DD208799A5 - Verfahren zur herstellung von 3-phenoxy-1-carbonylaminoalkyl-aminopropanol-2-en - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Phenoxy-1-carbonylaminolkylaminopropanol-2-en, die fuer die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinaermedizin fuertherapeutische Zwecke zu Praeparaten verarbeitet werden. Durch das erfindungsgemaesse Verfahren werden 3-Phenoxy-1-carbonylaminolkylaminopropanole-2 der allgemeinen Formel &, worin R hoch 1 H, eine geradkettige oder verzweigtkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomenbedeutet, R hoch 2 H,CL,Br oder F bedeutet, n 2,3 oder4 bedeutet, R hoch 3 und R hoch 4 gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxyalkylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R hoch 3 u. R hoch 4 beide H bedeuten o.R hoch 3 u.R hoch 4 zusammengenom. mit dem benachbart.Stickstoffatom eine Morpholinogr. bilden, wobei der nachfolgende Teil a) in der Formel & als R hoch N u. der Teil-CH2CH2OCH2R hoch 1 in der Formel & als R hoch 0 bezeichnet wird, wobei R1,R3,R4 u.n wie oben definiert sind u. R2, wenn nichts anderes angegeben ist, wie oben definiert ist, u. deren pharmazeutisch vertraegliche Saeureadditionssalze hergestellt.

Description

246 176 O

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten 3-Phenoxy-l-carbonylaminoalkylaminopropanole-2 können für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu ß-Rezeptor blockierenden Präparaten verarbeitet werden.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Zahlreiche Verbindungen der "allgemeinen Strukturformel 35

-UCH₂CHGHCH₂NHr¹¹

(R¹) P

ο ι 7 6 O

worin die Gruppen R und R und die ganze ZaI ρ stark variiert werden können, besitzen bekanntermaßen ß-Adrenozeptor blockierende Aktivität, so daß sie für die Behandlung von Angina pectoris, Herzarrhythmien, Bluthochdruck oder Glaukom verwendet werden können.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer besserer Verbindungen mit ß-Rezeptor blockierender Aktivität, die allgemein bei der Behandlung aller Indikationen verwendet werden können, wo ß-Adrenozeptorblocker benutzt werden, wie bei der Behandlung von Herzkrankheiten, wie im wesentlichen Bluthochdruck und Angina pectoris

15

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit ß-Adrenozeptor blockierender Aktivität, die durch eine merklich selektive Affinität für ß,-Adrenozeptoren und einen gewissen Grad an Eigenaktivität auf die Herz-ß-Adrenozeptoren gekennzeichnet sind. Eine herzselektive teilagonistische Aktivität in Kombination mit einer Herz schützenden ß-Blockerwirkung wird als therapeutisch vorteilhaft bei Situationen erwarteter Herzfehler angenommen. Eine herzstimulierende Wirkung gleich 10 bis 40 % derer, die bei maximaler Isoprenalinstimulierung erhalten werden kann, wird für die betrachteten Indikationen als geeignet angesehen. Eine Wirkungsdauer von wenigstens 2 bis 3 Stunden und eine gute Verfügbarkeit bei oraler Verabreichung ist weiterhin erwünscht.

Die Verbindungen, die diese Aufgabe lösen, sind para-substituierte 3-Phenoxy-l-carbonylaminoalkylaminopropanole-2 der allgemeinen Formel

/ 6 17 6 O

r j /^r3

OCH₉CHCH₇NH(CH₀) -NHC-N

UCH₂CH₂OCH₂R¹

worin R H, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, R² H, Cl, Br oder F bedeutet, η 2, 3 oder 4 bedeutet, R³ und R gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxyalkylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R³ und R beide Wasserstoff atome bedeuten oder zusammengenommen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Morpholinogruppe bilden, sowie pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze derselben. Diese Verbindungen sind starke ß,-selektive Adrenozeptorblocker mit einem -.erwünschten Grad an Eigenaktivität.

Das Alkyl R hat bis zu 5 Kohlenstoff atome und kann geradkettig oder verzweigtkettig sein. So kann das Alkyl R beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder n-Pentyl sein.

Das Cycloalkyl R hat 3 bis 6 Kohlenstoffatome und kann somit beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl sein.

Das Cycloalkylalkyl R hat 4 bis 6 Kohlenstoffatome und ist beispielsweise Cyclopropylmethyl, 2-Cyclopropyläthyl und 2-Cyclobutyläthyl.

Das Alkyl R³ und R ist jeweils eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, die geradkettig oder verzweigtkettig

246176 O

sein kann. Somit kann das Alkyl R³ und R jeweils beispielsweise Methyl, Äthyl oder n-Propyl sein.

Das Hydroxyalkyl R³ und R kann jeweils beispielsweise eine der für R³ und R erwähnten Alkylgruppen, die eine Hydroxylgruppe trägt, sein.

Das Alkoxyalkyl R³ und R^ kann jeweils eine Alkoxyalkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil sein, wobei diese Alkylteile geradkettig oder verzweigtkettig sein können. Alkoxyalkyl R³ und R kann somit jeweils beispielsweise Methoxyäthyl, Methoxypropyl oder Äthoxyäthyl sein.

R³ und R in der Formel I sind vorzugsweise verschieden von Hydroxymethyl und Alkoxymethyl, da jene Gruppen leicht abgespalten und durch Wasserstoff substituiert werden. Da jedoch ein solches Abspalten, wenn es eintritt, andere Verbindungen der Erfindung bildet, können diese nicht bevorzugten Verbindungen auch brauchbar sein

20

Nach einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung die Herstellung -von Verbindungen der Formel I, worin R H, C-H₁-, Isopropyl oder Cyclopropyl ist. R² ist vorzugsweise H, und η ist vorzugsweise 2

25

Bevorzugte Verbindungen, die nach der Erfindung hergestellt werden, sind jene Verbindungen der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom, Äthyl, Isopropyl und Cyclopropyl sind, R²

4 H bedeutet, η 2 ist und NR³R N,N-Dimethylamino oder Morpholino bedeutet, und weiterhin jene Verbindungen der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom, Äthyl, Isopropyl oder Cyclopropyl bedeutet, R² H bedeutet, η 2 ist und -NR³R N-Methoxyäthyl-N-methylamino, N,N-Dimethoxyäthylamino, N-Methyl-N-äthylamino oder Ν,Ν-Diäthylamino bedeutet.

Bevorzugte Verbindungen, die nach der Erfindung herstellbar sind, sind besonders jene:

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C

N- ( 2-((2-Hydroxy-3- ( 4- ( 2-methoxyäthoxy) -phenoxy) -propyl) -amino) -äthyl) -4-morpholincarboxamid

OH

UCH₂CHCH₂NHCH₂CH₂NHCd-N 0

OCH₂CH₂OCH₃

N-2-((2-Hydroxy-3-(4-(2-cyclopropylmethoxyäthoxy)-phenoxypropyl)-amino)-äthyl)-4-morpholincarboxamid

DH

OCH₂CHCH₂NHCH₂Ch₂NHCO-N

OCH₀CH₀OCH₀CH

XH.

2

N-2-((2-Hydroxy-3-(4-(2-(2-methylpropoxy)-äthoxy)-phenoxy)-propyl)-amino)-äthyl)-4-morpholincarboxamid

OH j ν

OCH₂CHCH₂NHCh₂CH₂NHCD-N 0

CH₃

OCH₀CH-OCH₀CH 2 2 2|

^CH3

N-(2-((2-Hydroxy-3-(4-(2-propoxyäthoxy)-phenoxy)-propyl)-amino) -äthyl)-4-morpholincarboxamid

OH

OCH₂CHCH₂NHCh₂CH₂NHCO-N 0

246176 O

N,N-Dimethyl-N'-(2-((2-hydroxy-3-(4-(2-(2-methylpropoxy) äthoxy)-phenoxy)-propyl)-amino)-äthyl)-harnstoff

DCH₀CH₀OCH₀CH 2 2 21

CH₃

Weitere spezielle Verbindungen, die erfindungsgemäß hergestellt werden, sind:

N-(2-((2-Hydroxy-3-(4-(2-äthoxyäthoxy)-phenoxy)-propyl)-amino) -äthyl)-4-morpholincarboxamid

N-(2-((2-Hydroxy-3-(4-(2-cyclobutylmethoxyäthoxy)-phenoxy)-propyl)-amino)-äthyl)-4-morpholincarboxamid 20

N-(2-((2-Hydroxy-3-(4-(2-(2,2-dimethylpropoxy)-äthoxy)-phenoxy ) -propyl)-amino)-äthyl)-4-morpholincarboxamid

N-(2-((2-Hydroxy-3-(2-brom-4-(2-äthoxyäthoxy)-phenoxy)-propyI)-amino)-äthyl)-4-morpholincarboxamid

2-((2-Hydroxy-3-(4-(2-propoxyäthoxy)-phenoxy)-propyl)-amino) -äthylharnstoff

N,N-Dimethyl-N'-(2-((2-hydroxy-3-(4-(2-cyclopropylmethoxyäthoxy)-phenoxy)-propyl)-amino)-äthyl)-harnstoff .

N-(2-((2-Hydroxy-3-(4-(2-(2-methylpropoxy)-äthoxy)-phenoxy)-propyl)-amino)-äthyl)-N'-2-methoxyäthyl-N'-methylharnstoff 35

N,N-Diäthyl-N¹-(2-((2-hydroxy-3-(4-(2-methoxyäthoxy)-phenoxy )-propyl)-amino)-äthyl)-harnstoff

24 6 176 O

-τ

N,N-Di-(2-methoxyäthyl)-N'-(2-((2-hydroxy-3-(4-(2-methoxyäthoxy)-phenoxy)-propyl)-amino)-äthyl)-harnstoff

Die Erfindung trägt der Tatsache Rechnung, daß eine Verbindung, welche strukturell von der Formel I abweicht, nach Verabreichung an einen lebenden Organismus in eine Verbindung der Formel I umgeformt und in dies\er strukturellen Form ihre Wirkung zeigen kann.

Somit kann eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz derselben, worin R , R², n, R³ und R wie in Anspruch 1 definiert sind und worin die Hydroxylgruppe in der Phenoxypropanolaminkette mit einem abspaltbaren unschädlichen Acylrest acyliert ist und/oder das Stickstoffatom in der Phenoxypropanolaminkette und/oder das monoalkylierte Amidstickstoffatom mit einem abspaltbaren unschädlichen Acyl- oder Acyloxyalkylrest acyliert bzw. alkyliert ist, nach Verabreichung an einen lebenden Organismus zu einer Verbindung der Formel I deacyliert und/oder dealky-

20 liert werden.

