PT85456B - Processo para a preparacao de novos derivados de 3-aril-3-cicloalquilpiperidina-2,6-diona e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
Memória descritiva
Os inibidores da síntese do estrogénio representam um novo conceito de terapêutica para o tratamento de doenças dependentes do estrogénio, em especial de tumores dependentes do estrogénio (por exemplo o carcinona da mama). Através da inibição da aromatose, isto é do enzima, que cataliza o último passo da síntese, e possível uma inibição selactiva da biosíntese do estrogénio.
A aminoglutatimida (3-/laminofenil/· -3-etilpiperidino-2,6-diona) tem sido até agora o único inibidor terapêutico da aromatóse utilizado
objectivo da invenção é por isso a preparação de inibidores da aromatose melhorados para o tratamento de doenças dependentes do estrogénio, em especial de tumores dependentes de estrogénio. Os compostos de acordo com a inven ção representam estes inibidores da aromatose melhorados. Pos suem um efeito igual ou análogo ao do composto conhecido aminoglutatimida, mas são contudo, ao contrário deste, activos numa dosagem consideravelmente inferior, de modo que, por exemplo, os efeitos secundários prejudiciais do composto conhecido (por exemplo a inibição da desmolase) já não ou pouco se verificam. Além disso não se verifica com os compostos de acordo com a invenção qualquer efeito sedativo indesejado.
Os compostos de acordo com a invenção são por isso apropriados para o tratamento de, por exemplo, tumores dependentes do estrogénio como o carcinoma da mama, o carcino ma do endométrio, mas também de outras doenças dependentes do estrogénio como a endometriose e a oligospermia idiopática. Além disso representam ainda inibidores de ovulação potenciais e desencadeadores de parto e são apropriados para o trata mento e prevenção da hiperplasia da próstata.
Como grupo cicloalquilo-(C^-Ο^θ) interessa em por exemplo o grupo ciclohexilo, cicloheptilo ou ciclo
IO' uma ligação dupla, tratando-se nes particular um grupo cicloalquilo/C^-Cg), ciclobutilo, ciclopentilo, octilo. No caso de o grupo cicloalquilo-(C^-C1n) ser insatura do, contém de preferência te caso em particular de aneis de 5-10 membros, de preferência de 6-8 membros.
Como grupo alcenilo-(C^-C^g), que pode ser li near ou ramificado, interessa em particular um grupo alcenilo -(C^-Cg), de preferência um grupo alcenilo-(C^-C^).
São particularmente vantajosos os compostos de fórmula I em que A é um grupo 4-aminofenilo e R^ um grupo cicloalquilo-(ϋ^-Ο^θ).
Os compostos de acordo com a invenção contêm um, eventualmente dois, ou mesmo três átomos de carbono assimétricos. Na síntese, podem por isso formar-se misturas de diastereómeros. Podem separar-se estas misturas pelo processo habitual, por exemplo por recristalização. Os enanteómeros po dem isolar-se a partir dos racematos puros por tneio de substân cias adicionais òpticamente activas (por exemplo ácidos opticamente activos), por processos de si conhecidos. Mas também é possível empregar na síntese reagentes de partida òpticamen te activos ou diastereómeros, obtendo-se os correspondentes enanteómeros ou diastereómeros como produtos finais. *ara a aplicação na prática farmacêutica interessam tanto os isómeros puros como as misturas de isómeros.
A fórmula I representa todos os enanteómeros e diastereómeros possíveis.
A ciclização do processo de acordo com a invenção efectua-se num solvente de elevado ponto de ebulição a temperaturas entre 50 e 200°C, em especial entre 80 e 15θ°0 , conforme o oaso, na presença de agentes de condensação. Como agentes de condensação referem-se ácidos minerais fortes (H2SO4, HC1, ácido polifosfórico) ou bases fortes (NH^). No caso da ciclização de diésteres (X e Y significam ambos grupos C 00-alquilo-(C1-C6)) é, por exemplo, necessária a utilização de NH^ ou de ureia.
Como solventes referem-se: ácidos carboxílicos alifáticos de cadeia pequena, com 1 a 6 átomos de carbono, como ácido formico, ácido acético, ácido propiónico , artidridos de ácidos carboxílicos alifáticos de cadeia pequena, com 2 a 4 átomos de carbono, como anidrido acético; solventes básicos como piridina ou alquilamidas de cadeia pequena, de áci t “ dos carboxílicos alifáticos de cadeia pequena, como dimetilformamida, dietilacetamida, bem como misturas destes solventes. 0 tempo de reacção é de, por exemplo, 2 a 1θ horas. No caso de X e/ou Y significarem o grupo éster COO-alquilo- 3 -(C^-C^), o grupo alquilo é constituído de preferência por 1-4 átomos de carbono, tratando-se de preferência do grupo eto xicarbonilo.
