CN1006549B - 芳基砜化合物的制备方法 - Google Patents

芳基砜化合物的制备方法

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Abstract

有抗溃疡作用的芳基砜化合物(I)或其盐的制备方法，(I)，式中R1是环己基、苯基或者硝基、C1-3烷基或烷氧基或卤原子取代的苯基，R2～R5是氢、卤、氰或羧基，R1和R2可成邻亚苯基，X是氧或亚甲基，Y是-(CH2)n-或R6是氢、C1-3烷基、w-烷氨基烷基或w-二烷氨基烷基，R7是氢、C1-3烷基，R6和R7可与N形成-NN-R8，m、n和R6的含义如说明书所述。

Description

本发明涉及一类新的芳基砜化合物。本发明所涉及的芳基砜化合物及其可作药用的酸加成盐具有优良的抗溃疡作用。
到目前为止已经提出各种各样的化合物作为抗溃疡剂。尤其是甲腈咪胍（cimetidine），它是一种组胺H2-受体阻滞剂，由于它的优良抗溃疡作用而得到广泛应用。然而，在使用甲腈咪胍时所遇到的某些麻烦问题已经使人感到担忧。（参阅Nikkel Medical 1984，5，14，P.26-34。）
在寻找与迄今所提出的那些抗溃疡剂具有完全不同的化学结构而又具有优良抗溃疡活性的化合物方面，我们进行了广泛的研究，并且已经发现，1-〔4-（甲氨基）-丁氧基〕-2-（苯磺酰基）苯〔Journal    of    Medical    Chemistry，Vol.24，No.2，145-148（1981）〕及其相关化合物具有出乎预料的抗溃疡活性，当把我们的研究扩大到进一步包括不同化合物时，我们就完成了本发明。
本发明提供一类由通式（Ⅰ）代表的芳基砜化合物及其可作药用的盐。
Figure 86101618_IMG10
式中R1是环己基;苯基;或者是被硝基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤原子取代的苯基;R2，R3，R4和R5分别是一个氢原子，一个卤原子，一个氰基或羧基，其中R1和R2可以形成一个邻-亚苯基或是至少被硝基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤原子中的一个取代的邻-亚苯基;X是一个氧原子或一个亚甲基;Y是-（CH2）n-，其中n是整数0、5或6，或者是
Figure 86101618_IMG11
，其中m是1-3的一个整数;R6是一个氢原子，一个C1-C3烷基，一个ω-烷氨基烷基，其中每个烷基有1-3个碳原子或ω-二烷氨基烷基，其中每个烷基有1-3个碳原子;R7是一个氢原子或一个C1-C3烷基，而R6和R7可以与N一起形成一个环或者是
Figure 86101618_IMG12
可以形成
Figure 86101618_IMG13
，其中R8是一个氢原子，一个C1-C3烷基，C1-C3羟烷基或苯基。
本发明中较好的化合物是通式（Ⅰ）所代表的这样一些化合物：其中R1是环己基;苯基;或是被硝基，C1-C3烷基（如甲基、乙基或丙基等），C1-C3烷氧基（如甲氧基、乙氧基等）以及一个卤原子（如氯、溴等）中至少一个基团取代的苯基;R2是一个氢原子或与R1一起形成一个邻-亚苯基;R3是一个氢原子;一个卤原子（如氯、溴等）;氰基或羧基;R4是氢原子或卤原子（如氯、溴等）;R5是氢原子;X是氧或亚甲基;Y是-（CH2）n-，其中n是整数0，5或6;或是 ，其中m是1-3的一个整数;R6是一个氢原子，C1-C3烷基（如甲基、 乙基等）;ω-烷氨基烷基，其中每个烷基有1-3个碳原子（如甲氨基乙基;或ω-二烷氨基烷基，其中每个烷基有1-3个碳原子（如二乙氨基乙基，二甲氨基乙基等）;R7是一个氢原子或C1-C3烷基（如甲基、乙基等）;R6和R7可以形成 ，其中R8是一个氢原子，C1-C3烷基（如甲基、乙基等），C1-C3羟烷基（如2-羟乙基等）。
本发明中的更为优良的化合物是通式（Ⅰ）所代表的这样一些化合物：其中R1是环己基;苯基;一个被硝基或甲基取代的苯基;R2是一个氢原子或与R1一起形成一个邻-亚苯基;R3是一个氢原子，一个溴原子或羧基;R4和R5都是一个氢原子，X是一个氧原子，Y是-（CH2）n-，其中n是0，5或6，或者是 ;R6是一个氢原子，甲基，二甲氨基乙基或甲氨基乙基;R7是一个氢原子或甲基，而 可以是4-甲基-1-哌嗪基。
本发明中最优秀的化合物是如下诸例：
5-〔2-（苯磺酰基）苯氧基〕-N-甲基戊胺
5-〔2-（苯磺酰基）苯氧基〕-N，N-二甲基戊胺
6-〔2-（苯磺酰基）苯氧基〕-N-甲基己胺
6-〔2-（苯磺酰基）苯氧基〕-N，N-二甲基己胺
5-〔2-（2-甲基苯磺酰基）苯氧基〕-N-甲基戊胺
5-〔2-（2-甲基苯磺酰基）苯氧基〕-N，N-二甲基戊胺
