NO170851B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av 3-aryl-3-cyklo-alkyl-piperidin-2,6-dion-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av 3-aryl-3-cyklo-alkyl-piperidin-2,6-dion-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO170851B
NO170851B NO873193A NO873193A NO170851B NO 170851 B NO170851 B NO 170851B NO 873193 A NO873193 A NO 873193A NO 873193 A NO873193 A NO 873193A NO 170851 B NO170851 B NO 170851B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
radical
alkyl
residue
piperidine
compounds
Prior art date
Application number
NO873193A
Other languages
English (en)
Other versions
NO873193L (no
NO170851C (no
NO873193D0 (no
Inventor
Rolf Wolfgang Hartmann
Christine Batzl
Original Assignee
Madaus Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Madaus Ag filed Critical Madaus Ag
Publication of NO873193D0 publication Critical patent/NO873193D0/no
Publication of NO873193L publication Critical patent/NO873193L/no
Publication of NO170851B publication Critical patent/NO170851B/no
Publication of NO170851C publication Critical patent/NO170851C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye 3-aryl-3-cykloalkylpiperidin-2,6-dionderivater.
Inhibitorer av østrogenbiosyntese er et nytt terapikonsept ved behandling av østrogenavhengige sykdommer, spesielt av østrogenavhengige tumorer (eksempel mammacarcinom). Ved inhibering av aromatase, altså enzymet, som katalyserer det siste syntesetrinn er det mulig med en selektiv inhibering av østrogen biosyntese.
Aminoglutetimid (3-[4-aminofenyl]-3-etyl-piperidin-2,6-dion) er den hittil eneste terapeutisk anvendte inhibitor av aromatase.
Oppfinnelsens oppgave er derfor å tilveiebringe forbedrede aromataseinhibitorer til behandling av østrogenavhengige sykdommer, spesielt av hormonavhengige tumorer.
Forbindelsen som fremstilles ifølge oppfinnelsen er slike forbedrede aromataseinhibitorer. De har en lik henholdsvis tilsvarende virkning som den kjente forbindelse aminoglutetimid, men er imidlertid i motsetning hertil virksomme i betraktelig lavere dosering slik at for eksempel forstyrrende bivirkninger (som desmolaseinhibering) av den kjente forbindelse ikke opptrer eller knapt opptrer. Dessuten opptrer ved forbindelsen ifølge oppfinnelsen ingen uønsket sedativ virkning.
Forbindelsen som fremstilles ifølge oppfinnelsen er derfor for eksempel egnet til behandling av østrogenavhengige tumorer som mammacarcinom, endometriumcarcinom men også andre østrogenavhengige sykdommer som endometriose og idiopatisk oligospermi. Videre er de potensielt ovulasjonshemmende og fødselsutløsende og egnet til behandling og forebyggelse av den benigne prostatahyperplasi.
Foreliggende oppfinnelse angår derfor en analogifremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel
der A betyr en 4-amino-fenylrest eller en pyridyl-(4)-rest og Ri betyr en mettet eller umettet C3_iQ-cykloalkylrest eller en C3_i2-alkenylrest samt farmasøytisk akseptable salter.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen inneholder et, eventuelt to eller også tre asymmetriske karbonatomer. Ved fremstillingen kan det derfor opptre blandinger av diastereoisomerer. Man kan spalte denne blanding på vanlig måte, for eksempel ved omkrystallisering. De enantiostereo-isomere lar seg spalte fra de rene racemater ved hjelp av optisk aktive hjelpestoffer (for eksempel aktive syrer) på i og for seg kjent måte. Dette er imidlertid også mulig ved fremstilling av det optisk aktive henholdsvis diastereomere utgangsstoffet hvormed de tilsvarende enantiostereomere henholdsvis de diastereomere sluttprodukter fås. For den praktiske farmasøytiske anvendelse kommer rene isomerer eller isomerblandinger på tale.
Formel I omfatter samtlige mulige enantiomerer og diastereo-merer.
