DE2711719A1 - Carbostyril-derivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Carbostyril-derivate und verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
HOFFMANN · EITLE ik PARTNER
PATENTANWÄLTE DR. ING. E.HOFFMANN ■ DIPL.-ING. W. EITLE ■ Dl. KER. NAT. K.HOFFMANN · DINTING. W. LEHN
D-(OOSMONCHENtI · ARABiLlASTRASSE 4 (STERNHAUS) · TELEFON (0β») 9Π0»7 · Telex OS - -/3 & <4S LPA7/JC
2711719 29 o99 o/fg
Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Tokyo / Japan
Carbostyril-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft Carbostyril-Derivate und ein Verfahren zu deren Herstellung. Sie betrifft insbesonder Carbostyril-Derivate
der Formel (I), deren pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze und ein Verfahren zur Herstellung der
Carbostyrilderivate der Formel (I).
Es ist; bekannt, dass gewisse Carbostyril-Derivate brauchbare
pharmakologische Aktivitäten aufweisen. Typische Verbindungen dieser Art werden beschrieben in Journal of Medical Chemistry,
Vol. 15, Nr. 3, Seiten 26ο - 266 (1972), in der japanischen Patentanmeldung 38789/1971 und Chemical Abstracts, 62, 16212e
(1965). Aus diesen Druckschriften des Standes der Technik geht jedoch nicht hervor, dass Verbindungen, die mit einer Vielzahl
von Substituenten an der 1-, 5- und/oder 8-Stellung des
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-J-
Carbostyrils oder 3,4-Dihydrocarbostyrils versehen sind, eine
ausgezeichnete ß-adreno-rezeptorische Blockierungsaktivität besitzen.
Bisher sind verschiedene Carbostyril-Verbindungen beschrieben worden, die ß-adreno-rezeptorische Blockierungsaktivität haben.
Beispielsweise wird in den US-Patentschriften 3 34o 266, 3 91o und 3 953 456 sowie in der DT-OS 2 549 889 beschrieben, dass
Carbostyril- oder 3,4-Dihydrocarbostyril-Derivate mit einer
(2-Hydroxy-3-substituierten-amino)propoxy-Gruppe in der 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung des Carbostyril- oder 3,4-Dihydrocarbostyrilkerns
eine ß-adrenorezeptorische Aktivität haben.
Diese ß-adrenorezeptorischen Blockierungsmittel, d.h. ß-Blocker,
sind gewöhnlich kontraindiziert bei Personen, die an Bronchialasthma
leiden und deshalb ist es wünschenswert ß-Blocker zu entwickeln, die eine hohe Cardioselektivität haben.
Kürzlich wurden Carbostyrilverbindungen mit einer (2-Hydroxy-3-substituierten-amino)propoxy-Gruppe
in der 5-Stellung des Carbostyrilkerns gefunden, welche eine cardioselektive ß-adrenorezeptorische
Blockierungsaktivität aufweisen, gemäss DT-OS 2 615 4o6. Solche cardioselektrive ß-Blocker wären äusserst
geeignet für die Behandlung von Herzkrankheiten, wie Angina Pectoris, Herzarrhytmie und Hochdruck. Es wurde auch festgestellt,
dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine ausgezeichnete Cardioselektivität haben, die besser als
die der bekannten Verbindungen ist, und dass sie geeignet sind für die Behandlung oder Prophylaxe von Herzstörungen bei Patienten,
die an chronischen obstruktiven Lungenerkrankungen, wie Bronchialasthma leiden.
Als Ergebnis dieser gründlichen Studien wurde festgestellt, dass Carbostyril-Derivate der Formel (I) und dermpharmakologisch
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-I-
annehmbaren Säureadditionssalze eine ausgezeichnete cardioselektive
ß~Blockierungsaktivität aufweisen.
Die erfindungsgemässen Carbostyril-Derivate haben die Formel
(D
? )CH,-CHCH7N
R4
R0O R
worin R.. ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Phenylalkylgruppe
bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe,
eine Phenylalkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkoxyalkylgruppe, eine Hydroxyalkylgruppe, eine Carboxyalkylgruppe,
eine Alkylcarbonylgruppe, eine Cycloalkylcarbonylgruppe, eine Alkylcarbonyl-'alkylgruppe, eine Alkoxycarbonylalkylgruppe,
eine Alkynylgruppe oder eine Carbamoylalkylgruppe bedeutet, R^ und R^, die gleich oder verschieden
sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, ein Alkoxyalkylgruppe, eine Alkenylgruppe,
eine Phenylalkylgruppe, eine Phenoxyalkylgruppe, eine heterocyclisch-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeuten,
oder R, und R- zusammen mit dem Stickstoffatom, an
welches sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocylcischen
Ring bilden können, der ein Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom als zusätzliches Heteroatom enthalten kann,
und wobei die 3,4-Bindung des Carbostyrilkerns eine Einfachoder Doppelbindung darstellt, mit dem Proviso, dass, wenn
eine der R,- oder R^-Gruppen ein Wasserstoffatom darstellt
und die andere eine Alkylgruppe bedeutet, und R1 ein Wasserstoff
atom bedeutet, R, kein Wasserstoffatom, keine Alkylgruppe
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keine Phenylalkylgruppe ohne Substituenten an dem Phenylrest bedeuten kann.
Der Ausdruck "Alkyl", wie er hier für R , R,, R3 und R4
verwendet wird, bedeutet eine geradkettige oder"eine verzweigtkettige
Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und schliesst beispielsweise ein: eine Methyl-, Äthyl->,Propyl-,
Isopropyl-, Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-
oder Hexylgruppe und dergleichen.
Der Ausdruck "Cycloalkyl", wie er hier für R, und R4 verwendet
wird, bedeutet eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-,
Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe.
Der Ausdruck "Phenylalkyl", wie er hier für R.., R,» R3 und R4
verwendet wird, bedeutet eine Monophenylalkyl- oder Diphenylalkylgruppe mit einer gerackettigen oder verzweigtkettigen Alkylgruppe
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Alkylrest und schliesst ein ,beispielsweise: eine Benzyl-, 2-Phenyläthyl-,
1-Phenyläthyl-, 2-Methyl-2-phenylpropyl-, Diphenylmethyl-,
2,2-Diphenyläthyl-, 4-Phenylbutyl-, 6-Phenylhexyl-, 1,1-Dimethyl-2-phenyläthyl-,
2-Methyl-4-phenylbutyl- oder 2-Methy1-3-phenylpropylgruppe.
Der Ausdruck "Alkenyl", wie er hier für R_, R3 und R4 verwendet
wird, schliesst ein eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise
eine Äthylenyl-, 2-Propenyl-,2-Butenyl-, 2-Pentenyl-,
3-Pentenyl-, 1-Methyl-2-butenyl-, 2-Hexenyl- oder 4-Hexenylgruppe.
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Der Ausdruck" Alkoxyalkyl", wie er hier für R2, Ro und R,
verwendet wird, bedeutet eine Alkoxyalkylgruppe mit einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkoxygruppe mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe und einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
in der Alkylgruppe und schliesst ein: Äthoxymethyl, 2-Methoxyäthyl, 2-Isopropoxyäthyl, 3-Butoxypropyl, 5-sec.Butoxypentyl,
4-Hexyloxybutyl, 6-Pentyloxyhexyl, 3-Äthoxybutyl.
Der Ausdruck "Hydroxyalkyl", wie er hier für R2 verwendet
wird, bedeutet eine Monohydroxyalkylgruppe mit einer geradkettigen
oder verzweigtkettigen Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und schliesst beispielsweise ein: eine
Hydroxymethyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Hydroxypropyl-,
4-Hydroxybutyl-#3-Hydroxybutyl-, 2-Methyl-3-hydroxypropyl-,
5-Hydroxypentyl-, 4-Hydroxypentyl-, 2-Methyl-4-hydroxy
butyl-, 2-Methyl-3-hydroxybutyl-, 6-Hydroxyhexyl-, 5-Hydroxyhexyl-,
2-Methyl-5-hydroxypentyl-, 2-Methyl-4-hydroxypentylgruppe.
Der Ausdruck "Carboxyalkyl", wie er hier für R2 verwendet wird,
bedeutet eine Carboxyalkylgruppe mit einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
in dem Alkylrest und schliesst beispielsweise ein: eine Carboxymethyl-, 2-Carboxyäthyl-, 3-Carboxypropyl-, 4-Carboxybutyl-,
2-Cärboxyhexyl-, 3-Carboxy-2-methylbutylgruppe.
Der Ausdruck "AlkylcarboHyl", wie er für R2 verwendet wird,
bedeutet eine Alkylcarbonylgruppe mit einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
in der Alkylgruppe und schliesst beispielsweise ein: eine Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Pentanoyl-,
oder Hexanoylgruppe.
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Der Ausdruck "Cycloalkylcarbonyl", wie er hier verwendet wird,
bedeutet eine Cycloalkylcarbonylgruppe mit einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in dem Cycloalkylrest
und schliesst beispielsweise ein: eine Cyclopropylcarbonyl-, Cyclobutylcarbonyl-, Cyclopentylcarbonyl-, Cyclohexylcarbonyl-
oder Cycloheptylcarbonylgruppe.
Der Ausdruck "Alkylcarbonylalkyl", wie er hier für R2 verwendet
wird, bedeutet eine Alkylcarbonylalkylgruppe mit einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylengruppe mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen in der Alkylcarbonylgruppe und schliesst ein beispielsweise: Methylcarbonylmethyl-, Äthylcarbonylmethyl,
2-Äthylcarbonyläthyl, 2-Isopropylcarbonyläthyl-,3-sec.-Butyl·-
carbonylpropyl, 6-Hexylcarbonylhexyl- oder 3-Methylcarbonyl-2-methylpropylgruppe.
Der Ausdruck "Alkoxycarbonylalkyl", wie er hier für R2 verwendet
wird, bedeutet eine Alkoxycarbonylalkylgruppe mit einem Alkoxycarbonylrest aus einer geradkettigen oder verzweigtkettigen
Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die an eine Carbonylgruppe gebunden ist, und eine geradkettige oder verzweigtkettig
Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Alkylrest und schliesst ein beispielsweise eine Methoxycarbonylmethyl-,
Äthoxjcarbonylmethyl-, Isopropoxycarbonylmethyl-, 2-Äthoxycarbonyläthyl, 3-sec.Butoxycarbonylpropyl-,
5-Isobutoxycarbonylpentyl-, 6-Hexyloxycarbonylhexyl- oder 3-
Äthoxycarbonyl-2-methylbutylgruppe.
Der Ausdruck "Alkynyl", wie er hier für R2 verwendet wird, bedeutet
eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkynylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und schliesst ein beispielsweise
2-Propynyl-,1-Propynyl-, 2-Butynyl-, 3-Butynyl-, 2-Pentynyl-,
3-Pentynyl-,4-Pentynyl-, 2-Methyl-3-butynyl-, 1-Methyl-3-butynyl-, 2-Hexynyl-, 3-Hexynyl-, 4-Hexynyl-, 5-Hexynyl-,
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2-Methyl-4-pentynyl, i-Methyl-4-pentynyl-, 2-Methyl-3-pentynyl"-i-Methyl-3-pentynyl-,
2-Heptynyl- oder 3 Heptynylgruppe.
Der Ausdruck "Carbamoylalkyl", wie er hier für R_ verwendet
wird, bedeutet eine Carbamoylalkylgruppe mit einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylengruppe mit 1 bis 6
Kohlenstoffanomen in dem Alkylrest und eine Carbamoylgruppe, die substituiert sein kann am Stickstoffatom mit einer Alkylgruppe
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einer substituierten oder unsubstituierten Phenylalkylgruppe und schliesst ein
beispielsweise: eine Carbamoylmethyl-, 3-Carbamoylpropyl-,
4-Carbamoylbutyl-, 6-Carbamoylhexyl-, 2-(Ν,Ν-Diäthylcarbamoyl)-äthyl-
oder N-(3,4-Dimethoxiphenäthyl)carbamoylmethylgruppe.
Der Ausdruck " Phenoxyalkyl" wie er hier verwendet wird, bedeutet eine Phenoxyalkylgruppe mit einer geradkettigen oder
verzweigtkettigen Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Alkylrest und schliesst beispielsweise ein: eine Phenoxymethyl-,
2-Phenoxyäthyl-, 1-Phenoxyäthyl-, 2-Methyl-2-phenoxypropyl-,
Diphenoxymethyl-, 2,2-Diphenoxyäthyl-, 4-Phenoxybutyl-,
6-Phenoxyhexyl-, 1,1-Dimethy1-2-phenoxyäthyl-,
2-Methyl-4-phenoxybutyl- oder eine 2-Methyl-3-phenoxypropylgruppe.
Der Ausdruck "heterocyclisch-Alkyl", wie er für R3 und R4 verwendet
wird, bedeutet eine heterocyclische Alkylgritppe mit einer
geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen
Ring, der wenigstens ein Stickstoffatom und gewünschtenfalls ein zusätzliches Stickstoffatom und/oder
Sauerstoffatom enthält, und wobei die Alkylengruppe an dem Stickstoffatom des heterocyclischen Ringes gebunden ist. Beispiele
für eine heterocyclische Alkylgruppe sind: eine P-Pyyrolidinomethyl-, 2-Piperazinoäthyl-, 3-Morpholinopropyl-,
2-Piperazinopropyl-, 2-Imidazolidinoäthyl-, 3-Piperazino-b/utyl-
oder 6 Morpholinohexylgruppe.
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Der Ausdruck "5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring", wie
er hier verwendet wird, bedeutet eine heterocyclische Gruppe, die wenigstens 1 Stickstoffatom enthält und gewünschtenfalls
ein Sauerstoffatom als Heteroatom, wie eine Piperidino-, Morpholino-, Pyrrolidino-, Piperazino- oder Imidazolidinogruppe.
Die vorher genannten Phenyl-;, Phenylalkyl-, Phenoxy alkyl- und
heterocyclisch-Alkylgruppen und der heterocyclische Ring können 1 bis 3 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können,
enthalten. Beispiele für solche Substituenten schliessen Alkylgruppen
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ein, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- oder tert.-Butylgruppe
und dergleichen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methoxy-, Xthoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, tert.-Butoxygruppe
und dergleichen, ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratom, eine Alkylendioxygruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen,
wie eine Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe, eine Carbamoylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte
Phenylgruppe und dergleichen.