5-〔2-（2-硝基苯磺酰基）苯氧基〕-N-甲基戊胺
5-〔2-（4-硝基苯磺酰基）苯氧基〕-N-甲基戊胺
5-〔4-溴-2-（苯磺酰基）苯氧基〕-N-甲基戊胺
5-〔4-羧基-2-（苯磺酰基）苯氧基〕-N-甲基戊胺
2-（3-羧基丙酰氧基）-3-〔2-（苯磺酰基）苯氧基〕-N，N-二甲基丙胺
5-〔2-（环己基磺酰基）苯氧基〕-N-甲基戊胺
5-〔2-（环己基磺酰基）苯氧基〕-N，N-二甲基戊胺
N-〔2-（苯磺酰基）苄基〕-N-甲胺
N′-〔2-（苯磺酰基）苄基〕-N，N-二甲基乙二胺
N′-甲基-N′-〔2-（苯磺酰基）苄基〕-N-甲基乙二胺
1-〔2-（苯磺酰基）苄基〕-4-甲基哌嗪
5，5′-二氧化4-（5-二甲氨基戊氧基）硫芴
上述芳基砜化合物的酸式加成盐也包括在本发明的范围内。
这类酸式加成盐的例子是盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐，醋酸盐，琥珀酸盐，己二酸盐，丙酸盐，酒石酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，苯甲酸盐，甲苯磺酸盐，甲磺酸盐等。
下面说明本发明的化合物的制备方法。
用通式（Ⅳ）表示的本发明的芳基砜化合物是通过通式（Ⅱ）所表示的ω-卤代烷氧基衍生物与通式（Ⅲ）所表示的胺发生反应而制得的：
在上述的化学式中，R1-R7的含义与通式（Ⅰ）所规定的相同，n为5或6，而Hal代表一个卤原子。
在上述反应中，通常胺的用量至少与ω-卤代烷氧基衍生物是等摩尔的。
尽管此反应是在不用溶剂的情况下进行的，但是对此反应是惰性的、可以应用的溶剂包括醚，如二氧六环、四氢呋喃等;酰胺，如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷等;醇，如甲醇、乙醇等;亚砜，如二甲亚砜等;或者是这些溶剂的两种或两种以上的混合物。
反应温度没有特殊的限制，但通常用的温度是在室温和150℃之间。为了吸收反应中产生的氯化氢从而促进反应的进行，也可向反应体系中加入碱。便于使用的碱是无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾;也可用叔胺，例如吡啶、三乙胺等。碱的用量通常是所用ω-卤代烷氧基衍生物（Ⅱ）摩尔量的1-5倍。
本发明的目标化合物ω-氨基烷氧基衍生物（Ⅳ）或是以游离碱的形式，也可以以酸式加成盐的形式得到，视反应条件而定。为了得到所要求的酸式加成盐，可将ω-氨基烷氧基衍生物（Ⅳ）作为游离碱的形式分离出来，然后再使其与所要求的酸接触。
以游离碱或以酸式加成盐形式存在的目标化合物ω-氨基烷氧基衍 生物（Ⅳ）可以用常规的方法，如重结晶法纯化。
上述反应的起始物，即ω-卤代烷氧基衍生物（Ⅱ）可以用由通式（Ⅴ）表示的酚衍生物与1，5-二卤代戊烷或1，6-二卤代己烷在碱存在下发生反应而制备。
其中R1-R5的含义与通式（Ⅰ）所做的规定相同。
ω-卤代烷氧基衍生物（Ⅱ）可以通过酚衍生物（Ⅴ）与不少于等摩尔量的二卤代烷在无溶剂或在惰性溶剂（如苯、甲苯等）存在下并在1-1.5当量的氢氧化钠水溶液和催化量的季铵盐（如溴化四丁铵）存在下，在温度为25-100℃下进行反应而制得。ω-卤代烷氧基衍生物（Ⅱ）也可以通过酚衍生物（Ⅴ）与不少于等摩尔量的二卤代烷在惰性溶剂如酰胺（例如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等），醚（例如二氧六环、四氢呋喃等），芳香烃（例如苯、甲苯等），在1-1.5当量的金属氢化物如氢化钠等，在温度为0-100℃下进行反应而制得。
上述反应的起始物酚衍生物（Ⅴ）可以通过下列反应制备：
Figure 86101618_IMG21
在上面的各化学式中，R1-R5的含义与前面通式（Ⅰ）所规定的相同。
当R1是被甲基或硝基取代的苯基;苯基或环己基;R3-R5全是氢原子，或R2和R5是氢原子而R3和R4是卤原子时，应用这一反应式是有利的。
Figure 86101618_IMG22
在上述各化学式中，R1-R5的含义与前面通式（Ⅰ）所规定的相同。
当R1是甲基，被氯原子或硝基取代的苯基或苯基，而R2-R5全是氢原子时，应用这一反应式是有利的。
上面通式（Ⅷ）所代表的硫化物可以通过上面反应式（1）中通式（Ⅵ）所代表的苯硫酚与通式（Ⅶ）所代表的苯胺反应而制得，也可通过由通式（Ⅺ）所表示的苯硫酚与由通式（Ⅹ）所表示的苯胺按反应式（2）的常 规方法进行反应而制得。
把3-10倍（按重量计）量的水和1.1-3当量的浓盐酸或浓硫酸加到苯胺（Ⅶ）或（Ⅹ）中，而苯胺用1-2当量的亚硝酸进行重氮化。然后将此反应混合物加到1-1.5当量的苯硫酚（Ⅵ）或（Ⅺ）和1.5-3当量的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液的混合物中，该混合物在20-100℃，最好是50-80℃加热，即可得到硫化物（Ⅷ）。
