NO138547B - Anvendelse av pullulan i faste og flytende naeringsmidler - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av basisk substituerte, hjerte- og kretsløpsvirk-somme propanoler og alkenylaminer som fåes av disse ved vannavspaltning.

Oppfinnelsens gjenstand er en fremgangsmåte til fremstilling av basisk substituerte hjerte- og kretsløps virksomme

propanoler med formel

hvori R betyr et hydrogenatom eller me-toksygruppen, og R, betyr et hydrogenatom

eller metylgruppen, og av herav ved vannavspaltning dannede alkenylaminer med

formel

hvori R og R, har den nevnte betydning,

såvel som av deres syreaddisjonssalter, og

fremgangsmåten er karakterisert ved at

man

a) omsetter en (3-[l-fenyl-propyl-(2)-amino]-propionsyre-alkylester med formel

hvori R' betyr en hydrokarbonrest, med minst to ekvivalenter av en metallorganisk forbindelse med formel idet R har den ovennevnte betydning, Rrt betyr hydrogen, metyl eller benzyl og Me betyr et alkalimetall eller gruppen -MgBr eller-MgJ, eller b) omsetter et (5-[l-fenyl-propyl-(2)-amino]- etylarylketon med formel

med minst en ekvivalent av den samme metallorganiske forbindelse, idet R og R., har den ovennevnte betydning, eller

c) reduserer fenylaceton med formel

i nærvær av basisk substituerte fenylpro-panoler med formel idet R har den ovenfor angitte betydning, eller d) omsetter en basisk substituert fenyl-propanol med formel hvori R og R., har den ovenfor angitte betydning, med l-fenyl-(2)halogen-propan med formel

eller

e) reduserer (3-hydroksy-p,|3-difenyl-karbonsyre-N- [ 1 -f enyl-propyl-2] -amider

med formel

hvori R og R,, har den ovenfor angitte betydning, og at man, når R3 i en av de ovenfor angitte formler betyr benzyl, avspalter benzylgruppen ved hydrering, at man even-

tuelt metylerer de forbindelser hvor R, betyr hydrogen ved nitrogenet, at man hvis ønskelig med et dehydratiseringsmiddel over-fører propanolen i de tilsvarende alkenylaminer, og at man hvis ønskelig ved hjelp av uorganiske eller organiske syrer over-fører forbindelsene i de tilsvarende salter.

De nye fremgangsmåteprodukter er på grunn av deres fremragende tålbarhet ver-difulle legemidler med spesielle hjerte- og

kretsløpvirksomme egenskaper. Videre er

de f. eks. egnet som mellomprodukter for fremstilling av legemidler.

Som metallorganiske forbindelser kan det f. eks. anvendes fenylmagnesiumhalo-genider, slik som fenylmagnesiumbromid eller -jodid, o-, m- eller p-metoksyfenyl-magnesiumhalogenider slik som o-, m- eller p-metoksyfenylmagnesiumbromid eller -jodid såvel som fenyllitium eller o-, m- eller p-metoksyfenyllitium.

Som utgangsstoffer for omsetningen av basisk substituerte propionsyreestere med metallorganiske forbindelser kan f .eks. anvendes: p-[l-fenyl-propyl-(2)]-amino-propionsyre-metylester, p-[l-fenyl-propyl-(2) -N-metyl] -amino-propionsyre-metyl-ester, f)- [ 1-f enyl-propyl- (2) -N-benzyl] - aminopropionsyre-metylester samt de tilsvarende etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, amyl- eller isoamyl-ester. Omsetningen foregår hensiktsmessig i nærvær av et egnet indifferent organisk opp-løsningsmiddel, f. eks. i nærvær av aromatiske hydrokarboner, f. eks. benzol, toluol eller xylol, idet det anvendes minst 2 mol av de metallorganiske forbindelser til 1 mol av esteren. Etter lengre eller kortere kok-ning spaltes reaksjonsblandingen ved hjelp av vann, surgjøres, og fra det organiske oppløsningsmiddelskikt isoleres den tilsvarende hydroksyforbindelse. Ved innvirkning av metallorganiske forbindelser på pro-pionsyreester innføres tilsvarende reak-sjonsskjemaet alltid to like aromatiske rester som substituenter ved ketogruppens karbonatom. Går man derimot ut fra basisk substituerte propiofenoner, dvs. fra ketoforbindelser som allerede har en aromatisk rest, kan også innføres forskjellige substituenter tilsvarende den angitte betydning til ketogruppens karbonatom.

