FI76552B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva n-(aryloxialkyl)-n'-(aminoalkyl)-ureafoereningar. - Google Patents

Description

1 76552

Menetelmä farmakologisesti aktiivisten N-(aryylioksialkyyii)-N'-(aminoalkyyli)-ureayhdisteiden valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää N-(aryylioksialkyyli)-N'-(ami-noalkyyli)-urea- ja tioureayhdisteiden, niiden happoadditio-suolojen ja hydraattien valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on sydämen rytmihäiriöitä estävä aktiivisuus.

Prokaiiniamidihydrokloridia, jolla on kaava NH C H -CONH-, 2 6 4 CH CH -N-(C H ) .HCi, on käytetty tällä alalla määrättyjen 2 2 2 5 2 sydämen rytmihäiriöiden poistamiseksi.

Hiljakkoin Protiva M. ym. ovat esittänett tsekkoslovakialai- sessa patentissa 146 873 (C.A. 79, 42205g) yhdisteitä, kuten C1C H -0(CH ) -CO-NH(CH ) -N-(C H ) , jotka ovat käyttökelpoi-64 23 22 252 siä veren sokeripitoisuuden alentamiseksi rotissa.

Joullie M. ym. ovat myös esittäneet saksalaisessa hakemusjul-kaisussa 2 801 187 trimetoksifenoksikarbamoyyliyhdisteitä, joilla on yleinen kaava (CH 0) C H -X-(CH ) -Y-(CH ) -NR ,R 3362 2m 2 n 1 2 jossa kaavassa X on 0 tai NR^, ja Y on CONH, R^ on vety, . . bentsyyli tai morfolinoetyyli, m ja n ovat 0, 1 tai 2. Muuta mat näistä esitetyistä yhdisteistä ovat ureayhdisteitä, mutta ne eivät ole koskaan ureayhdisteitä silloin, kun X on 0, so. fenoksi. Tässä yhteydessä on esitetty näiden yhdisteiden käyttö rauhoittavina, lihaksia rentouttavina ja spasmolyytti-sinä aineina.

Koeizer P.P. ja Wehr K.H. ovat esittäneet julkaisussa Arzneim. Forsch. ji, 113-20 (1959) kaksi substituoimatonta fenoksiyh-distettä, jotka erotuslausumalia on suljettu pois keksinnön mukaisten yhdisteiden piiristä, nimittäin 2 76552 N'-/2-(dietyyliamino)etyyli7-N-metyyli-N-/2-(fenoksi)etyyli/-urea, ja N-metyyli-N-/2-(fenoksi)etyyli/-N'-/2-pyrrolidinyyli)etyyli7-urea.

Anesteettinen aktiivisuus eläimissä on ilmoitettu, mutta näiden ureayhdisteiden kliinisen käytön on esitetty olevan epätodennäköinen .

Keksintö koskee menetelmää uusien N-(aryylioksialkyyli)-N'-(aminoalkyyli)urea- ja tioureayhdisteiden valmistamiseksi, joilla on sydämen rytmihäiriöitä estävä aktiivisuus ja joilla on yleinen kaava 1 2 R X R 3

1 I II I 2 /R

Ar-O-alk -N - C - N-alk -N I

ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien additiosuolojen ja hydraattien valmistamiseksi, jossa kaavassa:

Ar on 1- tai 2-naftyyli, 2,3-dihydro-lH-inden-4(tai 5)yyli, fenyyli tai fenyyli, joka on substituoitu 1-3 radikaalilla, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ja jotka ovat alempi aikyyli, alempi alkoksi, halogeeni, trifluorimetyyli, nitro, tai aiempi alkyylisulfonyyli, 1 2 R ja R , jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety, alempi aikyyli, C -C -sykloalkyyli tai fenyyli, 3 9 X^on hajapi tai rikki, R ja R , jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety tai alempi aikyyli, tai R ja R muodostavat yhdessä viereisen typpiatomin kanssa pyrrolidino- tai morfo- linoradikaalin, .12 alk ja alk , jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat alempi alkyleeni, edellyttäen, että kaavan I mukainen yhdiste ei ole N'-^2-(dietyyliamino)etyyli7-N-metyyli-N-/2-(fenoksi)etyyli/urea eikä N-metyyii-N-/2-(fenoksi)etyyli7~ N'-/2-(pyrrolidinyyli)-etyyli7urea.

3 76552 Määriteltäessä edelleen esitetyn kaavan symboleja ja niiden esiintyessä muualla tässä selityksessä ja patenttivaatimuksissa, on niillä seuraava merkitys: "Alempi alkyyli", jota käytetään tässä yhteydessä, käsittää suoran ja haarautuneen ketjun omaavat radikaalit, joissa on 1-8 hiiliatomia, ja esimerkkejä näistä ovat sellaiset ryhmät kuin metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, sek.-butyyli, tert.butyyli, amyyli, isoamyyli, heksyyli, heptyyli ja oktyyli yms. Termillä "alempi alkoksi" on kaava -O-alempi alkyyli.

"C^-C^-sykloalkyyli" tarkoittaa syklisiä alkyyliradikaa-leja, joissa on 3-9 hiiliatomia, ja niitä on sellaiset ryhmät kuin sykiopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli, sykloheksyy-li, metyylisykloheksyyli, sykloheptyyli yms.

"Halogeeni" tarkoittaa fluoria, klooria, bromia tai jodia, edullisesti fluoria, klooria ja bromia.

Termi "alempi aikyleeni" tarkoittaa yhdistäviä hiiiivetyryh- miä, joita ovat esimerkiksi metyleeni (-CH -), etyleeni 2 (-CH -CH -), propyleeni (-CH CH CH -) yms.

2 2 2 2 2 "Farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat" ovat sellaisia suoloja, jotka on muodostettu käyttäen kaavan I mukaisia yhdisteitä minkä hyvänsä sellaisen hapon kanssa, joka on fysiologisesti sopiva lämminverisille eläimille, ja nämä suolat muodostetaan käyttäen joko voimakkaita tai heikkoja happoja. Tyypillisiä voimakkaita happoja ovat kloorivety-, rikki-ja fosforihapot.

Tyypillisiä heikkoja happoja ovat fumaari-, maleiini-, meri pihka-, viini-, öksaali-, sitruuna-, sykloheksamiini- yms.

hapot.

4 76552

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on rytmihäiriöitä poistava vaikutus koirissa useita erilaisia rytmihäiriöitä vastaan, jotka on aikaansaatu yhdellä tai useammalla tavalla, jotka kuvataan tarkemmin jäljempänä farmakologisten kokeiden yhteydessä: 1) Ouabaiini, 2) suonen sidonta, 3) vaurioittaminen ja 4) asetyylikoliini.

Keksinnön tarkoituksena on näin ollen aikaansaada uusia N-(aryylioksialkyyli)-N'-(aminoalkyyli)ureayhdisteitä ja tio-ureayhdisteitä, niiden suoloja ja hydraatteja, joilla yhdisteillä on voimakas kardiologinen aktiivisuus.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä additiosuoloja ja hydraatteja valmistetaan siten, että a) aryylioksiaikyyiiamiini, jolla on kaava 1 1

ArO-alk -NHR IVa 1 1 jossa Ar, alk ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan fosgeenin tai tiofosgeenin kanssa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, edullisesti l,8-bis-(dimetyyliami-no)naftaliinin läsnäollessa, sellaisen yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava (R1) X 1 I p|l

ArO-alk -N---C-(C1) III

P

11 jossa Ar, alk , R ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja 1 p on O, kun R on vety kaavan IVa mukaisessa yhdisteessä, jolloin pilkkuviiva merkitsee sidosta, tai p on 1, kun R merkitsee muuta kuin vetyä kaavan IVa mukaisessa yhdisteessä, jolloin pilkkuviivalla ei ole merkitystä, minkä jälkeen kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan alkyylidiamii-nin kanssa, jolla on kaava 5 76552 3

.R

2 2 / R NH-alk -N Ila

\ 4 R

2 2 3 4 jossa R , alk , R ja R tarkoittavat samaa kuin 2 edellä, edellyttäen kuitenkin, että kun R ei ole vety, on R^:lla ja R :llä oltava jokin muu merkitys kuin vety tai R :11a on sama merkitys kuin R :lla ja R on vety, kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, tai b) alkyylidiamiini, jolla on kaava 3

. R

2 H N-aik -N. Hb 2 ^R4 2 3 4 jossa alk , R ja R tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, saatetaan ensin reagoimaan 1,l'-karbonyylidi-imidatsoiin kanssa sopivassa liuottimessa, jota seuraa reaktio aryyliok-sialkyyliamiinin kanssa, jolla on kaava 1 1

ArO-alk -NHR IVa 1 1 liossa Ar, alk ja R tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa X on happi 2 ja R on vety, tai c) aryylioksialkyyliamiini, jolla on kaava

ArO-alk -NH IVb 2 jossa Ar ja alk tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, saatetaan ensin reagoimaan 1,l'-karbonyylidi-imidatsolin kanssa sopivassa liuottimessa, jota seuraa reaktio alkyylidiamiinin kanssa, jolla on kaava 6 76552 3

R

2 2 R NH-alk -N Ha

\ 4 R

2 2 3 4 jossa R , alk , R ja R tarkoittavat samaa kuin menetelmässä a määritellyssä kaavassa Ha, kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa X on happi ja R on vety, tai d) dialkyyliamiini, jolla on kaava 3

. R

2 2 / R NH-alk -N Ha ^R4 2 2 3 4 jossa R , alk , R ja R tarkoittavat samaa kuin kaa- 2 3 4 vassa I, edellyttäen kuitenkin, että R , R ja R eivät merkitse vetyä, saatetaan reagoimaan fosgeenin tai tiofosgee-nin kanssa sopivassa liuottimessa sellaisen yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava 2 X R 3

Il I 2 /R

Cl-C-N-alk -N V

Nr4 2 2 3 4 jossa R , alk , R , R ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen kaavan V mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan aryylioksialkyyliamiinin kanssa, jolla on kaava 11

ArO-alk -NHR IVa 11 jossa Ar, alk , ja R tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, ja haluttaessa menetelmällä a, b, c tai d saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi additiosuolaksi.

7 76552

Sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa X = happi, valmistetaan jollain neljästä menetelmästä A, B, C tai D. Sellaisia yhdisteitä, joissa X = rikki, valmistetaan menetelmän A tai D avulla lähtien tiofosgeenista.

Menetelmä A. Tätä menetelmää voidaan esittää seuraavalla kaaviolla:

Proton^ R X

11 ® 1 l I , „

ArO-alk -NHR + CXC12 Sponge y ArO-alk -N---C-(C1)

IVa Välituote III P

3

^ R

2 2 / + R NHalk -N ^ \r4

Ha 12 3

R X R . R

1 I II I 2 /

ArO-alk -N - C - N-alk -N

Xr4

. I

. . joissa kaavoissa 1 2 3 4 1 2

Ar, R , R , R , R ja alk ja alk on määritelty edellä, ja kun R on vety, niin p on nolla, ja pilkkuviiva on kaksois-sidos, joka muodostaa isosyanaatin, muussa tapauksessa p on 1 eikä pilkkuviivalla ole merkitystä, sillä edellytyksellä, että kun R ei ole vety, R ja R on oltava jokin muu kuin vety, 2 3 4 tai R on sama kuin R ja R on vety.

Yleensä menetelmässä A saatetaan aryylioksialkyyliamiini reagoimaan fosgeenin (tai tiofosgeenin) kanssa sohvassa orgaanisessa liuottimeesa, plus tuotteen Proton Sponge kanssa, joka on l,8-bis-(dimetyyliamino)naftaliini, jota seuraa uuttaminen (pesu) laimealla rikkihapolla, ja orgaaninen kerros kuivataan ja haihdutetaan öljyksi (kaavan III mukainen välituote, joka 8 76552 voidaan haluttaessa erottaa, kuten esimerkissä 46, ja käyttää myöhemmin samalla tavoin kuin esimerkissä 3A. Saatu öljy liuotetaan tetrahydrofuraaniin ja saatetaan reagoimaan kaavan Ha mukaisen amiinin kanssa. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja jäännös jaetaan veden ja liuottimen, kuten metyleeni-kloridin kesken. Haihdutettaessa liuotin saadaan öljy, joka kiteytyy tai on kiteytymättä. Farmaseuttisesti sopivia suoloja voidaan valmistaa käsittelemällä jollain sopivalla hapolla. Tätä menetelmää on kuvattu tarkemmin esimerkeissä 1, 2, 3 ja muissa esimerkeissä, joissa aryylioksiamiinit saatetaan reagoimaan fosgeenin tai tiofosgeenin kanssa.

Menetelmä B. Tätä menetelmää esittää seuraava kaavio: H2N-alk^NR^R^ + l,l'-karbonyylidi-imidatsoli + ArO-alk1-NHR1

Hb R1 0 H J, IVa 1 ' 11 ' 2 3 4

ArO-alk -N - C - N-alk -NR R4

Ib joissa kaavoissa Ar, R^, R^, R^, alk^· ja alk^ on määritelty 2 edellä. Kaava Ib sisältyy kaavaan I ja R on aina vety tässä menetelmässä.

Menetelmässä B alkyylidiamiini saatetaan reagoimaan ensin 1,11-karbonyylidi-imidatsolin kanssa sopivassa liuottimessa (esimerkiksi tetrahydrofuraanissa), jota seuraa reaktio aryy-lioksialkyyliamiiniliuoksen kanssa. Reaktioseos jäähdytetään vedessä ja uutetaan sopivalla liuottimena (esim. metyleeni-kloridilla), tai reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja jäännös jaetaan veden ja sopivan orgaanisen liuottimen kesken. Tämä orgaaninen kerros kuivataan kummassakin tapauksessa ja haihdutetaan öljyn, vapaan emäksen saamiseksi. Farmaseuttisesti sopivia happoadditiosuoloja voidaan sitten valmistaa sopivaa happoa käyttäen. Menetelmä on kuvattu täydellisemmin esimerkissä 18.

9 76552

Menetelmä C. Tätä menetelmää esittää seuraava kaavio: 1 , 2 2 3 4

ArO-aik -NH^ + 1,1 -karbonyylidi-imidatsoli + R NH-alk -NR R

IVb Ha 2 3

H O R R

11 I I 2V /

ArO-alk -N - C - N-alk -N

\ 4

R

Ie 2 3 4 1 2 joissa kaavoissa Ar, R , R , R , alk ja alk on määritelty edellä. Kaava Ie sisältyy kaavaan I ja R on aina vety tässä menetelmässä.

Menetelmässä C aryylioksialkyyliamiini saatetaan reagoimaan ensin 1,l'-karbonyyiidi-imidatsoiin kanssa sopivassa liuotti-messa (esim. tetrahydrofuraanissa), jota seuraa reaktio al-kyylidiamiinin kanssa, jossa on yksi vapaa vety. Liuotin poistetaan haihduttamalla ja jäännös jaetaan sopivan liuottimen (esim. kloroformin) ja veden kesken. Vapaa emäs saadaan haihduttamalla ja voidaan muuttaa farmaseuttisesti sopivaksi suolaksi sopivan hapon avulla. Menetelmää on kuvattu täydellisemmin esimerkissä 33.

Menetelmä D. Tätä menetelmää esittää seuraava kaavio.

3 3 2

R . R R X

2 2 \ 2 I II

N-alk -NHR + CXC1 -» N-alk -N - C-Cl 4 2 4/

R R

Välituote V

l i

trietyyliamiini + Ar-O-alk -NHR

IVa 1 Y 2 3

R X R . R

1 I II | 2 /

ArO-alk -N - C - N-alk -Nv

Id joissa kaavoissa 10 76552 1 2 1 2

Ar, alk , alk , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä lu- 2 3 4 kuunottamatta sitä, että R , R ja R eivät ole milloinkaan vety. Kaava Id sisältyy kaavaan I. Menetelmä D on esitetty tarkemmin esimerkissä 49.

Kaavan IVa mukaiset lähtöaineet valmistetaan saattamalla aryylioksialkyylihalidi reagoimaan sopivan amiinin kanssa. Kaavan IVb mukaisia lähtöaineita valmistetaan saattamalla aryylioksialkyylihalidi reagoimaan kaliumftaali-imidin kanssa, jota seuraa reaktio hydratsiinihydraatin kanssa. Kaavan Ila ja Hb mukaisia lähtöaineita pidetään kaupan tai ne voidaan valmistaa vastaavasta aminoalkyylikloridista ja kalium-ftaali-imidistä, jota seuraa reaktio hydratsiinihydraatin kanssa. Valmistusmenetelmät 1-39 kuvaavat tarkemmin lähtöai-neyhdisteiden valmistusta.