No caso de A ser um grupo fenilo, pode substi tuir-se neste um grupo nitro por meio de uma nitração habitual, Como agentes de nitração referem-se, por exemplo: Ácido nítrico ou misturas de ácido nítrico com H^SO^, H^PO^, ácido selénico, BF^;
Anidridos mistos do ácido nítrico (por exemplo nitrato de ace tilo, nitrato de benzoilo);
Compostos de nitrónio (halogenetos, perclorato, tetrafluoroborato);
Nitratos metálicos com e sem adição de ácidos; Ésteres do ácido nítrico com e sem adição de ácidos; Nitroalcanos (por exemplo tetranitrometano);
Ácido nitroso ou os seus derivados (por exemplo éster ou hidro geno sulfato de nitrosónio);
Dióxido de azoto.
A nitração pode efectuar-se com ou sem solven te adicional a temperaturas entre -20 e +100°C. 0 tempo de reacção é, por exemplo, de 1 a 80 horas. No caso de se empregarem solventes, referem-se por exemplo: hidrocarbonetos clorados alifáticos, líquidos, de cadeia pequena (CHCl^, CH^Clg, CCl^), alcanos líquidos (ligroina), álcoois alifáticos de cadeia pequena (etanol), éteres alifáticos ou cicloalifáticos de cadeia pequena (éter dietílico), cetonas alifáticas de cadeia pequena (acetona), hidrocarbonetos com enxofre, nitrometano, acetonitrilo.
Para a redução do grupo nitro interessa parti cularmente a hidrogenação catalítica. Como catalisadores refe rem-se por exemplo: NÍquel-Raney, metais nobres como platina ou paládio, bem como compostos destes metais (óxidos) com sem suporte (carvão activado, sulfato de bário, sulfato de cálcio.
ou
É aconselhável efectuar a hidrogenação do gru po nitro a temperaturas entre 20 e 120°C e a uma pressão de cerca de 5 a 100 atm, num solvente, por exemplo água, álcoois de cadeia pequena, éteres alifáticos de cadeia pequena, éteres cíclicos saturados (dioxano, tetrahidrofurano), ácidos carboxílicos de cadeia pequena com 1 a 4 átomos de carbono (ácido acético) ou ainda alcanos líquidos. Para o isolamento final dos compostos reduzidos, pode ser vantajoso em muitos casos, adicionar a princípio à mistura a hidrogenar, agentes de secagem como sulfato de sódio ou de magnésio anidros, A re duçao pode tamhém efectuar-se com hidrogénio nascente, por exemplo com zinco/ácido clorídrico, estanho/ácido clorídrico, ferro/ácido clorídrico ou com sais de sulfureto de hidrogénio, sulfureto de amónio, sulfureto de sódio, ditionito de sódio, a cerca de 20 a 100°C ou com alumínio activado em éter aquoso ou com cloreto de estanho (ll)/ácido clorídrico.
Preparação das substâncias de partida, de fórmula II, não conhecidas:
A preparação destas substâncias de partida processa-se fundamentalmente de modo análogo ao da preparação da substância de partida do exemplo 1.
Introduz-se o grupo por alquilação do correspondente cianeto A-CH^-CN ou do correspondente éster A-CII^-COO-alquilo-(C^-C^), a temperaturas entre 60 e 120°C, num solvente inerte (tolueno, benzeno), na presença de compostos básicos (amidetos alcalinos, hidretos alcalinos como NaNH^, NaHj alcoóxidos alcalinos com ter-butóxido de potássio; butil lítio), utilizando os halogenetos correspondentes (cloretos, brometos, iodetos), sulfatos, sulfonatos ou tosilatos com o grupo R^, como agentes de alquilação. Esta alquilação pode também efectuar-se sob condições de transferência de fase. 0 composto assim obtido A-CH(R^)-X (significado de X como mencionado) adicionam-se então, por exemplo, a um composto 0Η^= =CHY (Y é CH, COO-alquilo-(C^-C^) ou COOH), a temperaturas en tre 20 e 120°C, na presença de bases (compostos de amónio
- 5 quaternário como Triton B, alcoóxidos alcalinos, amidetos alcalinos, hidróxidos alcalinos como KOH, NaOH). Como solventes anidros referem-se neste caso: éteres cíclicos (dioxano, tetrahidrofurano), benzeno, tolueno, álcool ter-butílico, aceto nitrilo. A base pode empregar-se em quantidade equivalente à do componente ácido -CH. No caso de A ser o grupo piridilo-4, pode ainda obter-se a substância de partida A-CIl(R^)-CN ou A-CIí(R^)-COO-alquilo-(C^-C^) como se segue:
Reacção de A-Cl com R^CH^X (x=CN, COO-alquilo-(C^-Cg)), a tem peraturas entre 60 e 12O°C num solvente inerte anidro (benzeno, tolueno), na presença de bases (amidetos alcalinos, hidre tos alcalinos como NaNH^, NaH$ alcoóxidos alcalinos como ter-butóxido de potássio). Veja-se ainda, para este fim, J. Am. Chem. Soc. 2£, pag. 4925 (1951).