Solche Vorarzneimittel- oder biologischen Vorläufer für Verbindungen der Formel I sind besonders Verbindungen der allgemeinen Formel

OR⁵ R⁶ R⁷ "³

OCH' CHCH₀N(CH₀) -NC-N ι 2 _ 2 2 η υ

- 0

und pharmazeutisch verträgliche Salze derselben, worin R , R und R gleich oder verschieden sein können und R H oder R-CO, worin R eine aliphatische Gruppe, wie eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, sec-Butyl oder tert-Butyl, oder eine aromatische Gruppe, wie

"i / C 1 7 C Π 61 810 18

24 6 1/6 0 -⁸ -

Phenyl oder substituiertes Phenyl, wie beispielsweise 2,6-Dimethylphenyl ist, bedeutet, R eine wie oben für R definierte Gruppe ist oder R R CO oder R COOCH- bedeutet, worin

R⁹ -CHpCHpCOOR⁸ oder -CH₂CH₂CH₂ OC OR⁸ ist und R⁸ wie oben

pp

10

definiert ist und R ein Wasserstoffatom, Methyl oder Äthyl

r-j CL

bedeutet, und R eine wie oben für R definierte Gruppe be-

5 6 7 deutet, wobei wenigstens eine der Gruppen R , R und R etwas anderes als ein Wasserstoffatom ist.

Spezielle Verbindungen, die Vorläufer für Verbindungen der Formel I sind, sind folgende:

N-(2~((2-Benzoyloxy~3-(4-(2-methoxyäthoxy)~phenoxy)-propyl)-amino)—äthyl)—4—morpholincarboxamid,

N—(2—((2—Hydroxy—3—(4—(2—methoxyäthoxy)—phenoxy—propyl)— (2,2-dimethylpropanoyloxymethyl)—amino)-äthyl)-4-morpholincarboxamid,

N—(2—((2—Hydroxy—3—(4—(2—methoxyäthoxy)—phenoxy)—propyl)— amino)—äthyl)—K—(2,2—dimethylpropanoyloxymethyl)—4—morphölin— carboxamid,

W—(2—((2—Hydroxy—3—(4—(2—methoxyäthoxy)—phenoxy—propyl)— (4-(äthanoyloxy)~butanoyl)-amino)-äthyl^—4-raorpholincaboxamid

Außer den obigen Verbindungen der Formel I erwiesen sich auch die folgenden Verbindungen als brauchbar für ähnliche Zwecke wie die Verbindungen der Formel I:

N-(2-((2-Hydroxy-3-(4-(2-(2-methylpropoxy)-äthoxy)-phenoxy)-propyl)-amino)-äthyl)-N·-methylharnstoff

25FEB19d3*Oil743

AP C 07 C /246 1?6-0

246 176 0 -Ba-

OCH ₂CHCH ₂NHGH ₂GH gNHC ONHCH,

G CH

OCH₀CH₀OCH₀CH LV

ad Cl

ΓΤ

N-( 2-(( 2r-Hydroxy-3-(4-( 2~propoxyäthoxy )~phenoxy ^propylamine )-athy I)-N'-methylharnst off

OH

OCH₂CHCH₂NHCH₂CH₂NHCONHCh₃

^ ^v

LVII

N-(2~((2~Hydroxy-3-(4~(2-methoxyäthoxy)-phenoxy)-propyl)-amino)-äthyl)-N'-methylharnstoff

246 176 O

N-(2-((2-Hydroxy-3-(4-(2-(2-methylpropoxy)-äthoxy)-phenoxy)-propyl)-amino)-äthyl)-N'-2-methoxyäthylharnstoff

QCH₂CHCH₂NHCH₂Ch₂NHCONHC₂H OCH₃

LVIII 15

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können bei den oben angegebenen Behandlungen verwendet werden. Man kann sie auch als Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer wertvoller pharmazeutischer Verbindungen benutzen.

Salzbildende Säuren können bei der Herstellung therapeutisch verträglicher Salze der Verbindungen benutzt werden. Diese sind: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersaure, Perchlorsäure, aliphatische, alizyklische, aromatische oder heterozyklische Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure oder Pyruvsäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Anthranilsäure, p-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure oder p-Aminosalicylsäure, Pamoinsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Äthylensulfonsäure, Halogenbenzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthylsulfonsäure oder SuIfanilsäure, Methionin; Tryptophan, Lysin oder Arginin.

246 176 CL

-ΙΟ

Nachfolgend ist der Einfachheit halber jener Teil der Formel I

0 R³ -(CH ) -NHC-N

N mit R und der Teil der Formel I

mit R bezeichnet. In den Gruppen R und R sind die Gruppen

1 4

R , R³ und R sowie η wie in Verbindung mit den speziellen Formeln definiert. Wenn nichts anderes ausdrücklich angegeben ist, ist R* nachfolgend wie in Verbindung mit den speziellen Formeln definiert.

Die neuen Verbindungen der Formel I erhält man nach folgenden Methoden.

a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

OCH₂CHCH₂Z

oder

UCH₂CHCH₂X¹

worin X eine Hydroxylgruppe bedeutet, Z eine Hyroxylgruppe oder eine reaktive veresterte Hydroxylgruppe ist oder X und Z zusammengenommen eine Epoxygruppe bilden, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

,N

246176 O

Wenn Z eine reaktive veresterte Hydroxylgruppe ist, ist es besonders eine mit einer starken anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, weiterhin mit Schwefelsäure oder einer starken organischen Säure, wie Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Brombenzolsulfonsäure oder 4-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe. Z ist vorzugsweise Chlor, Brom, Jod, Methansulfonyl, Trifluormethansulfonyl oder 4-Toluolsulfonyl.

Bei der Verwendung eines reaktiven Esters als ein Ausgangsmaterial wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder mit einem Überschuß eines Amins durchgeführt. Geeignete basische Kondensationsmittel sind beispielsweise Alkalihydroxide, wie Natriumoder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat, und Alkalialkoholate, wie Natriummethylat, Kaliumäthylat oder Kaliumtertiärbutylat.

Ringschluß zu einem Epoxyid kann als Zwischenreaktion bei Verwendung einer Verbindung der Formel II oder Ha, worin Z eine reaktive veresterte Hydroxylgruppe ist, erfolgen. Wenn Z wie auch X -OH sind, wird die Umsetzung in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie Raney-Nickel durchgeführt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, welches beispielsweise ein Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, durch Rückflußkochen der Reaktionspartner in diesem Lösungsmittel während genügend langer Zeit, um die.

erwünschte Verbindung zu ergeben, allgemein während 3 bis 24 Stunden.

b) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel 35

Xk)/ ^0CH2^CHDHCH2^NH2

\ ₉ IV

246176 O

worin R und R² wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

ZR^N V

worin Z wie oben definiert ist.

Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder eines Überschusses eines Amins. Geeignete basische Kondensationsmittel sind beispielsweise Alkalialkoholate_r vorzugsweise Natrium- oder Ka^iumalkoholat, oder Alkalicarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat.

Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in einem Autoklaven, der 5 bis 15 Stunden auf 100 bis 130 ° C erhitzt wird, mit oder ohne Anwesenheit eines Alkanols mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen als Lösungsmittel.

c) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

DH

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Γ	I2-NI	iRN	wie	Z	oben	VII
CHCI	und	Z1				definiert
ist

worin X wie oben definie

ist, wobei jedoch Z von Hydroxyl verschieden ist.

Wenn ein reaktiver Ester als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann die Verbindung der Formel VI zweckmäßig in der Form ihres Metallphenolates, wie eines Alkaliphenolates, vorzugsweise Natriumphenolat, verwendet werden. Die Umsetzung kann auch in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, vor-

1 k b Yl b O

zugsweise eines Kondensationsmittels durchgeführt werden, das ein Salz, wie ein Alkalialkoholat der Verbindung der Formel VI bilden kann.

Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Autoklaven, der 1 bis 15 Stunden auf 80 bis 100° C erhitzt wird, in einem Alkanol mit 1 bis 3· Kohlenstoffatomen als Lösungsmittel.

d) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel 10

R°0-

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂-N-R^N

CH-CH₉ VIII

OH 20

Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig unter alkalischen Bedingungen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzylalkohol, durch Kochen des Reaktionsgemisches während einiger Stunden. Dabei wird das Phenol VI primär in sein Metallphenolat, wie ein Alkaliphenolat, umgewandelt, bevor es zu dem Azetidinol der Formel VIII zugegeben wird.

e) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

HD—/I IV-nru ruru mud¹*

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 35

worin Z wie oben definiert ist.

246 176 O

f) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

HOCH₉CH₉O-/( J)—0CH_oCHCH_oNHR^N

^ ^Δ \V>y· ^{ά A} xi 2

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z ^*Tj TJ VTT

worin R und Z wie oben definiert sind.

g) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z¹CHCHOZ(^ ΛΥ 0CH_oCHCH_oNHR^N

Δ Ζ _χΐΙΙ

worin Z wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R¹CH₂OH XIV

worin R wie oben definiert ist.

In den Umsetzungen e), f) und g) ist die reagierende Hydroxylgruppe typischerweise mit einer Base aktiviert. Die Umsetzungen e), f) und g) werden vorzugsweise in einem polaren aprotischen Medium durchgeführt.

h) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

OH I

OCH₉CHCH₀NH(CH₀) NH₀

2 2 2 η 2 XV

worin η wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

2 Λ 617 6 O

. O

Y-C-NR³R⁴ XVI

worin R³ und R wie oben definiert sind und Y eine austretende Gruppe, wie ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe, eine Aryloxygruppe oder eine Acyloxygruppe, bedeutet.

i) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

,.D_n /7Λ\ I

^k °-\( J)-UCH₇CHCH₀NH(CH₀] NHCO-Y

v—^y ^{2 2 n XVI1}

R²

worin η und Y wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

MNR³R⁴ XVIII

worin R³ und R wie oben definiert sind und M H oder ein Metall bedeutet.

j) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

^QJ>CH>CH_2NH(CH₂)_nN C D

worin η wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 30

MNR³R⁴ XVIII

4 worin M, R und R wie oben definiert sind.

k) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

246176 O

OH

OCH₀CHCH₀NH(CH₀) Z¹ 1-2. 2 η

worin η und Z wie oben definiert sind, mit einer Verbindung

der allgemeinen Formel 10

H₂NCONR³R⁴ XXI

worin R und R wie oben definiert sind. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter alkalischen Bedingungen.

