FI63224C - Foerfarande foer framstaellning av medicinskt anvaendbara 5-(3-amino-2-hydroxipropoxi)-karbostyrilderivat - Google Patents

Description

fL- Z^L-JI Γβ1 .... KUULUTUSjULKAISU

W (11) UTLÄGGNINCSSKRIFT 63224 (45) C Patentti oyonnctty 10 05 1933 (si) K»S^c..re^ :0^ D 215/24, 215/26 SUOMI—FINLAND CM) p*··»**·*·*·"*··—*****μολ*§ 77*0827 (22) H*k*mi*plJvt — Ana&knfogtdtg 15.03.77 (23) Alkupllvi—GJM|ltMadig 15.03.77 (41) Tullut JuIMmIuI — Mvlt offantllg l8.09.77

Patentti- ja rekisterihallitus (44) NlhtlvUulpanon jt kuuL|ulk»l«un pvm. — ·,·, ηι o,

Patent- och registerstyrelsen Arattkan utlagd och utUkrtfton pubUcorad .3x.ux.0j (32)(33)(31) Pyydetty «uoikous —Begird prlorltec 17.03.76 07.05.76 Japani-Japan(JP) 28957/76, 521*98/76 (71) Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., 2-9, Kanda Tsukasa-cho, Chiyoda-ku,

Tokyo, Japajii-Japan(JP) (72) Michiaki Tominaga, Tokushima, Hitoshi Tone, Tokushima,

Kazuyuki Nakagawa, Tokushima, Japani-Japan(JP) (7I+) Oy Borenius & Co Ah (5l*) Menetelmä lääkinnällisesti käyttökelpoisten 5-(3-amino-2-hydroksi-propoksi)-karbostyriilijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av medicinskt användbara 5-(3-amino-2-hydroxi-propoxi)-karbostyrilderivat

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien lääkinnällisesti käyttökelpoisten 5-( 3-amino-2-hydroksipropoksi) - karbostyr i il i johdannaisten sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Näiden yhdisteiden yleinen kaava on P*

0CH,-(HCH,N

rrS 4 5ΠΓ0 jossa kaavassa R^ tarkoittaa vetyatomia, alkyyliryhmää, jossa on 1.. .6 hiiliatomia, tai fenyylialkyyliryhmää, jonka alkyyliosassa on 1.. .6 hiiliatomia; R2 tarkoittaa vetyatomia, alkyyliryhmää, jossa on 1.. .6 hiiliatomia, fenyylialkyyliryhmää, jonka alkyyliosassa on 1.. .6 hiiliatomia, alkenyyliryhmää, jossa on 2...6 hiiliatomia, alkoksialkyyliryhmää, jonka alkoksiosassa on 1...6 hiiliatomia ja jonka alkyyliosassa on 1...6 hiiliatomia, hydroksialkyyliryhmää, jossa on 1...6 hiiliatomia, karboksyylialkyyliryhmää, jonka alkyyliosassa on 1...6 hiiliatomia, alkyylikarbonyyliryhmää, jonka alkyyli- 2 63224 osassa on 1...6 hiiliatomia, sykloalkyylikarbonyyliryhmää, jonka sykloalkyyliosassa on 3...7 hiiliatomia, alkyylikarbonyylialkyyli-ryhmää, jonka alkyyliosissa on 1...6 hiiliatomia, alkoksikarbonyyli-alkyyliryhmää, jonka alkoksiosassa on 1...6 hiiliatomia ja jonka alkyyliosassa on 1...6 hiiliatomia, alkynyyliryhmää, jossa on 2...7 hiiliatomia, karbamoyylialkyyliryhmää, jonka alkyyliosassa on 1...6 hiiliatomia tai karbamoyyliryhmää, joka voi olla substituoitu typpi-atomissaan alkyyliryhmällä, jossa on 1...6 hiiliatomia, tai substi-tuoimattomalla fenyylialkyyliryhmällä, jonka alkyyliosassa on 1...6 hiiliatomia tai edellisen mukaisella fenyylialkyyliryhmällä, joka on substituoitu 1...3:11a alkoksiryhmällä, jossa on 1...6 hiiliatomia; r3 ja R4f jotka voivat olla samanlaiset tai erilaiset, kumpikin tarkoittavat vetyatomia, alkyyliryhmää, jossa on 1...6 hiiliatomia, sykloalkyyliryhmää, jossa on 3...7 hiiliatomia, alkoksialkyyli-ryhmää, jonka alkoksiosassa on 1...6 hiiliatomia ja jonka alkyyliosassa on 1...6 hiiliatomia, alkenyyliryhmää, jossa on 2...6 hiili-atomia, difenyylialkyyliryhmää, jonka alkyyliosassa on 1...6 hiili-atomia, fenyylialkyyliryhmää, jonka alkyyliosassa on 1...6 hiili-atomia ja joka voi olla substituoitu fenyyliosassa alkoksiryhmällä, jossa on 1...6 hiiliatomia, tai alkyleenidioksiryhmällä, jossa on 1.. .2 hiiliatomia, fenoksialkyyliryhmää, jonka alkyyliosassa on 1.. .6 hiiliatomia, ja joka voi olla substituoitu fenyyliosassa alkoksiryhmällä, jossa on 1...6 hiiliatomia, tai karbamoyyliryhmäl-lä, fenyyliryhmää, morfolino alkyyliryhmää, jonka alkyyliosassa on 1.. .6 hiiliatomia, tai R3 ja R4 voivat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostaa 5- tai 6-osaisen hetero-syklisen renkaan, joka voi olla piperidino-, pyrrolidino-, piperat-sino-, morfolino- tai imidatsolidinoryhmä, tai piperatsinoryhmä, joka on N-substituoitu fenyylirenkaalla, joka myös voi olla substituoitu halogeeniatomilla tai alkoksiryhmällä, jossa on 1...6 hiili-atomia, ja edelleen voi olla substituoitu alkyyliryhmällä, jossa on 1.. .6 hiiliatomia; karbostyriilisydämen 3,4-sidos tarkoittaa yksinkertaista tai kaksinkertaista sidosta, edellyttäen, että kun jompikumpi symboleista R3 tai R4 tarkoittaa vetyatomia ja toinen tarkoittaa alkyyliryhmää, ja R^ tarkoittaa vetyatomia, silloin R2 ei voi tarkoittaa vetyatomia, alkyyliryhmää tai fenyyliosassa substituoima-tonta fenyylialkyyliryhmää.

Keksintö tunnetaan siitä että saatetaan yleisen kaavan 63224

r2° K

mukainen karbostyriilijohdannainen, jossa R^, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja Y tarkoittaa ryhmää

/Ov OH

/ \ 1

-CH-CH2 tai -CHCH2X

jossa X tarkoittaa halogeeniatomia, reagoimaan yleisen kaavan /R3

HN III

^R4 mukaisen amiinin kanssa, jossa R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, lämpötilan ollessa n. 0...100OC.

On ennestään tunnettua, että eräillä karbostyriilijohdannaisilla on hyödyllisiä lääkinnällisiä vaikutuksia. Tämäntyyppisiä yhdisteitä on selitetty julkaisuissa Journal of Medicinal Chemistry, voi. 15, No 3, pp. 260 ...266 (1972), japanilaisessa patenttijulkaisussa no 38789/1971, ja julkaisussa Chemical Abstracts, 62, 16212e (1965). Nämä aikaisempaan tekniikkaan liittyvät viitteet eivät kuitenkaan selitä, että yhdisteillä, joissa on mitä erilaisimpia substituent-teja karbostyr iili- tai 3,4-dihydrokarbostyr i iliosan 1-, 5- ja/tai 8-asemassa, on erinomainen β-adrenoreseptoreita salpaava vaikutus.

Tähän asti on selitetty erilaisia karbostyriiliyhdisteitä, joilla on 6-adrenoreseptoria salpaava vaikutus. Niinpä on esim. US-patenteis-sa 3.340.266, 3.910.924 ja 3.953.456 ja saksalaisessa patenttihakemuksessa DE 2.549.889 selitetty, että sellaisilla karbostyriili-tai 3,4-dihydrokarbostyriilijohdannaisilla, joiden karbostyr iili-tai 3,4-dihydrokarbostyrii1isydämen 5-, 6-, 7- tai 8-asemassa on 4 63224 (2-hydroksi-3-substituoitu-amino)-propoksiryhmä, on β -adrenoresep-toreita salpaava vaikutus.

Näitä β -adr enoreseptor e itä salpaavia aineita, toisin sanoen β-salpaajia ei kuitenkaan yleensä voida antaa potilaille, jotka potevat bronkiaaliastmaa, joten on haluttu kehittää sellaisia β-salpaajia, joilla on suuri sydän- eli kardioselektiivisyys.

Saksalaisessa patenttihakemuksessa DE 2.615.406 on selitetty, että kardioselektiivinen β-adrenoreseptoria salpaava vaikutus on todettu sellaisissa karbostyriiliyhdisteissä, joiden karbostyriilisydämen 5-asemassa on (2-hydroksi-3-substituoitu-amino)-propoksiryhmä. Tällaisia kardioselektiivisiä β-salpaajia olisi erittäin edullista käyttää sydänsairauksien, kuten angina pektoriksen, sydämen rytmihäiriöiden ja verenpainetaudin käsittelyssä. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on todettu olevan erinomainen kardioselektiivisyys, joka on parempi kuin näillä tunnetuilla yhdisteillä, ja joita voidaan käyttää sydänsairauksien käsittelyssä tai ehkäisevässä hoidossa sellaisilla potilailla, jotka potevat kroonista ahtauttavaa keuhkosairautta, kuten bronkiaaliastmaa.

Laajojen tutkimusten tuloksena on todettu, että kaavan (I) mukaisilla karbostyriilijohdannaisilla ja niiden additiosuoloilla farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa on erinomainen kardioselektiivinen β-salpaava vaikutus.

Tässä käytetyllä sanonnalla, farmaseuttisesti hyväksyttävät happo-additiosuolat, tarkoitetaan sellaisia suoloja, jotka on muodostettu farmaseuttisesti hyväksyttävien epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa, jotka ovat ennestään tunnetut tämän alan tekniikasta, ja joiden esimerkkeinä mainittakoon kloorivetyhappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, etikkahappo, maitohappo, oksaalihappo, malonihappo, meripihkahappo, maleiinihappo, fumaari-happo, omenahappo, mantelihappo, metaanisulfonihappo, bentsoehappo, ja senkaltaiset.

Kemiallinen rakennekaava, joka kuvaa keksinnön mukaisia karbosty-riiliyhdisteitä, ja jota käytetään keksinnön selityksessä ja vaatimuksessa, toisin sanoen osarakennekaava

Op5 käsittää sekä karbostyriilin että 3,4-dihydrokarbostyriilin, joiden osa-kaavat ovat vastaavasti OP. - Op.

Kaavan (i) mukaisia karbostyriilijohdannaisia voidaan valmistaa saattamalla kaavan (II) mukainen karbostyriiliyhdiste, esim. kaavan (Ha) mukainen 2,3-epoksipropoksikarbostyriiliyhdiste, tai kaavan (Hb) mukainen 2-hydroksi-3-halopropoksikarbostyriiliyhdiste reagoimaan kaavan (III) mukaisen amiiniyhdisteen kanssa, kuten seuraava reaktiokaava havainnollistaa Γ /0χ Ί r^A ?H ^ 0-CHoY II Ί OCHpCHCH^Nxp5 \ 2 R4 Γ1ΓΊ R2° b rVi S^^-Λι Rl (m) L II 1 rJ Γ° dia) v W» R1 OH r20 r1

O-OHjCHCHjX

AA (i)

(n) rr J

R2° R1 , (Hb)

jossa kaavassa R^, R2, R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, ja Y tarkoittaa ?H

-CH- CH2 -ryhmää tai -CHCHgX-ryhmää, jossa X tarkoittaa halogeeniatomia.

6 63224 Lähemmin määriteltynä voi lähtömateriaalina käytetty kaavan (II) mukainen karbostyriiliyhdiste olla joko kaavan (Ila) mukainen epoksimuoto, kaavan (Ilb) mukainen 2-hydroksi-3-halopropoksimuoto, tai näiden seos.

Kaavan (Ila) mukaisen 2,3-epoksipropoksikarbostyriiliyhdisteen ja kaavan (III) mukaisen amiinin välinen reaktio voidaan suorittaa ilman liuottimia, mutta suoritetaan sopivasti liuottimissa, joiden esimerkkeinä mainittakoon eetterit, kuten dioksaani, tetrahydrofuraani ja senkaltaiset, aromaattiset hiilivedyt, esim. bentseeni, tolueeni, ksyleeni, ja senkaltaiset, vesi, dimetyyliformamidi, jne. ja varsinkin polaarisessa liuottimessa, joista mainittakoon metanoli, etanoli, isopropanoli ja senkaltaiset.

