NO125722B

NO125722B -

Info

Publication number: NO125722B
Application number: NO166164A
Authority: NO
Inventors: E Jenny; K Schenker
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1963-06-14
Filing date: 1966-12-27
Publication date: 1972-10-23
Also published as: NL6618205A; CS154223B2; GB1143430A; SE327979B; CS154224B2; CS154219B2; US3377347A; NL150100B; CS154221B2; DE1568361A1; FR6438M; CS154222B2; BE691845A; CS154220B2

Description

Analogifremgangsmåte til fremstilling av farmakologisk aktivt 1-(etylaminometyl)-5-metoksy-benzocyklobuten og dets salter.

Oppfinnelsens gjenstand er analogifremgangsmåter til fremstilling av l-(etylaminometyl)-5-metoksy-benzocyklobuten med

formel

Den nye forbindelse og dens syreaddisjonssalter har verdifulle farmakologiske egenskaper og utmerker seg i forhold til andre forbindelser av tilsvarende struktur, f.eks. de i fransk patent nr. 1.369.046 omtalte benzcyklobutenforbindelse. Således har de spesielt en antitussiv virkning på katt samt en selektiv hemmende virkning på den ekspiratoriske aktivitet, slik det viser seg i dyre-forsøk, f.eks. på narkotisert due etter tracheallukning.

Eksempelvis viser l-(etylaminometyl)-5-metoksy-benzocyklobuten (forbindelse 1) overlegen aktivitet i forhold til strukturelt lignende forbindelser med samme virkningjslik sammen-lignings forsøk utført etter den i Agents and Actions, 1970 (198-205) omtalte modell viser, (kvelningsforsøk på due, middelverdi av forsøk på hver 5 duer):

Mens forbindelse 1 bevirker en selektiv nedsettelse av de maksimale ekspiratoriske aktiviteter ved en like sikker virksom dose på ca. 0,001 g/kg i.v., forholder forbindelsene 2 og 3 seg som kok-saltkontroller og viser selv ved 0,010 g/kg i.v. ingen virkning.

Videre viser den nye forbindelse i dyreforsøk, f.eks. på kaniner, en antimorfin virkning. Den nye forbindelse og dens syreaddisjonssalter kan derfor finne anvendelse som antitussiva og anal-getika. Således viser det seg eksempelvis ved intravenøs administrer-ing av forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen i form av dens hydroklorid, i doser på 3-10 mg/kg på katt en tydelig antitussiv virkning og allerede i doser på 0,3 mg pr. kg på due, en utpreget hemmende virkning på ekspiratoriske aktiviteter, samt allerede i doser på 0,3 mg/kg på kaniner en tydelig morfinantagonistisk virkning.

Den nye forbindelse og dens salter fremstilles etter i og for seg kjente metoder, ved at man enten

a) reduserer karbonylgruppen(e) til metylen i en forbindelse med formel

hvori X betyr en rest med formel b) avspalter ved reduksjon resten Y i en forbindelse med formel eller et salt derav, hvori Y betyr en a-aralkyl-, ct-aralkoksykarbonyl-eller 2,2,2-trikloretoksykarbonylrest, eller c) avspalter ved hydrolyse resten Y<*>i en forbindelse med formel

eller et salt derav,

hvori Y' betyr en acylrest, eller

d) omsetter en forbindelse med formel

med en forbindelse med formel

idet en av restene X' og X" betyr en reaksjonsdyktig,forestret hydrok-sylgruppe og den annen betyr en NH^-gruppe, eller

e) reduserer azometinbindingen i en forbindelse med formel

eller et salt derav,

hvori X betyr resten

o

eller f) metylerer OH-gruppen i forbindelsen med formel

eller et salt av denne,

og, hvis ønsket, overfører den dannede fri base i dens syreaddisjonssalter eller dannede syreaddisjonssalter i den fri base.

