DK154970B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbosty rilderivater - Google Patents

Description

1 DK 154970 B

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af carbostyrilderivater med formlen I

OH

OCH9-CHCH0N^

1 2 2V

21 '1 RO R1 eller pharmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf.

i 4 I formlen I har R -R den i krav 1 anførte betydning. Fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav 1's’ kendeteg- 2

DK 154970 B

nende del anførte.

Det er velkendt, at visse carbostyrilderivater udøver værdifulde pharmaceutiske egenskaber. Repræsentative forbindelser af denne type er omtalt i Journal of Medical Chemistry, Vol. 15, nr. 3, p. 260-266 (1972), offentliggjort japansk patentbeskrivelse nr. 38789/ 1971 og Chemical Abstracts, é>2, 16212e (1965) osv. Imidlertid omtaler disse tidligere kendte henvisninger ikke, at forbindelser, der har et bredt udvalg af substituenter ved 1-, 5- og/eller 8-stillingen i carbostyril- eller 3,3-dihydrocarbostyrildelen, udviser en glimrende (3-adrenoreceptorblokerende virkning.

Indtil nu har man omtalt, at forskellige carbostyrilforbindelser udviser en β-adrenoreceptorblokerende virkning. For eksempel omtaler USA patentbeskrivelserne 3.340.266, 3.910.924 og 3.953.456, og tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.549.889, at carbostyril- eller 3,4-dicarbostyri.lderivater, der har en (2-hydroxy-3-substitueret amino)propoxygruppe ved 5-, 6-, 7- eller 8-stillingen i carbostyril-eller 3,4-dihydrocarbostyrilkernen udviser en β-adrenoreceptorblokerende virkning.

*

Imidlertid er disse β-adrenoreceptorblokerende midler dvs. β-blokerende midler sædvanligvis kontraindiceret hos sådanne individer, der lider af bronchial asthma, og det har derfor været ønskeligt at udvikle β-blokerende midler, der har en høj cacdioselek-tivitet.

For nylig opdagede man, at carbostyrilforbindelser, der havde en (2-hydroxy-3-substitueret-amino)propoxygruppe ved 5-stil-lingen i carbostyrilkernen, udviste en cardioselektiv β-adrenoreceptorblokerende virkning, således som omtalt i tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.615.406. Sådanne cardioselektive β-blokerende midler ville være værdifulde ved behandlingen af hjerteuregelmæssigheder som f.eks. angina pectoris, hjerte arrhytmi og hypertension.

De omhandlede forbindelser viser sig også at have udmærket cardioselektivitet, bedre end selektiviteten hos de hidtil kendte forbindelser, og at være værdifulde ved behandling eller profylakse af hjerteuregelmæssigheder hos patienter, der lider af kronisk forstyrrende lungesygdomme, som f.eks. bronchial asthma.

Som et resultat af indgående studier har man fundet, at carbostyrilderivater med formlen I og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf besidder en glimrende cardioselektiv 3

DK 154970 B

|β-blokerende virkning, i

Ved udtrykket "alkyl" anvendt i den foreliggende beskrivelse 12 3 4 med krav for R , R , R og R skal forstås en lige eller forgrenet alkylgruppe, som omfatter f.eks. methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, sec-butyl, tert-butyl-, pentyl- eller hexylgruppe og lignende.

Udtrykket "cycloalkyl" anvendt i den foreliggende beskrivelse 3 4 med krav for R og R omfatter f.eks. en cyclopropyl-, cyclobutyl-, cyclopentyl-, cyclohexyl-, cycloheptylgruppe og lignende.

Ved udtrykket "phenylalkyl" anvendt i den foreliggende beskrivelse med krav for R1, R2, R3 og R4 skal forståsen monophenyl-alkyl- eller diphenylalkylgruppe, der har en lige eller forgrenet alkylgruppe, og som omfatter for eksempel benzyl-, 2-phenylethyl-, 1-phenylethyl-, 2-methyl-2-phenylpropyl-, diphenylmethyl-, 2,2-diphenylethyl-, 4-phenylbutyl-, 6-phenylhexyl-, 1,1-dimethyl-2-phenylethyl-, 2-methyl-4-phenylbutyl-, 2-methyl-3- phenylpropylgruppe og lignende.

Ved udtrykket "alkenyl" anvendt i den foreliggende beskrivelse 2 3 4 med krav for R , R og R skal forstås en lige eller forgrenet alkenylgruppe, som for eksempel omfatter en ethylenyl-, 2-propenyl-, 2-butynyl-, 2-pentenyl-, 3-pentenyl-, 1- methyl-2-butenyl-, 2-hexenyl-, 4-hexenylgrupper og lignende.

Ved udtrykket "alkoxyalkyl" anvendt i den foreliggende beskrivelse med krav for R2, R3 og R4 skal forstås en alkoxyalkyl-gruppe, der har en lige eller forgrenet alkylgruppe og en lige eller forgrenet alkylengruppe, og som omfatter en ethoxymethyl-, 2- methoxyethyl-, 2-isopropoxyethyl-, 3-butoxypropyl-, 5-sec-butoxy-pentyl-, 4-hexyloxybutyl-, 6-pentyloxyhexyl-, 3-ethoxybutylgruppe og lignende.

Ved udtrykkket "hydroxyalkyl" anvendt i den foreliggende 2 beskrivelse med krav for R skal forstås en monohydroxyalkylgruppe, der har en lige eller forgrenet alkylgruppe og som f.eks. omfatter en hydroxymethyl-, 2-hydroxyethyl-, 3-hydroxypropyl-, 2-hydroxypropyl-, 4-hydroxybutyl-, 3-hydroxybutyl-, 2-methyl-3-hydroxypropyl-, 5-hydroxypentyl-, 4-hydroxypentyl-, 2-methyl-4-hydroxybutyl-, 2-methyl-3-hydroxybutyl-, 6-hydroxy-hexyl-, 5-hydroxyhexyl-, 2-methyl-5-hydroxypentyl-, 2-methyl-4-hydroxypentylgruppe og lignende.

‘ I

4

DK 154970 B

Ved udtrykket "carboxyalkyl" i den foreliggende beskrivelse 2 med krav for R skal forstås en carboxyalkylgruppe, der har en lige eller forgrenet alkylengruppe og som omfatter f.eks. en carb-oxymethyl-, 2-carboxyethyl-f 3-carboxypropyl-, 4-carboxybutyl-, 2- carboxyhexyl-, 3-carboxy-2-methylbutylgruppe og lignende.

Ved udtrykket "alkylcarbonyl" i den foreliggende beskrivelse 2 med krav for R skal forstås en alkylcarbonylgruppe, der har en lige eller forgrenet alkylgruppe og som f.eks. omfatter en acetyl-, propionyl-, butyryl-, isobutyryl-, pentanoyl-, hexanoylgruppe og lignende.

Udtrykket "cycloalkylcarbonyl" i den foreliggende beskrivelse 2 med krav for R omfatter f.eks. en cyclopropylcarbonyl-, cyclobutyl-carbonyl-, cyclopentylcarbonyl-, cyclohexylcarbonyl-, cycloheptylcar-bonylgruppe og lignende.

Ved udtrykket "alkylcarbonylalkyl" i den foreliggende beskri- o velse med krav for R skal forstås en alkylcarbonylalkylgruppe,„ der har en lige eller forgrenet alkylengruppe og hvor alkylcarbonylgruppen er som defineret ovenfor og som f.eks. omfatter en methylcarbonylmethyl-, ethylcarbonylmethyl-, 2-ethyl-carbonylethyl-, 2-isopropylcarbonylethyl-, 3-sec-butylcarbonyl-propyl-, 6-hexylcarbonylhexyl-, 3-ethylcarbonyl-2-methylpropyl-gruppe og lignende.

Ved udtrykket "alkoxycarbonylalkyl" i den foreliggende beskri-2 velse med krav for R skal forstås en alkoxycarbonylalkylgruppe, der har en alkoxycarbonyldel, der består af en lige eller forgrenet alkoxygruppe knyttet til carbonylgruppen og en lige eller forgrenet alkylgruppe, og som f.eks. omfatter en methoxycarbonylmethyl-, ethoxycarbonylmethyl-, isopropoxycarbonylmethyl-, 2-ethoxycarbonyl-ethyl-, 3-sec-butoxycarbonylpropyl-, 5-isobutoxycarbonylpentyl-, 6-hexyloxycarbonylhexyl-, 3-ethoxycarbonyl-2-methylbutylgruppe og lignende.

Ved udtrykket "alkynyl" anvendt i den foreliggende beskrivelse med krav skal forstås en lige eller forgrenet alkynylgruppe, som for eksempel omfatter en 2-propynyl-, 1-propynyl-, 2-butynyl-, 3-butynyl-, 2-pentynyl-, 3-pentynyl-, 4-pentynyl-, 2-methyl-3-butynyl-, l-methyl-3-butynyl-, 2-hexynyl-, 3- hexynyl-, 4-hexynyl-, 5-hexynyl-, 2-methyl-4-pentynyl-, 1-methyl-4-pentynyl-, 2-methyl-3-pentynyl-, l-methyl-3-pentynyl-, 5

DK 154970 B

2-heptynyl-, 3-heptynylgruppe og lignende.

Ved udtrykket "carbamoylalkyl" anvendt i den foreliggende ; o i beskrivelse med krav for R skal forstås en carbamoylalkylgruppe, der har en lige eller forgrenet alkylgruppe og en carbamoylgruppe, der kan være substitueret ved nitrogenatomet med en alkylgruppe, der har 1-6 carbonatomer, eller med en substitueret eller usubsti-tueret phenylalkylgruppe, og som f. eks. omfatter en carbamoyl-methyl-, 3-carbamoylpropyl-, 4-carbamoylbutyl-, 6-carbamoylhexyl-, 2-(Ν,Ν-diethylcarbamoyl)ethyl-, N-(3,4-dimethoxy-phe.nethyl) carbamoylmethylgruppe og lignende.

Ved udtrykket "phenoxyalkyl" anvendt i de:i foreliggende be- 3 4 skrivelse med krav for R og R skal forstås en phenoxyalkylgruppe, der har en lige eller forgrenet alkylengruppe, og som f.eks. omfatter en phenoxymethyl-, 2-phenoxyethyl-, 1-phenoxyethyl-, 2-methyl-2-phen-oxypropyl-, diphenoxymethyl-, 2,2-diphenoxyethyl-, 4-phenoxybutyl-, 6-phenoxyhexyl-, 1,1-dimethyl-2-phenoxyethyl-, 2-methyl-4-phenoxy-butyl-, 2-methyl-3-phenoxypropyl-gruppe og lignende.

Eksempler på heterocycliske alkylgrupper er pyrrolidino-methyl-, 2-piperazinoethyl-, 3-morpholinopropyl-, 2-piperazinopro-pyl-, 2-imidazolidinoethyl-, 3-piperazinobutyl-, 6-morpholinohexyl-grupper og lignende.

Ved udtrykket "5- eller 6-leddet heterocyclisk ring" anvendt i den foreliggende beskrivelse med krav skal' forstås heterocycliske grupper, der indeholder mindst ét nitrogenatom og eventuelt et oxygenatom som heteroatomer som f.eks. en piperidino-, morpholino-, pyrrolidino-, piperazino-, imidazolidinogruppe og lignende.

De ovenfor nævnte phenyl-, phenylalkyl-, phenoxyalkyl- og heterocycliske alkylgrupper og den heterocycliske ring kan indeholde 1-3 substituenter, der kan være ens eller forskellige. Eksempler på sådanne substituenter omfatter en alkylgruppe, der har 1-4 carbonatomer som f.eks. en methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, n-butyl-, tert-butylgruppe og lignende, en alkoxygruppe, der har 1-4 carbonatomer som f.eks. en methoxy-, ethoxy-, isopropoxy-, n-butoxy-, tert-butoxygruppe og lignende, et halogenatom som f.eks. et chlor-, brom-, iod- eller fluoratom, en alkylendioxygruppe, der har 1-2 carbonatomer som f.eks. en methylendioxy- eller ethylen-dioxygruppe og lignende, en carbamoylgruppe, en substitueret eller usubstitueret phenylgruppe og så videre.