Som basisk substituerte propiofenoner egner seg f. eks. fi-[l-fenyl-propyl-(2)]-amino-etyl-fenylketon, [3-[l-fenyl-propyl-(2)-N-metyl]-amino-etyl-fenylketon, f enyl-propyl- (2) -N-benzyl] -amino-etyl-fenylketon og |3-[l-fenyl-propyl-(2)-N-benzyl]-amino-etyl-(p-, m- eller o-metok-syfenyl)-keton. Som omsetningskomponen-ter kommer de allerede nevnte Grignard-forbindelser i betraktning. Omsetningen foregår på den måte som er beskrevet for karbonsyreestrene.

De ovenfor nevnte basisk substituerte propiofenoner kan også omsettes med litium-organiske forbindelser. Eksempelvis kan det som reaksjonskomponent nevnes fenyl-litium. Reaksjonsbetingelsene tilsva-rer de som ovenfor ble forklart for omsetningen med magnesiumorganiske: forbindelser. De ønskede basisk substituerte propanoler kan isoleres fra de erholdte litium-forbindelser etter i og for seg kjente me-toder ved spaltning med vann og ekstra-hering med et organisk oppløsningsmiddel.

Etter en ytterligere utførelsesform av oppfinnelsens fremgangsmåte kan man også redusere karbonsyreamider med formelen

hvori R og R;( har den nevnte betydning, idet reduksjonen ved hjelp av litiumaluminiumhydrid ses spesielt egnet. Fremstillingen av de som utgangsstoffer anvendte karbonsyreamider lykkes f. eks. ved omsetningen av diarylketoner med aralifatisk — slik som det forstås med den ovenstå-ende formel — substituerte acetamider, hvor i a-stilling til karbonylgruppen et hydrogenatom fra metylengruppen er erstat-tet med litium. Fremstillingen av disse Li-N-(aralkyl)-acetamider kan gjennomføres tilsvarende det som er anført i J. Am. Chem. Soc. 75, side 2415. Den kan også foregå ved hjelp av en modifisert Refor-matskyreaksjon analogt med det som er angitt i J. Am. Chem. Soc. 70, side 677. Reduksjonen av de således fremkomne amider ved hjelp av litiumaluminiumhydrid foregår hensiktsmessig i nærvær av indiffe-rente organiske oppløsningsmidler, slik som eter, dioksan eller tetrahydrofuran. Hensiktsmessig setter man amidet til litiumaluminiumhydrid-suspensjonen i et av de nevnte oppløsningsmidler, lar deretter reaksjonsblandingen i noen tid koke under tilbakeløp, spalter den deretter forsiktig med vann og opparbeider på vanlig måte ved adskillelse av de organiske og uorganiske bestanddeler. Reduksjonen av kar-bonsyreamidene til aminene er videre også gjennomførbar elektrolytisk. Det er videre mulig å fremstille fremgangsmåteproduktene med den angitte strukturformel ved reduksjon av fenylaceton i nærvær av aminer med formelen hvori R har den nevnte betydning. De som utgangsstoffer aktuelle aminer kan f. eks. fremstilles ved hydrering av de tilsvarende nitriler med formelen

hvori R har den ovenfor nevnte betydning. Sistnevnte forbindelser er f. eks. oppnåelige ved kondensasjon av diarylketoner med acetonitril ved hjelp av natriumamid (sml. Liebig's Annalen der Chemie 603 (1957), side 189).

Som aminer kan f. eks. anvendes: l,l-difenyl-l-hydroksy-3-amino-propan,

1, o-, m- eller p-metoksyfenyl-l-fenyl-1 -hydroksy-3-amino-propan. Reduksjonen av fenylaceton i nærvær av aminene foregår fortrinnsvis katalytisk. Som katalysatorer anvender man metaller fra den 8. gruppe av det periodiske system, fortrinnsvis nikkelkatalysatorer, i nærvær av hertil vanlige oppløsningsmidler, f. eks. med vann blandbare alifatiske alkoholer. Det kan også anvendes edelmetaller som

palladium eller platina eller Raney-katalysatorer. Likeledes kan man også redusere med nascerende hydrogen, f. eks. med alu-miniumamalgam og alkohol, natriumamal-gam, litiumaluminiumhydrid eller natri-umborhydrid. Reduksjonen kan videre også gjennomføres elektrolytisk.