由通式（Ⅸ）所表示的砜可由合适的氧化剂氧化通式（Ⅷ）所表示的硫化物而制得。此反应可按下述常规方法进行：
将冰醋酸和2当量的过氧化氢（30%溶液）加到硫化物（Ⅷ）中，在0℃-100℃下进行氧化即可得到砜（Ⅸ）。
通式（Ⅴ）所代表的酚可通过通式（Ⅸ）所代表的砜脱去甲基而得到。反应按如下常规方法进行：砜（Ⅸ）与1-2当量的三氯化硼或三溴化硼在无溶剂或约10倍（按体积）量的惰性溶剂，如二氯甲烷、苯等存在下，在温度为-80℃和回流温度之间，最好是-10℃-25℃下进行反应，即可得到酚衍生物（Ⅴ）。通式（Ⅴ）所表示的酚也可通过砜（Ⅸ）与1-2当量的氯化铝在无溶剂或10倍（按体积）量惰性溶剂，如硝基苯等存在下，在温度为50℃和回流温度之间，最好是80℃-140℃下进行反应而制得。
Figure 86101618_IMG23
Figure 86101618_IMG24
在上述各化学式中，R1-R5的含义与通式（Ⅰ）所规定的相同，而Hal代表卤原子。
当R1是一个被硝基或环己基取代的苯基，R2-R5全是氢原子时，采用这一反应式是适合的。
通式（Ⅷ）所表示的硫化物是通过通式（Ⅺ）所表示的卤化物与通式（Ⅻ）所表示的苯硫酚按常规方法反应制得的。
即是说，将2-10倍（按体积）量的水与醇（水与醇的体积比为2∶1）的混合物，1-2当量的氢氧化钠或氢氧化钾以及0.9-1.1当量的卤化物（Ⅺ）加到苯硫酚（Ⅻ）中，该反应混合物在30℃-100℃，最好是50℃-80℃下加热，于是得到硫化物（Ⅷ）。硫化物（Ⅷ）可以按反应式（1）和（2）的同样方式转变。
Figure 86101618_IMG26
在上面的各化学式中，R1-R5的含义与通式（Ⅰ）所规定的相同。
当R1是苯基或甲氧取代的苯基时，应用这些反应是有利的。
通式（ⅩⅣ）所表示的硫化物是通过苯硫酚（Ⅵ）和邻-氯硝基苯（ⅩⅢ）在与反应式（3）相同的条件下进行反应制得的。砜（ⅩⅤ）是通过硫化物（ⅩⅣ）在与反应式（1）和（2）相同的条件下发生氧化而制得的。而苯胺（ⅩⅥ）是采用常规方法使砜（ⅩⅤ）上的硝基发生催化还原而制得的。
即是说，砜（ⅩⅤ）在醚类溶剂，如二氧六环、四氢呋喃等或是在醇类溶剂，如甲醇、乙醇等中，在还原催化剂，如5%钯-碳等存在下进 行催化还原，从而得到苯胺（ⅩⅥ）。此还原反应通常是在室温至50℃范围内进行。
把1-50当量，最好是5-10当量浓硫酸在无溶剂或在大约5倍（按体积）量的水的存在下加到苯胺（ⅩⅥ）中，并加入溶于1.5-2倍（按体积）量水中（0℃-10℃）的1-2当量亚硝酸钠，然后此混合物在70℃和回流温度之间进行反应制得酚衍生物（Ⅴ）
Figure 86101618_IMG27
在上面的各化学式中，R1-R5的含义与通式（Ⅰ）所规定的相同。
当R1是苯基或甲基取代的苯基，R3是氯原子、溴原子或氰基R4是氢或氯原子，R2和R5是氢原子时，此反应式是适合的。
在上述反应中，磺酸酯（ⅩⅨ）是由磺酰氯（ⅩⅦ）与酚（ⅩⅦ）发生反应制得的。磺酸酯（ⅩⅨ）的弗利斯（Fries）重排是把1.5-2当量的氯化铝在无溶剂或在10倍（按体积）量惰性溶剂如硝基苯等存在下，在80℃和回流温度之间，最好是在110℃-150℃下加到磺酸酯中。于是得到酚衍生物（Ⅴ）。
当最终产物酚衍生物（Ⅴ）是由如下分子式所表示的化合物时，
由如下分子式所表示的硫化物
Figure 86101618_IMG29
在实质上与反应式（1）的氧化反应相同的条件下氧化成上述酚衍生物（ⅩⅩ）。化学式（ⅩⅪ）表示的硫化物是已知化合物。（参见E.Campaigne    et    al.：J.Heterocycli    CHem.，Vol.7，753-4（1969））
由通式（ⅩⅩⅢ）所表示的本发明的芳基砜化合物可以通过通式（ⅩⅫ）所表示的卤代甲烷衍生物与通式（Ⅲ）所表示的胺发生反而制备：
Figure 86101618_IMG30
在上面的各化学式中，R2-R7的含义与通式（Ⅰ）所规定的相同，Hal代表卤原子。
此反应的条件与由卤代衍生物和胺合成通式（Ⅳ）所表示的本发明的芳基砜化合物时相同。
上面所列反应式中的起始物卤代甲烷衍生物可以通过常规方法使2-甲基二苯砜卤化制得。即是说，2-甲基二苯砜与1-2当量的N-卤代琥珀酰亚胺或N-卤代乙酰亚胺在1-10倍（按体积）量的惰性溶剂，如四氯化碳等中，在催化量的过氧化苯甲酰存在下，在50℃和回 流温度之间发生反应，从而制得卤代甲烷衍生物（ⅩⅫ）。
由下面通式（ⅩⅩⅦ）所表示的本发明的芳基砜化合物可以通过通式（ⅩⅩⅣ）所表示的环氧衍生物与通式（Ⅲ）所表示的胺发生反应生成通式（ⅩⅩⅤ）所表示的醇衍生物，再使它与通式（ⅩⅩⅥ）所表示的酸酐反应而制得。
