DE1901787A1

DE1901787A1 - Neue Alkyl-phenalkylamino-Ketone

Info

Publication number: DE1901787A1
Application number: DE19691901787
Authority: DE
Inventors: auf Nichtnennung. P F22b Antrag
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1969-01-15
Filing date: 1969-01-15
Publication date: 1970-07-23

Description

Neue Alkyl-phenalkylamino-Ketone Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel worin R1 , R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Chlor, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Nitrogruppe, R4 Wasserstoff, einen Methyl- oder Äthylrest, R3 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, R6 Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R7 Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe, R8 Wasserstoff, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe oder ein Halogenatom und R, Fluor oder eine Alkylgruppe mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen bedeuten und wobei die Symbole R1, R2 und zusätzlich zu den bereits genannten Bedeutungen auch Brom oder niedrigmolekulare Alkylgruppen mit 1 - 9 Kohlenstoffatomen sein können, wenn R, eine wie oben angegebene Alkylgruppe ist, deren optisch aktive Isomere bzw, Diastereomere, deren Salze und deren quartäre Ammoniumverbindungen.
Die Alkyl- bzw. Alkoxygruppen kennen gerade oder verzweigt sein.
Bei den Alkyl bzw. Alkoxygruppen ohne nähere Angaben handelt es sich im allgemeinen ul solche Reste, die 1 - 3 Kohlenstoffatome enthalten. Die Alkylgruppen mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen als Bedeutung des Symbols Re enthalten vorzugsweise 2 bis 5 Kohlenstoffatome.
Die neuen Verbindungen sind pharmazeutisch wirksam, insbesondere bei Herz- und Kreisläufkrankheiten.
Die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt dadurch, dass man in an sich bekannter Weise a) eine Verbindung der allgemeinen Formel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel zusammen mit Formaldehyd oder Formaldehyd liefernden Stoffen umsetzt oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel wobei Z und W Jeweils voneinander verschieden sind und entweder ein Halogenatom oder die Gruppe -NHR5 bedeuten, in Gegenwart eines basischen Stoffes umsetzt, c) eine Verbindung der allgemeinen Formel bzw. die entsprechende Mannichbase der allgemeinen Formel worin die Reste R1 bis R4 die oben angegebene Bedeutung haben und die Reste R10 und R11 niedrigmolekulare Alkylreste darstellen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt oder d) eine Verbindung der allgemeinen Formel wobei Ne ein Alkalimetall oder den Rest -MgCl, -MgBr oder -MgJ bedeuten mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin V entweder eine Cyangruppe oder die Gruppe -COHal bedeutet (Hal = Chlor oder Brom) umsetzt und gegebenenfalls die nach den Verfahren a) - d) erhaltenen Basen in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze oder quartären Ammoniumverbindungen überführt Der Verfahrensweg a) wird meist in einem Temperaturbereich zwischen 200 und 1500C durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen hierfür beispielsweise Alkohole, Dioxan, Eisessig usw.
in Betracht.
Der Verfahrensweg b) wird meist bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen 800 und 1400C, in einem Lösungsmittel, wie z.B. Alkoholen, äther, Dimethylformamid usw., durchgeführt.
Als basische Stoffe kommen z.B. in Frage: Alkalialkoholate, Alkaliamide, Alkalicarbonate, tertiäre Amine usw.
Der Verfahrensweg c) wird im allgemeinen bei Verwendung eines ungesättigten Ketons bei Temperaturen zwischen 200 und 800C in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Äther, Aceton, Dioxan oder Chloroform durchgeführt, während bei Verwendung der entsprechenden Mannichbase VII, die bei der Reaktion intermediär in'die Verbindung der allgemeinen Formel.
VI übergeht, die Reaktionstemperatur zwischen 300 und 1200C liegt und als Lösungsmittel beispielsweise Wasser, Alkohol/ Wasser oder ein Zweiphasensystem wie Wasser/Benzol oder Wasser/Toluol in Betracht kommt.
Der Verfahrensweg d) wird torsugsweise in einem Temperaturbereich zwischen -200 und + 80oC durchgeftihrt. Als Ldoungmittel kommen beispielsweise Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Benzol in Frage.
Die erhaltenen Verbindungen, die optisch aktive Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Bacemate anfallen, können in an sich bekannter Weise z.B. mittels einer optisch aktiven Säure in die optisch aktiven rsomeren gespalten werden.
Es ist aber auch möglich, von vornherein optisch aktive bzw.
auch diastereomere Ausgangsstoffe einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende reine optisch aktive Form bzw. diastereomere Konfiguration erhalten wird.
Beispiel 1 ß-[2-(4-tert.-Butyl-phenyl)-2-hydroxy-äthylamino]-3-methoxypropiophenon 17 g (0,113 Mol) 3-Methoxyacetophenon, 3,4 g (0,113 Mol) Paraformaldehyd und 26 g (0,113 Mol) 2-(4-tert.-Butyl-phenyl)-2-hydroxy-äthylamin.HCl werden in 30 ml Isopropanol 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei nach 1 Stunde weitere 3,4 g Paraformaldehyd zugegeben werden. Das Lösungsmittel.wird abdestilliert, das Hydrochlorid mit Aceton zur Kristallisation gebracht und aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 14,5 g F#. 1600 C Beispiel 2 ß-[2-(4-tert.-Butyl-phenyl)-2-hydroxy-äthylamino]-4-hydroxypropiophenon 20,4 g (0,15 Mol) 4-Hydroxyacetophenon, 4,5 g + 4,5 g (Se 0,15 Mol) Paraformaldehyd und 34,4 g (0,15 Mol) 2-(4-tert.-Butylphenyl)-2-hydroxy-äthylamin.HCl werden in 100 ml Isopropanol wie in Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 9 g HCl-Salz . 194° c Beispiel 3.
ß-[2-(4-Fluor-phenyl)-2-hydroxy-äthylamino]-4-hydroxy-propiophenon 20,4 g (0,15 Mol) 4-Hydroxyacetophenon, 4,5 g (0,15 Mol) Paraformaldehyd und 29 g (0,15 Mol) 2-(4-Fluor-phenyl)-2-hydroxyäthylamin.HCl werden in 100 ml Isopropanol 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei nach einer Stunde noch 3 g Paraformaldehyd zugegeben werden. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, das HCl-Sals mit Methyläthylketon zur Kristallisation gebracht und aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 8 g F#. 165-166° C Beispiel 4 ß-[2-(4-Isopropyl-phenyl)-2-hydroxy-äthylamino]-3-methoxypropiophenon 7,5 g (0,05 Mol) 3-Methoxyacetophenon, 3 g (0,1 Mol) Paraformaldehyd und 10,1 g (0,05 Mol) 2-(4-Ißopropyl-phenyl)-2-hydroxy-äthylamin,HC1 werden in 25 ml Isopropanol 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit Essigester zur Kristallisation gebraoht.
Das hierbei anfallende HOl-Salz wird aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 5 g F#. 154 - 155° C