1) Umsetzung einer Verbindung der obigen Formel XV, worin R , R² und η wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

H₂NCONR³R⁴ XXI

worin R³ und R wie oben definiert sind. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise mit der Verbindung XV in ihrer Hydrochloridform und mit Wasser als Lösungsmittel. Das Umsetzungsgemisch wird etwa 1 bis 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt.

m) Für die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin -NR³R die Morpholinogr\ ner Verbindung der allgemeinen Formel

mel I, worin -NR³R die Morpholinogruppe ist, Umsetzung ei-

DH CH₂CH₂GH

30

OCH₀CHCH₀NH(CH₀) NHCON I 2 ₂ 2 2 η

35

worin η und Z wie oben definiert sind, unter Zyklisierung, wobei die Gruppe

246 176 O

CH₀CH₀OH CH₀CH₀

-N in -N 0

CH₂CH₂Z¹ ^CH₂CH₂

umgewandelt wird. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter alkalischen Bedingungen.

n) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

0CH₂CHCH₂NH(CH₂)_nNHCQNH₂

worin η wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

NMR³R⁴ XVIII

worin M, R³ und R*¹ wie oben definiert sind, oder zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin -NR³R eine Morpholinogruppe ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z¹(CH₂)₂O(CH₂)₂Z¹ XXIII

worin Z wie oben definiert ist.

Die Umsetzung wird vorzugsweise unter basischen Bedingungen durchgeführt.

o) Für die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin -NR³R der Morpholinorest ist, Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

246176 O

DH

I ,

OCH₇CHCH₉NH(CH₉) NHCONH(CH_o)_o0(CH_o)' Z¹I * ο *- *- η ζ /_ Zz

worin η und Z wie oben definiert sind, unter alkalischen Bedingungen. Die Verbindung der Formel XXIV tritt als ein Zwischenprodukt in der Umsetzung zwischen den Verbindungen XXII und XXIJI nach der obigen Methode n) auf,

p) Beckmann-Umlagerung einer Verbindung der allgemeinen Formel

OH NDH

I Il 3 _Λ

pCH₇CHCH₉NH(CH₇) CNRFT

worin η, R³ und R wie oben definiert sind, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I.

q) Abspaltung eines Restes von einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel I, worin eines oder mehrere der Stickstoffatome und/oder eine Hydroxylgruppe einen daran gebundenen abspaltbaren Rest besitzen.

Solche abspaltbaren Reste sind besonders jene, die durch Solvolyse, Reduktion, Pyrolyse oder Fermentation abspaltbar sind.

Durch Hydrolyse abspaltbare Reste sind z.B. Acylreste, die, wenn sie vorhanden sind, auch funktionell variierte Carboxygruppen sein können, wie Oxycarbonylreste, ζ . B. Alkoxycarbonylreste, z.B. der Tertiarbutoxycarbonylrest oder Äthoxycarbonyl-

24617 6 O

rest, Aralkoxycarbonylreste, wie Phenylniederalkoxycarbonylreste, z.B. ein Carbobenzyloxyrest, Halogencarbonylreste, wie ein Chlorcarbonylrest, und Carbamoylgruppen. Außerdem sind Arylsulfonylreste, wie Toluolsulfonyl- oder Brombenzolsulfonylreste, und gegebenenfalls halogenierte, wie gegebenenfalls fluorierte, niedermolekulare Alkanoylreste, wie Formyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylreste, oder ein Benzylrest oder Cyanogruppen oder Silylreste, wie Trimethylsilylrest, mit Hilfe einer Hydrolyse abspaltbare Reste.

Von den oben erwähnten Resten, die an den Hydroxylgruppen vorhanden sind und durch Hydrolyse abspaltbar sind, werden vorzugsweise die Oxycarbonylreste und die Niederalkanoylreste oder die Benzoylreste verwendet.

Neben den oben erwähnten auch doppelt gebundenen Resten, die an der Aminogruppe durch Hydrolyse abspaltbar sind, werden beispielsweise Alkyliden- oder Benzylidenreste oder eine Phosphorylidengruppe, wie eine Triphenylphosphorylidengruppe, verwendet, wobei das Stickstoffatom dann eine positive Ladung erhält.

An der Aminogruppe durch Hydrolyse abspaltbare Reste sind außerdem zweibindige Reste, wie substituierte Methylenreste.

Als Substituenten an den Methylengruppen können irgendwelche organischen Reste verwendet werden, wobei es bei der Hydrolyse gleichgültig ist, welche Verbindung der Substituent an der Methylengruppe ist. Als Methylensubstituenten können beispielsweise aliphatische oder aromatische Reste, wie Alkyl entsprechend den obigen Angaben, Aryl, wie beispielsweise Phenyl oder Pyridyl benutzt werden. Die Hydrolyse kann in irgendeiner üblichen Weise durchgeführt werden, zweckmäßig in einem basischen oder vorzugsweise in einem sauren Medium.

Verbindungen mit Resten, die durch Hydrolyse abspaltbar sind, sind auch die Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel

246176 O

-20-

OCH₇CH CH₉ XXVI

5 worin Y ein Carbonyl- oder Thiocarbonylrest oder der Rest

AB

worin A und B jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, Alkylarylgruppe oder ein Arylrest sind, ist.

Die Hydrolyse wird in einer üblichen Weise durchgeführt, wie beispielsweise in Gegenwart eines Hydrolysierungsmittels, z.B. in Gegenwart eines sauren Mittels, wie z.B. verdünnter Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäure, oder in Gegenwart basischer Mittel, wie z.B.

von Alkalihydroxiden, wie Natriumhydroxid. Oxycarbonylreste, Arylsulfonylreste und Cyanogruppen werden in geeigneter Weise mit Hilfe saurer- Mittel, wie mit einer Halogenwasserstoffsäure, zweckmäßig mit Bromwasserstoffsäure, abgespalten werden. Vorzugsweise findet die Abspaltung unter Verwendung verdünnter Bromwasserstoffsäure, gegebenenfalls in einem Gemisch mit Essigsäure, statt. Cyanogruppe-n werden vorzugsweise mit Hilfe von Bromwasserstoffsäure bei erhöhter Temperatur, wie in siedender Bromwasserstoffsäure, nach der "Brom-Cyan-Methode" (von Braun) abgespalten. Außerdem kann beispieslweise ein Tertiarbutoxycarbonylrest unter wasserfreien Bedingungen durch eine Behandlung mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, abgespalten werden. Saure Mittel werden vorzugsweise bei einer Hydrolyse von Verbindungen der Formel XXVI verwendet.

Durch Amrnonolyse abspaltbare Reste sind besonders die HaIogencarbonylreste, wie der Chlorcarbonylrest. Die Ammonolyse kann in üblicher Weise durchgeführt werden, wie beispiels-

246176 O

weise mit Hilfe eines Amins, das wenigstens ein an das Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom enthält, wie mit Hilfe eines Mono- oder Diniederalkylamins, wie Methylamin oder Dimethylamin, oder besonders Ammoniak, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur. Anstelle von Ammoniak kann man ein Mittel verwenden, das Ammoniak ergibt, wie Hexamethylentetraamin.

Mit Hilfe einer Reduktion abspaltbare Reste sind beispielsweise ein o(.-Arylalkylrest, wie ein Benzylrest oder ein 0(-Aralkoxycarboaylrest, wie ein Benzyloxycarbonylrest, der in üblicher Weise mit Hilfe einer Hydrogenolyse abgespalten werden kann, besonders durch katalytisch aktivierten Wasserstoff, wie mit Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierkatalysatoren, wie Raney-Nickel, oder durch elektrochemische Reduktion. Weitere Reste, die mit Hilfe von Hydrogenolyse abspaltbar sind, sind 2-Halogenalkoxycarbonylreste, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylreste oder 2-Jodäthoxy- oder 2,2,2-Tribromäthoxycarbonylreste, die in üblicher Weise, zweckmäßig mit Hilfe einer metallischen Reduktion (mit sogenanntem naszierendem Wasserstoff) abgespalten werden können. Naszierender Wasserstoff kann durch den Einfluß von Metall oder Metallegierungen, wie Amalgam, auf Verbindungen, die Wasserstoff ergeben, wie Carbonsäuren, Alkohole oder Wasser, erhalten werden, wobei besonders Zink oder Zinklegierungen zusammen mit Essigsäure verwendet werden können. Hydrogenolyse von 2-Halogenalkoxycarbonylresten kann außerdem unter Verwendung von Chrom (II)-Verbindungen, wie Chrom (Il)-chlorid oder Chrom (Il)-acetat stattfinden.

Ein durch Reduktion abspaltbarer Rest kann auch eine Arylsulfonylgruppe sein, wie beispielsweise eine Toluolsulfonylgruppe, die in üblicher Weine elektrochemisch oder durch Reduktion unter Verwendung von naszierendem Wasserstoff abgespalten werden, wie beispielsweise mit Hilfe eines Alkalimetalles, wie Lithium oder Natrium, in flüssigem Ammoniak, und zweckmäßig kann sie von einem Stickstoffatom abgespalten werden. Bei der Durchführung der Reduktion hat man Sorge

246176 O

dafür zu tragen, daß andere reduzierbare Gruppen nicht beeinflußt werden.

Mit Hilfe von Pyrolyse abspaltbare Reste, besonders vom Stickstoffatom abspaltbare Reste sind gegenbenfalls substituierte, zweckmäßig aber unsubstituierte Carbamoylgruppen. Geeignete Substituenten sind beispielsweise niedermolekulare Alkylgruppen oder Arylniederalkylgruppen, wie Methyl oder Benzyl, oder Arylreste, wie Phenyl. Die Pyrolyse wird in üblicher Weise durchgeführt, wobei man auf andere thermisch empfindliche Gruppen achten muß.

