JPH0751501B2

JPH0751501B2 - 抗潰瘍剤

Info

Publication number: JPH0751501B2
Application number: JP61208596A
Authority: JP
Inventors: 昭広戸部; 信一郎藤森; 智志山崎; 守菅野; 亮二菊本; 一誠新田
Original assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1986-09-04
Filing date: 1986-09-04
Publication date: 1995-06-05
Anticipated expiration: 2010-06-05
Also published as: JPS6363612A

Description

【発明の詳細な説明】＜産業上の利用分野＞本発明は抗潰瘍剤に関する。

＜従来の技術と発明が解決しようとする問題点＞従来、抗潰瘍作用を有する物質として種々の化合物が提
案されている。なかんずく、近時、ヒスタミンH₂−ブロ
ツカーであるシメチジンは、その優れた抗潰瘍作用によ
り広く用いられているが、一方、いくつかの問題点を有
する恐れが指摘されつつある（例えば、NIKKEI MEDICAL
1984年５月14日号26〜34頁。）。

本発明者らは、上記の従来提案されている化合物と構造
を異にし、優れた抗潰瘍作用を有する化合物を見出すべ
く、種々検討したところ、１−〔４−（メチルアミノ）
ブトキシ〕−２−（フエニルスルホニル）ベンゼン（Jo
urnal of Medicinal Chemistry,1984,vol 24,No.2 145
−148）の類緑化合物が意外にも抗潰瘍作用を有するこ
とを見出し、さらに別異の化合物につき検討を重ねた結
果、本発明に到達した。

＜問題点を解決するための手段＞すなわち本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）（上記一般式（Ｉ）中で、R¹はシクロヘキシル基；フエ
ニル基；またはニトロ基、C₁〜C₃のアルキル基、C₁〜C₃
のアルコキシ基およびハロゲン原子から選択される１以
上の置換基で置換されたフエニル基を表わし、R²、R³、
R⁴およびR⁵はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原
子、シアノ基またはカルボキシル基を表わし、またR¹お
よびR²が一緒になつてｏ−フエニレン基またはニトロ
基、C₁〜C₃のアルキル基、C₁〜C₃のアルコキシ基および
ハロゲン原子から選択される１以上の置換基で置換され
たｏ−フエニレン基を表わしてもよい。Ｘはオキシ基ま
たはメチレン基を表わし、Ｙは−（CH₂）_ｎ−（ｎは
０、５または６の整数を表わす。）または（ｍは１〜３の整数を表わす。）を表わし、R⁶は水素原
子、C₁〜C₃のアルキル基、ω−アルキルアミノアルキル
基（それぞれの炭素原子は独立して１〜３個の炭素原子
を有する。）またはω−ジアルキルアミノアルキル基
（それぞれのアルキル基は独立して１〜３個の炭素原子
を有する。）を表わし、R⁷は水素原子またはC₁〜C₃のア
ルキル基を表わし、R⁶とR⁷がＮと一緒になつて環を形成
し、（R⁸は水素原子、C₁〜C₃のアルキル基、C₁〜C₃のヒドロ
キシアルキル基またはフエニル基を表わす。）を表わし
てもよい。）で表わされるアリールスルホン類又は薬剤
として許容されるその酸付加塩を有効成分とする抗潰瘍
剤に存する。

本発明の抗潰瘍剤として好ましい化合物は、上記一般式
（Ｉ）に於て、R¹はシクロヘキシル基；フエニル基；ま
たはニトロ基、メチル、エチル、プロピル等のC₁〜C₃の
アルキル基、メトキシ、エトキシ等のC₁〜C₃のアルコキ
シ基および塩素、臭素等のハロゲン原子から選択される
１以上の置換基で置換されたフエニル基であり、R²は水
素原子またはR¹と一緒になつてｏ−フエニレン基であ
り、R³は水素原子；塩素原子、臭素原子等のハロゲン原
子、シアノ基またはカルボキシル基であり、R⁴は水素原
子または塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子であり、
R⁵は水素原子であり、Ｘはオキシ基またはメチレン基で
あり、Ｙは−（CH₂）_ｎ−（ｎは０、５または６の整数
を表わす。）または（ｍは１〜３の整数を表わす。）であり、R⁶は水素原
子、メチル、エチル等のC₁〜C₃のアルキル基、メチルア
ミノエチル等のω−アルキルアミノアルキル基（それぞ
れのアルキル基は独立して１〜３個の炭素原子を有す
る。）またはジエチルアミノエチル、ジメチルアミノエ
チル等のω−ジアルキルアミノアルキル基（それぞれの
アルキル基は独立して１〜３個の炭素原子を有する。）
であり、R⁷は水素原子またはC₁〜C₃のメチル、エチル等
のアルキル基であり、またR⁶とR⁷が一緒になつて（R⁸は水素原子、メチル、エチル等のC₁〜C₃のアルキル
基、２−ヒドロキシエチル等のC₁〜C₃のヒドロキシアル
キル基またはフエニル基を表わす。）であつてもよい。

本発明のより好ましい化合物は、上記一般式（Ｉ）に於
て、R¹はシクロヘキシル基；フエニル基；またはニトロ
基またはメチル基で置換されたフエニル基であり、R²は
水素原子またはR¹と一緒になつてｏ−フエニレン基であ
り、R³は水素原子、臭素原子またはカルボキシル基であ
り、R⁴およびR⁵は水素原子であり、Ｘはオキシ基または
メチレン基であり、Ｙは−（CH₂）_ｎ−（ｎは０、５ま
たは６の整数を表わす。）またはであり、R⁶は水素原子、メチル基、ジメチルアミノエチ
ル基またはメチルアミノエチル基であり、R⁷は水素原子
またはメチル基であり、は４−メチル−１−ピペラジニル基であつてもよい。