Typische Beispiele für die Gruppen mit den vorgenannten Substituenten sind: 4-Methoxyphenyl, 3-Chlorphenyl, 3,4-Methylendioxy,
3-4-Dimethoxyphenyl, 3,4,5-Trimethoxypehnyl, 4-Chlorphenyl,
2-(4-Fluorphenyl)äthyl, 2-(3,4-Dibromphenyl)äthyl,
2-(3,4-Dibromphenyl)äthyl, 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)äthyl, 2-(3,4,5-Trimethoxypheny1)äthyl,
4-(3,4,5-Triäthoxypheny1)-butyl,
2-(3,4-Methylendioxyphenyläthyl, 3-(3,5-Dichlorphenyl)-propyl,
2-(4-Carbamoylphenyl)äthyl, 2-(4-Chlor-3,5-dimethoxyphenyl)äthyl,
2-(2-Isopropoxyphenyl)-äthyl, 2-(3,4-Dimethoxyphenoxy)
äthyl, 2-(3,5-Dimethoxyphenoxy)äthyl, 4-(3,4,5-Triäthoxyphenoxy)butyl,2-(3,4-Äthylendioxyphenoxy)äthyl,
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-Sf-
2-(4-Fluorphenoxy)äthyl, 2-(4-tert.-Butoxyphenoxy)äthy1,
3-(3,5-Dichlorphenoxy)propyl, 2-(4-Carbamoylphenoxyäthy1,
2-(4-Chlor-3,5-dimethoxyphenoxy)äthyl, 2-(4-Methoxyphenoxy)-äthyl,
4-Phenylpiperazino, 4-(4-MethoxyphenyL)piperazino,
4-(3-Chlorphenyl)piperazino, 4-(4-Chlorphenyl)piperazino,
4-Xthylpiperazino, 4-(tert. Butyl)piperazino, 4-(2-Methoxyphenyl)piperazino,
3-Methy1-4-(4-chlorphenyl)piperazino, 3-Isopropylpiperazino,
4-(3,4-Methylendioxyphenyl)piperazino,
2-Chlorpiperazino, 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)piperazino, 4-.
(2-Methylphenyl)-piperazino, 3-(4-Xthylpiperazino)propyl,
2-(2-Chlormorpholino)äthyl, 4-Fluorpiperidino, 3-Äthylpiperidino
oder 2-Isopropylpyrrolidino und dergleichen.
Der Ausdruck "pharmakologisch annehmbares Säureadditionssalz", wie er hier verwendet wird, bedeutet solche Salze, die mit
pharmakologisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säuren, die aus dem Stand der Technik bekannt sind, gebildet
werden, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff
säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure,
Fumarsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure,
Benzoesäure und dergleichen.
Die chemische Struktur, welche die Carbostyrils-Verbindungen der vorliegenden Erfindung kennzeichnet, und wie sie in der Be
schreibung und in den Ansprüchen hier verwendet wird, d.h. die Teilstruktur mit der Formel
schliesst sowohl Carbostyril und 3,4-Dihydrocarbostyril der
TelIstruktüren
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-Ie-
und
ein.
Die Carbostyril-Derivate der Formel (I) können hergestellt werden durch Umsetzen einer Carbostyril-Verbindung der Formel (II) ,
d.h. einer 2,3-Epoxypropoxycarbostyril-Verbindung der Formel
(Ha) oder einer 2-Hydroxy-3-halopropoxycarbostyril-Verbindung der Formel (lib), mit einer Aminverbindung der Formel (HIV,
wie im folgenden Reaktionsschema gezeigt wird:
0-CH2Y
0-CH2CH-ClI2
(Ha)
OH
0-CH2CHCH2X
0-CH2CHCH2X
(Hb)
ην:
OH
I
I
OCH2CHCH2N
(III)
CD
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-W-
worin R1, R-,, R, und R- die vorhergenannte Bedeutung haben und Y
\,n
0H
eine -CH ->CH_-Gruppe oder eine -CHCH2X-Gruppe bedeutet, worin
X ein Halogenatom darstellt.
Genauer gesagt kann die Ausgangsverbindung, nämlich die Carbostyril-Verbindungen
der Formel (II) entweder eine Epoxyform der Formel (Ha) haben, eine 2-Hydroxy-3-halopropoxy-Form der
Formel (lib) haben oder eine Mischung daraus darstellen.
Die Umsetzung zwischen einer 2,3-Epoxypropoxycarbostyril-Verbindung
der Formel (Ha) und einem Amin der Formel (III) kann in Abwesenheit von Lösungsmitteln vorgenommen werden, aber es
wird bevorzugt in Gegenwart eines Lösungsmittels zu arbeiten, beispielsweise eines Äthers, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder
dergleichen, von aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, Dimethylformamid und dergleichen,
und in bevorzugterer Weise in einem polaren Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol und dergleichen.
Die Umsetzung kann durchgeführt werden bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 C bis 1oo°C, vorzugsweise 0 bis 7o°C,
unter Verwendung von annähernd äquimolaren Mengen bis zu einem
Molaren überschuss, vorzugsweise 3 bis 8 Mol des Amins der Formel (III) pro Mol der 2,3-Epoxypropoxycarbostyril-Verbindung
der Formel (Ha) .
Die Umsetzung zwischen einem 2-Hydroxy-3-halopropoxycarbostyril der Formel (lib) und einem Amin der Formel (III) kann vorzugsweise
durchgeführt werden in Gegenwart einer Base, beispielsweise Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat
und dergleichen, vorzugsweise von Natriumcarbonat oder
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- Vt-
Kaliumcarbonat, aber die Umsetzung kann auch in Abwesenheit einer solchen Base vorgenommen werden.
Die Umsetzung wird bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis etwa 1oo°C, vorzugsweise 2o bis etwa 8o°C, in Abwesenheit
eines Lösungsmittels, vorzugsweise aber in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise eines Alkohols, wie
Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol und dergleichen, eines aromatischen Kohlwasserstoffs, wie Benzol, Toluol,
Xylol und dergleichen, Wasser und vorzugsweise eines Alkohols wie Methanol, Äthanol, Isopropanol und dergleichen vorgenommen.
Bei der vorgenannten Umsetzung wird das Amin der Formel (III) in einem molaren überschuss, der vorzugsweise 3 bis 8 Mol
pro Mol der 2-Hydroxy-3-halopropoxycarbostyril-Verbindung der Formel (lib) beträgt, durchgeführt.
Die Umsetzung zwischen einem Gemisch der Carbostyril-Verbindung der Formel (Ha) und (lib) mit einer Aminverbindung der Formel
(III) kann in Gegenwart oder Abwesenheit der vorerwähnten Base bei einer Temperatur von etwa 0 bis 1oo°C, vorzugsweise 5o bis
8o°C,vorgenommen werden. Die Art des Lösungsmittels und die
Menge des Amins der Formel (III) , die verwendet werden kann bei dieser Reaktion, ist die gleiche wie sie vorher für die
Reaktion der Verbindung der Formeln (Ha) oder (lib) mit dem
Amin der Formel (III) erläutert worden ist.
Die für die Vervollständigung der Umsetzung der Carbostyril-Verbindung
der Formel (Ha) , (lib) oder einer Mischung davon mit einem Amin benötigt Zeit variiert und hängt von den angewendeten
Temperaturen ab, aber sie liegt im allgemeinen bei etwa o,5 bis 3o Stunden, und allgemeiner gesagt bei etwa
2 bis 14 Stunden.
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Das Ausgangsmaterial für die Formel (II) sind neue Verbindungen,
die aus den entsprechenden 5,8-Dihydroxycarbostyril-Verbindungen der Formel (IV) über verschiedene Routen,wie sie im nachfolgenden Reaktionsschema 1 angegeben werden, abgeleitet werden können.
909838/0953
Reaktionsschema 1
OH
R1 1X2 (X)
(D)
OH
(IV)
XCH2CH-CH2 (V) (Λ)
R2 1X1 (VI)
(B) or (C)
R Ό
(VII)
(C)
XCH2CH-CH2 (V)
(B)
(VIII)
(XIII)
R2 1O
(IX)
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von
[von (XIII)]
(X)
JO
0^0
HX3 (XIV)
(D)
HX
(XIV
HX3 (XIV) 0H
[ von (VII)]
P ■
R. Ό Kl · (IV) Z (XII)
XCH2CH-CH2 (V)
[•von (IV)]
(H)
7 09838/0953
Typische Verfahrensweisen für die Herstellung von Ausgangsverbindungen
der Formel (II) sind die folgenden:
Methode A
Die Carbostyril-Verbindungen der Formel (II) , in denen R..
und R2 jeweils Wasserstoffatome bedeuten, können hergestellt
werden durch Umsetzung einer bekannten Dihydroxycarbostyril-Verbindung der Formel (IV) mit einem Epihalohydrin der Formel
(V) in Gegenwart einer Base.
Methode B
Die Carbostyril-Verbindungen der Formel (II) , in denen R..
ein Wasserstoffatom bedeutet, und R- R2' bedeutet, das eine
Gruppe darstellt, wie sie für R2 angegeben wurde mit der Ausnahme
eines Wasserstoffatoms, kann hergestellt werden, indem man eine bekannte Verbindung der Formel (IV) mit einem Halogenid
der Formel R2 1X.., worin R2 1 die vorgenannte Bedeutung
hat und X ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart einer Base umsetzt, wobei man eine Hydroxycarbostyril-Verbindung der
Formel (VII) erhält, worauf man dann die so erhaltene Hydroxycarbostyril-Verbindung
der Formel (VII) mit einem Epihalohydrin der Formel (V) in Gegenwart einer Base umsetzt.
Methode C
Die Carbostyril-Verbindungen der Formel (II), in denen R1
die Bedeutung R^' hat, welches eine Gruppe gemäss der Bedeutung
von R1 darstellt mit der Ausnahme eines Wasserstoffatoms,
und worin R2 R2 1 bedeutet, welches die vorgenannte
Bedeutung hat, kann hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII) mit einem 2,3-Dihydropyran der
Formel (VIII), wobei man eine Tetrahydropyranyl-Verbindung
709838/0953
der Formel (IX) erhält, worin die Hydroxylgruppe in der 4-Stellung
durch eine Tetrahydropyranyl-Gruppe geschützt ist, worauf man die so erhaltene Verbindung der Formel (IX) mit einem
Halogenid der Formel (X) /R* 1^-/ in Gegenwart einer Base umsetzt
unter Ausbildung einer Carbostyril-Verbindung der Formel (XI). Daraufhin wird die Verbindung der Formel (XI)hydrolysiert,
wobei man die entsprechende Hydroxycarbostyril-Verbindung der Formel (XII) erhält, und die so erhaltene
Hydroxycarbostyril-Verbindung der Formel (XII) wird mit einem Epihalohydrin der Formel (V) in Gegenwart einer Base
umgesetzt. Alternativ kann man die Verbindung der Formel (XII) auch aus der Verbindung der Formel (XV) ableiten.
Methode D
Die Carbostyril-Verbindungen der Formel (II), in denen R1 die
Bedeutung R.1 hat, welches die vorgenannte Bedeutung hat, und
R- ein Wasserstoffatom bedeutet, kann hergestellt werden, indem
man eine Verbindung der Formel (IV) mit einem Halogenid der Formel (X) Z~Ri'X2—^ *n Ge9enwart einer Base umsetzt unter
Ausbildung einer Carbostyrilverbindung der Formel (XIII), worauf man die Verbindung der Formel (XIII) hydrolysiert und
dabei eine Verbindung der Formel (XV) erhält, und worauf man dann die so erhaltene Verbindung der Formel (XV) mit einem
Epihalohydrin der Formel (V) in Gegenwart einer Base umsetzt.
Alternativ kann eine Verbindung der Formel (XV) auch erhalten werden aus den entsprechenden Verbindungen der Formeln (XI)
und (XII) durch Hydrolyse.
Die Carbostyril-Derivate der Formel (II) schliessen Verbindungen der Formeln (Ha) , (lib) , (lic) und (lld) , wie im Reaktionsschema
2 angegeben wird, ein und diese Verbindungen können im Austausch miteinander umgesetzt werden, wie durch die Pfeile angezeigt wird.
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-W-
OCH2Y
)CH2Y
R1 1X2CX)
OR2'
(Hb)
V R1'
(lic)
R2 1X1(Vr
R1 1X2(X)
N/
R2 1X1 (VI)
OCH2Y
HO
W ^ H
(Ha)
(Hd)
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Die Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel (II) der vorliegenden Erfindung werden nachfolgend
in grösserer Ausführlichkeit beschrieben.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (IV), (VII), (XII) und (XV) mit einem Epihalohydrin der Formel
(V) kann in Gegenwart einer Base bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 15o°C, vorzugsweise 5o bis 1oo°C, in Abwesenheit
oder, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, vorgenommen werden.
Geeignete Beispiele für Basen, die bei der vorgenannten Reaktion verwendet werden können, sind anorganische Basen,
beispielsweise Alkalihydroxyde, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und dergleichen, Alkalicarbonate, wie Natriumcarbonat,
Kaliumcarbonat und dergleichen, Alkalimetalle,wie Natrium, Kalium und dergleichen, oder organische Basen, wie Pyridin,
Piperidin, Piperazin und dergleichen.
Geeignete Bespiele für Lösungsmittel, die bei der vorgenannten Reaktion verwendet werden können, sind niedrige Alkohole, wie
Methanol, Äthanol oder Isopropanol, Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon und dergleichen, Äther, wie Diäthyläther, Dioxan
und dergleichen, und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, vorzugsweise aber Methanol
und Äthanol.
Das Epihalohydrin der Formel (V) kann Epichlorhydrin, Epibromhydrin
oder Epijodhydrin sein und kann in Mengen von etwa 1 bis 3 Mol, , vorzugsweise 1 bis 1,5 Mol pro Mol
der Verbindung der Formeln (IV) oder (XV) und in einer annähernd äquimolaren Menge bis zu einem molaren überschuss,
vorzugsweise 5 bis 1o Mol, pro Mol der Verbindung der Formel
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• Vt.
(VII) oder (XII) verwendet werden.
Bei der vorgenannten Umsetzung wird die Hydroxylgruppe, die in 5-Stellung der Verbindung der Formeln (IV), (VII), (XII)
und (XV) gebunden ist, in eine (2,3-Epoxy)propoxygruppe oder
eine 3-Halo-2-hydroxypropoxygruppe überführt und das erhaltene Reaktionsprodukt ist im allgemeinen eine Mischung der entsprechenden
5-(2,3-Epoxy)-propoxy-Verbindung und 5-(3-Halo-2-hydroxypropoxy-Verbindung.
Die so erhaltene Mischung wird
im allgemeinen für die nachfolgende Reaktion mit einem Amin der Formel (III) verwendet, ohne dass die einzelnen Verbindungen isoliert werden, aber gewünschtenfalls kann jede der Verbindungen isoliert werden und gereinigt werden durch übliche Verfahren, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, Säulenchromatografie, worauf dann die Umsetzung mit einem Amin der Formel (III) erfolgt.
im allgemeinen für die nachfolgende Reaktion mit einem Amin der Formel (III) verwendet, ohne dass die einzelnen Verbindungen isoliert werden, aber gewünschtenfalls kann jede der Verbindungen isoliert werden und gereinigt werden durch übliche Verfahren, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, Säulenchromatografie, worauf dann die Umsetzung mit einem Amin der Formel (III) erfolgt.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formeln (Ha) , (Hb) ,
(IX) oder IV) und einer Verbindung der Formel (X) / R^'X2_7
kann durchgeführt werden, indem man zunächst die Verbindung der Formel (Ha), (lib), (IX) oder (IV) in ein Alkalisalz überführt,
indem man diese Verbindung mit einer Base, wie einem Alkalimetall oder einer Alkalimetallverbindung umsetzt, beispielsweise
Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumamid, Natrium, Kalium und dergleichen.