Ved fremgangsmåte a) kan gruppene med formel

overføres i en etylaminometylgruppe på vanlig måte ved reduksjon, f.eks. med et amid-reduksjonsmiddel. Denne reduksjon kan eksempelvis foregå ved innvirkning av et dilettmetallhydrid, spesielt et alkali-metallaluminiumhydrid, som litium- eller natrium-aluminiumhydrid, eller et jordalkalimetall-aluminiumhydrid, som magnesiumaluminiumhy-drid eller aluminiumhydrid selv. Hvis nødvendig kan reduksjonsmidlet også anvendes sammen med aktivatorer, f.eks. aluminiumklorid. Reduksjonen kan eksempelvis også foregå elektrolytisk ved katoder med høy overspenning som kvikksølv-, blyamalgam- eller blykatoder. Som kato-lyt anvender man f.eks. en blanding av vann, svovelsyre og en lavere-alkankarboksylsyre, som eddikr eller propionsyre. Anodene bør bestå av platina, kull eller bly og som anolyt anvender man fortrinnsvis svovelsyre.

Ved fremgangsmåte b) er resten Y fremfor alt en benzylrest, eller en karbobenzoksyrest, som eksempelvis avspaltes ved hydrogenolyse, f.eks. ved reduksjon med katalytisk energisert hydrogen, som hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, som en palladium- eller platinakatalysator. Y kan imidlertid også være en 2,2,2-trikloretoksykarbonylrest som kan avspaltes ved reduksjon. Som reduksjonsmiddel kommer det fremfor alt i betraktning nascerende hydrogen, slik det f.eks. er oppnåelig ved innvirkning av metaller resp. metall-legeringer på hydrogenavgivende midler, som karboksyl-syrer, alkoholer eller vann. Fremfor alt anvender man sink eller sink-legeringer i eddiksyre. Videre kommer det også i betraktning krom-(H)forbindelser, som krom(II)klorid eller krom(II)acetat. , Y kan også være en arylsulfonylgruppe, som toluensulfonylgruppen, som kan avspaltes på vanlig måte ved reduksjon med nascerende hydrogen, f.eks. ved hjelp av natrium i flytende ammoniakk.

Ved fremgangsmåte c) er acylresten, f.eks. en alkano ylrest, fremfor alt en lavere alkanoylrest, som acetylrestene., en benzoylrest, fenylalkanoylrest, karbalkoksyrest, f.eks. tert.butyl-oksykarbonyl-, karbetoksy- eller karbometoksyresten eller en aral-koksykarbonylrest, f.eks. en karbobenzoksyrest.

Den hydrolytiske avspaltning av Y<1>kan foretas på vanlig måte, f.eks. med hydrolyserende midler, eksempelvis i nærvær av sure midler, som f.eks. fortynnede mineralsyrer, som svovelsyre eller halogenhydrogensyrer eller fortrinnsvis i nærvær av basiske midler, f.eks. alkalihydroksyder, som natriumhydroksyd.

Ved fremgangsmåte d) er det som reaksjonsdyktige for-estrede hydroksylgrupper å nevne f.eks. hydroksylgrupper, som er for-estret med sterke uorganiske eller organiske syrer, fortrinnsvis med halogenhydrogensyrer, som klor-, brom- eller jodhydrogensyre, svovelsyre eller med arylsulfonsyrer, som benzen- eller toluensulfon-syre.

Ved fremgangsmåte e) foregår reduksjonen av azometinbindingen på vanlig måte, f.eks. med hydrogen i nærvær av en katalysator, som en platina-, palladium- eller nikkelkatalysator. Reduksjonen kan imidlertid også gjennomføres ved hjelp av et dilettmetallhydrid, som f.eks. et alkalimetall-jordmetallhydrid som natriumborhydrid eller litiumaluminiumhydrid.

