DK146687B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af cycloaliphatiske keto- eller hydroxyaminer eller syreadditionssalte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af cycloaliphatiske keto- eller hydroxyaminer eller syreadditionssalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK146687B
DK146687B DK201679AA DK201679A DK146687B DK 146687 B DK146687 B DK 146687B DK 201679A A DK201679A A DK 201679AA DK 201679 A DK201679 A DK 201679A DK 146687 B DK146687 B DK 146687B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
compound
general formula
acid
hydrogen
Prior art date
Application number
DK201679AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK201679A (da
DK146687C (da
Inventor
Juergen Engel
Axel Kleemann
Klaus Posselt
Fritz Stroman
Klaus Thiemer
Original Assignee
Degussa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Degussa filed Critical Degussa
Publication of DK201679A publication Critical patent/DK201679A/da
Publication of DK146687B publication Critical patent/DK146687B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK146687C publication Critical patent/DK146687C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/56—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/58—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C215/60—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain the chain having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/04—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C225/08—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C07C225/10—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings with doubly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms not being part of rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Description

i 146687
Fra tysk patentskrift nr. 1.493.574 kendes forbindelser med den almene formel: r1 5 5 fV C - CH - CH, - N/R r-s/ 0 R4 ' CH - CH— R2 r3 CH3 R6 12 3 I denne formel er E , R og R , der er ens eller forskel-10 lige, hydrogen eller en hydroxygruppe, en methoxygruppe 4 eller chlor. R er hydrogen eller en methyl- eller ethyl- C β gruppe. R er hydrogen eller en methylgruppe. R er hy- 7 8 drogen eller en hydroxygruppe. R og R , der er ens eller forskellige, er hydrogen, en methylgruppe, en metho-15 xygruppe eller chlor.
Disse forbindelser er farmakodynamisk virksomme og forbedrer navnlig hjertefunktionen.
Opfindelsen angår en analogifremganasmåde til fremstilling af hidtil ukendte cycloaliphatiske keto- eller 20 hydraxyaminer med den almene formel I: r. Λ 3
R1-X-CH-CH0-NH-CH (CEL) -CH (OH) —<[ V I
3 \=/ Λ hvor X er en gruppe >CO eller >CH(OH), & er hydrogen 3 eller en C^-C^-alkyIgruppe, og R er hydrogen eller en 25 hydroxygruppe, og R1 er en adamantylgruppe eller en mættet eller enkelt umættet C^-C^g-cycloalkylgruppe, idet denne C^-C^g-cycloalkylgruppe også kan være substitueret med en C^-C^-alkylgruppe eller med et halogenatom, eller syreadditionssalte deraf, hvilken fremgangsmåde er ejen-30 dommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
De enkelte fremstillingsmetoder er omtalt mere detaljeret nedenfor.
2 R er fortrinsvis en C^-C^-alkylgruppe, navnlig methyl eller ethyl. Den mættede eller umættede C3 C16 35 cycloalkylgruppe består fortrinsvis af 3 til 12 C-ato- 2 146687 mer, navnlig 3 til 8 C-atomer. Hvis denne cycloalkyl-gruppe er substitueret, drejer det sig fortrinsvis om methyl, ethyl, chlor, brom eller fluor.
De omhandlede forbindelser er farmakodynamisk virk-5 somme og bevirker for eksempel en sænkning af blodtrykket samt en forbedring af den cerebrale eller perifere blodgennemstrømning. Endvidere har de en antiphlogistisk virkning og udmærker sig ved en god resorption. For eksempel opnås ved intraduodenal anvendelse (narkotiseret lo hund) allerede efter 15 minutter den maksimale biologiske effekt (f.eks. ved forbedring af femoralisblodgennem-strømning). Den udmærkede resorption viser sig også ved, at de optrædende biologiske effekter (f.eks. forøgelse af blodgennemstrømningen i Arteria Femoralis) ved samme 15 dosis er så at sige identiske ved intraduodenal anvendelse og ved intravenøs anvendelse.
Ved de angivne fremstillingsmetoder er det ofte hensigtsmæssigt i udgangsforbindelserne at beskytte den phenoliske hydroxygruppe med i og for sig kendte beskyt-2o telsesgrupper. Ofte er sådanne beskyttelsesgrupper allerede nødvendige for fremstillingen af udgangsforbindelserne selv. Disse beskyttelsesgrupper kan let fraspaltes fra slutprodukterne. Det drejer sig enten om let solvo-lytisk fraspaltelige acylgrupper eller ved hydrogenering 25 fraspaltelige grupper, såsom benzylgruppen. De solvoly-tisk fraspaltelige beskyttelsesgrupper fraspaltes for eksempel ved forsæbning med fortyndede mineralsyrer i et opløsnings- eller suspensionsmiddel (lavere alkoholer) ved temperaturer mellem 10° og 150°C. Alt efter arten af 3o beskyttelsesgruppen foregår der imidlertid også fraspalte ning allerede under fremstillingsreaktionen. Sidstnævnte er for eksempel tilfældet, når den phenoliske hydroxygruppe er beskyttet med en benzylgruppe eller carboben-zoxygruppe, og fremgangsmåden omfatter et.hydrogenerings-35 trin. Hvis beskyttelsesgruppen ikke fraspaltes under reaktionen, kræves en simpel efterbehandling af reaktionsproduktet, hvorved da fraspaltningen af beskyttelses- 3 1A6687 gruppen foregår for eksempel under betingelser som de ovenfor anførte.
Som beskyttelsesgrupper kommer for eksempel følgende i betragtning: benzylgruppen, a-phenylethylgruppen, i 5 benzenkernen substituerede benzylgrupper, såsom p-brom-eller p-nitro-benzylgruppen, carbobenzoxygruppen, carbo-benzthiogruppen, trifluoracetylgruppen, phthalylgruppen, tritylgruppen eller p-toluensulfonylgruppen, men endvidere er her også simple acylgrupper, såsom acetylgruppen, 10 formylgruppen eller tert.-butylcarboxygruppen egnede.
Reduktionen af ketogruppen i forbindelser, hvor X er gruppen >C0, til forbindelser, hvor X er gruppen^CHOH, samt reduktionen af en dobbeltbinding i gruppen gennemføres i almindelighed ved katalytisk hydrogenering.
15 Som katalysatorer kommer for eksempel de sædvanlige findelte metalkatalysatorer, såsom ædelmetalkatalysatorer, f.eks. Raney-nikkel, platin eller navnlig palladium i betragtning. Fremgangsmåden kan gennemføres ved normale temperaturer eller ved forhøjede temperaturer. Der arbej-20 des hensigtsmæssigt inden for temperaturområdet fra ca.
40 til ca. 200°C, eventuelt ved forhøjet tryk (1-100, navnlig 1-50 bar). Hvis den phenoliske hydroxygruppe indeholder en benzylbeskyttelsesgruppe, bliver denne fraspaltet samtidigt med den katalytiske hydrogenering, når 25 der for eksempel anvendes en palladiumkatalysator.
Reduktionen af ketogruppen kan imidlertid foregå på andre måder, for eksempel ved hjælp af komplekse metalhy-drider (f.eks. lithiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid, cyanoborhydrid , lithium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhy-30 drid) eller ved hjælp af aluminiumalkoholater ifølge Meerwein og Ponndorf (f.eks. ved hjælp af aluminiumiso-propylat) ved temperaturer mellem 0° og 150°C, navnlig 20-100°C. Som opløsningsmiddel eller suspensionsmiddel for denne reaktion kommer for eksempel følgende i be-35 tragtning: Lavere aliphatiske alkoholer, dioxan, tetrahy-drofuran, vand eller aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen samt blandinger af disse midler.