Forbindelsene med formel I kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved at en forbindelse med formelen der A og R^ har den ovenfor angitte betydning, hvor A dessuten også kan være en fenylrest eller en 4-nitrofenyl-rest, X og Y er like eller forskjellige og betyr CN eller COOCi-Cfc-alkyl og X eller Y også kan være COOH oppvarmet i nærvær av syre, hvis A betyr en fenylrest innføres det ved nitrering en nitrogruppe i 4-stillingen av denne fenylrest og/eller en nitrogruppe av 4-nitrofenylresten reduseres til en aminogruppe og de dannede forbindelser overføres eventuelt i deres salter.
Ringslutningen ifølge oppfinnelsen gjennomføres i et høyere kokende oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom 50 og 200°C, spesielt mellom 80 og 150"C, eventuelt i nærvær av kondensasjonsmidler. Som kondensasjonsmidler kan man anvende sterke mineralsyrer (H2SO4, HC1, polyfosforsyre) eller sterke baser (NH3). I tilfelle av ringslutningen av diestere (X og Y betyr henholdsvis C00Ci_6-alkyl-gruppen) er eksempelvis anvendelse av NE3 eller urinstoff nødvendig.
Som oppløsningsmidler kan man anvende: Lavere alifatiske karboksylsyrer med 1-6 C-atomer som maursyre, eddiksyre, propionsyre; anhydrider av lavere alifatiske karboksylsyrer med 2-4 C-atomer som acetanhydrid; basiske oppløsningsmidler som pyridin eller lavere alkylamider; lavere alifatiske karboksylsyrer som dimetylformamid, dietylacetamid og blandinger av disse midler. Funksjonstiden utgjør eksempelvis 2-10 timer.
Hvis X og/eller Y betyr estergruppen CO-OC^.^-alkyl består alkylresten fortrinnsvis av 1-4 C-atomer, og fortrinnsvis dreier det seg om etoksykarbonyl-gruppen.
Hvis Å er en fenylrest kan det i denne innføres en nitrogruppe ved vanlig nitrering. Som nitreringsmiddel kommer eksempelvis på tale: Salpetersyre eller salpetersyreblandinger med H2SO4, H3PO4, selensyre, BF3.
Blandede anhydrider av salpetersyre (for eksempel acetyl-nitrat, benzoylnitrat).
Nitroniumforbindelser (halogenider, perklorat, tetrafluor-borat).
Metallnitrater med og uten tilsetning av syrer.
Salpetersyreestere med og uten tilsetning av syrer.
Nitroalkaner (for eksempel tetranitrometan).
Salpetersyrling henholdsvis dens derivater (eksempelvis estere eller nitrosoniumhydrogensulfat).
Nitrogenoksyder.
Nitreringen kan foregå med eller uten ekstra oppløsningsmid-del ved temperaturer mellom -20°C og +100°C. Reaksjonstiden for eksempel 1-80 timer. Hvis det anvendes oppløsningsmidler kan de følgende benyttes: Lavere flytende alifatiske klorhydrokarboner (CHCI3, CH2CI2» CCI4), flytende alkaner (ligroin), lavere alifatiske alkoholer (etanol), lavere alifatiske eller cykloalifatiske etere (dietyleter), lavere alifatiske ketoner (aceton), svovel-karbon, nitrometan, acetonitril.
For reduksjon av nitrogrupper kommer spesielt den katalytiske hydrogenering i betraktning. Som katalysatorer kan man anvende: Raney-nikkel, edelmetaller som palladium og platina samt forbindelser herav (oksyder) med og uten bærere (aktivkull, bariumsulfat, kalsiumsulfat).
Det lønner seg å foreta hydrogeneringen av nitrogruppen ved temperaturer mellom 20 og 120°C og med et trykk på omtrent 5-100 atti i et oppløsningsmiddel som for eksempel er vann, lavere alkoholer, lavere alifatiske etere, mettede cykliske etere (dioksan, tetrahydrofuran), lavere karboksylsyre med 1-4 C-atomer (iseddik) eller også flytende alkaner. For den efterfølgende isolering av de reduserte forbindelser kan det i mange tilfeller være fordelaktig når det i begynnelsen, til blandingen som skal hydrogeneres, settes tørkemidler som vannfritt natrium- eller magnesiumsulfat. Reduksjonen kan imidlertid også gjennomføres med nascerende hydrogen eksempel sink/saltsyre, tinn/saltsyre, jern/saltsyre eller med salter og svovelhydrogen, ammoniumsulfid, natriumsulfid, natrium-ditionid ved ca. 20-100°C eller med aktivert aluminium med vannholdig eter eller med tinn(II)-klorid/saltsyre.