De ved fremgangsmåte e) som utgangsmaterialer anvendte Schiffske baser kan også fremstilles in situ. Således kan man eksempelvis omsette l-formyl-5-metoksy-benzocyklobuten med etylamin eller l-(aminometyl)-5-metoksy-benzocyklobuten med acetaldehyd under réduserende betingelser, f.eks. i nærvær av hydrogen og hydrogenerings-katalysatorer, som platina-, palladium- eller nikkelkatalysatorer. Derved dannes intermediært den tilsvarende (eller angitte) Schiffske base som deretter reduseres ifølge oppfinnelsen.

Ved arbeidsmåte f) foregår metyleringen fortrinnsvis ved omsetning med metyleringsmidler, f.eks. med reaksjonsdyktige estere av metanol eller diazometan. Som reaksjonsdyktige estere kommer det spesielt i betraktning de ovennevnte, f.eks. metylhalogen-ider, -sulfater eller tilsvarende estere av sulfonsyrer, som metyl-jodid, dimetylsulfat eller p-toluensulfonsyremetylester. Til metyleringen med de reaksjonsdyktige estere anvendes l-(etylaminometyl)-5-hydroksybenzocyklobuten fortrinnsvis i form av dets metallsalter, spesielt alkalimetallsaltene, f.eks. natrium- eller kaliumsaltene eller man gjennomfører reaksjonen i nærvær av slike saltdannende kon densasjonsmidler som alkalimetallalkoholater, -hydrider eller amider.

De nevnte reaksjoner gjennomføres på kjent måte eventuelt i nærvær av fortynnings- og/eller kondensasjonsmidler, ved lav, vanlig eller forhøyet temperatur, i åpne eller lukkede kar under trykk.

Alt etter fremgangsmåtebetingelsene og utgangsstoffene får man sluttproduktet i fri form eller i form av dets syreaddisjonssalt. Syreaddisjonssaltet av sluttproduktet kan på kjent måte, f.eks. med alkalier eller ioneutvekslere overføres i den fri base. Av sist-nevnte lar det seg ved omsetning med organiske eller uorganiske syrer, spesielt slike som er egnet til dannelse av terapeutisk anvendbare salter. Som slike syrer skal eksempelvis nevnes: halogenhydrogensyrer, svovelsyrer, fosforsyrer, salpetersyre, perklorsyre, alifatiske, alicykliske, aromatiske eller heterocykliske karboksyl- eller sulfonsyrer, som maur-, eddik-, propion-, rav-, glykol-, melke-, eple-, vin-, sitron-, ascorbin-, malein-, hydroksymalein- eller pyrodruesyre, fenyleddik-, benzo-, p-aminobenzo-, antranil-, p-hydroksy-benzo-, salicyl- eller p-aminosalicylsyre, embonsyre, metansulfon-, etansulfon-, hydroksyetansulfon-, etylensulfonsyre, halogenbenzensulfon-, toluensul-fon-, naftalensulfonsyrer eller sulfanilsyre, metionin, tryptofan, lysin eller arginin.

Disse eller andre salter av den nye forbindelse som f.eks. pikratene, kan også tjene til rensning av dannede baser, idet man overfører basene i salter, adskiller disse og fra saltet igjen frigjør basen. På grunn av det snevre forhold mellom basene i fri form og i form av deres salter er det i det foregående og følgende med fri baser også å forstå eventuelt de tilsvarende salter.

Utgangsstoffene er kjente og kan fåes etter i og for seg kjente metoder.

Dei nye forbindelse kan finne anvendelse som lege-middel, f.eks. i form av farmasøytiske preparater, som inneholder den i fri form eller i form av dens salter i blanding med en for den enterale eller parenterale applikasjon egnet farmasøytisk organisk eller uorganisk, fast eller flytende bæremateriale. For dannelsen av disse kommer det på tale slike stoffer som ikke reagerer med den nye forbindelsen, som f.eks. vann, gelatin, laktose, stivelse, stearylalkohol, magnesiumstearat, talk, planteoljer, benzylalkoholer, gummi, propylenglykol, vaselin, cholesterol eller andre kjente lege-middelbærere. De farmasøytiske preparater kan f.eks. foreligge som tabletter, drageer, kapsler eller i flytende form som oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt er de sterilisert og/eller inneholder hjelpestoffer som konserverings-, stabiliserings-, fukte-eller emulgeringsmidler, oppløsningsformidlere eller salter til endring av det osmotiske trykk eller puffere. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer. De farmasøytiske preparater fremstilles etter vanlige metoder.