在上面的各化学式中，R2-R7和m的含义与通式（I）所规定的相同。
通式（ⅩⅩⅣ）所表示的环氧衍生物可以通过2-羟基二苯砜化合物与表氯醇在碱存在下进行反应而制得。
本发明的芳基砜化合物及其酸式加成盐具有应力-溃疡-抑制作用（Stress-ulcer-inhibiting    effect）。其药效可用实验结果说明。应力-溃疡-抑制作用试验如下进行。
将数组（每组5只）道尤（Douryu）和非饥饿状态下的雄鼠（可从静冈（日本）实验动物中心购得，220-250g）分别放入到钢丝网应力架中，并浸入到22±1℃水中直至动物的剑突，以便对这些老鼠施加应力。15小时以后，将这些老鼠杀死，并把它们的胃切下来。每一个胃均注入约15ml甲醛溶液，并把它们浸泡在1%甲醛溶液中10分钟使其固定。然后沿着胃大弯将这些胃切开，用显微镜测量（×10）含腺部产生的溃疡的最大直径，所测得长度的总和取作溃疡指数（mm）。
将药物悬浮在1%阿拉伯胶溶液中，在施加应力之前按30分钟口服剂量2ml/kg给药。对照组老鼠仅给予1%阿拉伯胶溶液，并将它们的溃疡指数与服药组老鼠的溃疡指数做比较。计算每一试验药物的抑制百分数。每一试验药物的总用药量为50mg/kg。
试验结果归纳在表1中。表中的化合物号数相应于实例号。
表1
试验化合物    应力溃疡抑制
（实例号）    （%）
1    73.1
3    78.8
6    41.0
7    40.6
9    42.9
10    50.4
14    48.0
15    41.0
19    66.3
22    51.0
24    63.8
25    73.7
26    46.1
27    85.3
30    53.3
31    60.8
33    48.0
38    54.71
正如上面实验结果所表明的，本发明的芳基砜化合物及其酸式加成盐作为抗溃疡剂是有效的。
本发明的芳基砜化合物及其酸式加成盐可以以任何方式给药。即是说，可以不经肠胃给药而经如皮下注射、静脉注射、肌内注射或腹下注射，也可以口服。
用药剂量将取决于患者的年龄、健康状况、体重，溃疡的严重程度，如果有的话，还有同时所治疗的种类和次数，以及希望达到何种效果等。
标准用药剂量是每日0.1-10mg/kg，通常是每日0.3-5mg/kg，一次服用或多次服用。
当本发明中的化合物经口给药时，可采用片剂、胶囊、粉剂、液剂、酏剂等。若是不经胃肠道给药时，则可以用消毒溶液或悬浮液的形式。当它们以这种方式应用时，可在处方中应用一种液体的或固体的无毒赋形剂。
固体赋形剂的一个例子是明胶类胶囊。活性组分可以与任何辅佐药一起制成片或包成包。
一粒胶囊、一片药或一包药粉一般含有5-95%，更好是25-90%（按重量）的活性组分。即是说，对于这几种类型的服用方式来说，建议在一次剂量中含有5-500mg，最好是5-100mg活性组分。
水或来源于矿物、动物和植物的油类，如石蜡油、花生油、黄豆油、芝麻油等可用作液体赋形剂。
普通的生理盐水，右旋糖（葡萄糖）或类似糖的溶液，二醇，如乙二醇，丙二醇，聚乙二醇等也可用作液体赋形剂。当用生理盐水作赋形剂时，通常含有0.5-20%，最好是1-10%（按重量）的活性组分。
在口服液体的情况下，所用悬浮液或糖浆含有0.5-10%（按重量）的活性组分。在此情况下，液体物料如糖浆，药用胶囊等可作赋形剂。
下面通过实例对本发明加以具体说明。本发明并不限于这些实例。
实例1
5-〔2-（苯磺酰基）苯氧基〕-N-甲基戊胺盐酸盐
将2-羟基二苯砜（23.4g）溶于100ml甲苯，然后与溶于40ml水的4.5g氢氧化钠、82ml1，5-二溴戊烷和1.6g溴化四丁铵混合，将此混合物在60℃搅拌3小时。冷却后，过滤除去残渣，分出有机层，用水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸发。将80g甲醇加到所得浆液中。过滤收集沉淀出的晶体，将其干燥，即得到熔点为93-94℃的溴衍生物（32.1g）。
将此溴衍生物3.0g溶于10ml四氢呋喃，将5.5ml40%-甲基胺水溶液加到此溶液中，然后，在室温下放置过夜。再将该溶液减压浓缩，将油状残渣溶于乙酸乙酯，并将碳酸氢钠饱和溶液加到该溶液中，然后收集有机层。用饱和食盐水洗有机层，无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发至干。残渣在硅胶柱上进行色层分离。
将所得浆液溶于10ml乙醇，向此溶液中加入0.9ml30%盐酸-乙醇混合物。过滤收集沉淀出的晶体，干燥后即得到熔点为146-147℃的5-〔2-（苯磺酰基）苯氧基〕-N-甲基戊胺盐酸盐2.2g。
也可将3.0g上述溴衍生物与6ml四氢呋喃，2.2ml三乙胺和1.9gN-甲基苄胺混合，将此混合物在回流下搅拌3小时。