Die Umsetzung der Verbindung mit der Formel (Ha) , (Hb) ,
(IX) oder (IV) in ein Alkalisalz davon, kann durchgeführt
(IX) oder (IV) in ein Alkalisalz davon, kann durchgeführt
werden bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 2oo C, vor-
o
zugsweise bei Raumtemperatur bis 5o C,in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, η-Hexan, Cyclohexan, Äther,
wie Diäthyläther, 1,2-Dimethoxyäthan, Dioxan und dergleichen, nicht-protonischen polaren Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid,
zugsweise bei Raumtemperatur bis 5o C,in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, η-Hexan, Cyclohexan, Äther,
wie Diäthyläther, 1,2-Dimethoxyäthan, Dioxan und dergleichen, nicht-protonischen polaren Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid,
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Hexamethylphosphortriamid, Diraethylsulfoxyd und dergleichen,
vorzugsweise in einem nicht-protonischen polaren Lösungsmittel.
Das Alkalimetall oder die Alkaliverbindung kann in Mengen von etwa 1 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise 1 bis etwa 3 Mol,pro Mol
der Verbindung der Formel (Ha) oder IX) verwendet werden und in einer Menge von etwa 2 bis etwa 1o Mol, vorzugsweise
3 bis etwa 5 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel (lib) oder IV).
Die erhaltenen Alkalisalze der Verbindungen (IIA), (lib),
(IX) und (IV) können dann mit einem Halogenid der Formel
(X) umgesetzt werden. Diese Reaktion verläuft glatt in einem
Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd und dergleichen
bei Raumtemperatur (etwa 15 bis 3o°C).
Das Halogenid (X) kann in Mengen von etwa 1 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise 1 bis 3 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel
(Ha) oder IX) und in einer Menge von etwa 2 bis 1o Mol, vorzugsweise 3 bis 5 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel
(lib) oder (IV) verwendet werden.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formeln (IIa),
(lld), IV) oder (XV) oder einem Halogenid der Formeln (VI) ^"Rj'Xi 7 kann durchgeführt werden in Gegenwart einer Base
ohne Verwendung eines Lösungsmittels, aber man kann ein Lösungsmittel verwenden, beispielsweise Äther, wie Dioxan,
Diäthylather, Tetrahydrofuran und dergleichen, aromatische
Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, Ketone wie Aceton, Methyläthylketon. Acetophenon und dergleichen,
Dimethylformamid, Acetonitril, Methanol.oder Xthanol.
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Geeignete Beispiele für Basen, die bei der vorgenannten Umsetzung
verwendet werden können, sind anorganische Basen, beispielsweise Alkalihydroxyde, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd
und dergleichen, Alkalicarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonatund dergleichen, Alkalimetalle, wie Natrium,
Kalium und dergleichen, oder organische Basen, wie Pyridin, Piperidin, Piperazin und dergleichen.
Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel (IV) oder (XV) und dem Halogenid (VI) kann durchgeführt werden unter
Verwendung von etwa 1 Mol bis etwa 3 Mol, vorzugsweise 1 bis 1,5 Mol, des Halogenids pro Mol der Verbindung der Formel
(IV) oder (XV) bei einer Temperatur von 0 bis etwa 1oo°C und besonders bevorzugt bei 5o bis 8o°C.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (VII) mit einem 2,3-Dihydropyran kann durchgeführt in einem Lösungsmittel
in Gegenwart eines Katalysators bei einer Temperatur von etwa O0C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels,
vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 5o C.
Geeignete Beispiele für Lösungsmittel, die bei der vorgenannten Umsetzung verwendet werden können, sind aromatische Lösungsmittel,
wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, n-Hexan, Cyclohexan, Äther, wie Diäthyläther, 2,3-Dimethoxyäthan,
Dioxan und dergleichen, Chloroform, Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid,
Dimethylsulfoxyd und dergleichen.
Geeignete Beispiele für Katalysatoren, die bei der vorgenannten Reaktion verwendet werden können, sind anorganische Säuren,
wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Phosphorsäure und dergleichen, organische Säuren, wie Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure und dergleichen,
Lewis-Säuren, wie Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Bortrifluorid
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und dergleichen, Thionylchlorid und dergleichen
in Mengen von etwa o,1 % bis bis etwa 5 %, vorzugsweise o,5 % bis 3 %, bezogen auf das Gewicht der Verbindung
der Formel (VII).
Die Entfernung der Tetrahydropyranylgruppe aus der Verbindung der Formel (IX) kann vorgenommen werden, indem man eine Säure
in einem Lösungsmittel verwendet, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen,
η-Hexan, Cyclohexan, Äther, wie Diäthyläther, 1,2-Dimethoxyäthan,
Dioxan und dergleichen, hydratisierten Lösungsmitteln, beispielsweise Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol
und dergleichen, Chloroform, Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid,
Dimethylsulfoxyd und dergleichen, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis zum Siedepunkt
des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 5o°C.
Geeignete Beispiele für Säuren, die bei der Entfernung der Tetrahydropyranylgruppe verwendet werden können, sind anorganische
Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure und dergleichen, und organische
Säuren, wie Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure,
Methansulfonsäure und dergleichen. Besonders bevorzugte Säuren sind schwache anorganische oder organische Säuren,
beispielsweise Phosphorsäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure,
Methansulfonsäure und dergleichen. Die Menge der verwendeten Säure ist nicht kritisch und kann einen grossen
Überschuss in bezug auf die Formel (IX) betragen.
Die Hydrolysereaktion der Verbindung der Formel (XI), (XII) und (XIII) kann durchgeführt werden unter Verwendung eines
Halogenwasserstoffs, wie Bromwasserstoff, Chlorwasserstoff,
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Jodwasserstoff. Im allgemeinen wird der Halogenwasserstoff
zusammen mit einem geeigneten Lösungsmittel, insbesondere einem wässrigen Medium in Form einer Haigenwasserstoffsäure
angewendet. Ein besonders bevorzugtes Beispiel für einen Halogenwasserstoff ist Bromwasserstoff, der im allgemeinen
in wässriger Lösung in einer Konzentration von etwa 1o bis etwa 5o %, vorzugsweise 47 %, verwendet wird. Der Halogenwasserstoff
kann annähernd in einer Menge von 1 Mol bis zu einem molaren Überschuss, vorzugsweise in einem grossen über
schuss, bezogen auf die Verbindung der Formel (XI), (XII) oder (XIII) angewendet werden.
Die Hydrolyse wird vorzugsweise unter Erhitzen auf eine Temperatur von etwa 1oo bis etwa 15o C durchgeführt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel (I) können austauschweise in verschiedene Arten von Verbindungen
der Formel (I) überführt werden, wie dies durch das nachfolgende Reaktionsschema 3 angezeigt wird.
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(Ib)
H R OCH-CHCH0NC3
(Ic)
(Ia)
(Id)
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Die Umwandlung einer Verbindung mit einer -ORj-Gruppe in
der 8-Stellung in eine entsprechende Verbindung mit einer
-OH-Gruppe in der 8-Stellung kann erzielt werden durch katalytische Reduktion oder Hydrierung unter Verwendung
eines Reduktionsmittels oder durch alkalische Hydrolyse oder schwach-saure Hydrolyse. Beispiele für R^-Gruppen,
die leicht entfernt werden können nach dem oben genannten Verfahren, sind Aralkylgruppen, wie eine Benzylgruppe, eine
ot-Methylbenzylgruppe und dergleichen, und Acylgruppen.
Beispielsweise können Verbindungen der Formel (Id) und (Ic) mit einer Benzylgruppe als Rj katalytisch reduziert werden
in Gegenwart eines Katalysators, wie er allgemein für kata-' lytische Reduktionen verwendet wird, beispielsweise Raney-Nickel,
Palladium-auf-Kohle, Palladium-Schwarz, Platinoxyd
und dergleichen, um eine entsprechende Verbindung der Formel (Ia) bzw. (Ib) zu erhalten.
Die vorgenannte katalytische Reduktion kann in Gegenwart
eines Lösungsmittels, beispielsweise eines niedrigen Alkohols, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, oder von
Essigsäure oder Wasser durchgeführt werden. Die Reaktionsbedingungen, die bei der katalytischen Reduktion angewendet
werden, sind nicht kritisch und im allgemeinen wird die Reduktion unter Atmosphärendruck bei Raumtemperatur durchgeführt.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) können in die pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze überführt
werden, wie vorher beschrieben wurde durch übliche Verfahren, wie sie aus dem Stand der Technik bekannt sind.
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Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sowie auch die Zwischenprodukte hierfür, die vorher beschrieben wurden, können
aus den Reaktionsmischungen, die bei jeder Stufe erhalten wurden, in üblicher Weise isoliert werden, beispielsweise
durch Abdestillieren des verwendeten Lösungsmittels. Falls not wendig, können die erhaltenen Verbindungen nach üblichen Verfahren
gereinigt werden, wie durch fraktionierte Kristallisation, Säulenchromatografie und dergleichen.
Es ist für den Fachmann ersichtlich, dass die Verbindungen der Formel (I) auf verschiedenen Routen hergestellt werden
können. Typische Routen, die man anwenden kann, sind im nachfolgenden Reaktionsschema 4 angegeben.
Reaktionsschema 4
OH
X4CH2CHCH2OH
CFi2-CHCH2OH
(XVIII)
(IV)
OH
(VII)
Y1CH-H 1 2 \
(XVI)
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Γνοη (IV)] [von (VII)] [.von (VII)] [von (VII)] [-von (IV)]
(XVII)
oder
(XVIII)
(XVIII)
OCH2CHCH2OH
(XVIII)
(XIX)
R,
R5SO2X.
(XX)
(XVIl)
oder (XVIII)
OH
C)CII2CHCH2OSO2R5
C)CII2CHCH2OSO2R5
N 0
(XXI)
(III)
R0 1O
(XVI)
(XV)
YCH2H
, (XVI)
R.
'R,
?H h JCH9CHCH9N
Y1CH9N
J- ti
(XVI)
Y1CH0N 1
(XVI)
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worin Υ. Y oder OSO2R5 bedeutet, worin R5 eine niedrige
Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet und X4 und X5
eine Halogenatom bedeuten.
Die vorliegende Erfindung schliesst in ihrem Umfang auch die optischen Isomeren der Carbostyril-Verbindungen der Formel
(I) ein.
Die Carbostyril-Verbindungen gemäss der Erfindung der Formel
(I) können leicht in Oxyzolidin-carbostyril-Derivate überführt werden, die man erhält durch Kondensieren einer
Carbostyril-Verbindung der Formel (I) mit einer Seitenkette von -OCH2CH(OH)CH2NH- mit einer Aldehydverbindung und in
ein Acylcarbostyril-Derivate, die man erhält durch Acylierung der in der vorgenannten Seitenkette enthaltenen Hydroxylgruppe
mit einer Vielzahl von Acylierungsraitteln, wobei man übliche
Acylierungsverfahren anwendet. Diese Oxazolidin- und Acylcarbostyril-Derivate zeigen eine ausgezeichnete
cardioselektive ß-Blockierungsaktivität.
Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Formel (I) sind:
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l-Benzyl-8-benzyloxy-5-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril,
1-Isopropyl-8-hydroxy-5-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)
-3, 4-dihydrocarbostyril,
1-Äthyl-8-hydroxy-5-(3-hexylamino-2-hydroxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril,
8-Hydroxy-5- (3-phenöthylamino-2-hydroxypropoxy)- 3,4;
dihydrocarbostyril,
ß-Hydroxy-5-[3-(4-carbamoylphenäthylamino)-2-hydroxy propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
l-Benzyl-5- [3- (4-chioropheriathylami.no) - 2-hydroxypropoxy] 3,4-dihydrocarbostyril,
8-Hydroxy-5-[3-(3,4-methylencdioxyphenäthylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8-Mydroxy-5-[3-(3,4-dimethoxyphenathylamino)-2-hydroxypropoxy]
-3,4-dihydrocarbostyril,
l-^iethyl-8-hydroxy- 5- (3-tert-butylainino- 2-hydroxypropoxy) ·
carbostyril,
l-Benzyl-8-benzyloxy-5-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)
carbostyril,
l-Xthyl-8-hydroxy-5-(3-hexylamino-2-hydroxypropoxy)-carbostyril,
8-Hydroxy-5-[5-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)-2-hydroxypropoxy]carbostyril,
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8-»Hydroxy-5- [3- (4-carbamoylphenSthylamino) -2-hydroxypropoxy]carbostyril,
e-P.ydroxy-5- [3- (3,4-melhylenrdioxyphenäthylamino) -2-hydroxypropoxy)carbostyril,
8-Hydroxy-5-(3-phenoxyäthylamino-2-hydroxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril,
8-Hydroxy-5-[3-(3,4-dimethoxyphenoxyäthylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8-»Eydroxy-5- [3- (4-carbamoylphenoxyächylamino) -2-hydroxypropoxy]
-S^-dihydrocarbostyril,
8-hydroxy-5- [3- (3 , 4-niethylen^dioxyphenoxyäthylamino) - 2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8-Hydroxy-5-(2-hydroxy-3-[1-methyl-2-(3,4-dimethoxyphenoxy)-Sthy1aminoIpropoxy^-3,4-dihydrocarbostyril,
8-Hydroxy-5- [3- (3,4, 5-trimethoxyphenoxyiäthylamino-2-hydroxypropoxyj-3,4-dihydrocarbostyril,
8-Allyloxy-S-(3-tert-butylamino-2 -hydroxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
,
8-Allyloxy-l-methyl-5-[2-hydroxy-3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8-Allyloxy-l-benzyl-5-[3-(4-carbamoylphenoxyäthylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8-Allyloxy-l-ethyl-5-[3-(4-methcxyphenoxyäthylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
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8-Acetoxy-5-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-3,4-,
dihydrocarbostyril,
8-iicetoxy-5- [3- (3,4-dimethoxyphenäthylamino) -2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8-&cetoxy-l-methyl-5-[3-(4-carbamoylphenoxyäthylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8-Cyclohexylcarbonyloxy-1-nthyl- 5-[3 -(4-methoxyphenoxy-Ethylamino-2-hydroxypropqxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8-isobutyryloxy-5-[3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8-iMethoxySthoxy-5- [3^- (3,4-dimethoxyphenäthylamino) -Z-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
e-.Methoxyäthoxy-S- (3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy) 3,4-dihydrocarbostyril,
8-Äthoxyäthoxy-S-[3-(1,1-dimethylphenäthylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
S-Biitoxymethoxy-l-butyl-5-(Z-hydroxy-S-isopropylamino-
propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril,
e-Methylcarbonylmethoxy-S-[3-(3,4-dimethoxyphenathylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
e-Aethylcarbonylmethoxy-l-athyl-S-tS-(4-carbamoylphenoxyathylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
e-Xthylcarbonylmethoxy-S-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril,
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e-Sthylcarboylethoxy-S- [3- (4-methoxyphenox)'Sthylamino) 2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