DK 154970 B

6

Typiske eksempler på grupper, der har de ovenfor nævnte substituenter omfatter f.eks. 4-methoxyphenyl, 3-chlorphenyl, 3.4- methylendioxy, 3,4-dimethoxyphenyl, 3,4,5-trimethoxyphenyl, 4-chlorphenyl, 2-(4-fluorphenyl) ethyl, 2-(3,4-dibromphenyl) ethyl, 2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl, 2-(3,4,5-trimethoxypheny1) ethyl, 4-(3,4,5-triethoxyphenyl) butyl, 2-(3,4-methylendioxypheny1) ethyl, 3- (3,5-dichlorphenyl)propyl, 2-(4-carbamoylphenyl)ethyl, 2-(4-chlor-3,5-dimethoxyphenyl) ethyl, 2-(2-isopropoxyphenyl)-ethyl, 2-(3,4-dimethoxyphenoxy) ethyl, 2-(3,5-dimethoxyphenoxy) ethyl, 4- (3,4,5-triethoxyphenoxy)butyl, 2-(3,4-ethylendioxyphenoxy) ethyl, 2-(4-fluorphenoxy) ethyl, 2-(4-tert-butoxyphenoxy) ethyl, 3-(3,5-dichlorphenoxy)propyl, 2-(4-carbamoylphenoxy) ethyl, 2-(4-chlor- 3.5- dimethoxyphenoxy)ethyl, 2-(4-methoxyphenoxy) ethyl, 4-phenyl-piperazino, 4-(4-methoxyphenyl)piperazino, 4-(3-chlorphenyl)-piperazino, 4-(4-chlorphenyl)piperazino, 4-ethylpiperazino, 4- (tert-butyl)piperazino, 4-(2-methoxyphenyl)piperazino, 3-methyl- 4-(4-chlorphenyl)piperazino, 3-isopropylpiperazino, 4-(3,4-methylen-dioxyphenyl)piperazino, 2-chlorpiperazino, 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-piperazino, 4-(2-methylphenyl)-piperazino, 3-(4-ethylpiperazino)-propyl, 2-(2-chlormorpholinp)ethyl, 4-fluorpiperidino, 3-ethyl-piperidino, 2-isopropylpyrroliddno og lignende.

Ved udtrykket "farmaceutisk acceptable syreadditionssalten i den foreliggende beskrivelse med krav skal forstås sådanne salte, der er dannet med farmaceutisk acceptable uorganiske eller organiske syrer, der er velkendte af fagmanden f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogeniodidsyre, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre, mælkesyre, oxalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, æblesyre, mandelsyre, methansulfonsyre, benzoesyre og lignende.

Den kemiske struktur for de omhandlede carbostyrilforbindelser anvendt i den foreliggende beskrivelse med krav, dvs. den partielle struktur med formlen:

' I

7 DK 154970 B

omfatter både carbostyril og 3,4-dihydrocarbostyril med den partielle struktur: II Ti

Carbostyrilderivaterne med formlen i fremstilles ved at omsætte en carbostyrilforbindelse med formlen II,dvs. en 2,3-epoxypropoxycarbostyrilforbindelse med formlen Ila eller en 2-hydroxy-3-halopropoxycarbostyrilforbindelse med formlen Ilb med en aminforbindelse med formlen III således som afbildet i følgende reaktionsskema: /· -v /°\ 0-CH2CH-CH2 OH r3 ^γ Ψ o i / 0-CH2Y r2(I) ^1 OCH2CHCH2N^ IIa “C 4111 m X 1 0-CH«CHCH0X -^ Y ,

R 0 R iv R O R

11 I

O

2' 11

R^O IC

Ilb

>» J

12 3 4

hvori R , R , R og R betegner det ovenfor definerede, og Y

s DK 154970 B

/°\ °H

betegner en -CH-CE^-gruppe eller en -CHCI^X-gruppe, hvori X betegner et halogenatom.

Mere specielt kan udgangsmaterialet carbostyrilforbindelserne med formlen II være enten en epoxyform, der har formlen Ila, en 2- hydroxy-3-halopropoxyform, der har formlen Ilb eller en blanding heraf.

Omsætningen mellem en 2,3-epoxypropoxycarbostyrilforbindelse med formlen Ila og en amin med formlen III kan udføres uden tilstedeværelse af opløsningsmidler, men udføres fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel f.eks. ethere, som dioxan, tetrahydrofuran og lignende, aromatiske carbonhydrider som f.eks. benzen, toluen, xylen og lignende, vand, dimethylformamid osv., men fortrinsvis i et polært opløsningsmiddel som f.eks. methanol, ethanol, isopropanol og lignende.

Omsætningen udføres ved en temperatur på ca. 0° til 100°C fortrinsvis 0°C til 70°C, idet man anvender omtrent ækvimolære mængder til et molært overskud fortrinsvis 3-8 mol af aminen med formlen III pr. mol 2,3-epoxypropoxycarbostyrilforbindelse med formlen Ila.

Omsætningen mellem en 2-hydroxy-3-halopropoxycarbostyril med formlen Ilb og en amin med formlen III kan fordelagtigt udføres i nærværelse af en base, f.eks. natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumcarbonat, kaliumcarbonat og lignende, men fortrinsvis natrium-carbonat eller kaliumcarbonat, men reaktionen kan udføres uden en sådan base.

Omsætningen kan udføres ved en temperatur på 0° til ca. 100°C, fortrinsvis 20° til 80°C uden opløsningsmiddel, med udføres fordelagtigt i nærværelse af opløsningsmidler, f.eks. alkoholer, som methanol, ethanol, propanol, isopropanol og lignende, aromatiske carbonhydrider som benzen, toluen, xylen og lignende, vand osv. fortrinsvis alkoholer som f.eks. methanol, ethanol, isopropanol og lignende.

I den ovenfor nævnte omsætning anvendes aminen med formlen III i et molært overskud fortrinsvis 3-8 mol pr. mol 2-hydroxy- 3- halopropoxycarbostyrilforbindelse med formlen Ilb.

Omsætningen mellem en blanding af carbostyrilforbindelser med formlerne Ila og Ilb og en amin med formlen III kan udføres i nærværelse eller uden base angivet ovenfor ved en temperatur på

9 DK 154970 B

ca. 0° til ca. 100°C, fortrinsvis 50° til 80°C. Arten af opløsningsmidler og mængden af aminen med formlen III, der anvendes ved denne omsætning, er den samme som de angivne mængder ovenfor til omsætning af forbindelsen med formlen Ila eller Ilb med aminen med formlen III.

Tiden, der kræves for at omsætningen mellem carbostyrilforbindelsen med formlen Ila, Ilb eller blanding heraf med aminen, er fuldendt, varierer afhængig af den anvendte temperatur, men sædvanligvis kræves ca. 0,5 til ca. 30 timer mere specielt 2-14 timer.

Udgangsmaterialet med formlen II er hidtil ukendte forbindelser, og de kan afledes af tilsvarende 5,8-dihydroxycarbostyrilforbindelser med formlen IV via forskellige veje, således som angivet i reaktionsskema 1 anført nedenfor.

10 DK 154970 B

Reaktionsskema 1 OH

S T H / \

OH XCH9CH-CH9 V

IV \ z * y' Χχ\ (A) 2' 1 Xs\ s' R X VI \ ^ (B) eller (C) Ns\

R^X2 X °H

(D) O .0 R O \ XCH2CH-CH2 v · VII (B) 0 1

^0^ VIII

1 (c>

V

OE1' O'^'O' rVl rV\

Ti I H

-i i 1 1 -i i ti i R OR R O ιχ

XIII

v V ^ x/

u DK 154970 B

(fra IK) (fra VII) 1' 2

RX X X

(fra IV)

(fra XIII) I I

HX3 XIV I

(D) 2,T I,,

3 R 0 R XI

Hx y \/ Xivy H+ (C) y yf

0H \Λ π TT

I ty hx3 xiv i

T !·,, R X T I

HO R1 r2 * o r1'

XV \ XII

\(D) Λ

\ XCH2CH-CH2 V

XCH2CH2-CH2 N. yj

OCH2Y

2* !1

RO R

II

12 DK 154970 B

•Repræsentative fremgangsmåder til fremstilling af udgangsmaterialerne med fomlen II er følgende:

Fremgangsmåde A.

1 2

Carbostyrilforbindelserne med formlen II, hvori R og R begge betegner hydrogenatomer, kan fremstilles ved at omsætte en kendt dihydroxycarbostyrilforbindelse med formlen IV med epi-halohydrin med fomlen V i nærværelse af en base.

Fremgangsmåde B.

Carbostyrilforbindelserne med fomlen II, hvori R1 betegner 2 21 et hydrogenatom, og R betegner R , der betegner en gruppe, således o som defineret for R bortset fra et hydrogenatom, kan fremstilles ved at ansætte en kendt forbindelse med f oml en IV med et halogenid med

2' 1 2' 1 formlen R X , hvori R betegner det ovenfor definerede, og X

et halogenatom, i nærværelse af en base, hvorved der fremkommer en hydroxycarbostyrilforbindelse med fomlen VII, og herefter omsættes den således opnåede hydroxycarbostyrilforbindelse med fomlen VII med et epihalohydrin med fomlen V i nærværelse af en base.

Fremgangsmåde C.

Carbostyrilforbindelserne med fomlen II, hvori R^ betegner 1» 1 R , der betegner en gruppe som defineret for R bortset fra et 2 2' hydrogenatom, og R betegner R , der betegner det ovenfor definerede, kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med fomlen VII med en 2,3-dihydropyran med fomlen VIII, hvorved der fremkommer en tetrahydropyranylforbindelse med formlen IX, hvori hydroxy1-gruppen i 5-stillingen er beskyttet med en tetrahydropyranylgruppe, hvorefter man omsætter den således opnåede forbindelse med fomlen 11 2 IX med et halogenid med formlen X [R X ] i nærværelse af en base, hvorved der fremkommer en carbostyrilforbindelse med fomlen XI. Herefter hydrolyserer man forbindelsen med formlen XI, hvorved der fremkommer den tilsvarende hydroxycarbostyrilforbindelse med fomlen XII, og derefter omsætter man den således opnåede hydroxycarbostyrilforbindelse med formlen XII med et epihalohydrin med formlen V i nærværelse af en base. Alternativt kan forbindelsen med formlen XII fås fra forbindelsen med fomlen XV.

13 DK 154970 B

Fremgangsmåde D.

Carbostyrilforbindelserne med formlen II, hvori R·*· betegner 1' 2 R , der betegner det ovenfor definerede, og R betegner et hydrogenatom, kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med 11 2 formlen IV med et halogenid med formlen X [R X ] i nærværelse af en base. Herved fremkommer en carbostyrilforbindelse med formlen XIII, hvorefter forbindelsen XIII hydrolyseres til dannelse af en forbindelse med formlen XV, der derefter omsættes med et epihalo-hydrin med formlen V i nærværelse af en base. .

Alternativt kan forbindelsen med formlen XV fremstilles ud fra den tilsvarende forbindelse med formlen XI eller XII ved hydrolyse.

Carbostyrilderivaterne betegnet med formlen II omfatter forbindelserne med formlerne Ila, Ilb, Ile og Ild således som afbildet i reaktionsskema 2 nedenfor, og forbindelserne kan omdannes ombytteligt således som angivet ved pilene.

Reaktionsskema 2 och2y och2y

R1^2 X

B RXX Til C

—-—> 1 -^ M I - Τ2· H , '2· R1' or X r Λ X Λ

Ilb Ile o 1 i λ. * / 91 1

R^ XX VI v X 2 v ., Rz Xx VI

OCH„Y ^X RXX V

I X och2y HO H0 ^1

Ila Ild

14 DK 154970 B

Fremgangsmåderne til fremstilling af de omhandlede udgangsforbindelser med formlen II illustreres nærmere nedenfor.

Omsætningen mellem forbindelsen med formlen IV, VII, XII eller XV og et epihalohydrin med formlen V kan udføres i nærværelse af en base ved en temperatur på ca. 0° til 150°C, fortrinsvis 50° til 100°C uden eller fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel.

Velegnede eksempler på baser, der kan anvendes i den ovenfor anførte omsætning, er uorganiske baser, f.eks. alkalimetal-hydroxider som natriumhydroxid, kaliumhydroxid og lignende, alkali-metalcarbonater, som f.eks. natriumcarbonat, kaliumcarbonat og lignende, alkalimetaller som f.eks. natrium, kalium og lignende, eller organiske baser som f.eks. pyridin, piperidin,piperazin og og lignende.

Velegnede .eksempler på opløsningsmidler, der kan anvendes ved den ovenfor anførte omsætning, er lavere alkoholer som f.eks. methanol, ethanol, isopropanol og lignende, ketoner som f.eks. acetone, methylethylketon og lignende, ethere som f.eks. diethyl-ether, dioxan og lignende, og aromatiske carbonhydrider som f.eks. benzen, toluen, xylen og lignende fortrinsvis methanol og ethanol.

Epihalohydrinet med formlen V kan være epichlorhydrin, epibromhydrin eller epiiodhydrin og kan anvendes i en mængde på ca. 1 til ca. 3 mol, fortrinsvis 1 til 1,5 mol pr. mol af forbindelsen med formlen IV eller XV og i omtrent ækvimolære mængder til molært overskud fortrinsvis 5-10 mol pr. mol forbindelse med formlen VII eller XII.

