NO130878B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av /5-oksysmørsvre-cykloheksyl-amid.

Det ble funnet at p-oksysmørsyre-cykloheksylamidet er et analgetikum med god

virkning. Oppfinnelsens gjenstand er en

fremgangsmåte til fremstilling av denne

forbindelse, idet man reduserer aceteddiksyre-cykloheksylamid med formelen

på i og for seg kjent måte eller idet man

overfører p-oksysmørsyren resp. dens reaksjonsdyktige funksjonelle derivater som

også kan være acylert i p-stilling, i amidet

av ovenstående formel, idet en eventuelt i

p-oksygruppen tilstedeværende acylrest avspaltes på vanlig måte, eller idet man behandler p-aminosmørsyre-cykloheksylamidet med den ekvivalente mengde alkalinitrit, eller idet man omsetter p-butyrolacton

med cykloheksylamin.

Til fremstilling av den nye forbindelse

benytter man med spesiell fordel reduksjonen av aceteddiksyre-cykloheksylamidet.

Fremstillingen av utgangsstoffet kan f. eks.

foregå ved tilsetning av diketen til det

nevnte amin i organiske oppløsningsmidler

eller i vann.

Aceteddiksyre-cykloheksylamid kan på

kjent måte reduseres til p-oksy-smørsyre-cykloheksylamidet. Ketogruppens reduksjon

kan f. eks. foretas katalytisk ved hjelp av

metaller av det periodiske systems 8. gruppe, fortrinnsvis med nikkelkatalysator i

nærvær av hertil vanlige oppløsningsmid-

ler, f. eks. vandige alkoholer, alkoholer eller vann. Det kan også anvendes edelmetaller eller Raneykatalysatorer. Likeledes kan man også redusere med nascerende vannstoff, f. eks. med aluminiumamalgam og alkohol, natriumamalgam eller natriumborhydrid. Reduksjonen lar seg også gjen-nomføre elektrolytisk.

Omsetningen av p-oksy- resp. p-acyl-oksysmørsyrer resp. deres funksjonelle derivater foregår etter i og for seg kjente metoder. Som acylrester kommer fortrinnsvis laveremolekylære alifatiske acylrester, spesielt acetylresten, i betraktning. Som funksjonelle derivater er spesielt p-oksy-smørsyrens laveremolekylære alkyl- eller fenolrester egnet, som bringes til reaksjon med cykloheksylamin. Denne reaksjon foregår på vanlig måte ved lengere opphet-ning av begge komponenter. En likeledes fordelaktig fremgangsmåte som går ut fra p-oksysmørsyrens funksjonelle derivater består deri at man bringer p-oksysmør-syrehalogenider, fortrinnsvis tilsvarende syreklorider eller -bromider, hvis hydrok-sygruppe hensiktsmessig er substituert med en acylrest, til omsetning med cykloheksylamin. Til fremstillingen av p-oksysmørsyre-cykloheksylamid avspaltes denne acylrest etter avsluttet reaksjon på vanlig måte, eksempelvis ved forsåpning med fortynnede alkalier eller syrer. Omsetningen gjennom-føres hensiktsmessig i indifferente oppløs-ningsmidler, eksempelvis eter, benzol, toluol, metylenklorid eller kloroform i nærvær av et halogenvannstoffavspaltende middel og lykkes vanligvis allerede i kulden. Spesielt er det fordelaktig å anvende som halogenvannstoffavspaltende middel et ytterli-gere mol cykloheksylamin, idet det frasuges direkte fra aminets utskilte halogenvann-stoffsure salt eller dette kan fjernes ved utrystning med vann.

Videre lar den nye forbindelse seg fremstille fra p-amino-smørsyre-cykloheksylamidet, som kan fåes etter vanlige metoder. Dette amid blandes i nærvær av en fortynnet mineralsyre, fortrinnsvis salt- eller svovelsyre under omrøring og eventuelt under avkjøling, dråpe vis med den ekvivalente mengde av en konsentrert vandig oppløsning av et alkalinitrit, fortrinnsvis natriumnitrit. Kvelstoffutviklingen som viser overføringen av amino- i hydroksygruppen begynner vanligvis ved oppvarmning til værelsestemperatur. Man omrører reaksjonsblandingen ved værelsestemperatur eventuelt ved svak forhøyet temperatur (f. eks. dampbad) ennu noen tid, inntil gassutviklingen er avsluttet og følgelig overføringen av amino- i hydroksygruppen er fullstendiggjort.