Den nye forbindelse kan også anvendes i veterinær-medisinen, f.eks. i en av de ovennevnte former, eller i form av foringsmidler eller tilsetningsmidler for dyrefor. Derved anvendes f.eks. de vanlige drøye- og fortynningsmidler resp. foringsmidler.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av

noen eksempler.

Eksempel 1.

27 g litiumaluminiumhydrid blandes under omrøring og isavkjøling forsiktig med 600 ml absolutt tetrahydrofuran. Deretter lar man 69 g l-(acetylaminometyl)-5-metoksybenzocyklobuten i 600 ml absolutt tetrahydrofuran dryppe til under omrøring og avkjøling. Reaksjonsblandingen kokes deretter under tørr nitrogen i 10 timer. Til den avkjølte blanding drypper man forsiktig under isavkjøling og kraftig omrøring 27 ml vann, deretter 27 ml 15% natronlut og endelig 81 ml vann. Det utfelte bunnfall avnutsches ved hjelp av celite. Nutscheresiduet ettervaskes med tetrahydrofuran. Filtratet tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes i vakuum. Den som residuum dannede olje oppløses i eddikester og blandes med klorhydrogen oppløst i eddikester (oppløst klorhydrogen), idet l-(etylaminometyl)-5-metoksy-benzocyklobuten-hydroklorid med formel

faller ut som fargeløst salt. Ved omkrystallisering fra etanoleddikester får man fargeløse krystaller av smp. 169_171°C.

Det som utgangsstoff anvendte l-(acetylaminometyl)-5-metoksy-benzocyklobuten kan fåes på følgende måte: Til en blanding av 62 g l-(aminometyl)-5-metoksy-benzocyklobuten og 30 g absolutt pyridin tilsettes under avkjøling og omrøring 300 ml nydestillert eddiksyreanhydrid, således at den indre temperatur ikke stiger over 40-50°C. Man hensetter i 4 timer ved x værelsestemperatur og inndamper i vakuum ved 60-70°C. Residuet opptas i eter og rystes flere ganger med natriumbikarbonatoppløsning. Den eteriske oppløsning tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Det som residuum tilbakeblivende l-(acetylaminometyl)-5-metoksy-benzocyklobuten tørkes i høyvakuum. Det anvendes uten ytterligere rensning til litiumaluminiumhydridreduksjonen.

Eksempel 2'.

Til 8,8 g litiumaluminiumhydrid i 175 ml absolutt tetrahydrofuran drypper man under omrøring ved isavkjøling 19jO g N-etyl-5-metoksy-benzocyklobuten-l karboksylsyreamid i 175 ml absolutt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen kokes deretter i 20 timer under tilbakeløp. Under isavkjøling tildrypper man deretter 8,8 ml vann,

8,8 ml 15$-ig vandig riatronlut og 26,4 ml vann. Det avnutsches fra uorganisk utfelling. Tetrahydrofuranoppløsningen tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Den tilbakeblivende brune olje opp-løses i eddikester og blandes med klorhydrogen i eddikester. Herved krystalliserer 1-(etylaminometyl)-5-metoksy-benzocyklobutenhydroklorid ut i fargeløse krystaller. Det kan ytterligere renses ved omkrystallisering fra isopropanol og er identisk med det i eksempel 1 beskrevne produkt.