146687 4
En selektiv reduktion af en dobbeltbinding i gruppen R1 er for eksempel mulig under skånende betingelser ved hydrogenering i nærværelse af ædelmetalkatalysatorer (Pd, Pt) eller Raney-nikkel.
5 Vedrørende de af kravet omfattede fremgangsmåder a), b) og c) til fremstilling af de omhandlede forbindelser skal bemærkes følgende:
Fremgangsmåde a):
Denne fremgangsmåde gennemføres i almindelighed i 10 et indifferent opløsningsmiddel eller suspensionsmiddel ved temperaturer mellem 5° og 250°C. Som opløsningsmiddel kommer for eksempel følgende i betragtning: Lavere ali-phatiske alkoholer (ethanol, methanol, isopropanol, propanol) , mættede alicycliske og cycliske ethere (dioxan, 15 tetrahydrofuran, diethylether), lavere aliphatiske ketoner (acetone), lavere aliphatiske carbonhydrider eller halogencarbonhydrider (chloroform, 1,2-dichlorethan), aromatiske carbonhydrider (benzen, xylen, toluen), iseddikesyre, vand eller blandinger af disse midler. Hvis 20 der som udgangsforbindelse anvendes en forbindelse med formlen III, hvor E er en gruppe arbejdes for det meste i den nedre del af det angivne temperaturområde (5-80°C), idet der her som opløsningsmiddel navnlig anvendes lavere alkoholer, ethere, acetone, dioxan eller chloro-25 form. Ved anvendelse af en forbindelse III, hvor E er hydrogen og gruppen -C^-NRgR^, arbejdes for det meste i et højere temperaturområde (80-250°C, navnlig 80-150°C, hvis X = CO), idet der som opløsningsmiddel navnlig anvendes vand, alkohol/vand eller et tofasesystem, såsom 20 vand/benzen eller vand/toluen.
Hvis der anvendes en udgangsforbindelse III, hvor E repræsenterer to hydrogenatomer, arbejdes navnlig mellem 20° og 150°C.
Som formaldehyd-afgivende stoffer kommer for eksem-25 pel formaldehydacetaler i betragtning, ud fra hvilke der i nærværelse af syreanioner frigøres formaldehyd, såsom polyformaldehyd, paraformaldehyd, hexamethylentetramin.
I stedet for formaldehyd og aminen med formlen II kan 146687 5 også en forud ud fra disse stoffer fremstillet oxazoli-din med formlen II': ^CH2- 0 R3' I ri/ 111 5 ^"CH -CH —<' y ^ A=/ 3' hvor R har ovennævnte betydning, eller et mineralsyre- additionssalt (for eksempel hydrochlorid eller hydrobrom- 10 id) deraf omsættes med forbindelsen med formlen R -CO-2 C(R )H2. Hvis oxazolidinderivatet ikke benyttes som salt, er det hensigtsmæssigt at arbejde i nærværelse af fortyndede mineralsyrer (for eksempel 20%'s alkoholisk saltsyre eller hydrogenbromidsyre).
15 Fremstillingen af ovennævnte oxazolidiner foregår ifølge J.org.Chemistry 25, 1929-1937 [1960] eller Liebigs Ann. 614, 149-158 [1958].
1 2
Udgangsforbindelserne med formlen R -CO-C(R )H9, 1 ^ hvor R er en mættet cycloalkylgruppe, kan for eksempel 20 vindes ud fra de tilsvarende umættede forbindelser (der kan vindes ifølge J.org.Chem. 15, 1147 (1950)) ved katalytisk hydrogenering i nærværelse af metalliske hydrogeneringskatalysatorer (Pd) i lavere alkoholer mellem 20° og 100°C.
1 2 25 Udgangsforbindelserne med formlen R -X-C(R )H-CH2” NR R, kan for eksempel vindes ved Mannichreaktion af ke-a b 12 toner med formlen R -CO-C(R )H2 med dimethylaminhydro- chlorid i nærværelse af formaldehyd. Udgangsforbindelser 1 2 med formlen R - X-C(R )=CH2 kan for eksempel vindes ud 30 fra ketoner med formlen R^-CO-C (R^)H-CH2~NRaRj;) ved fra-spaltning af amindelen (for eksempel ved vanddampdestillation) eller ved termisk HCl-fraspaltning fra de tilsvarende cycloaliphatiske 3-chlor—ethylketoner med formlen 1 2 R —CO—CH(R )-CH„C1. En tilstedeværende dobbeltbinding i 1 ^ 35 rx og/eller CH-gruppen X kan derefter eventuelt på sædvanlig måde reduceres (gruppen^ CO til gruppen } CH (OH)). Fremgangsmåde b):
Denne fremgangsmåde gennemføres hensigtsmæssigt i 146687 6 et opløsnings- eller suspensionsmiddel, såsom aromatiske carbonhydrider (benzen, toluen, xylen), aliphatiske alkoholer (ethanol, propanol, butanol), lavere aliphatiske syreamider (dimethylformamid), tetramethylurinstof, di-5 methylsulfoxid, alicycliske og cycliske mættede ethere (diethylether, dioxan) ved temperaturer mellem 20° og 200°C, navnlig 50° til 140°C. Det tilrådes at arbejde i nærværelse af en syreacceptor (kaliumcarbonat, natrium-carbonat, alkalimetalalkoholater, alkalimetalamider, al-10 kalimetalcarbonater, tertiære aminer), hvis for eksempel Z indeholder et halogenatom og W en aminogruppe (eller omvendt). Som halogenatomer kommer for eksempel chlor, brom og iod i betragtning. Som syreacceptor kan også tjene et overskud af amin.
15 Fremgangsmåden gennemføres i nærværelse af hydrogen, hvis Z er en aminomethylgruppe, og W er en 1-oxo-ethyl-gruppe, eller hvis Z er en formylgruppe, og W er en 1-aminoethylgruppe.
Som katalysatorer kommer her de sædvanlige hydro-20 generingskatalysatorer i betragtning, fortrinsvis metalliske hydrogeneringskatalysatorer, såsom Raney-nikkel, platin, palladium. Der kan imidlertid også anvendes al-kalimetalborhydrider (NaBH^).
Hvis der samtidigt med den hydrogenerende konden-25 sation skal fjernes en benzylbeskyttelsesgruppe eller en anden ved hydrogenering fraspaltelig beskyttelsesgruppe, anvendes fortrinsvis palladium-katalysatorer.
Udgangsforbindelser med formlen R1-X-C(R2)H-CH2-Hal (Hal = halogenatom) kan for eksempel vindes ved sæd-3o vanlig addition af hydrogenhalogenid til den umættede 7 146687 1 2 forbindelse R -X-C(R )=CH, eller ved kendt omsætning af 1 Δ en forbindelse R H med 8-chlor—propionylchlorid i nærværelse af Friedel-Krafts-katalysatorer eller ved acyle- 2 ring af ethylen eller CH(R )-CH, med en forbindelse 1 ^ 5 R C0C1 under Friedel-Krafts-betingelser og eventuelt påfølgende reduktion af ketogruppen.
En tilstedeværende dobbeltbinding eller CO-gruppen X kan derefter eventuelt reduceres på sædvanlig måde.