Por exemplo, pode proceder-se como se segue:
2-Cicloalquil-2-(4-piridil)-acetonitrilo(2-alcenil-......
2-Cicloalc enil-.....
Aquece-se 0,1 Mole de cicloalquilacetonitrilo (alcenil-.... ou cicloalcenil-....) e 0,1 Mole de NaNH^, durante 2 horas a 8O°C, em 50 ml de tolueno. Após arrefecimento adiciona-se gota a gota 0,1 Mole de 4-cloropiridina em 15 ml de tolueno e aquece-se durante 1 hora sob refluxo. Após arrefecimento agita-se com HC1 1 normal. Após neutralização extrai-se com CH^Cl^ e seca-se sobre Na^SO^. Evapora-se o solvente e purifica-se o produto bruto por cromatografia.
Ou faz-se reagir o sal de BF| do catião N-tri *T fenilmetilpiridínio, de acordo com J.C.5. Perkin Transactions I 2476 (1986), com o composto ^θ^Χ (x=CN, COO-alquilo-(θχ-C^), COOH), a temperaturas entre -80 e +120°C, em solventes inertes (tolueno, benzeno, éteres cíclicos como dioxano, tetrahidrofurano, alcanos líquidos) em presença de bases. Como bases referem-se por exemplo: amidetos alcalinos, hidretos al calinos (NaNH , diisopropilamideto de lítio, diisopropilciclo hexilamideto de lítio, NaH), alcoóxidos alcalinos (ter-butóxi do de potássio).
- 6 Pode proceder-se, por exemplo, como se segue: 2-Cicloalquil-2-(4-piridil)-acetonitrilo (2-alcenil-....; 2-cicloalcenil-. . . . )
A uma solução de 0,1 Mole de diidopropilamide to de litio em 200 ml de tetrahidrofurano seco, adiciona-se sob atmosfera de azoto a -78°C 0,1 Mole de 2-cicloalquil(2-al cenil-, 2-cicloalcenil-)-acetonitrilo, durante 2 minutos, e agita-se a mistura durante 40 minutos a 0°C. Adiciona-se então a pouco e pouco, a 0°C durante 2 minutos, 0,1 Mole (4θ,9 g) de tetrafluoroborato de trifenilmetilpiridínio. Assim que o sal de piridínio se dissolver, evapora-se o tetrahidrofurano e dissolve-se o resíduo em 40 ml de CHCl^. Filtra-se o extrato e mistura-se o filtrado com 30 ml de tetracloreto de carbono. Continua a agitar-se a mistura durante a noite. Após evaporação do solvente cromatografa-se duas vezes o resíduo (a1o0o, Grau 1, neutra; CC1(, : CHC1„ = 1:4; éter dietílicoj :CHCl^ =1 : 9).
Os compostos de acordo com a invenção mostraram uma boa diminuição do especulo estrogénio no tumor da mama, ao nível da castração, no caso do carcinoma da mama induzido por DMBA (modelo pós-menopausa) no rato Sprague-Dawley pré-tratado com PMSG.
DMBA = 7,12-dimetilbenzo-/a/-antraceno
PMSG = gonadotropina do soro de éguas em gestação
Por exemplo, pelo método acima mencionado, atinge-se uma redução de 50$ do espéculo de estrogénio em ra tos tratados por PMSG, com uma dose de 0,3 mg/Kg de peso corporal (subcutânea).
A dose activa mais baixa no ensaio acima mencionado é, por exemplo;
cerca de 0,05 mg/kg subcutânea cerca de 0,1 mg/kg oral
Em geral, como gama de dosagem efectiva (em ensaios como o acima indicado) refere-se por exemplo:
0,1 - 1,0 mg/kg oral, em especial 0,5
0,05- 0,5 mg/kg intravenosa
0,1 - 1,0 mg/kg subcutânea, em especial 0,5 tipo de efeito dos compostos de acordo com a invenção e comparável com o efeito do medicamento conhecido Aminoglutatimida, contudo com as seguintes diferenças: Os compostos de acordo com a invenção são efectivamente activos em doses mais baixas; devido ao caso de nestas dosagens não se verificar inibição de desmolase não é necessária a substituição por hidrocortizona: não se verificam quaisquer efeitos depressivos do sistema nervoso central.