Det som utgangsmateriale anvendte N-etyl-5-metoksy-benzocyklobuten-l-karboksylsyreamid kan f.eks. fåes på følgende måte: 20 g l-cyano-5-metoksy-benzocyklobuten og 300 ml 20#-ig vandig natronlut oppvarmes i 12 timer under tilbakeløp. Under isavkjøling tildryppes konsentrert saltsyre, idet 5-metoksy-benzocyklobuten-l-karboksylsyre faller ut. Den suges fra på nutsch og opptas deretter i metylenklorid. Den organiske oppløsning vaskes 4 ganger med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Man får således rå, krystallinsk 5-metoksy-benzocyklobuten-l-karboksylsyre, som kan benyttes for den følgende omsetning uten rensning, smp. 93-96°G (fra etanol/vann).

20 g av denne syre oppvarmes med 100 ml tionylklorid

i 3 timer til kokning. Reaksjonsblandingen inndampes på rotasjonsfor-damper ved 40°C. Det oljeaktige residuum gir ved destillering i høy-vakuum 5-metoksy-benzocyklobuten-l-karboksylsyreklorid som fargeløs olje med kokepunkt 110-115°C ved 0,08 mm Hg.

5,4 g vannfri etylamin, 8 ml absolutt pyridin og

250 ml alkoholfri metylenklorid blandes. Hertil drypper man ved 15°C 19,7 g 5-metoksy-benzocyklobuten-l-karboksylsyreklorid i 100 ml

alkoholfri metylenklorid og omrører deretter i 30 minutter. Reaksjonsblandingen vaskes deretter med 2 N saltsyre og 2 N sodaoppløs-ning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Man får således som residuum- N-etyl-5-metoksy-benzocyklobuten-l-karboksylsyreamid, som kan videre forarbeides uten ytterligere rensning.

Eksempel 3._

1,6 g 1-(N-benzyl-etylaminometyl)-5-metoksy-benzocyklobuten-hydroklorid i 25 ml etanol avbenzyleres i nærvær av 160 ml 10^-ig palladiumkull og hydrogengass. Etter 1£ time er det opptatt 1,0 ekvivalenter hydrogen og hydrogenopptaket avsluttet. Den for katalysator ved filtrering befridde oppløsning inndampes i vakuum ved 40°C, idet residuet krystalliserer. Det faste residuum omkrystalliseres først fra etanol-eddikester og deretter fra isopropanol. Man får således l-(etylaminometyl)-5-metoksybenzocyklobuten-hydroklorid, som er identisk med det i eksempel 1 beskrevne produkt.

Det som utgangsmateriale anvendte l-(N-benzyl-etylaminometyl)-5-metoksy-benzocyklobuten-hydroklorid kan f.eks.

fåes på følgende måte:

38 g rå 5-metoksy-benzocyklobuten-l-karboksylsyre (sml. eksempel 2) i 230 ml absolutt tetrahydrofuran dryppes under isavkjøling og omrøring til 10,3 g litiumaluminiumhydrid i 340 ml absolutt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen omrøres under nitrogen i 5 timer ved værelsestemperatur. Deretter tildrypper man ved isav-kjøling og kraftig omrøring 10,3 ml vann, 10,3 ml 15$-ig vandig natronlut og endelig 30,9 ml vann. Det suges fra uorganisk utfelling. Tetrahydrofuranoppløsningen tørkes over natriumsulfat, filtreres

og inndampes. Det oljeaktige residuum gir ved destillasjon i høy-vakuum 1-(hydroksymetyl)-5-metoksy-benzocyklobuten som fargeløs olje med kokepunkt 100-101°C ved 0,2 mm Hg.

31,9 g l-(hydroksymetyl)-5-metoksy-benzocyklobuten oppløses i 200 ml absolutt pyridin og blandes ved isavkjøling porsjonsvis med 3712 g finpulverisert p-toluen-sulfonylklorid. Herunder skal den indre temperatur ikke overstige 15°C. Reaksjonsblandingen hensettes deretter i 24 timer ved værelsestemperatur. Deretter heller man reaksjonsblandingen på is. Den utskilte p-toluensulfonsyreester ekstraherer man med eter. Den eteriske fase ekstraheres med 2 N saltsyre, med 5#-ig natriumbikarbonatoppløsning og vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Man får således 1-(p-toluensulfonyloksymetyl)-5-metoksy-benzocyklobuten som krystal-

linsk residuum, som kan omsettes videre uten ytterligere rensning, (smp. 64-67°C (fra etanol/vann)).