Mit Hilfe einer Fermentierung abspaltbare Reste, besonders vom Stickstoffatom abspaltbare Reste, sind gegebenenfalls substituierte, jedoch zweckmäßig unsubstituierte Carbamoylgruppen. Geeignete Substituenten sind beispielsweise niedermolekulare Alkylgruppen oder Arylniederalkylgruppen, wie Methyl oder Benzyl, oder Arylreste, wie Phenyl. Die Fermentierung erfolgt in üblicher Weise, wie mit Hilfe des Enzyms Urease oder Sojabohnenextrakt bei etwa 20° C oder etwas erhöhter Temperatur.

r) Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel

DH I

DCH₂CHCH₂NHR

worin X eine Gruppe bedeutet, die eine oder mehrere ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoffbindungen enthält und in die Gruppe R durch Sättigung einer jeden solchen ungesättigten Gruppe darin umwandelbar ist.

s) Reduktion einer Schiff'sehen Base einer der Formeln

246 176 O

GH

-GCH₂CH-CH=N-R

XXVIII

• OH ·

OCH₂CH-CH₂-N=CH-(CH₂)

_n_₁

0 -NHC-N

^XXIX

oder eines der Formel XXIX entsprechenden zyklischen Tautomers, wobei dieses Tautomer die Formel

OCH₂CH 0

CH NH

0 /

besitzt, worin R³, R und η die obige Bedeutung haben, wobei die Verbindungen der Formeln XXIX und XXX zusammen vorliegen

25 können.

Diese Reduktion erfolgt in üblicher Weise, wie unter Verwendung eines Dileichtmetallhydrids, unter Verwendung eines Hydrids, wie eines Borans, mit Ameisensäure oder durch katalytische Hydrierung, wie mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel. Bei der Reduktion hat man darauf zu achten, daß andere Gruppen nicht angegriffen werden.

t) Reduktion der Oxogruppe zu einer Hydroxylgruppe in einer Verbindung der allgemeinen Formel

,N

XXXI ,2

-0CH₂C-CH₂NH~R^f

246176 O

.1 Diese Reduktion erfolgt in üblicher Weise, besonders unter Verwendung eines Dileichtmetallhydrids, wie oben erwähnt, oder gemäß der "Meerwein-Pondorf-Verley-Methode" oder einer Modifikation derselben, zweckmäßig unter Verwendung eines Alkanols, als eine Reaktionskomponente und eines Lösungsmittels, wie Isopropanol, und unter Verwendung eines Metallalkanolates, wie von Metallisopropanolat, z.B. Aluminiumisopropanolat.

u) Reduktion einer Amid-Carbonylgruppe in einer Verbindung einer der allgemeinen Formeln

OH D R"

I Il /

OCH₀CH-C-NHCH₀CH₇NHc-N

² Il ^{2 2} \ Δ

0 FT

XXXII

OH 0 R^D

I Il /

-OCH₇CHCH-JMHCCh₀NHC-N

^{2 2} Il ² \ 4

ο fT

XXXIII

Die Reduktion kann in der oben beschriebenen Weise unter Verwendung komplexer Metallhydride durchgeführt werden, wie unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid. Zweckmäßig findet die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, wie beispielsweise Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, statt. Komplexe Borhydride können ebenfalls verwendet werden, besonders wenn eine

30 selektive Reaktion erwünscht ist.

v) Umwandlung in eine Verbindung der allgemeinen Formel

₂CHOHCh₂NHR

XXXVI

^tX

worin q eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und X² in einer oder

246 17 6 O

in mehreren der Stellungen 2, 3, 5 und 6 vorliegen kann und X² ein abspaltbarer Rest oder ein Wasserstoff atom bedeutet oder in der Stellung von R² ein in R² umwandelbarer Rest ist. Dabei werden ein oder mehrere Reste X² abgespalten, und/oder R² wird eingeführt, oder X² wird in R² überführt.

Somit kann eine Verbindung nach' der vorliegenden Erfindung durch katalytische Hydrierung einer Verbindung nach der Erfindung, die einen oder mehrere Substituenten im aromatisehen Ring enthält, der mit Hilfe katalytischer Hydrierung abgespalten werden kann, erhalten werden. Solche Substituenten sind F, Br, Cl und I. Die Abspaltung kann auch in Verbindung mit oben erwähnten Methoden stattfinden.

Je nach den Verfahrensbedingungen und dem Ausgangsmaterial erhält man das Endprodukt entweder in freier Form oder in der Form ihres Säureadditionssalaes, das innerhalb des Erfindungsgedankens liegt. So kann man beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze sowie Hemiamino-, Sesqui- oder Polyhydrate erhalten. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in freie Verbindungen unter Verwendung beispielsweise basischer Mittel, wie Alkali, oder eines Ionenaustauschers, umgewandelt werden. Andererseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Bei der Herstellung von Säureadditionssalzen werden vorzugsweise solche Säuren verwendet, die geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze bilden. Beispiele solcher Säuren sind oben angegeben.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie Picräte, können als Reinigungsmittel für die erhaltenen freien Basen dienen, wenn die freien Basen in Salze überführt, diese abgetrennt und die Basen dann aus den Salzen wieder freigesetzt werden. Gemäß der nahen Verwandtschaft zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in der Form ihrer Salze ist es aus dem obigen und den nachfolgenden Ausführungen verständlich, daß, wenn möglich und nicht anderweitig ausge-

246 17 6 O

schlossen, eine Bezugnahme auf die freie Verbindung auch als Bezugnahme auf die entsprechenden Salze aufgefaßt werden soll.

Die Erfindung betrifft auch jegliche Ausführungsform des Verfahrens, bei der man von irgendeiner als ein Zwischenprodukt in irgendeiner Verfahrensstufe erhaltenen Verbindung ausgeht und die restliche Verfahrensstufe durchführt oder das Verfahren in irgendeiner Stufe abbricht oder in dem eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in der Form ihres Salzes vorliegt.

Somit kann man einen Aldehyd der allgemeinen Formel

IB /P^

R°0—(C j\— OCH₂CHOHCHd XXXIV

R²

mit einem Amin der allgemeinen Formel

in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels umsetzen, wie in Gegenwart eines der oben erwähnten. Dabei erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel XXVIII als ein Zwischenprodukt, welches gemäß der Erfindung reduziert wird.

Weiterhin kann man in an sich bekannter Weise ein Amin der obigen allgemeinen Formel IV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HCOCK₉NHCOn. XXXV

₉NHCOn.

R

in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie eines der oben erwähnten, umsetzen, um Verbindungen der Formeln

24617 6 O

XXIX oder XXX als ein Zwischenprodukt zu erzeugen, die gemäß der Erfindung reduziert werden.

Für die Herstellung einer sich von der Formel I herleitenden Verbindung, worin die Hydroxylgruppe in der Phenoxypropanolaminkette mit einem abspaltbaren unschädlichen Acylrest acyliert ist und/oder das Stickstoffatom in der Phenoxypropanolaminkette und/oder das monoalkylierte Amidstickstoffatom mit einem abspaltbaren unschädlichen Acyl- oder Acyloxyalkylrest acyliert bzw. alkyliert ist, werden die Verbindung der Formel I oder ein oder mehrere Vorläufer dieser Verbindung gemäß der obigen Definition acyliert oder alkyliert, worauf gegebenenfalls die erforderlichen Verfahrensstufen, die oben definiert sind, durchgeführt werden.

Für die Herstellung einer Verbindung einer der Formeln LV, LVII, LVIII und LIX werden ein oder mehrere der oben definierten Vorläufer mit der geeigneten Gruppe R und, in denen die Gruppe -NR R , die ein Teil von R sein kann, durch eine der Gruppen -NHCH., oder -NHC-Hj-OCH., ausgetauscht ist, einem der oben beschriebenen Verfahren unterzogen.

Da die neuen Verbindungen nach der Erfindung wenigstens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, schließt die Erfindung alle möglichen Isomeren der Verbindungen ein. Die neuen Verbindungen können somit je nach der Auswahl der Ausgangsmaterialien und des Verfahrens als optische Antipoden oder Racemat vorliegen, oder, wenn sie wenigstens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, können sie als ein Jsomerengemisch (Racematgemisch) vorliegen.

Die erhaltenen Isomerengemische (Racematgemische) können je nach den physikalisch-chemischen Unterschieden der Komponenten in die beiden stereoisomeren (Diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, wie beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Die erhaltenen Racemate können nach bekannten Methoden ge-

246176 O

trennt werden, wie mit Hilfe von Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch eine Reaktion mit optisch aktiven Säuren unter Bildung von Salzen der Verbindung und Auftrennung der so erhaltenen Salze, beispielsweise aufgrund ihrer unterschiedlichen Löslichkeit, in die Diastereomeren, aus welchen die Antipoden durch den Einfluß eines geeigneten Mittels freigesetzt werden können.

Zweckmäßig brauchbare, optisch aktive Säuren sind beispielsweise die L- und D-Form von Weinsäure, Di-o-tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Kampfersulfonsäure oder Chininsäure. Vorzugsweise wird der aktivere Teil der beiden Antipoden isoliert. Weiterhin kann eines der beiden Enantiomeren durch asymmetrische Reduktion der entsprechenden Ketoverbindung erhalten werden.

Zweckmäßig werden solche Ausgangsmaterialien zur Durchführung der Umsetzungen nach der Erfindung verwendet, die zu Gruppen von Endprodukten führen, welche primär besonders erwünscht sind und die besonders zu den speziell beschriebenen und bevorzugten Endprodukten führen.

Die Ausgangsmaterialien sind bekannt oder können, wenn sie neu sein sollten, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

In der klinischen Verwendung werden die Verbindungen nach der Erfindung normalerweise oral, rektal oder durch Injektion in der Form eines pharmazeutischen Präparates verabreicht, welches eine aktive Komponente entweder als freie Base oder als pharmazeutisch verträgliche, nicht giftige Säureadditionssalze, wie als das Hydrochlorid, Lactat, Acetat, Sulfamat oder dergleichen, in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthält.

Das Trägermaterial kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Diese pharma-

246176 O

zeutischen Präparate sind ein weiterer Aspekt der Erfindung. Gewöhnlich liegt die Menge an aktiver Verbindung zwischen 0,1 und 99 Gewichts-% des Präparates, zweckmäßig zwischen 0,5 und 20 Gewichts-% in Präparaten für Injektion und zwisehen 2 und 50 Gewichts-% in Präparaten für orale Verabreichung. Bei der Herstellung pharmazeutischer Präparate, die eine Verbindung nach der vorliegenden Erfindung in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung enthalten, kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Trägermaterial, wie beispielsweise mit Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, wie Kartoffelstärke, Maisstärke, Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine sowie mit einem Antireibungsmittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyathylenglycolwachsen oder dergleichen vermischt

und zu Tabletten verpreßt werden. Wenn Dragees erwünscht sind, können die oben hergestellten Kerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung überzogen werden, die beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talkum, Titandioxid oder dergleichen enthalten kann. Außerdem können die Tabletten mit einem in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelösten Lack überzogen werden. Zu diesem Überzug kann ein Farbstoff zugesetzt werden, um leicht zwischen Tabletten mit unterschiedlichen aktiven Verbindungen oder mit unterschiedlichen Mengen der vorhandenen aktiven Verbindung zu unterscheiden.