Reaktio voidaan suorittaa noin 0...100 °C:ssa, sopivasti O...70 °C:ssa, käyttämällä likimain ekvimoolista määrää...mooliylimäärää, sopivasti 3...8 moolia kaavan (III) mukaista amiinia kaavan (Ila) mukaisen 2,3-epoksipropoksikarbostyriiliyhdisteen moolia kohden.

Kaavan (Ilb) mukaisen 2-hydroksi-3-halopropoksikarbostyriilin ja kaavan (III) mukaisen amiinin välinen reaktio voidaan sopivasti suorittaa emäksen ollessa läsnä, jolloin emäksenä voi olla esim. natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti ja senkaltaiset, sopivasti natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti, mutta reaktio voidaan myös suorittaa ilman tällaista emästä.

Reaktio voidaan suorittaa noin O...noin 100 °C:ssa, sopivasti 20...80 °C: ssa, ilman liuottimia, mutta suoritetaan sopivasti liuottimia käyttäen, joista mainittakoon alkoholit, esim. metanoli, etanoli, propanoli, isopropanoli ja senkaltaiset, aromaattiset hiilivedyt, esim. bentseeni, tolueeni, ksyleeni, ja senkaltaiset, vesi, jne., sopivasti alkoholit, esim. metanoli, etanoli, isopropanoli ja senkaltaiset.

Edellä esitetyssä reaktiossa kaavan (III) mukaista amiinia käytetään mooliylimäärin, sopivasti 3...8 moolia kaavan (Ilb) mukaisen 2-hydroksi- 3-halopropoksikarbostyriiliyhdisteen moolia kohden.

Kaavojen (Ila) ja (Hb) mukaisten karbostyriiliyhdisteiden seoksen ja kaavan (lii) mukaisen amiiniyhdisteen välinen reaktio voidaan suorittaa edellä mainitun emäksen ollessa läsnä tai ilman tällaista emästä noin 0...noin 100 °C:ssa, sopivasti 50...80 °C:ssa. Tässä reaktiossa voidaan 7 63224 käyttää samoja liuottimia ja kaavan (III) mukaisen amiinin määrää, joita käytetään kaavan (Ha) tai (Hb) mukaisen yhdisteen ja kaavan (III) mukaisen amiinin välisessä reaktiossa.

Aika, joka kuluu kaavan (Ha) tai kaavan (Ilb) mukaisen karbostyriili-yhdisteen tai näiden seosten ja amiinin välisen reaktion saattamiseksi sujumaan loppuun, riippuu käytetystä lämpötilasta, ja on yleensä noin 0,5...noin 50 tuntia, varsinkin 2...14 tuntia.

Kaavan (il) mukaiset lähtömateriaalit ovat uusia yhdisteitä, joita voidaan samalla valmistaa kaavan (IV) mukaisista vastaavista 5,8-dihydroksikarbostyriiliyhdisteistä soveltamalla erilaisia menetelmiä, joita seuraava reaktiokaavio 1 havainnollistaa: β '63224

Reaktiokaavio 1

OH

kyj^N^° /0v 1 H . XCH2CH— CH2 (V) OH , ^ (IV) (A) R2'XL (vi) \/ (B) or (C) ^ R^ (X) 9”

CD) l lT L

R ,0 \xch2ch-ch2 (V) 2 CVII> ^\iB) ^0^ (VIII) V V (C)

pv qO

T 1 I H

Rj'O Rx’ R2'0 (XIII) (IX)

i Ί/ v I

9 63224 (IX) (VII) (IV) l' R1,x2 (X)

(XIII) OO

1 J cc) HX3 <XIV> 0CXo (D) HXj R2'0 Rl’ (XI) tXI7 H+ (C)

/ I

yH ^ hx3 (xiv) 9” qcx >. ocXo HO »1' R *0 Rl' \ (IV) 1 (XII) (xv) \ n \ (D) XCH CH-CH (V)

/ \ \ i l I

XCH-CH— CH~ \ (C) ·.

2 2 \ y (V) \

OCH,Y

¢0-- r20 Rx (II) 10 63224

Kaavan (II) raukaisten lähtömateriaalien valmistus voidaan havainnollistaa seuraavien menetelmien avulla:

Menetelmä A

Kaavan (II) mukaisia karbostyriiliyhdisteitä, joissa R1 ja R2 kumpikin tarkoittavat vetyatomia, voidaan valmistaa saattamalla kaavan (IV) mukainen tunnettu dihydroksikarbostyriiliyhdiste reagoimaan kaavan (V) mukaisen epihalohydriinin kanssa emäksen ollessa läsnä.

Menetelmä B

Kaavan (II) mukaisia karbostyriiliyhdisteitä, jossa kaavassa R1 tarkoittaa vetyatomia, ja R2 tarkoittaa symbolia R2‘, joka voi tarkoittaa R2:n tarkoittamaa ryhmää, vetyatomia lukuunottamatta, voidaan valmistaa saattamalla kaavan (IV) mukainen tunnettu yhdiste reagoimaan kaavan R2'X.j mukaisen haloidin kanssa, jossa kaavassa R2' tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty ja X tarkoittaa halogeeniatomia, emäksen ollessa läsnä siten, että muodostuu kaavan (VII) mukainen hydroksi-karbostyriiliyhdiste, joka tämän jälkeen saatetaan reagoimaan kaavan (V) mukaisen epihalohydriinin kanssa emäksen ollessa läsnä.

Menetelmä C

Kaavan (II) mukaisia karbostyriiliyhdisteitä, jossa kaavassa R^ tarkoittaa symbolia R-j1, joka edustaa samaa ryhmää kuin R^, paitsi vetyatomia, ja R2 tarkoittaa symbolia R2’, joka on edellä määritelty, voidaan valmistaa saattamalla kaavan (VII) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan (VIII) mukaisen 2,3-dihydropyraanin kanssa kaavan (IX) mukaisen tetra-hydropyranyyliyhdisteen valmistamiseksi, jossa 5-asemassa oleva hydrok-syyliryhmä on suojattu tetrahydropyranyyliryhmällä, ja saattamalla täten saatu kaavan (IX) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan (X) (R^Xg) mukaisen haloidin kanssa emäksen ollessa läsnä, kaavan (XI) mukaisen karbo-styriiliyhdisteen valmistamiseksi, ja hydrolysoimalla tämä yhdiste kaavan (XII) mukaisen vastaavan hydroksikarbostyriiliyhdisteen valmistamiseksi, ja saattamalla tämä yhdiste reagoimaan kaavan (V) mukaisen epihalohydriinin kanssa emäksen ollessa läsnä. Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan (XII) mukainen yhdiste johtaa kaavan (XV) mukaisesta yhdisteestä.

Menetelmä h

Kaavan (II) mukaisia karbostyriiliyhdisteistä, jossa kaavassa R^ tarkoit- H 63224 taa symbolia ', joka on edellä määritelty, ja R2 tarkoittaa vetyatomia, voidaan valmistaa saattamalla kaavan (IV) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan (X) (R^'X^) mukaisen yhdisteen kanssa emäksen ollessa läsnä, ja kaavan (XIII) mukaisen karbostyriiliyhdisteen valmistamiseksi, ja hydrolysoimalla tämä yhdiste kaavan (XV) mukaisen yhdisteen saamiseksi, ja sitten saattamalla tämä yhdiste reagoimaan kaavan (V) mukaisen epi-halohydriinin kanssa emäksen ollessa läsnä.

Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan (XV) mukaista yhdistettä valmistaa kaavan (XI) tai (XII) mukaisesta vastaavasta yhdisteestä hydrolysoimalla.

Kaavan (II) mukaisiin karbostyriilijohdannaisiin kuuluvat kaavojen (Ha), (Hb), (Ile) ja (Ild) mukaiset yhdisteet, joita seuraava reaktio-kaavio 2 havainnollistaa, ja näitä yhdisteitä voidaan käyttää keskenään vaihtaen, kuten nuolet osoittavat.

Reaktiokaavio 2

0CH2Y 00¾ Y

B R1 ,χ2(χ) c OR' H V V (Ile) 2 (Iib) * / Λ t / VX1 (VI) R2’X1 (VI) yR^XgiX) V c 1 0CH2Y °0Η2Υ (Ila) 1 (Ild) 12 63224

Seuraavassa selitetään yksityiskohtaisesti menetelmät keksinnön mukaisten kaavan (II) esittämien lähtöyhdisteiden valmistamiseksi.

Kaavojen (IV), (VII), (XII) tai (XV) mukaisen yhdisteen ja kaavan (V) raukaisen epihalohydriinin välinen reaktio voidaan suorittaa emäksen ollessa läsnä noin O...noin 150 °Cissa, sopivasti 50...100 °C:ssa, ilman liuotinta, tai sopivasti liuotinta käyttäen.

Edellä esitetyssä reaktiossa käytettävien emästen sopivina esimerkkeinä mainittakoon epäorgaaniset emäkset, esim. alkalimetallihydroksidit, kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, jne., alkalimetallikarbonaa-tit, kuten natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, jne., alkalimetallit, kuten natrium, kalium, jne., tai orgaaniset emäkset, kuten pyridiini, piperidiini, piperatsiini, jne.

Edellä esitetyssä reaktiossa käytettävien liuottimien sopivina esimerkkeinä mainittakoon alemmat alkoholit, kuten metanoli, etanoli, iso-propanoli, jne., ketonit, kuten asetoni, metyylietyyliketoni, jne., eetterit, kuten dietyylieetteri, dioksaani, jne., ja aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni, jne., sopivasti metanoli ja etanoli.

Kaavan (V) mukaisena epihalohydriininä voidaan käyttää epikloorihydrii-niä, epibromihydriiniä tai epijodihydriiniä, jota voidaan käyttää noin 1...noin 3 moolia, sopivasti 1...1,5 moolia kaavan (IV) tai (XV) mukaisen yhdisteen moolia kohden, ja likimain ekvimoolisin määrin...mooli-ylimäärin, sopivasti 5...10 moolia kaavan (VII) tai (XII) mukaisen yhdisteen moolia kohden.

Edellä mainitussa reaktiossa muutetaan hydroksyyliryhmä, joka on liittynyt kaavojen (IV), (VII), (XII) ja (XV) mukaisten yhdisteiden 5-asemaan, (2,3-epoksi)-propoksiryhmäksi tai 3-halo-2-hydroksipropoksiryhmäksi, jolloin muodostunut reaktiotulos yleensä on vastaavan 5-(2,3-epoksi)-propoksiyhdisteen ja 5-(3-halo-2-hydroksipropoksi)-yhdisteen seos.

Täten saatua seosta voidaan tavallisesti sellaisenaan käyttää seuraa-vasoa, kaavan (III) mukaisen amiinin kanssa suoritetussa reaktiossa näitä yhdisteitä toisistaan erottamatta, mutta haluttaessa voidaan kumpikin yhdiste eristää ja puhdistaa tavanomaisin menetelmin, esim. jakokiteyttämällä, pylväskromatografoimalla, minkä jälkeen suoritetaan reaktio kaavan (III) mukaisen amiinin kanssa.

13 63224

Kaavan (ila), (lib), (IX) tai (IV) mukaisen yhdisteen ja kaavan (X) (R^’Xg) mukaisen yhdisteen välinen reaktio voidaan suorittaa ensin muuttamalla tämän kaavan (Ila), (lib), (IX) tai (IV) mukainen yhdiste sen alkalimetallisuolaksi saattamalla yhdiste reagoimaan emäksen, kuten alkalimetallin tai alkalimetalliyhdisteen, esim. natriumhydridin, kalium-hydridin, natriumamidin, natriumin, kaliumin, jne. kanssa.

Kaavan (Ila), (lib), (IX) tai (IV) mukaisen yhdisteen muuttaminen sen alkalimetallisuolaksi voidaan suorittaa noin O...noin 200 °C:ssa, sopivasti huoneenlämmössä...50 °C:ssa, liuotinta käyttäen, jolloin sopivien liuottimien esimerkkeinä mainittakoon aromaattiset liuottimet, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni, jne., n-heksaani, sykloheksaani, eetterit, kuten dietyylieetteri, 1,2-dimetoksietaani, dioksaani, jne., ei-protoni-set pooliset liuottimet, kuten dimetyyliformamidi, heksametyylifosfori-triamidi, dimetyylisulfoksidi, jne., sopivasti ei-protoniset pooliset liuottimet.