Fremstilling av ikke-kjente utgangsstoffer med formel II.
Fremstillingen av slike utgangsstoffer foregår prinsipielt analogt til fremstillingen av utgangsstoffene ifølge eksempel 1.
I det tilsvarende cyanid A-CItø-CN henholdsvis den tilsvarende ester A-CB^-COOCi-C^-alkyl innføres ved temperaturer mellom 60 og 120°C i et inert oppløsningsmiddel (toluen, benzen) i nærvær av basiske forbindelser (alkaliamider, alkalihydrider som NaNH2, NaH; alkalialkoholater som kalium-tert.butylat; butyllitium) resten Rj ved alkylering under anvendelse av de tilsvarende halogenider (klorider, bromider, jodider), sulfater, sulfonater eller tosylater med resten R^ som alkyleringsmiddel. Denne alkylering kan også foregå under faseoverføringsbetingelser. Den således dannede forbindelse A-CH(R^)-X (betydningen av X som angitt) tilleires da for eksempel til en forbindelse CH2 = CH-Y (Y er CN, COOCi-C^,-alkyl eller CO2H) ved temperaturer mellom 20 og 120"C i nærvær av base (kvartære ammoniumforbindelser som triton B, alkalialkoholater, alkaliamider, alkalihydroksyder som KOH, NaOH). Som vannfrie oppløsningsmidler kommer det herved på tale: cykliske etere (dioksan, tetrahydrofuran), benzen, toluen, tert.-butylalkohol, acetonitril. Basen kan anvendes i ekvivalent mengde til denne CH-sure komponent. Hvis A er pyridyl-(4)-resten kan utgangsstoffet A-CH(Ri)-CN henholdsvis A-CH(R!J-COOCi-Cfc-alkyl også fås på følgende måte: Omsetning av A-Cl med R1CH2X (X = CN, COOCi-Cfc-alkyl) ved temperaturer mellom 60 - 120°C i et inert vannfritt oppløs-ningsmiddel (benzen, toluen) i nærvær av baser (alkaliamider, alkalihydrider som NaNH2, NaH; alkalialkoholater som kalium-tert .butylat). Se også "J. Am. Chem. Soc." 73, side 4925
(1951).
For eksempel kan man gå frem som følger: 2-cykloalkyl-2-(4-pyridyl)acetonitril (2-alkenyl-....; 2-cykloalkenyl-....)
0,1 mol cykloalkylacetonitril (alkenyl-.... henholdsvis cykloalkenyl-....) og 0,1 mol NaNH2 oppvarmes 2 timer ved 80°C i 50 ml toluen. Efter avkjøling tilsetter man dråpevis 0,1 mol 4-klorpyridin i 15 ml toluen og oppvarmer 1 time under tilbakeløp. Efter avkjøling ryster man med 1 normal HC1. Efter nøytralisering ekstraheres med CH2CI2 og tørkes over Na2S04. Oppløsningsmiddelet fjernes og råproduktet renses kromatografisk.
Man kan også omsette BF4~salt av N-trifenylmetyl-pyridinium-kationer ifølge J.C.S. Perkin, "Transaction" I 2476 (1981) med forbindelsen R1CH2X (X = CN, COOC^^-alkyl, COOH) ved temperaturer mellom -80"C og +120°C i et inert oppløsnings-middel (toluen, benzen, cykliske etere som dioksan, tetrahydrofuran, flytende alkaner) i nærvær av base. Som baser kan man anvende: alkaliamider, alkalihydrider (NaNB^, litiumdiisopropylamid, litiumdiisopropylcykloheksylamid, NaH, alkalialkoholater (kalium-tert.butylat).
Man kan for eksempel gå frem som følger: 2-cykloalkyl-2-(4-pyridyl)acetonitril (2-alkenyl-....; 2-cykloalkenyl-....)
