NO153295B

NO153295B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive n-(aryloxyalkyl)-n`-(aminoalkyl)-ureaderivater

Info

Publication number: NO153295B
Application number: NO821669A
Authority: NO
Inventors: James Robert Shanklin Jr; Christopher Peter Johnson Iii
Original assignee: Robins Co Inc A H
Priority date: 1981-05-20
Filing date: 1982-05-19
Publication date: 1985-11-11
Also published as: KR830010058A; NO821669L; IN156479B; IL65556A0; ZA823213B; FI821775A0; HU187706B; ES512337A0; ES8303307A1; FI76552B; NO153295C; PT74931A; ES512335A0; EG15911A; IE53319B1; IE821192L; ES512338A0; HK86187A; KR890001999B1; DK228582A

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive N-(aryloxyalkyl)-N'-(aminoalkyl)ureaer og thioureaer, og deres syreaddisjonssalter og hydrater derav.

Procainamid-hydroklorid som har formelen N<H>2<C>6H4-CONH-CH2CH2-N-(C2H5)2*HC1, er blitt anvendt innen faget for å undertrykke visse hjertearrhytmier.

Nylig har Protiva, M. et al. beskrevet i Czeck

Patent 146 873 (CA. 79, 42205g] forbindelser som som ClC6H4-0(CH2)3-CO-NH(C<H>2)2<->N-(C2H5)2som er anvendbare for å nedsette blodsukkernivåer i rotter.

Joullie, M. et al. i Ger. Offen. 2 801 187 har også beskrevet trimethoxyfenoxy-carbamoylforbindelser av generell formel

(CH3O)3C6H2-X-(CH2)m-Y-(CH2)n<-NR>1,<R>2

hvori X er O eller NR3 og Y er CONH, R 3 er hydrogen, benzyl eller morfolinoethyl, m og n er 0, 1 eller 2. Noen av de beskrevne forbindelser er ureaer men de er aldri urea sam-tidig som X er 0, dvs. fenoxy. Anvendelse av forbindelsene som beroligende midler, sedativer, muskelavspennende midler og spasmolytiske midler er beskrevet.

Koelzer, P. P. and V7ehr, K. H. i Arzneim, Forsch 9, 113-20 (1959) beskriver to usubstituerte fenoxyforbindelser som faller innenfor rammen for de forbindelser som er anvendbare ifølge oppfinnelsen; nemlig

N<1->[2-(diethylamino)ethyl]-N-methyl-N-[2-(fenoxy)-ethyl]urea

og

N-methyl-N-[2-(fenoxy)ethyl]-N<1->[2-(pyrrolidinyl)-ethyljurea.

Anastetisk aktivitet i dyr er blitt angitt men klinisk anvendelse av disse ureaer er angitt i være usann-synlige .

Foreliggende oppfinnelse angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av generell formel:

hvori I Ar er 1 og 2-nafthyl, 2,3-dihydro-l-H-inden-4(eller 5)-yl, fenyl eller fenyl substituert med 1-3 radikaler som kan være like eller forskjellige og valgt fra gruppen bestående av lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen, trifluormethyl, nitro, lavere alkylsulfonyl; 12 R og R er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, j lavere alkyl, cycloalkyl eller fenyl; X er valgt fra oxygen eller svovel; 3 4 = I R og R er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og lavere alkyl og kan være like eller forskjellige, eller R 3 og R 4 kan sammen med det tilstøtende nitrogenatom danne en morfolin-eller pyrrolidinring; j 2 alk og alk er lavere alkylen og kan være like eller forskjellige, forutsatt at hvis Ar er usubstituert fenyl, 12 1 2 alk og alk begge er ethylen, R er methyl og R er hydro-3 4 3 '4 gen, kan R og R ikke begge være ethylgrupper, og R og R kan ikke sammen med det tilstøtende nitrogenatom danne en | pyrrolidinring, og farmasøytisk akseptable addisjonssalter og hydrater deravt j

i

I den ytterligere definisjon av symboler med form-lene og hvor disse ellers fremkommer i foreliggende beskri-velse og krav, har uttrykkene følgende betydninger: j

Uttrykket "lavere-alkyl" som anvendt her, innbefatter rettkjedede og forgrenede radikaler med opp til 8 carbonatomer, er eksemplifisert ved slike grupper som methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek. butyl, tert-butyl, j amyl, isoamyl, hexyl, heptyl og octyl-radikaler og lignende. Uttrykket "lavere-alkoxy" har formelen -O-lavere-alkyl. J

Uttrykket "cycloalkyl" som anvendt heri, innbefatter primært cykliske alkylradikaler inneholdende 3-9 j carbonatomer, og innbefatter slike grupper som cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, j cycloheptyl.

i

Uttrykket "halogen" innbefatter fluor, klor, brom og jod, fortrinnsvis fluor, klor og brom.

Uttrykket "lavere-alkylen" som anvendt her angir sammenbindende hydrocarbongrupper representert ved methylen-(-CH2-), ethylen (-CH2-CH2-), propylen (-CH2C<H>2C<H>2<->).

"Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter" er de salter som dannes av N-(aryloxyalkyl)-N1 -(aminoalkyl)-ureaene ved en hvilken son helst syre

som er fysiologisk forenlig i varmblodige dyr, og slike salter dannes enten ved sterke eller svake syrer. Eksempler på sterke syrer er saltsyre, svovelsyre og fosforsyrer. Eksempler på svake syrer er fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, vinsyre, oxalsyre, sitronsyre, cyclohexansyre og lignende.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen utviser anti-arrhytmisk aktivitet i hunder, flere arrhytmia-modeller hvori arrhytmia fremkalles ved én eller flere av følgende, som beskrevet mer i detalj under avsnittet farmakologi: 1) Ouabain, (2) Ombinding, (3) Lesjon og (4) acetylcholin. Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at a) for fremstilling av forbindelser av generell formel I hvori X = oxygen eller svovel, omsettes en forbindelse av formel ArO-alk^-NHR<1> med fosgen eller thiofosgen av formel CXCl-, i nærvær av en protonsvamp, hvorpå produktet omsettes med et amin av formel

hvori Ar, R1, R2, R3, R4, alk1, alk2 og X er som ovenfor definert, forutsatt at når R<2> ikke er hydrogen, må R<3> og R<4 >være forskjellig fra hydroaen, eller R" 9 er det samme som R<3>

4

og R er hydrogen, eller

b) en forbindelse av formel

omsettes med fosgen eller thiofosgen av formel CXC12, hvorpå det erholdte produkt omsettes med triethylamin og et amin av formel 1 2 1 ?

hvori Ar, alk , alk , R og R har de ovenfor angitte betyd-

2 3 4 mnger med det unntak at R , R og R aldri er hydrogen, eller c) for fremstilling av forbindelser av generell formel I hvori X =0,

omsettes en forbindelse av formel

med 1,1'-carbonyldiimidazol og en forbindelse av formel

13 4 1 2

hvori Ar, R , R , R , alk og alk er som ovenfor definert, eller

d) en forbindelse av formel

omsettes med 1,1<1->carbonyldiimidazol og en forbindelse av

formel

7 3 4 1

hvori Ar, R , R , R , alk og alk" er som ovenfor definert, og hvor R<1> alltid er hydrogen, og, om ønsket, en erholdt forbindelse av generell formel I overføres til et farmako-logisk akseptabelt salt.

Forbindelsene av Formel I nvon x = oxygen rrem-stilles ved en av fire metoder, A, B, C eller D. Forbindelser hvori X = svovel fremstilles ved metode A eller D ut fra thiofosgen.

Metode A - Denne metode er representert ved følgen-de ligning:

hvori

19 3 4 l 2

Ar, R , R , R , R og alk-1- og alk er som ovenfor definert, og når R-L er hydrogen, er p null og den stiplede linje er en dobbeltbinding som danner et isocyanat; ellers er p lik 1 og den stiplede linje har ingen betydning; forutsatt at nåo r R 2 ikke er hydrogen må RJ t og R 4 være forskjellig fra

o o 4

hydrogen, eller R er det samme som RJ, og R er hydrogen.

I Metode A omsettes generelt aryloxyalkylaminet med fosgen (eller thiofosgen) i et egnet organisk løsnings-middel pluss "Proton Sponge" (protonsvamp), som er 1,8-bis-(dimethylamino)-nafthaien, etterfulgt av ekstraksjon (vasking) med fortynnet svovelsyre, og det organiske lag tørkes og fordampes til en olje (mellomprodukt, Formel III) som om ønskes, kan isoleres som angitt i Eksempel 46 og senere anvendes som beskrevet i Eksempel 3A. Oljen oppløses i tetrahydrofuran og omsettes med et amin av Formel Ila. Reaksjonsblandingen avdrives til tørrhet og residuet fordeles mellom vann og et løsningsmiddel slik som methylenklorid. Fordampning av løsningsmidlene gir en olje som kan eller kan ikke krystallisere. Farmasøytisk akseptable salter kan fremstilles ved omsetning med en egnet syre. Meto-den er spesifikt illustrert i Eksempel 1, 2, 3 og andre eksempler hvori aryloxyaminene omsettes med fosgen eller thiofosgen.

Metode B - Denne metode er representert ved følgende ligning:

hvori Ar, R<1>, R<3>, R<4>, alk<1> og alk<2> er som tidligere definert. Formel Ib er omfattet av Formel I og R 2 er alltid hydrogen i denne metode.

I Metode B omsettes generelt et alkyldiamin først med 1,1<1->carbonyldiimidazol i et egnet løsningsmiddel (f.eks. tetrahydrofuran) etterfulgt av omsetning med en løsning av aryloxy-alkylaminet. Reaksjonsblandingen slukkes i vann og ekstraheres med et egnet løsningsmiddel (for eksempel methylenklorid) eller reaksjonsblandingen fordampes til tørr-het og residuet fordeles mellom vann og et egnet organisk løsningsmiddel. Det organiske lag i hvert tilfelle tørkes og fordampes under dannelse av en olje, den fri base. Far-masøytisk akseptable syreaddisjonssalter kan deretter til-veiebringes med en egnet syre. Metoden er illustrert mer i detalj i Eksempel 18.