冷却后，过滤除去沉淀出的晶体，滤液在减压下蒸发至干。向残渣中加入乙酸乙酯和2N氢氧化钠水溶液，收集乙酸乙酯层。用饱和食盐溶液洗涤乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，然后在冰浴冷却下，加入3.1ml20%盐酸-乙酸乙酯混合物。过滤收集沉淀出的晶体，再从异丙醇中重结晶，即获得熔点为165-167℃的5-〔2-（苯磺 酰基）苯氧基〕-N-苄基-N-甲基戊胺单盐酸盐3.3g。
向上述所得3.3g苄基衍生物单盐酸盐中加入20ml甲醇、5ml水、0.5g5%钯-碳，氢的还原作用是在大气压下进行，并在50℃搅拌5小时。冷却后，过滤除去催化剂，滤液在减压下蒸发至干。将残渣从乙醇中结晶出来即得到熔点为146-147℃的5-〔2-（苯磺酰基）苯氧基〕-N-甲基戊胺盐酸盐2.3g。
下列化合物的制备方法与实例1相同。
实例号    化合物    熔点
2    1-〔5-（2-（苯磺酰基）苯氧基）戊基〕-
4-苯基哌嗪·2HCl    187-189℃
3    5-〔2-（苯磺酰基）苯氧基〕-N-，N-
二甲基戊胺·HCl    190-191℃
4    5-〔2-（苯磺酰基）苯氧基〕-N-乙基
戊胺·HCl    173-175℃
5    5-〔2-（苯磺酰基）苯氧基〕戊胺·HCl    153-157℃
6    6-〔2-（苯磺酰基）苯氧基〕-N-甲基
己胺·HCl    140-141℃
7    6-〔2-（苯磺酰基）苯氧基〕-N，N-
二甲基己胺·HCl    202-204℃
8    1-〔6-（2-苯磺酰基）苯氧基）己基〕-
4-苯基哌嗪·2HCl    201-204℃
实例9
5-〔2-（2-甲基苯磺酰基）苯氧基〕-N-甲基戊胺盐酸盐
将17ml浓盐酸和60ml水加到11.8g邻-甲氧基苯胺中，然后把溶于30ml水的6.6g亚硝酸钠在冰浴冷却条件下，于1小时内加入其中。然后将此溶液在搅拌下，于4小时内滴加到10.8g邻-甲苯硫酚和6.7g氢氧化钠在45ml水中的70℃的溶液中。于100℃下再搅拌此溶液1小时。冷却后，用苯进行萃取，苯层用水洗涤，将苯蒸馏除去。所得棕色油状物在减压下蒸馏，即得到沸点为142-145℃/1mmHg的硫化物衍生物11.9g。
向所得硫化物衍生物（11.9g）中加入20ml醋酸，15ml30%过氧化氢溶液。将此混合物在70℃搅拌5小时，使其充分反应。反应后，向混合物中加入20ml水，使其冷却，过滤收集沉淀出的晶体，用水洗涤，继而干燥，即得熔点为147-148℃的砜衍生物12.2g。
将得到的砜衍生物（12.2g）溶于60ml二氯甲烷，把溶于15ml二氯甲烷的5.7ml三溴化硼在冰冷却条件下滴加到该溶液中。将此溶液在冰浴冷却下搅拌1小时，然后过滤除去生成的沉淀。洗涤滤液，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，即得到熔点为124-125℃的酚衍生物10.7g。
从这一酚衍生物（10.7g）出发，按与实例1同样的方法，可得熔点为167-168℃的5-〔2-（2-甲基苯磺酰基）苯氧基〕-N-甲基戊胺盐酸盐10.0g。
下列各化合物的制备方法与实例9相同。
实例号    化合物    熔点
10    5-〔2-（2-甲基苯磺酰基）苯氧基〕-
N，N-二甲基戊胺·HCl    183-184℃
11    5-〔2-（3-硝基苯磺酰基）苯氧基〕-
N-甲基戊胺·HCl    147-148℃
12    5-〔2-（4-氯苯磺酰基）苯氧基〕-
N-甲基戊胺·HCl    154-156℃
13    5-〔2-（4-氯苯磺酰基）苯氧基〕-
N，N-二甲基戊胺·HCl    181-183℃
实例14
5-〔2-（2-硝基苯磺酰基）苯氧基〕-N-甲基戊胺盐酸盐
向10g邻-甲氧基苯硫酚中加入3g氢氧化钠和50ml水，将溶于20ml热乙醇中的13.1g邻-溴硝基苯在60℃下，于10分钟内加入此混合物中。然后将所得混合物在回流下搅拌2小时。冷却后，过滤收集沉淀出的晶体，用水洗，干燥，从乙醇中重结晶，即得到熔点为122-123℃的硫化物衍生物15.3g。然后向此硫化物衍生物（15.3g）中加入30ml醋酸，13ml30%过氧化氢溶液，在90℃下搅拌此混合物4小时。向此反应混合物中加入30ml水，并冷却此混合物。过滤收集沉淀出的晶体，用水洗涤后干燥，即得熔点为157-158℃的砜衍生物15.6g。向此砜衍生物（15.6g）中加入200ml苯，然后在搅拌下并在氮气氛中加入10.9g氯化铝。在回流下继续搅拌此混合物4小时。冷却后，向此反应混合物中加入水， 收集有机层，用水洗，继而用克萊森（Claisen）碱（一种由60ml水，180ml甲醇和15g氢氧化钾组成的混合物）萃取。所得油状物进行色层分离，即得油状酚衍生物11.6g。