さらに、本発明の抗潰瘍剤として好ましい化合物を例示
すれば以下のとおりである。

５−〔２−（フエニルスルホニル）フエノキシ〕−Ｎ−
メチルペンチルアミン５−〔２−（フエニルスルホニル）フエノキシ〕−N,N
−ジメチルペンチルアミン６−〔２−（フエニルスルホニル）フエノキシ〕−Ｎ−
メチルヘキシルアミン６−〔２−（フエニルスルホニル）フエノキシ〕−N,N
−ジメチルヘキシルアミン５−〔２−（２−メチルフエニルスルホニル）フエノキ
シ〕−Ｎ−メチルペンチルアミン５−〔２−（２−メチルフエニルスルホニル）フエノキ
シ〕−N,N−ジメチルペンチルアミン５−〔２−（２−ニトロフエニルスルホニル）フエノキ
シ〕−Ｎ−メチルペンチルアミン５−〔２−（４−ニトロフエニルスルホニル）フエノキ
シ〕−Ｎ−メチルペンチルアミン５−〔４−ブロモ−２−（フエニルスルホニル）フエノ
キシ〕−Ｎ−メチルペンチルアミン５−〔４−カルボキシ−２−（フエニルスルホニル）フ
エノキシ〕−Ｎ−メチルペンチルアミン２−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）−３−〔２
−（フエニルスルホニル）フエノキシ〕−N,N−ジメチ
ルプロピルアミン５−〔２−（シクロヘキシルスルホニル）フエノキシ〕
−Ｎ−メチルペンチルアミン５−〔２−（シクロヘキシルスルホニル）フエノキシ〕
−N,N−ジメチルペンチルアミンＮ−〔２−（フエニルスルホニル）ベンジル〕−Ｎ−メ
チルアミンＮ′−〔２−（フエニルスルホニル）ベンジル〕−N,N
−ジメチルエチレンジアミンＮ′−メチル−Ｎ′−〔２−（フエニルスルホニル）ベ
ンジル〕−Ｎ−メチルエチレンジアミン１−〔２−（フエニルスルホニル）ベンジル〕−４−メ
チルピペラジン４−〔５−ジメチルアミノペンチルオキシ）ジベンゾチ
オフエン−5,5−ジオキシド上記したアリールスルホン類の酸付加塩も本発明の範囲
に含まれる。

このような酸付加塩としては、塩化水素酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、コハク酸
塩、アジピン酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、マレイ
ン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、トルエンスルホン酸
塩、メタンスルホン酸塩等の酸付加塩が挙げられる。

以下に本発明の抗潰瘍剤として用いられる化合物の製造
法を説明する。

下記一般式（IV）で表わされるアリールスルホン類は、
下記一般式（II）で表わされるω−ハロゲノアルコキシ
誘導体と下記一般式（III）で表わされるアミン類を反
応させることにより得られる。

（上記式中のR¹〜R⁷は上記一般式（Ｉ）中で定義したと
おりであり、ｎは５または６であり、Halはハロゲン原
子を表わす。）上記反応でのアミン類の使用量は、ω−ハロゲノアルコ
キシ誘導体に対し通常当モル以上である。

反応は無溶媒でも進行するが、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、
Ｎ−メチルピロリジン等のアミド系溶媒、メタノール、
エタノール等のアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシ
ド等のスルホキシド系溶媒もしくはこれら２種以上の混
合物等反応に不活性な溶媒を使用できる。

反応温度は特に限定されないが通常室温から150℃であ
る。また、反応により生ずるハロゲン化水素を補集して
反応を促進させるために塩基類を添加してもよい。塩基
類としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基類、ピリジン、
トリエチルアミン等の第３級アミン類が使用される。使
用量は通常ω−ハロゲノアルコキシ誘導体（II）に対し
１〜５倍モルである。

目的物であるω−アミノアルコキシ誘導体（IV）は、反
応条件により遊離塩基の形あるいはハロゲン化水素との
酸付加塩の形のいずれか所望する形で得られる。望まし
い酸付加塩を得るために、ω−アミノアルコキシ誘導体
（IV）を遊離塩基の形で単離した後、望ましい酸と接触
させる方法も採用できる。

目的物であるω−アミノアルコキシ誘導体（IV）は、遊
離塩基の形もしくは酸付加塩の形のいずれであつても、
再結晶等慣用の手段を用いて精製できる。

上記反応の原料であるω−ハロゲノアルコキシ誘導体
（II）は、下記一般式（Ｖ）（上記式中のR¹〜R⁵は上記一般式（Ｉ）で定義したとお
りである。）で表わされるフエノール誘導体と1,5−ジハロゲノペン
タンまたは1,6−ジハロゲノヘキサンをアルカリの存在
下反応させて得られる。

ω−ハロゲノアルコキシ誘導体（II）は、無溶媒もしく
は、ベンゼン、トルエン等の不活性溶媒中、１〜1.5当
量の水酸化ナトリウム水溶液および触媒量のテトラブチ
ルアンモニウムブロミド等の４級アンモニウム塩の存在
下フエノール誘導体（Ｖ）および１当量以上のジハロゲ
ノアルカンを25〜100℃の温度で反応させて得られる。
また、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等
のアミド系溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の
エーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水
素系溶媒などの不活性溶媒中１〜1.5当量の水素化ナト
リウム等の水素化金属の存在下、フエノール誘導体
（Ｖ）および１当量以上のジハロゲノアルカンを０〜10
0℃の温度で反応させることによつても目的物であるω
−ハロゲノアルコキシ誘導体（II）が得られる。