Alkalimetallia tai alkalimetalliyhdistettä voidaan käyttää noin 1... noin 5 moolia, sopivasti 1...3 moolia kaavan (Ila), tai (IX) mukaisen yhdisteen moolia kohden, ja noin 2...noin 10 moolia, sopivasti 3...5 moolia kaavan (Hb) tai (IV) mukaisen yhdisteen moolia kohden.

Kaavojen (Ila), (lib), (IX) ja (IV) mukaisten yhdisteiden muodostuneet alkalimetallisuolat voidaan sitten saattaa reagoimaan kaavan (X) mukaisen haloidin kanssa. Tämä reaktio edistyy hyvin liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa, jne., huoneenlämmössä (noin 15...30 °C:ssa).

Haloidia (X) voidaan käyttää noin 1...noin 5 moolia, sopivasti 1...3 moolia kaavan (Ila) tai (IX) mukaisen yhdisteen moolia kohden, ja noin 2...noin 10 moolia, sopivasti 3...5 moolia kaavan (Hb) tai (IV) mukaisen yhdisteen moolia kohden.

Kaavojen (Ila), (lid), (IV) tai (XV) ja kaavan (VI) (IL/X^) mukaisen haloidin välinen reaktio voidaan suorittaa emäksen ollessa läsnä ilman liuotinta, mutta sopivasti käytetään liuotinta, joista mainittakoon eetterit, kuten dioksaani, dietyylieetteri, tetrahydrofuraani ja senkaltaiset, aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni ja senkaltaiset, ketonit»kuten asetoni, metyylietyyliketoni, asetofenoni ja senkaltaiset, dimetyyliformamidi, asetonitriili, metanoli, etanoli, jne.

i4 632 2 4 iidellä mainitussa reaktiossa käytettäviksi soveltuvien emästen sopivina esimerkkeinä mainittakoon epäorgaaniset emäkset, esim. alkalimetalli-hydroksidit, kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, jne. alkali-metallikarbonaatit, kuten natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, jne., alkalimetallit, kuten natrium, kalium, jne., tai orgaaniset emäkset, kuten pyridiini, piperidiini, piperatsiini, jne.

Kaavan (IV) tai (XV) välisen yhdisteen ja kaavan (VI) mukaisen haloidin välinen reaktio voidaan suorittaa käyttämällä noin 1...noin 3 moolia, sopivasti 1...1,5 moolia haloidia kaavan (IV) tai (XV) mukaista yhdistettä kohden, noin Ο.,.ηοΐη 100 °C:ssa, sopivasti 50...100 °C:ssa.

Kaavan (VII) mukaisen yhdisteen reaktio 2,3-dihydropyraanin kanssa voidaan suorittaa liuottiraessa ja katalysaattorin ollessa läsnä noin 0 °C:ssa...käytetyn liuottimen kiehumapisteessä, sopivasti huoneenlämmössä. ..50 °C;ssa.

Tässä reaktiossa käytettäviksi soveltuvien liuottimien esimerkkeinä mainittakoon aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni, jne., n-heksaani, sykloheksaani, eetterit, kuten dietyyli-eetteri, 1,2-dimetoksietaani, dioksaani, jne., kloroformi, dimetyyli-formamidi, heksametyylifosforitriamidi, dimetyylisulfoksidi, jne.

Tässä reaktiossa käytettäviksi soveltuvien katalysaattoreiden sopivina esimerkkeinä mainittakoon epäorgaaniset hapot, esim. rikkihappo, kloorivetyhappo, bromivetyhappo, fosforihappo, jne., orgaaniset hapot, kuten etikkahappo, p-tolueenisulfonihappo, metaanisulfonihappo, jne., Lewis-hapot, kuten alumiinikloridi, sinkkikloridi, booritrifluoridi, jne., tionyylikloridi, noin 0,1...noin 5%, sopivasti 0,5...3 paino-;;6 suuruisin määrin kaavan (VII) mukaisen yhdisteen painosta laskettuna.

Tetrahydropyranyyliryhmä voidaan poistaa kaavan (IX) mukaisesta yhdisteestä käyttämällä happoa liuottimessa, joiden liuottimien esimerkkeinä mainittakoon aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni, jne., n-heksaani, sykloheksaani, eetterit, kuten dietyylieetteri, 1,2-dimetoksietaani, dioksaani, jne., hydratoidut liuottimet, esim. alkoholit, kuten metanoli, etanoli, propanoli, jne., kloroformi, dime tyyliformamidi, heksametyylifosforitriamidi, dimetyylisulfoksidi, jne., noin huoneenlämmössä...noin käytetyn liuottimen kiehumapisteestä, sopivasti huoneenlämmössä...50 °G:ssa.

is 63224

Hydropyranyyliryhmän poistamiseen soveltuvista hapoista mainittakoon esimerkkeinä epäorgaaniset hapot, kuten kloorivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, bromivetyhappo, jne., ja orgaaniset hapot, kuten etikka-happo, p-tolueenisulfonihappo, metaanisulfonihappo, jne., jolloin erikoisen suosittuja happoja ovat heikot epäorgaaniset ja orgaaniset hapot, esim. fosforihappo, etikkahappo, p-tolueenisulfonihappo, metaanisulfonihappo, jne. Käytetty happomäärä ei ole kriittinen, vaan sitä voidaan käyttää suurin ylimäärin suhteessa kaavan (IX) mukaiseen yhdisteeseen .

Kaavojen (XI), (XII) tai (XIII) mukaisen yhdisteen hydrolysoimisreaktio voidaan suorittaa käyttämällä halogeenivetyä, kuten bromivetyä, kloori-vetyä, jodivetyä. Halogeenivetyä käytetään yleensä yhdessä sopivan liuottimen, esim. vesiväliaineen kanssa halogeenivetyhappona. Halologeenivedyn varsin suosittuna esimerkkinä mainittakoon bromivety, jota tavallisesti käytetään vesiliuoksena, jonka konsentraatio on noin 10...50%, sopivasti 47%. Halogeenivetyä voidaan käyttää noin 1 moolin suuruisin määrin tai ylimäärin, sopivasti suurin ylimäärin kaavan (XlJ, (XII) tai (XIII) mukaiseen yhdisteeseen nähden.

Hydrolysoiminen voidaan sopivasti suorittaa lämmittämällä noin 100...

150 °C:ssa.

Keksinnön mukaisia kaavan (I) havainnollistamia yhdisteitä voidaan keskenään vaihtaen käyttää erityyppisissä kaavan (I) puitteisiin lankeavissa yhdisteissä, kuten seuraava reaktiokaavio 3 esittää.

16

Re akti okaavlo, 3 63224 0H p ?H OCHpCHCHpNC^3 och2chch2n— R4.

Ο» / (I0) / >

mi OH B

0H Ji* » /”3 0CH2CHCH2N^ 0CH2CHCH2N.

R4

0 R2° H

HD H.

(la) (Id)

Sellainen yhdiste, jonka 8-asemassa on -OR2-ryhmä, voidaan muuttaa vastaavaksi yhdisteeksi, jonka asemassa on -OH-ryhmä, katalyyttisesti pelkistämällä tai hydrogenoimalla, jolloin käytetään pelkistintä, tai hydrolysoimalla alkalin tai heikon hapon kanssa. Esimerkkeinä R2-ryhmis-tä, jotka voidaan helposti poistaa edellä esitettyjen menetelmien avulla, mainittakoon aralkyyliryhmät, kuten bentsyyliryhmä, o*-metyylibentsyyli-ryhmä, jne., ja asyyliryhmät.

Niinpä voidaan kaavojen (Id) ja (le) mukaiset yhdisteet, joissa R2 on bentsyyliryhmä, pelkistää katalyyttisesti katalysaattorin avulla, jota yleisesti käytetään katalyyttiseen pelkistämiseen, esim. Raney-nikkeliä, palladioitua hiiltä, palladiumsientä, platinaoksidia ja senkaltaista, vastaavan kaavan (Ia) tai (Ib) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi.

17 63224

Edellä mainittu katalyyttinen pelkistäminen voidaan suorittaa liuotti-messa, joista esimerkkeinä mainittakoon alemmat alkoholit, kuten meta-noli, etanoli, isopropanoli, jne., etikkahappo, vesi, jne. Katalyyttisessä pelkistämisessä käytetyt reaktio-olosuhteet eivät ole kriittisiä, ja yleensä pelkistyminen edistyy ilmastollisessa paineessa ja huoneenlämmössä.

Täten saadut kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi edellä selitetyllä tavalla soveltamalla ennestään tunnettuja menetelmiä.

Keksinnön mukaiset yhdisteet, samoin kuin niiden edellä selitetyt välituotteet, voidaan eristää jokaisessa vaiheessa saadusta reaktio-seoksesta, esim. tislaamalla pois käytetty liuotin. Tarpeen vaatiessa voidaan saadut yhdisteet puhdistaa tavanomaisin menetelmin, esim. jako-kiteyttämällä, pylväskromatografoimalla, jne.

Kuten ammattimiehet tietävät, voidaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistaa soveltamalla erilaisia menetelmiä. Seuraava reaktiokaavio 4 esittää eräitä tyypillisiä menetelmiä, joita voidaan soveltaa.

Reaktiokaavio 4

OH

OH (^Q (IT) X4CH2CHCH2OH (XVII) OHH ° tai n , "— 0Ho - CHCHo0H / 2 2 / r3 (XVIII) / / i (xvi)

/ OH

/ φθο (V1I) 1 / i Λ 1 18 63224 (IV) <VII) (VII) (IV)

/ OH

/(XVII) ,

/ (XVIII) I T I

" I / ΧΧΛ »1* \ , v 4 OH .X ' 1 \ (XVI)

OCHgCHCHgOH kz ^tai1^ R2'° ^XI1^ I

<*mi> ych-X

(χΐχ> (XVI) R4 | 0 * R2° R1 t

, OH

(XVII ) s. ,

Rt-SO^Xc tai X

5 2 5 (XVIII) ^ Γ U 1 (xx) XX Λ ,„λ (XV) 0H h,. 1 X4 (XVI)

?H XX

0CH2CHCH20S02R5 YCH2N V. ^ (XVI) * OH R3

HjO R1, „,^«3 0CH20H0H2N

(XrXRV X ___ (XXI) (mΓ (I Ί ^ r ^— R., (I) joissa kaavoissa 1^ tarkoittaa symbolia Y tai 0&2H3-ryhmää, jossa kaavassa tarkoittaa alempaa alkyyliryhmää tai fenyyliryhmää, ja X^ ja Xpj kumpikin tarkoittavat halogeeniatoraia.

19 63224

Keksinnön piiriin kuuluvat edelleen kaavan (I) mukaisten karbo-styriiliyhdisteiden optiset isomeerit.

Kaavan (I) havainnollistamat keksinnön mukaiset karbostyriili-yhdisteet voidaan helposti muuttaa oksatsolidiinikarbostyriili-johdannaisiksi, joita voidaan valmistaa kondensoimalla kaavan (I) mukainen karbostyriiliyhdiste, jossa on sivuketju --OCH2CH(OH)CH2NH-, aldehydiyhdisteen kanssa, ja edelleen asyylikarbostyriilijohdannaisiksi, joita voidaan valmistaa asyloimalla edellä esitetyssä sivu-ketjussa oleva hydroksyyliryhmä lukuisilla erilaisilla asyloimis-aineilla soveltamalla tavanomaisia asyloimismenetelmiä. Näillä oksatsolidiini- ja asyylikarbostyriilijohdannaisilla on myös todettu olevan erinomainen kardioselektiivinen β-salpaava vaikutus.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.

63224 20

Vertailuesimerkki 1 10 g 5-hydroksi-8-bentsyylioksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä liuotettiin 100 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania, ja liuokseen lisättiin 100 mg p-tolueenisulfonihappoa. Liuokseen lisättiin hitaasti tiputtaen 10 g dihydropyraania huoneenlämmössä ja sekoittaen. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 12 tuntia, minkä jälkeen seos kaadettiin suureen määrään natriumkloridin kyllästynyttä vesiliuosta, minkä jälkeen uutettiin kloroformilla. Uutos pestiin vuoron perään natriumhydroksidin 5% vesiliuoksella ja vedellä, ja kloroformikerros kuivattiin vedettömän kaliumkarbonaatin avulla. Kloroformi haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännös kiteytettiin uudelleen petroli-eetteristä. Etanolin vesiliuoksesta uudelleen kiteyttämällä saatiin 9,5 g 8-bentsyylioksi-3,4-dihydrokarbostyriili-5-oli-tetrahydropyranyyli-eetteriä (IV) värittöminä kiteinä, sp. 113,5...114 °C.