I den ovenfor nævnte omsætning omdannes hydroxylgruppen knyttet til 5-stillingen af forbindelserne med formlen IV, VII, XII og XV til en (2,3-epoxy)propoxygruppe eller en 3-halo-2-hydroxypropoxygruppe. Det derved fremkomne reaktionsprodukt er sædvanligvis en blanding af tilsvarende 5-(2,3-epoxy)propoxyforbindelse og 5-(3-halo-2-hydroxypropoxy)forbindelse. Den således opnåede blanding som sådan anvendes sædvanligvis til den efterfølgende omsætning med en amin med formlen III uden at isolere hver af forbindelserne, men hver af forbindelserne kan eventuelt isoleres og renses ved almindelige fremgangsmåder, f.eks. ved fraktioneret krystallisation, søjlechromatografi, hvorefter de omsættes med en amin med formlen III.

Omsætningen mellem forbindelsen med formlen Ila, lib, IX

1' 2 eller IV og en forbindelse med formlen X [R X ] kan udføres ved først at omdanne forbindelsen med fomlen Ila, lib, IX eller IV til .*-· Λ -

is DK 15 4 9 7 O B

et alkalimetalsalt heraf, idet man omsætter forbindelsen med en base som f.eks. et alkalimetal eller en alkalimetalforbindelse f.eks. natriumhydrid, kaliumhydrid, natriumamid, natrium , kalium og lignende.

Omdannelsen af forbindelsen Ila, lib, IX eller IV til et alkalimetalsalt heraf kan udføres ved en temperatur på ca. 0° til 200°C, fortrinsvis fra stuetemperatur til 50°C i et opløsningsmiddel f.eks. aromatiske opløsningsmidler som benzen, toluen, xylen og lignende, n-hexan, cyclohexan, ethere, som f.eks. diethylether, 1,2-dimethoxyethan, dioxan og lignende, ikke protoniske polære opløsningsmidler som f.eks. dimethylformamid, hexamethylphosphor-triamid, dimethylsulfoxid og lignende,fortrinsvis ikke protoniske polære opløsningsmidler.

Alkalimetallet eller alkalimetalforbindelsen kan anvendes 1 en mængde på ca. 1 til ca. 5 mol, fortrinsvis 1-3 mol pr. mol af forbindelsen med formlen Ila eller IX, og i en mængde på ca.

2 til ca. 10 mol fortrinsvis 3-5 mol pr. mol af forbindelsen med formlen Ilb eller IV.

De resulterende alkalimetalsalte af forbindelserne med formlen Ila, lib, IX og IV kan herefter omsættes med et halogenid med formlen X. Denne omsætning sker glat i et opløsningsmiddel som f.eks. dimethylformamid, dimethylsulfoxid og lignende ved stuetemperatur (ca. 15-30°C).

Halogenidet X kan anvendes i en mængde på ca. 1 til ca. 5 mol, fortrinsvis 1 til 3 mol pr. mol af forbindelsen med fomlen Ila eller IX, og i en mængde på ca. 2 til ca. 10 mol, fortrinsvis 3 til 5 mol pr. mol af forbindelsen med fomlen Ilb eller IV.

Omsætningen mellem forbindelsen med formlen Ila, Ild, 2' 1 IV eller XV og et halogenid med fomlen VI [R X ] kan udføres i nærværelse af en base uden at anvende et opløsningsmiddel, men et opløsningsmiddel, f.eks. ethere som dioxan, diethylether, tetrahydrofuran og lignende, aromatiske carbonhydrider som f.eks. benzen, toluen, xylen og lignende, ketoner som acetone, methylethyl-keton, acetophenon og lignende, dimethylformamid, acetonitril, methanol, ethanol og så videre kan anvendes.

Passende eksempler på baser, der kan anvendes i den ovenfor anførte omsætning, er uorganiske baser, f.eks. alkalimetal-hydroxider som natriumhydroxid, kaliumhydroxid og lignende, alkali-metalcarbonater som f.eks. natriumcarbonat, kaliumcarbonat og lignende, alkalimetaller som f.eks. natriumikalium og lignende,

16 DK 154970B

eller organiske baser som f.eks. pyridin, piperidin, piperazin og lignende.

Omsætningen mellem forbindelserne med formlen IV eller XV og halogenidet VI kan udføres , idet man anvender ca. 1 mol til ca.

3 mol,fortrinsvis 1 til 1,5 mol af halogenidet pr. mol af forbindelsen med formlen IV eller XV ved en temperatur på ca. 0° til ca.lOO°C, fortrinsvis 50° til 80°C.

Omsætningen med en forbindelse med formlen VII med en 2,3-dihydropyran kan udførefe i et opløsningsmiddel i nærværelse af en katalysator ved en temperatur på ca. 0°C til det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt, fortrinsvis ved stuetemperatur til 50°C.

Passende eksempler på opløsningsmidler, der kan anvendes i den ovenfor anførte omsætning, er aromatiske opløsningsmidler som f.eks. benzen, toluen, xylen og lignende, n-hexan, cyclohexan, ethere som f.eks. diethylether, 1,2-dimethoxyethan, dioxan og lignende, chloroform, dimethylformamid, hexamethylphosphortriamid, dimethylsulfoxid og lignende.

Velegnede eksempler på katalysatorer, der kan anvendes i den ovenfor anførte omsætning, er uorganiske syrer som f.eks. svovlsyre, saltsyre, hydrogenbromidsyre, phosphorsyre og lignende, organiske syrer, som f.eks. eddikesyre, paratoluensulfonsyre, methansulfonsyre og ligrende, Lewis-syrer som f.eks. aluminium-chlorid, zinkchlorid, borøntrichlorid og lignende, thionylchlorid osv. i en mængde på ca. 0,1 vægt% til ca. 5 vægt%, fortrinsvis 0,5 vægt% til 3 vægt%, baseret på vægten af forbindelsen med formlen VII.

Fjernelsen af tetrahydropyranylgruppen fra forbindelsen med formlen IX kan udføres ved at anvende en syre i et opløsningsmiddel f.eks. aromatiske carbonhydrider, som benzen, toluen, xylen og lignende, n-hexan, cyclohexan, ethere som f.eks. diethylether, 1,2-dimethoxyethan, dioxan og lignende, hydratiserede opløsningsmidler, som f.eks. alkoholer som methanol , ethanol, propanol og lignende, chloroform, dimethylformamid, hexamethylphosphortriamid, dimethylsulfoxid og lignende ved en temperatur på ca. stuetemperatur til det anvendte opløsningmiddels kogepunkt, fortrinsvis stuetemperatur til 50°C.

Passende eksempler på syrer, der lan anvendes til fjernelse af tetrahydropyranylgruppen, er uorganiske syrer som f.eks. saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, hydrogenbromidsyre og lignende, 17

DK 154970 B

og organiske syrer som f.eks. eddikesyre, paratoluensulfonsyre, methansulfonsyre og lignende. Særligt foretrukne syrer er svage sure uorganiste eller organiske syrer f.eks. phosphorsyre, eddikesyre, paratoluensulfonsyre, methansulfonsyre og lignende. Den anvendte mængde syrer er ikke kritisk og kan være i stort overskud i forhold til forbindelsen med formlen IX.

Hydrolyseomsætningen af forbindelsen méd formlen XI, XII eller XIII kan udføres, idet man anvender et hydrogenhalogenid, såsom hydrogenbromid, hydrogenchlorid, hydrogeniodid. Sædvanligvis anvendes hydrogenhalogenidet sammen med et passende opløsningsmiddel, især med et vandigt medium i form af en hydrogenhalogensyre.

Et særligt foretrukkent eksempel på et hydrogenhalogenid er hydrcgen-bromid, der sædvanligvis anvendes i en vandig opløsning med en koncentration på ca. 10 til 50%, fortrinsvis 47%. Hydrogenhalogenidet kan anvendes i ca. 1 mol til molært overskud, fortrinsvis i et stort overskud i forhold til forbindelse med formlen XI, XII eller XIII.

Hydrolysen kan fordelagtigt udføres under opvarmning ved en temperatur på ca. 100°C til ca. 150°C.

De omhandlede forbindelser med formlen I kan, om ønsket, omdannes til forskellige typer forbindelser med formlen I således som angivet i Reaktionsskema 3 nedenfor.

18

DK 154970 B

Reaktionsskema 3 OH R3 OH / R3

l X IX

0CHoCHCH0N 0CHoCHCHoN

I 2 2 \ 4 i 2 2 \ 4 R ;—> ιήΛ

I I λ 2T L

OH R1 r20 R1

Ib R^ H Ic OH ^R3 OH ^r3

OCH0CHCH,,N OCH-CHCH-N

I Δ Δ ''V 4 I Δ 1 \ 4

L . R iv ^ R

,X\XN\

CT I <~—=? LI I

^X^nx^o K:V/ks‘N//^o

HO H R20 H

la Id 2

Omdannelsen af en forbindelse, der har en -OR -gruppe i 8-stillingen til en tilsvarende forbindelse med en OH-gruppe i 8-stilingen kan udføres ved katalytisk reduktion eller tydrocpnering, idet man anvender et reducerende middel, eller ved alkalihydrolyse 2 eller mild syrehydrolyse. Eksempler på R -grupper, der let kan fjernes ved de ovenfor nævnte fremgangsmåder, er aralkylgrupper, som f.eks. benzylgruppen, en a-methylbenzylgruppe og lignende og acyl-grupper.

For eksempel kan forbindelser med formlen Id og Ic, der har 2 en benzylgruppe som R , katalytisk reduceres i nærværelse af en sådan katalysator, der sædvanligvis anvendes til katalytisk reduktion for eksempel Raney-nikkel, palladium-carbon, palladiumsort, platinoxid og lignende, hvorved der frembringes én tilsvarende forbindelse med formlen la og Ib.

Den ovenfor nævnte katalytiske reduktion kan udføres i et opløsningsmiddel for eksempel lavere alkoholer som methanol, ethanol, isopropanol og lignende, eddikesyre, vand og så videre.

19

DK 154970 B

De omsætningsbetingelser, der kan anvendes ved den katalytiske reduktion, er ikke kritiske og sædvanligvis forløber reduktionen ved atmosfærisk tryk ved stuetemperatur.

De således opnåede forbindelser med formlen I kan omdannes til deres farmaceutisk acceptable syreadditionsslate således som beskrevet foran ved almindelige fremgangsmåder, der er velkendte af fagmanden.

De omhandlede forbindelser såvel som mellemprodukterne kan isoleres fra reaktionsblandingen på hvert trin på sædvanlig måde f.eks. ved afdestillering af det anvendte opløsningsmiddel. Dersom det er nødvendigt, kan de fremkomne forbindelser renses ved almindelige fremgangsmåder, som f.eks. fraktioneret krystallisation, søjle-chromatografi og lignende.

Opfindelsen illustreres ved de nedenfor anførte Eksempler og præparationer.

20

DK 154970 B

Fremstilling af udgangsforbindelser

Præparationseksempel 1 10 g 5-hydroxy-8-benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyril (VII) opløstes i 100 ml vandfrit tetrahydrofuran, og dernæst tilsattes 100 mg p-toluensulfonsyre til opløsningen. 10 g dihydropyran tilsattes langsomt til denne opløsning ved stuetempeartur under omrøring.

Efter at tilsætningen var fuldendt, omrørtes blandingen ved stuetemperatur i 12 timer, udhældtes i et stort rumfang mættet vandig opløsning af natriumchlorid, hvorefter der ekstraheredes med chloroform. Ekstrakten vaskedes først med en 5% vandig opløsning af natriumhydroxid og med vand, hvorefter chloroformlaget tørredes over vandfrit kaliumcarbonat. Chloroformen afdampedes under reduceret tryk, og resten omkrystallisedes af petroleumsether. Qmkrystallisation med ethandL-vand gav 9,5 g 8-benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyril-5-ol-tetrahydropyranylether (IX) som farveløse nålelignende krystaller, der havde et smeltepunkt på 113,5-114°C.

Præparationseksempel 2 5 g 8-benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyril-5-ol-tetrahydropyranyl-ether (IV) opløstes i 100 ml vandfrit dimethylformamid, hvorefter man tilsatte 810 mg natriumhydrid langsomt til opløsning under omrøring, hvorefter der omrørtes ved stuetemperatur i 1 time. Dernæst tilsattes 1,05 ml methyliodid dråbevis, og der omrørtes ved den samme temperatur i 2 timer. Reaktionsblandingen udhældtes i et stort rumfang af en mættet vandig opløsning af natriumchlorid, hvorefter der ekstraheredes med chloroform, vaskedes med vand og tørredes over vandfrit kaliumcarbonat. Chloroformen afdampedes under reduceret tryk, og resten omkrystalliseredes med ligroin, hvorved man opnåede 1,42 g l-methyl-8-benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyril-5-ol-tetrahydropyranylether (XI) i form af farveløse nålelignende krystaller, der havde smeltepunkt på 110,5-111,5°C.