Bei der Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen oder bei der Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln wird die aktive Verbindung mit einem Pflanzenöl vermischt. Harte Gelatinekapseln können Granalien der aktiven der aktiven Verbindung in Kombination mit einem festen pulverförmigen Trägermaterial, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke (wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivate oder Gelatine enthalten.

Dosierungseinheiten für rektale Verabreichung können in der Form von Suppositorien hergestellt werden, die die aktive

246 176 O

Substanz in einem Gemisch mit einer neutralen Fettbase enthalten, oder sie können in der Form von Gelatinerektalkapseln hergestellt werden, die die aktive Substanz in einem Gemisch mit einem Pflanzenöl oder Paraffinöl enthalten.

Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, wie beispielsweise als Lösungen, die etwa 0,2 Gewichts-% bis etwa 20 Gewichts-% der beschriebenen aktiven Substanz enthalten, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisch von Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglycol besteht. Gegebenenfalls können solche flüssigen Präparate Färbemittel, Geschmacksstoffe, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten.

Lösungen für parenterale Verabreichung durch Injektion können als eine wäßrige Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch" verträglichen Salzes der aktiven Verbindung, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,5 Gewichts-% bis etwa 10 Gewichts-% hergestellt werden. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten und zweckmäßig in Ampullen unterschiedlicher Dosierungseinheit vorliegen.

Die Herstellung pharmazeutischer Tabletten für perorale Verwendung erfolgt gemäß bekannten Methoden.

Die Tagesdosis der aktiven Substanz variiert und hängt von der Verabreichungsart ab, doch als allgemeine Regel liegt sie bei 20 bis 500 mg/Tag bei peroraler Verabreichung und bei 10 bis 200 mg/Tag bei intravenöser Verabreichung.

Ausführungsbeispiele

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen als Celsiusgrade angegeben.

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!Beispiel 1 (Methode a)

4 g 3-(4-(2-Methoxyäthoxy)-phenoxy)-1,2-epoxypropan, 5,8 g Sulfat von N-2-Aminoäthyl-4-morpholincarboxamid und 5,8 g KpCO., wurden 2 Tage in 2-Propanol unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert und im Vakuum konzentriert. Der

IQ Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst und mit H-O gewaschen. Die organische Phase wurde über Na~SO. getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Produkt wurde aus Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute 2,3 g. Schmelzpunkt 60° C (Base). Die Struktur wurde unter Verwendung von NMR-Spektroskopie und anhand des Äquivalentgewichtes bestimmt.

Beispiel 2 (Methode a)

9^e.£^s.t^e.:LiyG9_Y9Q_^N~i 2ΐϋ.2-ΗγαΓθχγ-33_(_4-_( 2-äthoxYäthoxy y-phen-20

12,0 g des neutrales Sulfates von N-2-Aminoäthyl-4-morpholincarboxamid, 2,16 g NaOH und 100 ml absolutes Äthanol wurden eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Während das Rückflußerhitzen fortgesetzt wurde, wurden 8,6 g 3-(4-(2-Äthoxyäthoxy)-phenoxy-1,2-epoxypropan in 50 ml absolutem Äthanol in kleinen Anteilen zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde 'in 200 ml Äthylacetat gelöst und zweimal mit Wasser extrahiert. Die Wasserphase wurde mit NaCl behandelt und zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatphase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äther kristallisiert und aus' Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute 1,1 g. Schmelzpunkt 75 bis 77° C (Base). Die Struktur wurde unter Verwendung der NMR-Analyse bestimmt.

176 O

Beispiel 3 (Methode a)

Herstellung ygn_N-_(2-_(_( 2-HYdroxy_-3- H-j^ äthoxYl-ghenoxy) i2E2£Yliian\ino22§thYl224-

26,2 g des Hydrochlorids von N-2-Aminoäthyl-4-morpholincarboxamid und 5,0 g NaOH wurden in 175 ml Äthanol eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Danach wurden 22 g 3-(4-(2-Cyclopropylmethoxyäthoxy)-phenoxy)-1,2-epoxypropan in 100 ml Äthanol zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 300 ml Äthylacetat gelöst und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde dann mit 250 ml Wasser bei pH 5 (HCl) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde dann alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wurde Na₂SO. getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äther behandelt und aus Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute 8,0 g. Schmelzpunkt 80 bis 81° C (Base). Die Struktur wurde unter Verwendung der NMR-Analyse bestimmt.

Beispiel 4

Herstellung s

12,0 g des neutralen Sulfates von N-2-Aminoäthyl-4-morpholincarboxamid und 2,16 g NaOH wurden in 100 ml Äthanol eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Danach wurden 10 g 3-(4-(2-Cyclobutylmethoxyäthoxy)-phenoxy-1,2-epoxypropan in 50 ml Äthanol zugesetzt, und das Gemisch wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 175 ml Äthylacetat gelöst und zweimal mit Wasser gewaschen. Danach wurde die in der Überschrift angegebene Verbindung aus der Äthylacetatphase kristallisiert. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit Äther gewaschen. Ausbeute 7,1 g. Schmelzpunkt 91 bis 93° C (Base). Die Struktur wurde unter Verwendung der NMR-Analyse bestimmt.

6 17 6 O

Beispiel 5

N-(2-((2-Hydroxy-3-(4-(2-(2-methylpropoxy)-äthoxy)-phenoxy)-propyl)-amino)-äthyl)-4-morpholincarboxamid wurde gemäß Beispiel 4 unter Verwendung von 10,1 g des neutralen Sulfates von N-2-Aminoäthyl-4-morpholincarboxamid und 9,3 g 3-(4-(2-(2-methylpropoxy)-äthoxy)-phenoxy-1,2-epoxypropan als Ausgangsmaterialien hergestellt. Ausbeute 3,9 g. Schmelzpunkt 95 bis 96° C (Base). Die Struktur wurde unter Verwendung der NMR-Analyse bestimmt.

Beispiel 6 (Methode b)

12 g l-Amino-3-(4-(2-methoxyäthoxy)-phenoxy)-propanol-2, 20 g N-(2-Bromäthyl)-4-morpholincarboxamid und 7 g K„CO₃ wurden in Acetonitril 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser bei pH 4 (H-SO₄) extrahiert. Die Wasserphase wurde ein weiteres Mal mit Methylenchlorid extrahiert, alkalisch gemacht und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierte Methylenchloridphase wurde über Na„SO. getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat kristallisiert und ergab N-(2-((2-Hydroxy-3-(4-(2-methoxyäthoxy)-phenoxy)-propyl)-amino)- äthyl)-4-morpholincarboxamid. Schmelzpunkt 69° C (Base).

Beispiel 7 (Methode c)

1,2 g Na wurden in 100 ml Äthanol aufgelöst, wonach 8,4 g 4-(2-Methoxyäthoxy)-phenol und 13,3 g N-(2-((3-Chlor-2-hydroxy)-propyl)-amino)-äthyl-4-morpholincarboxamid zugegeben wurden. Das Gemisch wurde in einem Autoklaven auf einem siedenden Wasser 10 Stunden erhitzt. Danach wurde es filtriert, und' das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung von HCl bis pH 3 sauer gemacht und mit Äther extrahiert, worauf die wäßrige Phase mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Die Methylenchloridphase wurde über MgSO getrocknet, fil-

246176 O

triert und eingedampft. N-(2-((2-Hydroxy-3-(4-(2-methoxyäthoxy)-phenoxy)-propyl)-amino)-äthyl)-4-morpholinearboxamid wurde durch Behandlung des Rückstandes mit Äthylacetat kristallisiert. Schmelzpunkt 69° C (Base.)

Beispiel 8 (Methode d)

0,12 Mol 4-(2-Methoxyäthoxy)-phenol wurden mit 0,080 Mol l-(2-(4-Morpholincarboxamido)-äthyl)-3-azetidinol, 0,500 Mol Benzylalkohol und 0,002 Mol KOH vermischt. Das Gemisch wurde unter Rühren 6 Stunden bei 14Ό° C unter Rückfluß erhitzt und dann gekühlt und mit 1 N HCl extrahiert. Die wäßrige Phase wurde alkalisch gemacht und schließlich mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen, Filtrieren und Eindampfen wurde N-(2-((2-Hydroxy-3-(4-(2-methoxyäthoxy)-phenoxy)-propyl)-amino)-äthyl)-4-morpholinearboxamid aus Äthylacetat kristallisiert. Schmelzpunkt 69° C (Base).

Beispiel 9 (Methode e)

17 g N~(2-((2-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenoxy)-propyl)-amino)-äthyl)-4-morpholincarboxamid und 6 g 2-Methoxyäthylmesylat sowie 6,9 g K-CO^ wurden in Acetonitril 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das resultierende Gemisch wurde filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser, welches 1 g NaOH enthielt, und sodann mit Wasser extrahiert, danach über Na₇SO₄ getrocknet, filfriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat kristallisiert und ergab N-(2-((2-Hydroxy-3-(4-(2-methoxyäthoxy)-phenoxy)-propyl)-amino)-äthyl)-4-morpholincarbox amid. Schmelzpunkt 69° C (Base).

Beispiel 10 (Methode h)

5,7 g l-(2-Aminoäthylamino)-3-(4-(2-methoxyäthoxy)-phenoxy)-propanol-2, 3 g 4-Morpholincarbonylchlorid und 10 ml Triäthylamin wurden in 70 ml Acetonitril 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das resultierende Gemisch wurde eingedampft

246176 O

und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über Na^SO. getrocknet, filtriert und konzentriert und ergab einen Rückstand, aus welchem N-(2-((2-Hydroxy-3-(4-(2-methoxyäthoxy)-phenoxy)-propyl)-ami-

no)-äthyl-)^-morpholincarboxamid mit Hilfe von Äthylacetat kristallisiert wurde. Schmelzpunkt 69° C (Base).

Beispiel 11 (Methode n)

3,3 g N-(2-((2-Hydroxy-3-(4-(2-methoxyäthoxy)-phenoxy)-propyl ) -amino) -äthyl ) -harnstoff und 2,6 g des Dimesylats von 2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthanol wurden zu einer Lösung von 500 ml Äthanol und 0,5 g Na zugegeben. Die Lösung wurde zunächst bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt und sodann 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Methylenchlorid aufgeteilt. Die organische Schicht wurde über Na' SO. getrocknet, filtriert und konzentriert. Aus dem Rückstand wurde N-(2-((2-Hydroxy-3-(4-(2-methoxyäthoxy)-phenoxy)-propyl)-amino)-äthyl)-4-mor-

pholincarboxamid aus Äthylacetat und Äther kristallisiert. Schmelzpunkt 69° C (Base).