Vertailuesimerkki 2 5 g 8-bentsyylioksi-3,4-dihydrokarbostyriili-5-oli-tetrahydropyranyyli-eetteriä (IV) liuotettiin 100 mliaan vedetöntä dimetyyliformamidia, ja liuokseen lisättiin hitaasti ja sekoittaen 810 mg natriumhydridiä, minkä jälkeen sekoitettiin tunnin ajan huoneenlämmössä. Reaktioseok-seen lisättiin edelleen tiputtaen 1,05 ml metyylijodidia, minkä jälkeen sekoitettiin huoneenlämmössä 2 tuntia. Reaktioseos kaadettiin suureen määrään natriumkloridin kyllästynyttä vesiliuosta, minkä jälkeen uutettiin kloroformilla ja pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän kalium-karbonaatin avulla. Kloroformi haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännös kiteytettiin uudelleen ligroiinista, jolloin saatiin 1,42 g 1-metyyli-8-bentsyylioksi-3,4-dihydrokarbostyriili-5-oli-tetrahydro-pyranyylieetteriä värittöminä, neulamaisinä kiteinä. Sp. 110,5...111,5 °C.

Edellä selitetyllä tavalla valmistettiin 1-bentsyyli-8-bentsyyliokei-3»4-dihydrokarbostyriili-5-oli-tetrahydropyranyylieetteriä. Ydinmagneettinen resonanssispektri (NMR): 60 MHz, dimetyylisulfoksidi-d6 3.3-4.1 (m. 2H), 4.87 (b. 2H), 5.37 (s. 2H) ppm.

Vertailuesimerkki 3 14,0 g 1-metyyli-8-bentsyyliok3i-3,4-dihydrokarbostyriili-5-oli-tetra-hydropyranyylieetteriä lisättiin 280 mljaan metanolia, jossa oli 80 ml 2x 63224 konsentroitua kloorivetyhappoa, minkä jälkeen sekoitettiin huoneenlämmössä 10 min. Reaktioseos tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidin avulla» ja metanoli haihdutettiin alennetussa paineessa. Saostuneet kiteet uutettiin kloroformilla. Uutos pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla, ja kloroformi haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 8,1 g 1-metyyli-5-hydroksi-8-bentsyylioksi-3,4-dihydro-karbostyriiliä värittöminä neulamaisina kiteinä. Sp. 196...197 °C.

Vertailuesimerkki 4 5,5 g 1-metyyli-5-hydroksi-8-bentsyylioksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä lisättiin 15 g:aan epikloorihydriiniä, minkä jälkeen lisättiin 12 tippaa piperidiiniä ja sekoitettiin 3 tuntia 90...100 °C:ssa. Reagoimaton epikloorihydriini ja piperidiini haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännös liuotettiin kloroformiin, pestiin vuoron perään natrium-hydroksidin 5% liuoksella ja vedellä, ja kuivattiin vedettömän kalium-karbonaatin avulla. Kloroformi haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla piihappogeelipylväässä, minkä jälkeen kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 3,5 g 1-metyyli-5-(2,3-epoksipropoksi)-8-bentsyylioksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä keltaisina, neulamaisina kiteinä, sp. 111...112,5 °C.

Vertailuesimerkki 5 2,0 g 5-/[”3-(3,4-dimetoksifenetyyliamino)-2-hydroksipropoksi_7-8-bentsyylioksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä suspendoitiin 50 mljaan metano-lia, ja suspensioon lisättiin kloorivetyhapon etanoliliuosta, kunnes seos muuttui happameksi. Seoksen tultua homogeeniseksi lisättiin siihen 0,7 g 10% palladioitua hiiltä, minkä jälkeen sekoitettiin huoneenlämmössä ja ilmastollisessa paineessa, jolloin absorboitui vetyä.

Reaktio oli sujunut loppuun, kun vedyn absorboituminen päättyi. Katalysaattori poistettiin suodattamalla ja metanoli haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin pieni määrä etanolia tuotteen kiteyttämiseksi. Etanolista uudelleen kiteyttämällä saatiin 1,5 g 5-/”3-(3,4-dimetoksi-fenetyyliamino)-2-hydroksipropoksi_7-8-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyrii-li-hydrokloridia värittöminä jauhemaisina kiteinä. Sp. 171...173 °C.

Vertailuesimerkki 6 21»6 g 5,8-dihydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 19,9 g kaliumkarbonaattia lisättiin seokseen, jossa oli 480 ml asetonia ja 120 ml vettä, 22 63224 ja saatua seosta sekoitettiin palautustislausta soveltaen 30 minuuttia. Tämän jälkeen seokseen lisättiin 76 g 2-metoksietyylibromidia, minkä jälkeen sekoitettiin ja keitettiin palautustislausta soveltaen 8 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännökseen lisättiin vettä. Seos uutettiin dietyylieetterillä. Vesikerros tehtiin happameksi kloorivetyhapon avulla, ja uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla, ja kloroformi haihdutettiin, jolloin saatiin 15 g 5-hydroksi-8-(2-metoksietoksi)-3,4-dihydrokarbostyriiliä mustana öljymäisenä aineena.

Yertailuesimerkki 7 3.3 g 5-(2,3-epoksipropoksi)-8-bentsyylioksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä liuotettiin 50 ml:aan dimetyylisulfoksidia, ja liuokseen lisättiin 1.3 g 50% natriumhydridiä, minkä jälkeen sekoitettiin huoneenlämmössä 30 minuuttia. 2,9 g metyylijodidia liuotettiin 10 ml:aan dimetyyli-sulfoksidia ja lisättiin tiputtaen reaktioseokseen, jota tämän jälkeen sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämmössä. Reaktioseokseen lisättiin 200 ml ammoniumkloridin kyllästynyttä vesiliuosta, minkä jälkeen uutettiin kloroformilla, Kloroformikerros pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla. Kloroformi haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännös kiteytettiin kromatografoimälla piihappogeelipylväässä ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 1,7 g 1-metyyli-5-(2,3-epoksipropoksi)-8-bentsyylioksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä keltaisina neulamaisina kiteinä. Sp: 111...112 °C.

Yertailuesimerkki 8 0,7 g 8-hydroksi-5-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-3,4-dihydro-karbostyriiliä suspendoitiin 20 ml:aan asetonia, ja suspensioon lisättiin 3,0 ml IN NaOH-liuosta homogeenisen liuoksen muodostamiseksi. Liuokseen lisättiin tiputtaen jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen 0,2 g asetyylikloridia, joka oli liuotettu pieneen määrään asetonia. Seosta jäähdytettiin jään avulla 30 min., minkä jälkeen siihen lisättiin 2 ml 1N kloorivetyhappoliuosta, ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla piihappogeelipylväässä, jolloin eluanttina käytettiin kloroformin ja metanolin seosta(8:1 tilavuusosaa). Liuotin haihdutettiin, ja jäännös kiteytettiin uudelleen metanolin ja dietyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin 0,4 g 8-asetoksi-5-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-3,4-dihydro- 23 63224 karbostyriiliä värittöminä, hiutalemaisina kiteinä. Sp: 247...248 °C (hajoavat).

Vertailuesimerkki 9 0,66 g 8-hydroks i-5-(2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropoksi)-3,4-dihydrokarbostyriiliä suspendoitiin 10 ml:aan asetonia, ja suspensioon lisättiin 3,0 ml 1N natriumhydroksidiliuosta homogeenisen liuoksen muodostamiseksi. Muodostuneeseen liuokseen lisättiin tiputtaen 0,35 g sykloheksyylikarbonyylikloridia, joka oli liuotettu pieneen määrään asetonia, jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen. Reaktioseosta jäähdytettiin jään avulla 30 min., minkä jälkeen seoksen pH säädettiin 1N kloorivetyhapolla arvoon 3. Liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin kloroformilla. Vesikerros haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa, ja jäännös kromatografoitiin piihappo-geelipylväässä, jolloin eluoitiin kloroformin ja metanolin seoksella (8:1 tilavuusosaa). Liuotin haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin uudelleen metanolin ja dietyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin 0,45 g 8-sykloheksyylikarbonyylioksi-5-(2-hydroksi-3-isopropyyliamino-propoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili-hydrokloridia värittöminä, hiutalemaisina kiteinä. Sp: 227...228 °C.

Vertailuesimerkki 10 1,5 g 5-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-8-hydroksi-3,4-dihydro-karbostyriiliä suspendoitiin 20 ml:aan metanolia, ja lisättiin 1,0 g allyylibromidia ja 6 ml 1N natriumhydroksidiliuosta homogeenisen liuoksen muodostamiseksi, minkä jälkeen seosta keitettiin palautus-tislausta soveltaen 4 tuntia, jolloin samalla sekoitettiin. Liuotin haihdutettiin ja jäännös uutettiin kloroformilla. Kloroformi haihdutettiin uutoksesta, ja jäännös kiteytettiin uudelleen metanolin ja dietyylieetterin seoksesta, jossa oli kloorivetyä, jolloin saatiin 0,9 g 8-allyylioksi-5-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili-hydrokloridia valkoisina neulamaisina kiteinä, sp. 177...178 °C.

Vertailuesimerkki 11 0,75 g 1-bentsyyli-8-hydroksi-5-(3-t-butyyliamino-2-hydroksi)-propoksi- 3,4-dihydrokarbostyriili-hydrofluoridia suspendoitiin 10 ml:aan aseto nia, ja suspensioon lisättiin 3,3 ml 1N natriumhydroksidiliuosta 24 63224 homogeenisen liuoksen muodostamiseksi. Liuokseen lisättiin jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen 0,15 g asetyylikloridia, minkä jälkeen liuoksen annettiin olla 20 min. Seoksen pH säädettiin 1N kloorivetyhapo11a arvoon 3 ja asetoni haihdutettiin. Jäännös uutettiin kloroformilla ja kloroformikerros pestiin natriumkloridin kyllästyneellä vesiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla. Kloroformi haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi 0,3 g väritöntä kiinteää ainetta, jonka ydinmagneettisen resonanssispektrin ja infrapunaepektrin avulla todettiin olevan 1-bentsyyli-8-asetyylioksi-5-(3-t-butyyliamino-2-hydroksi-propoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili-hydrokloridia.

NMR-spektri: $ (ppm) (dimetyylisulfoxidi dg) 5.03 singletti (2H), 2.33 singletti (3H) ja 1.36 singletti (9H) IR-spektri: (KBr) 1760 cm”1 ja 1675 cm”1.

Yertalluesimerkki 12 150 g 5,8-dihydroksi-3,4-dihydrocarbostyriiliä lisättiin liuokseen, jossa oli 2 litraa asetonia ja 500 ml vettä, minkä jälkeen lisättiin vielä 138 g kaliumkarbonaattia ja 150 g 2-propynyylibromidia. Saatua seosta keitettiin palautustislausta soveltaen 3 tuntia vesikylvyssä. Reaktion päätyttyä asetoni ja 2-propynyylibromidi haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännös tehtiin happameksi konsentroidulla kloori-vetyhapolla. Seos uutettiin kloroformilla, ja kloroformikerros pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla. Kloroformi haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännöksenä saadut kiteet kiteytettiin uudelleen isopropanolin ja dietyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin 110 g 8-(2-propynyylioksi)-5-hydroksi-3,4-dihydrokarbo-styriiliä. Sp. H1...H2 °C.

Vertailuesimerkki 13 78 g 8-(2-propynyylioksi)-5-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä lisättiin 102 g:aan epikloorihydriiniä, 60 g:aan kaliumkarbonaattia ja 600 ml:aan metanolia, ja saatua seosta keitettiin palautustislausta soveltaen 2,5 tuntia vesikylvyssä. Reaktion päätyttyä metanoli haihdutettiin, ja jäännökseen lisättiin vettä, minkä jälkeen uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän natrium-sulfaatin avulla. Kloroformi haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännöksenä saadut kiteet kiteytettiin uudelleen isopropanolista, jolloin saatiin 67 g 8-(2-propynyylioksi)-5-(2,3-epoksopropoksi)-3,4-dihydrokarbostyriiliä. Sp. 141...143,5 °C.