Metode C - Denne metode er representert ved følgende ligning:

2 3 4 1 2

hvor Ar, R , R , R , alk og alk er som tidligere definert og R<1> er alltid hydrogen i denne metode. Formel Ic er omfattet av Formel I.

I Metode C omsettes generelt aryloxyalkylamin

først med 1,1'-carbonyldiimidazol i et egnet løsningsmiddel {f.eks. tetrahydrofuran), etterfulgt av omsetning med et alkyldiamin med et fritt hydrogen. Løsningsmidlet fjernes ved fordampning og residuet fordeles mellom et egnet løsnings-middel (f.eks. kloroform) og vann. Den fri base erholdes ved fordampning og kan omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt med en egnet syre. Metoden er fullstendig illustrert i Eksempel 33.

Metode D - Denne metode er representert ved følgende ligning:

1 2 1 2

hvori Ar, alk , alk , R og R har de ovenfor angitte

? 3 4

verdier med detunntak at R , R og R aldri er hydrogen. Formel Id er omfattet av Formel I. Se Eksempel 52 for en demonstrasjon av Metode D.

Forbindelser hvori aryl er fenyl substituert med amino, erholdes ved katalytisk hydrogenering av det til-svarende nitroderivat, f.eks. over palladium-på-carbon.

Utgangsforbindelser av Formel IVa fremstilles ved omsetning av aryloxyalkylhalogenider og det egnede amin. Utgangsforbindelser av Formel IVb fremstilles ved omsetning ay aryloxyalkylhalogenidet med kaliumfthalimid, etterfulgt

av omsetning med hydrazinhydrat. Utgangsforbindelser av Formel Ila og Ilb er kommersielt tilgjengelige og kan fremstilles fra det passende aminoalkylklorid og kaliumftahalimid, etterfulgt av omsetning med hydrazinhydrat. Fremstillinger 1- 42 illustrerer fremstilling av utgangsforbindelsene. Fremstilling 1

2- ( 3, 4- rtiklorfenoxy)- N-( 1- methylethyl) ethanamin- hydroklorid

En løsning av 36,18 g (0,135 mol) 2-bromethyl-3,4-diklorfenyletner og 31,8 g (0,54 mol) isopropylamin i 200 ml kloroform ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 72 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i en rotasjonsfordamper og residuet fordelt mellom vann og kloroform. Kloroformlaget ble ekstrahert med IN svovelsyre. Den vandige fase som inne-holdt et dispergert hvitt fast materiale, ble gjort alkalisk med 10 %-ig vandig natriumhydroxydløsning og ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble konsentrert under vakuum til en olje, den fri base. En del av oljen ble oppløst i methanol og behandlet med etherisk hydrogenklorid. Bunn-fallet ble omkrystallisert fra methanol-diethylether. Det totale utbytte av hvitt krystallinsk produkt var 62,4 % av teoretisk, basert på den anvendte mengde. Smeltepunktet var 186 - 187° C.

Analyse: Beregnet for C^H^NOCl^:

C 46 ,42 H 5,67 N 4,92

Funnet : C 46,53 H 5,69 N 5,00

Fremstilling 2

2-( 3, 5- diklorfenoxy)- N-( 1- methylethyl) ethanamin- hydroklorid

Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i Fremstilling 1 ble 2-bromethyl-3,5-diklorfenylether og isopropylamin omsatt i tilbakeløpskokende kloroform over natten, under dannelse av en olje, den frie base av titelforbindelsen. Deretter ble en del av oljen omsatt med etherisk hydrogenklorid under dannelse av hydrokloridsaltet i 43,4 % utbytte, sm.p. 195 - 197° C.

Analyse: Beregnet for C-^H^gNOCl^:

C 46,42 H 5,67 N 4,92

Funnet : C 46,38 H 5,64 N 4,95

Fremstilling 3

3, ( 3, 5- diklorfenoxy)- N-( 1- methylethyl)- 1- propanamin-hydroklorid

Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i Fremstilling 1 ble en blanding av 3-[3,5-diklorfenoxy]-1-klorpropan og 3-[3,5-diklorfenoxy]-1-brompropan og isopropylamin omsatt i tilbakeløpskokende kloroform over natten, og reaksjonsblandingen ble bearbeidet under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen. En del av oljen ble omsatt med etherisk hydrogenklorid under dannelse av hydrokloridsaltet, sm.p. 157 - 159° C.