entfethylcarbonylmethoxy-5-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril,
e-feutylcarbonylmethoxy-l-isopropyl-5-(3-äthylamino-2-hydroxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril,
e-Isopropylcarbonylbutoxy-S- [3- (S^-methylen-'dioxyphenathylaraino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8-Hexylcarbonylhexyloxy-5-[3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
e-^ethylcarbonylmethoxy- (S-N.N-diathylainino- 2-hydroxypropoxy)
-3,4-dihydrocarbostyril,
e-Methylcarbonylmethoxy-S-CS-cyclohexylamino-2-hydroxypropoxy)
-3,4-dihydrocarbostyril ,
8-Mßthylcarbonylmethoxy-S-(3-allylamino-2-hydroxypropoxy)
3,4-dihydrocarbostyril,
e-.Methoxycarbonylmethoxy-S- [2-hydroxy-3- (3,4-dimethoxyphenäthylamino)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
e-Xthoxycarbonylmethoxy-S-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)
-3,4-dihydrocarbostyril ,
e-rMethoxycarbonyiathoxy-S- [3- (3,4,5-trimethoxyphenSthylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8-^ydroxy-5-[3-(3,4-dimethoxyphenoxyfithylamino)-2-hydroxypropoxy]carbostyril,
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i *
• ar
8-Hydroxy-5- [3- (4-carbanioylphenoxyäthylamino) -2-1
hydroxypropoxy]carbostyril,
8-Hydroxy-5- [3- (3, 4-methylen,4-dioxyphenoxyäthylamino) 2-hydroxypropoxy]carbostyril,
8-Allyloxy-5-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-carbostyril,
8-Allyloxy-1-methyl-5-[2-hydroxy-3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)propoxy]carbostyril,
e-Acetoxy-5-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-carbostyril,
8-Acetoxy-5-[3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)-2-hydroxypropoxy]
carbostyril,
8-eyclohexylcarbonyloxy-5-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)carbostyril,
8-Isobutyryloxy-5- [3- (3,4-dimethoxyphernäthylamino) 2-hydroxypropoxy]carbostyril,
e-Methoxyäthoxy-5-[3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)-2-hydroxypropoxy]carbostyril,
8-Methoxyäthoxy-5-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-carbostyril,
8-Methylcarbonylmethoxy-5-(3-tert-butylamino)- 2-hydroxypropoxy)carbostyril,
e-Methylcarbonylmethoxy-S- [3- (3,4-dimethoxyphenäthyla:;;ino)
2-hydroxypropoxy]carbostyril,
8-ßthylcarbonylethoxy-1-benzyl-5-[3-(4-methoxyphenoxyT/-äthylamino)-2-hydroxypropoxy]carbostyril,
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e-Isopropylcarbonylbutoxy-S-[3-(3,4-methylen-dioxyphenäthylaraino)-2-hydroxypropoxy]carbostyril,
e-.Äthoxycarbonylmethoxy-S- (S-tert-butylamino^-hydroxypropoxy)carbostyril,
8· MethoxycarbonylmethoXy-5-[2-hydroxy-3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)propoxy]carbostyril,
8-(2-Propinyloxy)-5-^-hydroxy-S-isopropylaminopropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril,
8-(2- Propinyloxy)- 5-(Z-hydroxy-S-tert-butylaminopropoxy) ■
3,4-dihydrocarbostyril,
8- (2·= Propinyloxy)-5- [2-hydroxy-3- (2-butenylamino)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8-(2rPropinyloxy)-5-(2-hydroxy-3-phenäthylaminopropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril,
8-(2-ptopinyloxy)-5-[3-(4-carbamoylphen äthylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8-(2-Propinyloxy)-5-[3-(3,4-dimethoxyphcnäthylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8-(2-Propinyloxy)- 5-[3-(4-chlor-phen äthylamino)- 2-hydroxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyrilj
8-(2- Propinyloxy)-5-[2-hydroxy-3-(4-methoxyphcnäthylamino
)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8- (2-Propinyloxy)-5-[3-(3,5-dimethoxyphenäthylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8-(2: propinyloxy)-5-{3-[l,l-dimethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)
äthylamino-2-hydroxypropoxy}-3,4-dihydrocarbostyril,
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8-(2-Propinyloxy)-5-[2-hydroxy-3-[l-methyl-2- (3,4-.dimethoxyphenyl)ethylamino]ρropoxyJ-3,4-dihydrocarbostyril,
8-(2- Propinyloxy)-5-[3-(3,4,5-trimethoxyphen äfchylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8-(2-Propinyloxy)-5-{2-hydroxy-3-[6-(4-methoxyphenyl)-hexylamino]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril,
8-(2-propinyloxy)-5-|3-[2-(3,4-dimethoxyphenoxy) äthylamino]-2-hydroxypropoxyj-3,4-dihydrocarbostyril,
8- (2- P-r op inyl oxy) - 5- [2-hydroxy-3- (3-phenoxy butyl amino) propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8-(2-Propinyloxy)-5-{ 3-[3-(3,4-methylen-dioxyphenoxy) propylamino]-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8-(2-Propinyloxy)- 5-[3-(2-pyrrolidinoäthylamino)- 2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8-(2-Propinyloxy)-5-j2-hydroxy-3-[2-(N-methylpiperazino)-Sthylamino]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril,
8- (2-propinyloxy)-5-[3-(4-piperizinobutylamino)-2-hydroxypropoxy)]-3,4-dihydrocarbostyril,
8- (2-propinyloxy)-5-[3-(2-pyrazolidinoä thylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8-(2»Butynyloxy)-5-J2-hydroxy-3-[2-(4-methoxyphenoxy)-Sthylamino]propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril,
8-(2-propinyloxy)-5-[2-hydroxy-3-(4-chior -phenylamino)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8- (2-Propinyloxy)-5-[2-hydroxy-3-(4-methoxyphenylamino)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
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8- (2-Propinyloxy)-5-[2-hydroxy-3-(3,4-dimethoxyphenyl-,
amino)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8- (2-«.Propinyloxy) -5- [3- (N-äthylpiperazino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8- (2-propinyloxy)-5-[2-hydroxy-3-(2-methylmorpholino)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8-(2^Butynyloxy)-5-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril,
8-(2-Butynyloxy)-5-[3-(3,4-dimethoxyphen acylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8- (2-Butynyloxy)-5-(3-cyclohexylamino-2-hydroxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril,
8-(2-Butynyloxy)-5-[3-(Ν,Ν-dimethylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8-(3-Butynyloxy)-5-ί2-hydroxy-3-[3-(4-methoxyphenoxy)-propylamino]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril,
8-(3-Butynyloxy)- 5-[2-hydroxy-3-(3-morpholinopropylaraino)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8-(2-pentynyloxy)-5-[3-(3,4-dimethoxyphenätylamino)-2-hydroxypropoxy
] - 3,4-dihydrocarbostyril,"
8-(3?PBntynyloxy)-5- [3- (3,4-dimethoxyphenäthjiamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbos
tyri1,
8-(4-Pentynyloxy)-5-[2-hydroxy-3-(3,4- cthylen-dioxyphenStlylamino)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8-(4-.Itentynyloxy)-5-(2-hydroxy-3-teTt-butylaminopropoxy)
3,4-dihydrocarbostyril,
709838/0953
8- (2- Methyl-3-butynyloxy)-5-[3-(3,4-dimethoxyphenÄthyl-•
amino-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8-(2-Methyl-3-butynyloxy)-5-{2-hydroxy-3-[3-(4-phenylpiperazino)
äthylamino]propoxy] -3,4-dihydrocarbostyril,
8- (1-.Methyl-3-butynyloxy) -5- [3- (3,4-dimethoxyphenäthylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8-(2-Hexynyloxy)-5-[3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8-(3-Hexynyloxy)-5-^-hydroxy-S-isopropylaminopropoxy) 3,4-dihydrocarbostyril,
8- (5-Hexynyloxy) - 5- [3- (3, 5-dimethoxyphen ädthylamino) - 2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8- (2-Hydroxy thoxy)-5- (2-hydroxy-3-tert-butyl-raminopropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril,
8-(2-Hydroxyethoxy)-5-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)
-3,4-dihydrocarbostyril,
8- (2-Hydroxy äthoxy)-5-(2-hydroxy-3-hexylaminopropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril,
8- (2- Hydroxy'athoxy) -5- [2-hydroxy-3- (2-propenylamino) propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8- (2^Hjdroxy%athoxy)-5- (2-hydroxy-3-phenäthylaminopfopoxy)
3,4-dihydrocarbostyril,
8- (2-*Hydroxy'äthoxy)-5- [3- (3-p-chlor-phenylpropylamino) -2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8-(2-Hydroxy äJhoxy)-5-[2-hydroxy-3- (3,4-methylen- dioxyphenäthylamino)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
709838/0953
8- (2-. Hydroxy. thoxy)-5- [2-hydroxy-3- (4-bromophenoxybutylamino)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8- (2-Hydroxy thoxy)-5-[3-(3,4-dimcthoxyphenoxyäthylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8-(2-Hydroxyethoxy)-5-|2-hydroxy-3-[2-methyl-(3,4-methylen 1ioxyphenoxy)propylamno]propoxyj-3,4-dihydrocarbostyril,
8- (2"Hydroxy thoxy)-5-[2-hydroxy-3-(3-morpholinopropylamino)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8- (2·»Hydroxy äthoxy) - 5- (2-hydroxy-3-morpholinopropoxy) -3,4-dihydrocarbostyril,
8-(2-Hydroxyäthoxy)-5-(3-piperidino-2-hydroxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril,
8-(2-Hydroxy3thoxy)-5-[3-(N-phenylpiperazino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8- (2·.Hydroxy äthoxy) -5- (3-pyrrolidino-2-hydroxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril,
8- (3:Hydroxypropoxy)- 5-(2-hydroxy- 3-1 ert-butylaminopropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril,
8-(3-Hydroxypropoxy)-5-[3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8-(3:Hydroxypropoxy)-5-[3-(3,4-dimethoxyphenoxyäthylamino)-2-hydroxypropoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril,
8-(3-Hydroxypropoxy)-5-[2-hydroxy-3-(4-p-methoxyphenoxybutylamino)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8- (3^-Hydroxypropoxy) -5- [3- (3-pyrrolidinopropylamino) -2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
709838/0953
8- (3-Hydroxypropoxy)-5-(2-hydroxy-3-phenylaminopropoxy)-,
3,4-dihydrocarbostyril,
8-(3-Hydroxypropoxy)-5-(3-cyclohexylamino-2-hydroxypropoxy)
-3,4-dihydrocarbostyril,
8-(Propynyloxy)-l-benzyl-5-[2-hydroxy-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8-(Propynyloxy)-l-äthyl-5-[2-hydroxy-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8- (2-Hydroxypropoxy)-5-(2-hydroxy-3-tert-butylaminopropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril,
8-(2-Hydroxypropoxy)- 5-[3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8- (4-Hydroxybutoxy)-5-[3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8- (3-Hydroxybutoxy)-5-[3-(3,4-dimethoxyphen ethylamino)-Z-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8- (2-'Methyl-3-hydroxypropoxy) -5- [3- (3,4-diiaethoxyphenäthylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8- (2-Methyl-3-hydroxypropoxy)-S- [3- (4-p-chlor*-phenylbutylainino)-2-hydroxypropoxy]
-3,4-dihydrocarbostyril,
8-(5-Hydroxypentyloxy)-5-[3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8-(5-Hydroxypentyloxy)-5-(Z-hydroxy-S-tert-butylaminopropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril,
8-(3-Hydroxypentyloxy)-5-[3-(3,4-dimethoxyphen ethylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
709838/0953
8-(4-flydroxypentyloxy)-5-[2-hydroxy-3-(3-p-methoxyphenyl-.propylamino)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8-(2-Methyl-4-hydroxybutoxy)-5-[3-(3,4-dimethoxyphenäthyl
amino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8- (2^e thyl-4-hydroxybutoxy)-5-[3-(N-phenylpiperazino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8- (6-5%droxyhexyloxy) -5- [3- (3,4-dimethoxyphenäthylamino) 2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8-(2-Methyl-5-hydroxypentyloxy)-5-[3-(3,4-dimethoxyphenät
hylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8-(2-..Methyl-4-hydroxybutoxy)-5- [2-hydroxy-3- (4-p-chlor-phenylbutylamino)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,.
8-(2-Heptynyloxy)-5-[3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8-(5 Methyl - 2-hexynyloxy )-5-[3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)
-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8- (6-Hydroxyhexyloxy)-5-[3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8-(l-Methyl-2-hydroxyäthoxy)-5- [3- (3,4-dimethoxyphenäthyl
amino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocafbostyril,
8- (5Methyl-2- hexynyloxy ) - 5- [3- (3,4-dimethoxyphenäthylamino)
-2-hydroxypropoxy]carbostyril ,
8- (6-Hydroxyhexyloxy) -S- [3- (3,4-dimethoxyphenäthylainino) 2-hydroxypropoxy]carbostyril,
8-(2^Pr©pynyloxy)-5-(Z-hydroxy-S-tert-butylaninopropoxy) carbostyril,
7O5J8 3 B/(H! 1
1 8-(2-Propynyloxy)-5-^-hydroxy-S-allylaminopropoxy)-.carbostyril,
8-(2-Propynyloxy)- 5-[3-(4-carbamoylphenethylamino)- 2-hydroxypropoxy]carbostyril,
8- (2-Propynyloxy) - 5- [3- (3 ,4-dimethoxyphenylmethylaniino) 2-hydroxypropoxy]carbostyril,
8- (2-Propynyloxy)-5-[3-(4-chlorophenäthylamino)-2-hydroxypropoxy]carbostyril,
8- (2-Propynyloxy)- 5-[3-(3,5-dimethoxyphenäthylamino)- 2-hydroxypropoxy]carbostyril,
8- (2-propynyloxy)-5-( 3-[1,l-dimethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)
äthylamino-2-hydroxypropoxy} carbostyril,
8- (2-propynyloxy)-5-[3-(3,4,5-trimethoxyphen äthylamino) 2-hydroxypropoxy]carbostyril,
8-(2-Propynyloxy)-5-[3-(3,4-dimethoxyphenoxy äthylamino) 2-hydroxypropoxy]carbostyril,
8- (2-propynyloxy)-5-j 3-[3-(3,4-methylen-dioxyphenoxy)-propylamino]-2-hydroxypropoxyfcarbostyril,
8-(2-propynyloxy)- 5-[3-(4-piperizinobutylamino)- 2-hydroxypropoxy]carbostyril,
8-(2-Propynyloxy)- 5-(S-cyclohexylamino-2-hydroxypropoxy) carbostyril,
8-(2-Propynyloxy)- 5-(2-hydroxy-3-morpholinopropoxy)-carbostyril,
8-(2-Propynyloxy)-5- (2-hydroxy-N-methylpiperazinoi>ropoxy) carbostyri1,
8- (2- BJtynyloxy)-5-[3-(3,4-dimethoxyphenäthylaraino)-2-hydroxypropoxy]carbostyril,
8-(2-yropynyloxy)-5-[2-hydroxy-3-(3-morpholinopropylamino)·
propoxy]carbostyril,
8-(3-Pentynyloxy)-5- [3- (3,4-dimethoxypheiväthylaniino)-2-hydroxypropoxy]carbostyril,
8-(2-Methyl-3-butynyloxy)-5-[3-(3,4-dimethoxyphen äthylanino-2-hydroxypropoxy]carbostyril,
8-(2-Propynyloxy)-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazino)-propoxy]carbostyril,
8-(l-Methyl-3-butynyloxy)-5-(2-hydroxy-5-tert-butylaminopropoxy]carbostyril,
8-(2-Hexynyloxy)-5-[3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)-2-hydroxypropoxy]carbostyril,
8-(2-Hydroxyäthoxy)-5-(2-hydroxy-3-tert-butylaminopropoxy)carbostyril,
8-(2-Hydroxyäthoxy)-5-(2-hydroxy-3-allylaminopropoxy)-carbostyril,
8-(2-taydroxyäthoxy)- 5-(2-hydroxy-3-phen äthylaminopropoxy)-carbostyril,
8-(2-Hydroxyäthoxy)-5-[2-hydroxy-3-(3,4-methylen -dioxyphenäthylaiainopropoxy] carbostyril,
8- (2-Hydroxyätlloxy) -5-[ 3- [2- (3,4-dinethoxyphenoxy)äthylaaino]-2-hydroxypropoxy)carbostyril,
8- (2-'Hydroxy äthoxy) - 5- [2-hydroxy-3- (3-morpholinopropylaaino)propoxy]carbostyril,
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8- (2-Hydroxy ät hoxy)- 5-[3-(N-phenylpiperazino)-2-•
hydroxypropoxy]carbostyril,
8-(4-Hydroxybutoxy)-5-[3-(3,4-dimethoxyphen Mt hy1 amino)-2-hydroxypropoxy]carbostyril,
8-(5-Hydroxypentyloxy)-(2-hydroxy-3-tert-butylaminopropoxy]carbostyril,
· .