上記した反応の原料であるフエノール誘導体（Ｖ）は、
下記反応によつて得られる。

（上記式中のR¹〜R⁵は、上記一般式（Ｉ）中で定義した
とおりである。）本反応は、R¹がメチル基もしくはニトロ基で置換された
フエニル基、フエニル基またシクロヘキシル基であり、
R²〜R⁵が水素原子あるいはR²、R⁵が水素原子でR³および
R⁴がハロゲン原子である場合に有利に適用される。

（上記式中のR¹〜R⁵は、上記一般式（Ｉ）中で定義した
とおりである。

本反応は、R¹がメチル基、塩素原子もしくはニトロ基で
置換されたフエニル基またはフエニル基であり、R²〜R⁵
が水素原子である場合に有利に適用される。

上記一般式（VIII）で示されるスルフイドは、反応
（１）においては上記一般式（VI）で表わされるチオフ
エノール類と上記一般式（VII）で表わされるアニリン
類とを反応させることにより、また反応（２）において
は、上記一般式（XI）で表わされるチオフエノール類と
上記一般式（Ｘ）で表わされるアニリン類とを常法によ
り反応させることにより得られる。

すなわちアニリン類（VII）または（Ｘ）に、３〜10倍
重量の水と、1.1ないし３当量の濃塩酸または濃硫酸を
加えた後、−５℃ないし20℃の温度で１ないし２当量の
亜硝酸水溶液によりジアゾ化を行う。つぎに、この反応
液を、20℃ないし100℃好ましくは50℃ないし80℃に加
熱した１ないし1.5当量のチオフエノール類（VI）また
は（XI）と、1.5ないし３当量の水酸化ナトリウムまた
は水酸化カリウム水溶液の混合物に加えて反応させると
スルフイド（VIII）が得られる。

次に、上記一般式（IX）で示されるスルホンは、上記一
般式（VIII）で示されるスルフイドを適切な酸化剤で酸
化することにより得られる。反応は、下記するとおり常
法で行なうことができる。

すなわち、スルフイド（VIII）に氷酢酸と２当量以上の
30％過酸化水素水を加え０℃ないし100℃の温度で酸化
するとスルホン（IX）が得られる。

さらに一般式（Ｖ）で示されるフエノール類は、一般式
（IX）で示されるスルホン類を脱メチル化することによ
り得られる。

反応は、常法に従い下記のとおり実施される。スルホン
類（IX）に無溶媒ないし約10倍容量のジクロロメタンま
たはベンゼン等の不活性溶媒中、１ないし２当量の３塩
化ホウ素または３臭化ホウ素を添加し、−80℃ないし還
流下、好ましくは、−10℃ないし25℃の温度で反応させ
ることにより、フエノール類（Ｖ）が得られる。また、
スルホン類（IX）に無溶媒ないし10倍容量のニトロベン
ゼン等の不活性溶媒中、１ないし２当量の塩化アルミニ
ウムを添加し、50℃ないし還流下好ましくは、80℃ない
し140℃の温度で反応させることにより、フエノール類
（Ｖ）が得られる。

（上記式中でR¹〜R⁵は、上記一般式（Ｉ）中で定義した
とおりであり、Halはハロゲン原子を表わす。）本反応はR¹がニトロ基で置換されたフエニル基またはシ
クロヘキシル基であり、R²〜R⁵が水素である場合に好適
である。

上記一般式（VIII）で示されるスルフイド類は、上記一
般式（XI）で示されるハロゲン化物と上記一般式（XI
I）で示されるチオフエノール類を常法により反応させ
て得られる。

すなわち、チオフエノール類（XII）に、２ないし10倍
容量の水とアルコール系溶媒との混合溶媒（組成比は、
容量で前者対後者が２対１の割合）と、１ないし２当量
の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムと、0.9ない
し1.1当量のハロゲン化物（XI）とを添加し、30℃ない
し100℃好ましくは50℃ないし80℃の温度で反応させる
とスルフイド類（VIII）が得られる。スルフイド類（VI
II）は上記した反応（１）および（２）と同様にしてフ
エノール誘導体（Ｖ）に転換できる。

（上記式中で、R¹〜R⁵は上記一般式（Ｉ）で定義したと
おりである。）本反応は、R¹がフエニル基またはメトキシ置換フエニル
基である場合に有利に適用される。

上記一般式（XIV）で示されるスルフイド類は、反応式
（３）におけると同様な条件でチオフエノール類（VI）
とｏ−クロロニトロベンゼン類（XIII）を反応させて得
られる。次いで、反応（１）および（２）におけると同
様な条件でスルフイド類（XIV）を酸化するとスルホン
類（XV）が得られる。さらにスルホン類（XV）のニトロ
基を常法により接触還元してアニリン類（XVI）を得
る。

すなわち、スルホン類（XV）を、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン等のエーテル系溶媒またはメタノール、エタ
ノール等のアルコール系溶媒中、５％パラジウムカーボ
ン等の還元触媒を用いて、水素雰囲気で接触還元するこ
とによりアニリン類（XVI）が得られる。

反応温度は通常室温ないし50℃の範囲内にある。

さらに、アニリン類（XVI）に無溶媒ないし約５倍容量
の水溶媒中、濃硫酸を１ないし50当量好ましくは、５な
いし10当量加え、更に、1.5ないし２倍容量の水に溶解
した１ないし２当量の亜硝酸ナトリウムを０℃ないし10
℃の温度で添加し、その後、70℃ないし還流下で反応さ
せることにより、フエノール誘導体（Ｖ）が得られる。