Til en oppløsning av 0,1 mol litiumdiisopropylamid i 200 ml tørr tetrahydrofuran settes under ^-atmosfære ved -78°C 0,1 mol 2-cykloalkyl(2-alkenyl-, 2-cykloalkenyl-)-acetonitril over et tidsrom på 2 min. og blandingen omrøres 40 min ved 0°C. Derefter tilsettes porsjonsvis ved 0°C over et tidsrom på 2 min 0,1 mol (40,9 g) trifenylmetylpyridinium-tetrafluor-borat. Så snart alt pyridiniumsalt har oppløst seg fjernes tetrahydrofuranet og resten opptas i 40 ml CHCI3. Ekstraktet filtreres og filtratet blandes med 30 ml karbontetraklorid. Blandingen omrøres natten over. Efter fjerning av oppløs-ningsmiddelet kromatograferes residuet to ganger (AI2O3, Grad I, nøytral; CC14 : CHCI3 =1:4; dietyleter : CHCI3 = 1 : 9).
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen viser på DMBA- induserte mammacarcinom (postmenopause modell) og på PMSG- forbehandlede Sprague-Dawley-rotter en god mammatumor-hemmende synkning av østrogenspeilet til kastrasjonsnivå.
DMBA = 7,12-dimetylbenz[a]-antracen
PMSG = gonadotropin fra serum av svangre kuer
Eksempelvis oppnås ved ovennevnte forsøksmetode ved en dose på 0,3 mg/kg legemsvekt SD-rotte (subkutan) en 5056 reduksjon av østradiolspeilet av PMSG-primede rotter.
De laveste allerede virksomme dosis i ovennevnte dyreforsøk er eksempelvis:
ca. 0,05 mg/kg subkutant
ca. 0,1 mg/kg oralt
ca. 0,05 mg/kg intravenøst.
Som generelt dosisområde for virkningen (dyreforsøk som ovenfor) kan man antyde:
0,1 - 1,0 mg/kg oralt, spesielt 0,5
0,05 - 0,5 mg/kg intravenøst
0,1 - 1,0 mg/kg subkutant, spesielt 0,5.
Virkningsretningen av forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen er sammenlignbar med virkningen av det kjente legemiddel aminoglutetimid, imidlertid forefinnes her spesielt følgende forskjeller: Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen er virksomme i vesentlig lavere dose; på grunn av den i denne dose manglende desmolasehemning må de ikke substitueres med hydrocortison: Det opptrer ingen sentralnervesystemdepressive effekter.
Indikasjoner hvortil forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan komme i betraktning: Hormonavhengige tumorer som for eksempel mammacarcinom og endometriumcarcinom, endometriose, idiopatisk oligospermi, ovulasjonshemmer, benigne prostatahyperplasi, fødselsutløser.
De farmasøytiske tilberedninger inneholder vanligvis mellom 5 til 50, fortrinnsvis 10 til 20 mg av de ifølge oppfinnelsen aktive komponenter. Som dagsdose kan det antydes 50 mg av forbindelsen I.
Administreringen kan for eksempel skje i form av tabletter, kapsler, piller, dragéer, tapper, salver, geléer, kremer, pudder, forstøvningspulvere, aerosoler eller i flytende form. Som flytende anvendelsesformer skal nevnes: Oljeaktige eller alkoholiske henholdsvis vandige oppløsninger som suspen-sjoner og emulsjoner. Foretrukne anvendelsesformer er tabletter som inneholder mellom 10 og 20 mg eller oppløs-ninger som inneholder mellom 0,5 og 5 vektprosent aktivt stoff.
Enkeltdosene av de ifølge oppfinnelsen fremstilte aktive komponenter kan for eksempel foreligge a) ved oral legemiddelform mellom 5 til 50 mg, fortrinnsvis 10 til 20 mg b) ved parenteral legemiddelform (for eksempel intravenøs, intramuskulaer) mellom 1 til 5 ml fortrinnsvis 2-3 ml.
(Dosene er beregnet på den frie base.)
For eksempel kan det anbefales tre ganger daglig en til to tabletter med et innhold på fra 5 til 50 mg aktiv bestanddel eller, ved intravenøs, injeksjon 1 til 3 ganger daglig en ampulle på 1 til 5 ml innhold med 5 til 50 mg stoff. Ved oral administrering er den minimale daglige dose for eksempel 15 mg; den maksimale daglige dose ved oral administrering skal ikke ligge over 300 mg.