Valmistusmenetelmä 1 2-(3,4-dikloorifenoksi)-N-(l-metyylietyyli)etaaniamiini, hydrokloridi

Liuosta, jossa oli 36,18 g (0,135 moolia) 2-bromietyyli-3,4-dikloorifenyylieetteriä ja 31,8 g (0,54 moolia) isopropyyli-amiinia 200 ml:ssa kloroformia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 72 h. Liuotin poistettiin pyörivässä haihduttajassa ja jäännös jaettiin veden ja kloroformin kesken. Kloroformi-kerros uutettiin IN rikkihapolla. Vesipitoinen faasi, joka sisälsi dispergoitunutta valkoista kiinteätä ainetta, tehtiin alkaliseksi 10 %:sella natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros väkevöitiin tyhjössä öljyksi, vapaaksi emäkseksi. Osa tätä öljyä liuotettiin meta-noliin ja sitä käsiteltiin kloorivedyn eetteriliuoksella.

Sakka kiteytettiin uudelleen metanoli-dietyylieetteristä.

Valkoisen kiteisen tuotteen saanto oli 62,4 % teoreettisesta o saannosta. Sp. oli 186-187 C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C H N0C1 : C 46,42; H 5,67; 11 15 3 N 4,92 todettu : C 46,53; H 5,69; N 5,00 11 76552

Valmistusmenetelmä 2 2- (3,5-dikloorlfenoksi)-N-(1-metyylletyyli)etaaniamllni, hydrokloridi

Seuraten valmistusmenetelmää 1 saatettiin 2-bromietyyli-3,5-dikloorifenyylieetteri ja isopropyyliamiini reagoimaan keskenään palautusjäähdytetyssä kloroformissa yli yön, jolloin saatiin öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs. Tämän jälkeen osa tätä öljyä saatettiin reagoimaan kloorivedyn eetteriliuoksen kanssa, jolloin muodostui hydrokloridisuolaa 43,4 %:n saannolla, sp. 195-197°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C..H.-NOCl,: C 46,42; H 5,67; J N 4,92 todettu : C 46,38; H 5,64; N 4,95

Valmistusmenetelmä 3 3- (3,5-dikloorifenoksi)-N-(1-metyylietyyli)-1-propaaniamiini, hydrokloridi

Seuraamalla valmistusmenetelmän 1 mukaista käsittelytapaa saatettiin seos, jossa oli 3-(3,5-dikloorifenoksi)-1-kloori-propaania, 3-(3,5-dikloorifenoksi)-1-bromipropaania ja iso-propyyliamiinia reagoimaan keskenään palautusjäähdytetyssä kloroformissa yli yön ja reaktioseosta käsiteltiin niin, että saatiin öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs. Osa tätä öljyä saatettiin reagoimaan kloorivedyn eetteriliuoksen kanssa hydrokloridisuolan muodostamiseksi, sp. 157-159°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C.-H.oNOCl~: C 48,26; H 6,08; 10 * N 4,69 todettu C 48,29; H 6,03; N 4,76

Valmistusmenetelmä 4 N-(1-metyylietyyli)-2-fenoksletaanlamiinl,hydrokloridi Seuraamalla valmistusmenetelmän 1 mukaista käsittelytapaa saatettiin 2-bromietyylifenyylieetteri ja isopropyyliamiini reagoimaan keskenään (palautusjäähdytetyssä kloroformissa) yli yön, ja reaktioseosta käsiteltiin, jolloin saatiin öljyä, otsikossa mainitun yhdisteen vapaata emästä. Osa tätä öljyä saatettiin reagoimaan kloorivedyn eetteriliuoksen kanssa hydrokloridisuolan muodostamiseksi 68,3 %:n saannolla, sp. 152-154,5°C.

12 7 65 5 2

Analyysi: laskettu yhdisteelle C,,H,oN0Cl: C 61,25* H 8,41* 11 18 N 6,49 todettu : C 61,50* H 8,50* N 6,53

Valmistusmenetelmä 5 2-/2-/ /N,N-bis (l-metyylietyylij_/amino/etyyli/-2H-lsoindoli- 1,3-dioni, hydrokloridi

Liuosta, jossa oli 40,0 g (0,2 moolia) 2-di-isopropyyliaminoetyy-likloridi-hydrokloridia ja 74,0 g (0,4 moolia) kaliumftaali-imidiä 500 ml:ssa dimetyyliformamidia, sekoitettiin yli yön lämpötilassa 85°C. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin pyörivässä haihduttajassa alipaineessa ja jäännös jaettiin kloroformin ja veden kesken. Kloroformikerros uutettiin 10 %:sella natriumhydroksidin vesiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatin avulla ja haihdutettiin, jolloin saatiin ruskeata öljyä, otsikossa mainitun yhdisteen vapaata emästä, joka kiteytyi hitaasti. Osa tätä öljyä saatettiin reagoimaan kloorivedyn eetteri-liuoksen kanssa hydrokloridisuolan muodostamiseksi, joka kiteytettiin uudelleen metanoli-dietyylieetteristä 62,3 %:n saannolla, sp. 209-211°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C.,H_^N00,C1: C 61,83* H 7,46* ib ^ * * N 9,01 todettu : C 61,52; H 7,42* N 8,93

Valmistusmenetelmä 6 Ν,Ν-bis(1-metyylietyyli)-1,2-etaanidiamiini, dihydrokloridi Liuosta, jossa oli 40,54 g (0,148 moolia) 2-/2-/ /N,N-bis-(l-metyylietyylij_7amin£7etyyli/-2H-isoindoli-l, 3-dionia (valmistusmenetelmästä 5 saatu öljy) ja 11,8 g (0,2 moolia) 85 %:sta hydratsiinihydraattia 400 ml:ssa 95 %:sta etyylialkoholia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5 h. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan yli yön, jonka ajan kuluessa saostui valkoista kiinteätä ainetta. Reaktioseos väkevöitiin melkein kuiviin pyörivässä haihduttajassa. Jäännös liuotettiin kloroformiin ja uutettiin 10 %:sella natriumhydroksidin vesiliuoksella. Haihdutettaessa kloroformikerros saatiin 13 76552 ruskeata öljyä, otsikossa mainitun yhdisteen vapaata emästä. Osa tätä öljyä saatettiin reagoimaan kloorivedyn eetteri-liuoksen kanssa hydrokloridisuolan muodostamiseksi, joka kiteytettiin uudelleen metanoli-dietyylieetteristä. Saanto 20 % teor. sp. 178-182°C (d).

Analyysi: laskettu yhdisteelle C0H00N~C10: C 44,24; H 10,21; 8 22 2 2 N 12,90 todettu : C 43,93; H 10,15; N 12,83

Valmistusmenetelmä 7 N-/2- (3,4-dimetokslfenoksl) etyylj^l-raetyylietaanlamiini, hydroklorldi

Liuosta, jossa oli 17,06 g (0,068 moolia) 2-bromietyyli-3,4-dimetoksifenyylieetteriä 500 ml:ssa isopropyyliamiinia, sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös jaettiin veden ja kloroformin kesken. Kloroformikerros uutettiin sitten 10 %:sella natrium-hydroksidiliuoksella. Orgaaninen kerros uutettiin sitten IN rikkihapolla. Hapan kerros tehtiin alkaliseksi ja uutettiin kloroformilla. Poistettaessa kloroformi saatiin ruskeata öljyä, otsikossa mainitun yhdisteen vapaata emästä. 3 g tätä öljyä muutettiin hydrokloridisuolaksi ja kiteytettiin uudelleen metanoli-dietyylieetteristä. Saatiin 2,67 g (58,5 %) valkoista kiteistä tuotetta, sp. 139-141°C kuivaamisen jälkeen yli yön tyhjössä lämpötilassa 100°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C._H _NO_Cl: C 56,62; H 8,04; ±J 21 J N 5,08 todettu : C 56,53; H 8,06; N 5,10

Valmistusmenetelmä 8 N-/2-(2,4-dikloorifenoksi)etyyli/-1-metyylietaaniamiini, maleaatti /T:l7 l-bromi-2-(2,4-dikloorifenoksi)etaanin, 72,22 g (0,27 moolia), ja ylimäärin liuottimena käytetyn isopropyyliamiinin annettiin reagoida keskenään huoneen lämpötilassa samalla sekoittaen 18 h ja reaktioseosta käsiteltiin edelleen, jolloin saatiin kiinteä aine, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs.

14 76552

Osa tätä kiinteätä ainetta saatettiin reagoimaan maleiinihapon kanssa ja kiteytettiin uudelleen metanoli-metyleenikloridi-dietyylieetteristä, jolloin saatiin valkoinen kiteinen kiinteä aine, sp. 143-145°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C, ,-H. -NO-Cl^: C 49,47; H 5,26; ±y 5 λ N 3,85 todettu : C 49,37; H 5,22; N 3,88

Valmistusmenetelmä 9 N-/2-(3,5-dikloorifenoksi)etyyli/bentseeniamiini, hydrokloridi Liuosta, jossa oli 16,08 g (0,06 moolia) 3,5-dikloorifenyyli- 2-bromietyylieetteriä 100 ml:ssa aniliiniä (ylimäärin), sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Reagoimaton aniliini poistettiin pyörivässä haihduttajassa tyhjötislauksen avulla. Jäännöstä hangattiin isopropyylieetterin kanssa ja se jäähdytettiin metanolikuivajäähauteessa. Purppuranvärinen kiinteä aniliinihydrobromidi erotettiin seoksesta suodattamalla ja heitettiin pois. Suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 15,25 g öljyä, otsikossa mainitun yhdisteen vapaata emästä. Osa tätä öljyä saatettiin reagoimaan kloorivedyn eette-riliuoksen kanssa, jolloin muodostui hydrokloridisuola, joka kiteytettiin uudelleen metanoli-dietyylieetteristä 40,0 %:n saannolla, sp. 193-196°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C^Hj^NOCl^: C 52,77; H 4,43; N 4,40 todettu : C 52,79; H 4,39; N 4,59

Valmistusmenetelmä 10 1-(2-bromietoksi)naftaliini

Liuosta, jossa oli 144,0 g (1 moolia) α-naftolia ja 56,1 g (1 mooli) kaliumhydroksidia 600 ml:ssa 95 %:sta etanolia, sekoitettiin 1,5 h huoneen lämpötilassa. Tähän kaliumnafta-laatin liuokseen lisättiin 930,0 g (5,0 moolia) 1,2-dibromi-etaania ja liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen yli yön. Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin alipaineessa pyörivässä haihdutuslaitteessa. Saatu öljy liuotettiin kloroformiin ja liuos uutettiin 10 %:sella natrium-hydroksidin vesiliuoksella. Kloformikerros kuivattiin ja 15 7 65 5 2 kloroformi haihdutettiin, jolloin saatiin 126 g (50,3 %) tummanruskeata öljyä.

Valmistusmenetelmä 11 l-metyyli-N-/2-(1-naftalenyylioksi)etyyli/etaanlamiini, hydroklorldi

Liuosta, jossa oli 25,0 g (0,1 moolia) 2-bromietyyli-a-naftyy-lleetteriä ja 100 ml isopropyyliamiinia (ylimäärin), sekoitettiin huoneen lämpötilassa yli yön. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jaettiin kloroformin ja veden kesken. Haihdutettaessa kloroformikerros saatiin öljyä, otsikossa mainitun yhdisteen vapaata emästä. Osa tätä öljyä saatettiin reagoimaan kloorivedyn eetteriliuoksen kanssa ja hydrokloridisuola kiteytettiin uudelleen metanoli-dietyylieetteristä. Saanto oli 89,3 %, sp. 198-200°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C. ,-H9_NOCl: C 67,79; H 7,56; ^ U N 5,27 todettu : C 67,75; H 7,61; N 5,24

Valmistusmenetelmä 12 N-Z2- ( 3-kloorifenoksi)etyyli7-l-metyylietaanlamlini,hydroklorldi Seuraten valmistusmenetelmän 11 mukaista käsittelytapaa saatettiin 2-bromietyyli-3-kloorifenyylieetteri ja ylimäärin käytetty isopropyyliamiini reagoimaan keskenään ja reaktioseosta käsiteltiin edelleen öljyn saamiseksi, joka oli otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs. Osa tätä öljyä muutettiin hydrokloridisuölaksi (77,8 %), sp. 153,5-155,5°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle cnHi7N0cl2: C 52,81; H 6,85; N 5,60 todettu : C 52,83; H 6,89; N 5,69

Valmistusmenetelmä 13 N-/2-(2,6-dikloorlfenoksl)etyyll7-l-metyylietaanlamiini, maleaatti

Seuraamalla valmistusmenetelmän 11 mukaista käsittelytapaa saatettiin 30,0 g (0,112 moolia) 2-bromietyyli-2,6-dikloori- 16 76552 fenyylieetteriä ja ylimäärin isopropyyliamiinia reagoimaan keskenään ja reaktioseosta käsiteltiin öljyn saamiseksi, joka oli otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs. Osa tätä öljyä muutettiin maleaattisuolaksi, sp. 143-144°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C._Η1QNO_Cl_: C 49,46; H 5,26; ^ N 3,84 todettu : C 49,55; H 5,30; N 3,84

Valmistusmenetelmä 14 2-/2-(3,5-dikloorifenoksi)etyyli/-lH-isoindoli-l,3(2H)-dioni Seosta, jossa oli 101,88 g (0,38 moolia) 2-bromietyyli-3,5-dikloorifenyylieetteriä ja 70,3 g (0,38 moolia) kaliumftaali-imidiä 800 ml:ssa dimetyyliformamidia, sekoitettiin yli yön lämpötilassa 85°C. Reaktioseos suodatettiin ja dimetyyli-formamidi poistettiin suodoksesta pyörivässä haihduttajassa, jolloin saatiin valkoista kiinteätä ainetta. Tätä kiinteätä ainetta hangattiin dietyylieetterin kanssa ja seos suodatettiin. Kiinteä aine kuivattiin tyhjössä. Uudelleenkiteytettynä mety-leenikloridiheksaanista oli tuotteen sp. 133-136°C. Saanto 41,7 %.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C -H .N0-.C1-: C 57,17; H 3,30; ib 11 J N 4,17 todettu : C 57,04; H 3,29; N 4,15

Valmistusmenetelmä 15 2-(3,5-dikloorifenoksi)etaaniamilnl, hydrokloridi Seosta, jossa oli 105,5 g (0,31 moolia) 2-/2-(3,5-dikloori-fenoksi)etyyli/-lH-isoindoli-1,3-(2H)-dionia ja 24,5 g (0,41 moolia) 85 %:sta hydratsiinihydraattia 1 litrassa 95 %:sta etanolia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 h. Muodostunut valkoinen kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja heitettiin pois. Suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös jaettiin veden ja kloroformin kesken. Kloroformikerros pestiin 10 %:sella natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uutettiin sitten IN rikkihapolla. Vesipitoinen hapan kerros tehtiin alkaliseksi ja uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros kuivattiin magnesium-sulfaatin avulla ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä, 17 76552 otsikossa mainitun yhdisteen vapaata emästä. Osa tätä öljyä saatettiin reagoimaan kloorivedyn eetteriliuoksen kanssa, jolloin saatiin valkoista kiteistä tuotetta 43,2 %:n saannolla, sp. 229-231°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle CflHlnNOCl-: C 39,62* H 4,16; ö 1U J N 5,78 todettu : C 39,22; H 4,11; N 5,86

Valmistusmenetelmä 16 N-(1-metyylietyyll)-2-(3,5-dimetyylifenoksi)etaaniamiini, maleaattl

Liuosta, jossa oli 36,2 g (0,159 moolia) l-bromi-2-(3,5-dime-tyylifenoksi)etaania 400 ml:ssa isopropyyliamiinia (ylimäärin), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 h. Reaktioseos sammutettiin käyttäen suurta ylimäärää laimeata natriumhydroksidin vesiliuosta ja seos uutettiin metyleenikloridilla. Metyleeni-kloridiuute pestiin useita kertoja laimealla natriumhydroksidi-vesiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Metyleeni-kloridi poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä, otsikossa mainitun yhdisteen vapaata emästä 28,3 g. Pieni osa tätä öljyä saatettiin reagoimaan maleiinihapon kanssa ja kiteytettiin uudelleen metanoli-dietyylieetteristä, jolloin saatiin valkoista kiteistä kiinteätä ainetta, sp. 158-159,5°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle Ο.-Η,^ΝΟ · c 63,14; H 7,79; i/ ^ 5 N 4,33 todettu : C 63,14; H 7,80; N 4,32

Valmistusmenetelmä 17 N-(1-metyylietyyll)-2-(3,5-dimetoksifenoksi)etaaniamiini, maleaatti

Seuraamalla valmistusmenetelmän 16 mukaista käsittelytapaa saatettiin l-bromi-2-(3,5-dimetoksifenoksi)etaani ja ylimäärin käytetty isopropyyliamiini reagoimaan keskenään ja reaktio-seosta käsiteltiin edelleen, jolloin saatiin öljyä, otsikossa mainitun yhdisteen vapaata emästä. Osa tätä öljyä saatettiin reagoimaan maleiinihapon kanssa. Saadun valkoisen kiteisen kiinteän aineen sp. oli 128-129,5°C.