Ved omsetning av l-(p-toluensulfonyloksymetyl)-5-met-oksybenzocyklobuten med N-etyl-benzylamin får man 1-(N-benzyl-etyl-airinometyl)-5-metoksy-benzocyklobuten-hydroklorid, med smp. l85-l88°C. Eksempel 4.

1,0 g l-(N-acetyl-etylaminometyl)-5-metoksy-benzocyklobuten kokes i 36 timer i 10 ml 90%- ±g etanol, som inneholder 1,3 g natriumhydroksyd. Reaksjonsblandingen inndampes deretter ved 20°C og opptas i eter. Den eteriske fase vaskes 3 ganger med vann. Aminet ekstraheres med 2 N saltsyre. Den vandige fase gjøres alka-lisk med 2 N natronlut og det frigjorte amin uttrekkes med eter,

den eteriske oppløsning tørkes og inndampes. Ved oppløsning av resi-duet i eddikester og blanding med klorhydrogen i eddikester får man 1-(etylaminometyl)-5-metoksy-benzocyklobuten-hydroklorid, som kan omkrystalliseres fra etanol/eddikester og er identisk med det i eksempel 1 beskrevne produkt.

Eksempel 5.

10,0 g 1-(p-toluensulfonyloksymetyl)-5-metoksy-benzocyklobuten (smL eksempel 3) og 100 ml absolutt etylamin inne-sluttes veé 0°C i et bomberør og oppvarmes deretter i 2 timer ved l60-170°C. Reaksjonsblandingen avkjøles deretter og helles ut på is. Reaksjonsproduktet ekstraheres med eter. Den flere ganger med vann vaskede eterdel tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Den tilbakeblivende brune olje oppløses i eddikester og blandes med klorhydrogen i eddikester. Herved utkrystalliserer l-(etylamino-metyl)-5-metoksy-benzocyklobuten-hydroklorid som er identisk med det i eksempel 1 beskrevne produkt.

Eksempel 6.

100 g l-(etylaminometyl)-5-hydroksy-benzocyklobuten-hydroklorid oppløses i 20 ml absolutt etanol og blandes porsjonsvis i løpet av 24 timer ved værelsestemperatur med 4,0 ml av en 0,5 molar eterisk diazometan-oppløsning. Reaksjonsblandingen inndampes, opptas i metylenklorid og vaskes med 2 N vandig sodaoppløsning. Metylen-kloridoppløsningen tørkes over natriumsulfat, filtreresbg inndampes. Residuet oppløses i eddikester og blandes med klorhydrogen i eddikester. Det utfelte produkt smelter ved 155-159°C. Ved ytterligere omkrystallisering fra isopropanol får man l-(etylaminometyl)-5-metoksy-benzocyklobuten-hydroklorid, som er identisk med det i ek-

sempel 1 beskrevne produkt.

Det som utgangsmateriale anvendte l-(etylaminometyl)-5-hydroksy-benzocyklobuten-hydroklorid kan f.eks. fåes på følgende måte: 77 g 3-(3-brom-4-metoksyfenyl)-propionitril i 380 ml vannfri og alkoholfri metylenklorid avkjøles til -75°C. Ved denne temperatur tildrypper man under omrøring en til -75°C avkjølt oppløs-ning av 152 g bortribromid i 480 ml vannfri og alkoholfri metylenklorid. Deretter lar man reaksjonsblandingen "komme til værelsestemperatur og hensetter natten over. Deretter spalter man blandingen forsiktig med isvann og fortynner med metylenklorid, inntil det faste produkt går i oppløsning. Den organiske oppløsning vaskes fem ganger med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Man får således en rødbrun olje som begynner å krystallisere. Den opptas i eter og ekstraheres tre ganger med iskald 2 N natronlut. Den alkaliske fenolatoppløsning surgjøres med en blanding av konsentrert saltsyre og vann (1:1) under avkjøling og den frigjorte fenol ekstraheres med eter. Den eteriske oppløsning vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Man får således g-(3_brom-4-hydroksy-fenyl)-propionitril med smp. 82-87°C.