8-(6-Hydroxyhexyloxy)-5-[3-(3,4-dimethoxyphenHthylamino)-2-hydroxypropoxy]carbostyril,
·
8-(5-Hydroxyhexyloxy)-5-[3-(4-carbamoylpheriäthylamino)-2-hydroxypropoxy]carbostyril,
8-(2-Methyl-5-hydroxypentyloxy)-5-[3-(3,4-methy1en-dioxyphen
äthylamino)-2-hydroxypropoxy]carbostyril,
8-(2-'propynyloxy)-5-{2-hydroxy-3-[4-(4-methoxyphenyl)-piperazino]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril,
8- (2-Propynyloxy)-5-[2-hydroxy-3-[4-(2-methylphenyl)-piperazino]propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril,
8- (2-Propynyloxy)-5-{2-hydroxy-3-[4-(4-chlorophenyl)-piperazino]propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril,
8- (2- Propynyloxy) -5- (diphenylmet.hylaniino- 2-hydroxypropoxy)
-3,4-dihydrocarbostyril,
8-(2-Hydroxyäthoxy)-5-(2-hydroxy-3-[4-(4-methoxyphenyl)-piperazino]propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril,
8- (2-Hydroxyäthoxy)-5-{2-hydroxy-3-[4-(4-chlorophenylJ piperazino]propoxyJ-3,4-dihydrocarbostyril,
8- Bcnzyloxy-5-[2-hydroxy-3-[4-(4-methoxyphenyl)pipera:ino]
propoxy /-3,4-dihydrocarbostyril,
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8-Hydroxy-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazino)propoxy]-. carbostyril,
8-Hydroxy-5- (3-diphenylmethylaπlino-2-hydroxypropoxy) -3,4-dihydrocarbostyril,
8-(2- Methoxyäthoxy)-S-^Z-hydroxy-3-[4-(4-methoxyphenyl)-piperazino]propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8- J*petoxy-5-{2-hydroxy-3-[4-(3-chlorophenyl)piperazino]-propoxy?-3,4-dihydrocarbostyril,
8-(2-Propynyloxy)-5- [3- (2-methoxyätiiylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8-(2-Propynyloxy)-5-[3-(2-isopropoxyäthylamino)-2-hydroxypropoxy-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
.8-(2-Hydroxyäthoxy)-5-[3-(2-^thoxyäthylamino)-2-hydroxypropoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril,
8-(2-Propynyloxy)-5-C3-(2-methoxyäthylamino)-2-hydroxypropoxy]carbostyril,
8-(Methylcarbonylmethoxy)-5-[3-(2-äthoxyäthylaraino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8-(2-*ftethoxy«thoxy)-5-[3-(2-methoxyäthylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyrilj
8-(Methylcarbonylmethoxy)-5-[3-(2-äthoxyäthylainino)-2-hydroxypropoxy]carbostyril,
8-C:arboxymethoxy-5-[3-(2-athoxyäthylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyri1,
e-Propoxy-S-[3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
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8-BUtoxy-5-{3- [2- (4-methoxyphenoxy)äthylamino] -2-hydroxypropoxy]}
-3,4-dihydrocarbostyril ,
8-Butoxy-5-[3:(1,1-dimethy1-2-phenyläthylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8TPropoxy-5- [3- (3,4-dimethoxyphenäthylamino) -2-hydroxypropoxyjcarbostyril,
e-jCarboxymethoj^-S- [3- (3,4-dimethoxyphenäthylamino) -2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8- (3-Carboxypropoxy)-5-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)
3,4-dihydrocarbostyril,
8- (3-- carboxy-2-methylbutoxy) -5- [3- (3,4-dimethoxyphenät/hylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8-(2-barboxyäthoxy)-5-[3-(3,4-methylen-dioxyphenäthylamino)-2-hydroxypropoxy]carbost)ril,
8- (2-CarbamoyläthoxyJ-5-[3-(3,4-dimethoxyphenkthylamino) 2-hydroxypropoxy]carbostyril,
8- (2-Hydroxyäthoxy)-5-[3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8-earbamoylmethoxy-5-[ 3-(3,4-diraethoxyphenHthylamino) -2-hydroxypropoxy]-3,4-oThydrocarbostyril,
8- (3-Carbamoylpropoxy)-5-[3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino) 2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
8-(N,N-Di äthylcarbamoylmethoxy)-5-[3-(3,4-methylenrdioxy-
phenäthylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril, ν
und dergleichen.
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Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Beschreibung der Erfindung und sollen nicht limi ierend ausgelegt werden.
1o g S-Hydroxy-e-benzyloxy-S^-dihydrocarbostyril wurden in
1oo ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und 1oo mg p-Toluolsulfonsäure
wurden zu der Lösung gegeben. Io g Dihydropyran wurden langsam tropfenweise bei Raumtemperatur unter Rühren
zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt und in ein grosses Volumen
einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gegossen und dann mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wurde nacheinander
mit einer 5 %-igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxyd und Wasser gewaschen und die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem
Kaliumcarbonat getrocknet. Das Chloroform wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde aus
Petroläther umkristallisiert. Beim Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser erhielt man 9,5 g 8-Benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyril5-ol-tetrahydropyranyläther
(IV) als farblose, nadelähnliche Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 113,5 - 114°C.
5 g e-Benzyloxy-S^-dihydrocarböstyril-S-ol-tetrahydropyranyläther
(IV) wurden in 1oo ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und dazu wurden unter Rühren langsam 81ο mg Natriumhydrid
gegeben. Anschliessend wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
1,o5 ml Methyljodid wurde tropfenweise dazugegeben und
anschliessend wurde bei der gleichen Temperatur 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein grosses Volumen einer
gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gegossen und mit Chloroform extrahiert, dann mit Wasser gewaschen und über
wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Chloroform wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde
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•si.
umkristallisiert aus Ligroin, wobei man 1,42 g 1-Methyl-8-benzyloxy-S^-dihydrocarbostyril-S-ol-tetrahydropyranyläther
als farblose, nadelähnliche Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 11o,5 bis 111,5°C erhielt.
Arbeitet man nach der vorstehend beschriebenen Verfahrensweise, so erhält man i-Benzyl-e-benzyloxy-S^-dihydrocarbostyril-5-ol-tetrahydropyranyläther.
KMR-Spektrum: 60 MHz in Dimethylsulfoxyd-dg 3,3-4,1 (m.2H),
4,87 (S.2H), 5,37 (s. 2H) ppm
14,o g i-Methyl-e-benzyloxy-S^-dihydrocarbostyril-S-oltetrahydropyranyläther
wurden zu 28o ml Methanol, enthaltend 80 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure, zugegeben und anschliessend
wurde 1o Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht
und das Methanol unter vermindertem Druck abgedampft. Die ausgefallenen Kristalle wurden mit Chloroform extrahiert.
Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform wurde unter
vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 8,1 g i-Methyl-5-hydroxy-e-benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyril
als farblose, nadelähnliche Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 196 - 197°C erhielt.
5, 5 g 1 -Methyl-S-hydroxy-e-benzyloxy-S, 4-dihydro-carbostyril
wurden zu 15 g Epichlorhydrin gegeben, und dazu wurden 12 Tropfen
Piperidin gegeben und anschliessend wurde drei Stunden bei 9o bis 1oo°C gerührt Das nicht-umgesetzte Epichlorhydrin und
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•fs·
Piperidin wurden unter vermindertem Druck abgedampft und nacheinander mit einer 5 %-igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxyd
und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Chloroform wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie
gereinigt und dann aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 3,5 g 1-Methyl-5-(2,3-epoxypropoxy)-e-benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyril als gelbe, nadelähnliche Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 111 bis 112,5°C erhielt.
2,ο g 5-3-(3,4-Dimethoxyphenäthylamino)-2-hydroxypropoxy-8-benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 5o ml Methanol
suspendiert und eine äthanolische Lösung, enthaltend HCl ., wurde zu der Suspension gegeben, bis die Mischung
sauer reagierte. Nachdem die Mischung homogen geworden war, wurden o,7 g 1o % Palladium-auf-Kohle zugegeben und anschlieseend wurde bei Raumtemperatur gerührt und Wasserstoff wurde
bei Atmosphärendruck aufgepresst. Die Reaktion war beendet, nachdem die Absorption von Wasserstoff aufhörte. Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt und das Methanol abgedampft . Eine geringe Menge Äthanol wurde zu dem Rückstand
gegeben, wobei das Produkt auskristallisierte. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhielt man 1,5 g 5-^3-(3,4-Dimethoxyphenäthylamino)-2-hydroxypropoxY7~8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrilhydrochlorid als farblose pulverige Kristalle mit einem
Schmelzpunkt von 171 bis 173°C.
21,6 g 5,8-Dihydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und 19,9 g Kaliumcarbonat wurden zu einer Mischung aus 48o ml Aceton und 12o ml
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Wasser gegeben und die erhaltene Mischung wurde unter Rückfluss 3o Minuten gerührt. 76 g 2-Methoxyäthylbromid wurden
dann zugegeben und weiter unter Rückfluss für 8 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und zu dem Rückstand
wurde Wasser gegeben. Die Mischung wurde mit Diäthyläther extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit Chlorwasserstoff
säure angesäuert und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und das Chloroform abgedampft, wobei man 15g
5-Hydroxy-8-(2-methoxyäthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril als eine schwarze, ölige Substanz erhielt.
Referenzbeispiel 7 . .
3,3 g 5-(2,3-Epoxypropoxy)8-benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyril
wurden in 5o ml Dimethylsulfoxyd gelöst und 1,3 g 5o %-iges Natriumhydrid wurden zu der Lösung gegeben und anschliessend
wurde 3o Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 2,9 g Methyljodid, gelöst in 1oo ml Dimethylsulfoxyd wurden tropfenweise
zugegeben und die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. 2oo ml einer gesättigten wässrigen Lösung
von Ammoniumchlorid wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben und anschliessend wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht'
wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde
unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie gereinigt und aus Äthanol umkristallisiert,
wobei man 1,7 g t-Methyl-5-(2,3-epoxypropoxy)-8-benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyril
als gelbe, nadelähnliche Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 111 bis 112,5°C erhielt.
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ο,7 g 8-Hydroxy-5-(3-t-butylai *no-2-hydroxypropoxy-3,4-dihydrocarbostyril
wurden in 2o mi ^eton suspendiert und 3,ο ml
1n NaOH wurden zu der Suspension g^ eben unter Ausbildung einer
homogenen Lösung. 0,2 g Acetylchlorid, gelöst in einer geringen Menge Aceton wurden tropfenweise zu der Lösung unter Eiskühlung
und Rühren gegeben. Die Mischung wurde unter Eiskühlung 3o Minuten stehen gelassen und dann wurden 2 ial In Chlorwasserstoffsäure
zu der Mischung gegeben, und die Mischung wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch
Kieselgelsäulenchromatografie unter Verwendung von Chloroform: Methanol (8:1 Volumenverhältnis) als Eluiermittel gereinigt.
Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde aus Methanol-rDiäthyläther umkristallisiert, wobei man o,4 g 8-Acetoxy-5-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyrilhydrochlorid
als farbloses, flockenartige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 227 bis 248°C (unter Zersetzung) erhielt.
o,66 g 8-Hydroxy-5-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
wurden in Io ml Aceton gelöst und 3,ο ml
1n Natriumhydroxyd wurden unter Ausbildung einer homogenen Lösung zugegeben. Zu der erhaltenen Lösung wurden tropfenweise
o,35 g Cyclohexylcarbonylchlorid, gelöst in einer kleinen
Menge Aceton, unter Eiskühlung und Rühren gegeben. Nachdem man die Reaktionsmischung unter Eiskühlung 3o Minuten stehen
gelassen hatte, wurde die Mischung mit 1n Chlorwasserstoffsäure
auf einen pH von 3 eingestellt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde in Wasser gelöst und
dann mit Chloroform extrahiert. Die wässrige Schicht wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der
Bückstand wurde einer Kieselgelchromatografie unter Verwendung von Chloroform-Methanol (8:1 Volumenverhältnis) als Eluiermittel
behandelt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der
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Rückstand wurde aus Methanol-Diäthyläther umkristallisiert,
wobei man o#45 g e-Cyclohexylcarbonyloxy-S-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)
-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid als
farblose, flockenartige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 227 bis 228°C erhielt.
1,5-9 5-(3-t-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril
wurden in 2o ml Methanol suspendiert und 6 ml In Natriumhydroxyd und o,1 g Allybromid wurden dazugegeben
unter Ausbildung einer homogenen Lösung und anschliessend wurde die Mischung unter Rückfluss 4 Stunden gerührt.
Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wurde vom Extrakt
abgedampft und der Rückstand wurde aus Methanol-Diäthyläther, enthaltend Chlorwasserstoff, umkristallisiert, wobei man o,9 g
8-Allyloxy-5- (3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy) -3 ,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid
als weisse, nadelähnliche Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 177 bis 178°C erhielt.
ο, 75 g 1-Benzyl-8-hydroxy-5-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-S^-dihydrocarbostyril-hydrofluörid
wurden in Io ml Aceton gelöst und 3,3 ml 1n Natriumhydroxyd wurden unter Ausbildung
einer homogenen Lösung zugegeben. 0,15 g Acetylchlorid wurden
dann zu der Lösung unter Eiskühlung gegeben und es wurde gerührt und die Mischung wurde 2o Minuten stehen gelassen. Die
Mischung wurde auf einen pH 3 mit 1n Chlorwasserstoffsäure
eingestellt und das Aceton wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht
wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform
wurde abgedampft, wobei man o,3 g eines farblosen
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Feststoffes erhielt, der durch KMR- und IR-Spektralanalyse
als i-Benzyl-e-acetyloxy-S-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid identifiziert wurde.