从这一酚衍生物（11.6g）出发，按与实例1同样的方法，得到熔点为161-163℃的5-〔2-（2-硝基苯磺酰基）苯氧基〕-N-甲基戊胺盐酸盐9.7g。
下面实例15的化合物的制备方法与实例14相同。
实例15
5-〔2-（4-硝基苯磺酰基）苯氧基〕-N-甲基戊胺盐酸盐熔点117-118℃。
实例16
5-〔2-（4-甲氧基苯磺酰基）苯氧基〕-N-甲基戊胺盐酸盐
将8.6g氢氧化钠、10ml水加入到3g对-甲氧基苯硫酚中并将溶于温热乙醇中的3.1g邻-氯硝基苯在60℃和搅拌下，在10分钟内加入该溶液。将此混合物在回流下进一步搅拌2小时。向此反应混合物中加入20ml水，并使混合物冷却。过滤收集沉淀出的晶体，用水洗涤，干燥，即得熔点为91-93℃的硫化物衍生物5.2g。将15ml醋酸加入所得硫化物衍生物（5.2g）中并加入4.4ml30%过氧化氢溶液。将所得混合物在70℃搅拌5小时。向此反应混合物中加入30ml水，并使混合物冷却。过滤收集沉淀出的晶体，用水洗涤后干燥，即得熔点为151-153℃的砜衍生物5.5g。向所得砜衍生物（5.5g）中加入50ml四氢呋喃和1g5%钯-碳，在40℃和大气压下用氢还原10小时。冷却后，过滤除去催化剂，滤液在减压下蒸发至干，即得熔点为124-126℃的苯胺衍生物4.8g。 向上述得到的苯胺衍生物（4.8g）中加入19ml水和14ml浓硫酸的混合物，并在搅拌下，在冰冷却状态下，于30分钟内加入溶于30ml水中的1.3g亚硝酸钠。在此状态下继续搅拌30分钟，然后再在80℃下搅拌1小时，最后在100℃搅拌1小时。反应混合物经过常规的后处理和克萊森碱处理，即得熔点为121-122℃的酚衍生物3.8g。
从如此得到的酚衍生物（3.8g）出发，可制得熔点为167-168℃的5-〔2-（4-甲氧基苯磺酰基）苯氧基〕-N-甲基戊胺盐酸盐3.6g。
下列实例17的化合物的制备方法与实例16相同。
实例17
5-〔2-（4-甲氧基苯磺酰基）苯氧基〕-N，N-二甲基戊胺盐酸盐，熔点182-183℃。
实例18
5-〔4-氰基-2-（苯磺酰基）苯氧基〕-N-甲基戊胺盐酸盐
将对-氰基酚（29.6g）溶于230ml丙酮中，把溶于100ml水的10.7氢氧化钠在搅拌下，在冰冷却下滴加到其中，进而将46.1g苯磺酰氯在30分钟内逐滴加入。继续搅拌1小时后，收集有机层，用饱和食盐溶液洗涤，少量盐酸和丙酮在减压下蒸馏除去。将所得油状物溶于氯仿，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，即得64.6g磺酸酯。
将所得磺酸酯30g溶于300ml硝基苯中，加入30.9g氯化铝。将此混合物在120℃，在氮气氛下搅拌20小时。冷却后，将反应混合物倒入水中，收集有机层，用水洗涤，用克萊森碱萃取。收集碱 层并在冰冷却条件下搅拌1小时，收集沉淀出的晶体。把收集的晶体悬浮在乙酸乙酯中，在冰冷却条件下搅拌，然后用6N盐酸酸化该混合物。收集有机层，用饱和食盐溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去乙酸乙酯，将残渣干燥，即得熔点为143-145℃的酚衍生物19.0g。
将如此制得的酚衍生物（19.0g）溶于60ml干燥的二甲基甲酰胺，把此溶液在水冷却下，在搅拌下缓缓滴加到3.7g氢化钠（50%的矿物油分散液）在30ml干燥二甲基甲酰胺的悬浮液中。滴加完毕后，在50℃搅拌此混合物30分钟，加入46ml1，5-二溴戊烷，并在50℃下搅拌此混合物2小时。冷却后，将反应混合物倾入水中，用氯仿萃取有机层，用水洗涤，无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，在硅胶柱上对残渣进行色层分离。于是得到熔点为161-162℃的溴衍生物22.5g。
将10g如此得到的溴衍生物溶于100ml四氢呋喃，加入40ml40%-甲胺水溶液。将此混合物放置过夜。然后在减压下浓缩反应混合物，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液。收集有机层，用饱和食盐溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，在水冷却下和搅拌下，向其中加入5ml20%氯化氢-乙酸乙酯混合物。过滤收集沉淀出的晶体，再从乙醇中重结晶，即得到熔点为179-181℃的5-〔4-氰基-2-（苯磺酰基）苯氧基〕-N-甲基戊胺盐酸盐7.7g。
下列各化合物的制备方法同实例18。
实例号    化合物    熔点
19    5-〔4-溴-2-（苯磺酰基）苯氧基〕-
甲基戊胺·HCl    191-192℃
20    5-〔3，4-二氯-2（苯磺酰基）苯氧