18 76552

Analyysi: laskettu yhdisteelle C,7Η_ςΝ0_: C 57,45? H 7,09? X 5 ' N 3,94 todettu: : C 57,35? H 7,14; N 3,97

Valmistusmenetelmä 18 N-/2-(3,4-dimetyylifenoksi)etyyli/-l-metyylietaaniamiini, hydrokloridi

Seuraamalla valmistusmenetelmän 16 mukaista käsittelytapaa saatettiin l-bromi-2-(3,4-dimetyylifenoksi)etaani ja ylimäärin käytetty isopropyyliamiini reagoimaan keskenään ja reak-tioseosta käsiteltiin öljyn, otsikossa mainitun yhdisteen vapaan emäksen saamiseksi. Osa tätä öljyä saatettiin reagoimaan kloorivedyn eetteriliuoksen kanssa. Saadun valkoisen kiteisen kiinteän aineen sp. oli 148-149,5°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C.,H99N0C1: C 64,05? H 9,10; N 5,75 todettu : C 64,13? H 9,18; N 5,86

Valmistusmenetelmä 19 N-/2-(4-kloorlfenoksl)etyyll/-l-metyylletaaniamiini, hydrokloridi

Seuraamalla valmistusmenetelmän 11 mukaista käsittelytapaa saatettiin 2-bromietyyli-4-kloorifenyylieetteri ja isopropyyliamiini (ylimäärin) reagoimaan keskenään ja reaktioseosta käsiteltiin edelleen öljyn saamiseksi, joka oli otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs. Osa tätä öljyä saatettiin reagoimaan kloorivedyn eetteriliuoksen kanssa, jolloin saatiin hydroklo-ridisuola, sp. 162-164°C, 69,3 %:n saannolla.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C..H.-N0C1 : C 52,81; H 6,85? 2 N 5,60 todettu : C 52,72? H 6,88; N 5,71

Valmistusmenetelmä 20 N-/2-(2,5-dikloorifenoksi)etyyli/-1-metyylietaaniamiini, hydrokloridi

Seuraamalla valmistusmenetelmän 11 mukaista käsittelytapaa saa tettiin 2-bromietyyli-2,5-dikloorifenyylieetteri ja isopropyyli- 1 9 76552 amiini (ylimäärin) reagoimaan keskenään ja reaktioseosta käsiteltiin öljyn saamiseksi, joka oli otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs. Osa tätä öljyä saatettiin reagoimaan kloorivedyn eetteriliuoksen kanssa, jolloin saatiin hydroklo- ridisuola, sp. 152-155°C, 63,3 %:n saannolla.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C..HlcN0Clo: C 46,42; H 5,67; 11 16 3 N 4,92 todettu : C 46,39; H 5,67; N 4,94

Valmistusmenetelmä 21 1- metyyli-N-/2-(3-trifluorlmetyylifenoksi)etyyli7etaani-amilni, maleaatti

Seuraamalla valmistusmenetelmän 16 mukaista käsittelytapaa saatettiin l-bromi-2-(3-trifluorimetyylifenoksi)etaani ja isopropyyliamiini reagoimaan keskenään ja reaktioseosta käsiteltiin edelleen öljyn saamiseksi, joka oli otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs. Osa tätä öljyä saatettiin reagoimaan maleiinihapon kanssa, jolloin saatiin maleaattisuola, sp.

125,5-126,5°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C. ,Η-^ΝΟ,-F: C 52,89; H 5,55; s N 3,86 todettu : C 52,79; H 5,57; N 3,83

Valmistusmenetelmä 22 2- (3,5-dikloorifenoksi)-N-metyylietaaniamlinl, hydrokloridi Liuosta, jossa oli 31,56 g (0,118 moolia) 2-bromietyyli-3,5-dikloorifenyylieetteriä ylimäärin käytetyssä metyyliamiinissa, sekoitettiin yli yön pommissa huoneen lämpötilassa. Metyyli-amiini haihdutettiin typpikehässä ja jäännös jaettiin veden ja metyleenikloridin kesken. Metyleenikloridi haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä, otsikossa mainitun yhdisteen vapaata emästä. Osa tätä öljyä saatettiin reagoimaan kloorivedyn eetteriliuoksen kanssa, jolloin saatiin hydrokloridisuola, joka kiteytettiin uudelleen metanoli-dietyylieetteristä, jolloin saatiin valkoista kiteistä tuotetta 35,7 %:n saannolla, sp. 173-175°C.

20 7 6552

Analyysi: laskettu yhdisteelle CQH,?N0C1,: C 42,13; H 4,72; y J N 5,46 todettu : C 42,01; H 4,69; N 5,59

Valmistusmenetelmä 23 N-/2-(3-fluorifenoksi)etyyli/-l-metyylietaaniamiinl, maleaatti Liuosta, jossa oli 20,94 g (0,096 moolia) l-bromi-2-(3-fluori-fenoksi)etaania 300 mlsssa isopropyyliamiinia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa yli yön. Ylimääräinen amiini poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä (15,29 g), otsikossa mainitun yhdisteen vapaata emästä. Osa tätä öljyä saatettiin reagoimaan maleiinihapon kanssa, jolloin saatiin maleaattisuola, joka kiteytettiin uudelleen metanoli-dietyylieetteristä, sp. 141-142°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle Ο,,Η,.ΝΟ F: C 57,50; H 6,43; ^ b N 4,47 todettu : C 57,51; H 6,48; N 4,44

Valmistusmenetelmä 24 N-/2-(2,3-dikloorifenoksi)etyyli7-l-metyylietaaniamiini, hydrokloridi

Seuraamalla esimerkin 11 mukaista käsittelytapaa saatettiin 2-bromietyyli-2,3-dikloorifenyylieetteri reagoimaan isopropyy-liamiinin (ylimäärin) kanssa ja reaktioseosta käsiteltiin edelleen öljyn, otsikossa mainitun yhdisteen vapaan emäksen saamiseksi. Osa tätä öljyä saatettiin reagoimaan kloorivedyn eetteriliuoksen kanssa hydrokloridisuolan saamiseksi, sp. 161-163,5°C, 62,7 %:n saannolla.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C..H.cN0Cl^: C 46,42; H 5,67; 11 10 -3 N 4,92 todettu : C 46,23; H 5,69; N 5,02

Valmistusmenetelmä 25 N-/2-(2-kloorifenoksi)etyyli/-l-metyylietaaniamiini, hydrokloridi

Seurattaessa esimerkin 11 mukaista käsittelytapaa saatettiin 21 76552 2-bromietyyli-2-kloorifenyylieetteri reagoimaan isopropyyli-amiinin (ylimäärin) kanssa ja reaktioseosta käsiteltiin, jolloin saatiin öljyä, otsikossa mainitun yhdisteen vapaata emästä. Osa tätä öljyä saatettiin reagoimaan kloorivedyn eetteriliuoksen kanssa ja hydrokloridisuola kiteytettiin uudelleen metanoli-dietyylieetteristä, sp. 118-119,5°C (75 %).

Analyysi: laskettu yhdisteelle C..H1_N0C1~: C 52,81; H 6,85; * N 5,60 todettu : C 52,77; H 6,80; N 5,64

Valmistusmenetelmä 26 2-(2-bromletoksi)naftaliini

Seurattaessa valmistusmenetelmän 10 mukaista käsittelytapaa ja käytettäessä 8-naftolia α-naftolin sijasta, saatiin otsikossa mainittu yhdiste ruskeana kiinteänä aineena, josta hangattaessa dietyylieetterin kanssa saatiin vaaleanruskeata kiinteätä ainetta, sp. 91,5-93,0°C, 28 %:n saannolla.

Analyysi: laskettu yhdisteelle Ο.^Η,.ΟΒγ: C 57,40; H 4,42 todettu 12 il C 57,69; H 4,40

Valmistusmenetelmä 27 l-metyyli-N-/2-(2-naftalenyylioksi)etyyljyetaaniamiini, hydrokloridi

Seurattaessa valmistusmenetelmän 11 mukaista käsittelytapaa saatettiin 2-(2-bromietoksi)naftaliini reagoimaan isopropyyli-amiinin (ylimäärin) kanssa ja reaktioseosta käsiteltiin, jolloin saatiin öljynä otsikossa mainitun yhdisteen vapaata emästä. Osa tätä öljyä muutettiin hydrokloridisuolaksi (48 %), sp. 179-180,5°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C.,H,nN0Cl: C 67,79; H 7,59; ±:ϊ N 5,27 todettu : c 67,92; H 7,62; N 5,34

Valmistusmenetelmä 28 N-Z?-ZT2,3-dihydro-lH-inden-5-yyli)oksl/etyyli/-1-metyylietaa-niamlinl, hydrokloridi 5-indanolin kaliumsuola valmistettiin 97,0 g:sta (0,723 moolia) 5-indanolia ja 40,5 g:sta (0,723 moolia) kaliumhydroksidia 22 76552 1 litrassa 95 %:sta etanolia sekoittamalla 1 h huoneen lämpötilassa. Tähän liuokseen lisättiin 679,2 g (3,615 moolia) 1,2-dibromietaania. Saatua liuosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen yli yön. Reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin kloroformiin ja pestiin 10 %:sella natriumhydroksidin vesiliuoksella. Kloroformi-kerros kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin tummanruskeata öljyä. Osa tätä öljyä, 46,04 g, lisättiin 200 ml:aan isopropyyliamiinia ja seosta sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Ylimääräinen amiini haihdutettiin kuiviin ja jäännös jaettiin veden ja kloroformin kesken. Poistettaessa kloroformi kloroformikerroksesta saatiin tummanruskeata öljyä, otsikossa mainitun yhdisteen vapaata emästä.

Osa tätä öljyä muutettiin hydrokloridisuolaksi kloorivedyn eetteriliuoksen avulla, joka uudelleenkiteyttämisen jälkeen metanoli-dietyylieetteristä (24 %) suli lämpötilassa 154-155,5°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle 0..ΗοοΝ00ΐ: C 65,74; H 8,67; N 5,48 todettu : C 65,22; H 8,65; N 5,43

Valmistusmenetelmä 29 N-/2-/T2,3-dihydro-lH-inden-4-yyli)oksl7etyyli7-l-metyyli-etaaniamilni, hydrokloridl

Liuosta, jossa oli 24,0 g (0,1 moolia) 4-indanyyli-2-bromi-etyylieetteriä 100 ml:ssa isopropyyliamiinia, sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Liuoksesta haihdutettiin ylimääräinen isopropyyliamiini ja jäännös jaettiin metyleeniklo-ridin ja veden kesken. Metyleenikloridikerros haihdutettiin, jolloin saatiin tummanruskeata öljyä. Tämä öljy saatettiin reagoimaan kloorivedyn eetteriliuoksen kanssa ja seos suodatettiin. Kiinteä aine kiteytettiin uudelleen metanoli-dietyylieetteristä, jolloin saatiin 16,95 g (66,3 %) valkoisia kiteitä, sp. 160-162°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C..H99N0C1: C 65,74; H 8,67; X Δ N 5,48 todettu : C 65,75; H 8,68; N 5,46 23 765 5 2

Valmistusmenetelmä 30 2-/2-/(2,3-dihydro-lH-inden-4-yyli)oksl/etyyll7~l~H-isO“ indoli-1,3-(2H)-dlonl

Liuosta, jossa oli 54,01 g (0,226 moolia) 4-(2-bromietoksi)-indaania ja 41,81 g (0,226 moolia) kaliumftaali-imidiä 1200 ml:ssa dimetyyliformamidia, sekoitettiin yli yön lämpötilassa 85°C. Reaktioseos suodatettiin ja dimetyyliformamidi poistettiin tyhjössä pyörivässä haihdutuslaitteessa, jolloin saatiin valkoista kiinteätä ainetta. Tämä kiinteä aine liuotettiin metyleenikloridiin ja uutettiin vedellä. Metyleeni-kloridi haihdutettiin, jolloin saatiin vaaleanruskeata kiinteätä ainetta. Tätä kiinteätä ainetta hangattiin dietyyli-eetterin kanssa, jolloin saatiin 59,3 g vaaleanruskeata kiinteätä ainetta. Osa tätä ainetta kiteytettiin uudelleen mety-leenikloridi-etanoli-dietyylieetteristä, jolloin saatiin valkoista kiteistä kiinteätä ainetta, sp. 128,5-132,0°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C1QH17N0«: C74,26; H 5,58? J N 4,56 todettu : C 73,97; H 5,46; N 4,82

Valmistusmenetelmä 31 N-/2-/ (2,3-dlhydro-lH-inden-4-yyli) oksjL/etyylj7~etaanlainlini, maleaatti /T:l7

Liuosta, jossa oli 55,28 g (0,18 moolia) 2-/2-/T2,3-dihydro-lH-inden-4-yyli)oksi7etyyli/-lH-isoindoli-l,3-(2H)dionia ja 13,0 g (0,22 moolia) hydratsiinihydraattia 500 ml:ssa 95 %:sta etyylialkoholia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5 h. Suodattamisen jälkeen saatiin valkoinen kiinteä aine. Tämä kiinteä aine jaettiin kloroformin ja 10 %:sen natrium-hydroksidin kesken. Etyylialkoholi poistettiin suodoksesta pyörivässä haihduttajassa ja jäännös jaettiin kloroformin ja 10 %:sen natriumhydroksidin kesken. Kloroformiuutteet yhdistettiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öl-jymäinen tuote (27,20 g) (vapaa emäs). Osa tätä öljyä saatettiin reagoimaan maleiinihapon kanssa ja suola kiteytettiin uudelleen metanoli-dietyylieetteristä, jolloin saatiin 3,94 g (57,3 %) valkoista kiteistä tuotetta, sp.

150,5-152°C.

24 76552

Analyysi: laskettu yhdisteelle C.-Η.oN0c: C 61,42; H 6,53; 15 19 5 N 4,78 todettu : C 61,35; H 6,53; N 4,75

Valmistusmenetelmä 32 N-/2-(3,5-dikloorifenoksi)etyyll/sykloheksaanlamiini, hydrokloridl

Liuosta, jossa oli 27,2 g (0,1 moolia) 2-bromietyyli-3,5-dikloorifenyylieetteriä 300 ml:ssa sykloheksyyliamiinia (ylimäärin), sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Reak-tioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin pyörivän haihduttajan avulla. Jäännös jaettiin kloroformin ja veden kesken ja kloroformin ja 10 %:sen natriumhydroksidiliuoksen kesken. Kloroformikerros haihdutettiin kuiviin, jolloin jäljelle jäi öljy (vapaana emäksenä). Tämä öljy liuotettiin metanoliin ja saatettiin reagoimaan kloorivedyn eetteriliuok-sen kanssa, jolloin saatiin 25,8 g (94,2 %) kiinteätä ainetta, sp. 216,5-220°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C..H,nN0Cl^: C 51,79; H 6,21; 14 J N 4,31 todettu : C 51,92; H 6,22; N 4,34

Valmistusmenetelmä 33 N-metyyll-2-fenoksletaaniamiini, hydrokloridi Liuosta, jossa oli 71,42 g (0,307 moolia) 2-bromietyyli-fenyylieetteriä ylimäärin käytetyssä metyyliamiinissa, sekoitettiin huoneen lämpötilassa yli yön teräspommissa. Reagoimattoman metyyliamiinin annettiin haihtua avaamalla pommi. Jäännös liuotettiin kloroformiin ja pestiin vedellä uuttamalla. Haihdutettaessa kloroformi jäi jäljelle vaaleankeltaista öljyä (vapaata emästä), joka liuotettiin metanoliin ja saatettiin reagoimaan kloorivedyn eetteriliuoksen kanssa. Kiteytettäessä kiinteä aine uudelleen metanoli-dietyylieette-ristä saatiin 25,19 g (43,9 %) valkoisia kiteitä, sp.

173,5-175,0°C.