25

Esimerkki 1 63224 1,7 g 1-metyyli-5-(2,3-epoksipropoksi)-8-bentsyylioksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä liuotettiin 20 ml:aan metanolia, ja liuokseen lisättiin 1,6 ml bentsyyliamiinia. Saatua seosta sekoitettiin 4 tuntia 40...50 °G:ssa. Metanoli ja reagoimaton bentsyyliamini haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla piihappo-geeliä sisältävän pylvään läpi (laatua C-700, tavaramerkki Wako Tunyaku Coy, Japani), jolloin eluanttina käytettiin kloroformia. Tuote muutettiin hydrokloridiksi kloorivedyn kyllästyneellä etanoliliuoksella. Etanoli haihdutettiin, ja jäännös kiteytettiin uudelleen etanolin ja ligroiinin seoksesta, jolloin saatiin 1-metyyli-5-(3-bentsyyliamino- 2-hydroksipropoksi)-8-bentsyylioksi-3,4-dihydrokarbostyriili-hydro-kloridia värittöminä neulamaisina kiteinä. Sp: 155...157 °G.

Esimerkki 2

Esimerkissä 1 selitetyllä tavalla, mutta käyttämällä 1,23 g 1-bentsyyli-5-(2,3-epoksipropoksi)-8-bentsyylioksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä, 20 ml metanolia ja 4 ml t-butyyliamiinia,saatiin 1,4 g 1-bentsyyli-5-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-8-bentsyylioksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä. Sp. 200...201 °C.

Esimerkki 3 20 tippaa piperidiiniä lisättiin 4,5 g:aan 8-bentsyylioksi-5-hydroksi- 3.4- dihydrokarbostyriiliä ja 5,0 g:aan epikloorihydriiniä, ja täten saatua seosta sekoitettiin 4 tuntia 95...100 °C:ssa. Reagoimaton epikloorihydriini haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännös liuotettiin 100 ml:aan kloroformia. Kloroformikerros pestiin vuoron perään natriumhydroksidin laimealla vesiliuoksella ja vedellä, ja kuivattiin sitten natriumsulfaatin avulla. Kloroformi haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 30 mljaan metanolia. liuokseen lisättiin 1,5 g 3.4- dimetoksifenetyyliamiinia, ja muodostunutta seosta sekoitettiin 4 tuntia 50...55 °C:ssa. Metanoli haihdutettiin, ja jäännös kiteytettiin uudelleen dietyylieetteristä. Asetonista uudelleen kiteyttämällä saatiin 1,1 g 5-^~3-(3,4-dimetoksifenetyyliamino)-2-hydroksipropoksi_7- 8-bentsyylioksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä valkoisina, jauhemaisina kiteinä. Sp: 108...109,5 °C.

Esimerkit 4...33 6 3 2 2 4 26

Esimerkissä 1 selitetyllä tavalla valmistettiin seuraavia yhdisteitä: 0H n t5oTc' R2° R.,

Taulukko 1

Esi- Karbostyriili- ^ R*

merkki rakenteen 3,4·- -N

asemassa oleva R. JU N R. ha sP

sidos 4 Yksinkertainen -CH, H -NH9 HCl 230...231 sidos 5 ✓ CH, 5 » n n n -NHC «CH* " 229...231 VCH' 6 " " -CH2-Q " " " 257...258 /7Ti?0CH3 7' kaksoissidos H " -NHCH2CH2-^^0CH3 " 159...160 8 " « -CH, H ✓ CH, 5 -NHC -CHi HCl 218...219,5 -oh! 9 yksikertainen W°®3 " 171...173 sldos H HH0H20H2'C/O0H3 10 » " H -ch2-Q -nhch2ch2 -o " 116...118 11 H _CH3 -HHCH2CH2-Öom’ „ 154...157 ch5 12 " H -CH2^ NHCCH2-£} vapaa 80...82 ch3 13 " " _ch3 " Tt7n<CH3 CHC00H ις1 154 ? -NHCH n 151...

nch5 CHC00H

27 63224

Karbostyriili- R,

Esi- rakenteen 3,4- ' Sp.

merkki asemassa oleva Ri R0 ^R. HA on _sidos_1 2_i_2._ nij - , 14 yksinkertainen _σΗ2_£^ NHCHCH2-^^5 hc1 164...166 3 15 « » H " -ΟΌ HCl 227...228 16 n n H " OQol " 215...216,5 17 " " H " "(DOoC^ HC1 223...225 18 " " H " HC1 180... 182 19 n n H H " HC1 279...281 20 " " H H -0-0 HCl 275...277 21 ” " H H HC1 268...270 2z tr n h h ^31 HCl 273...275 23 " " H -CH,>-Q -NHCH v HCl 228.5-231

c >==^ N

24 n n H H " HCl 233...234.5 25 " " H -CH2CH2CH2CH3 0Cii3 -NHCH2CH2^^0CH5 " 74...76 26 kaksois- H -CH2-£^ ” 212...213 27 n n H H -iQi-Qci " 268.5...270

Mjh3

28 yksinkertainen H

sidos -CH2CH2CH3 OCH, -HNCH2CH2.^-OCH3 " 141... 143 29 kakooiooidos II " " " 129... 130.5 v v» . 28 D 63224

Karbostyriili- R,

Esi- rakenteen 3,4- -W ^ merkki asemassa oleva R. R0 SR, HA Sp.

_sidos_]_l_f_°c yksinkertainen -CH0CH0CH0CH, 50 sidos H 2 2 2 3 -nhch2ch2o- ^-OCH5 HC1 93.5...95 ch3 31 " " H " -NHC-GH2-^ " 91...93.5 CH, /CH3 52 " * H “CH2CvH -NHCH2CH2- CH3 _jOCH, “ö-OCH3 vapaa 101... 104 33 " " H -(CH2)5CH5 " HC1 87...89

Esimerkki 34 40 tippaa piperidiiniä lisättiin 10 g:aan 5-hydroksi-8-(2-metoksi-etoksi)-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 13 g:aan epikloorihydriiniä, ja saatua seosta sekoitettiin 4 tuntia 95...100 °C:ssa. Reagoimaton epikloorihydriini haihdutettiin, minkä jälkeen jäännös liuotettiin kloroformiin, ja kloroformikerros pestiin vuoron perään natrium-hydroksidin laimealla vesiliuoksella ja vedellä ja kuivattiin sitten vedettömän natriumsulfaatin avulla. Kloroformi haihdutettiin, ja jäännös liuotettiin 100 ml:aan metanolia. liuokseen lisättiin 20 g t-butyyliamiinia, ja seosta keitettiin 8 tuntia palautustislausta soveltaen. Reagoimaton amiini ja liuotin haihdutettiin, ja jäännös liuotettiin kloorivedyn metanoliliuokseen. Metanoli haihdutettiin, minkä jälkeen jäännös kiteytettiin uudelleen metanolin ja dietyyli-eetterin seoksesta, jolloin saatiin 6,8 g 5-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-8-(2-metoksietoksi)-3,4-äihydrokarbostyriili-hydrokloridia valkoisina, neulamaisina kiteinä. Sp. 195...196 °C.

Esimerkki 35 9,2 g 8-bentsyylioksi-5-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 18 g epibromihydriiniä liuotettiin 120 ml:aan metanolia, ja liuokseen lisättiin 4,8 g kaliumkarbonaattia, minkä jälkeen sekoitettiin ja 29 63224 ja keitettiin palautustislaueta soveltaen 3 tuntia. Metanoli ja reagoimaton epibromihydriini haihdutettiin alennetussa paineessa.

Jäännös liuotettiin 100 ml:aan metanolia, ja liuokseen lisättiin 5,7 g 4-metoksifenoksietyyliamiinia, minkä jälkeen sekoittaen keitettiin palautustislausta soveltaen 3 tuntia. Tämän jälkeen metanoli haihdutettiin ja jäännös liuotettiin kloroformiin. Liuos pestiin vuoron perään 1 N kloorivetyhapolla, 1 N natriumhydroksidiliuoksella ja sitten vedellä, ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Kloroformi haihdutettiin, ja jäännö uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti haihdutettiin, ja jäännös kiteytettiin uudelleen asetonin ja dietyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin 5,6 g 8- bentsyylioksi-5-(/~3-(4-metoksifenoksietyyliamino)-2-hydroksi-propoksi_7” 3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä jauhemaisina kiteinä. Sp. 67...

69 °G.

Esimerkki 36 3,0 g 5-(2,3-epoksipropoksi)-8-(2-metoksietoksi)-3,4-dihydrokarbo-styriiliä ja 2,0 g 2-p-metoksifenoksietyyliamiinia liuotettiin 100 ml: aan metanolia, minkä jälkeen keitettiin palautustislausta soveltaen 3 tuntia. Tämän jälkeen metanoli haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla piihappogeelipylvässä, ja käyttämällä eluantti-na kloroformin ja metanolin seosta (40:1 tilavuusosaa). Liuotin haihdutettiin, ja jäännös liuotettiin kloorivedyn metanoliliuokseen. Etanoli haihdutettiin, ja jäännös kiteytettiin uudelleen metanolin ja dietyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin 1,5 g 8-(2-metoksietoksi)-5-^“3-(2-p-metoksifenoksietyyliamino)-2-hydroksipropoksi_7-3,4-dihydro-karbostyriili-hydrokloridia valkoisina, jauhemaisina kiteinä. Sp.

78...80 °C.

Esimerkit 37...78

Esimerkissä 36 selitetyllä tavalla valmistettiin seuraavia yhdisteitä: OH B OCHgCHCHgN^^5

· HA

R20 R.j 63224 30

Taulukko 2

Esi- Karbostyriili- /R3 merkki rakenteen 3,4- -N 7 Sp.

asemassa oleva Ri R0 ^ R, HA on sidos_1 2_t_°_ """ " - 1- - _ - - - - -QJJ - “ - 37 yksinkertainen -NHC — ChI HC1 247...248 sidos H -CX)CH3 x CH3 (hajoaa) ” ,ch3 38 " H _C“0 -NHCH HC1 227...228 nch3 39 " H -CH2GH=CH2 CH3 -NHC-CH, H Cl 177... 178 \ 5 ch3 40 " H H -NHCH2CH20- hQ-0CH3 H Cl 193... 194 CH,

I J -ML

41 " H H -NHC-CH2-Q (COOH)2 128 (hajoaa) ch3 42 " H H -NHCH2CH2- (C00H)2 185 (hajoaa) /H3 43 " H CH2CH2- -NHCJI HC1 168... 169 0CH3 CH3

PS

44 " H " -NHC- CH3 HC1 195...196

Xch3 45 " H " -NHCH2CH2 ö vapaa 120...121 CH, , / 5 46 kaksoissidos H ” -NHC - CH, HC1 183.5...185 xch3

y 0^ QJJ

47 " H " -NHCH~CH9-Q- θ' 2 HC1 102.5...

ά 103.5 31 63224

Karbostyriili- R,

Esi- rakenteen 3,4- R<| R2 -Ns 9 HA §p.

merkki asemassa oleva R, C

sidos 4 5Γ— 48 kaksoissidos H ^ CH·* -NHCH 0 HC1 213...214.5 ^CH, 3 ch3 49 " H H -NHC-CH2-^ (COOH)2 115 (kajoaa) CH, 3 /¾ 50 " H CH2CH=CH2 -NHCH vapaa 161...163 \h, 5 51 yksinkertainen H oHjCHgOCH^ -NHCH2CH2- o HC1 150...151 52 " H -CH2CH2- -NHCH2CH2- choooh

0CH3 CHCOOH 139...HO

ch3 55 " H ' -nhoch2-£> h01 181...183 CH5 ^3 54 " H -OOCH, -NHCH HC1 240 0 nN3H3 (hajoaa) 55 " H -CO-Q -NHCH2CH2 HC1 200...203 CH3 56 " H -C0CH5 -NHC-CH2-^ HC1 245 (hajoaa) ch3 57 " H -CH2CH=CH2 " HC1 180...182 58 » H II -NHCH2CH20- HC1 ^>00NH2 236...239 32 6 3 2 2 4 ilsi- Karbostyriili- ^R, merkki rakenteen 3,4- -N-^ ^ asemassa oleva R. R0 NR, HA Sp.