Endelig er det også mulig å fremstille fremgangsmåteproduktene av de ovenfor, nevnte aminer ved omsetning med 1-fenyl-' 2-halogen-propaner, idet det som halogen-, atomer er aktuelt med klor, brom eller jod.: Omsetningen foregår hensiktsmessig i nær-; vær av en basisk forbindelse for å binde det ved reaksjonen frigjorte hydrogenhaloge-nid. For dette formål kan man imidlertid I anvende aminet som skal omsettes, i over-skudd. Som basisk stoff egner seg f. eks. i tertiære organiske baser, slik som trime-t tylamin, trietylamin, pyridin eller kinolini såvel som uorganiske forbindelser, f. eks.; natrium-, kalium- eller kalsiumkarbonat resp. -bikarbonat. Omsetningen kan foregå med eller uten anvendelse av et egnet organisk oppløsningsmiddel. Som slike opp-løsningsmidler egner seg f. eks. alkoholer, benzol, toluol, eter eller kloroform. Arbeider man i nærvær av de nevnte organiske baser, kan disse forbindelser samtidig fun-gere som oppløsningsmiddel og som hydro-genhalogenidbindende stoff.

I tilfelle av at substituenten R, i den generelle formel for fremgangsmåteproduktene står for en benzylgruppe, avspaltes benzylresten enten under forløpet av reaksjonen eller i tilknytning til fremstillingen av fremgangsmåteproduktene. Den-ne avspaltning foregår fordelaktig katalytisk under anvendelse av edelmetallkatalysa-torer, slik som palladium-svamp. Avspalt-ningen av benzylresten er unødvendig i de tilfelle hvor det til fremstilling av fremgangsmåteproduktene gjøres bruk av en hydreringsreaksjon i nærvær av edelme-tallkatalysatorer, da ved en slik omsetning benzylavspaltningen foregår i samme ar-beidstrinn.

De fremkomne basisk substituerte propanoler kan eventuelt ved hjelp av vannavspaltning overføres til de tilsvarende alkenylaminer. Omsetningen gjennomføres i nærvær av de vanlige dehydratiserings-midler, f. eks. fosforsyre, p-toluolsulfonsyre, fosforpentoksyd eller eddiksyreanhydrid tilsvarende den forskrift som er angitt i Liebig's annalen der Chemie 603, side 189,

(1957).

Fremgangsmåteproduktene kan som basiske forbindelser ved hjelp av uorganiske eller organiske syrer overføres til de tilsvarende salter. Som uorganiske syrer kommer f. eks. i betraktning: Halogenhy-drogensyrer, f. eks. saltsyre og bromhydro-gensyre, såvel som svovelsyre, fosforsyre og amidosulfonsyre. Som organiske syrer kan eksempelvis nevnes: Maursyre, eddiksyre, propionsyre, melkesyre, glykolsyre, glukon-syre, maleinsyre, ravsyre, vinsyre, benzoe-syre, salicylsyre, citronsyre, acetursyre, ok-syetansulfonsyre og etylendiamintetra-eddiksyre.

Fremgangsmåteproduktene er verdi-fulle legemidler og utmerker seg spesielt ved fremragende hjerte- og kretsløpsvirk-ninger. Således fører administreringen av f. eks. l-fenyl-2-[r,r-difenyl-l'-hydroksy-propyl- (3') ] -amino-propanhydroklorid i forsøk på isolerte kaninhjerter ifølge Lan-gendorff ved kontinuerlig infusjon av 1,2 y/minutt til en betydelig økning av coro-nargjennomstrømningen, som ved infusjon av 2 y/minutt blir størst. Også etter avslut-ning av infusjonen holder gjennomstrøm-ningsøkningen seg lenge. Dessuten kommer det til en senkning av hjertefrekvensen, som gjør seg merkbar på hele dyret. Den samme forbindelse bevirker også i forsøk på isolerte gjennomstrømmede kaninører ifølge Kraskow-Pissemski i små doser en utpreget karutvidelse. Eksempelvis fører 5 y av produktet til en svak, 150 y til en sterk karutvidelse. Fremgangsmåteproduktene er allerede coronar- og perifer-karutvidende i så små doser at toksisiteten [for den ovenfor nevnte forbindelse utgjør dos. let. min. for mus 15—20 mg/kg] prak-tisk talt ikke fremkommer.