25 76552

Analyysi: laskettu yhdisteelle C-H..N0C1: C 57,60; H 7,52; N 7,46 todettu : C 57,38; H 7,53; N 7,42

Valmistusmenetelmä 34 N-/2-(3,5-dlkloorlfenoksi)etyyli7butaaniamiini, hydrokloridi Liuosta, jossa oli 33,76 g (0,126 moolia) 2-(3,5-dikloori-fenoksi)-1-bromietaania 200 ml:ssa n-butyyliamiinia, sekoitettiin lämpötilassa 25°C 20 h. Ylimääräinen n-butyyliamiini haihdutettiin tyhjössä ja jäännös suspendoitiin laimean nat-riumhydroksidin seokseen ja ravistettiin metyylikloridin kanssa. Metyleenikloridikerrosta uutettiin peräkkäin kahdella lisämäärällä laimeata natriumhydroksidiliuosta, kerran laimealla rikkihappoliuoksella ja vielä kerran laimealla natrium-hydroksidiliuoksella. Metyleenikloridikerroksen tilavuus pienennettiin noin 150 ml:ksi ja lisättiin ylimäärin kloori-vedyn eetteriliuosta. Lisättäessä vedetöntä eetteriä saatiin valkoinen sakka, joka otettiin talteen ja kuivattiin suurtyhjössä (78°C), jolloin saatiin 19,35 g (51,5 %) valkoisia kiteitä, sp. 195-196°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C.0H,oN0Cl0: C 48,26; H 6,08; 12 18 3 N 4,69 todettu : C 48,17; H 6,07; N 4,73

Valmistusmenetelmä 35 N—(3,5-dikloorifenoksi) etyyli/propaaniamiini, hydrokloridi Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin käyttäen valmistusmenetelmää 34 2-(3,5-dikloorifenoksi)-1-bromietaanista, n-propyyliamiinista ja kloorivedystä. Vapaa emäs saatiin öljynä. Hydrokloridisuolan sp. oli 185-186°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C..H.,N0C1 : C 46,42; H 5,67; 11 ib * N 4,92 todettu : C 46,45; H 5,70; N 4,92 26 76552

Valmistusmenetelmä 36 N-Z?-(3,5-dik1oorifenoksi )etyy1 U-1 ,1 - di metyy 1 i e ta ani ami i ni t maleaatti

Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin valmistusmenetelmällä 34 2-(3,5-dikloorifenoksi)-l-bromietaanista ja t-butyyli- amiinista sekoittaen 13 vuorokauden ajan. Vapaa emäs saatiin o kiinteänä aineena (69 %). Maleaattisuolan sp. oli 202-203 C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C H NO : C 50,81; H 5,60; 16 21 5 N 3,70 todettu : C 50,75; H 5,64; N 3,68

Valmistusmenetelmä 37 N-/2-(3,5-dikloorifenoksi)etyy1t7-2-metyyli propaani ami i ni, hydroklori di

Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin valmistusmenetelmällä 34 2-(3,5-dikloorifenoksi)-1-bromietaanista, isobutyyli-amiinista (72 h) ja kloorivedystä. Vapaa emäs saatiin öljynä. Hydroklori disuolan sp. oii 190-191,5°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C H N0C1 : C 48,26; H 6,08; 12173 _ N 4,69 todettu : C 48,38; H 6,12; N 4,74

Valmistusmenetelmä 38 N - (1 -metyy 1 ietyy 1 i )-2-/3-(metyy 11 sul fonyy 1 i)fenoksi_7etaani-ami i ni-hydroklori di

Liuoksen, jossa oli 20,5 g (0,095 moolia) 2-/V (metyyl i sul fo-nyy 1 i ) - fenoks i_7etanol i a (sp. 96-98°C) ^valmistettu saattamalla 2-k 1oorietanoli reagoimaan 4-(metyy1iti o ) fenolin ja kaliumkarbonaatin kanssa, eristämällä 2-£Ά-(metyy1iti o)fenok-si_7-etanol i, sp. 55-56,5°C, ja hapettamalla tämä yhdiste metaklooriperoksibentsoehapol la_7 ja 12,25 g (0,12 moolia) trietyy11 amiin1a 200 ml:ssa bentseeniä ja 500 ml:ssa metylee-niklorldia, lisättiin hitaasti liuos, jossa oli 14,31 g (0,125 moolia) metyy11 k 1 ori di a metyleenikloridissa, ja liuos- 27 7 6 5 5 2 ta sekoitettiin huoneenlämpötilassa noin 2 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin mety1eenlk1 ori di n ja laimean natrlumhydroksidin kesken. Metyleenikloridikerros kuivattin magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin jäännös. Jäännös liuotettiin seokseen, jossa oli 100 ml asetoni trii1iä ja 300 ml isopropyyliamiinia ja liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa noin 60 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin metyleeni-kloridin ja laimean natrlumhydroksidi n kesken. Metyleeniklori-dlfaasi uutettiin laimealla rikkihapolla. Hapan uute tehtiin emäksiseksi 50 %:se11a natriumhydroksidilla ja saatu liuos uutettiin mety1eeniklori di 11 a. Metyleenikloridiliuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin 17,45 g (62,7 %) otsikossa mainitun yhdisteen vapaata emästä kiinteänä aineena. Osa tätä vapaata emästä muutettiin hydrokloridisuolaksi ja suola kiteytettiin uudelleen metanol1-dietyylieetteristä, jolloin saatiin valkoisia kiteitä, sp. 182-184°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C H NO SCI: C 49,06; H 6,80; 12 20 3 N 4,77 todettu : C 49,00; H 6,92; N 4,76

Valmistusesimerkki 39 N-(1-metyy1ietyy1i)-2-(4-ni trofenoksi)etaani amii ni-hydrokl ori di p-n1trofenol1 saatettiin reagoimaan 1,2-dibromietaanin kanssa natrlumhydroksidin läsnäollessa, jolloin saatiin 15,9 g epäpuhdasta 2-bromietyyli-4-nitrofenyylieetteriä. Eetteri liuotettiin 150 ml:aan 1sopropyyl1 amiinia ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 21 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin metyleenikloridin ja laimean natriumhydrok-s1din kesken. Metyleenikloridi uutettiin sitten useita kertoja laimealla rikkihapolla. Happamat uutteet tehtiin emäksisiksi 50-%:sella natriumhydroksidi 11 a ja emäksinen liuos uutettiin mety1eeniklori di 11 a. Metyleenikloridiuutteet kuivat- 28 7 65 5 2 tiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs öljynä. Vapaa emäs liuotettiin metanoliin ja liuosta käsiteltiin ylimäärällä kloorivedyn eetteriliuosta. Saatiin valkoinen ki- o teinen tuote, 9,68 g, sp. 204-205 C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C H N O Cl: C 50,68; H 6,57? 11 17 2 3 N 10,75 todettu : C 50,70? H 6,63? N 10,74

Seuraavat esimerkit 1-42 ja 44-51 kuvaavat kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta.

Rakenteet on esitetty taulukossa 1 ja analyyttiset arvot taulukossa 2. Esimerkki 43 esittää uutta välituotetta, jota käytetään aktiivisten yhdisteiden valmistuksessa.

Esimerkki 1 N-/2-(3,4-dikloorifenoksi)etyylj7-N*-ZS-(dimetyyliamino)-etyylj7-N-(l-dimetyylietyyli)urea

Liuokseen, jossa oli 12,25 g (0,05 moolia) 2-(3,4-dikloori-fenoksi)-N-(l-metyylietyyli)etaaniamiinia (öljy, joka on saatu valmistusmenetelmästä 1) ja 1,07 g (0,05 moolia) 1,8-bis- (§) (dimetyyliamino)naftyieeniä (Proton Sponge ) 200 ml:ssa me-tyleenikioridia, lisättiin tipoittain 30 minuutin kuluessa liuos, joka oli valmistettu lisäämällä 9,3 g (0,095 moolia) fosgeenia 50 ml:ssa bentseeniä 100 ml:aan metyleenikloridia. Reaktioliuosta sekoitettiin 3 h huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen se uutettiin IN rikkihapolla. Liuotinkerros kuivattiin natriumsulfaatti-natriumbikarbonaatin avulla. Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä. Tämä öljy liuotettiin 250 ml:aan tetrahydrofuraania ja siihen lisättiin tipoittain 15 minuutin kuluessa 8,8 g (0,1 moolia) N,N-dimetyyii-l,2-etaanidiamiinia 150 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa, se haihdutettiin sitten kuiviin ja jäännös jaettiin veden ja metyleenikloridin 29 76552 kesken. Haihdutettaessa liuotin saatiin vaaleanruskeata öljyä, joka kiteytyi hitaasti. Kiteytettäessä uudelleen isopro- pyylieetteristä saatiin 9,02 g (50 %) valkoista kiteistä tuo- o tetta, sp. 53-56 C. Erilaisia suoloja, kuten maleaatti, ok-salaatti, sitraatti, fumaraatti, tartraatti ja hydrokloridi, valmistetaan siitä reaktion avulla vastaavasti tnaleiini-, oksaali-, sitruuna-, fumaari-, viini- ja kloorivetyhapon kanssa käyttäen sopivaa liuotinta.

Esimerkki 2 N-ZS-(3,4-dikloorifenoksi)etyyli^-N *-/2-(dimetyyliamino)-etyyli7-N-(l-metyylietyyli)urea, monohydrokloridi, mono-hydraatti Tämä suola valmistettiin oleellisesti samalla tavoin kuin esi- 30 76552 merkissä 1 lukuunottamatta sitä, että viimeinen öljy saatettiin reagoimaan kloorivedyn eetteriliuoksen kanssa, jota seurasi uudelleenkiteyttäminen metanoli-dietyylieetteristä, sp. 108-111°C.

Esimerkki 3

N-/2-(3,5-dikloorifenoksl)etyyliZ-N1-/?-(dimetyyliamino)etyy-li7~N-(1-metyylietyyli)urea, maleaatti /l-V

Liuokseen, jossa oli fosgeenia bentseenissä (23,0 ml; 1,9 M; 0,0436 moolia fosgeenia) ja 4,28 g (0,02 moolia) tuotetta Proton Spong^§)100 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin tipot-tain samalla sekoittaen liuos, jossa oli 4,92 g (0,02 moolia) 2-(3,5-dikloorifenoksi-N-(1-metyylietyyli)etaaniamiinia (valmistusmenetelmästä 2 saatu öljy) 100 ml:ssa metyleenikloridia. Kun liuosta oli sekoitettu 3/4 h huoneen lämpötilassa, se uutettiin usealla erällä IN rikkihappoa. Metyleenikloridikerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja natriumbikarbonaatilla ja suodatettiin sitten. Liuotin poistettiin alipaineessa, jolloin saatiin öljyä. Tämä öljy liuotettiin 300 ml:aan tetra-hydrofuraania. Tähän tetrahydrofuraaniliuokseen lisättiin tipottain 3,52 g (0,04 moolia) N,N-dimetyyli-l,2-etaanidi-amiinia 50 mlrssa tetrahydrofuraania samalla sekoittaen 5 minuutin kuluessa. Reaktioseosta sekoitettiin yli viikonlopun huoneen lämpötilassa ja se suodatettiin sitten. Tetrahydro-furaani poistettiin ja jäännös liuotettiin kloroformiin. Klo-roformiliuos uutettiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä, otsikossa mainitun yhdisteen vapaata emästä. Tämä öljy liuotettiin metanoliin ja saatettiin reagoimaan maleiinihapon kanssa. Kiteytettäessä uudelleen metanoli-dietyylieetteristä saatiin 4,70 g (49,1 %) valkoista kiteistä tuotetta, sp. 103-105°C.

Esimerkki 3A

N-/2-(3,5-dikloorlfenoksi)etyyli7-N'-/2-(dimetyyliamino)-etyyli7-N-(1-metyylietyyli)urea, maleaatti /1:l7 Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin käyttäen esimerkin 3 mukaisen menetelmän jälkimmäistä osaa saattamalla reagoimaan keskenään: 31 76552 N-/2-(3/5-dikloorifenoksi)etyyli7~N-(1-metyylietyyli)karba-miinihappokloridi (saatu esimerkissä 46), N,N-dimetyyli-l,2-etaanidiamiini ja maleiinihappo, sp. 103-105°C.

Esimerkki 4 N-/2-(3,4-dikloorifenoksi)etyyll7~N'-/3-(dimetyyliamino)-propyyll7~N-(1-metyylletyyli)urea/ oksalaatti /1:1/

Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin menetelmällä A saattamalla reagoimaan peräkkäin keskenään: fosgeeni/ Proton Spong^, 2- (3/4-dikloorifenoksi)-N-(1-metyylietyyli)etaaniamiini (valmistusmenetelmästä 1 saatu öljy) ja N,N-dimetyyli-l,3-propaa-nidiamiini, jolloin saatiin öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, joka saatettiin sitten reagoimaan oksaalihapon (39 %) kanssa, sp- 106-110°C.

Esimerkki 5 N-/3-(3,5-dikloorifenoksi)propyyli7~N1-/2-(dimetyyliamino)-etyyl-l7~N-(l~metyy lie tyyli) urea, oksalaatti /T: 17 Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin käyttäen menetelmää A saattamalla reagoimaan peräkkäin keskenään: fosgeeni, Proton Spong^S^ 3- (3,5-dikloorifenoksi) -N- (1-metyylietyyli) propaaniani!ini (valmistusmenetelmästä 3 saatu öljy) ja N,N-dimetyyli-l,2-etaanidiamiini, jolloin saatiin Öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, joka saatettiin sitten reagoimaan oksaalihapon (49 %) kanssa, sp. 139-141°C.

Esimerkki 6 N-£- (dimetyyliamino)etyyli7-N*-(1-metyylietyyli)-N1-(2-fenok-sietyyll)urea, fumaraattl /1:17

Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin menetelmän A avulla saattamalla reagoimaan keskenään peräkkäin: fosgeeni, Proton Spong^} N-(1-metyylietyyli)-2-fenoksietaaniamiini (valmistusmenetelmästä 4 saatu öljy) ja N,N-dimetyyli-l,2-etaanidiamiini, jolloin saatiin öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, * 32 76552 joka saatettiin sitten reagoimaan fumaarihapon (27 %) kanssa, sp. 90-93,5°C.

Esimerkki 7 N-/3- (3,5-dikloorifenoksi)propyyli17~N '-/3- (dimetyyliamino) -propyyli7~N-(1-metyylietyyll) urea, sitraatti /T: 3^7 Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin menetelmän A avulla saattamalla reagoimaan peräkkäin keskenään: fosgeeni, Proton Sponged 3-(3,5-dikloorifenoksi)-N-(1-metyylietyyli)propaaniamiini (valmistusmenetelmästä 3 saatu öljy) ja N,N-dimetyyli-l,3-proopaanidiamiini, jolloin saatiin öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, joka saatettiin sitten reagoimaan sitruunahapon (69 %) kanssa, sp. 109-112°C.

Esimerkki 8 N-/2- (3,5-dikloorif enoksi) e tyyM/-N'-7 3-(dimetyyliamino) propyyli7-N-(1-metyylietyyli)urea, sitraatti /Til/

Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin käyttäen menetelmää A saattaen reagoimaan peräkkäin keskenään: f osgeeni, Proton SpongJ^), 2-(3,5-dikloorifenoksi)-N-(1-metyylietyyli)etaaniamiini (valmistusmenetelmästä 2 saatu öljy) ja N,N-dimetyyli-l,3-propaani-diamiini/ jolloin saatiin öljy/ otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, joka saatettiin sitten reagoimaan sitruunahapon (85 %) kanssa, sp. 126-128°C.

Esimerkki 9 N-72-(3,5-dlkloorifenoksi)etyyli/-N-(1-metyylietyyli)-N1-72-7bis- (1-metyylietyyli) amino7etyyli./urea, hydrokloridi 7^:l7 Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin menetelmän A avulla saattaen peräkkäisesti reagoimaan keskenään: fosgeeni, Proton SpongJ^ 2-(3,5-dikloorifenoksi)-N-(1-metyylietyyli)etaaniamiini (valmistusmenetelmästä 2 saatu öljy) ja N,N-bis-(1-metyylietyyli)- 1,2-etaanidiamiini (saatu valmistusmenetelmästä 6) ja trietyy-liamiini, jolloin saatiin öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, joka saatettiin sitten reagoimaan kloorivedyn 33 7 6 5 5 2 eetteriliuoksen (41 %) kanssa, sp. 187*-189°C.

Esimerkki 10 N1-/2-(dlmetyyllamlno)etyyll7-N-/T3y 4-dimetoksifenoksi)etyyll/-N-(metyylietyyli)urea, fumaraatti /1:1,5/

Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin menetelmällä A saattamalla reagoimaan peräkkäisesti keskenään: fosgeeni, Proton Spong^l N-/2-(3,4-dimetoksifenoksi)etyyli/-l-metyylietaaniamiini (valmistusmenetelmästä 7 saatu öljy) ja N,N-dimetyyli-l,2-etaani-diamiini, jolloin saatiin öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, joka saatettiin sitten reagoimaan fumaarihapon (39,6 %) kanssa, sp. 128-130°C.

Esimerkki 11

N-/2-(3,4-dikloorlfenoksl)etyylj/-N'-/2-(dlmetyyllamino)etyyli/^ N- (1-me tyy lie tyyli) urea, maleaatti /T:l~J

Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin menetelmän A avulla saattamalla reagoimaan peräkkäin keskenään: fosgeeni, Proton Sponged N-/2-(2,4-dikloorifenoksi)etyyli7~l_metyylietaaniamiini (valmistusmenetelmästä 8 saatu kiinteä aine ennen muuttamista ma-leaattisuolaksi) ja N,N-dimetyyli-l,2-etaanidiamiini, jolloin saatiin öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, joka saatettiin sitten reagoimaan maleiinihapon (40,5 %) kanssa, sp. 131-132,5°C.