（上記式中で、R¹〜R⁵は上記一般式（Ｉ）で定義したと
おりである。）本反応は、R¹がフエニル基またはメチル置換フエニル基
であり、R³が塩素原子、臭素原子またはシアノ基であ
り、R⁴が水素原子または塩素原子であり、R²およびR⁵が
水素原子である場合に好適である。

上記反応で、スルホン酸エステル類（XIX）はスルホニ
ルクロリド類（XVII）とフエノール類（XVIII）を常法
により反応させて得られる。スルホン酸エステル類（XI
X）のフリース転位は、スルホン酸エステル類を無溶媒
あるいは10倍容量のニトロベンゼン等の不活性溶媒中1.
5〜２当量の塩化アルミニウムを添加し、80℃ないし還
流下、好ましくは110℃ないし150℃の温度で行われ、フ
エノール誘導体（Ｖ）が得られる。

上記反応式中の最終生成物であるフエノール誘導体
（Ｖ）が下記式（XX）で示される場合には、下記式（XXI）で示されるスルフイルドを上記反応（１）のスルフイド
類（VIII）の酸化反応と実質的に同一な条件で酸化する
ことにより、フエノール誘導体（XX）が得られる。なお
式（XXI）のスルフイドは公知である（E.CampaigneらJ.
Heterocyclic Chem.7753−４（1969）参照）。

下記一般式（XXIII）で示されるアリールスルホン類
は、下記一般式（XXII）で示されるハロゲノメタン誘導
体と下記一般式（III）で示されるアミン類を反応させ
ることにより得られる。

（上記式中のR²〜R⁷は上記一般式（Ｉ）中で定義したと
おりであり、Halはハロゲン原子を表わす。）反応条件は、上記一般式（IV）のアリールスルホン類を
ハロゲン誘導体とアミン類から合成する条件と同様であ
る。

上記した反応の原料であるハロゲノメタン誘導体（XXI
I）は、２−メチルジフエニルスルホンを常法によりハ
ロゲン化して得られる。すなわち、２−メチルジフエニ
ルスルホンを１〜10倍量の四塩化炭素等の不活性溶媒
中、触媒量の過酸化ベンゾイルの存在下、１〜２当量の
Ｎ−ハロゲノコハク酸イミドまたはＮ−ハロゲノアセト
アミドと50℃ないし還流温度で反応させることによりハ
ロゲノメタン誘導体（XXII）が得られる。

下記一般式（XXVII）で表わされるアリールスルホン類
は、下記一般式（XXIV）で表わされるエポキシ誘導体と
下記一般式（III）で表わされるアミン類とを反応させ
て下記一般式（XXV）で表わされるアルコール誘導体と
し、さらに下記一般式（XXVI）で表わされる酸無水物を
反応させることによつて得られる。

（上記式中で、R²〜R⁷およびｍは上記一般式（Ｉ）中で
定義したとおりである。）上記一般式（XXIV）で表わされるエポキシ誘導体は、２
−ヒドロキシジフエニルスルホン類とエピクロルヒドリ
ンをアルカリの存在下反応させて得られる。

抗潰瘍剤として、本発明のアリールスルホン類およびそ
の酸付加塩を用いる場合、いかなる方法でも投与でき
る。

すなわち皮下注射、静脈内注射、筋肉注射、腹腔内注射
等の非経口投与もまた経口投与も可能である。

投与量は患者の年令、健康状態、体重、潰瘍状態の程
度、同時処理があるならばその種類、処理頻度、所望の
効果の性質等により決定される。

一般的に有効成分の１日投与量は0.1〜10mg/kg体重、通
常0.3〜5mg/kg体重であり、１回あるいはそれ以上投与
される。

本発明化合物を経口投与する場合は錠剤、カプセル剤、
粉剤、液剤、エリキシル剤等の形体で、また非経口投与
の場合は液体あるいは懸濁等の殺菌した液状の形体で用
いられる。上述の様な形体で用いられる場合、固体ある
いは液体の毒性のない製剤的担体が組商に含まれ得る。

固体担体の例としては通常のゼラチンタイプのカプセル
が用いられる。また有効成分を補助薬とともにあるいは
それなしに錠剤化、粉末包装される。

これらのカプセル、錠剤、粉末は一般的に５〜95％、好
ましくは25〜90％重量の有効成分を含む。

すなわちこれらの投与形式では５〜500mg、好ましくは
５〜100mgの有効成分を含有するのがよい。

液体担体としては水あるいは石油、ピーナツ油、大豆
油、ミネラル油、ゴマ油等の動植物起原の、または合成
の油等が用いられる。

また、一般に生理食塩水、デキストロースあるいは類似
のシヨ糖溶液、エチレングリコール、プロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコール等のグリコール類が液状
担体として好ましく、とくに生理食塩水を用いた注射液
の場合には通常0.5〜20％、好ましくは１〜10％重量の
有効成分を含むようにする。

経口投与の液剤の場合、0.5〜10％重量の有効成分を含
む懸濁液あるいはシロツプがよい。

この場合の担体としては香料、シロツプ、製剤学的ミセ
ル体等の水様賦形剤を用いる。

＜実施例＞以下、実施例及び参考例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明は、その要旨を越えない限り、以下の実施
例によつて限定されるものではない。