Også i kliniske forsøk har den nevnte forbindelse en karutvidende virkning, idet en utvidende virkning er tydelig på coro-narkarene. Den bevirker dessuten en økning av den perifere blodgjennomstrøm-ning. Den coronarkarutvidende virkning inntreffer meget hurtig og holder i sam-menligning med de kjente nitroforbindel-ser, f. eks. tetrasalpetersyreester av erytol lenge (flere timer). Som enkeltdosis inngis 5—10 mg.

De ved dehydratisering av de basisk substituerte propanoler fremkomne tilsvarende alkenylaminer har likeledes en god hjerte- og kretsløpsvirkning.

Således fører eksempelvis en engangs-injeksjon av 10 y l-fenyl-2[l',l'-difenyl-propyl-(l')-en (3')]-aminopropan (eksempel 7) til en sterk coronarkarutvidelse. Den-ne forbindelses toksisitet utgjør dos. let. min. i.v. hos mus: 15 mg/kg.

2- [ 1 ',1 '-dif enyl-1 '-hydroksy-propyl-(3')-amino]- 3-fenylpropan og 2-[l',l'-di-fenyl-propyl-(l')-en-(3')-amino]-3-fenylpropan ble undersøkt i form av deres salt-

sure salter på kaninhj erter ifølge Langen-dorff og sammenlignet med den som Vaso-dilator kjente forbindelse l-(p-hydroksy-f enyl) -2 - (N-metyl -N -isobutylf enyl) -ami-nopropanol-(l). Alle tre stoffer viser en like sterk koronarutvidende virkning. For-delene ved produktet fremstillet i henhold til oppfinnelsens fremgangsmåte ligger deri at det ikke som sammenligningsstoffer bevirker en frekvensøkning av hjerteslaget og deres virkning er avstillet spesifikt på koronarkarene mens sammenlignings-stoffet virker sterkt perifer karutvidende på den samlede organisme, og således frem-bringer et uønsket blodtrykkfall.

Fremgangsmåteproduktene kan anvendes parenteralt eller oralt som sådanne eller i form av tilsvarende salter, eventuelt under tilblanding av farmasøytisk vanlige bærestoffer. I tilfelle av oral applikasjon kommer tabletter eller dragéer fortrinnsvis i betraktning som inngivningsform, hvortil fremgangsmåteproduktene kan forarbeides med de vanlige bærestoffer, som melkesuk-ker, stivelse, tragant og magnesiumstearat.

Eksempel 1:

11.4 g 1,1-difenyl-l-hydroksy-propyl-amin-(3) hydreres i nærvær av 6,7 g fenylaceton i isopropanol med palladium-svamp som katalysator. Etter opptak av den be-regnede mengde hydrogen og fjerning av katalysatoren ved hjelp av filtrering inndampes oppløsningen under nedsatt trykk. Man får 17 g l-fenyl-2-[l',l'-difenyl-l'-hydroksy-propyl- (3') ] -amino-propan som en oljeaktig rest, som etter opparbeidelse på vanlig måte gir hydrokloridet med smeltepunkt 213—214° C.

Det 1,1 -dif enyl-hydroksy-propylamin-(3) som tjener som utgangsstoff kan f. eks. fremstilles på følgende måte: p-hydroksy-p,(3-difenyl-propionitril (fremstilt etter den forskrift som er angitt i Liebig's Annalen der Chemie 603, side 194) hydreres i 300 ml med ammoniakk mettet metanol i nærvær av Raney-nikkel ved 80—85° C. Etter avsluttet reaksjon filtreres, oppløsningen inndampes, residuet oppløses i fortynnet saltsyre og filtreres under tilsetning av kull. Ved tilsetning av 2N-natronlut utfelles 1,1-difenyl-l-hydroksy-propylamin-(3) krystallinsk. Smeltepunktet ligger ved 143—144° C.

