NO130878B

NO130878B -

Info

Publication number: NO130878B
Application number: NO01784/69A
Authority: NO
Inventors: J Wolf
Original assignee: Liebke & Co Lenox Werk
Priority date: 1968-04-30
Filing date: 1969-04-29
Publication date: 1974-11-18
Also published as: NL6906547A; ES165966U; DK125211B; SE342069B; CH488085A; GB1222761A; FR2007294A1; DE1759430A1; AT281627B; ES165966Y; NO130878C; BE731834A; US3629901A

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av /5-oksysmørsvre-cykloheksyl-amid. Process for the preparation of /5-oxybutyric acid-cyclohexyl-amide.

Det ble funnet at p-oksysmørsyre-cykloheksylamidet er et analgetikum med god It was found that the p-oxybutyric acid cyclohexylamide is an analgesic with good

virkning. Oppfinnelsens gjenstand er en effect. The object of the invention is a

fremgangsmåte til fremstilling av denne method for producing this

forbindelse, idet man reduserer aceteddiksyre-cykloheksylamid med formelen compound, reducing acetoacetic acid-cyclohexylamide with the formula

på i og for seg kjent måte eller idet man in a manner known in and of itself or as one

overfører p-oksysmørsyren resp. dens reaksjonsdyktige funksjonelle derivater som transfers the p-oxybutyric acid resp. its reactive functional derivatives which

også kan være acylert i p-stilling, i amidet can also be acylated in the p-position, in the amide

av ovenstående formel, idet en eventuelt i of the above formula, as one possibly i

p-oksygruppen tilstedeværende acylrest avspaltes på vanlig måte, eller idet man behandler p-aminosmørsyre-cykloheksylamidet med den ekvivalente mengde alkalinitrit, eller idet man omsetter p-butyrolacton The p-oxy group present in the acyl residue is cleaved off in the usual way, or by treating the p-aminobutyric acid cyclohexylamide with the equivalent amount of alkali nitrite, or by reacting p-butyrolactone

med cykloheksylamin. with cyclohexylamine.

Til fremstilling av den nye forbindelse For the production of the new compound

benytter man med spesiell fordel reduksjonen av aceteddiksyre-cykloheksylamidet. the reduction of the acetoacetic acid-cyclohexylamide is used with particular advantage.

Fremstillingen av utgangsstoffet kan f. eks. The production of the starting material can e.g.

foregå ved tilsetning av diketen til det take place by adding the dike to it

nevnte amin i organiske oppløsningsmidler said amine in organic solvents

eller i vann. or in water.

Aceteddiksyre-cykloheksylamid kan på Acetoacetic acid-cyclohexylamide can on

kjent måte reduseres til p-oksy-smørsyre-cykloheksylamidet. Ketogruppens reduksjon known way is reduced to the p-oxybutyric acid cyclohexylamide. The reduction of the keto group

kan f. eks. foretas katalytisk ved hjelp av can e.g. is carried out catalytically by means of

metaller av det periodiske systems 8. gruppe, fortrinnsvis med nikkelkatalysator i metals of the 8th group of the periodic system, preferably with nickel catalyst i

nærvær av hertil vanlige oppløsningsmid- presence of usual solvents

ler, f. eks. vandige alkoholer, alkoholer eller vann. Det kan også anvendes edelmetaller eller Raneykatalysatorer. Likeledes kan man også redusere med nascerende vannstoff, f. eks. med aluminiumamalgam og alkohol, natriumamalgam eller natriumborhydrid. Reduksjonen lar seg også gjen-nomføre elektrolytisk. laughing, e.g. aqueous alcohols, alcohols or water. Precious metals or Raney catalysts can also be used. Likewise, you can also reduce with nascent water, e.g. with aluminum amalgam and alcohol, sodium amalgam or sodium borohydride. The reduction can also be carried out electrolytically.