_sidos_]_:_Z__ -NHCH2GH2- 59 yksinkertainen ηπΜ sidos -CH, -H >^n3 HC1 174... 176 5 -O' 00H3 60 - H -COCH, -*>HCH2CH2- p och5 <3- OCH^ vapaa 119...120 ch5

61 " -0Η2φ -C0CH3 -NHC-CH3 CHCOOH

qH CHCOOH 194...195 3 62 kaksoissidos H -CH2CH2- -NHCH2CH2- -och3 och3 y^-OCH3 vapaa 90.5...92 63 " H -COCH, -NHCH HC1 215...217 3 \ch3 64 " H -CH2CHeCH2 -nhch2ch2- OCHj HC1 · *^5"OCH3 propanoli 62...65 65 " -CH3 H -NHCH2CH2- och5 -^-OCH3 HC1 161...163 66 " H H -NHCH2CH20- -Q-CONH2 H Cl 221...223 33 632 2 4

Esi- Karbostyriili- / ^3 merkki rakenteen 3 »4- Ro -N \ HA Sp.

asemassa oleva ^ R A °G

sidos ^ -^ 67 yksinkertainen -NHC-GH^

sidos -CH2CH=CH2 CHCOOH

3 CHCOOH 179...180.5 68 " H " -NHCH2CH2- och3 -^-0CH3 HC1 154... 156 ch3 69 " H " -NHGHCH2- och3 -^-0CH2 HC1 163... 165 70 " H -CH2CH2OCH3 " vapaa 100...101.5 71 " H -C0CH3 -NHGH2CH2- och5 0CH3 HC1 208...210 72 " H -CH2000H -NHCH2CH2- .OCH3 0CH3 vapaa 241.5...

242.5 73 " H -CH2COOC2H5 -nhch2ch2- OCH3 HC1 .

w”0CH3 H20 93...95 74 " H -CH2COCH3 " (C00H)2 169...171 34 63224

Karbostyriili- R

Esi- rakenteen 3,4- N

merkki asemassa oleva IL It, HA Sp.

_sidos_]_f_K4 __

-NHCH2(3fW

75 yksinkertainen c \/-n sidos H -CH2CH=CH2 HC1 150... 152 76 " H -CH9CH90CH, n 2 2 3 O--- nu _/ /CH2 -NHCH2-^- 0 HC1 115...117 0 77 " H -CH2CCH2GH2- CH2CH, 9CH3 vapaa * -NHCH2CH2-^-OCH3 128... 130 78 " H -CH2CC£ 3 " vapaa 56...58 * ^CH3

Esimerkki 79 2 g 5-(2,3-epoksipropoksi)-8-(2-propynyylioksi)-3,4-dihydrokarbo-styriiliä liuotettiin 15 ml:aan metanolia, ja liuokseen lisättiin 2,6 g t-butyyliamiinia, minkä jälkeen seoksen annettiin olla 12 tuntia 15...20 °G:ssa. Reaktion päätyttyä metanoli ja t-butyyliamiini haihdutettiin alennetussa paineessa, ja saatu raaka öljy muutettiin hydro-kloridiksi käyttämällä kloorivetyhapon etanoliliuosta.

liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, ja muodostuneet kiteet liuotettiin veteen ja pestiin kloroformilla epäpuhtauksien poistamiseksi. Vesikerros tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidiliuoksella, minkä jälkeen uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla. Kloroformi haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin värittömiä kiteitä, jotka muutettiin hydrokloridiksi kloorivetyhapon etanoliliuoksen avulla, liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännös kiteytettiin uudelleen isopropanolista, jolloin saatiin 1,6 g 8-(2-propynyylioksi)- 35 63224 -5^“3-(t-butyyliamino)-2-hydroksipropoksi_7-3,4-dihydrokarbostyriili-hydrokloridia. Sp. 181...183 °C.

Esimerkki 80 1.0 g 8-(2-propynyylioksi)-5-(3-kloori-2-hydroksipropoksi)-3,4-dihydro-karbostyriiliä liuotettiin 30 ml:aan metanolia, ja liuokseen lisättiin 4,5 ml 28% ammoniumhydroksidiliuosta, minkä jälkeen lämmitettiin 10 tuntia 70 °C:ssa. Metanoli ja ammoniumhydroksidi haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännös tehtiin happameksi kloorivetyhapolla ja pestiin etyyliasetaatilla. Vesikerros erotettiin ja tehtiin emäksiseksi natrium-hydroksidin vesiliuoksella, uutettiin kloroformilla, pestiin vedellä ja kuivattiin sitten vedettömän natriumsulfaatin avulla. Kloroformi haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännös puhdistettiin kromatografoi-malla piihappogeelipylväässä, minkä jälkeen saatu tuote muutettiin hydrokloridiksi lisäämällä kloorivetyhapon metanoliliuosta. Metanolin ja dietyylieetterin seoksesta uudelleen kiteyttämällä saatiin 0,5 g 8-(2-propynyylioksi)-5-(3-amino-2-hydroksipropoksi)-3,4-dihydrokarbo-styriilihydrokloridia. Sp. 196,5...198 °C.

Esimerkki 81 1.1 g 8-(2-propynyylioksi)-5-(2,3-epoksipropoksi)-3,4-dihydrokarbo-styriiliä liuotettiin 30 ml:aan metanolia, ja liuokseen lisättiin 1,5 g 2-metoksietyyliamiinia, minkä jälkeen seoksen annettiin olla 29 tuntia 10...15 °C:ssa. Reaktion päätyttyä metanoli jassagoimaton amiini haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös tehtiin happameksi kloorivetyhapolla, ja pestiin etyyliasetaatilla. Vesikerros tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidin vesiliuoksella, uutettiin kloroformilla, pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla. Kloroformi haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännös liuotettiin etanoliin. Muodostunut tuote muutettiin hydrokloridiksi lisäämällä kloorivetyhapon metanoliliuosta, minkä jälkeen kiteytettiin uudelleen isopropanolista, jolloin saatiin 0,8 g 8-(2-propynyylioksi)-5-^“2-hydroksi-3-(2-metoksietyyliamino)-propoksi_7-3,4-dihydrokarbostyriili-hydrokloridia. Sp. 171...172 °C.

Esimerkki 82 1,0 g 8-(2-propynyylioksi)-5-(3-kloori-2-hydroksipropoksi)-3,4-dihydro-karbostyriiliä liuotettiin 30 ml:aan metanolia. Liuokseen lisättiin 36 63224 O,5 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 1,4 g 2-(3,5-dimetoksifenoksi)-etyyliamiinia, minkä jälkeen muodostunutta seosta keitettiin sekoittaen 8 tuntia palautustislausta soveltaen. Metanoli haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännös tehtiin happameksi kloorivetyhapolla, minkä jälkeen pestiin etyyliasetaatilla. Kloorivetyhappokerros erotettiin, uutettiin kloroformilla, pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla. Kloroformi haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännös kiteytettiin uudelleen metanolin ja dietyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin 0,4 g 8-(2~propynyylioksi)-5-^5-^-2-(3,5-dimetoksifenyyli)-etyyliamino_7-2-hydroksipropoks^-3,4-dihydrokarbostyriilihydrokloridia.

8p. 187...189 °C.

Esimerkki 83 1.0 g 8-(2-propynyylioksi)-5-(3-kloori-2-hydroksipropoksi)-3,4-dihydro-karbostyriiliä liuotettiin 20 ml:aan metanolia. Liuokseen lisättiin 0,5 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 1,6 g 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-etyyliamiinia, ja saatua seosta keitettiin sekoittaen 2,5 tuntia palautustislausta soveltaen. Reaktion päätyttyä metanoli haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännös liuotettiin kloroformiin ja pestiin sitten vedellä. Kloroformikerros kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla, ja kloroformi haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytettiin uudelleen metanolin ja dietyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin 1,1 g 8-(2-propynyylioksi)-5-^-^"’2-(3,4-dimetoksifenyyli)-etyyliamino_7-2-hydroksipropoksjJ-3,4-dihydrokarbostyriilihydrokloridia.

3p. 160...162 °C.

Esimerkki 84 1.0 g 8-(2-hydroksietoksi)-5-(2,3-epoksipropoksi)-3,4-dihydrokarbo-styriiliä liuotettiin 20 ml:aan metanolia, ja liuokseen lisättiin 1,5 g 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-etyyliamiinia, minkä jälkeen liuoksen annettiin olla 12 tuntia 10...15 °C:ssa. Reaktion päätyttyä metanoli haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännöksenä saatu öljy liuotettiin kloroformiin, pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän natrium-sulfaatin avulla. Kloroformi haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännöksenä saatu öljy pestiin dietyylieetterillä, minkä jälkeen dekantoitiin ja muutettiin hydrokloridiksi kloorivetyhapon metanoli-liuoksella. Metanolin ja dietyylieetterin seoksesta uudelleen kiteyttämällä saatiin 0,9 g 8-(2-hydroksietoksi)- 5-fy-C 2-(3,4-dimetoksifenyyli)- 37 .63224 etyyliamino_7-2-hydroksipropoks:i)H5,4-dihydrokarbostyriilihydrokloridia. Sp. 204...206 °C.

Esimerkki 85 1,0 g 8-(2-propynyylioksi)-5-(3-kloori-2-hydroksipropoksi)-3,4-dihydro-karbostyriiliä liuotettiin 20 ml:aan metanolia. liuokseen lisättiin 0,7 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 1,7 g morfoliinia, minkä jälkeen sekoittaen keitettiin 4 tuntia palautustislausta soveltaen. Reaktion päätyttyä metanoli ja reagoimaton morfoliini haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännöksenä saatu öljy muutettiin hydrokloridiksi kloori-vetyhapon vesiliuoksella ja pestiin kloroformilla. Vesikerros erotettiin, tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla. Kloroformi haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännös muutettiin hydrokloridiksi kloorivetyhapon etanoliliuoksella. Etanolin vesiliuoksesta uudelleen kiteyttämällä saatiin 0,8 g 8-(2-propynyylioksi)-5-(2-hydroksi-3-morfolinopropoksi)- 3,4-dihydrokarbostytiilihydrokloridia. Sp. 234,5...235 °C.

Esimerkki 86 2 g 8-(2-propynyylioksi)-5-(2,3-etoksipropoksi)-3,4-dihydrokarbo-styriiliä liuotettiin 30 ml:aan metanolia, ja liuokseen lisättiin 2,6 g pyrrolidiinia, minkä jälkeen seoksen annettiin olla 12 tuntia 10...15 °C:ssa. Reaktion päätyttyä metanoli ja reagoimaton pyrroli-diini haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännöksenä saatu öljy muutettiin hydrokloridiksi kloorivetyhapon etanoliliuoksella. Metano-lista uudelleen kiteyttämällä saatiin 0,9 g 8-(2-propynyylioksi)-5-(3-pyrrolidino-2-hydroksipropoksi)-3,4-dihydrokarbostyriilihydroklori-dia. Sp. 225...226 °C.

Esimerkit 87...124

Esimerkissä 86 selitetyllä tavalla valmistettiin seuraavia yhdisteitä: OH R, i / 5 0CH9CHCHoN 2 2 ^R4 ¢0.

1ψ Rl

Taulukko 3 38 632 2 4

Karbostyriili- R,

Esi- rakenteen 3,4- -ϋΓ ^ Sp.

merkki asemassa oleva Ri R0 XR. HA °C

_sidos_]_2_f_ 87 yksinkertainen H -CHgCsCH -NHC2H5 HG1 184*5*** 88 " H " -NH(CH2)5- CH5 HC1 184...185 89 " H " -NHCH2GH= CH2 HC1 176...177.5 ch5 90 " H » -NHCH HC1 205...206

\CHX

91 " H " -NHCH«CH 3 HC1 201...202 ΝϊΗ, 3

sO

92 " H " -NHOT HC1 213...214 X> (hajoaa) 93 " H " -NH-O HC1 200.5...

w 201.5 94 " H " -NHCH9-A H Cl 173.5...

* W 175.5 ch3 95 " H " -NHGH-A HC1 179.5...

W 181.5 ch5 96 " H " -NHCCH2-^ HC1 190.5... 192 gh3 97 " H -CH2CSCH 2Η01·4Η20 -NHCH9CH0CHQir\) 227... 228 2 2 2w (hajoaa) ch3 98 " H " -N ir* H Cl 192.5...

194.5 99 " H " -O HCl 206...207 39 63224

Karbostyriili- /R,

Esi- rakenteen 3,4- -N 0 Sp.

merkki asemassa öleva R1 R? "" R. HA °C

_sidos_\_f__

Yksinkertainen j—.