Esimerkki 12 N-/2- (3,5-dikloor if enoksi) etyyli/-N1 -/2- (dimetyyliamino) etyyll/-N-fenyyllurea, monohydroklorldi

Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin menetelmällä A saattamalla reagoimaan peräkkäin keskenään: f osgeeni, Proton SpongJ^, N-/2-(3,5-dikloorifenoksi)etyyli/bentseeniamiini (saatu neutraloitaessa valmistusmenetelmästä 9 saatu hydrokloridisuola) ja N,N-dimetyyli-1,2-etaanidiamiini, jolloin saatiin öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, joka saatettiin sitten reagoimaan kloorivedyn eetteriliuoksen (40 %) kanssa, fj 34 7 65 5 2 sp. 159-162,5°C.

Esimerkki 13 N1~/2~(dimetyyliamino)etyyli7~N~(1-metyylietyyli)-N-/2-(1-naftyleenioksl)etyyli/urea, maleaatti /1:,17

Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin menetelmän A avulla saattamalla reagoimaan peräkkäin keskenään: fosgeeni, Proton Sponge^, l-metyyli-N-/2-(1-naftyleenioksi)etyyli/etaaniamiini (valmistusmenetelmästä 11 saatu öljy) ja N,N-dimetyyli-l,2-etaani-diamiini, jolloin saatiin öljy» otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, joka saatettiin sitten reagoimaan maleiinihapon (75,9 %) kanssa, sp. 131-133°C.

Esimerkki 14 N-/2- (3-kloor if enoksi) etyyll7~N1 -/^2-(dixnetyyliamipo)etyyll7-N-(1-metyylietyyll)urea, maleaatti /1:1/

Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin menetelmällä A saattamalla reagoimaan peräkkäisesti keskenään: fosgeeni, Proton Spong^§} N-/2-(3-kloorifenoksi)etyyli7“l~metyylietaaniamiini (valmistusmenetelmästä 12 saatu öljy) ja N,N-dimetyyli-l,2-etaani-diamiini, jolloin saatiin öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, joka saatettiin sitten reagoimaan maleiinihapon (56,3 %) kanssa, sp. 70,5-73,0°C.

Esimerkki 15 N-/2-(2,6-dikloorlfenoksi)etyyli7~N'-/2-(dimetyyliamino)etyyll7~ N-(1-metyylietyyli)urea

Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin menetelmällä A saattamalla reagoimaan peräJdcäisesti keskenään: fosgeeni, Proton Sponge=H

N-/2- (2,6-dikloorifenoksi)etyyli/-l-metyylietaaniamiini (valmistusmenetelmästä 13 saatu öljy) ja N,N-dimetyyli-l,2-etaani-diamiini, jolloin saatiin öljymäinen tuote (60,6 %).

35 76552

Esimerkki 16 N-/2- (3 / 5-dikloorifenoksi) e ty y 1 i7~N1 -/2- (dimetyyliamino) etyy-117-N1-metyyli-N-(1-metyylietyyli)urea, sitraatti /1il/ Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin menetelmällä A saattamalla reagoimaan peräkkäin keskenään: fosgeeni, Proton Spongi^, 2-(3,5-dikloorifenoksi)-N-(1-metyylietyyli)etaaniamiini (valmistusmenetelmästä 2 saatu öljy) ja N,N,N'-trimetyyli-l,2-etaanidiamiini, jolloin saatiin öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, joka saatettiin sitten reagoimaan sitruuna-hapon (71,9 %) kanssa, sp. 122-125°C.

Esimerkki 17 N-/2-(3,5-dlkloorifenoksi) etyyll7~N1-/2-(dimetyyliamino)-etyyli/urea, fumaraatti /1: 1/

Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin menetelmällä A saattamalla reagoimaan peräkkäin keskenään: fosgeeni, Proton Sponged 2-(3,5-dikloorifenoksi)etaaniamiini (valmistusmenetelmästä 15 saatu öljy) ja N,N-dimetyyli-l,2-etaanidiamiini, jolloin saatiin öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, joka saatettiin sitten reagoimaan fumaarihapon (46,4 %) kanssa, sp. 87-91°C.

Esimerkki 18 N'-/2-(dimetyyliamino)etyy1i7~N-/2-(3,5-dlmetyyllfenoksi)etyy-ll7~N-(1-metyylietyyli) urea, fumaraatti /1:l7 Menetelmä B, demonstraatio

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 8,04 g (0,0496 moolia) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia 200 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin tipottain liuos, jossa oli 4,3 g (0,049 moolia) N,N-dime-tyyli-l,2-etaanidiamiinia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania. Tätä liuosta sekoitettiin 1 h huoneen lämpötilassa. Sitten lisättiin liuos, jossa oli 9,76 g (0,047 moolia) N-isopropyyli-N-/2-(3,5-dimetyylifenoksi)etyyli7amiinia (valmistusmenetelmästä 16 saatu öljy) 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, ja liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yli yön. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5 h, se jäähdytettiin vedellä ja uutet- 36 7 65 5 2 tiin metyleenikloridilla. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla. Poistettaessa liuotin alipaineessa saatiin vapaa emäs öljyn muodossa. Tämä vapaa emäs liuotettiin metanoliin ja lisättiin fumaarihappoa. Fumaraattisuola erotettiin ja kiteytettiin uudelleen metanoli-dietyylieette-ristä, jolloin saatiin 15,44 g (71,4 %) valkoista kiteistä kiinteätä ainetta, sp. 119-120°C.

Esimerkki 19 N-/2-(3,5-dimetoksifenoksi)etyyll7-N'-/2-(dimetyyliamino)-etyylj^-N- (1-metyylietyyli) urea, fumaraatti /1:3-7 Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin menetelmän B avulla saattamalla reagoimaan peräkkäin keskenään: N,N-dimetyyli-l,2-etaanidiamiini l,l'-karbonyylidi-imidatsoli ja N-(1-metyylietyyli)-2-(3,5-dimetoksifenoksi)etaaniamiini (valmistusmenetelmästä 17 saatu öljy), jolloin saatiin öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, joka saatettiin sitten reagoimaan fumaarihapon (49 %) kanssa, sp. 120-122°C.

Esimerkki 20 N1-/2-(dimetyyliamino)etyyli/—N-/2-(3,4-dimetyylifenoksi)-etyyli7~N-(1-metyylietyyli)urea, fumaraatti /T:l7 Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin menetelmän B avulla saattamalla reagoimaan peräkkäisesti keskenään: N,N-dimetyyli-l,2-etaanidiamiini 1,11-karbonyylidi-imidatsoli ja H-/2-(3,4-dimetyylifenoksi)etyyli7“l-metyylimetaaniamiini (valmistusmenetelmästä 18 saatu öljy), jolloin saatiin öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, joka saatettiin sitten reagoimaan fumaarihapon (75,1 %) kanssa, sp. 94-96°C.

Esimerkki 21 N-/2-(4-kloorlfenoksi)etyyli/-N1-/2-(dimetyyliamino)etyyli/-N-(1-metyylietyyli)urea, maleaatti /T:l7

Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin menetelmän B avulla saattamalla reagoimaan peräkkäisesti keskenään: 37 76552 N,N-dimetyyli-l,2-etaanidiamiini 1,1'-karbonyylidi-imidatsoli, ja N-/2-(4-kloorifenoksi)etyyli/-l-metyylietaaniamiini (valmistusmenetelmästä 19 saatu öljy), jolloin saatiin öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, joka saatettiin sitten reagoimaan maleiinihapon (60,2 %) kanssa, sp. 97-100°C.

Esimerkki 22 N-/2-(2,5-dikloorifenoksl)etyyli/-N'-/2-(dimetyyliamino)-etyyli/-N-(1-metyylietyyli)urea, maleaatti /1:1/

Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin menetelmän B avulla saattamalla reagoimaan peräkkäisesti keskenään: N,N-dimetyyli-1,2-etaanidiamiini, 1,1'-karbonyylidi-imidatsoli, ja N-/2-(2,5-dikloorifenoksi)etyyli/-1-metyylietaaniamiini (valmistusmenetelmästä 20 saatu öljy), jolloin saatiin öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, joka saatettiin sitten reagoimaan maleiinihapon (73,1 %) kanssa, sp. 133,5-135°C.

Esimerkki 23 N-/2-(3,5-dikloorifenoksi)etyyli/-N-(1-metyylietyyli)-N1-/2-(4-morfolinyyli)etyyli/urea, fumaraatti /1?!/

Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin menetelmän B avulla saattamalla reagoimaan peräkkäisesti keskenään: N-(2-aminoetyyli)morfoliini, 1,1'-karbonyylidi-imidatsoli, ja 2-(3,5-dikloorifenoksi)-N-(1-metyylietyyli)etaaniamiini (valmistusmenetelmästä 2 saatu öljy), jolloin saatiin öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, joka saatettiin sitten reagoimaan fumaarihapon (49 %) kanssa, sp. 105-107°C.

Esimerkki 24 N' -/2- (dimetyyliamino) etyyli7-N- (1-metyyl ie tyy-ll.) -N-/2- (3-trlfluorimetyylifenoksi)etyyli/urea, fumaraatti /2:17 Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin menetelmän B avulla saattamalla reagoimaan peräkkäisesti keskenään: i 38 76552 N,N-dimetyyli-1,2-etaanidiamiini, 1.11- karbonyylidi-imidatsoli, ja 1- metyyli-N-/2-(3-trifluorimetyylifenoksi)etyyli/etaaniamiini (valmistusmenetelmästä 21 saatu öljy), jolloin saatiin kiinteä aine, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, joka saatettiin sitten reagoimaan fumaarihapon (49,8 %) kanssa, sp. 114-115°C.

Esimerkki 25 N-/2-(3,5-dikloorifenoksi)etyyli/-N'-/2-(dimetyyliamino)etyyli/-N-metyyliurea, maleaatti /1:1/

Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin menetelmällä B saattamalla reagoimaan peräkkäin keskenään: N,N-dimetyyli-1,2-etaanidiamiini, 1.11- karbonyylidi-imidatsoli, ja 2- (3,5-dikloorifenoksi)-N-metyylietaaniamiini (valmistusmenetelmästä 22 saatu öljy), jolloin saatiin öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, joka saatettiin sitten reagoimaan maleiinihapon (48,7 %) kanssa, sp. 105-107°C.

Esimerkki 26 N'-/2-(dimetyyliamino)etyyli/-N-/2-(3-fluorifenoksi)etyyli/-N-(1-metyylietyyli)urea, fumaraatti /1:1/

Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin menetelmän B avulla saattamalla reagoimaan peräkkäin keskenään: N,N-dimetyyli-1,2-etaanidiamiini, 1,1'-karbonyylidi-imidatsoli,ja N-/2-(3-fluorifenoksi)etyyli/-l-metyylietaaniamiini (valmistusmenetelmästä 23 saatu öljy), jolloin saatiin öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, joka saatettiin sitten reagoimaan fumaarihapon (66,4 %) kanssa, sp. 106-108°C.

Esimerkki 27 N-/2-(2,3-dikloorifenoksi)etyyll/-N1-/2-(dimetyyliamino)-etyy-li7~N-(1-metyylletyyli)urea, maleaatti /1:!/ otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin menetelmän B avulla saattamalla reagoimaan peräkkäin keskenään: N,N-dimetyyli-1,2-etaanidiamiini, 1,1'-karbonyylidi-imidatsoli, ja 39 76552 N-/2-(2,3-dikloorifenoksi)etyyli7-l“roetyylietaaniamiini (valmistusmenetelmästä 24 saatu öljy)/ jolloin saatiin öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, joka saatettiin sitten reagoimaan maleiinihapon (69,7 %) kanssa, sp. 128,5-130°C.

Esimerkki 28 N-/2-(2-kloorlfenoksi)etyyll/-N'-/2-(dimetyyllamlno)etyyll/-N-(1-metyylletyyli)urea, maleaatti /1:1/

Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin menetelmällä B saattaen reagoimaan peräkkäin keskenään: N,N-dimetyyli-1,2-etaanidiamiini, 1,1'-karbonyylidi-imidatsoli,ja N-/2-(2-kloorifenoksi)etyyli7-l-metyylietaaniamiini (valmistusmenetelmästä 25 saatu öljy), jolloin saatiin öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, joka saatettiin sitten reagoimaan maleiinihapon (73 %) kanssa, sp. 107,5-109°C.

Esimerkki 29 N1-/2-(dimetyyllamlno)etyyli7-N-(1-metyylietyyli)-N-/2-(2-naftalenyylioksi)etyyli/ureayhydroklorldi

Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin menetelmällä B saattamalla reagoimaan peräkkäin keskenään: N,N-dimetyyli-1,2-etaanidiamiini, 1,1'-karbonyylidi-imidatsoli, ja l-metyyli-N-/2-(2-naftalenyylioksi)etyyli/etaaniamiini (valmistusmenetelmästä 27 saatu öljy), jolloin saatiin öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, joka saatettiin sitten reagoimaan kloorivedyn eetteriliuokseen (29 %) kanssa, sp. 169-171°C.

Esimerkki 30 N1 ~/2- (dimetyyllamlno·) etyylI7-N-/l-/T2,3-dihydro-lH-inden-5-yy11)oksi/etyyll7-N-(1-metyylletyyll)urea, maleaatti /1: 1/ Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin menetelmällä B saattamalla reagoimaan peräkkäin keskenään: 40 7 6 5 5 2 N,N-dimetyyli-l,2-etaanidiamiini, l/l'-karbonyylidi-imidatsoli# ja N-/2-/T2,3-dihydro-lH-inden-5-yyli) oksi/etyyli/metyylietaani-amiini (valmistusmenetelmästä 28 saatu toinen öljy), jolloin saatiin öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, joka saatettiin sitten reagoimaan maleiinihapon (40,9 %) kanssa, sp. 125,5-127,0°C.

Esimerkki 31 N1-/2-(dimetyyliamino)etyyli/-N-/2-/(2,3-dihydro-lH-inden-4-yyli)oksjyetyyliy^N-(1-metyylietyyli)urea, maleaatti /1:1/ Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin menetelmällä B saattamalla reagoimaan peräkkäin keskenään: N,N-dimetyyli-1,2-etaanidiamiini, l,l'-karbonyylidi-imidatsoli, ja N-/2-/T2,3-dihydro-lH-inden-4-yyli)oksi/etyyli/-l-metyylietaani-amiini (valmistusmenetelmästä 29 saatu öljy), jolloin saatiin öljy, otsikossa mainittu vapaa emäs, joka saatettiin sitten reagoimaan maleiinihapon (76,8 %) kanssa, sp. 136,5-138,0°C.

Esimerkki 32 N-/2-(3,5-dikloorifenoksi)etyylj-7-N' -mefryyli-N1 -/2-(metyyll-amino)etyyliJ-N-(1-metyylietyyli)urea, maleaatti /T: 17 Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin menetelmällä A saattamalla reagoimaan peräkkäin keskenään: fosgeeni, Proton SpongJ^, 2-(3,5-dikloorifenoksi)-N-(1-metyylietyyli)etaaniamiini (valmistusmenetelmästä 2 saatu öljy) ja symmetrinen dimetyylietylee-nidiamiini, jolloin saatiin öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, joka saatettiin sitten reagoimaan maleiinihapon (50,1 %) kanssa, sp. 119,5-122°C.

41 76552

Esimerkki 33 N *-/2-/(2,3-dihydro-lH-lnden-4-yyll)oksi/etyyli/-N-^2-(metyy-llamino)etyyll/-N-(1-metyyll)urea, fumaraattl /lii/

Menetelmä C, demonstraatio

Liuosta, jossa oli 3,24 g (0,02 moolia) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia ja 3,54 g (0,02 moolia) 2-^(2,3-dihydro-lH-inden- 4-yyli)oksi7etaaniamiinia (vapaa emäs öljyn muodossa, saatu valmistusmenetelmässä 31) 100 ml:ssa tetrahydrofuraani, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 h. Sitten lisättiin sym. dimetyylietyleenidiamiinia 3,06 g (0,03 moolia) ja liuosta kuumennettiin 24 h palautusjäähdyttäen. Tetrahydrofuraani poistettiin pyörivässä haihduttajassa ja saatu öljy jaettiin kloroformin ja veden kesken. Kloroformikerros haihdutettiin, jolloin saatiin öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, joka saatettiin sitten reagoimaan fumaarihapon kanssa. Kiteytettäessä uudelleen metanoli-dietyylieetteristä, saatiin 4,60 g (56,1 %) valkoista kiteistä tuotetta kuivaamisen jälkeen lämpötilassa 80°C yli yön tyhjössä, sp. 62,5-65°C.

Esimerkki 34 N-butyyli-N-/2-(3,5-dikloorlfenoksi)etyyli7~N1-/2-(dimetyyll-amlno) etyyll/urea, maleaattl /1; 1.7

Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin menetelmällä B saattamalla reagoimaan peräkkäin keskenään: N,N-dimetyy1iaminoetyyliamiini, 1,1'-karbonyylidi-imidatsoli, ja N-/2-(3,5-dikloorifenoksi)etyyli7butamiini (valmistusmenetelmästä 34 saatu neutraloitu tuote), jolloin saatiin öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, joka saatettiin sitten reagoimaan maleiinihapon (71,1 %) kanssa, sp. 128-129°C.