Analyse: Beregnet for C^H^gNOC^:

C 48,26 H 6,08 N 4,69

Funnet : C 48,29 H 6,03 N 4,76

Fremstilling 4

N-( 1- methylethyl)- 2- fenoxyethanamin- hydroklorid

Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i Fremstilling 1 ble 3-bromethylfenylether og isopropylamin omsatt i tilbakeløpskokende kloroform over natten, og reaksjonsblandingen ble bearbeidet til en olje, den fri base av titelforbindelsen. En del av oljen ble omsatt med etherisk hydrogenklorid under dannelse av hydrokloridsaltet i 6 8,3 % utbytte, sm.p. 152 - 154,5° C.

Analyse: Beregnet for C-^H^gNOCl:

C 61,25 H 8,41 N 6,49

Funnet : C 61,50 H 8,50 N 6,53

Fremstilling 5

2-[ 2-[[ N, N- bis( 1- methylethyl)] amino] ethyl]- 2H- isoindol- l, 3-dion- hydroklorid

En løsning av 40,0 g (0,2 mol) 2-diisopropylamino-ethylklorid-hydroklorid og 74,0 g (0,4 mol) kaliumfthalimid i 500 ml dimethylformamid ble omrørt over natten ved 85° C. Reaksjonsblandingen ble avdrevet til tørrhet på en rotasjonsfordamper under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom kloroform og vann. Kloroformlaget ble ekstrahert med

10 %-ig vandig natriumhydroxyd, ble tørket over natriumsulfat

og avdrevet under dannelse av en brun olje, den fri base av titelforbindelsen som sakte krystalliserte. En del av oljen ble omsatt med etherisk hydrogenklorid under dannelse av

hydrokloridsaltet, som ble omkrystallisert fra methanol-

. diethylether, i 62,3 % utbytte, sm.p. 209 - 211° C. Analyse: Beregnet for C^gl^-j^C^Cl: C 61,83 H 7,46 N 9,01

Funnet : C 61,52 H 7,52 N 8,93

Fremstilling 6

N, N- bis( 1- methylethyl)- 1, 2- ethandiamin- dihydroklorid

En løsning av 40,54 g (0,148 mol) 2- [2- [ [N,N-bis-(1-methylethyl)]amino]ethyl]-2H-isoindol-l,3-dion (olje i Fremstilling 5) og 11,8 g (0,2 mol) 85 %-ig hydrazinhydrat

i 400 ml 95 %-ig ethylalkohol ble oppvarmet til tilbakeløps-kokning i 5 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur under henstand over natten, under hvilket tidsrom et hvitt fast materiale utfeltes. Reaksjonsblandingen ble konsentrert nærmest til tørrhet i en rotasjonsfordamper. Residuet ble løst i kloroform og ekstrahert med 10 %-ig vandig natriumhydroxyd. Fordampning av kloroformlaget ga en brun olje, den fri base av titelforbindelsen. En del av oljen ble omsatt med etherisk hydrogenklorid under dannelse av hydrokloridsaltet som ble omkrystallisert fra methanol-diethylether. Utbyttet var 20 % av teoretisk, sm.p. 178 - 182° C.

Analyse: Beregnet for CgH22<N>2C-'-2:

C 44,24 H 10,21 N 12,90

Funnet : C 43,93 H 10,15 N 12,83

Fremstilling 7

N-[ 2-( 3, 4- dimethoxyfenoxy) ethyl]- 1- methylethanamin-h ydroklorid

En løsning av 17,06 g (0,068 mol) 2-bromethyl-3,4-dimethoxyfenylether i 500 ml isopropylamin ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble avdrevet til tørrhet og residuet fordelt mellom vann og kloroform. Kloroformlaget ble deretter ekstrahert med 10 %-ig natriumhydroxyd. De organiske lag ble deretter ekstrahert med IN svovelsyre. Det sure lag ble deretter gjort alkalisk og ekstrahert med kloroform. Fjerning av kloroformen ga en brun olje, den fri base av titelforbindelsen. 3 g av oljen ble omdannet til hydrokloridsaltet og omkrystallisert fra methanol-diethylether. 2,67 g (58,5 %) av et hvitt, krystallinsk produkt med sm.p. 139 - 141° C ble erholdt etter tør-king over natten i vakuum ved 100° C.

Analyse: Beregnet for C.j^H22N03C"'":

C 56,62 H 8,04 N 5,08 Funnet : C 56,53 H 8,06 N 5,10 Fremstilling 8 N-[ 2-( 2, 4- diklorfenoxy) ethyl]- 1- methylethanamin- maleat ( 1:1) 72,22 g (0,27 mol) l-brom-2-(2,4-diklorfenoxy)ethan og isopropylamin i overskudd som løsningsmiddel ble omsatt ved romtemperatur under omrøring i 18 timer, og reaksjonsblandingen ble bearSeidet under dannelse av et fast materiale, den fri- base av titelforbindelsen. En del av det faste materiale ble ~omsa t tTn ed ~ma lei n s y r e~o"g~Dmkr y s talrl xsert~~f ra-methanol-methylenklorid-diethylether under dannelse av et hvitt krystallinsk fast materiale, sm.p. 143 - 145° C. Analyse: Beregnet for C^H^gNOgC^: C 49,47 H 5,26 N 3,85