En oppløsning av 57>6 g 3-(3~brom-4-hydroksyfenyl)-propionitril, 52,3 g benzylbromid og 38,0 g vannfri pottaske i 150 ml isopropanol kokes under omrøring i 5 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen filtreres og inndampes. Residuet destilleres i høy-vakuum.

Man får således $-/ 3-brom-4-(benzyloksy)-fenyl7-propionitril med kokepunkt 170-l82°C ved 0,05 mm Hg, som krystalliserer ved henstand.

I en av 28,0 g natriummetall, 150 mg jern-(III)-

nitrat og 800 ml flytende ammoniakk fremstilt natriumamidoppløsning innfører man 69 g g-/<_>3-brom-4-(benzyloksy)-fenyl7-propionitril i 3 min. Deretter omrører man ennå omtrent 30 min. ved koketempera-turen for flytende ammoniakk. Deretter innfører man forsiktig porsjonsvis 88 g ammoniumklorid og lar ammoniakken fordampe. I det tørre residuum setter man omtrent 700 ml vann, rører godt opp og ekstraherer med eter. Den eteriske oppløsning vaskes fem ganger med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Den tilbakeblivende brune, krystallinske masse omkrystalliseres fra 95%-ig etanol og gir l-cyano-5-benzyloksy-benzocyklobuten i form av gule krystaller

av smp. 107-109°C.

30,6 g l-cyano-5-benzyloksy-benzocyklobuten hydro-generes til aminet i en 2 liters autoklav i 500 ml absolutt etanol og 500 ml flytende ammoniakk ved 80-90°C og et hydrogentrykk på 80 atmosfærer i 2 timer. Etter avkjøling lar man ammoniakken fordampe og filtrerer gjennom diatoméjord. Filtratet inndampes i vakuum ved 40°C og residuet oppløses i eddikester og blandes med klorhydrogen i eddikester. Derved utkrystalliserer 1-(aminometyl)-5-bénzyloksy-benzocyklobuten-hydroklorid, smp. 152-155°C.

6.4 g l-(aminometyl)-5-benzyloksy-benzocyklobuten acetyleres med 30 ml eddiksyreanhydrid og 3 ml pyridin. l-(acetyl-aminometyl)-5-benzyloksy-benzocyklobuten krystalliserer ut og kan omkrystalliseres fra alkohol, smp. 111-113°C.

7,2 g rå l-(acetylaminometyl)-benzyloksy-benzocyklobuten reduseres med 2,7 g litiumaluminiumhydrid i 120 ml absolutt tetrahydrofuran til 1-(etylaminometyl)-5-benzyloksy-benzocyklobuten. 1-(etylaminpmetyl)-5~benzyloksy-benzocyklobuten-hydroklorid smelter ved 181-185°C.

1.5g l-(etylaminometyl)-5-benzyloksy-benzocyklo-butenhydroklorid avbenzyleres i 25 ml etanol med hydrogen i nærvær av 150 ml 10#-ig palladiumkull ved værelsestemperatur. Etter ca. 4 timer er det opptatt en ekvivalent hydrogen. Reaksjonsblandingen filtreres og inndampes. Det glassaktige residuum krystalliserer ved utdrivning med metylenklorid. Det kan omkrystalliseres fra alkohol-eddikester. Man får således 1-(etylamino-metyl)-5-hydroksy-benzo-cyklobutenhydroklorid, med smp. l8l-l85°C

Eksempel 7.