Esimerkki 35 N-/2-(3,5-dikloorlfenoksi)etyyli7-N1-/2-(dimetyyllamino)etyyll/-N-propyyliurea, maleaattl /T;1/

Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin menetelmällä B saattamalla reagoimaan peräkkäin keskenään: 42 7 6 5 5 2 N,N-dimetyyliaminoetyyliamiini, 1,1'-karbonyylidi-imidatsoli, ja N-/2-(3,5-dikloorifenoksi)etyyli/propanamiini (saatu valmistusmenetelmästä 35), jolloin saatiin öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, joka saatettiin sitten reagoimaan maleiinihapon kanssa, sp. 119-121°C.

Esimerkki 36 N-sykloheksyyli-N-/2-(3,5-dikloorifenoksi)etyyli/-N'-/2-(dimetyyliamino)etyyli/urea, maleaattl /T:1/

Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin menetelmällä A

db fosgeenista, tuotteesta Proton Sponge^ N-/2-(3,5-dikloorifenoksi)etyyli/sykloheksaaniamiinista, ja N,N-dimetyyli-l,2-etaanidiamiinista, jolloin saatiin öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, joka saatettiin sitten reagoimaan fumaarihapon (60,1 %) kanssa, sp. 125,5-126,5°C.

Esimerkki 37 N-/2- (3,5-dikloorifenoksi) etyyli./-N1 -/2- (dimetyyliamino) -etyyli-7~N-(2-metyylipropyyli) urea, maleaattl ^l:l7 Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin menetelmällä B saattamalla reagoimaan peräkkäin keskenään: Ν,Ν-dimetyyliaminoetyyliamiini, 1,1'-karbonyylidi-imidatsoli, N-/2-(3,5-dikloorifenoksi)etyyli/-2-metyyli-l-propaaniamiini (valmistusmenetelmästä 37 saatu öljy), jolloin saatiin öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, joka saatettiin sitten reagoimaan maleiinihapon (69,9 %) kanssa, sp. 117,5-119°C.

Esimerkki 38 N-/2-(3,5-dikloorifenoksi)etyylj-7-N1-/2-(dimetyyliamino)etyy-li.7~N- (1,1-dimetyylietyyli) urea, maleaattl

Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin menetelmällä B saattamalla reagoimaan peräkkäin keskenään: 43 76552 N,N-dimetyyliaminoetyyliamiini, 1,l'-karbonyylidi-imidatsoli ja N- (2-(3,5-dikloorifenoksi)etyyli7-l,1-dimetyylietaaniamiini (valmistusmenetelmästä 36 saatu vapaa emäs), jolloin saatiin otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, joka saatettiin sitten reagoimaan maleiinihapon kanssa.

Esimerkki 39 N'-Z^-(3,5-dikloorifenoksi)etyyli7—N—Z2-(dimetyyliamino)-etyyli7-N-metyyliurea, maleaatti /l:l7

Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin menetelmällä C saattamalla eeuraavat yhdisteet reagoimaan peräkkäin: 2-(3,5-dikloorifenoksi)etaaniamiini (valmistusmenetelmästä 15 saatu öljy), 1,1'-karbonyylidi-imidatsoli, ja Ν,Ν,Ν'-trimetyylietyleenidiamiini, jolloin saatiin öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, joka saatettiin sitten o reagoimaan maleiinihapon (94,4 %) kanssa, sp. 86-99 C. Esimerkki 40 N *-/5-(3,5-dikloorifenoksi)etyyli?-N-(1-metyylietyyli)-N'-(2-aminoetyyii)urea, maleaatti ^l:l7

Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin menetelmällä A saattamalla reagoimaan peräkkäin keskenään: fosgeeni, Proton Sponge , 2-(3,5-dikloorifenoksi)-N-(1-metyylietyyli)etaaniamiini (valmistusmenetelmästä 2 saatu öljy) ja etyleenidiamiini, jolloin saatiin öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, joka saatettiin sitten reagoimaan ma- o leiinihapon (44,3 %) kanssa, sp. 153-154 C.

Esimerkki 41 N-Z2-(3,5-dikloorifenok8i)etyyli7-N'-Z2-(dietyvl·iamino)-etyyll7~N-(l-metyylietyyli)urea, tartraatti /I:l7 Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin menetelmällä B saattamalla reagoimaan sarjassa keskenään: 44 7 6 5 5 2 dietyyliaminoetyyliemiini 1,1'-karbonyylidi-imidatsoli, ja 2- (3,5-dikioorifenoksi)-N-(1-metyylietyyli)etaaniamiini, jolloin saatiin öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, joka saatettiin sitten reagoimaan viinihapon (55 %) kanssa, o sp. 119-120 C.

Esimerkki 42 N-/2-(3,5-dikloorifenoksi)etyy117-n'-/2-(dimetyyliamino)-etyyli7-N-(1-metyylietyyli)urea, hydraatti /2:i7 Liuos, jossa oli N-^2-(3,5-dikloorifenoksi)etyyli7-N'-/2-(di-metyyliamino)etyyli1-N-(l-metyylietyyli)urea, maleaattia /i:l7» joka oli saatu esimerkistä 3A, tehtiin emäksiseksi 2M natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin metyleeniklori-diiia. Metyleenikloridikerros kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljy. Atomien magneettisen resonanssin spektri osoitti, että tuotteessa oli l/2 ekvivalenttia vettä.

Esimerkki 43 (välituote) N-/2-(3,5-dikioorifenoksi)etyyli7-N-(1-metyylietyyli)karba-miinikloridi

Liuosta, jossa oli 4,53 g (0,018 moolia) 2-(3,5-dikloorife-noksi)-N-(1-metyylietyyli)etanamiinia (öljy, saatu valmistusmenetelmästä l), 3,92 g (0,040 moolia) fosgeenia 21 ml:esa bentseeniliuosta ja 3,92 g (0,018 moolia) 1,8-bis(dimetyyli- φ amino)naftaliinia (Proton Sponge ) 200 ml:ssa metyleeniklo-ridia, sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Reaktioseos uutettiin IN rikkihapolla ja metyleenikloridikerros kuivattiin tämän jälkeen natriumsulfaatin ja natriumkarbonaatin avulla. Haihdutettaessa liuotin saatiin öljy, joka, kun sitä hangattiin heksaanin kanssa, muodosti 1,91 g (34,2 %) kiinteätä ainetta. Tämä kiinteä aine muodostaa hartsin ollessaan ilman vaikutuksen alaisena, mikä estää sulamispistemittauksen tavanomaisilla menetelmillä.

45 76552

Analyysi: laskettu yhdisteelle C H NO Cl : C 46,40; H 4,54; 12 14 2 3 N 4,51 todettu : C 46,51; H 4,50 N 4,50

Esimerkki 44 N-Z2-(3,5-dikloorifenoksi)etyyli7-N*-Z2-dimetyyliamino)etyy-li7-N-(l-metyylietyyli)tiourea, hemifumaraatti, hemihydraat-ti

Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin menetelmällä A seuraavasti: Liuokseen, jossa oli 6,42 g (0,03 moolia) Proton Sponge^ β., 8-bis (dimetyyliamino)naftaliini^ ja 4,90 g (0,043 moolia) tiofosgeenia 300ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 7,30 (0,03 moolia) 2-(3,5-dikioorifenoksi)-N-(l-metyylietyyli)etaaniamiinia (valmistusmenetelmästä 2 saatu öljy) metyleenikloridissä. Tätä liuosta sekoitettiin vielä 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja se uutettiin sitten useita kertoja IN rikkihapon vesiliuoksella. Me-tyleenikloridikerros kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin pyörivässä haihdutus-laitteessa, jolloin saatiin tummanruskeata öljyä. Tämä öljy liuotettiin tetrahydrofuraaniin, siihen lisättiin 5,28 g (0,06 moolia) epäsymmetristä N,N-dimetyylietyleenidiamiinia ja liuosta sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Reak-tioseos haihdutettiin kuiviin ja jaettiin useita kertoja kloroformin ja 10-S:sen vesipitoisen natriumhydroksidin kesken. Poistettaessa kloroformi saatiin öljyä, otsikossa mainitun yhdisteen vapaata emästä. Fumaraattisuola valmistettiin ja kiteytettiin useita kertoja uudelleen metanoli-dietyylieetteri- o sä. Kuivaamisen jälkeen yli yön lämpötilassa 80 C saatiin 3,14 g (23,5 %) valkoista kiteistä kiinteätä ainetta, sp. o 153 C.

46 7 6 5 5 2

Esimerkki 45 N-^2-(dietyyl·iamino)etyyli7-N*-(l·-metyylietyyli)-N*-(2-fenoksietyyli) tiourea, oksalaatti /l:l7

Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin menetelmällä A ja käyttäen esimerkin 44 mukaista käsittelytapaa saattamalla reagoimaan peräkkäin keskenään: tiofosgeeni, Proton Sponge , N-(l-metyylietyyli)-2-fenoksietaaniamiini (valmistusmenetelmästä 4 saatu vapaa emäs öljyn muodossa), ja Ν,Ν-dietyylietyieenidiamiini, jolloin saatiin öljynä otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, joka saatettiin sitten reagoimaan oksaalihapon kanssa oksalaatin saamiseksi (16,4 %), o sp. 117-117,5 C.

Esimerkki 46 N>-Z2-(dimetyyliamino)etyyli7~N-(l-metyylietyyli)-N-Z2~(1- naftaiinyylioksi)etyyli7tiourea, maleaatti Zi:i7 i Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin menetelmällä A ja esimerkin 44 mukaista käsittelytapaa käyttäen saattamalla reagoimaan peräkkäin keskenään: tiofosgeeni, Proton Sponge , l-metyyli-N-/2-(i-naftenyylioksi)etyyli7etaaniamiini (valmistusmenetelmästä 11 saatu öljy), ja Ν,Ν-dimetyylietyleenidiamiini, jolloin saatiin öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, joka muutettiin sitten ma- o leaattisuolaksi (27,0 %), sp. 130-131 C.

Esimerkki 47 N'-/2-(dietyyliamino)etyylj7-N-metyyli-N-(2-fenoksietyyli)-tiourea, sitraatti, hemihydraatti

Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin menetelmällä A ja käyttäen esimerkin 44 mukaista käsittelytapaa saattamalla reagoimaan peräkkäin keskenään: tiofosgeeni, Proton Sponge , N-metyyli-2-fenoksietaaniamiini (valmistusmenetelmästä 33 saatu öljy), ja 47 7 6 5 5 2 Ν,Ν-dietyylietyleenidiamiini, jolloin saatiin öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, joka muutettiin sitten sit- raattihemihydraattisuolaksi (25 %), joka oli väriltään punai- o nen, sp. 106-110 C.

Esimerkki 48 N-Z2-(3,5-dikloorifenoksi)etyyli7~N*-ZS-(dimetyyliamino) etyyij7-N*-(l-metyylietyyli)urea, maleaatti

Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin menetelmällä A saattamalla reagoimaan peräkkäin keskenään: fosgeeni, Proton Sponge , 2-(3,5-dikloorifenoksi)etaaniamiini (valmistusmenetelmästä 15 saatu öljy), N'-isopropyyli-N,N-dimetyylietyleenidiamiini ja trietyyli- amiini, jolloin saatiin öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, joka saatettiin sitten reagoimaan maleiinihapon o kanssa (24,4 %), sp. 115-H6 C.

Esimerkki 49 N-Z3-Z3· 3-dihydro-lH-inden-4-yyli)oksl7etyyll7-N*-/2-(dime-tyyliamino)etyyl3J-N/-(l-metyylietyyli)urea, maleaatti

ZkiZ

(Menetelmä D, demonstraatio)

Liuokseen, jossa oli 39,2 g (0,05 moolia) fosgeenia (40 ml 12 % fosgeenia bentseenissä) metyleenikloridissä, lisättiin 6,5 g (0,05 moolia) N'-isopropyyli-N,N-dimetyylietyleenidi-amiinia myös metyleenikloridissa 30 minuutin kuluessa. Liuosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Reaktioseokseen lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 8,85 g (0,05 moolia) Ν-/2-/Ϊ 2,3-dihydro-lH-inden-4-yyli)oks^7etyyli7etaaniamiinia (valmistusmenetelmästä 31 saatu öljy) ja 10,1 g (0,1 moolia) trietyyliamiinia 30 minuutin kuluessa. Reaktioseosta sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa ja se uutettiin tämän jälkeen natriumhydroksidin 10-S:sella vesiliuoksella. Metylee-nikloridikerros uutettiin sitten IN rikkihapolla. Hapan kerros tehtiin alkaliseksi ja uutettiin kloroformilla. Klorofor- 76552 48 mikerros haihdutettiin, jolloin saatiin öljy, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs. Tämä vapaa emäs muutettiin ma-leaattisuolaksi, joka kiteytettiin uudelleen metanoli-dietyy- lieetteristä, jolloin saatiin 2,41 g (10,7 S) valkoista ki- o teistä tuotetta, sp. 118-120 C.

Esimerkki 50 N'-/2-(dietyyliamino)etyyii7~N-(1-metyylietyyli)-N-/2-Z3-(metyylisulfonyyli)fenoksi7etyyll7urea-fumaraatti (2:3) Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin menetelmällä B saattamalla seuraavat yhdisteet reagoimaan peräkkäin: N,N-dietyyli-1,2-etaanidiamiini, 1,1'-karbonyylidi-imidatsoli ja N-(l-metyyiietyyli)-2-/3-(metyylisulfonyyli)fenoksi/etaani- amiini (valmistusmenetelmästä 38 saatu kiinteä vapaa emäs), jolloin saatiin otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, joka sitten saatettiin reagoimaan fumaarihapon kanssa, jolloin saatiin fumaraattisuola. Suola kiteytettiin uudelleen metano- li-eetteristä, jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine. Tänä o aine kuivattiin suurtyhjössä lämpötilassa 78 C, jolloin aine suli. Jäähdytettäessä muodostui ei-kiteinen kiiltävä kiinteä aine.

Esimerkki 51 N,-Z2-(dimetyyliamino)etyyli7~N-(l-metyylietyyli)-N-/S-(4-nitrofenoksi)etyyli7urea

Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin menetelmällä B saattamalla seuraavat yhdisteet reagoimaan peräkkäin: N,N-dimetyyli-1,2-etaanidiamiini, 1,1'-karbonyylidi-imidatsoli ja N-(1-metyylietyyli)-2-(4-nitrofenoksi)etaaniamiini-hydroklo-ridi (valmistusmenetelmästä 39 saatu öljy), jolloin saatiin otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs öljynä. Vapaa emäs kiteytettiin uudelleen metyleenikloridin, eetterin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin valkoinen kiteinen kiinteä aine (66,3 %), sp. 64-67°C.

49 7 6 5 5 2

O

tn m o irv · . it\ ... ja o σ\ b- r i rH ir\ O «-4 · (\i CO (7\OOi (V IA O CU ii.im m !!) O C\l

0 \0·-Ι 0«-4·=Ι· IA Ή CV 5 »A »AVO JAN» CM CM VO O I

. * . ? cf'r* on-s in 2 3 2 Ξ Λ.kb .k α Λα> Λνόσ*ο σ»νόΛ® ^ <λ.η · CM f— cc* ό^Γ- [M- KM L* 1' rJ* J * “ ''sss^^sassSÄse s”s«°'“'so5oss&ss' Ή

S S

S-hSU^ Sh hh .h 1 .Sg«-SSS «25 SS'SS^^iSSsi-SSSS g β ä3-sj53e^e33 Silii33ii3|33^* B g o o «m w tnB·-· g 8 g g M'H'H'mHg^cJgiHggjig M r—·

M

0) *1^ * on o o o o o oS wojjinooooo n n n,n h m « n m m n m Ä 8888888ΒυΒ8Β888Β8Β888Β '28a8ϊ?S?Ba, • ϋϋϋϋϋϋϋowo ^uuuuuuϋϋϋϋο^ϋϋϋϋϋϋϋ K BO B B B B BOP «««PJ? <?»*>*> .Β β B B n & b B B n n n n I BBBBSSBB I ΒΒΒΒΒΒΒΒΒβΒΒΒ hw¥»K»nMtKw

«, *, . Ä yuDBuuuöuuöyyppuyppögg gSuuuuSS

05 °* 1 | | I | I I I |l III! III I I lii Yiiiiiit

y / BSBBBBBBSSBaaaBBS&SSBBBB^B^BBBB&ssB

S5/

I I I I I I I I II ·'»»»·· I I I I I | | | | | j I I I

^ 111 ^ ®J||I» w M«| M N N «I M M

h Ϊ * S£SSS£SSS£SS£SäSS3SSSs'sSä£SSäS

O ^ Λ uuuuuuuu UOO.prOOUO uuuuuu ouuuouuu 3$ I ΎΎΎΎΎΎΎΎΎΎΎΎΎΎΥνΤΎΎΎΎΎ'ΥΎΎΤΤΤΊΓΤ 2 χ-ώ ai ® g «—a %:|b&8BBbb8BBBB&&bSbbbbbbbbbbbb&b H .