Den akutte toksisitet av forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen på mus (uttrykt ved LD 50 mg/kg metode ifølge Miller og Tainter: "Proe. Soc. Exper. Biol. a. Med." 57 (1944 ) 261 ) ligger for eksempel ved oral applikasjon over 600 mg/kg.
Eksempel 1.
3-(4-aminofenyl)-3-cykloheksyl-piperldin-2,6-dion
En blanding av 0,1 mol 2-cykloheksyl-2-fenyl-glutarsyredi-nitril, 150 ml konsentrert H2SO4 og 500 ml iseddik oppvarmes 6 timer i vannbad. Efter avkjøling heller man på is og rister ut med CB^C^- Den organiske fase vaskes med mettet Na2C03-oppløsning, derefter med H2O. Oppløsningsmiddelet fjernes og 3-cykloheksyl-3-fenyl-piperidin-2,6-dion omkrystalliseres fra eddikester/ligroin (utbytte 7556 av teoretisk).
Til en oppløsning av 3-cykloheksyl-3-fenyl-piperidin-2,6-dion (0,05 mol) i 40 g konsentrert H2SO4 tildryppes ved -10°C en blanding av 5,5 g konsentrert H2SO4 og 5,5 g HNO3 7056~ig. Reaksjonsblandingen holdes 2 timer ved -10°C. Derefter helles den på is og ekstraheres med CH2CI2. Den organiske fase vaskes med mettet Na2C03-oppløsning, derefter med H2O og tørkes over Na2S04« Efter fjerning av oppløsningsmiddelet omkrystalliseres det dannede 3-cykloheksyl-3-(4-nitrofenyl)-piperidin-2,6-dion fra toluen (smeltepunkt 155-157°C, utbytte 9756 av det teoretiske).
En oppløsning av 3-cykloalkyl-3-(4-nitrofenyl)-piperidin-2,6-dion (0,01 mol) i 100 ml etanol blandes med palladium på aktivt kull ( 1056-ig, 0,1 g). Det hele rystes under Byatmos-fære inntil det ikke lenger opptas hydrogen. Suspensjonen renses ved omkrystallisering fra toluen. Smeltepunkt 189-190° C, utbytte 7356 av det teoretiske.
Fremstilling av utgangsstoffene.
2-cykloheksyl-2-fenyl-acetonitril.
Til en oppløsning av benzylcyanid (58,5 g, 0,5 mol) og cykloheksylbromid (0,5 mol) i 200 ml tørr benzen settes ved 80°C natriumamid (0,5 mol). Reaksjonsblandingen oppvarmes 2 timer. Efter avkjøling tilsetter man 200 ml H2O, separerer den organiske fase, vasker med H2O og tørker over Na2SC<4. Efter fjerning av oppløsningsmiddelet omkrystalliseres produktet fra dietyleter. Utbytte 50% av det teoretiske.
2- cykloheksyl-2-fenyl-glutarsyredinitrilat
Til en blanding av 0,3 mol 2-cykloheksyl-2-fenyl-acetonitril og 0,3 mol av en ikke-ionogen alkylarylpolyeteralkohol resp. alkylfenyleter av polyetylenglykol (triton B) og 300 ml tørr dioksan setter man ved 100°C akrylnitril (15,9 g, 0,3 mol) og koker 40 timer under tilbakeløp. Efter fjerning av oppløs-ningsmiddelet ekstraheres resten med CHCI3. Kloroformfasen vaskes med ZtøO og tørkes over Na2S04. Oppløsningsmiddelet fjernes og det oljeaktige råprodukt renses ved søylekromato-grafi under nitrogen. (Kiselgel, CH2CI2 : petroleter = 4 : 1). Utbytte 5556 av det teoretiske.
Eksempel 2.
3- (4-aminofenyl)-3-cyklopentyl-piperidin-2,6-dion.