Claims

Patentansprüche 1. Verbindungen der allgemeinen Formel worin R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Chlor, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Nitrogruppe, R4 Wasserstoff, einen Methyl- oder Äthylrest, R3 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, Rd Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R7 Wasserstoff oder eine lIydroxygruppe, R8 Wasserstoff, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe oder ein Halogenatom und .R9 Fluor oder eine Alkylgruppe mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen bedeuten und wobei die Symbole R1 , R2 und Rg zusätzlich zu den bereits genannten Bedeutungen auch Brom oder niedrigmolekulare Alkylgruppen mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen sein können, wenn R9 eine wie oben angegebene Alkylgruppe ist, deren optisch aktive Isomere bzw.

Diastereomere, deren Salze und deren quartäre Ammoniumverbindingen.
2. Arzneimittel, enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin die Symbole R1 - R9 die oben angegebene Bedeutung haben.
3. Verwendung von Verbindungen der Formel I als Arzneimittel, insbesondere als Herz- und Kreislaufmittel.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen' Formel 1, dadurch gekennzeichnet,. dass man in an sich bekannter Weise a) eine Verbindung der allgemeinen Formel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel zusammen mit Formaldehyd oder Formaldehyd liefernden Stoffen umsetzt oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel wobei Z und W Jeweils voneinander verschieden sind und entweder ein Halogenatom oder die Gruppe -NHR5 bedeuten, in Gegenwart eines basischen Stoffea umsetzt, c) eine Verbindung der allgemeinen Formel bzw. die entsprechende Mannichbase der allgemeinen Formel worin die Reste R1 bis R4 die oben angegebene Bedeutung haben und die Reste R1o und R11 niedrigmolekulare Alkylreste darstellen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt oder d) eine Verbindung der allgemeinen Formel wobei Me ein Alkalimetall oder den Rest -MgCl, -N¢Br oder -MgJ bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX worin V entweder eine Cyangruppe oder, die Gruppe -COHal bedeutet (Hal = Chlor oder Brom) umsetzt und gegebenenfalls die nach den Verfahren a) - d) erhaltenen Basen in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze oder quartären Ammoniumverbindungen überführt.