Ved samme fremgangsmåde som beskrevet ovenfor fremstilledes l-benzyl-8-benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyril-5-ol-tetrahydropyranyΙέ ther .

NMR Spektrum: 60 MHz i dimethylsulfoxid-dg 3,3-4,1 (m. 2H), 4,87 (s. 2H), 5,37 (s. 2H) ppm.

Præparationseksempel 3 14,0 g 1-methyl-8-benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyri1-5-ol-tetra-

' ' DK 154970B

21 hydropyranylether sattes til 280 ml methanol, der indeholdt 80 ml koncentreret saltsyre, hvorefter man omrørte ved stuetemperatur i 10 minutter. Herefter blev reaktionsblandingen gjort alkalisk med natriumhydroxid, og methanolen afdaiapedes under reduceret tryk. De udfældede krystaller ekstraheredes med chloroform. Ekstrakten vaskedes med vand og tørredes over vandfirt magnesiumsulfat, og chloro-formen afdampedes under reduceret tryk. Resten omkrystalliseredes af ethanol, hvorved man opnåede 8,1 g l-methyl-5-hydroxy-8-benzyl-oxy-3,4-dihydrocarbostyril (XII) i form af farveløse nålelignende krystaller, der havde smeltepunkt på 196-197°C.

Præparationseksempel 4 5,5 g l-methyl-5-hydroxy-8-benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyril sattes til 15 g epichlorhydrin, hvorefter man tilsatte 12 dråber piperidin efterfulgt af omrøring ved 90-100°C i 3 timer. Det uomsatte epichlorhydrin og piperidin afdampedes under reduceret tryk, og resten opløstes i chloroform, vaskedes først med en 5% vandig opløsning af natriumhydroxid og vand og tørredes derefter over vandfrit kaliumcarbonat. Chloroformen afdampedes under reduceret tryk, og resten rensedes ved chromatografi på silicagel, hvorefter der omkrystalliseredes med ethanol til opnåelse af 3,5 g 1-methyl- 5-( 2,3-epoxypropoxy)-8-benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyril (II) i form af gule nålelignende krystaller, der havde et smeltepunkt på 111 -112,5°C.

Præparationseksempel 5 (IV-* VII) 21,6 g 5,8-dihydroxy-3,4-dihydrocarbostyril og 19,9 g kalium-carbonat sattes til en blanding, der bestod af 480 ml acetone og ,120 ml vand. Den herved fremkomne blanding kogtes med tilbagesva-I ling og under omrøring i 30 minutter. Dernæst tilsattes 76 g 2-me- i , thoxyethylbromid, hvorefter man omrørte under tilbagesvaling i 8 timer. Dernæst afdampedes opløsningsmidlet, og vand sattes til resten. Blandingen ekstraheredes med diethylether. Det vandige lag blev gjort surt med saltsyre, hvorefter man ekstraherede med chloroform. Chloroformlaget tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, og chloroformen af dampedes, hvorved man opnåede 15 g 5-hydroxy-8-(2-methoxy-ethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril som en sort olieagtig substans.

DK 154970 B

22 N.M.R. (CDC13) : 2,60(2H,t, J=7Hz), 2,95 2E,t, J = 7Hz, 3,45(3H, s), 3,6-3,8(2H, m), 4,0-4,2(2H,m), 6,45(1H,d, J=8,7Hz), 8,25 (1H, s).

Præparationseksempel 6 (libelle) 3,3 g 5-(2,3-epoxypropoxy)-8-benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyril opløstes i 50 ml dimethylsulfoxid, og man tilsatte 1,3 g 50% natrium-hydrid til opløsningen, hvorefter der omrørtes ved stuetemperatur i 30 minutter. 2,9 g methyliodid opløstes i 10 ml dimethylsulfoxid, der tilsattes dråbevis til opløsningen, og den resulterende blanding omrørtes ved stuetemperatur i 2 timer. Dernæst tilsattes 200 ml mættet vandig opløsning af ammoniumchlorid til reaktionsblandingen, hvorefter man ekstraherede med chloroform. Chloroformlaget vaskedes med vand, hvorefter det tørredes over vandfrit natriumsulfat. Chloroformen afdampedes under reduceret tryk, og resten rensedes ved chromatografi på en silicagelsøjle, hvorefter man omkrystalliserede med ethanol til opnåelse af 1,7 g l-methyl-5-(2,3-epoxy-propoxy)-8-benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyril som gule nålelignende krystaller, der havde et smeltepunkt på 111-112,5°C.

Præparationseksempel 7 (IV-*VII) 2 liter acetone og 500 ml vand sattes til 150 g 5,8-dihydroxy-3, 4-dihydrocarbostyril, hvorefter man yderligere tilsatte 138 g kali-umcarbonat og 150 g propynylbromid. Den resulterende blanding opvarmedes under tilbagesvaling i 3 timer på vandbad. Efter at reaktionen var løbet til ende, afdampedes acetonen og 2-propynylbromidet under reduceret tryk, hvorefter resten indstilledes til sur reaktion med koncentreret saltsyre. Blandingen ekstraheredes med chloroform, og chloroformlaget vaskedes med vand og tørredes over vandfrit natriumsulfat. Chloroformen afdampedes under reduceret tryk, og de fremkomne krystaller omkrystalliseredes med isopropanol-diethylether, hvorved man opnåede 110 g 8-(2-propynyloxy)-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril, der havde et smeltepunkt på 141-142°C.

Præparationseksempel 8 (VII—*II) 78 g 8-(2-propynyloxy)-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril sattes til 102 g epichlorhydrin, 60 g kaliumcarbonat og 600 ml methanol.

23

DK 154970 B

Den herved fremkomne blanding opvarmedes under tilbagesvaling i 2 1/2 time på et vandbad. Efter at reaktionen var løbet til ende, afdampeides methanolen, og man satte vand til resten, hvorefter man ekstraherede med chloroform. Chloroformlaget vaskedes med vand og tørredes over vandfrit natriumsulfat. Chloroformen afdampedes under reduceret tryk, og de tilbageblevne krystaller omkrystalliseredes med iso-propanol, hvorved man opnåede 67 g 8-(2-propynyloxy)-5-(2,3-epoxy-propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril, der havde et smeltepunkt på 142-143,5°C.

Fremstilling af slutprodukter

Eksempel 1 1,7 g l-methyl-5-(2,3-epoxypropoxy)-8-benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyril opløstes i 20 ml methanol, og herefter tilsattes 1,6 ml benzylamin. Den resulterende blanding omrørtes ved 40-50°C i 4 timer. Methanolen og uomsat benzylamin afdampedes under reduceret tryk, og resten rensedes ved chromatografi på en silicagelsøjle (C-200, handelsnavn fra Wako Junyaku Co., Japan), idet man anvendte chloroform til eluering. Produktet omdannedes til et hydrochlorid heraf med ethanol, der var mættet med hydrogenchlorid. Ethanolen afdampedes, og ;resten omkrystalliseredes med ethanol-ligroin, hvorved man opnåede il-methyl-5-(3-benzylamino-2-hydroxypropoxy)-8-benzyloxy-3,4-dihydro-jcarbostyrilhydrochlorid i form af farveløse nålelignende krystaller, ider havde et smeltepunkt på 155-157°C.

< . Eksempel 2 I På samme måde som beskrevet i eksempel 1, men idet man anvend te 1,23 g l-benzyl-5-(2,3,-epoxypropoxy)-8-benzyloxy-3,4-dihydro-jcarbostyril, 20 ml methanol og 4 ml t-butylamin opnåede man 1,4 g l-benzyl-5-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-8-benzyloxy-3,4-dihydro-carbostyrilhydrochlorid, der havde et smeltepunkt på 200-201°C.

j Eksempel 3 20 dråber piperidin sattes til 4,5 g 8-benzyloxy-5-hydroxy- 3,4-dihydrocarbostyril og.5,0 g epichlorhydrin. Den resulterende blanding omrørtes ved 95-100°C i 4 timer. Det uomsatte epichlorhy-drin afdampedes under reduceret tryk, og resten opløstes i 100 ml chloroform. Chloroformlaget vaskedes med fortyndet natriumhydroxid 24

DK 154970 B

og vand, og tørredes dernæst over natriumsulfat. Chloroformen afdampedes, og resten opløstes i 30 ml methanol. Opløsningen tilsattes 1,5 g 3,4-dimethoxyphenethylamin, og den resulterende blanding omrørtes ved 50-55°C i 4 timer.Methanolen afdampedes, og -resten omkrystalliseredes af diethylether. Omkrystallisation med acetone gav 1,1 g 5-[3-(3,4-dimethoxyphenethylamino)-2-hydroxypropoxy]-8-benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyril i form af hvide pulveragtige krystaller, der havde et smeltepunkt på 108-109,5°C.

25

DK 154970 B

Eksempler 4 til 33 På samme måde som beskrevet i eksempel 1 fremstilledes følgende forbindelser: OH r3 OCH2CHCH2N^ 4 1 h

HA

N''/O

2» 11

RO R

Tabel 1 _ 1 2

Eksanpel Binding ved R R -N . HA Smeltepunkt nr. 3,4-stilling ^R4 ,ο^,ν af carbostyril- _strukturen ' ' .........................................

4 enkeltbinding -CH^ H -NH2 HCl 230-231 /°¾ 5 " " " -NHC-CH- " 229-231 \ 3 XCH3 6 " -CH, ηΓΛ " " " 257-258 W/ och3 7 dobbeltbinding H " -NHCH2CH2^ ^OCHg HCl 159-160 xch3 8 " -CHo " -NHC-CEL HCl 218-219,5 \ 3 XCH3 0CH3 9 enkeltbinding H " NHCH2CH2 _^~^.QCH3 " 171-173 10 " " -CR2-^r\ -NHCH2CH2" 116-118 u Η M _aL^ -NHCH2CH2 ^CCH3 " 154-157 t , CH3 .________.

12 " " -CH2-^Jy NHgH2 fri 80-82 3 OL / 3 13 " -CH- " -NHCH CHCOOH 151-154

3 \ II

CH CHCOOH

DK 154970 B

26

Tabel i (fortsat) 1 2 κ

Eksempel Binding ved R R “NC. 4 HA Smeltepunkt

nr. 3,4-stilling R

af carbostyril- _ strukturen_______ 14 erikeltbinding H -CH2-^~^ -NeSh^ ch2 HCl 164-166 is " " H ~vZy"d3 " 227-228 16 " " " -Q-CS " 215-216 f 5

Cl 17 " " " -^-QqCH, " 223-225 18 " " " Vfycl » 180-182 ' ch3 19 " " H " " 279-281 20 " " " -0"(3 " 275-277 21 " " " )j- Cy0CH3 " 268-270b 22 " " " <3-Q " 273-275 23 " " -CH„_fA ^HCHV^-x " 228.5-231 X) 24 " " H " " 233-234,5 och3 25 " " -CH2CH2CH2CH3 -NHCH2CH2-^^_OCH3 " 74-76 26 dobbeltbinding " -tjT \ " 212-213 27 " " Η -/ V <ryci " 268,5-270 ^3 OCH-, 28 enkeltbinding " -CH2CH2CH3 -HNCH2CH2- 2T~\oCH3 " 141-143

DK 154970 B

2 7 ^ Tabel 1 (fortscit) R3

Eksonpel Binding ved R 2 / Sæltepunkt nr. 3,4-stxlling Nr4 af car bostyril _strukturen_________________________ 29 dobbeltbinding H -CH2CH2CH3 -HNCH2CH2- HC1 129-130,5 30 enkeltbinding " -CH2CH2CH2CH3 -NHCH2CH20-^^0CH3 " 93,5-95 gh3 31 " " " " 91-93,5 ch3 “ /¾ 3 32 " " -CH2CH -NHCH2CH2- A\V_0CH3 fri 101-104 <*3 33 " " -(æ2)5CH3 " HCl 87-89

Eksempel 34 40 dråber piperidin sattes til 10 g 5-hydroxy-8-(2-methoxy-ethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril og 13 g epichlorhydrin, og den resulterende blanding omrørtes ved 95-100°C i 4 timer. Herefter af-dampedes uomsat epichlorhydrin, og resten opløstes i chloroform. Chloroformlaget vaskedes med fortyndet natriumhydroxid og vand, og tørredes herefter over vandfrit natriumsulfat. Chloroformen afdam-pedes, og restens opløstes i 100 ml methanol. Der tilsattes 20 g t-butylamin til opløsningen, og blandingen kogtes med tilbagesvaling i 8 timer. Den uomsatte amin og opløsningsmidlet afdampedes, og resten opløstes i methanol , der indeholdt hydrogenchlorid. Den rest, der opnåedes ved afdampning af methanol, omkrystalliseredes med methanol-diethylether, hvorved man opnåede 6,8 g 5-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-8-(2-methoxyethoxy-3,4-dihydrocarbo-styrilhydrochlorid i form af hvide nålelignende krystaller, der smeltede ved 195-196°C.