Som utgangsforbindelse kan det også anvendes p-butyrolacton, som kan fremstil-les etter kjente fremgangsmåter, f. eks. ved katalytisk hydrering av diketen. Ved omsetning med cykloheksylamin danner den ønskede forbindelse seg. Denne omsetning foregår ved innvirkning av begge komponenter i fravær eller i nærvær av oppløs-ningsmidler, f. eks. vann eller organiske oppløsningsmidler, som alkoholer, benzol, toluol, eter eller acetonitril. Reaksjonen gjennomføres hensiktsmessig under ytre avkjøling og er avsluttet etter lengere henstand ved værelsestemperatur resp. etter-følgende oppvarmning og fremgangsmåte - produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved utkrystallisasjon.

Den nye forbindelse med formelen

viser gunstige analgetiske egenskaper med liten toksisitet. Av spesiell betydning, spesielt for den parenterale anvendelse, er produktets oppløselighet i vann, som i kulden (med ca. 10 %) sogar er større enn i varmen. Den alagetiske virkning ble prø-vet etter brennstrålemetoden ifølge Wolf-Hardy og Goodell, idet mus ble utsatt for var meir ritas j onen inntil de viste en av-vergningsreaksjon. Først ble den normale reaksjonstid brakt på det rene, hvorved en gruppe på 60 mus i kontrollforsøket rea-gerte på smerteirritasjonen etter gjennom-snittlig 7,2 sekunder. Den nødvendige dose-ring for p-oksysmørsyre-cykloheksylamidet for analgesi utgjør 750 mg/kg subkutan, idet det som gjennomsnittsverdi hos de behandlede mus ble brakt på det rene en reaksjonstidsforlengelse på 28 sekunder. Forbindelsens toksisitet er relativt liten, den utgjør 600 mg/kg ved intravenøs in-jeksjon.

Anvendelsen kan foregå i form av ta-bletter eller drageer, eventuelt i kombina-sjon med andre virkestoffer som vanligvis anvendes i analgetiske kombinasjonsprepa-rater og med de vanlige tabletteringshjelpe-stoffer, f. eks. melkesukker, stivelse, mag-nesiumstearat eller talkum. Fremgangs-måteproduktet kan også gis i suspensjoner eller oppløsninger, f. eks. i oljer eller po-lyglykol i form av kapsler såvel som injiseres fra ampuller overveiende i vandig oppløsning.

Det var overraskende at p-oksysmør-syre-cykloheksylamidet oppviste slike gunstige analgetiske egenskaper da det fra eg-ne forsøk er kjent at tallrike primære p-oksykarbonsyreamider, som med hensyn til deres'kjemiske konfigurasjon kan sammen-liknes med produktet, og som er oppført i den følgende tabell, ikke er brukbare som analgetika.

De forbindelser som i tabellen er be-tegnet som «praktisk uvirksom» har bare en meget liten analgetisk virkning som imidlertid ikke tillater en praktisk anvendelse av disse forbindelser som legemiddel. De forbindelser som er oppført under tal-lene 9 og 10 er så tungt oppløselige at de ikke kan injiseres, men bare gis per os. For forbindelse nr. 7 gjelder det samme. Forbindelsen har bare en meget moderat analgetisk virkning, som også bare varer meget kort; bortsett fra dets meget dårlige oppløselighet er forbindelsen også med hensyn til forholdet mellom virksom dose til letal dose ikke å anvende som analgetikum. p-oksysmørsyre-cykloheksylamidets oppløselighet i vann av værelsestemperatur utgjør omtrent 10 %. Overfor dette ut-gjør p-oksysmørsyre-n-heksylamidets opp-løselighet bare 2 % og p-oksysmørsyre-2-metyl-cykloheksylamidets, såvel som p-ok-sysmørsyre-4-metyl-cykloheksylamidets oppløselighet mindre enn 2 %.

I sammenligning med det kjente hydracrylsyre-cykloheksylamid er det nye p-oksysmørsyre-cykloheksylamid betydelig bedre såvel i analgetisk virkning som også mindre toksisk ved subkutan applikasjon. Ved subkutan inngivning av 5 %'ig opp-løsning i 50 %'ig propylenglykol på mus viser 500 mg/kg hydracrylsyre-cykloheksylamid en svakere analgetisk virkning enn 750 mg/kg p-oksysmørsyre-cyklo-heksyl-amid, som har en sterk analgetisk virkning. Ved intravenøs applikasjon i form av en 25 %'ig oppløsning i ren propylenglykol var likeledes 500 mg/kg hydracrylsyre-cykloheksylamid analgetisk svakere virksom enn 500 mg/kg p-oksysmørsyre-cykloheksylamid. Ved subkutan inngivning av 750 mg/kg hydracrylsyre-cykloheksylamid dø-de 40 % av de behandlede mus, mens 750 mg/kg p-oksysmørsyre-cykloheksylamid ble tålt av alle dyrene; først 1300 mg/kg p-oksysmørsyre-cykloheksylamid var inngitt subkutant dødelig for 40 % av musene. Til dette kommer at hydracrylsyre-cykloheksylamid i motsetning til p-oksysmørsyre-cykloheksylamid er meget dårlig oppløselig i vann.