Podem referir-se como indicações dos compostos de acordo com a invenção: tumores dependentes de hormonas, como por exemplo carcinoma da mama e carcinoma do endométrio, endometriose, oligospermia idiopática, inibidores de ovulação, hiperplasia benigna da próstata, provocadores de parto.
As composições farmacêuticas contêm em geral 5 a 5θ» de preferência 10 a 20 mg do(s) componente (s) activo(s) de acordo com a invenção. Como dose diária refere-se por exein pio 50 mg de composto I.
A administração pode efectuar-se por exemplo na forma de comprimidos, cápsulas, pílulas, drageias, supositórios, pomadas, geleias, cremes, pós, pulverizadores, aerosóis ou em forma líquida. Como formas de aplicação líquidas referem-se por exemplo: soluçóes oleosas, alcoólicas ou aquosas bem como suspensões e emulsões. As formas de aplicação preferidas são comprimidos que contêm de 10 a 20 mg de ingre• diente activo ou soluções que contêm de 0,5 a 5% em peso de . ingrediente activo.
A dose unitária dos ingredientes activos de acordo com a invenção pode ser, por exemplo:
a) Em formas medicamentosas orais entre 5 a 50 mg, de preferência entre 10 a 20 mg
b) Em formas medicamentosas parenterais (por exemplo intravenosas, intramusculares) entre 1 e 5 ml, de preferência entre 2 e 3 ml.
-(As doses referem-se sempre ao teor em bases livres)Aconselha-se por exemplo 3 vezes por dia 1 a 2 comprimidos com um teor de 5 a 50 mg de ingrediente activo ou, por exemplo em injecções intravenosas, 1 a 3 vezes por dia uma ampola de 1 a 5 ml de conteúdo com 5 a 50 mg de ingre diente activo. No caso de administração oral a dose diária mí nima é de, por exemplo, 15 mg; a dose diária máxima em administração oral não deve exceder 300 mg.
À toxicidade aguda dos compostos de acordo com a invenção no rato (expressa por LD 50 em mg/kg; método de Miller e Tainter : Proc. âoc. Exper. Biol. a. Med. 57, (1944), 261), por exemplo no caso de aplicação oral, é superior a 600 mg/kg.
Exemplos
Exemplo 1
3-(4-aminofenil)-3~ciclohexilpiperidina-2,6-diona
Aqueceu-se em banho-maria uma mistura de 0,1
Mole de dinitrilo do ácido 2-ciclohexil-2-fenilglutárico, 150 ml de H2 SO4 concentrado e 500 ml de ácido acético, durante 6 horas. Após arrefecimento deita-se a mistura sobre gelo e agi ta-se com CH^Cl^. turada de Na^CO^ recristaliza-se a
Lava-se a fase orgânica com uma solução sae depois com água. Evapora-se o solvente e
3-ciclohexil-3-fenilpiperidina-2,6-diona d e acetato de etilo/ligroina (rendimento: 75¾ do teórico).
A uma solução de 3-ciclohexil-3-fenilpiperidi na-2,6-diona (0,05 Mole) em 40 g de H^SO^ concentrado adiciona-se gota a gota, a -10°C, uma mistura de 5»5 g de H^SO^ con centrado e 5»5 g de HNO^ a 70%.
Mantém-se a mistura reaccional durante 2 horas a -10°C. Deita-se então a mistura sobre gelo e extrai-se . Lava-se a fase orgânica com uma solução saturada e depois com água e seca-se sobre Na^SO^. Após evasolvente recristaliza-se a 3-ciclohexil-3_(4-nitro com CH^Clg de Na^CO^ poração do fenil)-piperidina-2,6-diona obtida, de tolueno (ponto de fusão: 155~7°C). (Rendimento: 97% do teórico).
^istura-se uma solução de 3-ciclohexil-3-(4-nitrofenil)-piperidina-2,6-diona (0,01 Mole) em 100 ml de etanol com paládio sobre carvão activado (a 10¾} 0,1 g). Deixa-se sob atmosfera de ate cessar o consumo de hidrogénio. A suspensão purifica-se por recristalização de tolueno. Ponto de fusão: 189-19O°C; rendimento: 73¾ do teórico.