DK 154970 B

28

Eksempel 35 9,2 g 8-benzyloxy-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril og 18 g epibromhydrin opløstes i 120 ml methanol. Herefter tilsattes 4,8 g kaliumcarbonat til opløsningen, hvorefter man omrørte under kogning med tilbagesvaling i 3 timer. Methanolen og det uomsatte epibromhydrin afdampedes under reduceret tryk. Resten opløstes i 100 ml methanol, hvorefter man tilsatte 5,7 g 4-methoxyphenoxyethylamin, hvorefter der omrørtes, idet man kogte med tilbagesvaling, i 5 timer. Methanolen afdampedes, og resten opløstes i chloroform. Opløsningen vaskedes først med 1 N saltsyre, dernæst med 1 N natriumhydroxid og derefter med vand, hvorefter man tørrede over vandfrit magnesiumsulfat. Chloroformen afdampedes, og resten ekstraheredes med ethyl-acetat. Ethylacetaten afdampedes, og resten omkrystalliseredes med acetone-diethylether til opnåelse af 5,6 g 8-benzyloxy-5-[3-(4-methoxyphenoxyethylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril i form af et farveløst krystallinsk pulver, der havde et smeltepunkt på 67-69°C.

Eksempel 36 3,0 g 5- (2,3-epoxypropoxy)-8-(2-methoxyethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril og 2,0 g 2-p-methoxyphenoxyethylamin sattes til 100 ml methanol, hvorefter man kogte med tilbagesvaling i 3 timer. Methanolen afdampedes, og resten rensedes ved chromatografi på en silica-gelsøjle, idet man anvendte chlorofor-methanol (40:1 i rumfang) som elueringsmiddel. Opløsningsmidlet afdampedes, og resten opløstes i methanol, der indeholdt hydrogenchlorid. Ethanolen afdampedes, * og resten omkrystalliseredes med methanol-diethylether, hvorved man opnåede 1,5 g 8-(2-methoxyethoxy)-5-[3-(2-p-methoxyphenoxyethyl-amino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyrilhydrochlorid i form af et hvidt krystallinsk pulver, der havde et smeltepunkt på 78-80°C.

Eksempel 37-78 På samme måde som beskrevet i eksempel 36 fremstilledes følgende forbindelser: 4 ' !_07 cr.“ * u 29

DK 154970B

10 oo ft oo oo ^ Φ <sC g cm r-

-U +) cm o cm H H

Η 44 I 44 I I I

(DS C'- (1) r-~ r-' co g 3 ·νΤ ό cm r- σι

CQ £1| CM '—' CM <H H

I—I

< o k a = = _ ro ta o

ro co ro co ro ro ro ro O

a a a a a a a a ' i o o o o o o o o X.

m * μ / w \ i / n « « y Ny' y V / ta g g j

\ / 3 3 ? I

» 1 1 1 °cm

cd K

S o . a ro -M1 y V j CM // \ ta // \ h cm

u V 3 -Pi M

a « \ / Η X m

°-°Ν \_/ ,8 r^s, S

s y \ s« «"Ug h? 8 T "« \\ // 1¾ o 0=0 g V_J I I o

I—I

& ta - - -

rH

•H tn mn s

73 S -H

(D ·Η -P S T3

>H Hl II) S

H O U -H

tn-H Λ S Λ

S -P S -P -P

•H CG (d 44 H

Ό I O S a> S «tf U 44

•H -ih -P S

CQ co (d co CD = = =

rH

<u ft

g r« oo σι O

0) co co co ^ ω ·

44 Sn W S

30

DK 154970 B

^ LD ^

U · · 00 O

10 ft ftcn vo HH i-) 0 g g vo σι cm i i +)-)-) oo 0 mOrH H r-) in in Η A! cm co X I I I - * (DC η a) t—i (D oo in O on cm

gC r^j vo σι cm oo O

CQ ft —' ^ Η Η HH H

CM CM

rij ο Ο Η -Η Η H

E O O U HU U

u u b = ft a b

CM

E

A

"« > 0 0 " " """ 0 °U

\ / I v *c E E E E ro ro co V

\ / cm IO U U U U IEEE I

£ 115 ™ v / \ i / NOOO CM

1 m U co E \ / \ / E \ i / E

E I E U \e/ \ I / U \l/ U

u-Ο—O CM O U CM U CM

E EE E EE E

— EUESUEU

+) i El I El E

(β £ £ a

CO I II

+)

H

0 «Η

CM

H CO

(D E

Λ a

(¾ CM O

Eh E E E CM = ss =

E

O

CM

E

υ

1¾ E EE E EE E

h ; g» •Η &l 5 Η β £ Ό C ΪΗ -H 'g <D -Η -P β Ό 5 > i—I CO 0) β 'jj i—I O Η Ή Λ O'-Η X! C Λ C +) C +> +> ^ -H W (β Χί H Φ Ό I U 3 Φ Λ

β -tf H JS4 -S

H «· «Η -μ C5 o E co id to Q) = = = s Ό = i—)

<D

ft g 0) H cm ro M* in vo r·' cq. 'vf "tf "tf 'ϋ* X U Η fi

DK 154970B

31 in ^ i oU 'vf si ro H O oo ø* <1> H 6 Ό · 5 2 ® n

4J+JCM o r-l M

ή m® Η O <* Η ΟΦ S3 ^ HT3 vd ro 00 ^1* Ό

Sft N . Η- Η Η Η H tN- CN W ffl

^ O O

H tn O O

< o o -η rj y y r! *u td O P O td td o æ u h id u= u td = ro ro td tu o o o o ro ro Μ 0° Ti |f /S. oo ro _ 8 8 0 » ; V V 0 \ f

\ / v «* '3' S31« W

y g S"V aT g «" sT κΓo bT g T 3-0-0 , O O 0-0-0 , -P S S3 S S3 td I * ’ in +) p o

IH

cm ro ro >*. es td td -i Λ id o o

(D i I O O O

o 1 J II (N cm BJ CN s/ td td td oo

EhPS I id O U o =

0~0 CN CN CN O

° I w td td o u o u o

i I

tH _ _

Pd td = = ES-- i H tn •H Sh S' tn p -H 5 'd sd t* ^ <D -η -P ΰ 3 *0 > η ω α) -H s Η O Η Λ ·" tn-H Λ S -Μ -0 a -P P -P H +> •h m id Ai 0) dj

Ό I O d Λ S

id -tf P Λ -¾ Η -«H -P O 0 f£) ro nj iQ ® = = t—I 0) a oo cn O -H on ro tf to. ^ tf in m m m in A4 η h sd

. · DK 154970 B

32

-P "S

44 S

β O

£*4 CO Q) 04 CTl VO O IN CN

Φ ΟΌ co co o- cn σι σ\

+) O <N "" H CN Η Η Η I

HO I 1 I I I I LT) (D OLn o CO -tf (Τι Ν’ *

g O co co Η σι O

co CN CN HCNHHH σι

3 S3 O O O O

H -H o O -H

<: O k 3 3 M

►ri 3 = = = = 3 0=0 3 04 jTj 3 co co co co 0 3 3 n ffi co 3

U O O 3 0 3 O

1 o o u q o o 0 0 0 y u CO «5j< I I ^

03 05 CN I oil I

W3 CN CN CN 04 04

o 3 = 333 η K

04 ro u ro U U O 3 O

4J*3 a m i B cn cn 04 ro O co 04

(C I U U-O—O SS EC EC EC I EC EC

CO EC Hi O O O O-U-O U

+) 3 3 EC EC EC EC 3 U 11 3 3 3 3 31

o I I I I I

CM

*w*

04 CN

0 04 EC

3 o

ro O co ro O

3 11 EC 3 cn

U 3 3 3 U U EC

H 3 I O U I O O O

O O cn U U cn 0 13 14 3

l O U

o I Hl Ν' 3 33 ==031 ffi I 04 3 I u h i 5»

ri ijl G

Cn U G £ tj β >1 *rl *ϋ

1)tI4J β τι M

> H CO Φ β Η O Μ -η Λ tn-H Λ EJ Λ

G +> ti 4J 4-> H

H to Cd 44 H $>

t) I ϋ E Φ -S

β «?f M 44 -Q

*H * *M +> β O

PQ ro ctS tfl Φ = = = = = = ό

I—I

Φ a g φ LO CO O' CO cn O Ή 04 cq. mm m m m co vo co 44 U Η β C.O'.L. fc-7* 33

DK 154970 B

m n - i η r~ co co O vo in φ H VO cm oo uo vo +)+) CM Lfl H CM H H r-i

Η Μ I «3 1 I I I

mej in i η η σ> "i co g r-j ,_i cm vo cm cn vo

CO Qj CM VO H CM H I-Η H

cti a o a a u O o

Οι O O

Η ΗΟΉΗ U O Ή rij U U M O U M W ^ 3 ffl W H G K = UCU U3 =

CM

cc ro ro S f*1 co td co a O roffi cm

fflOKO O W.U MK

u o u o I y o a y

°v i °v i ^ °vA 8 °L

sT uT ril ril LJ Ml vKi «pi \ / I co vs. >

V / \m/ I I O W I X

._. \ / 'rj CM CM CM CO U CO CM I

+)\/ a is a a a i a a cm ns s s u u u u-u—u o a

Si i cm cm cm a cm CO y +> a a a a a a a

u n U U I U U-U

0 a a a a a ή a a 2 a?

ill II

CM

1 h"

id V

eh a » co u a cm B II o pi u a a a cm = = 0 u a

u CM U

1 a i 0

H U I

Pi a = i k cm a a a u

I I

η tn .

•rl Pi 5»

t7> Pi -H S

'ΰ s >i rø ^

a) -η +> Pi s "S

> η ω (U ή β HOP) Λ tn-H Λ P +> Λ

Pi -P Pi 4-) H 4J

•H ra id a! i) Ό I ϋ pi Λ Oj d «=1« Pi Λ -¾

•h *· m 4-> o S

Bn id oi d = = = a) c-l a) ft g Φ oo'^ccicor·'· co σι

03· ίο CO VO VO Ό VO VO

PI

H Pi

. . . DK 154970B

34 uo

u “I S

IO H O n5 H CM t''

Q) O Η I t'* LD H

+J-PH CM IT) LOH H !—i H 44 I I - σι i I i

(DCOC0H Ισιο LO

g d O O ro co m _j

WOiH CM CM σ>Η η H

O CM

CM

S3 tu

• O rH

I—1 pH ή '“l O O

ri! U U M U U S3 S

ta m w fe b —

CM

ro ro ro m ro ro S3 ro S3 ro S3 ri v roS3 S30 S3U S3U /X0 S3UUOUOUO /i O q ° 1 ° I ° I ° — ° n O U U u

pj « UJJ f i] i π *V

\ / · ™ s* = cm ' ' cm S3 S3 S3 \ S3 s S3 S S3 U U U NU n

I ΓΟ o CM CM CM CM CM

S3 S3 S3 S3 S3 Π3 S3 O-U U O U o n S S S S s g S 33 S S 1¾ 2

I I I I I I

4J

«o to ro if) (V) 4-1 S! S3 CM hj

Sh U cm ro S3 n

O O W U S3 U O

HH cm O O U || CM

— cm S3 ro O O O S3 S3

S3 OS3UUOO U

CM CM O CM CM CM (M CM

S3 O S3 S3 S3 S3 S3 H OUUUUO n (D I I I 1 I I ,

rQ

cd

Eh r—\ 03 S3 = = = = s z

rH

H &i (Ti 34 $3

d S >i -H

ω -H 4-1 S 13

> H W <D S

H O 34 Ή

Di-H 43 S Λ S +1 M 4-1 4-1 •H tO (d 44 p-4 d i 03 0)

Sri1 Μ 44 -H » UH 4-1 C3 PQ ro id to (U = = = s = =

rH

<D

i1

O) o pH CM ro LD CO

to· r- r-~ t-,

44 u H G

35

DK 154970 B

u 10 o Q) ro +> -P H 00 H M I m

(DC oo I

gi CM l£> to & H in Η ·Η

rt! HP

ffi pti Cn ro

ro ffi S3 U

O O

•yS

cn <f v-. \> o: pi \l Jr ' s o I n3 S3

U

— S!