参考例１５−〔２−（フエニルスルホニル）フエノキシ〕−Ｎ−
メチルペンチルアミン塩酸塩２−ヒドロキシジフエニルスルホン23.4gをトルエン100
mlに溶解後、あらかじめ水40mlに溶解した水酸化ナトリ
ウム4.5gと、1,5−ジブロモペンタン82ml、テトラブチ
ルアンモニウムブロミド1.6gを加え、60℃で３時間撹拌
する。冷却後、不溶部を去し、液を、分液、水洗
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機層を、減圧下濃
縮、乾固し、得られたシロツプにメタノール80mlを加
え、析出結晶を取後、乾燥し融点93−94℃のブロモ体
32.1gを得た。

次に、このブロモ体3.0gをテトラヒドロフラン10mlに溶
解後、40％モノメチルアミン水溶液5.5mlを加え、室温
で１夜放置する。その後反応液を減圧下濃縮し、析出油
状物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、分液する。そして、飽和食塩水で洗滌し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧下濃縮乾固
し、カラムクロマト精製する。

得られたシロツプを、エタノール10mlに溶解後、30％塩
酸−エタノール0.9mlを加える。析出結晶を取後、乾
燥し、融点146−147℃の５−〔２−（フエニルスルホニ
ル）フエノキシ〕−Ｎ−メチルペンチルアミン塩酸塩2.
2gを得た。

また、ブロモ体3.0gにテトラヒドロフラン6ml、トリエ
チルアミン2.2ml、Ｎ−メチルベンジルアミン1.9gを加
え、還流下３時間撹拌する。

冷却後、析出結晶を去し、液を減圧下乾固し、残渣
に酢酸エチルと2N・水酸化ナトリウム水溶液を加え、分
液する。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗滌し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、氷冷下20％塩酸−酢酸エチル3.1m
lを加える。析出結晶を取し、イソプロピルアルコー
ルより晶析し、融点165−167℃の５〔２−（フエニルス
ルホニル）フエノキシ〕−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルペ
ンチルアミン3.3gを得た。

次にこのベンジル体１塩酸塩3.3gにメタノール20ml、水
5ml、５％パラジウムカーボン0.5gを加え、常圧撹拌
下、50℃で５時間水素により還元を行なう。冷却後、触
媒を去し、液を減圧下乾固し、残渣をエタノールよ
り、結晶化し、融点146−147℃の５−〔２−（フエニル
スルホニル）フエノキシ〕−Ｎ−メチルペンチルアミン
塩酸塩2.3gを得た。

参考例１と同様にして以下の化合物を合成した。

参考例９５−〔２−（２−メチルフエニルスルホニル）フエノキ
シ〕−Ｎ−メチルペンチルアミン塩酸塩ｏ−アニシジン11.8gに濃塩酸17ml、水60mlを加え、水3
0mlに溶解した亜硝酸ナトリウム6.6gを、氷冷撹拌下、
１時間で加える。その後、この溶液をｏ−チオクレゾー
ル10.8g、水酸化ナトリウム6.7g、水45mlに溶解した液
に、撹拌下、70℃、４時間で滴下し、更に100℃で１時
間撹拌する。冷却後、ベンゼンで抽出し、水洗後、ベン
ゼンを留去する。得られた、褐色油状物を、減圧蒸留
し、沸点142−145℃/1mmHgのスルフイド体11.9gを得
た。

次にこのスルフイド11.9gに、酢酸20ml、30％過酸化水
素水15mlを加え、70℃５時間撹拌する。反応後に、水20
mlを加え、冷却後析出結晶を取、水洗、乾燥し、融点
147−148℃のスルホン体12.2gを得た。

次にスルホン体12.2gをジクロロメタン60mlに溶解し、
氷冷撹拌下、ジクロロメタン15mlに溶解した３臭化ホウ
素5.7mlを滴下する。氷冷下１時間撹拌した後、水を加
え、析出沈殿物を去し、液を、水洗し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を留去し、融点124−125℃のフ
エノール体10.7gを得た。

次にこのフエノール体10.7gを使用して以下、参考例１
と同様にして融点167−168℃の５〔２−（２−メチルフ
エニルスルホニル）フエノキシ−Ｎ−メチルペンチルア
ミン塩酸塩10.0gを得た。

参考例９と同様にして以下の化合物を合成した。

参考例14 ５〔２−（２−ニトロフエニルスルホニル）フエノキ
シ〕−Ｎ−メチルペンチルアミン塩酸塩ｏ−メトキシベンゼンチオール10gに、水酸化ナトリウ
ム3g、水50mlを加え、エタノール20mlに加熱溶解した。
ｏ−ブロモニトロベンゼン131gを60℃で撹拌下、10分で
加え、更に還流下２時間撹拌する。冷却後、析出結晶
を、取、水洗、乾燥し、エタノールより再結晶し、融
点122−123℃のスルフイド体15.3gを得た。次に、この
スルフイド体15.3gに、酢酸30ml、30％過酸化水素水13m
lを加え、90℃４時間撹拌する。反応後に、水30mlを加
え、冷却後、析出結晶を取、水洗、乾燥し、融点157
−８℃のスルホン体15.6gを得た。次に、このスルホン
体15.6gにベンゼン200mlを加え、窒素気流撹拌下、塩化
アルミニウム10.9gを加え、さらに、還流下４時間撹拌
を続ける。冷却後、反応液に水を加え、分液、水洗し、
常法通り、クライゼンアルカリ処理、カラムクロマト精
製により油状物として、フエノール体11.6gを得た。

次にこのフエノール体11.6gを使用して、以下、参考例
１と同様にして融点161−163℃の５−〔２−（２−ニト
ロフエニルスルホニル）フエノキシ〕−Ｎ−メチルペン
チルアミン塩酸塩9.7gを得た。