1 2
Udgangsforbindelser med formlen R -X-C(R )H-CHO 10 kan for eksempel vindes ved omsætning af en Grignard-forbindelse eller et alkalimetalderivat af forbindelsen R^H med en forbindelse Hal-CiR^H-CHiCK^Hg] 2 analogt med den i tysk patentskrift nr. 1.212.542 angivne fremgangsmåde.
1 2 15 Udgangsforbindelser med formlen R -X-C(R )H-CH2- NH2 kan for eksempel vindes ud fra de tilsvarende halogenforbindelser og phthalimidkalium i et opløsningsmiddel (toluen, xylen) ved kogetemperatur og påfølgende fraspaltning af phthalimidoresten med mineralsyre (25% 20 HC1) i et opløsnings- eller suspensionsmiddel (iseddike-syre/^O, alkohol/E^O) mellem 80° og 200°C.
Fremgangsmåde c);
Denne fremgangsmåde gennemføres i et opløsningseller suspensionsmiddel ved temperaturer mellem 0° og 25 150°C. Som opløsningsmiddel kommer for eksempel de til
Grignard-reaktioner sædvanlige midler i betragtning, såsom lavere aliphatiske ethere (diisobutylether), tetra-hydrofuran, aromatiske carbonhydrider (benzen, toluen, xylen).
30 Udgangsforbindelser med formlen VI kan for eksem pel vindes ud fra forbindelser R^Hal (Hal = chlor, brom eller iod) og magnesium eller lithium ved sædvanlig Grignard-reaktion.
Udgangsforbindelser med formlen VII kan for eksem-35 pel vindes ved, at forbindelser med formlen: CH (OH) -CH (CH3) -NH2 31 8 146687 omsættes med umættede forbindelser med formlen: A - C (R2) = CH2 med eller uden opløsningsmiddel ved temperaturer mellem 20° og 100°C (A er fortrinsvis -CN eller carbalkoxy).
5 Som opløsningsmiddel kommer for eksempel følgende i betragtning: Lavere alkoholer, ethere, dioxan, benzen. Ved forsæbning eller sædvanlig omsætning med halogenerings-midler vindes derudfra· sådanne udgangs forbindelser, hvori A er en carboxygruppe eller halogencarbonylgruppe.
10 Alt efter fremgangsmådebetingelserne og udgangs forbindelserne vindes slutprodukterne med formlen I i fri form eller i form af deres salte. Saltene af slutprodukterne kan på i og for sig kendt måde, for eksempel med alkalimetalbaser eller ionbyttere, atter overføres i baserne. Ud fra sidst-15 nævnte kan der ved omsætning med organiske eller uorganiske syrer, navnlig sådanne der er egnede til dannelse af terapeutisk anvendelige salte, vindes salte. Som sådanne syrer kan for eksempel nævnes: Hydrogenhalogenid-syrer, svovlsyre, phosphorsyrer, salpetersyre, perchlor-20 syre, organiske mono-, di- eller tricarboxylsyrer fra den aliphatiske, alicycliske, aromatiske eller hetero-cycliske række samt sulfonsyrer. Eksempler herpå er: Myresyre, eddikesyre, propionsyre, ravsyre, glycolsyre, mælkesyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre, ascorbinsyre, 25 maleinsyre, fumarsyre, hydroxymaleinsyre eller pyrodrue-syre, phenyleddikesyre, benzoesyre, p-amino-benzoesyre, anthranilsyre, p-hydroxy-benzoesyre, salicylsyre eller p-amino-salicylsyre, embonsyre, methansulfonsyre, ethan-sulfonsyre, hydroxyethansulfonsyre, ethylensulfonsyre, 30 halogenbenzensulfonsyre , toluensulfonsyre, naphthalen-sulfonsyre eller sulfanilsyre eller også 8-chlor —theo-phyllin.
De forbindelser, der indeholder asymmetriske car-bonatomer og i reglen fremkommer som racemater, kan på i 35 og for sig kendt måde, for eksempel ved hjælp af en optisk aktiv syre, opdeles i de optisk aktive isomere. Det er imidlertid også muligt på forhånd at benytte optisk aktive eller diastereomere udgangsforbindelser, hvorved 9 146687 der som slutprodukt vindes en tilsvarende ren optisk aktiv form eller diastereomer konfiguration. Der er for eksempel tale om forbindelser med norephedrin- og pseu-donorephedrin-konfiguration. Der kan også optræde dia-5 stereomere racemater, da der i de fremstillede forbindelser kan foreligge to eller flere asymmetriske carbonato-mer. Opdeling kan opnås så sædvanlig måde, for eksempel ved omkrystallisation.
10 Farmakologiske eller farmaceutiske data.
De omhandlede forbindelser er egnede til fremstilling af farmaceutiske præparater. De farmaceutiske præparater eller lægemidler indeholder som virksomt stof én eller flere af de omhandlede forbindelser, eventuelt i 15 blanding med andre farmakologisk eller farmaceutisk virksomme stoffer. Fremstillingen af lægemidlet foregår på i og for sig kendt måde, idet de kendte og sædvanlige farmaceutiske hjælpestoffer samt andre sædvanlige bære- og fortyndingsmidler kan anvendes.
20 Anvendelsen af det virksomme stof eller lægemidlet kan ske på hud eller slimhud eller i legemets indre, f. eks. oralt, enteralt, pulmonalt, rectalt, nasalt, vaginalt, lingualt, intravenøst, intraarterielt, intracardi-alt, intramuskulært, intraperitonealt, intracutant eller 25 subcutant.
De omhandlede forbindelser viser på narkotiseret hund en stærk og vedvarende udvidelse af de perifere kar (målt med elektromagnetisk flowmeter, se f.eks. A.Kolin og R.T.Kado, Proc. Natl.Akad. Sc. £5, 1312 (1959), eller 30 Best-Taylor, The Physiological Basis of Medical Practice, Baltimore 1966, 8.udgave, side 702 ff.) under samtidig forøgelse af hjerteydelsen målt ved hjertetidsvolumen. Hjertetidsvolumenet fandtes ved kuldefortyndingsmetoden ifølge H.Slama og J.Piiper, Kreislaufforschung 53, 322 35 (1964).
For eksempel fandtes ved ovennævnte forsøgsmetode ved en dosis på 1,5 mg/kg legemsvægt på hund intraduode-nalt en forøgelse af blodgennemstrømningen i Arteria femoralis på 40% (middelværdi over 180 minutter).
ίο 146887
Denne karudvidende virkning kan sammenlignes med virkningen af det kendte lægemiddel cinnarizin.
Den laveste, endnu hæmodynamisk virksomme dosis ved det ovennævnte dyreforsøg var for eksempel: 5 0,3 mg/kg oralt og 0,03 mg/kg intravenøst.
Som almindeligt dosisområde for den karudvidende virkning (dyreforsøg som ovenfor) kommer for eksempel følgende i betragtning: 1-20 mg/kg oralt, navnlig fra 3 til 10 mg/kg, eller ' 10 0,5-5 mg/kg intravenøst, navnlig fra 0,3 til 3 mg/kg.
Indikationer for hvilke de omhandlede forbindelser kommer i betragtning:
Perifere blodgennemstrømningsforstyrrelser, cerebrale blodgennemstrømningsforstyrrelser, akut, 15 glycosidrefraktær insufficiens, diabetiske angio- pathier, Ulcus cruris, funktionelle blodgennemstrømningsforstyrrelser, hæmning af veer ved truende abort.
De farmaceutiske præparater indeholder i alminde-2Q lighed mellem 1 og 50 mg af den eller de omhandlede aktive komponenter.