P IS

kJ I

(0 •P

P oo

O K

M-J O

--- cm ro ro

S3 S3 S3 cm O O O

CM \ / iH S3 \ / <D O \S!/

Λ cm O

«3 S3 0=0

B CM U CM

Pi 0=0 S3

CM O

S3 I· 0

i—I

Pi S3 S

plj •Η Oi

&> P C

Ό P >i -H

0) -Η -P C Ti

> H m (D C

HOP Ή

tJi-H Λ P rQ

C -P Η -P -P

•H (0 d Λ3 H

Tf ι ϋ P <D

G 'ί H rM

H »IH +J C

S3 ro d (0 (D =

Γ—I

CD

& CD r- co w · P~ t"

Λ3 P H C

• ' · DK 154970 B

36

Eksempel 79 2 g 5- (2,3-epoxypropoxy)-8-(2-propynyloxy)-3,4-dihydrocarbo-styril opløstes i 15 ml methanol, og 2,6 g t-butylamin sattes til opløsningen, hvorefter man lod blandingen henstå ved 15-20°C i 12 timer. Efter at reaktionen var løbet til ende, afdampedes methanolen og t-butylaminen under reduceret tryk, og den derved fremkomne rå olie omdannedes til hydrochloridet heraf, idet man anvendte saltsyre og ethanol.

Opløsningen inddampedes under reduceret tryk, og de resulterende krystaller opløstes i vand og vaskedes med chloroform for at fjerne urenheder. Det vandige lag blev gjort alkalisk med natriumhydroxid, hvorefter man ekstraherede med chloroform. Chloroformlaget vaskedes med vand og tørredes over vandfrit natriumsulfat. Chloroformen af-dampedes under reduceret tryk, hvorved man opnåede farveløse krystaller, der omdannedes til hydrochloridet af disse med saltsurt ethanol. Opløsningsmidlet afdampedes under reduceret tryk, og resten omkrystalliseredes med isopropanol til opnåelse af 1,6 g 8-(2-propynyl-oxy)-5-[3-(t-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid, der havde et smeltepunkt på 182-183°C.

Eksempel 80 1.0 g 8-(2-propynyloxy)-5-(3-chlor-2-hydroxypropoxy)-3,4-di-hydrocarbostyril opløstes i 30 ml methanol, og 4,5 ml 28% ammoniumhydroxid sattes til opløsningen, hvorefter man opvarmede ved 70°C i 10 timer. Methanolen og ammoniumhydroxidet afdampedes under reduceret tryk, og resten blev gjort sur med saltsyre, hvorefter man vaskede med ethylacetat. Det vandige lag fraskiltes, blev gjort alkalisk med natriumhydroxid og ekstraheret med chloroform, hvorefter man vaskede med vand og tørrede over vandfrit natriumsulfat. Chloro-formen afdampedes under reduceret tryk, og resten rensedes ved chro-matografi på silicagel. Det herved fremkomne produkt omdannedes til hydrochloridet ved at tilsætte methanol-saltsyre. Omkrystallisation med methanol-diethylether gav 0,5 g 8-(2-propynyloxy)-5-(3-amino-2-hydroxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyrilhydrochlorid, der havde et smeltepunkt på 196,5-198°C.

„ Eksempel 81 1.1 g 8-(2-propynyloxy)-5-(2,3-epoxypropoxy)-3,4-dihydrocarbo-styril opløstes i 30 ml methanol, og der tilsattes 1,5 g 2-methoxy-éthylamin, hvorefter man lod blandingen henstå ved 10-15°C i 29 ti-

DK 154970B

37 mer. Efter at reaktionen var løbet til ende, afdampedes methanolen og den uomsatte amin under reduceret tryk. Resten blev gjort sur med saltsyre, hvorefter man vaskede med ethylacetat. Det vandige lag blev gjort alkalisk med natriumhydroxid, ekstraheret med chloroform og vasket med vand. Herefter tørrede man over vandigt natriumsulfat. Chloroformen afdampedes under reduceret tryk, og resten opløstes i methanol. Produktet omdannedes til hydrochloridet, idet man tilsatte methanol-saltsyre, hvorefter man omkrystalliserede med isopropanol til opnåelse af 0,8 g 8-(2-propynyloxy)-5-[2-hydroxy-3-(2-methoxy-ethylamino)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyrilhydrochlorid, der havde et smeltepunkt på 171-172°C.

Eksempel 82 1.0 g 8-(2-propynyloxy)-5-(3-chlor-2-hydroxypropoxy)-3,4-dihy-drocarbostyril opløstes i 30 ml methanol. Herefter tilsatte man 0,5 g vandfrit kaliumcarbonat og 1,4 g 2-(3,5-dimethoxyphenoxy)ethylamin til opløsningen, og den resulterende blanding kogtes med tilbagesvaling under omrøring i 8 timer. Methanolen afdampedes under reduceret tryk, og resten blev gjort sur med saltsyre, hvorefter man vaskede med ethylacetat. Det saltsure lag fraskiltes, ekstraheredes med chloroform og vaskedes med vand og tørredes over vandfrit natriumsulfat. Chloroformen afdampedes under reduceret tryk, og resten omkrystalliseredes af methanol-diethylether, hvorved man fik 0,4 g 8-(2-propynyloxy) -5{3-[2-(3,5-dimethoxyphenoxy)-ethylamino]-2-hydroxypropoxy}- 3,4-dihydrocarbostyrilhydrochlorid, der havde et smeltepunkt på 187-189°C.

Eksempel 83 1.0 g 8-(2-propynyloxy)-5-(3-chlor-2-hydroxypropoxy)-3,4-di-hydrocarbostyril opløstes i 20 ml methanol. Hertil sattes 0,5 g vandfrit kaliumcarbonat og 1,6 g 2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamin, og den resulterende blanding omrørtes under kogning med tilbagesvaling i 2 1/2 time. Efter at reaktionen var forløbet til ende, afdampedes methanolen under reduceret tryk, og resten opløstes i chloroform, hvorefter den vaskedes med vand. Chloroformlaget tørredes over vandfrit natriumsulfat, og chloroformen afdampedes under reduceret tryk. Resten omkrystalliseredes af methanol-diethylether til opnåelse af 1,1 g 8-(2-propynyloxy)—5—{3—[2—(3,4-dimethoxyphenyl)-ethylamino]-2-hydroxypropoxy}-3,4-dihydrocarbostyrilhydrochlorid, der havde et smeltepunkt på 160-162°C.

DK 154970 B

38

Eksempel 84

1.0 g 8-(2-hydroxyethoxy)-5-(2,3-epoxypropoxy)-3,4-dihydrocar-bostyril opløstes i 20 ml methanol, og dernæst tilsattes 1,5 g 2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamin, hvorefter blandingen henstod ved 10-15°C

i 12 timer. Efter at reaktionen var forløbet til ende, afdampedes methanolen under reduceret tryk, og den tilbageblevne olie opløstes i chloroform, vaskedes med vand og tørredes over vandfrit natriumsulfat. Chloroformen afdampedes under reduceret tryk, og den tilbageblevne olie vaskedes med diethylether, hvorefter man dekanterede og omdannede til hydrocKLorjdet, idet man anvendte saltsyre-methanol. Omkrystallisation med methanol-diethylether gav 0,9 g 8-(2-hydroxy-ethoxy) —5—{ 3— [ 2— (3,4-dimethoxyphenyl) ethylamincj-2-hydroxypropoxy}- 3.4- dihydrocarbostyrilhydrochlorid, der havde et smeltepunkt på 204-206°C.

Eksempel 85 1.0 g 8-(2-propynyloxy)-5-(3-chlor-2-hydroxypropoxy)-3,4-di-hydrocarbostyril opløstes i 20 ml methanol. Hertil satte man 0,7 g vandfrit kaliumcarbonat og 1,7 g morpholin, hvorefter man omrørte opløsningen under kogning med tilbagesvaling i 4 timer. Efter at reaktionen var forløbet til ende, afdampedes uomsat morpholin og methanol under reduceret tryk, og den resterende olie omdannedes til hy-drochloridet med en vandig saltsyre, hvorefter man vaskede med chloroform. Det vandige lag fraskiltes, hvorefter man gjorde alkalisk med natriumhydroxid og ekstraherede med chloroform. Chloroformlaget vaskedes med vand og tørredes over vandfrit natriumsulfat. Chloro- formen afdampedes under reduceret tryk, og resten omdannedes til hy-drochloridet med ethanol-saltsyre. Omkrystallisation med vand-, ethanol gav 0,8 g 8-(2-propynyloxy)-5-(2-hydroxy-3-morpholinopropoxy)- 3.4- dihydrocarbostyrilhydrochlorid, der havde et smeltepunkt på 234,5-235°C.

Eksempel 86 2 g 8-(2-propynyloxy)-5-(2,3-epoxypropoxy)-3,4-dihydrocarbo-styril opløstes i 30 ml methanol, hvorefter man tilsatte 2,6 g pyr-rolidin. Herefter henstod blandingen i 12 timer ved 10-15°C. Efter at reaktionen var løbet til ende, afdampedes methanol og uomsat pyr-rolidin under reduceret tryk. Den tilbageblevne olie omdannedes til hydrochloridet med saltsyre-ethanol. Omkrystallisation med ethanol gav 0,9 g 8-(2-propynyloxy)-5-(3-pyrrolidino-2-hydroxypropoxy)-3,4- DK 154970Β 39 dihydrocarbostyrilhydrochlorid, der havde et smeltepunkt på 225-226°C.

Eksempel 87 til 125 På samme måde som beskrevet i eksempel 86 fremstilledes følgende forbindelser: m *

LD

0 00 - io h m r·- vo 04

Φ I oo o~ o O

-P -P tn H i-i 04 Ol Η M 'III 1

Φ β 04 VO UD H

S P co co o O

CO Gi 1-H H H CM CN

<C U

53 53 = = -= = rn m cn ot 53 5! tc m u u O U cn ro \ / cn II 53 51 \ / ^ 53 U U '53/

cn in 04 u \ / O

K Pi 535! 04 \ / 04 \ / 04 O 53 >53/ 5! ' ' u — u u o cn v S 53 53 5! 5! 53 03 53 I S S 3 S a \ / .....

04 // \ 53 // ' H cn

U </ S— 03 53 53 \ / H

O-U \ / CD 53

04 >-( Λ U

53 /-\ cd III

U / \ E-t 01 O

O (v .)—O 03 04 s s = =

Vv >/ οι 5! ^_fj 03 y

H

03 53 = = = =

r-H

H (Ti

Cn Μ β

Ό O >t -H

JItIJJ β rø > η ω φ β

.HOP -H

cn -π n p ri

fi -P Μ -P 4J

H 04 rd M H

Ό I O P Φ β U Ai H -tp -P β PQcncdW Φ = = = r

H

Φ

Gi

S

Φ O- CO O' o H

W · 00 00 CO O' O' a: p W β

• · DK 154970 B

40 m m in m - ·. ». - H tn H CM — 'S* U · o r*· oo σ\ , σ\

10 ^ a «S H H H COftH

O Hg I I I I m g I

+J4-» μ o in in in in cm o “» 0)d co (U O co en O Γ"· (U m g p h 13 O r- r- en cm t) &

Wil, CM'-' CM Η Η H CM'-' H

0

CM

tu

CM

\

iH

Η Η H

< o y ad æ æ = ss = njæ 01 i^n f^l O ^ i°l

QO V Y y. s! b"M

s \M/ W ffi K K KU« K \ / —. I o s u u—u u-u-u u \ / •P K I K K K CM \ / Π3 |3 S S 2 « 13

CO I I I I O I

jj CM

O S

s g ro H «

0) O

Λ III

(¾ CM U

Eh Ρί CM = = = = = = κ

U

H

Pi κ = = = = = =

H

H

&> P G

13 G >i -H

<U Η -P G Ti

> H CO (1) G

HOP H

tn-H Λ G Λ

G -P P -P -P

H »1 idAl H

Ό I 0 3 <u

G 'tf P

h «. m -P ΰ pq co nj to (1) - = s = = =

H

ω a g

QJ CM CO -¾1 in CD Γ' CO

to· cn σι ci οί ^ σι σι

Μ P

H G

-3.000.^.75

DK 154970B

41 -μ β ~ r-j · η. r- us Οι νο · η lo ^ φ Ο Ο cn g Ο Ο οι Η Ο 4J0 CN (NO ΟΙ (Ν ΟΙ Η Ή Η I I Μ I I I I ' Φ \ο ιηθ)ιο οι ^ η θ' g Ο (Ν Ό Ο Ο οι Η σ' 03 cn cnwcn cn ΟΙ Ή Η μ Η [14 =

< U

W æ η S3 η S3 Ο S3 υ ο β Τ) -- ;> λ Φ 2$ .-9 Φ } .