参考例14と同様にして、下記参考例15の化合物を合成し
た。

参考例15 ５−〔２−（４−ニトロフエニルスルホニル）フエノキ
シ〕−Ｎ−メチルペンチルアミン塩酸塩、融点117−118
℃ 参考例16 ５−〔２−〔４−メトキシフエニルスルホニル）フエノ
キシ〕−Ｎ−メチルペンチルアミン塩酸塩ｐ−メトキシベンゼンチオール3gに水酸化ナトリウム8.
6g、水10mlを加え、エタノール15mlに加熱溶解させた。
ｏ−クロロニトロベンゼン3.1gを、60℃で撹拌下、10分
で加え、更に還流下２時間撹拌する。反応液に、水20ml
を加え、冷却後、析出結晶を取、水洗、乾燥し、融点
91−93℃のスルフイド体5.2gを得た。次にスルフイド体
5.2gに酢酸15ml、30％過酸化水素水4.4mlを加え、70℃
５時間撹拌する。反応液に、水30mlを加え、冷却後、析
出結晶を取、水洗、乾燥し、融点151−153℃のスルホ
ン体5.5gを得た。次にスルホン体5.5gにテトラヒドロフ
ラン50ml、５％パラジウムカーボン1gを加え常圧撹拌
下、40℃で10時間水素により還元を行なう。冷却後、触
媒を去し、液を減圧下乾固し、融点124−126℃のア
ニリン体4.8gを得た。次に、このアニリン体4.8gに、水
19mlと濃硫酸14mlを混合した溶液を加え、氷却撹拌下、
水30mlに溶解した、亜硝酸ナトリウム1.3gを30分で加え
る。更に30分撹拌した後、80℃１時間、100℃１時間撹
拌する。反応液を常法通り、後処理、クライゼンアルカ
リ処理を行ない、融点121−122℃のフエノール体3.8gを
得た。

次にこのフエノール体3.8gを使用して、以下、実施例１
と同様にして融点167−168℃の５−〔２−（４−メトキ
シフエニルスルホニル）フエノキシ〕−Ｎ−メチルペン
チルアミン塩酸塩3.6gを得た。

参考例16と同様にして下記参考例17の化合物を合成し
た。

参考例17 ５−〔２−（４−メトキシフエニルスルホニル）フエノ
キシ〕−N,N−ジメチルペンチルアミン塩酸塩、融点182
−183℃ 参考例18 ５−〔４−シアノ−２−（フエニルスルホニル）フエノ
キシ〕−Ｎ−メチルペンチルアミン塩酸塩ｐ−シアノフエノール29.6gをアセトン230mlに溶解後、
氷却撹拌下、水100mlに溶解した水酸化ナトリウム10.7g
を滴下し、次に、ベンゼンスルホン酸クロリド46.1gを3
0分で滴下する。更に、１時間撹拌した後、分液し、飽
和食塩水と少量の塩酸で洗滌し、アセトンを減圧下留去
する。得られた油状物をクロロホルムに溶解し、水洗、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、クロロホルムを減圧下留
去し、乾燥後、スルホン酸エステル64.6gを得た。

次に、スルホン酸エステル30gをニトロベンゼン300mlに
溶解後、塩化アルミニウム30.9gを加え、窒素雰囲気
下、120℃、20時間撹拌する。冷却後、反応液を水にあ
け、分液、水洗後、水60ml、メタノール180mlに溶解し
た水酸化カリウム15gで抽出する。アルカリ層を分液
後、氷冷下、１時間撹拌し、析出結晶を取する。次に
この結晶を、酢酸エチルに懸濁し、氷冷撹拌下、6N・塩
酸で、酸性化する。分液後、飽和食塩水で洗滌し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、酢酸エチルを減圧下留去し、
乾燥後、融点143−145℃のフエノール体19.0gを得た。

次に、フエノール体19.0gを乾燥ジメチルホルムアミド6
0mlに溶解した溶液を、乾燥ジメチルホルムアミド30ml
中50％水素化ナトリウム3.7gの懸濁液に、水却撹拌下、
徐々に滴下する。滴下後、50℃で30分撹拌した後、1,5
−ジプロモペンタン46mlを加え、50℃２時間撹拌する。
冷却後、反応液を水にあけ、有機層をクロロホルムで抽
出する。水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒
を減圧下留去し、カラムクロマトグラフイで精製し、融
点161−162℃のブロモ体22.5gを得た。次にブロモ体10g
をテトラヒドロフラン100mlに溶解し、40％モノメチル
アミン水溶液40mlを加え、室温で、１夜放置する。その
後、反応液を、減圧下濃縮し、析出油状物を、酢酸エチ
ルに溶解し、飽和炭素水素ナトリウム水溶液を加え、分
液する。そして、飽和食塩水で洗滌し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、水冷撹拌下、20％塩化水素−酢酸エチル
5mlを加える。析出結晶を、取し、エタノールより再
結晶を行い、融点179−181℃の５−〔４−シアノ−２−
（フエニルスルホニル）フエノキシ〕−Ｎ−メチルペン
チルアミン塩酸塩を7.7g得た。

参考例18と同様にして以下の化合物を合成した。

参考例22 ５−〔４−カルボキシ−２−（フエニルスルホニル）フ
エノキシ〕−Ｎ−メチルペンチルアミン塩酸塩参考例５で得られた５−〔４−シアノ−２−（フエニル
スルホニル）フエノキシ〕−Ｎ−メチルペンチルアミン
塩酸塩5.0gに6N塩酸70mlを加え、窒素雰囲気下100℃で1
5時間撹拌する。冷却後、析出結晶を取し、エタノー
ル−水より再結晶を行ない、融点224−226℃の５−〔４
−カルボキシ−２−（フエニルスルホニル）フキノキ
シ〕−Ｎ−メチルペンチルアミン塩酸塩4.5gを得た。