基〕-N-甲基戊胺·HCl    152-154℃
21    5-〔3，4-二氯-2-（苯磺酰基）
苯氧基〕-N，N-二甲基戊胺·HCl    175-178℃
实例22
5-〔4-羧基-2-（苯磺酰基）苯氧基〕-N-甲基戊胺盐酸盐
向实例18中所得到的5.0g5-〔4-氰基-2-（苯磺酰基）苯氧基〕-N-甲基戊胺盐酸盐中加入70ml6N盐酸，在氮气氛下，在100℃搅拌此混合物15小时。冷却后，过滤收集沉淀出的晶体，再从乙醇-水混合物中重结晶，得到熔点为224-226℃的5-〔4-羧基-2-（苯磺酰基）苯氧基〕-N-甲基戊胺盐酸盐4.5g。
下面实例23的化合物的制法与实例22相同。
实例23
5-〔4-羧基-2-（苯磺酰基）苯氧基〕-N，N-二甲基戊胺盐酸盐。熔点212-215℃。
实例24
2-（3-羧基丙酰氧基）-3-〔（2-苯磺酰基）苯氧基〕-N，N-二甲基丙胺盐酸盐
在水冷却和搅拌下，将溶于30ml干燥二甲基甲酰胺中的10.0g邻-羟基二苯砜的溶液缓缓滴加到2.2g氢化钠（50%矿物油分散液）在20ml干燥二甲基甲酰胺的悬浮液中。滴加完毕后，在50℃搅拌此混合物30分钟，向其中加入16ml表氯醇，在50℃搅拌此混合物2小时。冷却后，将水和乙酸乙酯加到反应混合物中。收集有机相，用饱和食盐溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。向残渣中加入正己烷，磨碎固体物，过滤收集，干燥，即得熔点为106-109℃的环氧衍生物11.8g。
将上面得到的环氧衍生物（11.8g）溶于80ml四氢呋喃，向此溶液中加入43ml50%二甲基胺水溶液，将反应混合物在室温下放置过夜。然后在减压下浓缩反应混合物，将沉积出的油状物质溶于乙酸乙酯。收集有机相，用饱和食盐溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，加入7.7ml20%氯化氢-乙酸乙酯溶液。过滤收集沉淀出的晶体，再从异丙醇中重结晶，即得到熔点为159-161℃的1-二甲氨基-3-〔2-（苯磺酰基）苯氧基〕-2-丙醇盐酸盐11.9g。然后用常规方法将上述得到的2.3g盐酸盐脱去氯化氢，得到2.0g油状物质。向此油状物中加入10ml四氢呋喃和0.8g琥珀酸酐，在回流下搅拌此混合物3小时。然后在减压下蒸馏除去溶剂。将残渣溶于氯仿，在搅拌和水冷却下，向其中加入20%氯化氢-乙酸乙酯混合物。把乙醚加到该混合物中，过滤收集沉淀出的晶体。将所收集的晶体悬浮在丙酮中，在回流下搅拌此悬浮液30分钟。冷却后，过滤收集晶体，干燥，即得熔点为116-117℃的2-（3-羧基丙酰氧基）-3-〔2-（苯磺酰基）苯氧基〕-N，N-二甲基丙胺盐酸盐2.2g。
实例25
5-〔2-（环己基磺酰基）苯氧基〕-N-甲基戊胺盐酸盐
将14g邻-甲氧基苯硫酚在搅拌和水冷却下缓缓滴加到5.0g 氢化钠（50%矿物油的分散液）在70ml干燥二甲基甲酰胺的悬浮液中。滴加完毕后，继续在室温下搅拌30分钟，然后向此混合物中加入17.9g环己基溴，在室温下搅拌此混合物3小时。然后向此混合物中加入水和乙酸乙酯，收集有机相。所收集的有机相用饱和食盐溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，即得到14.6g油状硫化物衍生物。
将如此得到的硫化物衍生物（14.6g）溶于70ml二氯甲烷，在-10℃搅拌此溶液，向此溶液中滴加溶于20ml二氯甲烷的7.4ml三溴化硼溶液。滴加完毕后，在冰冷却下搅拌此混合物1小时。然后加水，过滤除去生成的沉淀，滤液用水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，即得到10.9g油状酚衍生物。
将如此得到的酚衍生物（10.9g）溶于50ml苯，向其中加入55ml1N氢氧化钠水溶液，0.9g溴化四正丁铵和35ml1，5-二溴戊烷，在回流下搅拌此混合物2小时。冷却后，收集有机相，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。将残渣进行色层分离，得到16.1g油状溴代硫化物衍生物。
将此溴代硫化物衍生物（16.1g）溶于90ml氯仿，在搅拌和水冷却下将20.3g80%间-氯过苯甲酸缓缓滴加到溶液中。然后在室温下搅拌此溶液1小时，过滤除去沉淀出的晶体，滤液用饱和亚硫酸钠水溶液洗涤，然后再用饱和食盐溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，即得到13.3克油状溴代砜衍生物。
从上面得到的2g溴代砜衍生物出发，采用实例1中的方法，即可得到熔点为103-105℃的5-〔2-（环己基磺酰基）苯氧基〕-N-甲基戊胺盐酸盐1.5g。