Beispiel 12 (Methode s)

2,8 g des Hydrochlorids von l-Amino-3-(4-(2-methoxyäthoxy)-phenoxypropanol-2, 1,8 g N-(2-Oxoäthyl)-4-morpholincarboxamid und 1 g Natriumcyanoborhydrid wurden in 100 ml Äthanol vermischt. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das meiste Lösungsmittel wurde verdampft, und Äther wurde zugegeben. Das Gemisch wurde dann mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die Wasserschicht wurde mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde über Na₃SO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert. N-(2-((2-Hydroxy-3-(4-(2-methoxyäthoxy)-phenoxy)-propyl)-amino)-äthyl)-4-morpholincarboxamid wurde aus dem Rückstand mit Hilfe von Äthylacetat kristallisiert

Schmelzpunkt 69° C (Base).

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-36-Beispiel 13 (Methode u)

4 g N-(2-((2-Oxo-3-(4-(2-methoxyäthoxy)-phenoxy)-propyl)-amino)-äthyl)-4-morpholincarboxamid wurden in 50 ml Methanol

gelöst, und die Lösung wurde auf einem Eisbad auf 0° C gekühlt. 1 g NaBH. wurde in kleinen Anteilen unter Rühren zunächst bei 0° C während einer Stunde und dann bei Umgebungstemperatur während 0,5 Stunden zugegeben. Die so erhaltene Lösung wurde eingedampft, wonach 100 ml H„O zugegeben wurden. Die wäßrige Phase wurde dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die gesammelte Methylenchloridphase wurde über Na₃SO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert. N-(2-((2-Hydroxy-3-(4-(2-methoxyäthoxy)-phenoxy)-propyl)-amino)-äthyl)-4-morpholincarboxamid wurde aus dem Rückstand unter Verwendung von Äthylacetat kristallisiert. Schmelzpunkt 69° C (Base) .

Beispiel 14 (Methode q und r)

5,3 g N-(2-((2-Hydroxy-3-(4-(2-(2-methyl-2-propenyloxy)-äthoxy)-phenoxy)-propyl)-(N'-benzyl)-amino)-äthyl-4-morpholincarboxamid wurden in 150 ml Äthanol gelöst. 0,2 g Pd/C (55 %ig)-Katalysator wurden zugegeben, und das Gemisch wurde hydriert, bis 500 ml Wasserstoff absorbiert waren. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat konzentriert. N-(2-((2-Hydroxy-3-(4-(2-(2-methylpropoxy)-äthoxy)-phenoxy)-propyl)-amino)-äthyl)-4-morpholincarboxamid wurde aus dem Rückstand durch Behandlung mit Äthylacetat erhalten. Schmelzpunkt 95 bis 96° C (Base).

Beispiel 15

10,6 3-(4-(2-(2-Methylpropoxy)-äthoxy)-phenoxy)-1,2-epoxypropan und 14 g N-2-Aminoäthyl-N'-methylharnstoff wurden 40 Stunden in Isopropanol unter Rückfluß erhitzt. Das Pro-

2Λ 6 1 7 6 O

dukt kristallisierte, wenn das Erhitzen unterbrochen wurde. Es wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 8 g. F. 121° C (Base). Die Struktur wurde unter Verwendung von NMR-Spektroskopie bestimmt.

Beispiel 16

10 stoff

8 g 3-(4-(2-(2-Methylpropoxy)-äthoxy)-phenoxy)-I,2-epoxypropan und 14 g N-2-Aminoäthyl-N',N'-dimethylharnstoff wurden in ^50 ml Isopropanol über Nacht erwärmt (60 bis 70° C).

Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatphase wurde mit Wasser (zweimal) gewaschen, dann wurde frisches Wasser zugegeben, und der pH-Wert wurde mit Salzsäure auf 5 abgesenkt. Nunmehr wurde frisches Äthylacetat zu der Wasserphase zugegeben und der pH-Wert auf 9,5 angehoben. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus einer kleinen Menge Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute 3 g. F. 75° C (Base). Die Struktur wurde unter Verwendung der NMR-Analyse bestimmt.

Beispiel 17

.N-(2- ( (2-Hydroxy-3- (4-(2- ( 2-propoxy)-äthoxy) -phenoxy) -propyl)-amino)-äthyl)-N'-methylharnstoff wurde hergestellt gemäß Beispiel 15. F. 105° C (Base).

Beispiel 18

N-(2-((2-Hydroxy-3-(4-(2-(2-methoxy)-äthoxy)-phenoxy)-pro-Pyl)-amino)-äthyl)-N¹-methylharnstoff wurde hergestellt gemäß Beispiel 15. F. 116° C (Basse).

246 17 6 O

Beispiel 19

N-(2-((2-Hydroxy-3-(4-(2-(2-methylpropoxy)-äthoxy)-phenoxy)-propyl)-amino)-äthyl)-N'-2-methoxyäthylharnstoffhydrochlorid wurde hergestellt gemäß Beispiel 15. F. 105° C (HCl).

Beispiel 20

N-(2-((2-Hydroxy-3-(4-(2-propoxyäthoxy)-phenoxy)-propyl)-amino)-äthyl)-4-morpholincarboxamid wurde hergestellt gemäß Beispiel 3. F. 88° C (Base).

Beispiel 21

N-(2-((2-Hydroxy-3-(4-(2-(2,2-dimethylpropoxy)-äthoxy)-phenoxy )-propyl)-amino)-äthyl)-4-morpholincarboxamid wurde hergestellt gemäß Beispiel 3. Das Produkt wurde jedoch auf Kieselsäure chromatographiert. F. 90° C (Base).

Beispiel 22

N-(2-((2-Hydroxy-3-(2-brom-4-(2-äthoxyäthoxy)-phenoxy)-propyl ) -amino) -äthyl-4-morpholincarboxamid wurde hergestellt gemäß Beispiel 3. F. 98° C (Base)

25

Beispiel 23 '

2-((2-Hydroxy-3-(4-(2-propoxyäthoxy)-phenoxy)-propyl)-amino)-äthylharnstoff wurde hergestellt gemäß Beispiel 3. F. 115° C (Base).

Beispiel 24

N,N-Dimethyl-N'-(2-((2-hydroxy-3-(4-(2-cyclopropylmethoxyäthoxy)-phenoxy)-propyl)-amino)-äthyl)-harnstoff wurde hergestellt gemäß Beispiel 16. F. 86° C (Base).

2 Λ 6 17 6 O

Beispiel 25

N-(2-((2-Hydroxy-3-(4-(2-(2-methylpropoxy)-äthoxy)-phenoxy)-propyl)-amino)-äthyl)-N'-methoxyäthyl-N'-methylharnstoff wurde hergestellt gemäß Beispiel 16. F. 60 bis 63° C (Base).

Beispiel 26

N,N-Diäthyl-N'-(2-((-hydroxy-3-(4-(2-methoxyäthoxy)-phenoxy)-propyl)-amino)-äthyl)-harnstoff wurde hergestellt gemäß Beispiel 16. F. 104° C (1/2 H₃SO₄).

Beispiel 27

N,N-Di-(2-methoxyäthyl)-N'-(2-((2-hydroxy-3-(4-(2-methoxyäthoxy ) -phenoxy ) -propyl ) -amino) -äthyl ) -harnstoff wurde hergestellt gemäß Beispiel 16.

Beispiel 28

Eine Injektionslösung wurde durch Auflösen von N-(2-((2-Hydroxy-3-(4-(2-methoxyäthoxy)-phenoxy)-propyl)-amino)-äthyl)- ^-morpholincarboxamidhydrochlorid (1 g), Natriumchlorid (0,8 g) und Ascorbinsäure (0,1 g)' in einer ausreichenden Menge destillierten Wassers, um 100 ml Lösung zu ergeben, hergestellt. Diese Lösung, die 10 mg aktive Substanz je Milliliter enthielt, wurde zum Füllen von Ampullen verwendet, die sterilisiert wurden.

Beispiel 29

Ein Sirup, der' 2 % (Gewicht je Volumen) aktiver Substanz enthielt, wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

N-(2-((2-Hydroxy-3-(4-(2-methoxyäthoxy)~ phenoxy)-propyl)-amino)-äthyl)-4-morpholin-

carboxamid . HCl 2,0 g

Saccharin 0,6g

2Λ 617 6 O

Zucker 30,0 g

Glycerin 5,0 g

Geschmacksstoff 0,1 g

Äthanol, 96 %ig 10,0 ml

destilliertes Wasser auf 100,0 ml

Zucker, Saccharin und das Ammoniümsalz wurden in 60 g warmem Wasser gelöst. Nach dem Kühlen wurden Glycerin und eine Lösung von Geschmacksstoffen, gelöst in Äthanol, zugegeben. Zu diesem Gemisch wurde dann Wasser auf 100 ml zugesetzt.

Beispiel 30

N-(2-((2-Hydroxy-3-(4-(2-methoxyäthoxy)-phenoxy)-propyl)-amino)-äthyl)-4-morpholincarboxamidhydrochlorid (250 g) wurde mit Lactose (175,8 g), Kartoffelstärke (169,7 g) und kolloidaler Kieselsäure (32 g) vermischt. Das Gemisch wurde mit einer 10 %igen Gelatinelösung befeuchtet und durch ein 12 Maschen-Sieb granuliert. Nach dem Trocknen wurden Kartoffeistärke (160 g) , Talkum (50 g) und Magnesiumstearat (5 g) zugemischt, und das so erhaltene Gemisch wurde zu Tabletten (10 000) gepreßt,, die 25 mg Substanz enthielten. Die Tabletten werden auf dem Markt mit einer Bruchlinie verkauft, um eine andere Dosis als 25 mg oder ein Vielfaches hiervon zu ergeben, wenn sie gebrochen werden.