Funnet : C 49 , 37 H 5,22 N 3,88

Fremstilling 9

N-[ 2- ( 3, 5- diklorfenoxy) ethyl] benzenamin- hydroklorid

En løsning av 16,08 g (0,06 mol) 3,5-diklorfenyl-2-bromethylether i 100 ml anilin (overskudd) ble omrørt over natten ved romtemperatur. Det uomsatte anilin ble fjernet i en rotasjonsfordamper med vakuumdestillasjon. Residuet ble triturert med isopropylether og avkjølt i et methanol-tørrisbad. Et purpurfarvet fast anilin-hydrobromid ble filtrert fra blandingen og kastet. Filtratet ble fordampet til tørrhet under dannelse av 15,25 g olje, den fri base av tite.lforbindelsen.. En del av oljen ble omsatt,med etherisk hydrogenklorid under dannelse av hydrokloridsaltet som ble omkrystallisert fra methanol-diethylether i 40,0 % totalt utbytte, sm.p. 193 - 196° C.

Analyse: Beregnet for C^H^NOCl^:

C 52,77 H 4,43 N 4,40

Funnet : C 52,79 H 4,39 N 4,59

Fremstilling 10

1-( 2- bromethoxy>nafthaien

En løsning av 144,0 g (1 mol) a-nafthol og 56,1 g (1 mol) kaliumhydroxyd i 600 ml 95 %-ig ethanol ble omrørt i 1,5 timer ved romtemperatur. Til denne løsning av kalium-nafthalat ble tilsatt 930,0 g (5,0 mol) 1,2-dibromethan, og løsningen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble avdrevet til tørrhet under redusert trykk i en rotasjonsfordamper. Den resulterende olje ble oppløst i kloroform og løsningen ekstrahert med 10 %-ig vandig natriumhydroxyd. Kloroformlaget ble tørket og avdrevet for kloroform under dannelse av 126 g (50,3 %) av en mørk brun olje.

Fremstilling 11

1- methyl- N-[ 2-( 1- nafthalenyloxy) ethyl] ethanamin- hydroklorid

En løsning av 25,0 g (0,1 mol) 2-bromethyl-a-nafthylether og 100 ml isopropylamin (overskudd) ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble avdrevet til tørrhet og fordelt mellom kloroform og vann. Fordampning av kloroformlaget ga en olje, den fri base av titelforbindelsen. En del av oljen ble omsatt med etherisk hydrogenklorid og hydrokloridsaltet ble omkrystallisert fra methanol-diethylether. Totalt utbytte var 89,3 %, sm.p. 198 - 200° C.

Analyse: Beregnet for C^I^qNOCI:

C 67 ,79 H 7,56 N 5,27

Funnet : C 67,75 H 7,61 N 5,24

Fremstilling 12

N-[ 2-( 3- klorfenoxy) ethyl]- 1- methylethanamin- hydroklorid

Ved å følge prosedyren beskrevet i Fremstilling 11 ble 2-brom-ethyl-3-klorfenylether og isopropylamin i overskudd omsatt, og reaksjonsblandingen ble bearbeidet under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen. En del av oljen ble omdannet til hydrokloridsaltet (77,8 %), sm.p. 153,5 - 155,5° C.

Analyse: Beregnet for'C^H^yNOC^:

C 52,81 H 6,85 N 5,60

Funnet : C 52,83 H 6,89 N 5,69

Fremstilling 13.

N-[ 2-( 2, 6- diklorfenoxy) ethyl]- 1- methylethanamin- maleat

Ved å følge prosedyren beskrevet i Fremstilling 11 ble 30,0 g (0,112 mol) 2-bromethyl-2,6-diklorfenylether og

isopropylamin i overskudd omsatt, og reaksjonsblandingen ble bearbeidet under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen. En del av oljen ble omdannet til maleatsaltet, sm.p. 143 - 144° C.

Analyse: Beregnet for C^H-^NO^C^:

C 49,46 H 5,26 N 3,84

Funnet: C 49,55 H 5,30 N 3,84

Fremstilling 14

2- [ 2- ( 3 , 5- diklorfenoxy) ethyl]- lH- isoindol- 1, 3( 2H)- dion

En blanding"av 101,88 g (0,38 mol) 2-bromethyl-3,5-diklorfenylether og 70,3 g (0,38 mol) kaliumfthalimid i 800

ml dimethylformamid ble omrørt over natten ved 85° C. Reaksjonsblandingen ble filtrert og dimethylformamid fjernet fra filtratet i en rotasjonsfordamper under dannelse av et hvitt fast materiale. Det faste materiale ble triturert med diethylether og blandingen ble filtrert. Det faste materiale ble tørket i vakuum. Omkrystallisert fra methylenklorid-hexan smeltet produktet ved 133 - 136° C. Det totale utbytte var 41,7 %.