Omsetningen av p-oksy- resp. p-acyl-oksysmørsyrer resp. deres funksjonelle derivater foregår etter i og for seg kjente metoder. Som acylrester kommer fortrinnsvis laveremolekylære alifatiske acylrester, spesielt acetylresten, i betraktning. Som funksjonelle derivater er spesielt p-oksy-smørsyrens laveremolekylære alkyl- eller fenolrester egnet, som bringes til reaksjon med cykloheksylamin. Denne reaksjon foregår på vanlig måte ved lengere opphet-ning av begge komponenter. En likeledes fordelaktig fremgangsmåte som går ut fra p-oksysmørsyrens funksjonelle derivater består deri at man bringer p-oksysmør-syrehalogenider, fortrinnsvis tilsvarende syreklorider eller -bromider, hvis hydrok-sygruppe hensiktsmessig er substituert med en acylrest, til omsetning med cykloheksylamin. Til fremstillingen av p-oksysmørsyre-cykloheksylamid avspaltes denne acylrest etter avsluttet reaksjon på vanlig måte, eksempelvis ved forsåpning med fortynnede alkalier eller syrer. Omsetningen gjennom-føres hensiktsmessig i indifferente oppløs-ningsmidler, eksempelvis eter, benzol, toluol, metylenklorid eller kloroform i nærvær av et halogenvannstoffavspaltende middel og lykkes vanligvis allerede i kulden. Spesielt er det fordelaktig å anvende som halogenvannstoffavspaltende middel et ytterli-gere mol cykloheksylamin, idet det frasuges direkte fra aminets utskilte halogenvann-stoffsure salt eller dette kan fjernes ved utrystning med vann. The turnover of p-oxy- or p-acyl-oxybutyric acids resp. their functional derivatives take place according to methods known per se. As acyl residues, lower molecular weight aliphatic acyl residues, especially the acetyl residue, are preferably considered. As functional derivatives, p-oxybutyric acid's lower molecular weight alkyl or phenol residues are particularly suitable, which are reacted with cyclohexylamine. This reaction takes place in the usual way by prolonged heating of both components. An equally advantageous method based on p-oxybutyric acid's functional derivatives consists in bringing p-oxybutyric acid halides, preferably corresponding acid chlorides or bromides, whose hydroxy group is appropriately substituted with an acyl residue, to reaction with cyclohexylamine. For the production of p-oxybutyric acid cyclohexylamide, this acyl residue is cleaved off after completion of the reaction in the usual way, for example by saponification with dilute alkalis or acids. The reaction is suitably carried out in indifferent solvents, for example ether, benzene, toluene, methylene chloride or chloroform in the presence of a halogen hydrogen splitting agent and is usually successful already in the cold. In particular, it is advantageous to use an additional mole of cyclohexylamine as hydrogen halogen splitting agent, as it is sucked off directly from the amine's separated halogen hydrogen acid salt or this can be removed by shaking with water.

Videre lar den nye forbindelse seg fremstille fra p-amino-smørsyre-cykloheksylamidet, som kan fåes etter vanlige metoder. Dette amid blandes i nærvær av en fortynnet mineralsyre, fortrinnsvis salt- eller svovelsyre under omrøring og eventuelt under avkjøling, dråpe vis med den ekvivalente mengde av en konsentrert vandig oppløsning av et alkalinitrit, fortrinnsvis natriumnitrit. Kvelstoffutviklingen som viser overføringen av amino- i hydroksygruppen begynner vanligvis ved oppvarmning til værelsestemperatur. Man omrører reaksjonsblandingen ved værelsestemperatur eventuelt ved svak forhøyet temperatur (f. eks. dampbad) ennu noen tid, inntil gassutviklingen er avsluttet og følgelig overføringen av amino- i hydroksygruppen er fullstendiggjort. Furthermore, the new compound can be prepared from p-aminobutyric acid cyclohexylamide, which can be obtained by usual methods. This amide is mixed in the presence of a dilute mineral acid, preferably hydrochloric or sulfuric acid with stirring and possibly cooling, dropwise with the equivalent amount of a concentrated aqueous solution of an alkali nitrite, preferably sodium nitrite. The nitrogen evolution showing the transfer of the amino to hydroxy group usually begins on heating to room temperature. The reaction mixture is stirred at room temperature, or at a slightly elevated temperature (e.g. steam bath) for some more time, until the evolution of gas has ended and, consequently, the transfer of the amino- to hydroxy group has been completed.