^ k|oooooooooooooooooooooo oooooooo

X ***^,-11 W M M ^_w Wj1 t* WWW M « M N N H N

T Β O Β Β Β OB BO OB B B B B O O B B B B B B B B B B

U w 88888888888 BB8& 8888888 BBBB& < te υυυαυϋϋϋϋϋϋ «υυυϋ uuuuuuu uooop •K- 88888888888 08 888.88888 BBB88888

ΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥ*ΥΥΥΥΥ YYYYYYYY

I I I I II I I I llll I I I I I I I I I I I I I I I I I

*4 N N « M B tt gjtjl W M MW J< ft! J4 j¥ ^ J>l Jl _W ttttUtttlttNM

uouuuuooououuuoouuuuuu u o o o u o υυ - —Il _—| Ι|-»_||ΓΊ| , n ^ ^ιι,Ι^Ί -> ^ Il , * >*+ \+

I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I

®

O OB B

Β Β ®S -» lii o ®o o „

e β β β B ® B BU Of) Β B BO I α Β Β Β B

BB&88 Β B 8 w 88 BBBTail 88 B 8 YYYYY VVVtffVV iVVV-JsS^iY V«’V - Ä uupuu ®P P OwO P O I P O ------ 1 P O T P ·o * o*

I II I IB I III M T I I 1 1 1 r« 1 l « · V X O O

·=γ·=τ uv®· in cinmmsr mo pvo in in in uv*· pininfjiAi γ γ •••»•κ^^ο ''''««il % ^ « 1 -> »y * fi; Λι, v IAIAIAKMA I lAIAIAIACU IA*-UAw KMAKMAKVT CM |A IA IA (A CM OI CM m Ρΐ^κν. «voi-oocsaasssstrssssa eskss&ss* t bo 76552 I ·

00 CU VO ON V!V

kvcvj m cvj -h

H Ηνθ(ΛιΗ H H -=T O S^O VO O

I I · CV» CU I I OMOOJ H K\«H »-H OJ

UVUVUVrH H UV UV I 00 H H I rt M rI HH j) |\

•••II*· III III I I C** VO

VO OVCVjCO OMAS Ό KV OV KV i^OVO UVQ0 1 KV H VO C\l H (U rt CO UV r"t UV H KV O Hrl ' I* rt rt H rt rt rt H rt rH rt rt rt rtrt ^ •

'Xj CM

4J ^

«rt ι-t 4J -rt *H «rt «rt «H «H «rt 4J Vt «H «rt «rt «rt -t-J

hj t-> t-> t-> -u o-Uj-it-i-P t-> O (3 O-tu-H-'-'O4-14-! H

O-Uta-U-tJ OJ-l-t-IOO (TJ m g I»fl 5 tj -tU $

0 <0 <0 <0 «J ra ra nJ O <d raajSiiirarararHrara K

ra ra ^ ra ra ra ra ra ra ra H ?, Γ3 !?. H 1 gglgg gggggä^^g-sSgg* in tn in

I tC B B LO

n o n λ o fl o tti n n n n tti n fl ϊ X B B B B B B UKK OKU K a CM ro υοηυυυυου -u u ->u ' u u u a *»C»m in * % in - in ^ ^ ^ u ouuonoonoBBon B o B o o .jn * a ·> *a a a b s a - «aa «b « xs “ ubbuouuuoeuuu u υ u u u m ö

1 I I I I I I I I I I I I III I I Y I

a sasaaas s a a a a aza aa a a j

I I I I 1 I I I I I I I III II

^ W«WNWWNWNWftl«ftl M N N N « 1^ ^

5 uuuuouuuuuuuu u u u u u ö O

.J5, 'Ίϊ i i Γ ϊ ϊ 1 t i fTTT TTT iii i

rH J5^J

O i r?J? 2 IIS.

3 no n aa t aa ai u u _ _ 5 auuaaa aa oa a a a aaa ι i a a

6-1 I

OOOOOOOOOO'OOW WWW o o o o ci e>

(<J N a CU AI N AI (V (U

ci n π ^ λ λ rtrt "γ aa nao.aaaa aa -Τ’ -Τ’ _u_^u roskaa u o u L> n S § bT * o <ox?^ a,aaa aaa _ a a ouBuuuuuBuuuu cjou aa ö ö

II I I I 1 I I I ι I lii II

'r4 Ή

•H iH

I I I I I I I I I I I I I III II >1 >, [

NWWiUWWWNNWNWN JN N M JUJU CM ^ 1 I

t^aa e e i uuuuuuuuuuuuu u uu uu y 0 φο» TTTTTT ΓΤΤΤΊ TT ι ι ι TT 1 1 e "e *H *H \ 1 1 i

a a I

) | | 1 n coonnnraconmra n a I .

KMrrr».rr VO ’ L

~~ ~ ~~ ~ ~ ~ r- ~ a,u oo ! OOOOOOOOOOO o I VtVt ) u-— uuuuuuu uuu -« m· ό τι 1 Λ I Λ I I I I I I I I I I »A cm B >, >, —' O— CUWNCUCUCUCUNCUCU J' Q . VO χ; r- O rH Ctrl r—t rH rH rH rH rH rH *—< rH X rH ¢) t/1 U , , auauuuuuuuuuu Ο u ~ eg ‘cm Ό no oioiiittiii iii in ή in in* ^ ν' γ U uvuuvuvuvuvuvuvuv uvurvuv aua mu - H ' '

I ->| - - -- O I O - I | | fMCM

-=r KV-3- κνκνκνηνηΛκνκν κνκνκν u—· o κν-a- t '

CM CM

rH oj KVa- uvvo r—co eno H mcopH cocdoh rao KVfVKVKVKVKVKVrVrV-J zt zt 3- zt J-j-lOlO · 51 76552

Taulukko 2 *

Analyyttiset arvot _ Empiirinen Laskettu Tooettu

nto kaava_ C H N C H N

I CxelfesN30aCl2 53-04 6.96 14.60 52-94 6.97 11-63 S cn27S30a.=cls 47.12 6.67 10.31 47-02 6-55 10.41 3 CaoHasNsOeCla 50.22 6.11 8.78 5S ‘1° §‘°9 ®'®° 4 cte%sH30eCla 48.93 6.27 9-01 48.87 6.25 9-03 5 Cx9Ha9N3oecla 48.93 6.27 9-01 48.59 6.26 6.89 6 C2oH3xN3Oe 58.66 7-63 10.26 58-45 7-62 10.25 7 Ca4H37N309Cla 49-49 6.40 7-21 49-19 6.40 7-14 8 CagHasNaOeCla 48.60 6.21 7-39 48-54 6.19 7-37 9 CaoH34N30aCl3 52.81 7-53 9-24 52-45 7-51 9-08 10 024Η37Ν301ο 54-64 J.0J 7-97 54-89 7-23 8.12 II CaoHasNaOeCla 50-22 6.11 8.78 50.08 6.13 8.84 12 Cx8Ha4N30aCl3 52-73 5*59 9-71 52-51 5-6l 9-79 13 Ca4H33N30e 62.73 7-2 4 9-14 62-75 7-26 9-12 14 Ca0H30N3oecl 54.11 6.8l 9-46 . 5^-03 6.84 9-36 15 CxeHa5N30aCla 53-04 6.96 .11-60 52-54 6.95 11-79 16 Ca3H35N308Cla 48.60 6.21 7-39 48.61 6.17 7-35 17 Cx7Ha3N30eCla 46.80 5-31 9-63 46-56 5-26 9-67 18 CaaH33N30e 60-39 8.06 9-60 60-38 8.11 9-58 19 CaaH35N 3σβ 56-28 7-51 8.95 56-24 7-49 8-94 20 CaaHa5N30e 60-39 8.06 9-60 60.45 8.18 9-79 21 CaoH3oN30eCl 54.11 6.8l 9-46 53-73 6.69 9-64 22 Ca0HaeN3OeCla §0.22 6.11 8-78 50-13 6.16 8.98 23 CaaH3xN30rcla 50-78 6.00 8.07 50.45 6.00 7-56 24 Cx9Ha8N304F3 54.41 6-73 10-02 54-41 6.68 9-82 25 CleHa5N30eCla 48.01 5-60 9-33 47-91 5-61 9-38 26 CaoH3oN30eF 56-20 7-07 9-83 56-38 7-12 9-§5 27 C2 0Ha gN30eCla 50.22 6.11 8.78 50.34 6.08 8.82 28 CaOH3ON30ecl 54-11 6.81 . 9-46 53-95 6.81 9-47 29 Ca0H30N3OaCl 63-22 7-95 11-06 63-19 7-96 11.07 30 Ca3H35N30e 61.45 7-85 9-35 61.52 7-90 9-32 31 Ca3H3SN30e 61.45 7.85 9-35 61.21 7-88 9-44 32 CaoHa8N3OeCla 50.22 6.11 8.78 50.16 6.12 8.84 33 CaOHa9N30e 58.96 7-17 10.31 58-51 7-17 10.22 34 CaxH31N30ecla 51.23 6-35 8.53 51.30 6.4o 8.65 35 CaoRasNaOeCla 50.22 6.11 8.78 49.91 6-03 9-09 36 Ca3H33N30eCla 53-2 9 6.42 8.11 53-15 6.4 i 8.12 37 C2 xH3xN30eCl2 51.23 6.35 8-53 51-35 6.38 8.62 38 CaxH3xN303Cl2 39 CxaHaSN30gCla 48.01 5-60 9-33 48.10 5.64 9.35 40 Οχ 9Ήε 3N303Cla 48.01 5.60 9-33 47-92 5.59 9.34 41 CaaH35N30e 48.89 6-53 7-78 48.83 6.60 7-71 42 CxeHaeNaOa.sCla 51.76 7-06 11.32 51-78 6.82 11.37 44 CxeHaeN303.5scia 48-54 6-34 9-^3 48.96 6.13 9-57 45 Ca0H33N305S 56.I8 7-78 4.83 56-14 7-80 4.85 46 C24H33N305S 60.61 6.69 8.84 60.64 7.01 8.83 47 CaaH3eN30a 5S 51.75 7-H 8.23 51.88 7-05 8.46 48 Ca 0Ha 9N30eCla 50.22 6.11 8.78 50.02 6.14 8.89 49 c23H35N3oe 61.45 7.85 9-35 61.06 7.83 9.17 52 7 6 5 5 2

Farmakologia

Keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutus poistettaessa sydämen rytmihäiriöitä tai estettäessä niitä esitetään seuraavien esimerkkien avulla:

Ouabaiinin aikaansaama rytmihäiriö

Kammiossa esiintyvän sydämen rytmihäiriön poistaminen toteutetaan 1) täysikasvuisissa sekarotuisissa koirissa, joille on annettu barbituraattianestesia kokeen aikana. Laitetta "Grass Model 7 polygraph" käytettiin merkitsemään muistiin reisival-timon verenpaine (Statham P23AC-muuntaja) ja elektrokardiogrammi (Grass 7P4-esitahdistaja). Ouabaiinia annettiin intrave-nöött.isesti aluksi 40 ^ug/kg ja toisena annoksena 20 ^,ug/kg 30 minuuttia ensimmäisen annoksen jälkeen ja toistuvina 10 ^,ug/kg suuruisina annoksina, jotka toistettiin aina 15 min väliajoin tarpeen mukaan, aikaansaamaan sydämen rytmihäiriö, joka kesti vähintään 15 minuuttia. Kun rytmihäiriö oli aikaansaatu, annettiin koeyhdisteitä infusoimalla ("Harvard Model 942"-infuu-siopumppu) reisilaskimoon nopeudella 1 mg/kg/min. Yhdisteen väkevyys säädettiin koiran painon perusteella niin, että tila-vuusinfuusio oli 1 ml/min. Yhdisteen todettiin olevan aktiivisen rytmihäiriöitä poistavan aineen mikäli palautuminen sinus-rytmiin tapahtui ja säilyi vähintään 30 min.

Sydänvaltimon sidonnan avulla aikaansaatu rytmihäiriö Kokeessa käytettiin valveilla olevia täysikasvuisia sekarotuisia koiria ja sydämen rytmihäiriö aikaansaatiin suorittamalla ennakolta (22-24 h) kirurginen käsittely, jossa estettiin veren virtaus sydänvaltimon lävitse käyttämällä sellaista puristus-laitetta, jonka ovat esittäneet Smith ym. 1973. Laitetta "Grass Model 79 polygraph" käytettiin elektrodiogrammin piirtämiseen ("Grass 7P4"-esitahdistaja).

Koeyhdiste annettiin infuusion avulla ("Howard Model 942"-in-fuusiopumppu) jalkavarren iholaskimoon yhdelle koiraryhmälle nopeudella 0,5 mg/kg/min. Yhdisteen väkevyys säädettiin koiran painon perusteella niin, että se mahdollisti 0,5 ml/min suu- 53 76552 ruisen infuusion aikaansaamisen. Koeyhdistettä annosteltiin oraalisesti letkuruokinnan avulla toiselle koiraryhmälle annoksena 10-40 mg/kg. Koeyhdiste valmistettiin tislatussa vedessä niin, että kokonaistilavuus oli 20 ml. Koeyhdisteen antamisen jälkeen merkittiin muistiin sydämen virhelyöntien määrä per min ja virhelyöntien prosenttimäärä (virhelyönnit/ HR x 100) merkittiin muistiin 15 minuutin väliajoin. Yhdiste katsottiin aktiiviseksi, jos se poisti kammion virhelyönnit ja aikaansai palautumisen normaaliin sinus-rytmiin 2 tunnin kuluessa annostelusta.

Vahingoittamalla aikaansaatu rytmihäiriö

Eteisestä peräisin olevan rytmihäiriön korjaaminen aikaansaadaan täysikasvuisissa sekarotuisissa koirissa, jotka on anes-tesoitu barbituraatin avulla ja ovat mekaanisessa hengitys-laitteessa ("Harvard Respiration Pump Model6B"). Kokeen aikana käytettiin "Grass Model 7"-piirrinlaitetta reisivaltimon verenpaineen toteamiseksi ("Statham P23AC"-muuntaja) ja elektrokardiogrammia (Grass 7P4-esitahdistaja). Sydämeen tehtiin viilto rintakehän oikealle puolelle neljännen kylkiluun kohdalla ja oikea eteinen paljastettiin. Oikeanpuoleisen eteiskudoksen yhteys isomman ja pienemmän vena cavan välillä murskattiin käyttäen hemostaattisia pihtejä. Eteisen rytmihäiriö aikaansaatiin käyttämällä sähköistä stimulointia 1 m sek 20-100 Hz ja 3-5 V murskattuun kohtaan (menetelmä, jonka ovat esittäneet Rosenbluth & arcia-Ramos). Kun rytmihäiriö oli aikaansaatu ja kesti vähintään 15 min, annettiin koeyhdiste infusoimalla ("Harvard Model 940"-infuusiopumppu) reisival-timoon nopeudella 1 mg/kg/min. Koeyhdisteen väkevyys säädettiin koiran painon perusteella niin, että tilavuusinfuusio oli 1 ml/min. Yhdiste katsottiin aktiiviseksi rytmihäiriöitä poistavana aineena, jos aikaansaatu rytmihäiriö (sydämen läpättäminen ja värinä) oli palautunut normaaliin sinus-rytmiin ja eteisen sykkimisnopeus oli pienentynyt siinä määrin, että aikaansaatiin eteisen ja kammion väliseksi suhteeksi 1:1.

54 7 6 5 5 2

Asetyylikollinln avulla aikaansaatu rytmihäiriö Suojausaktiivisuus eteisperäistä sydämen rytmihäiriön alkamista vastaan aikaansaatiin täysikasvuisissa sekarotuisissa koirissa, joille oli annettu barbituraattianestesia ja jotka olivat mekaanisessa hengityslaitteessa ("Harvard Respiration Pump Model 613")- Laitetta "Grass Model 7 Polygraph" käytettiin reisivaltimon verenpaineen mittaamiseksi (P23Ac-muunta-ja) ja elektrokardiogrammin aikaansaamiseksi. Sydämeen suoritettiin viilto rintakehän oikealle puolelle neljännen kylkiluun kohdalle ja oikeanpuoleinen eteinen paljastettiin. Eteisen rytmihäiriö aikaansaatiin lisäämällä 2 tippaa 10 %:sta asetyylikoliinin vesiliuosta suoraan oikeaan eteiseen ja kohdistamalla lisäysalueelle iskuja puuvillatupon avulla (menetelmä, jonka ovat kehittäneet Scherf & Chick). Rytmihäiriön pituus määrättiin merkitsemällä muistiin elektrokardiogrammin sinus-rytmin spontaaninen palautuminen. Tämä käsittely toistettiin 15 min väliajoin siksi, kunnes aikaansaatiin vähintään 2 peräkkäistä rytmihäiriöjaksoa, joilla oli toisiinsa verrattava kestoaika.