Anvendelsen kan for eksempel ske i form af tabletter, kapsler, piller, dragée, stave, salver, geler, cremer, pudderprodukter, støvpulver, aerosoler eller i fly-25 dende form.
Den akutte toksicitet af de omhandlede forbindelser på mus (udtrykt ved LD 50 mg/kg, metode ifølge Miller og Tainter, Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med. 57 (1944) 261) ligger for eksempel ved oral anvendelse mellem 250 og 30 600 mg/kg.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler, hvori de angivne udbytter er baseret på det anvendte norephedrin eller hydroxynorephe-drin.
35 De d-isomere eller racematet vindes, når der for eksempel i stedet for den venstredrejende norephedrin-udgangsforbindelse anvendes den tilsvarende højredrejende form eller racematet.
11 146687
Til isolering af slutproduktet er det ofte hensigtsmæssigt, at det for det meste som hydrochlorid fremkommende umiddelbare reaktionsprodukt ved behandling med for eksempel fortyndet ammoniak overføres i den frie ba-5 se, der eventuelt på sædvanlig måde atter overføres i et salt.
Eksempel 1 -i- [3-Hydroxy-3-phenyl-propyl- (2) ]- [3- (1-cyclohexen-l-yl)-10 3-oxo-propyl]-amin.
/ \ Ϊ Γ3 °H \ ( h— C - CH2 - CH2 - NH - CH - CH —C y 15 74,5 g (0,6 mol) 1-Acetyl-l-cyclohexen, 93,8 g (0,5 mol) d-norephedrinhydrochlorid og 11 g paraformal-dehyd blev suspenderet i 400 ml isopropanol og opvarmet 9 timer til kogning. Yderligere 10 g parafomaldehyd blev inden for reaktionstiden tilsat i portioner på 2 gram. Det ved afkøling udkrystalliserende produkt blev frasuget på nutsch og omkrystalliseret af ethanol/vand.
Udbytte 48%. Smp. af hydrochlorid: 203-204°C.
Analogt med Eksempel 1 vandtes de i nedenstående 25 tabel I (Eksempler 2-11) anførte forbindelser V-NH-CH
(CH^)-CH(OH)-^*^T^ · (Betydningerne af V og R3 er an ført i første kolonne af tabel I).
30 146687 12 Π i r-4
>ι I
-μ Ο IH ϋ Η _ η α ο ι ΰ .
tu η α λ >ι id η . <d
Cn 0) 10) Ο Η 0) ι +J—« κ·πα rix I I -U ' I Η 5 Μ β > ε 10) Η Η ft HG >1 G (d 0) ο^ο) ηλ ι >ίω ι <u Go) g -μ _μ (ΰ CQ |>ί Ο Η -μ X! Η +> . Ο $4 . 3 +) ο44 iH >, 0) Ο >ι Ο πω ^ « u Η Η +) Ο +> G OH +> Ο ftXi (d 0) mQ) 0)>ι (1)0) (d O <U O OO Η 4) t n G cd go O +> Ι· >ι OH ΜΗ >ι μ β μ μ II lJ S HO (do ft Ο +1 Ο
Scm cs η ιοί ι >1 ι >ί ο) ·η μκιΟ) Η ft bi Η Ο Η O O w ο) η > ο εη _ <d Ή ο III ID b> f' bl Cr> ih in - tn 0 *· I*· . CO «3· 01 4J oi «a1 . η . H co σι to -—--------------
to I
cn H 01 tJi G I cd Ό .O' _ _ (d(dg>i to in to tn Co tn μ μ xi * ’s*· tJnJOO) co Η Γ" ιο σι co D ft wfl I <-*.
SO
O -μ ι -H tn bi bi bi 44 G o μ G (D ε μ O Wes w co wm Wb> Wes w •H G O Ό H a * S' S ' S S ' . S bi ε O to >ix! IH |co i h loo [co i ,¾ o Ί)Η ^ ΙΟ M CO %$H <31 H--------- 0) H μ 0) ι μ o\° to Γ' o o co r-~
X) Ό >, es es rf es es H
id W Λ
En________
<H
td /—S ·— '—' \ -—>
Γ0 H HOO HH
μ H O O es es OO
44 μ G G W W G G
GO (d td X \ (d(d 3H ft ft Η H X! £ ftxi u O o σι o o O en μ μ (doo μ μ h g og h too) 4->0 ft ft es cd es (d es •—g
πμ O O I Λ I Λ . I
0)¾ r"tfl cs to η- μ σι μ Η h g >i σι·Η σι ·Η H tu σι <D Η ^ ωχ! Η'-' Η'- es'- Η'-' es es ‘'a a a a a a a
II II
cs es cs es cs
1 I ^ ^ ___ ___^ JjJ
X es es es es O
g a a a a ι m ό ο ο u u a a ι ι o > - — *-* u~u H es μ ii i t ι Uo'-'
ft OO O OO+JCS
+> ου ο o u g a
S Ο φ QQ) IS
-!
I <D
to ft · 44 ε μ cs eo s' in to r-~
WHIG
13 146687 FT ii *· μ -ti & O m i g (!) S G -G H G ft 3--)¾¾ -h Gro IH G ro DOOHSHHHI^f! «Μ h g ft i >1··Η (DM-h gg ΙΟ (O X cm m φ H G OCM 0·Ρ^ΙΙ)+Ι8 -ΗδΦ Φ
&ι Φ -P μ I ϋ ίιΌ >10 °0ΙΗΗ ifl +J
^Η ft G ft-O Η m Φ-Η g ΗΦ Ο ft 0·Η ·Ρ d>g G Ο ·Η I mgg'H® (JriCO Η+) ft) η(Η φ g Η -P HM-Hlfl ΪΗ Krl li! Φ Ctfl tø jjicw ΐ3 om >i +J&U0IH man >iC +) m ,¾ Ό >id +>'G®W+>0>iOO Ih X η η g oo æfiii'Hficizionio ηή · o m® h h-η o φ G μ φ ε ftH >i+) n m tin® >) >,4Jn m>i|ioæo)tofl®oni +J^0) ~ c +> μ +i +j ,¾ φ ΐΦ·Η«.·π(0Φμω>! ® g ε Μ SgMH Φ Φ IC g g Ή Η Ο Ο Φ ·Η φηφ ο οφ-η g μ -μ .
ΜΗ τγ) > Φ φ g μ +> οι _ .
m id Φ Ίο O' .
Ο O' O' μ
_p — LD
tn Γ'· σ> ιο ro w-------—rr- tn I 0> G H 0>· (0 I ICO Ό tn G ε >i O' tnin - ό μ μ Λ - ™ D G O Φ CN η η 1¾ m Ό
I ^ I I
g Ό K ft O'
O -P I -H O O
W G O μ I I in g φ ε μ o ft h o ft n woi η G o Ό h i O' la . i *> z,
ε O to >i,G VH I 00 SHO J, <N
^ ft^Xl o β 13 oo 'PH o 2 H
_ —
•P
I +) dP 'S' σι tn in
'O |>ι CM H H “·I
Di m -p (0 G\
<—11—I 1—I 1—I
•p -H O O GO'-' ,¾ μ G G X G g GO G G O Φ μ
3H Λ -G ft O H
Ο,Χ! u -S’-P-P O O Ή oo
ΦΟΟ cn φ Φ -tf μ O cm G
+) O H — g H ft μ CM G
η μ i loo i i
®>0 ro co t^tøH O' -P
g >, cn oo roHx! Η Φ
WiJ Η Η H '— O CM'-' ro Γ» Π5 ~ ft o ft ^ o ft
II I
CM CN CM
CM CN CM
+1 MIG ft
,X I I U Ό U
rj H CM — -- Y
Ό >1— I I I
0 > -P cm O O O
μ g a u u o 1 !? Αφ 0
pH
i Φ (0 ft ·
Μ ε μ co cn o H
Μ Φ G Η H
14 146687 ΓΤ ΓΓ^" π 5-1 Ο Ο Η
I Η Η U
ι-Ι ,β β >) .