Som utgangsforbindelse kan det også anvendes p-butyrolacton, som kan fremstil-les etter kjente fremgangsmåter, f. eks. ved katalytisk hydrering av diketen. Ved omsetning med cykloheksylamin danner den ønskede forbindelse seg. Denne omsetning foregår ved innvirkning av begge komponenter i fravær eller i nærvær av oppløs-ningsmidler, f. eks. vann eller organiske oppløsningsmidler, som alkoholer, benzol, toluol, eter eller acetonitril. Reaksjonen gjennomføres hensiktsmessig under ytre avkjøling og er avsluttet etter lengere henstand ved værelsestemperatur resp. etter-følgende oppvarmning og fremgangsmåte - produktet kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved utkrystallisasjon. As starting compound, p-butyrolactone can also be used, which can be prepared according to known methods, e.g. by catalytic hydrogenation of the diket. When reacted with cyclohexylamine, the desired compound is formed. This conversion takes place by the impact of both components in the absence or in the presence of solvents, e.g. water or organic solvents, such as alcohols, benzene, toluene, ether or acetonitrile. The reaction is suitably carried out under external cooling and is finished after a longer delay at room temperature or subsequent heating and method - the product can be isolated from the reaction mixture by crystallization.

Den nye forbindelse med formelen The new connection with the formula

viser gunstige analgetiske egenskaper med liten toksisitet. Av spesiell betydning, spesielt for den parenterale anvendelse, er produktets oppløselighet i vann, som i kulden (med ca. 10 %) sogar er større enn i varmen. Den alagetiske virkning ble prø-vet etter brennstrålemetoden ifølge Wolf-Hardy og Goodell, idet mus ble utsatt for var meir ritas j onen inntil de viste en av-vergningsreaksjon. Først ble den normale reaksjonstid brakt på det rene, hvorved en gruppe på 60 mus i kontrollforsøket rea-gerte på smerteirritasjonen etter gjennom-snittlig 7,2 sekunder. Den nødvendige dose-ring for p-oksysmørsyre-cykloheksylamidet for analgesi utgjør 750 mg/kg subkutan, idet det som gjennomsnittsverdi hos de behandlede mus ble brakt på det rene en reaksjonstidsforlengelse på 28 sekunder. Forbindelsens toksisitet er relativt liten, den utgjør 600 mg/kg ved intravenøs in-jeksjon. shows favorable analgesic properties with little toxicity. Of particular importance, especially for parenteral use, is the product's solubility in water, which in the cold (by approx. 10%) is even greater than in the heat. The alagetic effect was tested according to the burning beam method according to Wolf-Hardy and Goodell, as mice were exposed to more ritas ion until they showed an aversion reaction. First, the normal reaction time was brought to light, whereby a group of 60 mice in the control experiment reacted to the pain irritation after an average of 7.2 seconds. The required dosage for the p-oxybutyric acid-cyclohexylamide for analgesia amounts to 750 mg/kg subcutaneously, as the average value in the treated mice was a reaction time extension of 28 seconds. The toxicity of the compound is relatively small, it amounts to 600 mg/kg by intravenous injection.

Anvendelsen kan foregå i form av ta-bletter eller drageer, eventuelt i kombina-sjon med andre virkestoffer som vanligvis anvendes i analgetiske kombinasjonsprepa-rater og med de vanlige tabletteringshjelpe-stoffer, f. eks. melkesukker, stivelse, mag-nesiumstearat eller talkum. Fremgangs-måteproduktet kan også gis i suspensjoner eller oppløsninger, f. eks. i oljer eller po-lyglykol i form av kapsler såvel som injiseres fra ampuller overveiende i vandig oppløsning. The application can take place in the form of tablets or dragees, possibly in combination with other active substances which are usually used in analgesic combination preparations and with the usual tableting aids, e.g. milk sugar, starch, magnesium stearate or talc. The method product can also be given in suspensions or solutions, e.g. in oils or polyglycol in the form of capsules as well as injected from ampoules predominantly in aqueous solution.

Det var overraskende at p-oksysmør-syre-cykloheksylamidet oppviste slike gunstige analgetiske egenskaper da det fra eg-ne forsøk er kjent at tallrike primære p-oksykarbonsyreamider, som med hensyn til deres'kjemiske konfigurasjon kan sammen-liknes med produktet, og som er oppført i den følgende tabell, ikke er brukbare som analgetika. It was surprising that the p-oxybutyric acid cyclohexylamide showed such favorable analgesic properties as it is known from my own experiments that numerous primary p-oxycarboxylic acid amides, which with regard to their chemical configuration can be compared to the product, and which are listed in the following table, are not usable as analgesics.