Eksempel 2:

12.5 g p-(m-metoksyfenyl)-(3-fenyl-p-hydroksypropylamin hydreres i nærvær av 6,7 g fenylaceton etter den metode som er

beskrevet i ekempel 1. Etter opparbeidelse får man 16 g l-fenyl-2-[l'-m-metoksy-fenyl-l'-fenyl-l'-hydroksypropyl-(3')]-amino-propan-hydroklorid med smeltepunkt 175—176° C.

Det som utgangsstoff tjenende p-(m-metoksyfenyl)-p-fenyl-p-hydroksypropyl-amin kan som beskrevet i eksempel 1 fremstilles ved hjelp av hydrering av p-(m-me-toksyfenyl)-p-fenyl-p-hydroksy-propioni-tril, som fremstilles etter den forskrift som er angitt i Liebig's Annalen der Chemie 603, side 194 av m-metoksybenzoefenon og acetonitril. Smeltepunktet utgjør 61—62° C.

Eksempel 3:

32,5 g p-[N-benzyl-N-(l-fenyl-propyl-(2))]-aminopropionsyreetylester, fremstilt

av p-klor-propion-syreetylester og N-benzyl-N- (1 -f enyl-propyl- (2)) -amin dryppes til en av 10 g magnesium og 60 g brombenzol i 150 cm'<1> eter fremstilt fenylmagnesium-bromidoppløsning. Deretter kokes reaksjonsblandingen noen timer under tilbake-løp. Deretter heller man blandingen på is og surgjør med fortynnet saltsyre, idet 1-f enyl-2- [N-benzyl-N (1 ',1 '-dif enyl-1 '-hy-droksy-propyl- (3') ] -amino-propanhydro-kloridet utfelles. Utbyttet utgjør 24 g.

Benzylgruppen av den frie base av det forannevnte produkt avspaltes ved katalytisk hydrering i nærvær av palladium-svamp i isopropanol som oppløsningsmid-del idet det som utgangsstoff ble anvendt 12 g l-fenyl-2-[N-benzyl-N-(l',l'-difenyl-l'-hydroksy-propyl- (3)) ] -amino-3-propan. Man filtrerer etter avsluttet reaksjon og inndamper filtratet. Fra residuet får man etter tilsetning av fortynnet saltsyre 6,5 g 1-f enyl-2([l',l'-dif enyl-1'-hydroksy-propyl-(3')]-amino-propan-hydroklorid med smeltepunkt 213—214° C.

Eksempel 4:

Tilsvarende den i eksempel 3 angitte forskrift omsettes 35,7 g p-[N-benzyl-N- (1-f enyl-propyl- (2) ] -aminopropiof enon, fremstilt av p-klor-propiofenon og N-benzyl-N-(l-fenyl-propyl-(2))-amin, med en av 8 g magnesium og 60 g m-metoksy-brombenzol i eter fremstilt Grignard-oppløsning og opparbeides som beskrevet der. Deretter avspaltes benzylgruppen, som angitt. Man får 24 g l-fenyl-2-[l'-m-metoksy-fenyl-l'-fenyl-1 '-hydroksypropyl- (3') ] -amino-propan-hydroklorid med smeltepunkt 175— 176° C.

Eksempel 5:

35,7 g (3-[N-benzyl-N-(l-fenyl-propyl-(2))]-aminopropiofenon omsettes tilsvar-

ende den i eksempel 3 angitte forskrift med en av 4 g litium og 40 g brombenzol frem-

stilt litiumfenyloppløsning. Opparbeidelsen foregår som angitt i eksempel 4. Etter ben-zylgruppens avspaltning tilsvarende den forskrift som er angitt i eksempel 4, får man 29 g — l-fenyl-2-[l'.l'-difenyl-l'-hy-droksy-propyl- (3') ] -amino-3-propan-hy-

droklorid med smeltepunkt 213—214° C.