Eksempel 1 :

200 g cykloheksylamin blandes i 200 cm<3> benzol ved 30—40° C under omrøring dråpevis med 168 g diketen. Etter inndampning under nedsatt trykk stivnet residuet.

a) 360 g av det fremkomne rå aceteddiksyre-cykloheksylamid [smeltepunkt 76° C etter omkrystallisering fra eddikkester] hydreres i metanol ved 60° C i trykk-kar i nærvær av Raney-nikkel eller en nikkelkatalysator, som er avsatt på kiselgur. Etter opptagelse av den beregnede vannstoff-mengde filtreres og filtratet inndampes under nedsatt trykk. Av det krystallinske residuum fåes etter omkrystallisering fra eddikester ca. 320 g p-oksysmørsyrecyklohek-sylamid med smeltepunkt 85—86° C.

b) 350 g aceteddiksyre-cykloheksylamid, oppløst i 700 cm<3> metanol og 35 cm<3>

vann blandes porsjonsvis under omrøring og avkjøling med 23 g natriumborhydrid. Etter nøytralisering med fortynnet saltsyre inndampes under nedsatt trykk. Reaksjonsblandingen tilsettes koksalt inntil metning og ekstraheres med eddikester. Eddikester-oppløsningen tørkes og oppløsningsmidlet fordampes og av det faste residuum fås etter omkrystallisering av eddikester 300 g p-oksysmørsyre-cykloheksylamid med smeltepunkt 85—86° C.

Eksempel 2 : 40 g p-oksysmørsyre-metylester og 33 g cykloheksylamin opphetes i seks til åtte timer i et bad av 160° C. Etter inndampning under nedsatt trykk krystalliserer residuet, p-oksysmørsyre-cykloheksylamidets smeltepunkt ligger ved 85° C (etter omkrystallisering fra eddikester).

Eksempel 3: 20 g p-butyrolakton og 50 cm<3> eter blandes dråpevis ved 0° C under omrøring med en oppløsning av 22 g cykloheksylamin i 50 cm<3> eter. Etter 12 timers henstand er den lysegule oppløsning blitt fullstendig klar, hvorav det kan forstås at det praktisk talt ikke har dannet seg noe p-cykloheksyl-amino-smørsyre som biprodukt. Eteren fordampes, idet residuet stivner. Etter omkrystallisering av eddikester fås ca. 25 g p-oksysmørsyre-cykloheksylamid med smeltepunkt 85—86° C.

Eksempel 4: 22 g p-acetoksy-smørsyreklorid i 100 cm<3> eter blandes under avkjøling og om-røring med 27 g cykloheksylamin i 100 cm<3 >eter. Etter cykloheksylamin-hydrokloridets frasugning gjennomrystes filtratet en gang med vann. Etter kokning og avdestillering av eteren stivner residuet, p-acetoksysmør- syreheksylamidet som er fått på denne må-ten opphetes med 100 cm3 2N-natronlut og 75 cm3 alkohol i 30 minutter på dampbad. Etter nøytralisering med 2N saltsyre inndampes og ekstraheres med eddikester. Det fås ca. 20 g p-oksysmørsyre-cykloheksylamid med smeltepunkt 85° C, (etter omkrystallisering av eddikester).

Eksempel 5: 9,2 g p-aminosmørsyre-cykloheksylamid oppløses i 60 cm<3> 2N saltsyre. Under isav-kjøling tilsettes 3,8 g natriumnitrit, oppløst i litt vann. Etter oppvarmning til værelsestemperatur inntrer en langsom gassutvik-ling, som er avsluttet etter en halv times oppvarmning på dampbad. Etter den vandige oppløsnings inndampning, utrystes det med kloroform. Kloroformresiduet krystalliserer etter ut-rivning med iseddik. Etter omkrystalliseringen av eddikester fås p-oksysmørsyre-cykloheksylamidet med smeltepunkt 84° C.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av p-oksysmørsyre-cykloheksylamid med analgetisk virkning, karakterisert ved at man a) behandler aceteddiksyre-cykloheksylamid med formelen

   med reduserende midler, eller b) ved at man bringer p-oksysmørsyrer med formelen hvori R står for vannstoff eller for en acylrest, resp. deres reaksjonsdyktige funksjonelle derivater til omsetning med cy~-kloheksylamin, og hvis R står for en acylrest, avspalter denne på vanlig måte, eller c) ved at man behandler p-aminosmør-syre-cykloheksylamid med den ekvivalente mengde alkalinitrit, eller d) ved at man omsetter p-butyrolacton med cykloheksylamin.