De forbindelser som i tabellen er be-tegnet som «praktisk uvirksom» har bare en meget liten analgetisk virkning som imidlertid ikke tillater en praktisk anvendelse av disse forbindelser som legemiddel. De forbindelser som er oppført under tal-lene 9 og 10 er så tungt oppløselige at de ikke kan injiseres, men bare gis per os. For forbindelse nr. 7 gjelder det samme. Forbindelsen har bare en meget moderat analgetisk virkning, som også bare varer meget kort; bortsett fra dets meget dårlige oppløselighet er forbindelsen også med hensyn til forholdet mellom virksom dose til letal dose ikke å anvende som analgetikum. p-oksysmørsyre-cykloheksylamidets oppløselighet i vann av værelsestemperatur utgjør omtrent 10 %. Overfor dette ut-gjør p-oksysmørsyre-n-heksylamidets opp-løselighet bare 2 % og p-oksysmørsyre-2-metyl-cykloheksylamidets, såvel som p-ok-sysmørsyre-4-metyl-cykloheksylamidets oppløselighet mindre enn 2 %. The compounds which are designated as "practically inactive" in the table have only a very small analgesic effect, which, however, does not allow the practical use of these compounds as medicine. The compounds listed under numbers 9 and 10 are so poorly soluble that they cannot be injected, but only given per os. The same applies to connection no. 7. The compound has only a very moderate analgesic effect, which also only lasts a very short time; apart from its very poor solubility, the compound is also not suitable for use as an analgesic in terms of the ratio between effective dose and lethal dose. The solubility of p-oxybutyric acid cyclohexylamide in water at room temperature is approximately 10%. Compared to this, the solubility of p-oxybutyric acid-n-hexylamide is only 2% and the solubility of p-oxybutyric acid-2-methyl-cyclohexylamide, as well as p-oxybutyric acid-4-methyl-cyclohexylamide less than 2%.

I sammenligning med det kjente hydracrylsyre-cykloheksylamid er det nye p-oksysmørsyre-cykloheksylamid betydelig bedre såvel i analgetisk virkning som også mindre toksisk ved subkutan applikasjon. Ved subkutan inngivning av 5 %'ig opp-løsning i 50 %'ig propylenglykol på mus viser 500 mg/kg hydracrylsyre-cykloheksylamid en svakere analgetisk virkning enn 750 mg/kg p-oksysmørsyre-cyklo-heksyl-amid, som har en sterk analgetisk virkning. Ved intravenøs applikasjon i form av en 25 %'ig oppløsning i ren propylenglykol var likeledes 500 mg/kg hydracrylsyre-cykloheksylamid analgetisk svakere virksom enn 500 mg/kg p-oksysmørsyre-cykloheksylamid. Ved subkutan inngivning av 750 mg/kg hydracrylsyre-cykloheksylamid dø-de 40 % av de behandlede mus, mens 750 mg/kg p-oksysmørsyre-cykloheksylamid ble tålt av alle dyrene; først 1300 mg/kg p-oksysmørsyre-cykloheksylamid var inngitt subkutant dødelig for 40 % av musene. Til dette kommer at hydracrylsyre-cykloheksylamid i motsetning til p-oksysmørsyre-cykloheksylamid er meget dårlig oppløselig i vann. In comparison with the known hydracrylic acid cyclohexylamide, the new p-oxybutyric acid cyclohexylamide is significantly better both in terms of analgesic effect and also less toxic when applied subcutaneously. When a 5% solution in 50% propylene glycol is administered subcutaneously to mice, 500 mg/kg hydracrylic acid cyclohexylamide shows a weaker analgesic effect than 750 mg/kg p-oxybutyric acid cyclohexylamide, which has a strong analgesic effect. When administered intravenously in the form of a 25% solution in pure propylene glycol, 500 mg/kg hydracrylic acid-cyclohexylamide was also less effective analgesically than 500 mg/kg p-oxybutyric acid-cyclohexylamide. When 750 mg/kg of hydracrylic acid-cyclohexylamide was administered subcutaneously, 40% of the treated mice died, while 750 mg/kg of p-oxybutyric acid-cyclohexylamide was tolerated by all the animals; first 1300 mg/kg p-oxybutyric acid-cyclohexylamide administered subcutaneously was lethal to 40% of the mice. In addition to this, hydracrylic acid-cyclohexylamide, in contrast to p-oxybutyric acid-cyclohexylamide, is very poorly soluble in water.