Til en oppløsning av 1,6 g l-(aminometyl)-5-metoksy-benzocyklobuten og 4,8 g vannfri pottaske i 10 ml isopropanol drypper man under isavkjøling i løpet av 2 timer 1,56 g etyljodid og 10 ml isopropanol. Man videreomrører i 12 timer ved værelsestemperatur, frafiltrerer og inndamper filtratet. Det delvis faste residuum opptas i eter og det uoppløselige kvaternære salt frafiltreres. Det l-(aminometyl)-5-metoksy-benzocyklobuten,1-(etylaminometyl)-5_metoksy-benzocyklobuten og 1-(dietylaminometyl)-5~metoksy-benzocyklobuten-holdige filtrat inndampes og residuet skilles gasskromatografisk på en 1% SE 30-kolonne (silikongummi på Chromport XXX 60/80 Mesh silani-sert) i sine komponenter. Man får således 1-(etylaminometyl)-5~metoksy-benzocyklobuten,- hvis hydroklorid er identisk med det i eksempel 1 beskrevne produkt.

Eksempel 8.

500 mg rå 1-formyl-5-metoksy-benzocyklobuten opp-løses i 5 ml absolutt etanol, blandes med 2 g vannfri etylamin under isavkjøling og oppvarmes i 2 timer ved 40-50°C. Deretter tilsettes under isavkjøling 500 ml natriumborhydrid i 2 ml vann. Reaksjonsblandingen hensettes omtrent 15 minutter ved 0°C, 15 minutter ved værelsestemperatur og fortynnes deretter med vann. Aminet ekstraheres med eter. Den eteriske oppløsning tørkes med natriumsulfat, filtreres og inndampes. Residuet, oppløst i eddikester gir med klorhydrogen i eddikester 1-(etylaminometyl)-5-metoksy-benzocyklobuten-hydroklorid i krystallinsk form, som er identisk med det i eksempel 1 beskrevne produkt.

Det som utgangsmateriale anvendte 1-formyl-5-metoksy-benzocyklobuten kan fåes på følgende måte: Til 2,0 g l-cyano-5-metoksy-benzocyklobuten i 200 ml absolutt toluen dryppes ved -75° under omrøring i nitrogenatmosfære 90 ml av en 20%- ±g di-isobutylaluminiumhydridoppløsning i toluen i løpet av 45 min. Deretter omrører man i 2 timer ved -75°C. Ved denne temperatur tildryppes deretter 29 ml isopropanol. Man lar reaksjonsblandingens temperatur stige til 0°C og fortynner med 400 ml eter.

175 ml av denne reaksjonsblanding rystes kraftig med 50 ml 2N saltsyre i en time. Den eteriske fase adskilles, vaskes tre ganger med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres -og inndampes. Man får således som residuum 1-formyl-5-metoksy-benzocyklobuten, som i IR-spektrum viser de for aldehydet typiske bånd ved 3,75 og 5,82 cm<-1>.

Claims

Analogifremgangsmåter til fremstilling av farmakologisk aktivt 1-(etylaminometyl)-5-metoksy-benzocyklobuten med formel

eller et syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man entena) reduserer karbonylgruppen(e) til metylen i en forbindelse med ' formel

hvori X betyr en rest med formel

ellerb ) avspalter ved reduksjon resten Y i en forbindelse med formel

eller et salt derav, hvori Y betyr en a-aralkyl-, a-aralkoksykarbonyl- eller 2,2,2-triklor-etoksy-karbonylrest, ellerc) avspalter ved hydrolyse resten Y' i en forbindelse med formel

eller et salt derav, hvori Y' betyr en acylrest,eller d) omsetter en forbindelse med formel

med en forbindelse med formel

idet en av restene X' og X" betyr en reaksjonsdyktig,forestret hydrok-sylgruppe og den annen betyr en NH2~ gruppe, ellere) reduserer azometinbindingen i en forbindelse med formel eller et salt derav, hvori Xq betyr resten

eller f) metylerer OH-gruppen i forbindelsen med formel

eller et salt av denne, og, hvis ønsket, overfører den dannede fri base i dens syreaddisjonssalter eller dannede syreaddisjonssalter i den fri base.