Analyse: Beregnet for C^gH-^NO^C^:

' C 57,17 H 3,30 N 4,17

Funnet: C 57,04 H 3,29 N 4,15

Fremstilling 15

2-( 3, 5- diklorfenoxy) ethanamin- hydroklorid

En blanding av 105,5 g (0,31 mol) 2-[2-(3,5-diklorfenoxy)ethyl]-lH-isoindol-1,3-(2H)-dion og 24,5 g (0,41 mol) 85 %-ig hydrazinhydrat i 1 liter 95 .%-ig ethan<q>l ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 4 timer. Ét hvitt fast materiale ble filtrert fra og kastet. Filtratet ble avdrevet til tørrhet og residuet fordelt mellom vann og kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vandig 10 %-ig natriumhydroxydløs-ning og ble deretter ekstrahert med IN svovelsyre. Det vandige sure lag ble deretter gjort alkalisk og ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen. En del av oljen ble oppsamlet med etherisk hydrogenklorid under dannelse av et hvitt krystallinsk produkt med 43,2 % utbytte, sm.p. 229 - 231° C. Analyse: Beregnet for CgH^g NOCl^: C 39,62 H 4,16 N 5,78

Funnet :- C 39,22 H 4,11 N 5,86

Fremstilling 16

N-( 1- methylethyl)- 2-( 3, 5- dimethylfenoxy) ethanamin- maleat

En løsning av 36,2 g (0,159 mol) l-brom-2-(3,5-dimethylfenoxy)ethan i 400 ml isopropylamin (overskudd) ble omrørt ved romtemperatur i 2 0 timer. Reaksjonsblandingen ble slukket i et stort overskudd av fortynnet vandig natriumhydroxydløsning, og blandingen ble ekstrahert med methylenklorid. Methylenkloridekstraktet ble vasket flere ganger med fortynnet vandig natriumhydroxydløsning og ble tørket over magnesiumsulfat. Methylenkloridet ble fjernet i vakuum under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen, i en mengde på 28,3 g. En liten del av oljen ble omsatt med maleinsyre og omkrystallisert fra methanol-diethylether under dannelse av et hvitt krystallinsk fast materiale med sm.p. 158 - 159,5° C.

Analyse: Beregnet for C^^^NO^:

C 63,14 H 7,7 9 N 4,33

Funnet : C 63,14 H 7,80 N 4,32

Fremstilling 17

N-( 1- methylethyl)- 2-( 3, 5- dimethoxyfenoxy) ethanamin- maleat

Ved å følge prosedyren beskrevet i Fremstilling 16 ble l-brom-2-(3,5-dimethoxyfenoxy)ethan og overskudd av iso-oropylamin omsatt, og reaksjonsblandingen ble bearbeidet under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen. En del av oljen ble omsatt med maleinsyre. Det hvite krystallinske faste materiale smeltet ved 128 - 129,5° C. Analyse: Beregnet for Cj^H^NO.^: C 57,45 H 7,0 9 N 3,94

Funnet : C 57,35 H 7,14 N 3,97

Fremstilling 18

N-[ 2-( 3, 4- dimethylfenoxy) ethyl]- 1- methylethamin- hydroklorid

Ved å følge prosedyren beskrevet i Fremstilling 16 ble l-brom-2-(3,4-dimethylfenoxy)ethan og overskudd av isopropylamin omsatt, og reaksjonsblandingen ble bearbeidet under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen. En del av oljen ble omsatt med etherisk hydrogenklorid.

Det hvite krystallinske faste materiale smeltet ved 148 - 149,5° C.

Analyse: Beregnet for 0-^^ 22^ °^^''

C 64,05 H 9,10 N 5,75

Funnet : C 64,13 H 9,18 N 5,86

Fremstilling 19

N-[ 2-( 4- klorfenoxy) ethyl]- 1- methylethanamin- hydroklorid

Ved å følge prosedyren beskrevet i Fremstilling 11 ble 2-bromethyl-4-klorfenylether og isopropylamin (overskudd) omsatt og reaksjonsblandingen ble bearbeidet under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen. En del av oljen ble omsatt med etherisk hydrogenklorid under dannelse av hydrokloridsaltet, med smeltepunkt 162 - 164° C i 69,3 % utbytte.

Analyse: Beregnet for C^H^NOC^:

C 52,81 H 6,85 N 5,60

Funnet : C 52,72 H 6,88 N 5,71

Fremstilling 20

N-[ 2-( 2, 5- diklorfenoxy) ethyl]- 1- methylethamin- hydroklorid

Ved å følge prosedyren beskrevet i Fremstilling 11 ble 2-bromethy1-2,5-diklorfenylether og overskudd av isopropylamin omsatt, og reaksjonsblandingen ble bearbeidet under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen. En del av oljen ble omsatt med etherisk hydrogenklorid under dannelse av hydrokloridsaltet med sm.p. 152 - 155° C i 6 3,3 % utbytte.