Eksempel 1 : Example 1 :

200 g cykloheksylamin blandes i 200 cm<3> benzol ved 30—40° C under omrøring dråpevis med 168 g diketen. Etter inndampning under nedsatt trykk stivnet residuet. 200 g of cyclohexylamine are mixed dropwise with 168 g of diketene in 200 cm<3> of benzene at 30-40° C while stirring. After evaporation under reduced pressure, the residue solidified.

a) 360 g av det fremkomne rå aceteddiksyre-cykloheksylamid [smeltepunkt 76° C etter omkrystallisering fra eddikkester] hydreres i metanol ved 60° C i trykk-kar i nærvær av Raney-nikkel eller en nikkelkatalysator, som er avsatt på kiselgur. Etter opptagelse av den beregnede vannstoff-mengde filtreres og filtratet inndampes under nedsatt trykk. Av det krystallinske residuum fåes etter omkrystallisering fra eddikester ca. 320 g p-oksysmørsyrecyklohek-sylamid med smeltepunkt 85—86° C. a) 360 g of the resulting crude acetoacetic acid cyclohexylamide [melting point 76° C after recrystallization from acetic ester] is hydrated in methanol at 60° C in a pressure vessel in the presence of Raney nickel or a nickel catalyst, which is deposited on diatomaceous earth. After absorption of the calculated quantity of hydrogen, it is filtered and the filtrate is evaporated under reduced pressure. Of the crystalline residue, after recrystallization from vinegar, approx. 320 g of p-oxybutyric acid cyclohexylamide with a melting point of 85-86° C.

b) 350 g aceteddiksyre-cykloheksylamid, oppløst i 700 cm<3> metanol og 35 cm<3>b) 350 g of acetoacetic acid-cyclohexylamide, dissolved in 700 cm<3> methanol and 35 cm<3>

vann blandes porsjonsvis under omrøring og avkjøling med 23 g natriumborhydrid. Etter nøytralisering med fortynnet saltsyre inndampes under nedsatt trykk. Reaksjonsblandingen tilsettes koksalt inntil metning og ekstraheres med eddikester. Eddikester-oppløsningen tørkes og oppløsningsmidlet fordampes og av det faste residuum fås etter omkrystallisering av eddikester 300 g p-oksysmørsyre-cykloheksylamid med smeltepunkt 85—86° C. water is mixed in portions while stirring and cooling with 23 g of sodium borohydride. After neutralization with dilute hydrochloric acid, evaporate under reduced pressure. The reaction mixture is added with sodium chloride until saturated and extracted with vinegar. The acetic ester solution is dried and the solvent is evaporated and, after recrystallization of the acetic ester, 300 g of p-oxybutyric acid cyclohexylamide with a melting point of 85-86° C is obtained from the solid residue.

Eksempel 2 : 40 g p-oksysmørsyre-metylester og 33 g cykloheksylamin opphetes i seks til åtte timer i et bad av 160° C. Etter inndampning under nedsatt trykk krystalliserer residuet, p-oksysmørsyre-cykloheksylamidets smeltepunkt ligger ved 85° C (etter omkrystallisering fra eddikester). Example 2: 40 g of p-oxybutyric acid methyl ester and 33 g of cyclohexylamine are heated for six to eight hours in a bath of 160° C. After evaporation under reduced pressure, the residue crystallizes, the melting point of the p-oxybutyric acid cyclohexylamide is at 85° C (after recrystallization from vinegar).