Forbindelsen fås analogt fremstillingsmåten ifølge eksempel 1 idet det som utgangsmateriale anvendes 0,1 mol 2-cyklopentyl-2-fenyl-glutarsyredinitril. Utbytte 73£ av det teoretiske, smeltepunkt 138-140°C.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel der A betyr en 4-amino-fenylrest og R^ betyr en mettet C3_ 10-cykloalkylrest samt farmasøytisk akseptable salter derav,karakterisert ved at en forbindelse med formelen der A og R^ har den ovenfor angitte betydning, hvor A dessuten også kan være en fenylrest eller en 4-nitrofenyl-rest, X og Y er like eller forskjellige og betyr CN eller C00C^_5-alkyl og X eller Y også kan være COOH oppvarmet i nærvær av syre, hvis A betyr en fenylrest innføres det ved nitrering en nitrogruppe i 4-stillIngen av denne fenylrest og/eller en nitrogruppe av 4-nitrofenylresten reduseres til en aminogruppe og de dannede forbindelser overføres eventuelt i deres salter.
NO873193A 1986-07-31 1987-07-30 Analogifremgangsmaate for fremstilling av 3-aryl-3-cyklo-alkyl-piperidin-2,6-dion-derivater NO170851C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3625415 1986-07-31

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO873193D0 NO873193D0 (no) 1987-07-30
NO873193L NO873193L (no) 1988-02-01
NO170851B true NO170851B (no) 1992-09-07
NO170851C NO170851C (no) 1992-12-16

Family

ID=6306099

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO873193A NO170851C (no) 1986-07-31 1987-07-30 Analogifremgangsmaate for fremstilling av 3-aryl-3-cyklo-alkyl-piperidin-2,6-dion-derivater

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4839370A (no)
EP (1) EP0258617B1 (no)
JP (1) JPH0816100B2 (no)
AT (1) ATE73774T1 (no)
DD (1) DD264428A5 (no)
DE (2) DE3724520C2 (no)
DK (1) DK397487A (no)
ES (1) ES2039217T3 (no)
FI (1) FI85016C (no)
GR (1) GR3004195T3 (no)
HU (1) HU201740B (no)
IE (1) IE60589B1 (no)
IL (1) IL83367A (no)
NO (1) NO170851C (no)
PT (1) PT85456B (no)
ZA (1) ZA875653B (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5661014A (en) * 1991-08-22 1997-08-26 Chiroscience Limited Chiral compounds and their resolution synthesis using enantioselective esterases
AU668692B2 (en) * 1991-08-22 1996-05-16 Chiroscience Limited Chiral glutarate esters, their resolution and derived glutarimide compounds
GB9410721D0 (en) * 1994-05-27 1994-07-13 Chiroscience Ltd Chiral compounds and their resolution
CN1307481A (zh) * 1998-04-27 2001-08-08 普雷西斯药品公司 用于治疗热潮红和男子女性型乳房的方法
US6703367B1 (en) * 1999-04-27 2004-03-09 Praecis Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hot flashes and gynaecomastia
GB0120147D0 (en) * 2001-08-17 2001-10-10 Metris Therapeutics Ltd Treatment method
US20100087402A1 (en) * 2008-09-29 2010-04-08 Vivus, Inc. Methods and compositions for the treatment of estrogen-dependent hyperproliferative uterine disorders
DE102012002695A1 (de) 2012-02-14 2013-08-14 Wabco Gmbh Verfahren zur Ermittlung einer Notbremssituation eines Fahrzeuges

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA570974A (en) * 1959-02-17 Hoffmann Karl Manufacture of 2:6-dioxo-piperidines
DD16295A (no) *
AT174909B (de) * 1951-02-13 1953-05-26 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Dioxopiperidine
GB720198A (en) * 1951-02-13 1954-12-15 Ciba Ltd Manufacture of new dioxopiperidines
US2848455A (en) * 1955-07-18 1958-08-19 Ciba Pharm Prod Inc Alpha-(p-amino-phenyl)-alpha-lower alkyl glutarimides
US3057867A (en) * 1960-06-11 1962-10-09 Calandastiftung Inst Fur Wisse Glutarimide derivatives
DE1445652A1 (de) * 1961-09-07 1969-01-16 Distillers Co Yeast Ltd Neue Glutarimide und Verfahren zu deren Herstellung