CD Η ϋ 0) U
Cn Q) I +) I
*Ή a CN β γΗ
C > g 10) I
ΟΉ 0) Η & Η -μ <ο ω >ι ο >ι β ο; λ: +> η +> ο) 44Η Η 0) ο α) ο W 0) Ο >1 ϋ Φ ρπ to mo λ >ϋ β+) μ ιι ιο μ (0 β <W HH Η Ό 0) Ρ 0) Μ-ι Ό > 0) t n t n m ρ <u w o o o
+J H CN
to_____ m tn i
β H
rd i (0 Ό tn (C g >t __ ti 5i Mi! tn tn p cd o 0)
P4 ih Td n VD
I ^ g Ό
O -P I ·Η P P
X β O U
β 0) g M O HH HOO
Η β O Ό H 13 - 13 *
g O w >iæ! in I CO
S, a'-'Æ O ^ H ^ H_ 0)
-P
I +) o’P -Ν' H
fO >i n cm P Λ Ή « Ό -P Η 44 P β Ο β Η ft-β Ο η η α) ϋΟ ο η -Ρ Ο CN Η
Η β I I
0) Ό ·Ν< Ο g >1 Ο cn οΐΛ η Η η HP Ρ - <**«»
CN
I Ρ CN Ο -β
44 η I
β Ρ 0=0
> Ο IP
Ο ~ ,0=0.
Μ ’-ti/ a ο υ=ο I ο -Ρ I / I Η Η \ '~™Ι W \ \ Ρ /
___k/ V
τ—1 I 0) μ a X g β CN η Η 0) β Η Η 15 U6687
Eksempel 14 t-[3-Hydroxy-3-phenyl-propyl-(2)]-(3-cyclohexyl-3-oxo-propyl)-amin.
2,2g (0,01 mol) (2-Dimethylamino-ethyl)-cyclohexyl-5 keton-hydrochlorid (fremstillet ved Mannichreaktion af 1-acetyl-l-cyclohexen med formaldehyd og dimethylaminhy-drochlorid og påfølgende hydrogenering med Pd-C som katalysator) og 1,5 g (0,01 mol) ^-norephedrin blev opløst i varmen i 20 ml isopropanol. Det ved afkøling udkrystalli-10 serende produkt blev frasuget på nutsch og omkrystalliseret af ethanol. Udbytte: 24%. Smp. af hydrochlorid 219-221°C.
Eksempel 15 i-[3-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-propyl-(2)]-(3-cyclohe-15 xyl-3-oxo-propyl)-amin.
a O ch3 OH _
C-CH2-CH2-NH-CH-CH—V y—OH
2,0 g (0,009 mol) (2-Dimethylamino-ethyl)-cyclohe-xylketon-hydrochlorid og 1,6 g (0,009 mol) ^-p-hydroxy-20 norephedrin blev opløst i varmen i 20 ml isopropanol. Det ved afkøling udkrystalliserende produkt blev frasuget på nutsch og omkrystalliseret af isopropanol. Udbytte 24%.
Smp. af hydrochlorid 212-214°C.
Eksempel 16 25 /-[3-Hydroxy-3-phenyl-propyl-(2)]-(3-cyclohexyl-3-oxo- propyl)-amin.
/ λ CH3 ^OH
/ Η V- CO-CH2-CH2-NH-i:H-CH-C6H5 16 146687 13,8 g (0,1 mol) Cyclohexylvinylketon (vundet ved HCl-fraspaltning under destillation af cyclohexyl-β-chlorethylketonen) og 15,1 g (0,1 mol) t-norephedrin blev opløst i 50 ml isopropanol. Ved henstand natten over 5 udkrystalliserede den ønskede forbindelse som fri base. Fremstillingen af hydrochloridet foregik på sædvanlig måde med isopropanolisk saltsyre. Smp. af hydrochlorid 219—221°C.
Eksempel 17 10 l-[3-Hydroxy-3-phenyl-propyl-(2)]-(3-cyclohexyl-3-oxo-propyl)-amin.
/ \ I 3/ ( H )— CO-CH2-CH2-NH-CH-CH-CgH5
Den ud fra en opløsning af 200 g (1,36 mol) cyclo- 15 hexancarboxylsyrechlorid i 500 ml tørret 1,2-dichlor-ethan ved portionsvis tilsætning af 182 g (1,36 mol)
AlClj ved -5°C efterfulgt af 4 timers gennemledning af éthylen under -5°C, påfølgende hydrolyse med 500 ml vand ved stuetemperatur og inddampning af den med Na2S0^ tørrede organiske fase i vakuum (analogt med USA-patentskrift 20 nr. 2.792.406)vundne olieagtige cyclohexyl-3-chlorethyl-keton blev sat til en opløsning af 164 g (1,09 mol) Z-norephedrin i 1000 ml dioxan. Det ønskede produkt udkrystalliserede i løbet af natten, blev frasuget på nutsch og omkrystalliseret af ethano1/vand 1:1.
25 Udbytte: 67% (beregnet på cyclohexancarboxylsyrechlorid).
Smp. af hydrochlorid: 219-221°C.
Eksempel 18 £-erythro-[3-Hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-propyl-(2)]—(3— cyclohexy1-3-oxo-propy1)-amin.
30 _ O CH~ OH _ C-CH2CH2-NH-CH-CH — 17 146687 10 g (0,057 mol) Cyclohexyl-3-chlorethyl-keton, opløst i 30 ml acetonitril, blev ved 75°C dryppet til en blanding af 18 g (0,057 mol) /-erythro-m-hydroxy-nore-phedrin-hydrogentartrat og 23,8 ml triethylamin i 150 ml 5 acetonitril. Der blev opvarmet 1 time under tilbagesvaling, opløsningsmidlet blev afdestilleret, og til ind-dampningsresten blev der sat 50 ml varmt vand. Efter tre ganges udrystning med methylisobutylketon blev der efter tørring med natriumsulfat tilsat den for saltdannelsen 10 teoretisk nødvendige mængde oxalsyre, opløst i 20 ml methylisobutylketon. Det ved afkøling udkrystalliserende oxalat blev renset ved omkrystallisation af isopropanol.
Udbytte: 22%.
Smp. af oxalat: 174-175°C.
15 Eksempel 19 threo-[3-Hydroxy-3-phenyl-propyl-(2)]-(3-cyclohexyl-3-oxo-propyl)-amin.
O ch3 OH __ / h \—- c - ch2ch2-nh-ch-ch “V^J/ 20 8,6 g (0,057 mol) £-ψ-Norephedrin og 15,8 g kalium- carbonat blev i 150 ml xylen opvarmet under omrøring til 100°C, og der blev dråbevis tilsat en opløsning af 10 g cyclohexy1-3-(chloro-ethyl)-keton i 30 ml xylen. Efter endt tildrypning blev der opvarmet yderligere 1 time un- 25 der tilbagesvaling, og opløsningen blev filtreret varmt.