参考例22と同様にして、下記参考例23の化合物を合成し
た。

参考例23 ５−〔４−カルボキシ−２−（フエニルスルホニル）フ
エノキシ〕−N,N−ジメチルペンチルアミン塩酸塩、融
点212−215℃ 参考例24 ２−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）−３−〔２
−（フエニルスルホニル）フエノキシ〕−N,N−ジメチ
ルプロピルアミン塩酸塩ｏ−ヒドロキシジフエニルスルホン10.0gを乾燥ジメチ
ルホルムアミド30mlに溶解した溶液を、乾燥ジメチルホ
ルムアミド20ml中50％水素化ナトリウム2.2gの懸濁液
に、水冷撹拌下徐々に滴下する。滴下後、50℃で30分撹
拌した後、エピクロルヒドリン16mlを加え、50℃で２時
間撹拌する。冷却後、反応液に水と酢酸エチルを加え、
分液する。飽和食塩水で洗滌し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を減圧下留去する。残渣に、ｎ−ヘキサン
を加え、固形物を、粉砕し取、乾燥して、融点106−1
09℃にエポキシ体11.8gを得た。

次に、このエポキシ体11.8gを、テトラヒドロフラン80m
lに溶解し、50％ジメチルアミン水溶液43mlを加え、室
温で、１夜放置する。その後、反応液を、減圧下濃縮
し、析出油状物を、酢酸エチルに溶解し、分液する。飽
和食塩水で洗滌し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、水冷
撹拌下、20％塩化水素−酢酸エチル7.7mlを加える。析
出結晶を取し、イソプロピルアルコールより再結晶を
行い融点159−161℃の１−ジメチルアミノ−３−〔２−
（フエニルスルホニル）フエノキシ〕−２−プロパノー
ル塩酸塩11.9gを得た。次に、この塩酸塩2.3gを常法通
り、脱塩酸塩して、油状物2.0gを得た。これに、テトラ
ヒドロフラン10ml、無水コハク酸0.8gを加え、還流下、
３時間撹拌する。その後、溶媒を減圧下留去し、残渣
に、クロロホルムを加え、溶解後、氷冷撹拌下、20％塩
化水素−酢酸エチルを加える。次にエーテルを加え、析
出結晶を取し、この結晶をアセトンに懸濁し、還流
下、30分撹拌する。冷却後、結晶を取、乾燥し、融点
116−117℃の２−（３−カルボキシプロピオニルオキ
シ）−３−〔２−（フエニルスルホニル）フエノキシ〕
−N,N−ジメチルプロピルアミン塩酸塩2.2gを得た。

参考例25 ５−〔２−（シクロヘキシルスルホニル）フエノキシ〕
−Ｎ−メチルペンチルアミン塩酸塩ｏ−メトキシベンゼンチオール14gを、乾燥ジメチルホ
ルムアミド70ml中、50％水素化ナトリウム5.0gの懸濁液
に、水冷撹拌下、徐々に滴下する。滴下後、室温で30分
撹拌した後、シクロヘキシルブロミド17.9gを加え、室
温で３時間撹拌する。その後、反応液に、水と酢酸エチ
ルを加え分液し、飽和食塩水で洗滌後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、油状物として、ス
ルフイド体14.6gを得た。

次にこのスルフイド体14.6gをジクロロメタン70mlに溶
解し、−10℃で撹拌下、ジクロロメタン20mlに溶解した
３臭化ホウ素7.4mlを滴下する。滴下後、氷冷下１時間
撹拌した後、水を加え、析出沈殿物を去し、液を、
水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、
フエノール体10.9gを油状物として得た。

次に、このフエノール体10.9gをベンゼン50mlに溶解
し、1N水酸化ナトリウム水溶液55ml、テトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウムブロミド0.9g、1,5−ジブロモペンタン3
5mlを加え、還流下、２時間撹拌する。冷却後、分液、
水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留
去し、カラムクロマトグラフイにより精製し、ブロモ体
16.1gを油状物として得た。

次にこのプロモスルフイド体16.1gを、クロロホルム90m
lに溶解後、水冷撹拌下80％ｍ−クロロ過安息香酸20.3g
を徐々に加え、その後、室温で１時間撹拌した後、析出
結晶を去し、液を、飽和亜硝酸ナトリウム水溶液、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗滌
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、油状
物として、プロモスルホン体13.3gを得た。

次にこのブロモスルホン体2.0gを使用して、参考例１と
同様にして、融点103−105℃の５−〔２−（シクロヘキ
シルスルホニル）フエノキシ〕−Ｎ−メチルペンチルア
ミン塩酸塩15gを得た。

参考例25と同様にして、下記参考例26の化合物を合成し
た。

参考例26 ５−〔２−（シクロヘキシルスルホニル〕フエノキシ〕
−N,N−ジメチルペンチルアミン塩酸塩、融点132−135
℃ 参考例27 Ｎ−〔２−（フエニルスルホニル）ベンジル〕−Ｎ−メ
チルアミン塩酸塩参考例９と同様にして得られた、ｏ−メチルビフエニル
スルホン50gに、４塩化炭素250ml、Ｎ−ブロモコハク酸
イミド90g、過酸化ベンゾイル0.5gを加え、還流下20時
間撹拌する。冷却後析出結晶を去し、液を水洗し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、ブ
ロモ体74.3gを油状物として得た。

次にこのブロモ体5.0gを使用して、参考例１と同様にし
て融点181−182℃のＮ−〔２−（フエニルスルホニル）
ベンジル〕−Ｎ−メチルアミン塩酸塩2.1gを得た。