Eksempel 3: 20 g p-butyrolakton og 50 cm<3> eter blandes dråpevis ved 0° C under omrøring med en oppløsning av 22 g cykloheksylamin i 50 cm<3> eter. Etter 12 timers henstand er den lysegule oppløsning blitt fullstendig klar, hvorav det kan forstås at det praktisk talt ikke har dannet seg noe p-cykloheksyl-amino-smørsyre som biprodukt. Eteren fordampes, idet residuet stivner. Etter omkrystallisering av eddikester fås ca. 25 g p-oksysmørsyre-cykloheksylamid med smeltepunkt 85—86° C. Example 3: 20 g of p-butyrolactone and 50 cm<3> of ether are mixed dropwise at 0° C with stirring with a solution of 22 g of cyclohexylamine in 50 cm<3> of ether. After 12 hours' standstill, the light yellow solution has become completely clear, from which it can be understood that practically no p-cyclohexyl-amino-butyric acid has formed as a by-product. The ether evaporates, as the residue solidifies. After recrystallization from vinegar, approx. 25 g of p-oxybutyric acid-cyclohexylamide with a melting point of 85-86° C.

Eksempel 4: 22 g p-acetoksy-smørsyreklorid i 100 cm<3> eter blandes under avkjøling og om-røring med 27 g cykloheksylamin i 100 cm<3 >eter. Etter cykloheksylamin-hydrokloridets frasugning gjennomrystes filtratet en gang med vann. Etter kokning og avdestillering av eteren stivner residuet, p-acetoksysmør- syreheksylamidet som er fått på denne må-ten opphetes med 100 cm3 2N-natronlut og 75 cm3 alkohol i 30 minutter på dampbad. Etter nøytralisering med 2N saltsyre inndampes og ekstraheres med eddikester. Det fås ca. 20 g p-oksysmørsyre-cykloheksylamid med smeltepunkt 85° C, (etter omkrystallisering av eddikester). Example 4: 22 g of p-acetoxy-butyric acid chloride in 100 cm<3> of ether are mixed with cooling and stirring with 27 g of cyclohexylamine in 100 cm<3> of ether. After the cyclohexylamine hydrochloride has been sucked off, the filtrate is shaken once with water. After boiling and distilling off the ether, the residue solidifies, p-acetoxybutter- the acid hexylamide obtained in this way is heated with 100 cm3 of 2N caustic soda and 75 cm3 of alcohol for 30 minutes on a steam bath. After neutralization with 2N hydrochloric acid, evaporate and extract with vinegar. It is available approx. 20 g of p-oxybutyric acid cyclohexylamide with melting point 85° C, (after recrystallization from acetic ester).

Eksempel 5: 9,2 g p-aminosmørsyre-cykloheksylamid oppløses i 60 cm<3> 2N saltsyre. Under isav-kjøling tilsettes 3,8 g natriumnitrit, oppløst i litt vann. Etter oppvarmning til værelsestemperatur inntrer en langsom gassutvik-ling, som er avsluttet etter en halv times oppvarmning på dampbad. Etter den vandige oppløsnings inndampning, utrystes det med kloroform. Kloroformresiduet krystalliserer etter ut-rivning med iseddik. Etter omkrystalliseringen av eddikester fås p-oksysmørsyre-cykloheksylamidet med smeltepunkt 84° C. Example 5: 9.2 g of p-aminobutyric acid-cyclohexylamide are dissolved in 60 cm<3> of 2N hydrochloric acid. During ice-cooling, 3.8 g of sodium nitrite, dissolved in a little water, are added. After heating to room temperature, a slow evolution of gas occurs, which is finished after half an hour of heating in a steam bath. After evaporation of the aqueous solution, it is shaken with chloroform. The chloroform residue crystallizes after extraction with glacial acetic acid. After the recrystallization from acetic ester, the p-oxybutyric acid cyclohexylamide with a melting point of 84° C is obtained.

Claims

Process for the production of p-oxybutyric acid-cyclohexylamide with analgesic effect, characterized by a) treating acetoacetic acid-cyclohexylamide with the formula

with reducing agents, or b) by bringing p-oxybutyric acids with the formula in which R stands for hydrogen or for an acyl residue, resp. their reactive functional derivatives for reaction with cyclohexylamine, and if R stands for an acyl residue, this cleaves off in the usual way, or c) by treating p-aminobutyric acid cyclohexylamide with the equivalent amount of alkali nitrite, or d) by that p-butyrolactone is reacted with cyclohexylamine.