Beispiel 31

Granalien wurden aus N-(2-((2-Hydroxy-3-(4-(2-methoxyäthoxy)-phenoxy)-propyl)-amino)-äthyl)-4-morpholinearboxamidhydro- chlorid (250 g), Lactose (175,9 g) und einer alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon (25 g) hergestellt. Nach der Trocknungsstufe wurden die Granalien mit Talkum (25 g), Kartoffelstärke (40 g) und Magnesiumstearat (2,50 g) vermischt und zu 10 000 bikonvexen Tabletten verpreßt. Diese Tabletten wurden zunächst mit einer 10 %igen alkoholischen Lösung von Schellack und darauf mit einer wäßrigen Lösung, die Saccharose (45 %), Gummi arabicum (5 %), Gelatine (4 %) und Färb-

2Λ'6-1 7 6 O . - ^6131018

AP C 07 C /246 176-0 -, 41 -

stoff (0,2 %) enthielt, beschichtet. Talkum und Puderzucker wurden zum Bepudern nach den ersten fünf Überzügen verwendet. Der Überzug wurde dann mit einem 66 folgen Zuckersirup überzogen und mit einer 10 $dgen Carnaubawachslösung in Tetrachlorkohlenstoff poliert.

Beispiel 32

20,0 g N-(2-((2-Hydroxy«3-(4-'(2-methoxyäthoxy)-phenoxy)-' propyl)-amino)-äthyl)-4-morpholincarboxamid wurden mit 6,4 ml Benzylchlorid, 8,3 g ^K ₂ ^C03 ¹^ ²⁰° ^{ml GH}3^CN vermischt und 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt· Das Gemisch wurde noch heiß filtriert und im Vakuum eingedampft. Ausbeute 25,4 g N<-»(2-((2-Hydroxy-3—(4— (2-*methoxyäthoxy)-*phenoxy)-propyl)-»benzylamino)—äthyl—4—morpholincarboxamid als ein gelbes Öl.

Die Struktur wurde durch NMR-Spektroskopie bestätigt.

7,5 g des Produktes wurden in 15 ml Pyridin gelöst, und 1,96 ml Benzoylchlorid wurden zugesetzt. Man ließ Äas Gemisch 2 Tage bei Umgebungstemperatur stehen und verdampfte im Vakuum, 8,1 g Rückstand wurden auf einer Kieselgelsäule gereinigt, Ausbeute 4,2 g öl.

Dieses wurde in 95 tigern Äthanol gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Die Äthanollösung wurde filtriert und unter Verwendung von 5 %iger Palladiumkohle als Katalysator bei Atmosphärendruck hydriert, um die Benzylgruppe abzuspalten. Die Lösung wurde filtriert, im Vakuum eingedampft und aus Äthylacetat kristallisiert. Ausbeute 2,0 g N-(2-((2-*Benzoyloxy-3-(4-(2-methoxyäthoxy)-phenoxy)-propyl)-amino)«_fäthyl)-4-morpholincarboxamid. F » 133-134° G. Die Struktur wurde unter Verwendung von 13 C und H-NMR-Spektroskopie bestätigt.

Biologische Wirkungen Experiment A

Die Wirkungen von nach der Erfindung hergestellten Verbin-

AP C 07 G /246 176-0

246 176 0 _„._ ^618101β

düngen auf Herz- und Gefäß~ß~Adrenozeptoren wurden unter Verwendung des folgenden experimentellen Verfahrens bewertet.

Katzen beiderlei Geschlechts wurden'mit Reserpin (5 mg/kg) vorbehandelt, welches i.p, 16 Stunden vor einer Anästhesie mit Natriumpentobarbital (30 mg/kg) injiziert wurden. Künstliche Beatmung erfolgte über eine Luftröhrenkanüle, und beide Vagusnerven wurden durchschnitten.

Die Herzgeschwindigkeit wurde aufgrund der Blutdruckoszilla— tionen aufgezeichnet. Die Oberschenkelarterie einer Hinterpfote wurde in beiden Richtungen mit einer Kanüle versehen, und Blut aus dem körpernahffin Teil wurde mit einer konstanten Fließgeschwindigkeit in den körperfernen Teil der Arterie gepumpt. Änderungen im Perfusionsdruck zeigten Veränderungen im peripheren Gefäßwiderstand.

Die intravenöse Dosis an Isoprenalin, die die Herzgeschwin— digkeit um etwa 80 % der maximalen Wirkung von Isoprenalin steigerte, wurde bestimmt. Diese Isoprenalindosis induzierte eine Gefäßerweiterung in der Hinterpfote, die auch etwa 80 °h des maximalen Ansprechens entsprach. Nachdem diese Kontroll— reaktionen erhalten worden waren, wurden die Experimente in Zyklen von 30 Minuten durchgeführt. Jeder Zyklus begann mit einer intravenösen Infusion einer der Testverbindungen während 10 Minuten. V/eitere 10 Minuten nach Beendi-

24 6 17 6

-42-

gung der Wirkstoffinfusion wurde die Isoprenalinkontrolle verabreicht.

Für jede Dosis der Testverbindung wurde das Ansprechen bezüglich der Spitzenverminderung der Isoprenalinherzgeschwindigkeit (HR) und des Perfusionsdruckes (PP) als prozentuale Blockade nach der folgenden Formel ausgedrückt;

Verminderung des durch Isoprenalin induzierten Anspre-. 100 chens (HR: Schläge je Minute; PP: mm Hg)

Kontroll-Isoprenalinansprecheη (HR: Schläge je Minute; PP: mm Hg)

Die niedrigste Dosis der Testverbindung lag bei 0,05 μΜοΐΑ9· Die Dosis wurde dann um einen Faktor von vier je Zyklus gesteigert. Das Ansprechen bezüglich der prozentualen Blockierung der Herzgeschwindigkeit und des Perfusionsdruckes auf Isoprenalin wurde berechnet und gegen die kumulativen Dosen der Testverbindungen auf einem logarithmischen Maßstab aufgezeichnet. Die aus diesen Kurven errechneten ED ^_n-Werte wurden genommen, um die Blockierungsfähigkeit der Verbindungen anzuzeigen.

Experiment B *·

Die sympathikornimetische Eigenaktivität der Testverbindungen wurde bei Katzen beiderlei Geschlechts bewertet, die mit Reserpin (5 mg/kg i.p. 16 Stunden vor der Tötung) vorbehandelt, anästhesiert (Natriumpentobarbital, 30 mg/kg) und einer Vagotomie unterzogen worden waren. Die Herzgeschwindigkeit wurde aufgrund der Blutdruckoszillationen über einen Halsschlagaderkatheter aufgezeichnet.

Nach einem maximalen Ansprechen bezüglich der Herzgeschwindigkeit auf Isoprenalin wurden die Testverbindungen langsam intravenös (während 2 Minuten) alle 12 Minuten mit stufenweise steigenden Dosierungen injiziert. Die Herzgeschwindigkeit wurde 5 Minuten nach Verabreichung einer jeden Dosis der Testverbindung aufgezeichnet, bis keine weitere Steige-

246 17ö ü

-43-

rung der Herzgeschwindigkeit bei zusätzlicher Verabreichung mehr erhalten wurde. Schließlich wurde das maximale Ansprechen auf Isoprenalin wieder bewirkt, und die sympathikomimetische Eigenaktivität der Testverbindungen wurde als Prozentsatz der maximalen Wirkung von Isoprenalin gemäß der folgenden Formel ausgedrückt:

100 Maximale Wirkung der Testverbindung (Schläge je Minute)

Maximale Wirkung von Isoprenalin nach dem Mittel .(Schläge je Minute)

Die nach den Experimenten A und B bewerteten Wirkungen der Testverbindungen waren folgende:

Die ß,-Adrenozeptor blockierenden Wirkungen (HR) der getesteten Verbindungen, bestimmt bei der anästhesierten Katze, ausgedrückt als ED₅₀, lagen im Bereich von 0,03 bis 1,2 μΜοΙ/kg, während die ß„-Adrenozeptor blockierenden Wirkungen (PP) im Bereich von 12 bis >50 μΜοΙ/kg lagen, und die Selektivitätsverhältnisse (ED ₅₀ PP/ED ₅₀ HR) lagen im Bereich von etwa 50 bis >1000. Die Verbindung des Beispiels 5 und besonders die Verbindung des Beispiels 3 zeigten eine hohe, sehr stark ß,-selektive Wirkung.

Die sympathikomimetische Eigenaktivität, aufgezeichnet als positive chronotrope Wirkung, lag im Bereich zwischen etwa 15 und 35, typischerweise zwischen 25 und 35 % der maximalen Herzgeschwindigkeitserhöhung.

Die Ergebnisse zeigen, daß die nach der Erfindung hergestellten Verbindungen ß-Adrenozeptor blockierende Verbindungen mit einer starken Selektivität bezüglich der Blockierung . der ß,-Rezeptoren und mit einem Grad an sympathikomimetischer 'Eigenaktivität auf die Herz-ß-Adrenorezeptoren sind, was bei' der Behandlung bestimmter Herzkrankheiten erwünscht ist. 35

Claims (15)

176 O

-44-Erfindungsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung von 3-Phenoxy-l-carbonylaminoalkylaminopropanol-2-en der allgemeinen Formel

DH D .R³

I Il /

JCH₀CHCH₀NH(CH₀) -NHCN

-R ^R

Ii Ή

oder pharmazeutisch verträglicher Salze derselben, worin R H, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, R³ H, Cl, Br oder F bedeutet, η 2, 3 oder 4 bedeutet, R³ und R gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 -Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxyalkylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeu-

4 4

ten oder R und R beide H bedeuten oder R und R zusammengenommen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Morpholinogruppe bilden, wobei nachfolgender Teil

0 R³

-(CH₀) -NHC-N 2 η

N
in der Formel I als R und der Teil

in der Formel I als R bezeichnet wird, wobei R , R³, R und η wie oben definiert sind und R², wenn nichts anderes angegeben ist, wie oben definiert ist, gekennzeich-

246 17 6' O

-45-net dadurch, daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

OCH₂CHCH₂Z

oder
10

worin X eine Hydroxylgruppe bedeutet, Z eine Hydroxylgruppe oder eine reaktive veresterte Hydroxylgruppe bedeutet oder X und Z zusammengenommen eine Epoxygruppe bilden, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

. H₂NR^N . III

umsetzt oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
25

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

ZR^N V

worin Z wie oben definiert ist, umsetzt oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

246 17 6 O

-46-

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

₂₂ VII

worin X wie oben definiert ist und Z die obige für Z angegebene Bedeutung hat, jedoch von Hydroxyl verschieden ist, umsetzt oder

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R⁰G

DH

mit einer Veribndurvg der allgemeinen Formel

CH₂-N-I CH—CH.