5,o3 Singulet (2H), 2,33 Singulet (3H) und 1,36
Singulet (9H) IR-Spektrum: (KBr) 176o cm" und 1675 cm~
2 1 Aceton und 5oo ml Wasser wurden zu 15o g 5,8-Dihydroxy-3,4-dihydrocarbostyril gegeben und 138 g Kaliumcarbonat
und 15o g 2-Propynylbromid wurden dazugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 3 Stunden unter Rückfluss auf einem Wasserbad
erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Aceton und : 2-Propynylbromid unter vermindertem Druck abgedampft und der
Rückstand wurde mit konzentrierter Salzsäure sauer gemacht. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde unter vermindertem Druck abgedampft und die rückständigen Kristalle wurden aus Isopropanol-Diäthylather umkristallisiert, wobei
man 11o g 8-(2-Propynyloxy)-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril
mit einem Schmelzpunkt von 141 bis 142°C erhielt.
Zu 78 g 8-(2-Prop5nyloxy)-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril
wurden 1o2 g Epichlorhydrin, 6o g Kaliumcarbonat und 6oo ml
Methanol gegeben und die erhaltene Mischung wurde unter Rückfluss 2,5 Stunden auf einem Wasserbad erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Methanol abgedampft und
Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben und anschliessend wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit
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Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, Das Chloroform wurde unter vermindertem Druck abgedampft und
die rückständigen Kristalle wurden aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 67g 8-(2-Propynyloxy)-5-(2,3-epoxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
mit einem Schmelzpunkt von 142 bis 143,5°C erhielt.
1,7 g 1-Methyl-5-(2,3-epoxypropoxy)-8-benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyril
wurden in 2o ml Methanol gelöst und 1,6 ml Benzylamin wurden zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 4
Stunden bei 4o bis 5o C gerührt. Das Methanol und das nichtumgesetzte
Benzylamin wurden unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie
unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel gereinigt. Das Produkt wurde in das Hydrochlorid überführt unter Verwendung
von Äthanol, das mit Chlorwasserstoff gesättigt war. Das Äthanol wurde abgedampft und der Rückstand wurde aus
Ätheranol-Ligroin umkristallisiert, wobei man 1-Methly-5-(3-benzylamino-2-hydroxypropoxy)
-8-benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyrilhydrochlorid
als farblose, nadelähnliche Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 157°C erhielt.
Arbeitet man in gleicher Weise wie in Beispiel 1, verwendet
aber 1,23 g 1-Benzyl-5-(2,3-epoxypropoxy)-8-benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyril, 2o ml Äthanol und 4 ml tert .-Butylamin,
so erhält man 1,4 g 1-Benzyl-5-(3-5-butylamino-2-hydroxypropoxye-benzyloxy-S^-dihydrocarbostyril-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 2oo bis 2o1°C.
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2ο Tropfen Piperidin wurden . ■' 4,5 g 8-Benzyloxy-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril
und 5,ο Epichlorhydrin gegeben und die erhaltene Mischung wurde bei jS bis 1oo C 4 Stunden gerührt.
Das nicht-umgesetzte Epichlorhydrin wurde unter vermindertem
Druck abgedampft und der Rückstand wurde in 1oo ml Chloroform gelöst. Die Chloroformschicht wurde nacheinander
mit verdünnter Natronlauge und mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde abgedampft
und der Rückstand wurde in 3o ml Methanol gelöst. Zu der Lösung wurden 1,5 g 3,4-Dimethoxyphenäthylamin gegeben und die
erhaltene Mischung wurde 4 Stunden bei 5o bis 55°C gerührt. Das Methanol wurde abgedampft und der Rückstand wurde aus
Diäthylather kristallisiert. Beim Umkristallisieren aus Aceton
erhielt man 1,1 g 5-^3-(3,4-Dimethoxyphenäthylamino)-2-hydroxypropoxY7~8-benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyril
als weisse,pulverige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 1o8 bis 1o9°C.
In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
OH y
CHCH2N.
R4 HA
709838/095 3
|
Bei
spiel Nr. |
Bindung an
der 3,4-Stel- lung der Car- bostyrilstruk- tur |
| 4 |
Einfachbin
dung |
| 5 |
Einfachbin
dung |
| 6 |
Einfachbin
dung |
| 7 |
Doppelbin
dung |
| 8 |
Doppel
bindung |
| 9 |
Einfach
bindung |
| Io |
Einfach-
Bindung |
| 11 |
Einfach
bindung |
| 12 |
Einfach
bindung |
| 13 |
Einfach
bindung |
| 14 |
Einfach
bindung |
~N
/R3
HA Sch
punkt
-CH3
-CH3
-CH3
-CH
-CH„
-NH,
-NHC
>CH3
-OH3
CH3
-NHC-CH3
CH3
,OCH,
-NHCH2CH2
HCl 23O-231
HCl 229-231
HCl 257-258
HCl 159-16O
HCl 218-219,5
HCl 171-173
HCl 116-118
CH
CH
»-Ö
Frei 8ο^-82
-NHCH
CH,
CHCOOH
HCOOH
151-154
Hei 164-166
709838/0953
|
Bei
spiel Nr. |
Bindung an
der 3,4-Stel- lung der Car- bostyrilstruk- tur |
| IS |
Einfach
bindung |
| 16 |
Einfach
bindung |
| 17 |
Einfach
bindung |
| 18 |
Einfach
bindung |
| 19 |
Einfach
bindung |
| 2o |
Einfach
bindung |
| 21 |
Einfach
bindung |
| 22 |
Einfach
bindung |
| 23 |
Einfach
bindung |
| 24 |
Einfach
bindung |
| 25 |
Einfach
bindung |
| 26 |
Doppel
bindung |
R2
/R3
HA Schmelzpunkt
C°c)
H -CH-
^O -H
~N N"
H-
H -N
H -N
-NHCH
-NHCH
OCH
HCl 227-228
HCl
HCl
215-216,5 223-225
HCl 180-182
HCl 279-281
HCl 275-277
HCl 267-27O
HCl 273-275
HCl 228,5-231
HCl 223-234,5
HCl 74-76
HCl 212-213
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Bei- Bindung an spiel der 3,4-Stel-Nr. lung der Carbostyril^ truktur
-N
HA Schmelzpunkt
| 27 |
Doppel
bindung |
| 28 |
Einfach
bindung |
| 29 |
Doppel
bindung |
| 3o |
Einfach'
bindung |
| 31 |
Einfach
bindung |
| 32 |
Einfach
bindung |
| 33 |
Einfach
bindung |
H -N
HCl 268.5-27Ο
y-X* 0CH3
H -CH0CH0CH, -HNCH0CH0-V V-OCH,
H -CH2CH2CH2CH3
H -CH2CH2CH2CH3
/CH3
H -CH0CH *\ CH,
H -(CH2)5-CH3
CH
HC
CH3
-NHCH0CH
2CH2-^
HCl 129-13Ο.5
HCl 93,5-95
HCl 91-93,5
CH3 frei I0I-I04
HCl 87-89
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-Vi-
4o Tropfen Piperidin wurden ί Io g 5-Hydroxy-8-(2-methoxyäthoxy)-3,4-Dihydrocarbostyril
nd 13 g Epichlorhydrin gegeben und die erhaltene Mischung wurde 4 Stunden bei 95 bis
1oo°C gerührt. Nach Abdampfen des nicht umgesetzten Epichlorhydrins wurde der Rückstand in Chloroform gelöst und
die Chloroformschicht wurde nacheinander mit verdünnter Natronlauge und mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde abgedampft und der Rückstand wurde in 1oo ml Methanol gelöst. 2o g
tert.-Butylamin wurden zu der Lösung gegeben und die Mischung wurde 8 Stunden unter Rückfluss gehalten. Das nicht umgesetzte
Amiη und das Lösungsmittel wurden abgedampft und der Rückstand
wurde in Methanol, enthaltend Chlorwasserstoffsäure, gelöst.
Der Rückstand, den man beim Verdampfen des Methanols erhielt, wurde aus Methanol-Diäthyläther umkristallisiert, wobei man
6,8 g 5-(3-t-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-8-(2-methoxyäthoxy)-3,4-dihydrocarbostyrilhydrochlorid
als weissq, nadelähnliche Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 196°C
erhielt.
9,2 g e-Benzyloxy-S-hydroxy-S^-^dihydrocarbostyril und 18 g
Epibromhydrin wurden in einer 12o ml Mettiano.1 gelöst und 4,8 g
Kaliumcarbonat wurden zu der Lösung gegeben und anschliessend wurde unter Rückfluss 3 Stunden gerührt. Das Methanol und das
nicht umgesetzte Epibromhydrin wurden unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in 1oo ml Methanol gelöst und
4,7 g 4-Methoxyphenoxyäthylamin wurden zugegeben und anschliessend
wurde unter Rückfluss 5 Stunden gerührt. Das Methanol wurde abgedampft und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst.
Die Lösung wurde nacheinander mit 1n Chlorwasserstoffsäure,
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1n Natriumhydroxyd und dann mit Wasser gewaschen und über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit Äthylacetat
extrahiert. Das Äthylacetat wurde abgedampft und der Rückstand wurde umkristallisiert aus Aceton-Diäthyläther, wobei
man 5,6 g 8-Benzyloxy-5-^ 3-(4-methoxyphenoxyäthylamino)-2-hydroxypropoxy/-3,4-dihydrocarbostyril
als farblose, pulverige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 67 bis 69°C erhielt.
3,ο g 5-(2,3-Epoxypropoxy)-8-(2-methoxyäthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
und 2,ο g 2-p-Methoxyphenoxyäthylamin wurden zu 1oo ml Methanol gegeben und anschliessend wurde 3 Stunden
unter Rückfluss gehalten. Das Methanol wurde abgedampft und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie unter
Verwendung von Chloroform-Methanol (4o : 1 Volumenverhältnis) als Eluiermittel gereinigt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft
und der Rückstand wurde in Methanol, enthaltend Chlorwasserstoff säure, gelöst. Das Äthanol wurde abgedampft und der
Rückstand wurde umkristallisiert aus Methanol-Diäthylather,
wobei man 1,4 g 8-(2-Methoxyäthoxy-5-^3-(2-p-methoxyphenoxyäthylamino)
-2-hydroxypropoxy7~3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid
als weisse, pulverige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 78 bis 8o°C erhielt.
In der in dem Beispiel 36 beschriebenen Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
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|
Bei
spiel Nr. |
Bindung an
der 3,4-Stel- lung der Car bostyril Struk tur |
| 37 |
Einfach
bindung |
| 38 |
Einfach
bindung |
| 39 |
Einfach
bindung |
| 4o |
Einfach
bindung |
| 41 |
Einfach
bindung |
| 42 |
Einfach
bindung |
*2
-N
HA Schmelzpunkt °
-coch3 -nhc-ch3
\h3
-Ο
-NHCH
-CH2CH-CH2 -NHC-CH,
CH.
H -NHCH2CH2-
HCl
247-248 (Zersetzung)
HCl 227-228
HCl 177-178
HCl 193-194
(COOH), 128
(Zersetzung)
(COOH)2 185
(Zersetzung)
709838/0953
|
Bei
spiel Nr. |
Bindung an
der 3,4-Stel- lung der Car- bostyrilstruk tür |
| 43 |
Einfach
bindung |
| 44 |
Einfach
bindung |
| 45 |
Einfach
bindung |
| 46 |
Doppel
bindung |
| 47 |
Doppel
bindung |
| 48 |
Doppel
bindung |
| 49 |
Doppel-'
bindung |
| 5o |
Doppel
bindung |
| 51 |
Einfach
bindung |
| 52 |
Einfach
bindung |
| 53 |
Einfach
bindung |
| 54 |
Einfach
bindung |
-N
\s
HA Schmelz punkt °
CH2CH2OCH3
CH2CH2OCH3
CH2CH2OCH3
CH2CH2OCH3
CH2CH2OCH3
CH2CH=CH2
CH2CH2OCH3
-CH2CH2OCH3
-CH2CH2OCH3
H -COCH,
-NH
C
V
CH,
/CH3
-NCH-CH3
-NHCH2CH2
-NHC-CH
-NHCH2CH2
-NHCH
CH-3
/CH
-NHCH
-NHCH2CH2-P «
-NHCH2CH2
CH3
-NHCCH--/3
CH
-CH,
-NHCH
HCl 168-169
HCl 195-196
frei 12O-121
HCl 183,5-185
i.CH
HCl Io2,5-lo3,5
HCl 213-124,5
(COOH)2 115 (mit
frei 161-163
HCl lSo-151
CHCOOH
CHCOOH 139-14Ο
HCl 181-183
HCl 24o
(Zersetzung)
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Beispiel Nr.
Bindung an der 3,4-Stellung der
Carbostyrilst rute tür
-N.
5 5 Einfachbindung H
-NHCH2CH2H
HCl
200-203
-COCH,
CH3
•NHC-CH.
ι *
CH3
245 (Zersetzung)
-CH2CH-CH2
180-18?
0»
CJ
OB
?. 6-239
NHCH2CH2
OCH3
OCH.
174-176
60
-COCH3 -NHCH2CH2-^J)-OCH3 frei
-^J)-OC
119-120
Beispiel Nr.
.Bindung an der 3,4-Stellune der
Carbostyrilstruktur
-N
/R3
61 Einfachb indung
>CH2"(3 'C0CH3
Γ3
-NHC-CH,
3
CHCOOH
CHCOOH
CHCOOH
194-195
62 Doppelbindung
63
64
-CH2CH2OCH3
" -COCH.
-CH2CH=CH2
-NHCH
frei
HCl
90.5-92
215-217
HCL
Isopropanol 62-65
65
-CH.
161-163
66
221-223
Beispiel Nr.
68
69
B'indung-an der -3,4-Stel lung der
Carbostyril- '-struktur
-NC
57 Einfachbindung -CH
Il
2-W -CH2CH"CH2
Il
-NHC-CH-i 3
CH3
-NHCH2CH2
OCH3
OCH
| HA | Schmelzpunkt - - C°c) ■■> |
|
CHCOOH
CHCOOH |
179-180.5 |
| HCl | 154-156 |
" -NHCHCH.
\__y- OCH2
Il
163-165
CD
CJI
• I
-CH2CH2OCH3
frei
100-101.5
71
• I
-COCH.
HCl
208-210
72
" -CH2COOH
frei
241.5-242.5
| Beispiel- Nr. |
.1 Bindung an der 3,4-St;eUung der Carbostyril- struktur |
Rl | R2 | .R3 | ,OCH3 | HA | - | 0 | Schmelzpunkt "(0O . |
| )-0CH3 | 2 | ||||||||
| 73 | E infachbindung | H | -CH2COOC2H5 | -NHCH2CH2^ | HCl-H2 | 93-95 | |||
| 74 | It | ti | -CH2COCH3 | Il | CCOOH) | 169-171 | |||
75
76
11 -CH0CH-CH, -NHCH,CH
2 2\
" -CH2CH2OCH3
HCl
" CH2
150-152
115-117
77
,OCH.
-CH2CCH2CH2CH2CH3 -NHCH2CH2-^J-OCH3 ?rei
128-130
78
r„
Il ^CH
Il ^CH
-CH,CCH
-CH
frei 56-58
2 g 5-(2,3-Epoxypropoxy)-8-U propynyloxy)-3,4-dihydrocarbostyril
wurden in 15 ml Methanol gelöst und 2,6 g tert.-Butylamin
wurden zu der Lösung gegeben nd anschliessend Hess man die Mischung 12 Stunden bei 15 bis 2o°C stehen. Nach Beendigung
der Umsetzung wurde das Methanol und das tert.-Butylamin
unter vermindertem Druck abgedampft und das erhaltene rohe öl wurde in das Hydrochlorid unter Verwendung von
Chlorwasserstoffsäure und Äthanol überführt.