下面实例26化合物的制备方法与实例25相同。
实例26
5-〔2-（环己基磺酰基）苯氧基〕-N，N-二甲基戊胺盐酸盐。熔点132-135℃。
实例27
N-〔2-（苯磺酰基）苄基〕-N-甲胺盐酸盐
向50g邻-甲基联苯基砜（用与实例9相同的方法制备）中加入250ml四氯化碳，90gN-溴代琥珀酰亚胺和0.5g过氧化苯甲酰，在回流下搅拌此混合物20小时。冷却后，过滤除去沉淀出的晶体，滤液用水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，即得到74.3g油状溴代衍生物。
从5.0g此溴代衍生物出发，可制得熔点为181-182℃的N-〔2-（苯磺酰基）苄基〕-N-甲胺盐酸盐2.1g。
下列各化合物的制备方法与实例27相同。
实例号    化合物    熔点
28    N-〔2-（苯磺酰基）苄基〕-N，N-
二甲胺·HCl    185-187℃
29    N-〔2-（苯磺酰基）苄基〕-N-
乙胺·HCl    168-170℃
30    N′-〔2-（苯磺酰基）苄基〕-
N，N-二甲基乙二胺·2HCl    187-190℃
31    N′-甲基-N′-〔2-（苯磺酰基）
苄基〕-N-甲基乙二胺·2HCl    161-165℃
32    1-（2-（苯磺酰基）苄基〕
哌嗪·2HCl    157-161℃
33    1-〔2-（苯磺酰基）苄基〕-4-
甲基哌嗪·2HCl    164-167℃
34    1-〔2-（苯磺酰基）苄基〕-4-
（2-羟乙基）哌嗪·2HCl    192-194℃
35    1-〔2-（苯磺酰基）苄基〕-4-
苯基哌嗪·2HCl    140-143℃
36    N-〔2-（2-甲氧基苯磺酰基）
苄基〕-N-甲胺·HCl    153-156℃
37    1-〔2-（2-甲氧基苯磺酰基）苄基〕-
4-甲基哌嗪·2HCl    193-198℃
实例38
5，5′-二氧化4-（5-二甲氨基戊氧基）硫芴盐酸盐
将2.0g4-羟基硫芴（用常规方法制备）用与实例9相同的方法氧化，即得到一种砜衍生物。从这一衍生物出发，以实例1同样的方法，可得熔点为186-188℃的5，5′-二氧化4-（5-二甲氨基戊氧基）硫芴盐酸盐1.4g。

Claims (5)

1、通式(Ⅰ)所示的芳基砜化合物的制备方法，
Figure 86101618_IMG3
通式中
R1是环已基，苯基或者硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和卤原子中至少一个基团取代的苯基；
R2是氢或与R1一起形成邻-亚苯基；
R3是氢，卤原子，氰基或羧基；
R4是氢或卤原子；
R5是氢；
X是氧或亚甲基；
Y是-(CH2)n-(其中n是0、5或6)或
Figure 86101618_IMG4
(其中m是整数1、2或3)；
R6是氢，C1-3烷基，W-烷氨基烷基(其中每个烷基有1-3个碳原子)或W-二烷氨基烷基(其中每个烷基有1-3个碳原子)；
R7是氢或C1-3烷基；
R6与R7可以与N一起形成环
Figure 86101618_IMG5
(其中R8是氢、C1-3烷基、C1-3羟烷基或苯基)，
该方法的特征是，通式(Ⅱ)所示的卤化物衍生物与通式(Ⅲ)代表的胺反应，
Figure 86101618_IMG6
通式(Ⅱ)和(Ⅲ)中的R1、R2、R3、R4、R5、X、Y、R6和R7的含义均与上面的规定相同，Hal代表一个卤原子。
2、按照权利要求1规定的制备芳基砜化合物的方法，其中X是一个氧原子，Y是-（CH2）n-（其中n是整数0、5或6）。
3、上面通式（Ⅰ）所表示的芳基砜化合物的酸加成盐的制备方法，其特征是该化合物与一种酸接触。
4、通式（ⅩⅩⅦ）表示的芳基砜化合物的制备方法，
式中R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7的含义与通式所规定的相同，m是1-3的一个整数，
该方法的特征是，通式（ⅩⅩⅣ）所表示的环氧化合物与通式（Ⅲ）所表示的胺反应，
式中R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7的含义与上面的规定相同，所生成的通式（ⅩⅩⅤ）表示的醇衍生物再与通式（ⅩⅩⅥ）表示的酸酐反应，
Figure 86101618_IMG9
式中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和m的含义与上面所规定的相同。
5、上述通式（ⅩⅩⅦ）所表示的芳基砜化合物的酸加成盐的制备方法，其特征是该化合物与一种酸接触。
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