Preparação dos reagentes de partida:
2-Ciclohexil-2-fenilacetonitrilo
A uma solução de cianeto de benzilo (58,5 g; 0,5 Mole) e brometo de ciclohexilo (O, 5 Mole) em 200 ml de benzeno seco, adiciona-se sodamida (0,5 Mole), a 80°C. Aquece -se a mistura reaccional durante 2 horas. Após arrefecimento adicionam-se 200 ml de água, separa-se a fase orgânica, lava-se com água e seca-se sobre Na^óO^. Após evaporação do solvente recristaliza-se de éter etílico. Rendimento: 50% do teó rico.
Dinitrilo do ácido 2-ciclohexil-2-fenilglutárico
A uma mistura de 0,3 M>le de 2-ciclohexil-210
-fenilacetonitrilo, 0,3 Mole de um álcool alquilaril polietérico não ionogénio ou do éter alquilfenílico do polietilenoglicol (Triton B) e 3θθ ml de dioxano seco adiciona-se, a 100° C, acrilonitrilo (15,9 gí 0,3 Mole) e aquece-se durante 40 ho ras sob refluxo. Após evaporação do solvente extrai-se o resí duo com CHC1„. A fase de clorofórmio lava-se com água e seca3
-se sobre Na^SO^. Evapora-se o solvente e purifica-se o produ to bruto oleoso por cromatografia em coluna sob atmosfera de azoto (sílica gel, CH^Cl^s éter de petróleo = 4:1). Rendimento: 55% do teórico.
Exemplo 2
3-(4-Aminofenil)-3-ciclopentilpiperidina-2,6-diona
Prepara-se o composto por um processo análogo ao do exemplo 1, utilizando como material de partida 0,1 Mole de dinitrilo do ácido 2-ciclopentil-2-fenilglutárico. Rendimento: 73/° do teórico. Ponto de fusão: 138-14o°C.
Exemplos para as composições farmacêuticas
Comprimidos de 250 mg de ingrediente activo
Misturam-se 750 g do ingrediente activo prepa rado de acordo com o exemplo 1, 225 g de lactose, 94 g de ami do de milho e 3 g de Aerosil num aparelho granulador de turbi lhao apropriado e pulverizam-se com 120 g de uma solução de gelatina a 10% para obter a granulação. Passa-se o granulado seco, 78gde amido de milho, 30 g de talco e 6 g de estearato de magnésio por um peneiro de 0,8 mm de malha e homogeneiza-se. Comprime-se esta massa, de modo usual, numa máquina adequada, obtendo-se comprimidos com um sulco divisório, de 400 mg de peso e um diâmetro de 11 mm.
Um comprimido contém 25θ de ingrediente activo.
Capsulas de 250 mg de ingrediente activo.
Passam-se 750 g do ingrediente activo prepara
do de acordo com o exemplo 2, 9θ g de lactose, 183 g de celulose microcristalina, 3 g de Aerosil, 21 g de talco e 3 g de estearato de magnésio por um peneiro (0,8 mm de malha) e homo geneiza-se esta mistura num aparelho apropriado. Enchem-se cá psulas de gelatina dura de tamanho 1 com 350 mg desta massa numa máquina de encapsular apropriada.
Uma cápsula contém 25θ mg de ingrediente activo.
Claims (2)
- - 1» Processo para a preparação de compostos de fórmula geral A\c/ElCH 2C = OO em queA é um grupo 4-aminofenilo ou um grupo 4-piridilo é um saturado ou insaturado ou um gru po alcenilo-(C^-C^g), bem como dos seus sais fisiològicamente assimiláveis, caracte rizado por se aquecer na presença de um ácido um composto de fórmula ι5Η2 ch2-----y em queA e possuem os significados mencionados, podendo A ser ain da um grupo fenilo ou um grupo 4-nitrofenilo, X e Y são iguais ou diferentes e significam CN ou COO-alquilo-(C^-C^), podendo X e Y ser também COOH, se introduzir, no caso de A ser utn gru po fenilo, um grupo nitro por nitração na posição 4 do grupo fenilo e/ou se reduzir ao grupo amino um grupo nitro do grupo 4-nitrofeni lo e se transformarem, conforme o caso, os compostos obtidos nos seus sais.
- - 2§ Processo para a preparação de composições far macêuticas caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula geral I, quando preparado de acordo com a reivindicação l,com veículos farmacêuticos usuais e/ou adjuvantes ou outros aditi vos farmacêuticos fisiologicamente assimiláveis e inofensivos, de modo a obter composições farmacêuticas, ou se utilizar um composto de fórmula geral I, quando preparado de acordo com a reivindicação 1, numa forma terapêutica adequada .
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