Analyse: Beregnet for C^H-^NOCl-j:

C 46,42 H 5,67 N 4,92

Funnet : C 46,39 H 5,67 N 4,94

Fremstilling 21

1- methyl- N-[ 2-( 3- trifluormethylfenoxy) ethyl] ethanamin-maleat

Ved å følge prosedyren beskrevet i Fremstilling 16 ble l-brom-2-(3-trifluormethylfenoxy)ethan og isopropylamin omsatt, og reaksjonsblandingen ble bearbeidet under anvendelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen. En del av oljen ble omsatt med maleinsyre under dannelse av maleatsaltet, sm.p. 125,5 - 126,5° C.

Analyse: Beregnet for C^gH^ø<NO>^F:

C 52,89 H 5,55 N 3,86

Funnet : C 52,79 H 5,57 N 3,83

Fremstilling 22

2- ( 3, 5- diklorfenoxy)- N- methylethanamin- hydroklorid

En løsning av 31,56 g (0,118 mol) 2-bromethyl-3,5-diklorfenyletner i overskudd methylamin ble omrørt over natten i en bombe ved romtemperatur. Methylaminet ble fordampet under nitrogen og residuet fordelt mellom vann og methylenklorid. Methylenkloridet ble fordampet under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen. En del av oljen ble omsatt med etherisk hydrogenklorid under dannelse av hydrokloridsaltet som ble omkrystallisert fra_ methanol-diethylether under dannelse av et hvitt krystallinsk produkt i 35,7 % totalt utbytte, sm.p. 173 - 175° C. Analyse: Beregnet for CgH^NOCl-j: C 42,13 H 4,72 N 5,46

Funnet : C 42,01 H 4,69 N 5,59

F remstilling 23

N-[ 2-( 3- fluorfenoxy) ethyl]- 1- methylethanamin- maleat

En løsning av 20,94 g (0,096 mol) l-brom-2-(3-fluorfenoxy) ethan i 300 ml isopropylamin fcile omrørt ved romtemperatur over natten. Overskudd av amin ble fjernet i vakuum under dannelse av 15,29 g av en olje, den fri base av titelforbindelsen. En del av oljen ble omsatt med maleinsyre under dannelse av maleatsaltet som ble omkrystallisert fra methanol-diethylether, sm.p. 141 - 142° C.

Analyse: Beregnet for C^^H2qNO^F:

C 57,50 H 6,43 N 4,47

Funnet : C 57,51 H 6,48 N 4,44

Fremstilling 24

N-[ 2-( 2, 3- diklorfenoxy) ethyl]- 1- methylethanamin- hydroklorid

Ved å følge prosedyren beskrevet i Fremstilling 11, ble 2-bromethy1-2,3-diklorfenylether omsatt med isopropylamin (overskudd) og reaksjonsblandingen ble bearbeidet under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen. En del av oljen ble omsatt med etherisk hydrogenkloridsalt, sm.p. 161 - 163,5° C i 62,7 % utbytte.

Analyse: Beregnet for C^H^gNOC^:

C 46,42 H 5,67 N 4,92

Funnet : C 46,23 H 5,69 N 5,02

Fremstilling 25

N- [ 2- ( 2- klorfenoxy) ethyl]- 1- methylethanamin- hydroklorid

Ved å følge prosedyren beskrevet i Fremstilling 11, ble 2-bromethyl-2-klorfenylether omsatt med isopropylamin i overskudd, og reaksjonsblandingen ble bearbeidet under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen. En del av oljen ble omsatt med etherisk hydrogenklorid og hydrokloridsaltet ble omkrystallisert fra methanol-diethylether, sm.p. 118 -119,5° C (75 %).

Analyse: Beregnet for C^2Ht.7I'TOC±2 :

C 52,81 H 6,85 H 5,60

Funnet : C 52,77 H 6,80 N 5,64

Fremstilling 26

2-( 2- bromethoxy) nafthaien

Ved å følge prosedyren beskrevet i Fremstilling 10 og anvende (3-nafthol i stedet for a-nafthol, ble titelforbindelsen erholdt som et brunt fast materiale, som når denne ble triturert med diethylether, ga et lyst brunt fast materiale med sm.p. 91,5 - 93,0° C i 28 % utbytte.

Analyse: Beregnet for C^ 2^ n0Br ■'

C 57 ,40- H 4,42 Funnet : C 57,69 H 4,40

Fremstilling 27

1- methyl- N-[ 2- ( 2- nafthalenyloxy) ethyl] ethanamin- hydroklorid

Ved å følge prosedyren beskrevet i Fremstilling 11, ble 2-(2-bromethoxy)nafthaien omsatt med isopropylamin i overskudd, og reaksjonsblandingen ble bearbeidet under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen. En del av oljen ble omdannet til hydrokloridsaltet (48 %) , sm.p.

179 - 180,5° C.