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und die erhaltenen Kristalle wurden in Wasser gelöst und
mit Chloroform zur Entfernung von Verunreinigungen gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht
und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde unter vermindertem Druck abgedampft, wobei man farblose Kristalle erhielt,
die mit Chlorwasserstoffsäure-Xthanol in das Hydrochlorid
überführt wurden. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde aus Isopropanol
umkristallisiert, wobei man 1,6 g 8-(2-Propynyloxy)-5- ^3- (t-butylamino) -2-hydroxypropoxv.7-3,4-dihydrocarbostyrilhydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 183 erhielt.
1,o g 8-(2-Propynyloxy)-5-(3-chlor-2-hydroxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
wurden in 3o ml Methanol gelöst und 4,5 ml 28 %-iges Ammoniumhydroxyd wurden zu der Lösung gegeben, die
anschliessend 1o Stunden auf 7o°C erhitzt wurde. Das Methanol und das Ammoniumhydroxyd wurden unter vermindertem Druck abgedampft
und der Rückstand wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht
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wurde abgetrennt, mit Natriumyhdroxyd alkalisch gemacht,
mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform
wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie gereinigt und das Produkt
in das Hydrochlorid überführt durch Zugabe von Methanol-Chlorwasserstoff
säure. Beim Umkristallisieren aus Methanol-Diäthyläther erhielt man o,5 g 8-(2-Propynyloxy)-5-(3-amino-2-hydroxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 196,5 bis 198°C.
1,1 g 8-(2-Propynyloxy)-5-(2,3-epoxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
wurden in 3o ml Methanol gelöst und 1,5 g 2-Methoxyäthylamin wurden zugegeben, worauf man anschliessend
die Mischung 29 Stunden bei 1o bis 15°C stehen liess. Nach
Beendigung der Umsetzung wurden das Methanol und das nicht umgesetzte Amiη unter vermindertem Druck abgedampft. Der
Rückstand wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde
mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht, mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Das Chloroform wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde in Methanol gelöst.
Das Produkt wurde in das Hydrochlorid überführt, indem man Methanol-Chlorwasserstoffsäure zugab und es dann aus Isopropanol
umkristallisierte, wobei man o,8 g 8-(2-Propynyloxy)-5-^2-hydroxy-3-(2-methoxyäthylamino)propoxy/-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 171 bis 172°C erhielt.
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1,o g 8-(2-Propynyloxy)-5-(3-chlor-2-hydroxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 3o ml Methanol gelöst. 0,5 g
wasserfreies Kaliumcarbonat und 1,4 g 2-(3,5-Dimethoxyphenoxy)-äthylamin wurden zu der Lösung gegeben und die
Mischung wurde 8 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und anschliessend mit Äthylacetat gewaschen. Die Chlorwasserstoffsauere Schicht wurde abgetrennt, mit Chloroform extrahiert,
mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde aus Methanol-Diäthyläther
umkristallisiert, wobei man o,4 g 8-(2-Propynyloxy)-5-{3- ^2-3,5-dimethoxyphenoxy)-äthylaminoy-^-hydroxypropoxy/-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt
von 187 bis 189°C erhielt.
1,o g 8-(2-Propynyloxy)-5-(3-chlor-2-hydroxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 2o ml Methanol gelöst. o,5 g
wasserfreies Kaliumcarbonat und 1,6 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthylamin wurden zugegeben und die erhaltene Mischung wurde
2,5 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Methanol unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und dann
mit Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol-Diäthyläther umkristallisiert, wobei man 1,1 g 8-(2-Propynyloxy)-5- £3-^2-{3,4-dimethoxyphenyl)-äthylarainoy-^-hydroxypropoxyJ-S^-dihydrocarbostyril-hydrochlorid mit einem
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Schmelzpunkt von 16o bis 162°C erhielt.
1,o g 8-(2-Hydroxyäthoxy)-5-(2,3,epoxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
wurden in 2o ml Methanol gelöst und 1,5 g 2- (3,4-Dimethoxyphenyl)-äthylamin wurden zugegeben und anschliessend
wurde die Mischung 12 Stunden bei 1o bis 15°C
stehen gelassen. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Methanol unter vermindertem Druck abgedampft und das zurückbleibende
öl wurde in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das
Chloroform wurde unter vermindertem Druck abgedampft und
das zurückbleibende Ol wurde mit Diäthyläther gewaschen und anschliessend dekantiert und in das Hydrochlorid überführt
unter Verwendung von Chlorwasserstofffsäure-Methanol. Beim
Umkristallisieren aus Methanol-Diäthylather erhielt man
o,9 g 8-(2-Hydroxyäthoxy)-5-£3-^2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthylamin7-2-hydroxypropoxyj-3,4-dihydrocarbostyrilhydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 2o4 bis 2o6 C.
1,o g 8- (2-Propynyloxy)-5-(3-chlor-2-hydroxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyr^l
wurden in 2o ml Methanol gelöst. o,7 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 1,7 g Morpholin wurden zu
der Lösung gegeben, die anschliessend 4 Stunden unter Rückfluss gerührt wurde. Nach Beendigung der Umsetzung wurde
das Methanol und das nicht umgesetzte Morpholin unter vermindertem Druck abgedampft und das zurückbleibende Ul wurde
in das Hydrochlorid überführt,mit wässriger Chlorwasserstoffsäure
und dann mit Chloroform gewaschen. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und
709838/0953
Chloroform extrahiert, ^ie Chloroformschicht wurde mit
Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wui ^ unter vermindertem Druck
abgedampft und der Rückstand w^-de in ein Hydrochlorid
mit Äthanol-Chlorwasserstoffsäurt überführt. Beim Umkristallisieren
aus Wasser-Äthanol erhielt man 0,8 g 8-(2-Propynyloxy)-5-(Z-hydroxy-ß-morpholinopropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 234,5 bis 235°C.
2 g 8-(2-Propynyloxy)-5-(2,3-epoxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
wurden in 3o ml Methanol gelöst und 2,6 g Pyrrolidin wurden zugegeben, worauf man anschliessend die
Mischung 12 Stunden bei 1o bis 15°C stehen liess. Nach Beendigung
der Umsetzung wurdendas Methanol und das nicht umgesetzte Pyrrolydin unter vermindertem Druck abgedampft. Das
zurückbleibende öl wurde in ein Hydrochlorid mit Chlorwasserstoff säure-Äthanol überführt. Beim Umkristallisieren aus
Methanol erhielt man o,9 g 8-(2-Propynyloxy)-5-(3-pyrrolidino-2-hydroxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 2260C.
In der in Beispiel 86 beschriebenen Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
OH .3
OCH2CHCH2N \
- jar-
|
Bei
spiel Nr. |
Bindung an
der 3,4-Stel- lung der Car- bostyril- struktur |
| 87 |
Einfach-:
bindung |
| 88 |
Einfach
bindung |
| 89 |
Einfach
bindung |
| 9o |
Einfach
bindung |
| 91 |
Einfach
bindung |
| 92 |
Einfach
bindung |
| 93 |
Einfach
bindung |
| 94 |
Einfach
bindung |
| 95 |
Einfach
bindung |
| 96 |
Einfach
bindung |
| 97 |
Einfach
bindung |
| 98 |
Einfach
bindung |
-N
/R3
HA Schmelz punkt °
H -CH2C*CH
-CH2C=CH
-CH2C=CH
-CH2C=CH
-CH2C=CH -NHC2H5
-NHCH2CH=CH2
-NHCH
CH,
-NHCH0CH
2V
CH,
2V
CH,
-NHCH
--O
CH,
-NHCH-Λ
-NHCH-Λ
CH,
-NHCCH-CH3
-NHCH0CH9CH0N 0
III \ /
III \ /
-N
/CH3
HCl 182,5-184,5
-NH(CH2)3CH3 HCl 184-185
HCl 176-177,5
HCl 2o5-2o6
HCl 2ol-2o2
HCl 213-214
(Zersetzung)
HCl 2oo,5-2ol,5
HCl 173,5-175,5
HCl 197,5-181,5
HCl 19o,5-192
2HCl. 227-228
(Zersetzung)
HCl 192,5-194,5
709838/0953
|
Bei
spiel Nr. |
Bindung an
der 3,4-Stel- lung der Car- bos tyri 1- struktur |
| 99 |
Einfach
bindung |
| loo |
Einfach
bindung |
| Ιοί |
Einfach-
bindung |
|
1ο2
1ο3 |
Einfach
bindung Einfach bindung |
| Io4 |
Einfach
bindung |
| Io5 |
Einfach
bindung |
| 106 |
Einfach
bindung |
| Io7 |
Einfach
bindung |
| I08 |
Doppel
bindung |
| Io9 |
üDoppel-
bindung |
| Ho |
Doppel
bindung |
| 111 |
Doppel-\
bindung |
R-,
-N
HA Schmelzpunkt
(0C)
-CH2C=CH
-O
-N
HCl 2o6-2o7
225-226 HCl (Zersetzung)
HCl 2o5-2o6
HCl 2o2-2o3
-N N-^ ^)-OCH3 HCl 224-225
OCH3
-CIJCbC(CH2)3CH3 -NHCH2CH2-^HoCH3 frei 113-114
OCH0
-NHCH2CH2-
-(CH2)6CH -NHCH2CH2
I3
-CHCH0OH
-CH2CH2OH
-CH2C=CH
-CH0C=CH
H H
H H
H H
-NHOL
CH3
-NHC-CH,
CH
frei 99-I0I
frei 111-113
frei Io3-lo5
HC1 193~194»5
OCH,
HCl 169-I7o,5
HCL 148-15O
OCH3
)-^^ HCl
T)CH3
175-177
709838/0953
Bei- Bindung an spiel der 3,4-Stel-Nr. lung der Carbostyril-
struktur
HA Schmelzpunkt
Doppelbindung
CH
HCl 18o,5-182
Doppelbindung
-NHCH-CH-CH9N 0 HCl 214-215
l ^-^
(mit Zer
setzung)
Doppelbindung
HCl 212-2135,
Doppelbindung
frei Io3-lo2
Einfachbindung
0 I
H -CH2CNH2
CH3
HCl 2o7-2o9
Einfachbindung
0 ι
0CH
0C
2-^U)
2-^U)
-NHCH2CH2-f_\VOCH3 HCl 163-165
Einfach bindung
Einfachbindung
Einfachbindung
1 -CH2CSCH
H -CH2C=CH
OH H -CH2CHCH3
-NHCH2CH
| HCl | 162-164 |
| HCl. | 163-165 |
| H2O |
f™
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- ftf -
Bei- Bindung an spiel der 3,4-Stel-Nr. lung der Carbostyrilstruktur
HA Schmelzpunkt °
Einfachbindung
H -CH2C=C(CM2)
-NHCH
frei 87-89
Einfachbindung
-N O frei 93-95
Einfachbindung
Einfachbindung
H -CHCH2OH
-NHCH
frei 151-153
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Ή-
Bemerkung: / KMR-Spektrum: ppm in Dimethylsulfoxyd-dg (DS.
9,22 (br.s,1H),6,3o-6,83 (m,5H),
5,15 (d, 1H, J= 4,5 Hz) und 1,o5, 1,15 (d, 3H, J=5Hz).
2o g 5-/3-(3,4-Dimethoxyphenäthylamin)-2-hydroxy-propoxy_7-8-benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyril
wurden in 5o ml Methanol gelöst und Äthanol, enthaltend Chlorwasserstoffsäure, wurde
zu der Suspension gegeben, bis die saure Suspension eine homogene Lösung ergab. o,7 g 1o% Palladium-auf-Kohle wurden
zu der erhaltenen Lösung gegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt und unter normalem Druck wurde Wasserstoff
aufgepresst. Die Reaktion war beendet, wenn die Absorption des Wasserstoffes aufhörte. Der Katalysator wurde
durch Filtrieren entfernt und das Methanol abgedampft. Zu dem Rückstand wurde zum Kristallisieren eine geringe Menge
Äthanol gegeben und anschliessend wurde aus Äthanol umkristallisiert,
wobei man 1,5 g 5-/3-(3,4-Dimethoxyphenäthylamino)-2-hydroxypropoxy_7-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid
als farblose, pulverige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 171 bis 178°C erhielt.
Nach der in Beispiel 125 beschriebenen Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
OH ^
OCH9CHCH-N I
HA
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Bei- Bindung an spiel der 3,4-Stel-Nr.
lung der Carbostyrilstruk- vtur
Rn
-N^~3
NR,
NR,
Schmelz
HA pug^
126
127
Einfachbindung
Einfachbindung
128 Einfachbindung
-NH2 HCl 23O-231
CH3
-NHC-CH- HCl 229-231 » 3
CH3
CH3
-NHC-CH3 HCl 257-258 CH*
o,7 g 8-Hydroxy-5-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
wurden in 2o ml Aceton suspendiert, und 3,ο ml 1n Natriumhydroxyd wurden dazugegeben unter Ausbildung
einer homogenen Lösung. o,2 g Acetylchlorid, gelöst in
einer geringen Menge Aceton wurden zu der Lösung tropfenweise unter Kühlung mit Wasser zugegeben und anschliessend
wurde die Mischung 3o Stunden unter Wasserkühlung stehen gelassen. 2 ml 1n Chlorwasserstoffsäure wurden zugegeben und
das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie unter
Verwendung von Chloroform-Methanol (8:1 Volumenteile) als Eluiermittel gereinigt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft
und der Rückstand wurde aus Methanol-Diäthyläther umkristallisiert, wobei man o,4 g 8-Acetoxy-5-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid
als farblose/. flockige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 247 - 248°C
(unter Zersetzung) erhielt.
709838/0953
Beispiel 13ο
ο,66 g 8-Hydroxy-5-^-hydroxy-S-isopropylaminopropoxy)-3 ,4-dihydrocarbostyril
wurden in Io ml Aceton suspendiert und 3,ο ml 1n Natriumhydroxyd wurden dazu unter Ausbildung einer
homogenen Lösung gegeben. 0,35 g Cyclohexylcarbonylchlorid, gelöst in einer kleinen Menge Aceton, wurden tropfenweise zu
der Lösung unter Eiskühlung und Rühren gegeben. Nachdem man die Reaktionsmischung 3o Minuten unter Eiskühlung stehen
gelassen hat, wurde 1n Chlorwasserstoffsäure zugegeben, um
den pH auf 3 einzustellen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde in
Wasser gelöst und dann mit Chloroform extrahiert. Die wässrige Schicht wurde zur Trockne eingedampft unter vermindertem
Druck und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie unter Verwendung von Chloroform-Methanol (8:1 Volumenteile)
als Eluiermittel gereinigt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde aus Methanol-Diäthyläther
umkristallisiert, wobei man o,45 g 8-Cyclohexylcarbonyloxy-5-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-3,4-dihydrocarbostyrilhydrochlorid
als farblose, flockige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 227 bis 228°C erhielt.
1,5 g 5-(3-t-Butylci iino-2-hydroxypropoxy) -8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril
wurden in 2o ml Methanol gelöst und 6 ml 1n Natriumhydroxyd wirden dazu unter Ausbildung einer homogenen
Lösung gegeben. 1,o g Allylbromid wurden zu der Lösung gegeben und anschliessend wurde 4 Stunden unter Rückfluss gerührt.
Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wurde abgedampft und der
Rückstand wurde aus Methanol-Diäthyläther, enthaltend Chlorwasserstoff, umkristallisiert, wobei man o,9 g
709838/0953
•ft.
e-Allyloxy-5- (3-t-butj 1 -ΊηΙηο-2-hydroxypropoxy) -3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid
Is weisse, nadelähnliche Kristalle mit einem Schmelzpunkt von *m bis 178°C erhielt.
ο,75 i-Benzyl-e-hydroxy-5-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid
wurden in Io ml Aceton suspendiert und 3,3 ml 1n Natriumhydroxyd wurden dazu unter
Ausbildung einer homogenen Lösung gegeben. Zu der Lösung wurden o,15 g Acetylchlorid gegeben und dabei wurde mit Eis
gekühlt und gerührt und anschliessend wurde die Mischung 2o Minuten stehen gelassen. Die Mischung wurde mit 1n Chlorwasserstoffsäure
auf einen pH 3 eingestellt. Das Aceton wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformschicht wurde einmal mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde abgedampft, wobei man o,3 g eines farblosen Feststoffes als
Rückstand erhielt. Dieses Produkt wurde durch KMR- und IR-Spektren als i-Benzyl-e-acetyloxy-S-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid
identifiziert.
KMR-Spektrum: f'ppm in Dimethylsulfoxyd-dg
5,o2 Singulet (2H7,
2,33 Singulet (3H) und
1,36 Singulet (oH) IR-Spektrum: KBr
176ocm~ und 1675cm~
7 09838/0953
Die ß-adrenergische Blockierungsaktivität der erfindungsgemässen
Verbindungen wurde wie folgt bestimmt:
Männliche, erwachsene Mischlingshunde mit einem Gewicht von 1o bis 16 kg wurden mit Natriumpentobarbital, das intravenös
verabreicht wurde, in einer Menge von 3o mg/kg Körpergewicht anesthesiert und eine Kanüle wurde in die Trachea von jedem
der anesthesierten Hunde eingeführt. Um ein Blutkoagulätion zu vermeiden, wurde Heparin intravenös in einer Menge von 1ooo
Einheiten verabreicht, und anschliessend wurde eine Kanüle in die rechte femorale Arterie eingeführt. Die Versuche wurden
unter künstlicher Beatmung mit einer Menge von 2o ml/kg, 18 r.p.m. durchgeführt.
Der Blutdruck wurde bestimmt unter Verwendung eines Druckumwandlers
(MpU - o,5 Typ, Handelsname der Nippon Koden Co., Japan) und die Herzgeschwindigkeit (HR) wurde bestimmt von
der Pulswelle des Blutdruckes unter Verwendung eines direkt ansprechenden Herzgeschwindigkeittachometers ( 213o Typ, Handeslname
der Sanei Sokki Co., Japan). Der Luftwegwiderstand (AR) wurde nach der Methode von Könzett-Rössler ("Versuchsanordnung zur Untersuchung an den Bronchialmuskulatur" in
Arch, Exp. Path., Pharmak, 195, 71-74, 27-4o (1o4o) unter Verwendung eines Niederdruck-Druckübermittlers (LPU-o,1),
Handelsname der Nippon Koden, Japan) gemessen.
Die oben genannten Parameter wurden kontinuierlich auf einem Polygraphen (8S 28 Tyy, Handelsname der Sanei Sokki Co., Japan)
aufgezeic net. Während des Versuches wurde Gallamin intravenös
in einer Dosierung von 3 mg/kg in einstündigen Intervallen verabreicht, um eine Fluktuation des LufWegwiderstandes zu
vermeiden.
709838/0953
Die ß-adrenergische Blockierungsaktivität jeder der Testverbindungen
wurde bewertet durch Bestimmung des Antagonismus (Inhibierung %) gegenüber der Depression bei diastolischem
Blutdruck (dBP) und der Erhöhung der Herzgeschwindigkeit, die durch die intravenöse Verabreichung von Isoprenalin
(1yUg/kg) verursacht jwurde und durch Messung des Antagonismus
(Inhibierung %) gegenüber der Depression, die durch Isoprenalin verursacht wurde und dem Ansteigen des Luftwegwiderstandes
der durch intravenöse Verabreichung von Histamin (5yug/kg) bewirkt wird. In diesem Falle wird das Histamin
45 Sekunden nach der Verabreichung von Isoprenalin verabreicht.
Die ß-adrenergische Blockierungsaktivität der Prüfverbindungen wurden Io Minuten nach der intravenösen Verabreichung der
Prüfverbindungen in einer Menge von 3oo .mg/kg bestimmt und
die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 1 aufgezeichnet, wobei Proctolol
-OCH-,CHCH ,NHCH
und Atenolol
als Kontrollverbindungen verwendet wurden.
709838/0953
f
R
Probe Nr.
1 H
Inhibierung(%) HA HR*1 dBP*2 AR*'
OCH3 H -NHCH9CH. -<f~V OCH HCl 100 84.1 70.8
2 " -CH2CH2OCH3
CHCOOH 45.5 28.3 25.0 CHCÖOH
3 " -CH2CH=CH2
HCl 50.2 23.5 24.5
4 " -CH2C=CH (COOH)2 57.6 39.5 14.0
5 " -CH2COCH3
HCl 44.6 15.1 2.7
6 " -CH2CH2CH2CH3
HCl 54.1 16.8 9.7
7 " -CH2C=CH
-NHCH2CH=CH2 HCl 50.5 3S.0 24.3
709838/0953
Probe Nr.
. 8 H
| A | 3 4 · |
HA | HR*1 | dBP*2 | AR*3 |
|
, CH
JHc'- rH |
3 3 |
HCl | 100 | 94.5 | 47.6 |
| N^c, |
" -NHCH
Il Il
NHCH-CH-CH7N O
18.4 20.5 8.0
58.5 59.5 35.4
11 " -CH2CH2OH -NHCH2CH2-T
26.3 16.8 8.1
CH, I 3
13 " -CH-CH=CH- -NHCH9CH^
61.7 75.7 41.3
25.8 20.4 3.5
/-<0CH3
14 " -CH2COOH -NHCH2CH2-^J-OCH3 Frei 50.0 47.1 9.4
15 " . CH2CONH2
HCl 57.9 44.2 15.2
709838/0953
Probe R1 R-NrV - λ
-ν:
HA
16 H H
.-NHC-C-CH3 HCl 100 100 100
17
OCH.
87.2 65.6 79.1
18
OH
ύ
-NHC-C-CH- " 100 100 100
19 " OCH,
82.1 83.7 80.2
20 " OCH
2 Λ=. 71.3 10.2 67.8
21 -CH2-(J) -COCH
-NHC-C-CH. CHCOOH 85.2 77.5 59.3 3 κ
CH3 CHCOOH
22 η -co"(_y
CH,
/ 3
/ 3
-NHCH
HCl 43.2 36.3 27.6
23 H -CH2COOC2H5
0CH3
HCl-H2O 10.2 8.5 2.7
709838/0953
h? R1 R -nCd 3 HA HR*1 dBP*2 AR*5
Nr. · . 4
24 H
~Cli2^^
"N Ν\Γ/ HC1 25'7 20·6 15<5
CH3
W3
25*+ H -CH2C=CH -NHCH2CH2^^OCH3 HCl 55.3 40.9 13.7
26 Proctolol 44.6 1.7 36.2
27 Atenolol . 52.3 26.9 9.8
*1 HRs.Herzgeschwindigkeit
*2 dBP=diastolischer Blutdruck
*3 AR=. Luftwegwiderstand
^09838/0953
Weiterhin wurden die akuten Toxizitäten der erfindungsgemässen
Verbindungen mit der Formel (I) bestimmt durch intravenöse Verabreichung (i.v.) und orale Verabreichung (p.o.) an 5 bis 6
Gruppen von Ratten (dd, Stamm; Körpergewicht 18 bis 22 g) 1o Ratten in jeder Gruppe), die man vor dem Versuch 12 Stunden
fasten gelassen hatte. Eine typische erfindungsgemässe Verbindung
der Formel (I), 8-(:2-Methoxyäthoxy)-5-^3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)
-2-hydroxypropoxy.7~3,4-dihydrocarbostyrilmaleat
zeigte die folgenden LD5 -Werte (5o % leth.ale Dosis) :
i.v. p.o.
Ratten(männlich) 185 mg/kg 155o mg/kg Ratten(weiblich) I60 mg/kg 145o mg/kg
Andere Verbindungen der Formel (I) hatten niedrige Toxizitäten, d.h. höher als etwa 13o mg/kg (i.v.) und höher als etwa
12oo mg/kg (p.o.).
Die erfindungsgemässen Verbindungen können in Dosierungen von
etwa 4O/Ug bis etwa 2 mg/kg/Tag oral verabreicht werden. Typische
Beispiele für geeignete Formulierungen sind nachstehend angegegeben, aber dabei wird hier festgestellt, dass andere
Dosierungsformen urter Verwendung anderer Verbindungen gemäss der Erfindung auch verwendet werden können sowie auch andere
Excipientien, die für den Fachmann auf der Hand liegen, und die in der Pharmacologie bekannt sind.
Tabletten, die jeweils die folgenden Bestandteile enthielten, wurden hergestellt:
^09838/0953
Menge
8-(2-Propynyloxy)-5-13-/2-(3,*- Umethoxyphenyl)-äthylaming?-2-hydroxypropoxyJ-3,4
dihydrocarbo-
styril-hydrochlorid 5o mg
Maisstärke 142 mg
Magnesiumstearat 18 mg
Lactose 45 mg
Total 2oo mg
Tabletten, die jeweils die folgenden Bestandteile enthielten,
wurden hergestellt; :
8-(2-Propynyloxy'-5-13-/2-(3,4-dimethoxyphenyl)-Mthylaming7-2-hydroxypropoxy3-3,4-dihydrocarbo-
styril-hydrochlorid . Io rag
Lactose 42 mg
Total 2oo mg
709838/0953
Claims (1)
- Patentansprüche1-/ Ein Carbostyril-Derivat der allgemeinen Formel (I)OCH2-CHCH2Nworin R- ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Phenylalkylgruppe bedeutet; R- ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Phenylalkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkoxyalkylgruppe, eine Hydroxyalkylgruppe, eine Carboxyalkylgruppe, eine Alkylcarbonylgruppe, eine Cycloalkylcarbonylgruppe, eine Alkylcarbonylalkylgruppe, eine Alkoxycärbonylalkylgruppe, eine Alkynylgruppe oder eine Carbamoylalkylgruppe bedeutet; R, und R., die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Alkoxyalkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Phenylalkylgruppe, eine Phenoxyalkylgruppe, eine Heterocyclisch-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeuten, oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der als zusätzliches Heteroatom noch ein Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom enthalten kann, und wobei die 3,4-Bindung in dem Carbostyrilkern eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet,mit dem Proviso dass, wenn ein R3 und R4 ein Wasserstoffatom bedeuten, und der andere Rest eine Alkylgruppe darstellt, und wenn R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, R2 kein Wasserstoffatom,909838/0953ORIGINAL INSPECTED•1.keine Alkylgruppe oder keine Phenylalkylgruppe ohne Substituenten in dem Phenylrest sein kann, sowie die pharmacologisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindung gemäss der Formel (I).2. 8-(2-Propynyloxy)-5-£3-/2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthylaming?-2-hydroxypropoxyj-3,4-dihydrocarbostyril.3. 8-(2-Hydroxyäthoxy)-5-£3-/2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthylaming7-2-hydroxypropoxyj-3,4-dihydrocarbostyril.4. 8-(2-Heptynyloxy)-4-/3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino) -2-hydroxypropoxy_7~3,4-dihydrocarbostyril.5. 8-(5-Methyl-2-hexynyloxy)-5-/3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)-2-hydroxypropoxy7-3,4-dihydrocarbostyril.6. 8-(2-Hydroxyäthoxy)5-/~3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)-2-hydroxypropoxY7~carbostyril7. 5-/ 3-(3,4-Dimethoxyphenäthylamino)-2-hydroxypropoxY7-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril8. 8-(2-Methoxyäthoxy)-5-/3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)-2-hydroxypi :>ροχγ7~3,4-dihydrocarbostyril9. 8-Carbamoylmethoxy-5-/3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)-2-hydroxypropoxy7~3,4-dihydrocarbostyril.10. 8-Allyloxy-5-/3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)-2-hydroxypropoxY7~3,4-dihydrocarbostyril.11. e-Methylcarbonylmethoxy-S-ZS-(3,4-dimethoxyphenäthylamino) -2-hydroxypropoxy7-3,4-dihydrocarbostyril.709838/095312. 8-Butoxy-5-^3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)-2-hydroxypropoxy-3 ,4-dihydrocari. -)styril.13. 8-(2-Propynyloxy)-5-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril.14. 8-(2-Propynyloxy)-5-^3-(1,1-dimethyl-2-phenyläthylamino)-2-hydroxypropoxY7~3,4-dihydrocarbostyril15. 8-Allyloxy-5-/3-(2,2-diphenyläthylamino)-2-hydroxypropoxy7~3,4-dihydrocarbostyril16. 8-Carboxymethoxy-5-^3~- (3 , 4-dimethoxyphenäthylamino)-2-hydroxypropoxy7~3» 4-dihydrocarbostyril.17. e-Cyclohexylcarbonyloxy-S-(3-isopropylamino—2-hydroxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril.18. e-fithoxycarbonylmethoxy-S-^?-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)-2-hydroxypropoxy7~3,4-dihydrocyrbostyril19. 8-(2-Propynyloxy)-5-{3-/2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthylaming7-2-hydroxypropoxyj-carbostyril.2o Verfahren zur Herstellung von Carbostyril-Derivaten der Formel (I) gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbostyril-Verbindung der Formel (II),(II)worin R1/ R2 # R3 und R4 die vorher angegebene Bedeutung haben und Y eine r.utll_^nu "Gruppe bedeutet oder eine i„—Cn L-Mo CnCGruppe darstellt, worin X ein Halogenatom bedeutet, mit einer Aminverbindung der Formel (III)(III)worin R3 und R- die vorher angegebene Bedeutung haben, bei einer Temperatur zwischen etwa O bis etwa 1oo°C umsetzt.21. Verfahren nach Anspruch 2o, dadurch gekennzeichnet , dass die Umsetzung in Gegenwart einer Base durchgeführt wird, wenn die Gruppy Y in der Carbostyril Verbindung der Formel (II) eine!wo« ν -Gruppe, in welcher X Halogen bedeutet, darstellt.22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Base Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat ist.23. Verfahren nach Anspruch 2o, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird.24. Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäss Anspruch 1 neben üblichen Zusatz- und Verdünnungsmitteln.909838/0953
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP51028957A JPS5919541B2 (ja) | 1976-03-17 | 1976-03-17 | 新規３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体 |
| JP51052498A JPS609501B2 (ja) | 1976-05-07 | 1976-05-07 | 新規３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2711719A1 true DE2711719A1 (de) | 1977-09-22 |
| DE2711719C2 DE2711719C2 (de) | 1985-02-14 |
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ID=26367107
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2711719A Expired DE2711719C2 (de) | 1976-03-17 | 1977-03-17 | 3,4-Dihydrocarbostyril-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten |
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| PH (1) | PH15115A (de) |
| PT (1) | PT66312B (de) |
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