100 sidos H -0Ho=CH -N \\ HC1 225...226 2 W W (hajoaa) CH50 101 " H ’ OO " 205...2Θ6 ch3o 102 " H -o-ö · 202...203 103 " H " HC1 22*···225 104 " H -CH2CSC- (0Η2)30Η3 0CH3 -NHCH2-^-OCH3 vapaa 113... 114

105 " H -GH2CS

/CH3 C0HoCH " vapaa 99...101 2 \ch3 106 » H -(CH2)6OH " vapaa 111... 113 CH3 107 w H -CHCH20H " vapaa 103...105 108 kaksoissidos H -CHgCHgOH " HOI 193...194.5 CH5 109 " H -CH2C»CH -NHC-CH3 HC1 169...170.5 gh5 110 " H " -NHCH2CH2- ^CH3 -O-0CH3 " 148... 150 111 " H " -NHCH2CHoO- " wOCH3 2 -Q 175...177 OCH, 4o 63224

Karbostyriili- /R-z

Esi- rakenteen 3,4- -N Sp.

merkki asemassa oleva R2 ^R. HA Oq _sidos _____ 112 kaksoissidos H -CHgCsCH CH3 HC1 180.5...182

-nhcch2-Q

gh3 113 " H " -NHCH9CH9- 1. ^ 214...215 -CH2l(_jD HC1 (hajoaa) 114 " H " -O"ö-0CH3 HC1 212...213.5 115 » H -CH20aC- "NHCH2GH2" (CH2)3CH3 vapaa 103... 102

116 yksinkertainen G

sidos H -CH2GNH2 " HC1 207...209 0 117 " H -CH2GNHCH2- 9CH3 " HC1 163...165 CH2O"0CH3 118 " H -CH2OCH -NHCH2CH2- °^0Η 2 HC1 162...164 119 " H " -NHCH2CH20- -Q-C0NH2 HC1*H20 163...165

OH

120 «' H -CH2CHCH3 -NHCH2CH2- _^GH3 -^-0CH3 HOI NMR tiedot* /H3 121 " H -CH2C=C- -NHCH vapaa 87...89 (ch2)3ch3 4i 63224

Karbostyriili- R,

Esi- rakenteen 3»4- -N 7 merkki asemassa oleva R. R0 ^ R. HA Sp.

_sidos_]_f_Z__ βΆ, /—v 122 yksinkertainen H -C!H«CSCCH«GH 7 -NO vapaa 93...95 sidos * c υΗ* w 123 " H " -NH(CH2)3CH3 vapaa 117...118 CH, CH, » 5 /3 124 " H -CHCHpOH -NHCH vapaa 151... 153 ά nch5

Huom. * NMR-spektri: b ppm, dimetyylisulfoksidi-dg (DSS) 9.22 (br. s, 1H)t 6.30-6.83 (m, 5H), 5.15 (d, 1H, J=4.5 Hz) ja 1.05, 1.15 (d, 3H, J» 5 Hz)

Esimerkki 125 2,0 g 5-^"’3-(3,4-dimetoksifenetyyliamino)-2-hydroksipropoksi_7-8-bentsyylioksi-3,4-dihydrokarbostyriilia suspendoitiin 50 ml:aan metano-lia, ja suspensioon lisättiin kloorivetyhapon etanoliliuosta, kunnes suspensio muuttui happameksi ja muodostui homogeeninen liuos. Tähän liuokseen lisättiin 0,7 g 10% palladioitua hiiltä, ja seosta sekoitettiin huoneenlämmössä ja ilmastollisessa paineessa vedyn saattamiseksi absorboitumaan. Reaktio päättyi pisteessä, jossa vedyn absorboituminen loppui. Katalysaattori poistettiin suodattamalla, ja metanoli haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin pieni määrä etanolia sen kiteyt-tämiseksi, minkä jälkeen kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 1,5 g 5-^”3-(3,4-dimetoksifenetyyliamino)-2-hydroksipropoksi_7- 8-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriilihydrokloridia värittöminä, jauhemaisina kiteinä. Sp. 171...173 °C.

Esimerkit 126...128

Esimerkissä 125 selitetyllä tavalla valmistettiin seuraavia yhdisteitä:

Taulukko 4 42 6^994

Karbostyriili- R u ° ^

Esi- rakenteen 5 »4- merkki asemassa oleva R. R9 HA Sp.

sidos n4 °q 126 yksinkertainen -CH, H -NHp HC1 230...231 sidos 2 CH~ i 5 127 " " H -NHC-CH, " 229...231 i 5 ch3 128 " -CVO H " HC1 257...258

Esimerkki 129 0,7 g 8-hydroksi-5-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-3,4-dihydro-karbostyriiliä suspendoitiin 20 mljaan asetonia, ja suspensioon lisättiin 3,0 ml 1 N natriumhydroksidiliuosta homogeenisen liuoksen saamiseksi. Liuokseen lisättiin tiputtaen ja vedellä jäähdyttäen 0,2 g asetyylikloridia, joka oli liuotettu pieneen määrään asetonia, minkä jälkeen seosta jäähdytettiin veden avulla 30 minuuttia. Tämän jälkeen seokseen lisättiin 20 ml 1 N kloorivetyhappoa, ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla piihappogeelipylvään avulla ja käyttämällä eluanttina kloroformin ja metanolin seosta (8:1 tilavuusosaa). Liuotin haihdutettiin, ja jäännös kiteytettiin uudelleen metanolin ja dietyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin 0,4 g 8-asetoksi-5-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-3,4-dihydrokarbostyriilihydrokloridia värittöminä, hiutalemaisina kiteinä. Sp. 247...248 °C (hajoaa).

Esimerkki 130 0,66 g 8-hydroksi-5-(2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropoksi)-3,4-dihydro-karbostyriiliä suspendoitiin 10 ml jaan asetonia, ja suspensioon lisättiin 3,0 ml 1 N natriumhydroksidia homogeenisen liuoksen muodostamiseksi. Liuokseen lisättiin tiputtaen ja samalla jään avulla jäähdyttäen ja sekoittaen 0,35 g sykloheksyylikarbonyylikloridia, joka oli liuotettu pieneen määrään asetonia. Tämän jälkeen reaktioseosta jäähdytettiin jään avulla 30 minuuttia, minkä jälkeen pH säädettiin 1 N kloorivety-hapolla arvoon 3. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin kloroformilla. Vesikerros haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännös puhdistettiin kromato- 43 6 3 2 2 4 grafoimalla piihappogeelipylvään avulla ja käyttämällä eluanttina kloroformin ja metanolin seosta (8:1 tilavuusosaa). Liuotin haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin uudelleen metanolin ja dietyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin 0,45 g 8-sykloheksyylikarbonyylioksi-5-(2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropoksi)-3,4-dihydrokarbostyriilihydro-kloridia värittöminä hiutalemaisina kiteinä. Sp. 227...228 °C.

Esimerkki 131 1,5 g 5-(3-t-butyyliamino-2-hydrokspropoksi)-8-hydroksi-3,4-dihydro-karbostyriiliä suspendoitiin 20 ml:aan metanolia, ja suspensioon lisättiin 6 ml 1 N natriumhydroksidia homogeenisen liuoksen saamiseksi. Liuokseen lisättiin 1,0 g allyylibromidia, minkä jälkeen keitettiin sekoittaen 4 tuntia palautustislausta soveltaen. Liuotin haihdutettiin, ja jäännös uutettiin kloroformilla. Kloroformi haihdutettiin, ja jäännös kiteytettiin uudelleen metanolin ja dietyylieetterin seoksesta, jossa oli kloorivetyhappoa, jolloin saatiin 0,9 g 8-allyylioksi- 5-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-3,4-dihydrokarbostyriiliä valkoisina neulamaisina kiteinä. Sp. 177...178 °C.

Esimerkki 132 0,75 g 1-bentsyyli-8-hydroksi-5-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)- 3.4- dihydrokarbostyriilihydrokloridia suspendoitiin 10 ml:aan asetonia, ja suspensioon lisättiin 3,3 ml 1 N natriumhydroksidia homogeenisen liuoksen muodostamiseksi. Liuokseen lisättiin jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen 0,13 g asetyylikloridia, minkä jälkeen seoksen annettiin olla 30 min. Seos säädettiin 1 N kloorivetyhapolla pH-arvoon =3.

Asetoni haihdutettiin, ja jäännös uutettiin kloroformilla. Kloroformi-kerros pestiin kerran natriumkloridin kyllästyneellä vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Kloroformi haihdutettiin, jolloin jäännöksenä saatiin 0,3 g väritöntä kiinteää tuotetta. Tämä tuote todettiin ydinmagneettisen resonanssispektrin ja IR-spektrin avulla 1-bentsyyli-8-asetyylioksi-5-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)· 3.4- dihydrokarbostyriilihydrokloridiksi.

NMR-spektri: % (ppm), dimetyylisulfoksidi-dg 5.03 singletti (2H), 2.33 singletti (3H) ja 1.36 singletti (9H) IR-spektri: KBr, 1760 cm'’*' ja 1675 cm“1.

44 63224

Vertailuesimerkki 14

Keksinnön mukaisten yhdisteiden fä-adrenerginen salpautumisvaikutus määritettiin seuraavasti:

Koiraspuolisia sekarotuisia täyskasvuisia koiria, joiden paino oli 10...16 kg, nukutettiin natriumpentobarbitaalin avulla, jota annettiin laskimonsisäisesti 30 mg/kg ruumiin painoa ja kanyyli työnnettiin jokaisen nilkutetun koiran henkitorveen. Veren hyytymisen välttämiseksi annettiin laskimonsisäisesti 1000 yksikköä hepariinia, ja tämän jälkeen kanyyli työnnettiin oikeanpuoleiseen reisivaltimoon. Kokeet suoritettiin käyttämällä tekohengitystä, hengitetty ilmamäärä 20 ml/kg, 18 hengähdystä minuutissa.

Verenpaine mitattiin käyttämällä verenpainemittaria (MPU-0.5 Type, tavaramerkki Nippon Koden Co., Japani), ja sydämen lyöntitaajuus (HR) mitattiin verenpaineen pulssiaalloista käyttämällä suoraan osoittavaa pulssimittaria (2130 Type, tavaramerkki Sanei Sokki Co., Japani). Ilmatiehyeiden vastus (AR) mitattiin soveltamalla Könzett-Rössler-menetelmää, jonka ovat esittäneet Könzett H. & Rössler R., "Versuchs-anordnung zu Untersuchungen an der Broncial Moskolatur", Arch. Exp. Path,, Pharmak, 195. 71-74, 27-40 (1940), käyttämällä pienpaineista tyyppiä olevaa painemittaria 1PU-0.1, tavaramerkki Nippon Koden, Japani.

Edellä mainitut parametrit merkittiin jatkuvasti polygraafipiirturiin (8S 28 Type, tavaramerkki Sanei Sokki Co., Japani). Kokeen aikana gallamiinia annettiin laskimonsisäisesti 3 mg/kg suurena annoksena tunnin väliajoin ilmatiehyeiden vastuksen vaihtelujen välttämiseksi.

Jokaisen kokeiltavan yhdisteen jl -adrenerginen salpausteho arvosteltiin kykynä vastustaa diastolisen verenpaineen (dP) alenemista, (estovaikutus %), ja kykynä vastustaa sydämen iskutaajuuden suurenemista,joka oli aiheutettu antamalla laskimonsisäisesti isoprenaliinia (1 /Ug/kg) (estovaikutus %). Tässä tapauksessa histamiini annettiin 45 sekuntia sen jälkeen, kun isoprenaliini oli annettu.

Kokeiltavien yhdisteiden β-adrenerginen salpausvaikutus määritettiin 10 minuuttia sen jälkeen, kun kokeiltavia yhdisteitä oli annettu laskimonsisäisesti 300 yug/kg, ja tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 1, jossa vertailulääkkeinä käytettiin valmisteita 45' 63224

O CH

(CHjGNH^-OCHgCHCHgNH^ 5 ) , proktololi ja OH 5 .