Den ved afkøling udkrystalliserende base blev opløst i methylethylketon, og der blev tilsat 10 ml 5N isopropa-nolisk saltsyre. Det vundne hydrochlorid blev omkrystalliseret af isopropanol.
30 Udbytte: 48%
Smp. af hydrochlorid: 172-173°C.
18 146687
Eksempel 20 l-[3-Hydroxy-3-phenyl-propyl-(2)]-(3-cyclohexyl-3-oxo-propyl)-amin.
Til en cyclohexylmagnesiumbromid-etheropløsning, 5 fremstillet ud fra 6,1 g (0,25 mol) magnesium og 48 g (0,295 mol) cyclohexylbromid, blev en opløsning af 25,2 g (0,1 mol) ^-2-norephredrino-propionsyreethylester i 150 ml tetrahydrofuran dryppet ved 5-10°C. Efter fire timers opvarmning under tilbagesvaling blev reaktionsblandingen 10 hældt på is-kogsalt (300 g is, 100 g H20, 100 g NH^Cl) , og den organiske fase blev fraskilt. Den vandige fase blev ekstraheret flere gange med ether, tørret over magnesiumsulfat, opløsningsmidlet blev afdestilleret i vakuum, og hydrochloridet blev fremstillet med 8N isopropano-15 lisk HC1. Dette blev omkrystalliseret to gange af etha-nol/vand (1:1).
Udbytte: 6%.
Smp. af hydrochlorid: 219-221°C.
Eksempel 21 20 (j- [3-Hydroxy-3-phenyl-propyl- (2) ] - (3-cyclohexyl-3-oxo- propy1)-amin.
^ CO-CH2-CH2-NH-CH (CH3) -CH (OH) —^ ^ 25 g £-(3-Hydroxy-3-phenyl-propyl-(2)]-[3-(l-cyclo-hexen-l-yl)-3-oxo-propyl]-amin-hydrochlorid blev opløst 25 i 250 ml methanol/vand (2:1), og der blev tilsat 2,5 g Pd-C (10%*s) og hydrogeneret ved 50°C og 5 bar indtil endt hydrogenoptagning. Derefter blev katalysatoren frafiltreret, opløsningsmidlet blev afdestilleret i vakuum, og produktet blev omkrystalliseret af ethanol.
30 Udbytte: 85%.
Smp. af hydrochlorid: 219-221°C.
Yderligere eksempler på reduktionstrinnet er anført i nedenstående tabel II.
19 146687
P
s-ι G
φ I * 01 DH DH H)H DrlB β „ S' ^ ς· (DM ®dl®dl®dlOH TO G ω •Η g g g g I Μ ·Η&ιΟ)Ρί(ϋ £j Η I—lr-|r-)fl|O *ϋ rij 5 ^ § Ή
x 4-) (D 4-> ® 4-) CD 4-> ® I ® "! .«j +J
M tn 0i Oft Oft »)ΜΛ > G &)£ S
g Og OgOgOgQft n g H <D i—i il) t—I d) H <D 0). G ® g H G +1 S (diQ (Oto (Ocq rdiQfOi-i 'd 5? “ H ‘H **
CO flid fii! flil c! (OHM O
” G CD ΟΦ §® 0®ΉΕ1 * «-Λ-Η«.® w 8.H +) +1 B ' __... ...- HH Ό
H i i ¢1+1 Μ M S
I Μ MH 0 ® ® g W i—I (D d .Ώ Μ *P *P p g g oi g G o * α)·ϋΐχΐ(ΐ)| 10 m ·» 0) g h h - - g g
G> O ~ G 13 O O >( H T1 Irf^ssmS
Ό Η Ό ® G H >i G k*i >ri ® . I 51¾ G Η Ό (0 O ϋ di (D G G 9 ft 2® £ rrtjj 4^11 4->(D(D H CD G !> 4-> <D O +> G H -d< G *! ><! 'n§rtcj
O g Η (I) 1) Ή I (D (D <D Gi ^ Ti S P ’H
ti A > H* Pi A A . +1 > ft ,.
(D d) Οτι μο !>iH O O O O > O
> CG O Gτ ti ti A >1 Η Η Η H CD 00 Η H CD
GHMGÆJO) +>G ® Gi O <3 ojjmSh ιί (DO li (D(D >1 >1 >1 tn O >1 MOI g X O id O t n O *> , 2 S 9 e
j) Gi G (!) G I (U I * I I LO O h^F'dS
OH G'G'M CN 43 HVOHCOHH O ,2 ft ft ”2 2- 01-Q BA ti 10 5 -2, ° ? β M O ‘"’d " ······ ρ «> m
g O 0) M CD >1 H HHH ·· GI gt1^ 'G -H
. g H ^ 5 a-P Pi Pi Pi Pi X O O ® G
c_j P fa uJ
H--- > ® ·©· *
m HCDHtDHH
H 4J OHi&ftO
m +) dP dP dP dP dP G Λ G O G
η Ον f* CNOOI vo (0 4-> (o (0 (ri O VO VOVOLD VD ,G M ® &1H &
SK -P CD H cd O
^ n d)QO 1) M
____g H M (D a
^ · g <D (0 O
Mijj φ i—I H W H r! CO
,ϋ o οι η ® » 6 O tp'n 2-rl 0U A O G HH ΜΗ a® .G G g H " ΟΛβ®®® m o rt g vo η «Ρ tø Ρ ό ® S - 8 . o o o H u Η Ό ® Λ O o o i o -η , ®
(D ΟνΌ Jsd O -d1 H O cn a Cd ® M
g i h S μ o σι η \o η μπ o ni
01 ^ Μ H CD dl Η dl Η H
G> 0) CD H
Η O O X OiH
--0,0 (DHH
W ffi O H - S d) X O 0) Μ H +> G O O O O ta ft ·Η 2 2 °2 2 tu u ouu u cd o a >c , ,, 1" - H -P h p ro j W X) ^ <D > M Pi M ffi M ^ O ta -fj ϋ jj 0 η 4-> Μ (0 H > S-- Orø A +> O)
r\t Π 44 >i H cd H
ro Pi k as ta æ w Hxsg’GH.G
m O O M C H
g _ H O o (0 G 4J
B co Λ un > cn w A I IHI I I 2 X H IIOHO>(OHOH OH i? 2 ft 'ft 2 ft
G PS <DHH>iH4->H>(H>i H>i GHGgHW
Ό giMOXOGOXOtt υ X <0 M 01· M G>
0 i a >ι® >ι® >ι® >ί® >i® .B'-S'dSSS
m Nioi oa oi os oi
o, -Π--D G 4-) H G G
-P I (D
G 0) a · μ η·>φΐη vo r~-
H Λ! g M dl dl dl CN dl X
01 ta ® g 20 146687 to CD _ tn ό νσ 'ΰ'ώ flri tirl ΐΗ fl« O« Ό^ι β φ CM φ CM OM IDN (l)CJ ON HIN dl« •h g g g g_g_g_e_g, β r-1 1-1 HHrHi-li-lr-j ,¾ +) φ 4J φ +J(D +> Φ +J Φ -P Φ +* Φ -P Φ to tn ft tn a tn a tn a tn a tn a tn a tna fB Og Og Og Og Og Og Og og g γΗ d) i—l (U i—1 φ r-1 Φ i—1 Φ i—1 Φ i—10) i—1 Φ m (Cto (βιη idtncdintdcncdtncdtncdtn ffl αχ G .X G,XG,XG,yG,yGAiGAi nSQ) (βα) cd® cd® cd® cd® cd® cd®
h i i i to a Φ H BH ID
tn Φ Ό to Φ
Cg tn ΰ d T! id to - d) G H >i
tn O — flt) o >c H G CO
nmd ni sh β >i <i> g
d Η Ό li O 0) G O S
•ti to Ai -to o o I
+) H) o+> c a -p ό w Ό g h ® ® -h tn tn o o o o β ,β > .β O tf tn I tn ® ® o -h to Ό oo o o o o a > ra o t n cd G η h t n Η h uo l o SHtofii® o ϋ O Γΐ&Η cd Φ tf <d >ico >i >i ^ Ό >i to tn - - o ‘ O In o tn cm ni βϋ s id s o o i i i o o - o
tJ-H GTS-H u O HN HIO HW U UM U
tnÆ gX C „ „ „
G to Ο -Ό ·*···· II II II
ffiOCQj-lO^i ·· ·· i—l i-1 t-4 liJ-iSa-p x x tf tf gi x! x x
<D
+J
4J o\o cIP o\° o\o o\° ΰΡ οϊ> dp >, oo i-i in H cm cm tn ro ,q va m co co m co id
Ό O
jj I -U
o t n +) ai
GrlHIIIM ΰ U U O U
G ,G > tf to O O O O O
aOilfiS) <*1 CM H 00 O
(DOidgiH ro ^ h cn cm +lto-d) CM 1-ld) CM o O H U cm
Ηΰ/Ό)Λ I I ω ΙΟ 0 10 I
Φ >ιΤί >M cm otdcnoM'r-Lncn
SÆ-H^to Η ro ,q o σι id σι o H
C0 «—» to ·Η 0) CM i—l '—' CM i—l i—I i—l CM CM
H tf tf ffi g W
x o O o o o β K W OOOffiffitf φ o o uuuuuu ____ 1 "—
g cO I