Eksempel 6:

11,1 g l,l-difenyl-l-hydroksy-3-amino-

propan og 3,9 g l-fenyl-2-klor-propan opp-

varmes i tre timer i oljebad til en indre temperatur på 160° C. Etter avkjøling be-

handles reaksjonsblandingen med fortyn-

net saltsyre. Man får 5,8 g l-fenyl-2-[l',l'-dif enyl-hydroksy-propyl- (3)'] -amino-propan-hydroklorid, som smelter etter omkrystallisering fra etanol/eter ved 211 —212° C.

Eksempel 7:

4,4 g l-fenyl-2-[l',l'-difenyl-l'-hydrok-sypropyl-(3')]-amino-propan oppvarmes i 15 minutter i 30 ml toluol og 2 g p-toluol-

sulfosyre, inntil det ikke utskilles mer vann. Etter avkjølingen gjøres reaksjons-

blandingen alkalisk med 2N-natronlut og utetres. Den eteriske oppløsning tørkes og oppløsningsmidlet avdestilleres. Residuet overføres ved tilsetning av fortynnet salt-

syre til l-fenyl-2-[l',l'-difenylpropyl-( 1')-en- (3') ] -amino-propan-hydroklorid, som etter omkrystallisering fra etanol-eter smelter ved 202—203° C. Utbyttet utgjør 2,5 g.

Eksempel 8:

5,8 g p,(3-difenyl-p-hydroksy-N-[l-fenyl-propyl- (2) ] -N-benzyl-propionsyreamid settes til en suspensjon av 10 g litiumaluminiumhydrid i 250 ml vannfri eter og blandingen oppvarmes i 6 timer under til-

bakeløp. Reaksjonsblandingen spaltes med vann og utetres. Den eteriske oppløsning tørkes og oppløsningsmidlet avdestilleres.

Fra den dannede l-fenyl-2-[N-benzyl-N-(r.r-dif enyl-l'-hydroksy-propyl- (3) ] -

aminopropan avspaltes benzylgruppen til-

svarende det som er angitt i eksempel 3.

Etter tilsetning av fortynnet saltsyre til

den filtrerte reaksjonsblanding får man 1,3 g l-fenyl-2-[l',l'-difenyl-l'-hydroksy-propyl-3'] -amino-propanhydroklorid med smeltepunkt 213 til 214° C.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av

   basisk substituerte hjerte- og kretsløpvirk- somme propanoler med formel hvori R betyr et hydrogenatom eller me-toksygruppen, og R, betyr hydrogen eller metylgruppen, og herav ved hjelp av vannavspaltning dannede alkenylaminer med formel hvori R og R, har den ovennevnte betydning, såvel som av deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at man a) omsetter en p-[l-fenyl-propyl-(2)-amino]-propionsyre- alkylester med formel hvori R' betyr en hydrokarbonrest, med minst to ekvivalenter av en metallorganisk forbindelse med formel idet R har den ovennevnte betydning, R:1 betyr hydrogen, metyl eller benzyl og Me betyr et alkalimetall eller gruppen -MgBr eller -MgJ, eller b) omsetter et |3-[l-fenyl-propyl-(2)- amino]-etylaryl-keton med formel med minst en ekvivalent av den samme metallorganiske forbindelse, idet R og R., har den ovennevnte betydning, eller c) reduserer fenylaceton med formel i nærvær av basisk substituerte fenylpro-panoler med formel idet R har den ovenfor angitte betydning, eller d) omsetter en basisk substituert fe- nylpropanol med formel hvori R og R, har den ovenfor angitte betydning, med l-fenyl-(2) halogen-propan med formel eller e) reduserer (3-hydroksy-|3,(3-difenyl-karbonsyre-N- [ -1 -f enyl-propyl-2- ] -amider med formel hvori R og R:1 har den ovenfor angitte betydning, og at man, når R3 i en av de ovenfor angitte formler betyr benzyl, avspalter benzylgruppen ved hydrering, at man eventuelt metylerer de forbindelser hvor R, betyr hydrogen ved nitrogenet, at man hvis ønskelig med et dehydratiseringsmiddel overfører propanolen i de tilsvarende alkenylaminer, og at man hvis ønskelig ved hjelp av uorganiske eller organiske syrer overfører forbindelsene i de tilsvarende salter.