0 .0¾ (HgNCCHg-^yOCHgCHCHgNHC^ ) , atenolol! OH . 3

Taulukko 1 OH n · OOHgGHOHgNCj^ » Esto-# noyte R1 R2 "*N>Sr4 HA HR*1 dBP*2 AR*3 och3 1 H -OH -NHCH2CH2-£5oCH3 HC1 100 84.1 70.8

2 H -QCH2CH2OCH3 " CHCOOH

CHCOOH 45.5 28.5 25.0 3 H -0CH2CH»CH2 " ‘ HC1 50.2 23.5 24.5 4 H-0CH2C=CH " (000H)2. 57.6 39.5 14.0 5 H -OGH2OOCH3 " HC1 44.6 15.1 2.7 6 H -OCHgCHgCHgCI^ » HOI, 54.1 16.8 9.7 7 H -0CH2CBCH -NHCHgCHBCHg HOI 50.5 35.0 24.3 ^ch3 8 H -QCH2C*CH -KHO—CHj HC1 100 94.5 47.6 ^CHj 9 H " -NliCi^s^ HC1 18.4 20.5 8.0 0 46 6 3 2 2 4 Mäyte R R Esto“* _1 *_N R4 ha HR*1 dBP*2 AH*3 10 H -0CH2C=CH -NHCHgCHglQb HOI 58.5 59.5 35.4 och3 11 H -OCH2CH2OH -.NHCHgCJHg^-OCHj « 26.3 16.8 8.1 ch3 12 H -0CH2C5CH -NHC-CH2-^ HOI 61.7 75.7 41.3 ch3 13 H -0CH2CH=CH2 -NHCHgCjjf^ HC1 25.8 20.4 3.5 OCHj 14 H -OCH2OOOH -NHCHgCH^-OCHj vapaa 50.0 47.1 9.4 15 H -CCHgOONHg " HC1 57.9 44.2 15.2 ch5 16 H H -HHC-C-CH, HC1 100 100 100 I 3 CHj _jPCH3 17 H H -NHOH2CH2-Q-OCH3 HC1 87.2 65.6 79.1 CH, i 3 18 H OH -NHC-C-CH, HC1 100 100 100 i 3 ch3 19 H OCHj " HC1 82.1 83.7 80.2 20 H 0CH2-(3 " H01 71.3 1 0.2 67.8 ch5 21 -CH2-® -ococh3 -HHC-C-CH3 CHCOOH 85.2 77.5 59.3

ch3 CHOOOH

^CH 3 22 H -COO-Q -NHOH HOI 43.2 36.3 27.6

Vch5 63224

Esto-#

Sf* h ¾ -<R HA HR*1 dHP*2 AR*J

__;_ K4 ___ _/0CH3 HOI· 23 H -öCH2C00C2H5 -NHCH2CH2-^-OCH3 HgO 10.2 8.5 2.7 24 H -00H2-^ -O-ö HC1 25.7 20.6 15.5 CHj 25*4 H -OCH2C=CH· -NHCH2CH2^.00H5 HOI 55.3 40.9 13.7 26 Proctolol 44.6 1.7 36.2 27 Atenolol 52.3 26.9 9.8 *1 HR sydämen taajuus *2 dBP- diastolinen verenpaine *3 AR i Iinat ie hye iden vastus *4 3»4-kaksoissidok3inen yhdiste

Lisäksi määritettiin keksinnön kaavan (I) mukaisten yhdisteiden akuutti-nen myrkyllisyys antamalla niitä laskimonsisäisesti (i.v.) ja suun kautta (p.o), 5...6 hiiren ryhmille (dd-kanta; ruumiinpaino 18...22 g, 10 hiirtä jokaisessa ryhmässä), jolloin koe-eläiraet olivat paastoneet 12 tuntia ennen koetta. Keksinnön kaavan (I) mukaisen tyypillisen yhdisteen 8-(2-metoksietoksi)-5-/~3-(3,4-dimetoksifenetyyliamino)-2-hydroksipropoksie?7-3,4-dihydrokarbostyriili-maleaatin LD^-arvon (50# tappavan annoksen) todettiin olevan i.v. p.o.

Hiiret (koiraspuoliset) 185 mg/kg 1550 mg/kg " (naaraspuoliset) 160 mg/kg 1450 mg/kg

Kaavan (I) mukaisten rauidon yhdisteiden myrkyllisyys todettiin myös pieneksi, joten 1I>50 oli suurempi kuin noin 130 mg/kg (i.v.) ja suurempi kuin noin 1200 mg/kg (p.o·).

Claims (1)

1. 4β 63224 Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa noin 40 /ug...noin 2 mg/kg suuruisina päivittäisinä annoksina suun kautta. Seokset voidaan valmistaa soveltamalla ennestään tunnettua lääkkeiden valmistustekniikkaa. Patenttivaatimus Menetelmä lääkinnällisesti käyttökelpoisten 5-(3-amino-2-hydroksi-propoksi)-karbostyriilijohdannaisten, joiden yleinen kaava on OCH2-CHCH2N^ ιΊΓ^Ι r* (i) γ^Ν^Ο sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R tarkoittaa vetyatomia, alkyyli-ryhmää, jossa on 1...6 hiiliatomia, tai fenyylialkyyliryhmää, jonka alkyyliosassa on 1...6 hiiliatomia; R^ tarkoittaa vetyatomia, alkyyliryhmää, jossa on 1...6 hiiliatomia, fenyylialkyyliryhmää, jonka alkyyliosassa on 1...6 hiiliatomia, alkenyyliryhmää, jossa on 2.. .6 hiiliatomia, alkoksialkyyliryhmää, jonka alkoksiosassa on 1.. .6 hiiliatomia ja jonka alkyyliosassa on 1...6 hiiliatomia, hyd-roksialkyyliryhmää, jossa on 1...6 hiiliatomia, karboksyylialkyyli-ryhmää, jonka alkyyliosassa on 1...6 hiiliatomia, alkyylikarbonyyli-ryhmää, jonka alkyyliosassa on 1...6 hiiliatomia, sykloalkyylikarbo-nyyliryhmää, jonka sykloalkyyliosassa on 3...7 hiiliatomia, alkyyli-karbonyylialkyyliryhmää, jonka alkyyliosissa on 1...6 hiiliatomia, alkoksikarbonyylialkyyliryhmää, jonka alkoksiosassa on 1...6 hiili-atomia ja jonka alkyyliosassa on 1...6 hiiliatomia, alkynyyliryhmää, jossa on 2...7 hiiliatomia, karbamoyylialkyyliryhmää, jonka alkyyliosassa on 1...6 hiiliatomia tai karbamoyyliryhmää, joka voi olla substituoitu typpiatomissaan alkyyliryhmällä, jossa on 1...6 hiili- 49 63224 atomia, tai substituoi-mattomalla fenyylialkyyliryhmällä, jonka alkyyliosassa on 1...6 hiiliatomia tai edellisen mukaisella fenyy-1 ialkyyli ryhmällä, joka on substituoitu 1...3:11a alkoksiryhmällä, jossa on 1...6 hiiliatomia; R3 ja R4, jotka voivat olla samanlaiset tai erilaiset, kumpikin tarkoittavat vetyatomia, alkyyliryhmää, jossa on 1...6 hiiliatomia, sykloalkyyliryhmää, jossa on 3...7 hiiliatomia, alkoksialkyyliryhmää, jonka alkoksiosassa on 1...6 hiiliatomia ja jonka alkyyliosassa on 1...6 hiiliatomia, alkenyyli-ryhmää, jossa on 2...6 hiiliatomia, difenyylialkyyliryhmää, jonka alkyyliosassa on 1...6 hiiliatomia, fenyylialkyyliryhmää, jonka alkyyliosassa on 1...6 hiiliatomia ja joka voi olla substituoitu fenyyliosassa alkoksiryhmällä, jossa on 1...6 hiiliatomia, tai alky-leenidioksiryhmällä , jossa on 1...2 hiiliatomia, f enoks ialkyyl i-ryhmää, jonka alkyyliosassa on 1...6 hiiliatomia, ja joka voi olla substituoitu fenyyliosassa alkoksiryhmällä, jossa on 1...6 hiili-atomia, tai karbamoyyl iryhmällä , fenyyl iryhmää , mor f oi inoalkyyl i-ryhmää, jonka alkyyliosassa on 1...6 hiiliatomia, tai R3 ja R4 voivat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostaa 5- tai 6-osaisen heterosyklisen renkaan, joka voi olla piperidino-, pyrrolidino-, piperatsino-, morfolino- tai imidatsoli-dinoryhmä, tai piperatsinoryhmä, joka on N-substituoitu fenyyli-renkaalla, joka myös voi olla substituoitu halogeeniatomi11a tai alkoksiryhmällä, jossa on 1...6 hiiliatomia, ja edelleen voi olla substituoitu alkyyliryhmällä, jossa on 1...6 hiiliatomia; karbo-styr iilisydämen 3,4-sidos tarkoittaa yksinkertaista tai kaksinkertaista sidosta, edellyttäen, että kun jompikumpi symboleista R3 tai R4 tarkoittaa vetyatomia ja toinen tarkoittaa alkyyliryhmää, ja R^ tarkoittaa vetyatomia, silloin R2 ei voi tarkoittaa vetyatomia, alkyyliryhmää tai fenyyliosassa subst ituoimatonta fenyyl ialkyyliryhmää, tunnettu siitä, että saatetaan yleisen kaavan OCH2Y LXuX (ii) li mukainen karbostyriilijohdannainen, jossa Ri, r2, R3 ja R4 50 63224 tarkoittavat samaa kuin eciellä, ja Y tarkoittaa rylimuu ^°\ iH -CH-CH2 tai -CIICI12X jossa X tarkoittaa nalogeeniatomia, reagoimaan yleisen kaavan . R / 3 HN (III) 4 mukaisen amiinin kanssa, jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin 3 o4 edellä, lämpötilan ollessa n. 0...100 c. Förfarande för framställning av medicinskt användbara 5-(3-amino- 2-hydroxi-propoxi)-karbostyrilderivat med den allmänna formeln Oai2-CHCH2N flA ^R4 (I) V A, samt deras farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalter, i vilken formel R^ betecknar en väteatom, en alkylgrupp med 1...6 kol-atomer, eller en fenylalkylgrupp med 1...6 kolatomer i alkyldelen , R^ betecknar en väteatom, en alkylgrupp med 1...6 kolatomer, en fenylalkylgrupp med 1...6 kolatomer i alkyldelen, en alkenylgrupp med 2...6 kolatomer, en alkoxialkylgrupp med 1...6 kolatomer i alkoxidelen och med 1...6 kolatomer i alkyldelen, en hydroxialkyl-grupp med 1...6 kolatomer, en karboxylalkylgrupp med 1...6 kolatomer i alkyldelen, en alkylkarbonylgrupp med 1...6 kolatomer i alkyldelen, en cykloalkylkarbonylgrupp med 3...7 kolatomer i cykloalkyl-delen, en alkylkarbonylalkylgrupp med l...t kolatomer i alkyldelar-na, en alkoxikarbonylalkylgrupp med 1...6 kolatomer i alkoxidelen 51 63224 och med 1...6 kolatomer i alkyldelen, en alkynylgrupp med 2...7 kolatomer, en karbamoylalkylgrupp med 1...6 kolatomer i alkyldelen, eller en karbamoylgrupp, som kan vara substituerad i kväveatomen med en alkylgrupp med 1...6 kolatomer eller med en osubstituerad fenyl-alkylgrupp med 1...6 kolatomer i alkyldelen eller med en dylik fenylalkylgrupp, som är substituerad med 1...3 alkoksigrupper med 1.. .6 kolatomer; R3 och R4 som är lika eller olika betecknar vardera en väteatom, en alkylgrupp med 1...6 kolatomer en cykloalkylgrupp med 3...7 kolatomer, en alkoxialkylgrupp med 1...6 kolatomer i alkoxidelen och med 1...6 kolatomer i alkyldelen, en alkenylgrupp med 2...6 kolatomer, en difenylalkylgrupp med 1...6 kolatomer i alkyldelen, en fenylalkylgrupp med 1...6 kolatomer i alkyldelen och som kan vara substituerad i fenyldelen med en alkoxigrupp med 1...6 kolatomer eller med en alkylendioxigrupp med 1...2 kolatomer, en fenoxialkylgrupp med 1...6 kolatomer i alkyldelen och som kan vara substituerad i fenyldelen med en alkoxigrupp med 1...6 kolatomer eller med en karbamoylgrupp, en fenylgrupp, en morfolinoalkylgrupp med 1...6 kolatomer i alkyldelen, eller R3 och R4 kan tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna bilda en 5-eller 6-delad heterocyklisk ring, som kan vara en piperidino-, pyrrolidino-, piperazino-, morfolino- eller en imidazi1 idinogrupp, eller en piperazinogrupp som är N-substituerad med en fenylring som ocksä kan vara substituerad med en halogenatom eller med en alkoxigrupp med 1.. .6 kolatomer och som dessutom kan vara substituerad med en alkylgrupp med 1...6 kolatomer; karbostyrilkärnans 3,4-bindning betecknar en enkel eller en dubbel bindning, förutsatt att, dS nägondera av symbolerna R3 eller R4 betecknar en väteatom och den andra betecknar en alkylgrupp, och R3 betecknar en väteatom, kan R2 inte beteckna en väteatom, en alkylgrupp eller en i fenyldelen osubsti tuerad fenylalkylgrupp, kännetecknad därav, att man bringar ett karbostyrilderivat med den allmänna formeln OCH2y !>! där R3, R2, R3 och R4 betecknar samma som ovan och Y betecknar gruppen