ι '

VIII

35

umsetzt oder

e) eine Verbindung der allgemeinen Formel

OH

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

24 6 1/b ü

-47-

worin Z wie oben definiert ist, umsetzt oder

5 f) eine Verbindung der allgemeinen Formel

hgch₂ch₂dVQ\--dch₂chch₂nhrⁿ xi

ίο R²

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z^3--CH₂-R¹ XII

worin Z wie oben definiert ist, umsetzt oder

g) eine Verbindung der allgemeinen Formel

²⁰ /^SX ^DH

2 CH₂CH₂D-^jV_DCH2^_HCH2NHRN

R²

25 worin Z wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R¹CH₂OH XIV

30 umsetzt oder

h) eine Verbindung der allgemeinen Formel

DH
35 R η—(\ iV-OCH rwru Muifpu ι mu XV

R²

246 17 6 O

-48-

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

O
Y-C-NR³IT

worin Y eine austretende Gruppe, wie ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe, eine Aryloxygruppe oder eine Acyloxygruppe bedeutet, umsetzt oder

i) eine Verbindung der allgemeinen Formel

OH

DCh₀CHCH₀NH(CH₀) NHCD-Y ^- 2 2 η

XVII

worin Y wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

MNR³ R⁴

XVIII

worin M H oder ein .Metall bedeutet, umsetzt oder

j) eine Verbindung der allgemeinen Formel

DH
I

OCH₀CHCH₀NH(CH₀) N=C=O 2 2 2 η

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

MNR³ R⁴

XVIII

worin M wie oben definiert ist, umsetzt oder

k) eine Verbindung der allgemeinen Formel

176 0

-49-

OH
R'-'n ( ι ι v_nru rwrn mm f ru Ί 7-¹ XX

J⁰O—((^)VoCH₀CHCH₀NH(CH₀) Z¹ \V_-// 2 2 2 η

,2

worin Z wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der·allgemeinen Formel

H₂NCONR³R⁴ XXI

umsetzt oder

1) eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel XV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 15

H₂NCONR³R⁴ XXI

umsetzt oder
m) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R^D0-UJ_/>--QCH₂CHCH₂NH(CH₂)_nNHC0N

worin Z wie oben definiert ist, unter Zyklisierung, bei der man die Gruppe

CH₂CH₂OH

-N

in die Gruppe
35

^CH₂CH₂
-N Ό

CHCH

17 6 0

-50-

überführt, in eine Verbindung der Formel I, worin -NR³R die Morpholinogruppe ist, umwandelt oder

n) eine Verbindung der allgemeinen Formel

DCH₇CHCH₉NH(CH₉) NHCDNH. *- *- έ η

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

MNR³ R⁴

XXII

XVIII

worin M wjie oben definiert ist, oder zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin -NR³R eine Morpholinogruppe ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

(CH₂)₂O(CH₂)₂Z

worin Z wie oben definiert ist, umsetzt oder

o) eine Verbindung der allgemeinen Formel

^DCH2^CHCH2^NH

^NHC0NH

^Di

XXIII

worin Z wie oben definiert ist, unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin -NR³R eine Morpholinogruppe ist, umsetzt oder

p) eine Verbindung der allgemeinen Formel

24 6 17 6 O

-51-

NDH

der Beckmann-Umlagerung unterzieht oder

• q) von einer Verbindung der obigen Formel I, worin eines oder mehrere der Stickstoffatome und/oder eine Hydroxylgruppe eine daran gebundene abspaltbare Gruppe tragen, diese abspaltet oder

r) eine Verbindung der allgemeinen Formel
/ \ P^H

. / v—s. \ I

/Γ \—DCH₂CHCH₂NHR^N XXVII

R²

worin X eine Gruppe bedeutet, die eine oder mehrere ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoffbindungen enthält und in die Gruppe« R umwandelbar ist, durch Sättigung dieser ungesättigten Bindungen umwandelt oder

s) eine Schiff'sehe Base einer der Formeln

OH
OCH₂CH-CH=N-R^N XXVIII

ο r3

C ^XXIX

^a

oder ein zyklisches Tautomeres der allgemeinen Formel

246176

-52-

OChUCH-²I

CH₀

NH

XXX

R R

entsprechend der Verbindung der Formel XXIX, wobei die Verbindungen der Formeln XXIX und XXX aus zusammen vorliegen können, reduziert oder

t) die Oxogruppe in eine Verbindung der allgemeinen Formel

R⁰O

OCH₂C-CH₂NH-R

XXXI

. R"

zu einer- Hydroxylgruppe reduziert oder

u) eine Amidcarbonylgruppe in einer Verbindung einer der Formeln

OH

OCH CH-C-NHCH₀CH₀NHC-N
κ 2 2

XXXII

0
Il

OCH₂CHCH₂NHCCh NHC-N'

XXXIII

reduziert oder

35 v) in einer Verbindung der allgemeinen Formel

OCH₂CHOHCH₂NHr

XXXVI

2 Λ 6 17 6 O

-53-

worin q eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und X² in einer oder mehreren der Positionen 2, 3, 5 und 6 stehen kann und ein abspaltbarer Rest ist oder X² ein Wasserstoffatom bedeutet oder in der Stellung von R² X² ein in R² umwandelbarer Rest ist, den einen oder die mehreren Reste X² abspaltet und/oder R² einführt oder X² in R² überführt,

und gegenbenenfalls

erhaltene Isomerengemische

in die reinen Isomeren auftrennt und/oder erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt und/oder erhaltene freie Basen in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt oder erhaltene Salze in ihre freien Basen überführt.

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man solche Ausgangsverbindungen verwendet, daß in den Endverbindungen R H, C₉Hj-, Isopropyl oder Cyclopropyl ist

und n, R² , R³ und R wie in Anspruch 1 definiert sind.

3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man solche Ausgangsverbindungen verwendet, daß in den Endverbindungen R² H ist und R , n, R³ und R wie in Anspruch 1 definiert sind.

4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man solche Ausgangsverbindungen verwendet, daß in den Endverbindung η 2 is

1 definiert sind.

verbindung η 2 ist und R , R² , R³ und R wie in Anspruch

5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man solche Ausgangsverbindungen verwendet, daß in den End-

verbindungen die Gruppe -NR R -N(CH,)_ oder -N 0 be-

1 Si. \ /

deutet und R , R² und η wie in Anspruch 1 definiert sind.

246 176 O

-54-

6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet, dadurch, daß man solche Ausgangsverbindungen verwendet, daß in den Endverbindungen R ein Wasserstoffatom, eine Äthylgruppe, Isopropylgruppe oder Cyclopropylgruppe bedeutet, R² H ist, η 2 bedeutet und NR³R'
oder Morpholinogruppe bedeutet.

R² H ist, η 2 bedeutet und NR³R eine N, N-Dirnethylamino-

7. Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß man solche Ausgangsverbindungen verwendet, daß die Endverbindung N-(2-((2-Hydroxy-3-(4-(2-methoxyäthoxy)-phenoxy )-propyl)-amino)-äthyl)-4-morpholincarboxamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz desselben ist.

8. Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß man solche Ausgangsverbindungen verwendet, daß die Endverbindung N-(2-((2-Hydroxy-3-(4-(2-cyclopropylmethoxyäthoxy)-phenoxy ) -propyl)-amino)-äthyl)-4-morpholincarboxamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz desselben ist.

9. Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß man solche Ausgangsverbindungen verwendet, daß die Endverbindung N-(2-( (2-Hydroxy-3- (4-( 2-( 2-inethylpropoxy )-äthoxy)-phenoxy)-propyl)-amino)-äthyl)-4-morpholincarboxamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz desselben ist.

10. Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß man solche Ausgangsverbindungen verwendet, daß die Endverbindung N-(2-((2-Hydroxy-3-(4-2-propoxyäthoxy)-phenoxy)-propyl)-amino)-äthyl)-4-morpholincarboxamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz desselben ist.

11. Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß man solche Ausgangsverbindungen verwendet, daß die Endverbindung N,N-Dimethyl-N'-(2-((2-hydroxy-3-(4-(2-(2-methylpropoxy)-äthoxy)-phenoxy)-propyl)-amino)-äthyl)-harnstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz dessel-

246 176 O

ben ist.

12. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man solche Ausgangsverbindungen verwendet, daß in den Endverbindungen R ein Wasserstoffatom, eine Äthylgruppe, Isopropylgruppe oder Cyclopropylgruppe bedeutet, R² H bedeutet, η 2 ist und -NR³R eine N-Methoxyäthyl-N-methylamino-, N,N-Dimethoxyäthylamino-, N-Methyl-N-äthylamino- oder Ν,Ν-Diäthylaminogruppe bedeutet.

13. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man solche Ausgangsverbindungen verwendet, daß die Endverbindung die allgemeine Formel

?

OCH₉CHCH₉NH(CH₉) -NHC-N ¹ 2 \

OCH₂CH₂OCH₂R¹

besitzt, worin R , R² , n, R³ und R wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon ist, und daß man in dieser Verbindung die Hydroxylgruppe in der Phenoxypropanolaminkette mit einem abspaltbaren unschädlichen Acylrest acyliert und/oder das Stickstoffatom in der Phenoxypropanolaminkette und/oder das monoalkylierte Amidstickstoffatom mit einem abspaltbaren unschädlichen Acyl- oder Acyloxyalkylrest alkyliert und gegebenenfalls die restlichen Verfahrensstufen gemäß Anspruch 1 anschließt.

14. Verfahren nach Punkt 1 bis 13, gekennzeichnet dadurch, daß man solche Ausgangsverbindungen verwendet, daß die Endverbindungen N-(2-((2-Hydroxy-3-(4-(2-(2-methylpropoxy)-äthoxy)-phenoxy)-propyl)amino)-äthyl)-N'-methylharnst off, N- ( 2- (. ( 2-Hydroxy-3- ( 4- ( 2-propoxy äthoxy) -phenoxy) -propyl)-amino)-äthyl)-N'-methylharnstoff, N~2-((2-

246 176 0

-56-

i Hydroxy-3-(4-(2-(2-methylpropoxy)-äthoxy)-phenoxy)-propyl)-amino)-äthyl-N'-2-methoxyäthylharnstoff oder N-(2-((2-Hydroxy-3-(4-(2-methoxyäthoxy)-phenoxy)-propyl)-amino) -äthyl ) -N ' -methylharnstoff oder pharmazeutisch ver-

5 trägliche Salze derselben sind', wobei in den Ausgangsverbindungen die Gruppe -NR³R auch die Gruppe NHCH, oder -NHC₃H OCH₃ sein kann

15. Verfahren nach Punkt 1 bis 14, gekennzeichnet dadurch, 10 daß man die Endverbindungen in der Form eines im wesentlichen reinen optischen Isomeren gewinnt.