US4668689A (en) * 1984-07-19 1987-05-26 National Research Development Corporation Glutarimide derivatives for treating oestrogen-dependent tumors

Also Published As

Publication number Publication date
PT85456B (pt) 1990-06-29
ATE73774T1 (de) 1992-04-15
IE872069L (en) 1988-01-31
DE3777500D1 (de) 1992-04-23
NO873193L (no) 1988-02-01
JPH0816100B2 (ja) 1996-02-21
US4839370A (en) 1989-06-13
DK397487A (da) 1988-02-01
FI85016C (fi) 1992-02-25
IL83367A0 (en) 1987-12-31
IL83367A (en) 1992-05-25
HU201740B (en) 1990-12-28
EP0258617A1 (de) 1988-03-09
HUT44498A (en) 1988-03-28
GR3004195T3 (no) 1993-03-31
FI85016B (fi) 1991-11-15
DE3724520C2 (de) 1996-01-11
DE3724520A1 (de) 1988-03-03
JPS6341458A (ja) 1988-02-22
ES2039217T3 (es) 1993-09-16
IE60589B1 (en) 1994-07-27
NO170851C (no) 1992-12-16
FI873327A (fi) 1988-02-01
DD264428A5 (de) 1989-02-01
ZA875653B (en) 1988-02-15
NO873193D0 (no) 1987-07-30
EP0258617B1 (de) 1992-03-18
PT85456A (de) 1987-08-01
FI873327A0 (fi) 1987-07-30
DK397487D0 (da) 1987-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5002592B2 (ja) うつ病およびストレス疾患のためのアジノンおよびジアジノンｖ３阻害剤
US6762176B1 (en) 2-aminopyridine derivatives, their use as medicines and pharmaceutical compositions containing them
NO168795B (no) Fiberoptisk undervannsledning for telekommunikasjonsformaal
NO170851B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av 3-aryl-3-cyklo-alkyl-piperidin-2,6-dion-derivater
Guthrie et al. Pentadienyl carboxamide derivatives as antagonists of platelet activating factor
EP0066456B1 (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and their esters
NO138547B (no) Anvendelse av pullulan i faste og flytende naeringsmidler
NL8004081A (nl) Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat met analgetische en anti-inflammatoire werking, onder toepassing daarvan verkregen gevormd preparaat en werkwijze voor het bereiden van een ester van 4-(2-carboxylfenylamino-7-trifluormethylchinoline of 4-(2-carboxylfenylamino)-8-trifluormethylchinoline.
JP2012501334A (ja) 置換アミノチアゾール誘導体、医薬組成物、および使用の方法
US3631103A (en) 5-(3&#39;-alkoxy or halo-propylidene)-dibenzo (a d)cyclohepta(1 4 6)triene - 10-carboxylic acid amides
NO159852B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive derivater av piperidindion.
US5395843A (en) Pyridones
US3998835A (en) 1-Substituted amino-3-thieno-[3,2-c]pyridinyloxy-2-propanols
Spencer et al. Novobiocin. VII. Synthesis of novobiocic acid, dihydronovobiocic acid and cyclonovobiocic acid
IE53396B1 (en) Substituted imidazo(1,5-a)pyridines,process for their manufacture,pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application
JPS59118784A (ja) 置換イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン及びその製造方法，並びに該化合物を含有する医薬
Walker Synthesis of α-(p-Aminophenyl)-and α-(p-Chlorophenyl)-β-arylpropionitriles by Catalytic Reduction of Stilbenenitriles
US4356177A (en) Myocardium-protecting pyridine derivatives having an anti-arrhythmic activity and an activity as blood-platelets antiaggregants
Lednicer et al. Synthesis and Antifertility Activity of 4-and5-(ι-Arylalkyl) oxazolidinethiones
Stein et al. New Syntheses of Myosmine
US4138482A (en) 3-Cyano-N-(N,N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl and salts thereof
AT393122B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 3-aryl-3-cycloalkyl-piperidin-2,6-dion-derivaten und ihren salzen
Walter et al. Derivatives of 3-piperidinol as central stimulants
US3297704A (en) Octahydro-3-oxo indolizine carboxylates
Fujisawa et al. Extension of Bischler-Napieralski reaction—IV: Synthesis of some pyridine derivatives