to tf tf tf ffiffiKW^OW
O ___________ (μ, -—---- tf ^tf Gi Gi G! Gi GJ Gi Gi Gi Φ _
B--H
p 1 II 1 1—1 I I >1 I 1-1 I I "H
X T-1 OIHOGi-10>iOHOOO>iOHO>i 3 tf >1Φ>1>1Φ>1^+1Η>ιγΗΦΗ+)Η>ιΗ+) ro o.GGoaGoao-PotsoGoxoa O ΓΟΦ ΙΟΦ i>i O !>i O >tO >i® >ιΦ >i ®
to ί-ι η x η η-μ οχ; ο ο ότι ο a ο x U.G
a ή Ρ I Φ β 01 a · Γ- 00 σι ο .-i cm ro ·ο<
Η ^ g h CM CM CM- ro cn cn CO CO
CO w Φ G
21 146687
Eksempel 35 λ-[3-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-propyl-(2)]-(3-cyclo-hexyl-3-oxo-propyl)-amin.
c 0 CH, /“Λ 11 1 jT\
'-' OH
En blanding af 6 g (0,037 mol) β-chlorethylcyclo-10 hexylketon, 9,5 g (0,037 mol) i-(4-benzyloxy)norephedrin og 10 g blev i 500 ml xylen opvarmet 4 timer til kogning. Efter frafiltrering af dannet KC1 blev filtratet inddampet i vakuum. Fremstillingen af hydrochloridet ud fra det udfældede råprodukt foregik på sædvanlig måde 15 med isopropanolisk saltsyre. Den herved vundne forbindelse svarede til ovennævnte formel, bortset fra at hydroxy-gruppen på phenylringen var beskyttet af en benzylgruppe. Hydrochloridet af denne mellemproduktforbindelse havde smp. 2Q6-2Q7°C, udbytte 57%.
2Q Til hydrolytisk fraspaltning af O-benzylgruppen blev 8 g (Q,Q2 mol) af den beskyttelsesgruppeholdige forbindelse opløst i 150 ml isopropanol og 20 ml vand, og der blev tilsat 30 ml 6N isopropanolisk saltsyre. Reaktionsblandingen blev kogt 24 timer under tilbagesvaling.
25 Opløsningsmidlet blev i vakuum inddampet til 4/5. Det ved afkøling udkrystalliserede produkt blev fraskilt på nutsch og omkrystalliseret af isopropanol. Hydrochloridet havde smp. 212^214°C, udbytte 40%.
Ved anvendelse af en udgangsforbindelse, der i ste-3Q det for benzylgruppen indeholdt en carbobenzoxy- eller carbobenzthiogruppe, en p-toluensulfonylgruppe eller en lavere aliphatisk acylgruppe, blev der opnået samme resultat .

Claims (3)

146687 Analogifremgangsmåde til fremstilling af cycloali-phatiske keto- eller hydroxyaminer med den almene formel Is R1 2 3 4 5 6 7 8 r1-x-ch-ch2-nh-ch(ch3)-ch(oh)—^ I R2 2 hvor X er en gruppe>CO eller ^CH (OH), R er hydrogen el-10 ler en C-j-Cg-alkylgruppe, R1 er hydrogen eller en hy-droxygruppe, og R1 er en adamantylgruppe eller en mættet eller enkelt umættet C^C^-cycloalkylgruppe, idet denne Cs-Cig-eycloalkylgruppe også kan være substitueret med en C,-CA-alkylgruppe eller med et halogenatom, eller sy-15 1 4 readditipnssalte deraf,· kendetegnet ved, at a) en amin med den almene formel II: R1'
20 H2N-CH (CH3) -CH (OH) 9 35 1 3 2 hvor R har samme betydning som R ovenfor eller er en 3 med en sædvanlig beskyttelsesgruppe beskyttet hydroxy- 4 25 gruppe, omsættes med en forbindelse med den almene formel 5 III: R1-X-C=E III R2 6 30 12 7 hvor X, R og R har ovennævnte betydninger, og E er en methylengruppe eller et hydrogenatom og gruppen -CH2-NR og Ra og er lavmolekylære alkylgrupper, der også kan være sammensluttet til en ring, eller idet E 8 også kan betyde to hydrogenatomer, når X er gruppen CO, 9 og der arbejdes i nærværelse af formaldehyd eller et formaldehydafgivende stof, eller der anvendes i stedet for forbindelsen II og formaldehyd en oxazolidin med 146687 formlen II': /CH2-°| 3' HN\ I
5 CH - CH —(f ^ ch3 hvor R har ovennævnte betydning, eller b) en forbindelse med den almene formel IV: 1Q R-'-'X-CH-Z i2 IV 1 2 hvor R , R og X har de ovennævnte betydninger, og Z er 15 en halogenmethylgruppe, en aminomethylgruppe eller en formylgruppe, omsættes med en forbindelse med den almene formel V: R3' 2Q W-CH(OH)-^ V 3’ hvor R er som ovenfor defineret, og W er en 1-halogen-ethylgruppe, en 1-amino-ethylgruppe eller en 1-oxo-ethyl-25 gruppe eller danner sammen med hydroxygruppen en epoxid-ring, og idet enten Z eller W altid indeholder en amino-gruppe, og der arbejdes i nærværelse af hydrogen, hvis der foreligger en oxogruppe, hvorhos i sidstnævnte tilfælde den sekundære hydroxygruppe i udgangsforbindelsen V 3Q også kan foreligge som oxogruppe, eller c) en forbindelse med den almene formel VI: RXM VI 35 hvor R^ har ovennævnte betydning, og M er lithium, -MgCl, -MgBr eller -Mgl, omsættes med en forbindelse med den almene formel VII:
DK201679A 1978-05-17 1979-05-16 Analogifremgangsmaade til fremstilling af cycloaliphatiske keto- eller hydroxyaminer eller syreadditionssalte deraf DK146687C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB2004978 1978-05-17
GB2004978 1978-05-17

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK201679A DK201679A (da) 1979-11-18
DK146687B true DK146687B (da) 1983-12-05
DK146687C DK146687C (da) 1984-05-21

Family

ID=10139521

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK201679A DK146687C (da) 1978-05-17 1979-05-16 Analogifremgangsmaade til fremstilling af cycloaliphatiske keto- eller hydroxyaminer eller syreadditionssalte deraf

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4542159A (da)
JP (1) JPS54151950A (da)
AR (2) AR227627A1 (da)
AT (1) AT370083B (da)
AU (1) AU521928B2 (da)
BE (1) BE876300A (da)
CA (1) CA1123826A (da)
CH (1) CH642050A5 (da)
DD (1) DD143603A5 (da)
DE (1) DE2919495A1 (da)
DK (1) DK146687C (da)
EG (1) EG14206A (da)
ES (2) ES480595A1 (da)
FI (1) FI70205C (da)
FR (1) FR2426040A1 (da)
GB (1) GB2023575B (da)
IT (1) IT1164679B (da)
MX (1) MX6312E (da)