V ο 0’0°0 0 ί ι ί ι ι ι -μ (ϋ ω •Ρ Μ „ ο Ο) y. S3 (Ο ro ϋ. Ο S3 S3 ~ \g/° «ί S S g" « CN ϋΙ υ If eh α; CN = = = - S δ

n CN CN

i S3 S3 0 u

1 I

rH

P3 S3 = = = = = = r-1 h tn tn μ β t! β >ί ·Η ο) ·η -μ β ό > η ω 0) β η ο μ -μ tn-H Λ β Λ β +> μ -μ -μ μ ω ίΰ μ η Ό ι ο β Φ β ^ μ μ •Η -LH +J β ffl (Ο (ti 01 Φ = = = = = =

rH

ω a g Φ on Ο Η οι η μ* lo ω· σι Ο Ο Ο Ο Ο Ο ^ μ t—i ι—ι ι—ι * 1 * ι 1 * Η β

• DK 154970 B

42

If) If) Μ U *· °° ΙΟ ro m ^ Ο Ο t" >7

<D >—ι ο σ'! r- ιο r- I

-Ρ |4 Η Η i—I Η Η i—I ^ Η 44 I 1 I I I 1 ^ (ϋ β η ro οο σ\ οο to ο g 5 Η Ο σι ό ^ Γ" α> W ft Η Η Η Η Η Η Η r| ιΗ c μ ο 53 ft = 55 = = η ro ro ro οο 55 55 55 55

55 Ο ro ο U U

Ο Ο 55 Ο Ο Ο .. Λ

\ / CM CM CM

\ / 55 = = <0 55 55 Υ S U 55 U U I, •Ρ I ο) no η in cm ^ ™ „ Π5 55 5515155 51^®^ Μ Ο Ο- U-U U Ο W U 55 4-> 55 55 55 55 ^ ^ U 3 3 3 3 g o I III ^ 9-1 1 ro 55 55 0 55 O 55

Η Ό O cn U

CD ^ cm 55 H

43 <M 55 O O

(0 CM 55 co U cm cm s = B 05 U 55 55 55 55 —' u u o u

1 I I I

i—I

05 B = = == = = H Do H 0) β

&> Η β -H

Ό 5 >i -H <0 CD H -P 15 Ό β -

> H W CD β -H

i—I 0 Ρ Ή 43

OvH 43 β Λ -P

β -P P P -P H

•ri CO «JM H (D

Ό I O β (ϋ Λ β -¾1 P 44 43 H *9-! P β 0 53 ro (d: tfl CD = TJ = = - t—l

CD

ft g rv, (D cor^cocnOH ™

w · OOOO HH H

44 P HHHH HH 1-1 W β

DK 154970B

43 ~ m * u · *· Λ

in in a μ ro cnin ^ to +J

Φ h g h O ' O to ό to id 4J+J CM 0 CM H CM Η Η Η Ό

Η Λί I ,kj I I II I I

me ** φ cm CM r- co cm co m £3 H t) Η Ο O to to ^ g COPj cn w cm h cm η η h 3 o

CM

m « H -rl rH ri Γί rtj u mo y y

trj = Pm m = = KtC

CM CM

η m m jo k o v a w

CO Ο I \ o co CJ

wo o 4 w Q

0 1¾ 't Φ *6 co sr W rtl cm ,-Γ1 JT4 hi"4 ϋ„ y == s s s

p \ / ffi CM CM CM CM

Id V U I » WWW

in i cm s. o o y y +j m ✓ ^ a m m g

M offs COSSS

0 m L i i mil' *w a S co o — ii mo

CO o I

H ^ °^]l 1 m" a" cm i g g" em o o m cm ο o 111 '-'am ni a a cm ο ο o*o o o = o—o

Pi CM S III CM CM CM CM

m o m m m a u CM o o o o 1 m i m i i 0 a 1 O=ro

CM

m o rH _

Ph m - = = - - * H tji rl C tn

Di SH Ή Cj T5 ΰ >i 'ΰ μη φ -Η +> β β 'Ο > Η 01 φ ·Η β Η Ο Μ Λ Ή tn-rH 3 -Ρ Λ β +J Μ 4J Η -Μ Η W (d =¾ 0) Η

Ά I ϋ 3 Λ <U

β ^ u λ -¾ η -m -ρ ο £ ffln ιβ » Ό = = Φ = ~ ι—! φ a g

m oO^tOtOf-OOCJtO

to , · Η rH Η ΗΗ rH rH CM

Η Η Η ΗΗ Η Η Η Μ β

' ' DK 154970 B

44

O

10 co ro O H m

+J +1 <n ld H H

H ,4 oo σι i i

O C i i r·' H

g S ro H m

CO ft 00 σι H H

C H

e p

Pc. c s s —

w N

E

in

II

b in iH * - e in ro ro - *

a c S

U mm E ^ O ro E E 10 / \ ~ O U if]

ro ro / > cm\. * H

''e ; υ u o \tc/ co ^ ^ — \ / \g/ \ / E E 3 2 in s ' : ! ? f 1 f f 5

tj v O

Q - -H ro tn 14-, ro ro ro ^ 0 — E E E £ U O U ^ „ c·

00 JP \e/ d - E

H CM XU » S ^ (D E ni H H *“ Λ O E >! ^ ri '— n E Λ *·

El cm U U O m “ 11 PS III III ni 2 U U = E § ^

CM CM ro u ^ M

E E E E ^ Λ ·> 0 U 0-0 w ®

II I -Η H

1 1 CM

g CM s ft - *0 ft σι ^ vo '"ρί E - = = g

I M

Η +1 •H tn ^

tn P β S

Ό C >i -H ir <D -Η 4-> β Ό w > H 10 <D β ^

HOP Ή B

tn-H Λ d Λ S

P4J H-P -P i2· •h tn d 44 h „ Ό i o d ® * β P x Η -Η 4-1 β " PQ ro <d tn (D = =.= g»

•H

H S

ί P

s W

§ Η (N ro ^ s CQ . CM CM CM CM O]

44 P HH HH CQ

W β

DK 154970 B

45

Eksempel 125 (Id-#la) 2,0 g 5-13-(3,4-dimethoxyphenethylamino)-2-hydroxypropoxy]- 8-benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyril opslæmmedes i 50 ml methanol, og herefter tilsatte man ethanol, der indeholdt hydrogenchlorid, til suspensionen, indtil suspensionen viste sur reaktion og dannede en homogen opløsning. 0,7 g 10% palladium-carbon tilsattes den resulterende opløsning, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur og ved normalt tryk for absorberet hydrogen. Reaktionen var løbet til ende, når absorptionen af hydrogen var ophørt. Katalysatoren fjernedes ved filtrering, og man afdampede methanolen. Resten tilsattes en ringe mængde ethanol for at udkrystalliseres, hvorefter man omkrystalliserede med ethanol til opnåelse af 1,5 g 5-[3-(3,3-dimethoxyphenethylamino)-2-hydroxypropoxy]-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrilhydrochlorid i form af et farveløst krystallinsk pulver, der havde et smeltepunkt på 171-173°C.

Eksempel 126 til 128 På samme måde som beskrevet i eksempel 125 fremstilledes følgende forbindelser: OH R3 I /

0CHoCHCHoN

ha r2o r1

Tabel 4 3

Eksem- Binding ved R Smelte-

pel nr. 3,4-stilling , 0 punkt °C

af carbostyril- R1 R 4 _strukturen_R_ 126 enkeltbinding -CH^ H -NH2 HCl 230-231 CH0 I 3 127 ” " " -NHC-CH, " 229-231 I 3 ch3 128 " -CH2^ " " " 257-258

· ' DK 154970 B

46

Eksempel 129 (Ia-^Id) 0,7 g 8-hydroxy-5-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-3,4-dihydro-carbostyril opslæmmedes i 20 ml acetone, og man tilsatte 3,0 ml 1 N natriumhydroxid til dannelse af en homogen opløsning. 0,2 g acetylchlorid opløstes i en ringe mængde acetone og sattes dråbevis til opløsningen under afkøling med vand, hvorefter man lod blandingen henstå under vandafkøling i 30 minutter. Dernæst tilsattes 2 ml 1 N saltsyre, og opløsningsmiddel afdampedes under reduceret tryk. Resten rensedes ved chromatografi på en siligagel-søjle, idet man anvendte chloroform-methanol 0:1 i volumen) som elueringsmiddel. Opløsningsmidlet afdampedes, og resten omkrystalliseredes med methanol-diethylether, hvorved man opnåede 0,4 g 8-acetoxy-5-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-3,4-dihydrocarbosty-rilhydrochlorid som farveløse krystaller i flageform, der havde et smeltepunkt på 247-248°C (under dekomponering).

Eksempel 130 (Ia-Hd) 0,66 g 8-hydroxy-5-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-3,4-di-hydrocarbostyril opslæmmedes i 10 ml acetone, og man tilsatte 3,0 ml IN natriumhydroxid til dannelse af en homogen opløsning. 0,35 g cyclohexylcarbonylchlorid opløstes i en ringe mængde acetone og satte dråbevis til opløsningen, medens man afkølede med is og omrørte. Efter at reaktionsblandingen havde henstået under isafkøling i 30 minutter tilsatte man 1 N saltsyre indtil pH var indstillet på 3. Opløsningen afdampedes under reduceret tryk, og resten opløstes i vand og ekstraherede med chloroform^ Det vandige lag koncentreredes til tørhed under reduceret tryk, og resten rensedes ved chromatografi på silicagel, idet man anvendte chloroform-methanol (8:1 i volumen) som elueringsmiddel. Opløsningsmidlet afdampedfes, og resten omkrystalliserede med methanol-diethylether, hvorved man opnåede 0,45 g 8-cyclohexylcarbonyloxy-5-(2-hydroxy- 3-isopropylaminopropoxyT~3,4-djhydrocarbostyrilhydrochlorid, som farveløse krystaller i flager, der havde et smeltepunkt på 227-228°C.

Eksempel 131 (Ia-4Id) 1,5 g 5-(3-t-butylamino-2-hydoxypropoxy)-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril opslæmmedes i 20 ml methanol , og dertil sattes 6 ml IN natriumhydroxid til dannelse af en homogen opløsning. 1,0 g allylbromid sattes til opløsningen, hvorefter man omrørte og kogte

DK 154970B

47 med tilbagesvaling i 4 timer. Opløsningsmidlet afdampedes, og resten ekstraheredes med chloroform. Chloroformen inddampedes, og resten omkrystalliseredes med methanol-diethylether, der indeholdt hydrogenchlorid til opnåelse af 0,9 g 8-allyloxy-5-(3-t-butylamino- 2-hydroxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyrilhydrochlorid i form af hvide nålelignende krystaller, der havde et smeltepunkt på 177-178°C.

Eksempel 132 (Ib-?Ic) 0,75 g l-benzyl-8-hydcrexy-5-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy- 3,4-dihydrocarbostyrilhydrochlorid opslæmmedes i 10 ml acetone, hvorefter man tilsatte 3,3 ml IN natriumhydroxid til dannelse af en homogen opløsning. Dernæst tilsattes 0,15 g acetylchlorid til opløsningen, idet man afkølede med is og omrørte, hvorefter blandingen henstod i 20 minutter. Blandingen indstilledes til en pH-værdi på 3 med 1 N saltsyre. Man afdampede acetonen, og resten ekstraheredesmed chloroform. Chloroformlaget vaskedes én gang med mættet vandig opløsning af natriumchlorid, hvorefter man tørrede over vandfrit magnesiumsulfat. Chloroformen afdampedes, hvorved man fik en rest på 0,3 g af et farveløst fast stof. Produktet bekræftedes ved NMR-og IR-spektre at være l-benzyl-8-acetyloxy-5-(3-t-butylamino-2-hydroxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyrilhydrochlorid.

NMR spektrum: £(ppm) i dimethylsulfoxid-d^ 5,03 singlet (2H) 2,33 singlet (3H) og 1,36 singlet (9H) IR spektrum: KBr 1760 cm *" og 1675 cm ^

Farmakologisk afprøvning

Den (3-adrenergene blokerende virkning af de omhandlede forbindelser bestemtes på følgende måde:

Voksne hybride hanhunde, der vejede 10-16 kg, bedøvedes med natriumpentobarbital intravenøst i en mængde på 30 mg/kg legemsvægt. Herefter blev en kanyle indstukket i den bedøvede hunds trachea. For at undgå koagulering af blod tilførte man heparin intravenøst i en mænde på 1000 enheder, hvorefter kanylen blev indstukket i den højre femorale arterie. Forsøget udførtes under kunstig respiration med oi hastighed på 20 ml/kg , 18 omdrejninger pr. minut.

• · DK 154970 B

48

Blodtrykket bestemtes under anvendelse af en tryktransductor (MPU-0,5 Type/ handelsnavn fra Nippon Koden Co., Japan) og hjerterytmen (HR) bestemtes ud fra blodtrykkets pulsbølger, idet man anvendte -et momentant hjerterytmetachometér (2130 Type, handelsnavn fra Sanei Sokki Co., Japan). Luftvejsmodstanden (AR) bestemtes ved Konzett-Rossler metoden (Konzett H. & Rossier R., "Versuchsanordnung zu Untersuchungen an der Bronchial Moskolatur", Arch. Exp. Path., Pharmak, 195, 71-74, 27-40 (1940), idet man anvendte en lavtrykstype tryktiansductor (LPU-0,1, handelsnavn fra Nippon Koden, Japan).