Kokeiltava yhdiste annettiin intravenööttisesti vesiliuoksena alkuannoksen ollessa 1 mg aktiivista yhdistettä per kilogramma ruumiinpainoa. Lääkkeen antamisen jälkeen tehtiin yrityksiä aina 60 minuutin ajan rytmihäiriön toistamiseksi. Koeyhdistet-tä annettiin suurempia määriä, mikäli alhaisemmat määrät eivät estäneet rytmihäiriöiden esiintymistä tämän 60 minuutin pituisen koejakson aikana.

Ne arvot, jotka on saatu käytettäessä erästä edullista yhdistettä, nimittäin N-/2-(3,5-dikloorifenoksi)etyyli/-N'-/2-(dime-tyyliamino)etyyli/-N-(1-metyylietyyli)ureaa, jota käytettiin sen esimerkin 3 mukaisena maleaattisuolana, on esitetty taulukossa 3. Tällä yhdisteellä oli minimaaliset CNS-sivuvaiku-tukset verrattuna kinidiiniin ja lidokaiiniin. Muilla keksinnön mukaisilla yhdisteillä on kvalitatiivisesti samankaltaiset vaikutukset erilaatuisten rytmihäiriöiden poistamisessa, kuten edellä esitetyistä kokeista ilmenee, ja yleensä niillä on 55 7 6 5 5 2 vähemmän sivuvaikutuksia kuin kinidiinillä ja lidokaiinilla.

Taulukko 3

Esimerkin 3 mukaisen yhdisteen, N-/2-(3,5-dikloorifenoksi)-etyyli7“N'-/2-(dimetyyliamino)etyyli/-N-(1-metyylietyyli)urean, vaikutus koirien sydänten rytmihäiriöihin__

Rytmihäiriön Rytmihäiriön Poistava annostus Suojaava aiheuttaja laatu1 mg/kq_ annos _ _ I.V. P.O. (mg/kq I.V.)

Ouabaiini- peräinen^ V 3-15

Sydänvaltimon sitominen^ V 3-15 10-40

Vaurion aiheuttaminen^ A 5-17

Asetyylikoliini- peräinen^ A 1-8 ly = kammioperäinen rytmihäiriö A = eteisperäinen rytmihäiriö 2

Rytmihäiriö aikaansaatu Lucchessi'n ja Hardman'in menetelmällä, 1961, U. Pharmacol. Exp. Ther., 132, 372-381.

3

Sydämen rytmihäiriö aikaansaatu muunnetulla Harris'in menetelmällä, 1950, Circulation 1, 1318, siten kuin Smith ym. ovat esittäneet, 1973, Pharmacologist JJj, 192.

4

Rytmihäiriö aikaansaatu menetelmällä, jonka ovat esittäneet Rosenblueth ja Garcia-Ramos, 1947, Am. Heart. J. 13' 677.

5

Rytmihäiriö aikaansaatu menetelmällä, jonka ovat esittäneet Scherf ja Chick, 1951, Circulation 3, 764.

Farmaseuttiset seokset

Keksinnön avulla aikaansaadaan edelleen farmaseuttisia seoksia annostelemista varten eläimille, ihminen mukaanlukien, joka seos sisältää aktiivisena aineosana ainakin yhtä keksinnön mukaista yhdistettä yhdessä farmaseuttisesti sopivan kantaja- tai lisäaineen kanssa. Yhdisteet esiintyvät täten terapeuttisena seoksena, joka on sopiva annosteltavaksi oraalisesti, 56 7 6 5 5 2 rektaalisesti, parenteraalisesti tai intrakardiaalisesti.

Täten esimerkiksi oraaliseen annosteluun tarkoitetut seokset ovat edullisesti kiinteitä aineita ja voivat olla kapselien, tablettien tai päällystettyjen tablettien muodossa, jotka sisältävät kantaja-aineita, joita tavanomaisesti käytetään farmaseuttisessa teollisuudessa. Sopivia tabletoimisen lisäaineita ovat laktoosi, peruna- ja maissitärkkelys, talkki, gelatiini ja steariini- ja piihapöt, magnesiumstearaatti ja polyvinyylipyrrolidoni.

Parenteraalista annostelua varten kantaja- tai lisäaine voi olla steriili, parenteraalisesti sopiva neste, esimerkiksi vesi tai parenteraalisesti sopiva öljy, esimerkiksi arrakki-öljy, joka täytetään ampulleihin.

Rektaaliseen annosteluun tarkoitetuissa seoksissa voi kantaja käsittää peräpuikon perusaineet, esimerkiksi kookosrasvaa tai glyseridiä.

Seokset muodostetaan edullisesti annosyksiköiksi, jolloin kukin yksikkö on tarkoitettu aikaansaamaan aktiivisten aineosien määrätynsuuruisen annoksen. Tabletit, päällystetyt tabletit, kapselit, ampullit ja peräpuikot ovat esimerkkejä keksinnön mukaisista edullisista annostusmuodoista. On ainoastaan välttämätöntä, että aktiivinen aineosa käsittää tehokkaan määrän lääkeainetta, so. sellaisen, että sopiva tehokas annostus aikaansaadaan tällaista annostusmuotoa käytettäessä. Tarkka yksilöllinen annos, samoin kuin päivittäiset annokset, määräytyvät luonnollisesti tavanomaisten lääketieteellisten periaatteiden mukaisesti lääkärin tai eläinlääkärin valvonnassa. Farmakologiasta on yleisesti tunnettua, että sellaiset oraaliset annokset, jotka ovat tehokkaita rytmihäiriöiden poistamiseksi, ovat noin 3 kertaisia intravenööttiseen annokseen verrattuna. Eläinkokeet ovat myös osoittaneet, että tarvittavan annoksen suuruus on noin puolet kinidiinin annoksesta aktiivisimpia yhdisteitä käytettäessä.

57 76552

Eläinkokeiden perusteella voidaan todeta, että käytettävän annoksen suuruus on noin 1-100 mg/kg ruumiinpainoa kohden tehokasta yhdistettä, tämän annostuksen riippuessa sydämen rytmihäiriön laadusta ja voimakkuudesta. Kaikki edellä esitetyt seikat huomioonottaen on oraalinen annosyksikkö ihmisille alueella noin 10-1000 mg, edullisesti noin 10-600 mg, aktiivisimpia yhdisteitä, esimerkiksi esimerkin 3 mukaista yhdistettä käytettäessä. Ihmisten päivittäin käyttämät sopivat annokset ovat noin 30-2400 mg, ja on ilmeistä, että useita annosyksikkömuotoja voidaan annostella suunnilleen samanaikaisesti. Keksinnön piiri ei kuitenkaan rajoitu edellä esitettyyn tarkasteluun johtuen lääkeaineen vaihtelevasta tarpeesta eri tapauksissa.

Esimerkkejä annosyksikköjen koostumuksista ovat seuraavat:

Kapselit

Aineosat per kapselit 1. Aktiivista aineosaa 10,0 mg 2. Laktoosia 146,0 mg 3. Magnesiumstearaattia 4,0 mg

VaImi s tusmenetelmä 1. Sekoitetaan keskenään aineosat 1, 2 ja 3.

2. Seos jauhetaan ja sekoitetaan jälleen.

3. Jauhettu seos täytetään sitten koviin gelatiinikapseleihin n: o 1.

Tabletit (10 mg)

Aineosat Mg/tab.

1. Aktiivista aineosaa 10,0 mg 2. Maissitärkkelystä 20,0 mg 3. Kelasidia 20,0 mg 4. Keltosia 20,0 mg 5. Magnesiumstearaattia 1,3 mg 58 7 6 5 5 2

Tabletit (50 mg)

Aineosat Mg/tab.

1. Aktiivista aineosaa 50,0 mg 2. Milo-tärkkelystä 20,0 mg 3. Maissitärkkelystä 38,0 mg 4. Laktoosia 90,0 mg 5. Kalsiumstearaattia 2,0 mg 200,0 mg

Valmistusmenetelmä 1. Sekoitetaan keskenään aineosat 1, 2, 3 ja 4.

2. Vaiheesta 1 saatuun seokseen lisätään annoksittain riittävästi vettä ja sekoitetaan huolellisesti kunkin lisäämisen jälkeen. Tällainen veden lisääminen ja sekoittaminen jatkuu siksi, kunnes massalla on sellainen konsistenssi, joka mahdollistaa sen muuttamisen kosteiksi rakeiksi.

3. Kostea massa muutetaan rakeiksi johtamalla se heiluvan rakeistuslaitteen lävitse käyttäen seulaa n:o 8 (mesh).

4. Kosteat rakeet kuivataan sitten uunissa lämpötilassa 71°C.

5. Kuivatut rakeet johdetaan sitten heiluvan rakeistuslaitteen lävitse käyttäen seulaa n:o 10 (mesh).

6. Kuivat rakeet voidellaan 0,5 %:sella magnesiumstearaatiliä.

7. Voidellut rakeet puristetaan sopivassa tablettipuristi-messa.

Intravenööttinen injektio

Aineosat Per ml 1. Aktiivista aineosaa 1,0 mg 2. pH 4,0 puskuriliuosta 1,0 ml:n tila vuuteen

Valmistusmenetelmä 1. Aktiivinen aineosa liuotetaan puskuriliuokseen.

2. Vaiheesta 1 saatu liuos suodatetaan aseptisesti.

3. Steriili liuos täytetään aseptisesti steriileihin ampulleihin.

4. Ampullit suljetaan aseptisissa olosuhteissa.

59 76552

Lihakseen annettava injektio

Aineosat Per ml 1. Aktiivista aineosaa 5,0 mg 2. Isotonista puskuriliuosta, pH 4,0 1,0 ml:n tilavuu teen

Valmistusmenetelmä 1. Aktiivinen aineosa liuotetaan puskuriliuokseen.

2. Vaiheesta 1 saatu liuos suodatetaan aseptisesti.

3. Steriili liuos täytetään aseptisesti steriileihin ampulleihin.

4. Ampullit suljetaan aseptisissa olosuhteissa.

Peräpuikot

Aineosat Per puikko 1. Aktiivista aineosaa 10,0 mg 2. Polyetyleeniglykolia 1000 1350,0 mg 3. Polyetyleeniglykolia 4000 450,0 mg

VaImi s tusmene telmä 1. Aineosat 2 ja 3 sulatetaan yhteen ja sekoitetaan siksi, kunnes massa on tasalaatuinen.

2. Aineosa 1 liuotetaan vaiheesta 1 saatuun sulaan massaan ja sekoitetaan siksi, kunnes seos on tasalaatuinen.

3. Vaiheesta 2 saatu sula massa kaadetaan peräpuikkomuottei- hin ja jäähdytetään.

4. Peräpuikot poistetaan muoteista ja pakataan.

Keksinnön eräs toteuttamismuoto käsittää näin ollen terapeuttiset seokset, jotka estävät sydämen rytmihäiriöitä ja sisältävät farmaseuttista kantajaa ja rytmihäiriöitä estävän määrän kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti sopivaa happoadditiosuolaa.

Keksinnön erilaiset muunnokset ja ekvivalentit ovat ilmeisiä alan asiantuntijalle ilman, että joudutaan pois keksinnön pii ristä.

Claims (4)

60 76552

1. Menetelmä N-(aryylioksialkyyli)-N'-(aminoalkyyli)urea- ja tioureayhdisteiden valmistamiseksi, joilla on sydämen rytmihäiriöitä estävä aktiivisuus ja joilla on yleinen kaava 1 2 R X R 3 ! I II I 2 /R Ar-O-alk -N - C - N-alk -N I \r4 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien additiosuolojen ja hydraattien valmistamiseksi, jossa kaavassa: Ar on 1- tai 2-naftyyli, 2,3-dihydro-lH-inden-4(tai 5)yyli, fenyyli tai fenyyli, joka on substituoitu 1-3 radikaalilla, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ja jotka ovat alempi alkyyli, alempi alkoksi, halogeeni, trifiuorimetyyli, nitro, tai alempi alkyylisulfonyyli, 1 2 R ja R , jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety, alempi alkyyli, C^-C^-sykloalkyyli tai fenyyli, X^on hajapi tai rikki, R ja R , jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, 3 4 ovat vety tai alempi alkyyli, tai R ja R muodostavat yhdessä viereisen typpiatomin kanssa pyrrolidino- tai morfo- linoradikaalin, 1 2 alk ja alk , jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat alempi alkyleeni, edellyttäen, että kaavan I mukainen yhdiste ei ole Ν'-^δ-(dietyyliamino) etyyli/-N-metyyli-N-/[2- (fenoksi) etyy li7-urea eikä N-metyyli-N-/2-(fenoksi)etyyli7~N'-/2-(pyrrolidinyyli)-etyylijurea, tunnettu siitä, että a) aryylioksialkyyliamiini, jolla on kaava 61 76552 ArO-aU -NHR1 IVa jossa Ar, a1k1 ja R1 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan fosgeenin tai tiofosgeenin kanssa sopivassa orgaanisessa 1iuottimessa, edullisesti 1,8-bis-(dimetyy1iamino ) naf tai i i ni n läsnäollessa, sellaisen yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava ,(«’> x ArO-alk -N — -t-(Cl) III P jossa Ar, alk|, R1 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja p on 0, kun R on vety kaavan IVa mukaisessa yhdisteessä^ jolloin pilkkuviiva merkitsee sidosta, tai p on 1, kun R merkitsee muuta kuin vetyä kaavan IVa mukaisessa yhdisteessä, jolloin pi1kkuvl1 vai 1 a ei ole merkitystä, minkä jälkeen kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan ai kyy11d1amli-nin kanssa, jolla on kaava R3 2 l / R NH-alk -N Ila 'V 2 2 3 4 jossa R , alk , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, edellyttäen kuitenkin, että kun R2 e1 ole vety, on Railia ja R :11ä oltava jokin muu merkitys kuin vety tai R :11a on sama merkitys kuin R3:lla ja R4 on vety, kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, tai b) aikyyl1d1ami 1n1, jolla on kaava ^R3 H2N-alk2-N^ IIb R4 62 765 5 2 2 3 4 jossa a1 k , R ja R tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, saatetaan ensin reagoimaan 1,1'-karbonyy1idi - imidatsolin kanssa sopivassa 1iuottimessa, jota seuraa reaktio aryyliok-sialkyyliamiinin kanssa, jolla on kaava 1 1 ArO-alk -NHR IVa jossa Ar, alk1 ja R1 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa X on happi ja R on vety, tai c) aryy1ioksi ai kyy1i ami i ni, jolla on kaava ArO-alk1-NH2 IVb jossa Ar ja alk1 tarkoittavat sama kuin kaavassa I, saatetaan ensin reagoimaan 1,1'-karbonyylidi - imidatsolin kanssa sopivassa 1iuottimessa, jota seuraa reaktio aikyylidiamiinin kanssa, jolla on kaava R3 2 2 / R NH-alk -N ττ3 ^R4 2 2 3.4 jossa R , alk , R ja R tarkoittavat samaa kuin menetelmässä a määritellyssä kaavassa Ila, kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa X on happi ja R on vety, tai d) di ai kyy1i ami i ni, jolla on kaava R3 2 2 / R NH-alk -N^ IIa R4 63 76552 2 2 3 4 jossa R , alk , R ja R tarkoittavat samaa kuin kaa- 2 3 4 vassa I, edellyttäen kuitenkin, että R , R ja R eivät merkitse vetyä, saatetaan reagoimaan fosgeenin tai tiofosgee-nin kanssa sopivassa liuottimessa sellaisen yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava 2 X R 3 Il I 2 /R Cl-C-N-alk -N V "r4 2 2 3 4 jossa R , alk , R , R ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen kaavan V mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan aryy1ioksialkyy 1iamiinin kanssa, jolla on kaava ArO-alk^NHR1 IVa jossa Ar, alk\ ja R1 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, ja haluttaessa menetelmällä a, b, c tai d saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi additiosuolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-/2-(3,5-dikloori fenoksi )etyyl i_7-N'-(2-(dimetyy1i ami no)etyyll7-N-(l-metyy1i etyyli )urea .

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-/2-(3,5-dikloorifenoksi)etyyl ij- - (dimetyyl i amino )etyy 1 i_7- N - (1 - metyy 1 ietyy 1 i )urea, ma-1 eaatti [\ : 1_7.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-/2-(3,5-d1kloori fenoksi )etyyl i_7-Ν'-β - (dimetyyl iami no)etyyl i_7-N- (1 - metyy 1 ietyy 1 i )urea , hyd-raatti ^2:1J. 76552 i. Förfarande för framstälining av N-(aryioxialkyi)- N'-(aminoalkyl)urea- och tioureaföreningar med hjärtarytmi inhiberande aktivitet och med den ailmänna formeIn 1 2 R X R 3