NL (1) NL7903870A (da)
SE (1) SE447376B (da)
SU (2) SU886735A3 (da)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD202285A5 (de) * 1980-11-17 1983-09-07 Degussa Neues verfahren zur herstellung von cycloaliphatischen keto- und hydroxyaminen
US5846654A (en) * 1995-06-02 1998-12-08 Hercules Incorporated High tenacity, high elongation polypropylene fibers, their manufacture, and use
US7028436B2 (en) * 2002-11-05 2006-04-18 Certainteed Corporation Cementitious exterior sheathing product with rigid support member

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1212542B (de) * 1958-08-16 1966-03-17 Chemiewerk Homburg Verfahren zur Herstellung wasserloeslicher Diaethylacetale von Xanthinderivaten
GB1094461A (en) * 1962-03-31 1967-12-13 Degussa Amino ketones and a process for their production
BE630296A (da) * 1962-03-31
DE1768500A1 (de) * 1968-05-18 1972-01-05 Degussa Verfahren zur Herstellung von Alkoxygruppen enthaltenden Aminoketonen II
DE1493585A1 (de) * 1963-12-21 1971-10-14 Degussa Verfahren zur Herstellung neuer Aminoketone mit kondensiertem Ringsystem
DE1234707B (de) * 1964-08-29 1967-02-23 Degussa Verfahren zur Herstellung von ungesaettigten Aminoverbindungen
DE1593837A1 (de) * 1967-06-29 1970-10-29 Degussa Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoketonen
DE1901787A1 (de) * 1969-01-15 1970-07-23 Degussa Neue Alkyl-phenalkylamino-Ketone
DE1815618C3 (de) * 1968-12-19 1973-10-25 Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler, 6000 Frankfurt Hydroxy phenalkylaminoketone
DE2008654A1 (de) * 1970-02-25 1971-09-09 C H Boehnnger Sohn, 6507 Ingel heim Ammoathanoldenvate
DE2010883A1 (de) * 1970-03-07 1971-09-23 Troponwerke Dinklage & Co, 5000 Köln-Mülheim Pharmakologisch wirksame Aminoalkohole und Verfahren zu ihrer Darstellung
NL178686C (nl) * 1974-04-08 1986-05-01 Duphar Int Res Werkwijze ter bereiding of vervaardiging van spasmolytisch werkzame preparaten en werkwijze ter bereiding van n-alkyl-n-gesubstitueerd alkylbeta-fenylethylaminen met spasmolytische werking.
GB1535435A (en) * 1975-12-11 1978-12-13 Tanabe Seiyaku Co Benzyl alcohol derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IT1164679B (it) 1987-04-15
EG14206A (en) 1983-09-30
GB2023575A (en) 1980-01-03
IT7948922A0 (it) 1979-05-03
ES480595A1 (es) 1980-01-01
CH642050A5 (de) 1984-03-30
GB2023575B (en) 1983-02-02
BE876300A (fr) 1979-11-16
FI70205B (fi) 1986-02-28
MX6312E (es) 1985-04-01
SE7904306L (sv) 1979-11-18
ES480594A1 (es) 1980-01-01
AU521928B2 (en) 1982-05-06
ATA362679A (de) 1982-07-15
NL7903870A (nl) 1979-11-20
DE2919495A1 (de) 1979-11-22
DD143603A5 (de) 1980-09-03
SU984404A3 (ru) 1982-12-23
AR224173A1 (es) 1981-10-30
FI70205C (fi) 1986-09-15
JPS638933B2 (da) 1988-02-25
DE2919495C2 (da) 1988-09-15
AR227627A1 (es) 1982-11-30
US4542159A (en) 1985-09-17
SU886735A3 (ru) 1981-11-30
FI791188A (fi) 1979-11-18
FR2426040A1 (fr) 1979-12-14
AT370083B (de) 1983-02-25
CA1123826A (en) 1982-05-18
AU4709479A (en) 1979-11-22
DK201679A (da) 1979-11-18
SE447376B (sv) 1986-11-10
DK146687C (da) 1984-05-21
FR2426040B1 (da) 1983-11-10
JPS54151950A (en) 1979-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Clark et al. Synthesis and antihypertensive activity of 4'-substituted spiro [4H-3, 1-benzoxazine-4, 4'-piperidin]-2 (1H)-ones
US7399754B2 (en) N2-quinoline or isoquinoline substituted purine derivatives
US7531544B2 (en) Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
FI113172B (fi) Bifenyylijohdannaiset, menetelmät niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö sekä uudet välituotteet
CZ174297A3 (en) Xanthine derivatives, process of their preparation and medicaments containing thereof
NO140589B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 3,4-dihydrokarbostyrilderivater
CS197304B2 (en) Method of producing novel 1-aryloxy- 2-hydroxy-3-alkylenamino propanes
CA1157474A (en) Aromatic aminoethanol compounds, process for production thereof, and utilization thereof
JPS5915911B2 (ja) インドリン化合物の製造法
FI74703C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma 3,1-bensoxazin-2-oner.
JPH0324080A (ja) Ｎ‐ヘテロアリール‐プリン‐６‐アミンおよびその製法
KR20010079696A (ko) 피라진 화합물
US3132179A (en) Ethers of alpha-hydroxymethyl-beta-monocarbocyclic aryl ethyl amines and their preparation
DK158460B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede oxocarboxylsyrer
DK146687B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af cycloaliphatiske keto- eller hydroxyaminer eller syreadditionssalte deraf
NO138547B (no) Anvendelse av pullulan i faste og flytende naeringsmidler
JPH0755949B2 (ja) 新規ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体、その製造方法並びに該化合物を含有する医薬組成物
NO175679B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv, substituert aminforbindelse
JPH0375542B2 (da)
JPS5948831B2 (ja) ベンゾチアゾ−ル誘導体、およびそれらの製造法
JPH07116188B2 (ja) 新規ピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン誘導体、その製造方法並びに該化合物を含有する医薬組成物
NO155054B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-amino-1-benzoxepin-5(2h)-derivater.
Norton et al. The Synthesis of Some Substituted 8-Aminoquinolines1
HU178147B (en) Process for producing hexahydro-1,4-oxazepines
NO138804B (no) Analogifremgangsmaater til fremstilling av aminosyrederivater med antidepressiv virkning