参考例27と同様にして、以上の化合物を合成した。

参考例38 ４−（５−ジメチルアミノペンチルオキシ）ジベンゾチ
オフエン−5,5−ジオキシド塩酸塩常法により得られた、４−ヒドロキシジベンゾチオフエ
ン2.0gを使用して、実施例９と同様の方法で酸化し、ス
ルホン体を得た後、参考例１と同様にして融点186−188
℃の４−（５−ジメチルアミノペンチルオキシ）ジベン
ゾチオフエン−5,5−ジオキシド塩酸塩を1.4gを得た。

実施例１本発明の抗潰瘍剤の薬理効果についてストレス潰瘍抑制
試験の結果に基いて説明する。ストレス潰瘍抑制試験は
以下のとおりにして行なつた。

一群５匹の非絶食Douryu系雄性ラツト（静動協、体重22
0−250g）を金網ストレスケージに入れ、22±１℃の水
槽内に剣状骨の深さまで浸し、ストレスを負荷した。15
時間後にラツトを撲殺して胃を摘出し胃内に１％ホルマ
リン約15mlを注入後、１％ホルマリン液に10分間浸して
固定した。固定後、大彎に沿つて胃を切り開き、腺胃部
に発生した潰瘍の長径を、実体顕微鏡下（X10）で測定
し、その合計を潰瘍係数（mm）とした。薬物は１％アラ
ビアゴム液に懸濁させ、2ml/kgの用量をストレス負荷30
分前に経口投与した。対照群には１％アラビアゴム液を
投与し、その潰瘍係数を被検薬物投与群の潰瘍係数と比
較し、被検薬物の抑制率を算出した。なお、投与量は各
化合物とも50mg/kgであつた。

試験結果を下記表−１に示す。なお、表中の試験化合物
は、参考例番号で示す。

＜発明の効果＞上記試験結果から明らかなように、上記のアリールスル
ホン類およびその酸付加塩は抗潰瘍薬として有用であ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/495 9454−4Ｃ (72)発明者菅野守神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地三菱化成工業株式会社総合研究所内 (72)発明者菊本亮二神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地三菱化成工業株式会社総合研究所内 (72)発明者新田一誠神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地三菱化成工業株式会社総合研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｉ）（上記一般式（Ｉ）中で、R¹はシクロヘキシル基；フエ
ニル基；またはニトロ基、C₁〜C₃のアルキル基、C₁〜C₃
のアルコキシ基およびハロゲン原子から選択される１以
上の置換基で置換されたフエニル基を表わし、R²、R³、
R⁴およびR⁵はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原
子、シアノ基またはカルボキシル基を表わし、またR¹お
よびR²が一緒になつてｏ−フエニレン基またはニトロ
基、C₁〜C₃のアルキル基、C₁〜C₃のアルコキシ基および
ハロゲン原子から選択される１以上の置換基で置換され
たｏ−フエニレン基を表わしてよい。Ｘはオキシ基また
はメチレン基を表わし、Ｙは−（CH₂）_ｎ−（ｎは０、
５または６の整数を表わす。）または（ｍは１〜３の整数を表わす。）を表わし、R⁶は水素原
子、C₁〜C₃のアルキル基、ω−アルキルアミノアルキル
基（それぞれのアルキル基は独立して１〜３個の炭素原
子を有する。）またはω−ジアルキルアミノアルキル基
（それぞれのアルキル基は独立して１〜３個の炭素原子
を有する。）を表わし、R⁷は水素原子またはC₁〜C₃のア
ルキル基を表わし、またR⁶とR⁷がＮと一緒になつて環を
形成し、（R⁸は水素原子、C₁〜C₃のアルキル基、C₁〜C₃のヒドロ
キシアルキル基またはフエニル基を表わす。）を表わし
てもよい。）で表わされるアリールスルホン類又は薬剤
として許容されるその酸付加塩を有効成分とする抗潰瘍
剤。
【請求項２】R¹はシクロヘキシル基；フエニル基；また
はニトロ基、C₁〜C₃のアルキル基、C₁〜C₃のアルコキシ
基およびハロゲン原子から選択される１以上の置換基で
置換されたフエニル基であり、R²は水素原子またはR¹と
一緒になつてｏ−フエニレン基であり、R³は水素原子、
ハロゲン原子、シアノ基またはカルボキシル基であり、
R⁴は水素原子またはハロゲン原子であり、R⁵は水素原子
であり、Ｘはオキシ基またはメチレン基であり、Ｙは−
（CH₂）_ｎ−（ｎは０、５または６の整数を表わす。）
または（ｍは１〜３の整数を表わす。）であり、R⁶は水素原
子、C₁〜C₃のアルキル基、ω−アルキルアミノアルキル
基（それぞれのアルキル基は独立して１〜３個の炭素原
子を有する。）またはω−ジアルキルアミノアルキル基
（それぞれのアルキル基は独立して１〜３個の炭素原子
を有する。）であり、R⁷は水素原子またはC₁〜C₃のアル
キル基であり、またR⁶とR⁷がＮと一緒になつて環を形成
し、（R⁸は水素原子、C₁〜C₃のアルキル基、C₁〜C₃のヒドロ
キシアルキル基またはフエニル基を表わす。）であつて
もよいことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の抗
潰瘍剤。
【請求項３】Ｘはオキシ基であり、Ｙは−（CH₂）_ｎ−
（ｎは０、５または６の整数を表わす。）であることを
特徴とする特許請求の範囲第２項記載の抗潰瘍剤。