De ovenfor nævnte parametre indtegnedes kontinuert på en polygraf (8S 28 Type, handelsnavn fra Sanei Sokki Co., Japan). Under forsøget administreredes gallamin intravenøst i en dosis på 3 mg/kg med én-times intervaller, for at man kunne undgå fluctua-tioner i luftvejsmodstanden.

Den β-blokerende virkning af hver af de omhandlede forsøgsforbindelser bedømtes ved bestemmelse af antagonismen (lihæmning) over for den sænkning af det diastoliske blodtryk (dBP) og over for den forøgelse af hjerterytmen, der blev induceret ved intravenøs administrering af isoprenalin (1 ^ug/kg) og desuden ved bestemmelse af antagonismen (% hæmning) over for sænkningen, som isoprenalin forårsager i den forøgelse af luftvejsmodstanden, der induceres ved intravenøs administrering af histamin (5 g/kg). I dette tilfælde administreredes histamin 45 sekunder efter administreringen af isoprenalin.

Den β-blokerende virkning af forsøgsforbindelserne bestemtes 10 minutter efter intravenøs administrering af forsøgsforbindelser i en mængde på 300/°g/kg, og de opnåede resultater er vist nedenfor i tabel 1, hvor proctolol 0 .CH.,

il iMMt -J

(CH3CNH-^rA-OCH2CHCH2NHCH ) og atenolol OH ^ CH3 0 CH-3 (H2NCCH2_^ N\-OCH2CHCH2NHCH )

OH

samt forbindelserne anvendt ved prøverne 16, 17 og 18, der kendes fra dansk fremlæggelsesskrift nr. 144 696 (svarer til tysk offentliggø relsesskrift nr. 2.549.889), anvendtes som kontroller.

Λα DK 154970 Β 49 ro οο Ο ΐΓ) ο ro «3 ^ - - * * r- r- - (¾ O lo «3« «3< «. ». <3* r' <; [" cm cm H cm cn cm itrJ CSJ „ ^ H oo tn to H co O m p i ^ ^ ^ ^ ^ *► pq <3< oo co cn m co in o' Π3 oo CM CM 00 Η H 00 CTl

o\P

H in cm vo to h m ^ O * * * * * *· o

a ’ o m o Is ^ 'f O O

a H si* in m >i m m H

CM

X Ed ~

O O X

o o o

id! H UUHOHHH

a ' o ec κ o o u o o ; a o=u a - ec a a = oo ^ X Cd H W /

H S /-V . coO

<D cm / \ EC O

λ a / 'η u i ti O < £-« : C\>>v ^ w s \ / °“UCM t ^ Ul

Ed /-\ _ \ / s = = = = a n / \ cm \ / i u ro oo ro o —i\ /cd is cm ii a Ed Ed v/ »» 5Λϊ; a a ' o ου a a a s a a i i i oo a oo o

a CN CM

u a oo a o u a a o a a CM ii o o CM o u a a in o a in m cm uuuuuuu

a a CM CM CM CM CM CM CM

o a aaaaa a u u u o o o o

I I I I I I I

o o o o o o o

H

a a = = = = = = =

<D

> 8l · ^|j») H cm n in id c· oo a id

• DK 154970 B

50 nO «3* n m cm •jK*. - Η *· ' ' ^ M co m *-i-l ro *> m

rtj ro co ’U* cn H

tnl

c; CM

•H #< m in oo Γ' ^ h cm 5Z| PL| - v »*.** ** ** ** gpqO σι io m Ο Γ" •'f g >0 cm in Hr' cm ^ Λ 0\0 Η'ΐ in n r~ oo Ο οί >· > ' ' ' td oo oo vor-i m O r~ ®h m cm io cm mm

Η Ή H

ns u rn y

id id r s ε r MW

n co ro id id

Id U CO U

o u o id o 00 ( Ί \A j\. °Ά V r ί V v oo V =

I CM CM I '—\ f==4 CM

id id cm \ld/ id ο u id u u

CM CM CO U CO CM CM

id W ta i id id id ο o u-u-o ο a id w w gw

B B · B B B

III II

CM

id w id o w u w cm

u CM U HOW

CM III id III tdOZ

Cd U U U QUO

CM CM CM CM CM u td Id W W W nj U u ο o u w i = il i i o

o o o o O I

o i-i MW = ss s = s a) Μ Μ σι O hcn to ^ ^

fd g H HH HHH

5, DK 154970 B

co cm oo ro * O “ i> a o O r- σ> t'' iC H- oo vo in cs m

Dl

5 CM

'd* t" cm in co

g (¾ O * ** ·* ** LO

gpq O ro O P- VD * j2 Ti i—i oo h i> cn oo o\°

Η H 00 CM CM CM

iK O - - >· * *

Pi O cm h m co o

ffi H 00 t" 00 <3* rH

0

ffi Hl CM

0 o h a rtj o o u

ffi = = = (JOE rH

a a y u=-u a ro co co a a a mu co mucocomcou m*a< a i a aiaaaao a a o-u-u αυυ υ u y i \/ 4 Y f °Λ ? f . . ? ? v1

CM

a u

CM

a u a 2 i . .-0 f 0 f a o u u o O I I I u

CM o O CM

a u a U I o ° ° o

Ha === ζ}) a a

CM

a u

(D I

> Q. · ^ CO 00 ΟΊ O r-

P( β '-ΙΓ-Γ- CM CM

• DK 154970 B

52 ro m 01 34 » » »oo

Pi lo ro <x> » rfj H H ro σι irt 5 ^ '3·« i£> <n σι i CQ O O » ^ J2 *£j 03 si* H 03 o\o H r» ro tf ro 34 » * - - pj m in st< 03 E 03 m. si* in

i—I «—I

< o u am ta Λ ro

to W

U > ta o

Ss. / O O

ro si* N/ O I

(¾ PS I ro v X.

V iY V

\ / L

a' s i u 03

K

CJ <D

ta ω

13 H

1 $ Ό

iS

44 H

>i <D Λ Ρ ·η 43

0+) OJ O

Π3 > «Η ta o +> u u Η Ή &

III Λ Γ3 C

03 I O i—I Ή

Pi 03 03 (D 44 Ό ta μ ε μ -η ci

u U P -Η -H

I I HH >1 Η *ΰ Λ

o O 00 MOfl-P

HH i) 4J Ιί H

ja O +> CQ +J <D

n sa 43 <0 tn Λ 0 0 0) ·Η *α Λ

Η 43 -P ·η *0 O O

pi ta w Ai xj s II ft II *f CU PS PQ PS » > ^ ta *0 < ro ·©. · * 4i li sj* in ιογ» H 03 ro st* PL)G 03 03 03 03 34 34 34 34 53

DK 154970 B

Yderligere bestemtes den akutte toxicitet af de omhandlede forbindelser med formlen I ved intravenøs administrering (i.v.) og peroral administrering (p.o.) over for 5 til 6 grupper rotter (dd, stamme; legemsvægt, 18 til 22 g; 10 rotter i hver gruppe), der havde fasteb i 12 timer før forsøget. En typisk omhandlet forbindelse med formlen I er 8-(2-methoxyethoxy)-5-[3-(3,4-dimethoxyphenethylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-maleat, der viste sig at have følgende LD,-0 (50% letal dosis): i.v. p.o.

Rotter (han) 185 mg/kg 1550 mg/kg

Rotter (hun) 160 mg/kg 1450 mg/kg

De øvrige forbindelser med formlen I viste sig også at have lav toxicitet dvs. mere end ca. 130 mg/kg (i.v.) og mere . end 1200 mg/kg (p.o.).

De omhandlede forbindelser kan administreres i en dosis på ca. 40^/ig til ca. 2 mg/kg/dag ved oral administrering. Typiske eksempler på egnede formuleringer er givet nedenfor, men det skal bemærkes, at også andre dosisformer kan fremstilles, idet man anvender andre omhandlede forbindelser såvel som andre hjælpestoffer, der er velkendte af fagmanden, og som anvendes inden for den farmaceutisk teknologi.

Formulering 1

Tabletter, der hver indeholdt følgende komponenter, fremstilledes ud fra følgende komponenter:

Komponenter Mængde 8-(2-Propynyloxy)-5- (3-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)ethylamino]-2-hydroxypropoxyj-3,4-dihydrocarbostyrilhydrochlorid 5 mg

Majsstivelse 142 mg

Magnesiumstearat 18 mg

Lactose 45 mg

Ialt 200 mg

DK 154970 B

54

Formulering 2

Tabletter, der hver indeholdt følgende komponenter, fremstilledes ud fra følgende komponenter:

Komponenter Mængde 8-(2-Propynyloxy)-5-£3-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)ethylamino]- 2-hydroxy pr opoxy} 3,4-dihydrocarbostyrilhydrochlorid 10 mg

Majsstivelse 140 mg

Magnesiumstearat 18 mg

Lactose 42 mg

Ialt 200 mg

Claims (4)

55 DK 154970B

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af et carbostyrilder i vat med formlen I 0Π R3 OCH.-CHCH-N I 2 2 \ 4

15 R I 1 r2o i1 hvori R betegner et hydrogenatom, en (C .j-Cg) alkylgruppe eller en phenyl (C .j-Cg) alkylgruppe, R^ betegner et hydrogenatom, en (C.|-Cg)-alkylgruppe, en phenyl (C.^-Cg) alkylgruppe, en (C2~Cg)alkenylgruppe, en (C.j-Cg)alkoxy(C.|-Cg)alkylgruppe, en hydroxy (C1 -Cg) alkylgruppe, en car boxy (C .j-Cg) alkylgruppe, en (C^-Cg)alkylcarbonylgruppe, en (C^-C^)cycloalkylcarbonylgruppe, en (C^-Cg)alkylcarbonyl(C^-Cg)-alkylgruppe, en (C^-Cg)alkoxycarbony1(C^-Cg)alkylgruppe, en {C^-C^h alkynylgruppe eller en carbamoyl(C^-Cg)alkylgruppe, R"^ og R^, der kan være ens eller forskellige, betegner hver et hydrogenatom, en (C^-Cg)alkylgruppe, en (C^-C^)cycloalkylgruppe, en (C^-Cg)alkoxy-(C.| -Cg) alkylgruppe, en (C2-Cg) alkenyl gruppe, en phenyl (C^-Cg) alkylgruppe, en phenoxy(C^-Cg)alkylgruppe, en heterocyclisk (C^-Cg)alkylgruppe med en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring indeholdende mindst et nitrogenatom og eventuelt et yderligere nitrogenatom og/ eller et oxygenatom og med en (C^C-Jalkylendel knyttet til nitrogen b 3 4 i den heterocykliske ring, eller en phenylgruppe, eller R og R kan sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet, danne en 5-eller 6-leddet heterocyklisk ring, der kan indeholde et nitrogenatom eller et oxygenatom som et yderligere heteroatom, og idet 3,4-bindingen i carbostyrilkernen betegner en enkelt- eller dobbelt- binding under den forudsætning, at, når den ene af R og R beteg- ner et hydrogenatom, og den anden betegner en alkylgruppe, og R o betegner et hydrogenatom, så kan R ikke betegne et hydrogenatom, en alkylgruppe eller en phenylalkylgruppe, der ikke har nogen substituent i sin phenyldel, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf, kendetegnet ved, at man ' ' DK 154970 B a) omsætter en carbostyrilforbindelse med formlen II o-ch2y r2o r1 1 2 hvori R og R betegner det ovenfor definerede, og Y beteg- /°\ ?H ner en -CH-C^-gruppe eller en -CHC^X-gruppe, hvori X betegner et halogenatom, med en amin med formlen III . /r3 HN ^R4 3 4 hvori R og R betegner det ovenfor definerede, ved en temperatur på fra ca. 0° til ca. 100°C, og, om ønsket, underkaster en resulte- 2 rende forbindelse med formlen (I), hvori R betegner hydrogen, al- kanoylering, cycloalkylcarbonylering eller alkenylering til dannel- 2 se af den tilsvarende forbindelse med formlen (I), hvori R betegner henholdsvis en (C.-C-Jalkylcarbonylgruppe, en (C-)-C_)cycloalkyl-carbonylgruppe eller en (C2_C6)alkenylgruppe, eller, om ønsket, reducerer en resulterende forbindelse med formlen (I), hvori R2 betegner en phenyl(C1-Cf-)alkylgruppe til fremstilling af en tilsvaren- b 2 de forbindelse med formlen (i), hvori R betegner hydrogen, og, om ønsket, overfører en fremstillet forbindelse med formlen (I) i et syreadditionssalt deraf.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at omsætningen udføres i nærværelse af en base, når gruppen OH i Y i carbostyrilforbindelsen med formlen II betegner en -CHC^X-gruppe, hvori X betegner et halogenatom.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 2r kendetegnet ved, at basen er natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumcarbonat eller kaliumcarbonat. DK 154970B

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at omsætningen udføres i nærværelse af et opløsningsmiddel.