Analyse: Beregnet for C^I^qNOCI:

C 67,79 H 7,59 N 5,27

Funnet : C 67,92 H 7,62 N 5,34

Fremstilling 2 8

N-[ 2-[ ( 2, 3- dihydro- lH- inden- 5- yl) oxy] ethyl]- 1- methylethanamin-hydroklorid

Kaliumsaltet av 5-indanol ble fremstilt fra 97,0 g (0,723 mol) 5-indanol og 40,5 g (0,723 mol) kaliumhydroxyd i 1 liter i 95 %-ig ethanol under omrøring i 1 time ved romtemperatur. Til denne løsning ble tilsatt 679,2 g (3,615 mol) 1,2-dibromethan. Den resulterende løsning ble oppvarmet til tilbakeløpskokning over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert og avdrevet til tørrhet. Residuet ble løst i kloroform og vasket med 10 %-ig vandig natriumhydroxydløsning. Kloroformlaget ble tørket og fordampet til tørrhet under dannelse av en mørk brun olje. En del av oljen, 46,04 g, ble tilsatt til 200 ml isopropylamin og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Overskudd av amin ble avdrevet til tørr-het og residuet delt mellom vann og kloroform. Fjerning av kloroformen fra kloroformlaget ga en mørk brun olje, den fri base av titelforbindelsen. En del av åtnne olje ble omdannet til hydrokloridsaltet med etherisk hydrogenklorid, som ved omkrystallisering av methanol-diethylether (24 %), smeltet ved 154 - 155,5° C.

Analyse: Beregnet for C ^I^^NOCl:

C 65,74 H 8,67 N 5,48

Funnet: C 65,22 H 8,65 N 5,43

Fremstilling 29 -

N-[ 2- C( 2, 3- dihydro- lH- inden- 4- yl) oxy] ethyl]- 1- methylethamin-hydroklorid

En løsning av 24,0 g (0,1 mol) 4-indanyl-2-brom-ethylether i 100 ml isopropyamin ble omrørt over natten ved romtemperatur. Løsningen ble avdrevet for overskudd av isopropylamin og residuet fordelt mellom methylenklorid og vann. Methylenkloridlaget ble fordampet under dannelse av en mørk brun olje. Oljen ble omsatt med etherisk hydrogenklorid og blandingen filtrert. Det faste materiale ble omkrystallisert fra methanol-diethylether under dannelse av 16,95 g (66,3 %) hvite krystaller, sm.p. 160 - 162° C.

Analyse: Beregnet for C^H^NOCl:

C 65,74 H 8,67 N 5,48

Funnet : C 65,75 H 8,68 N 5,46

Fremstilling 30

2- [ 2- [ ( 2, 3- dihydro- lH- inden- 4- yl) oxy] ethyl]- 1- H- isoindol-1, 3- ( 2H)- dion

En løsning av 54,01 g (0,226 mol) 4-(2-bromethoxy)-indan og 41,81 g (0,226 mol) kaliumfthalimid i 1200 ml di-methylf ormamid ble omrørt over natten ved 85° C. Reaksjonsblandingen ble filtrert og dimethylformamid ble fjernet i vakuum på en rotasjonsfordamper under dannelse av et hvitt fast materiale. Det faste materiale ble løst i methylenklorid og ekstrahert med vann. Methylenkloridet ble fordampet under dannelse av et lysebrunt fast materiale. Det faste materiale ble triturert med diethylether under dannelse av 59,3 g lysebrunt fast materiale. En del av det faste materiale ble omkrystallisert fra methylenklorid-ethanol-diethylether under dannelse av et hvitt krystallinsk fast materiale med sm.p. 128,5 - 132,0° C.

Analyse: Beregnet for C^gH^NO-^:

C 74,26 H 5,58 N 4,56

Funnet : C 73,97 H 5,46 N 4,82

Fremstilling 31

N- [ 2- [ ( 2, 3- dihydro- lH- inden- 4- y1) oxy] ethyl]- ethanamin-maleat [ 1:1]

En løsning av 55,28 g (0,18 mol) 2-[2-[(2,3-dihydr.o-lH-inden-4-yl) oxy] ethyl] -lH-isoindol-1,4- (2H) -dion og 13,0 g (0,22 mol) hydrazinhydrat i 500 ml 95 %-ig ethylalkohol ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 5 timer. Ved filtrering ble et fast materiale erholdt. Det faste materiale ble fordelt mellom kloroform og 10 %-ig natriumhydroxyd. Ethylalkoholen ble fjernet fra filtratet i en rotasjonsfordamper, og residuet ble fordelt mellom kloroform og 10 %-ig natriumhydroxyd. Kloroformekstraktene ble kombinert, filtrert og fordampet under dannelse av en olje (27,20 g) (fri base). En del av oljen ble omsatt med maleinsyre og" saltet ble omkrystallisert fra methanol-diethylether under dannelse av 3,94 g (57,3 %) av et hvitt krystallinsk produkt, sm.p.

150 ,5 - 152° C.

Analyse: Beregnet for C^5H^gNO^:

C 61,42 H 6,53 N 4,78

Funnet : C 61,35 H 6,53 N 4,75

Fremstilling 32

N- [ 2 - ( 3., 5- diklorf enoxy) ethyl] cyGlohexanamin- hydroklorid

En løsning av 27,2 g (0,1 mol) 2-bromethyl-3,5-diklorfenylether i 300 ml cyclohexylamin (overskudd) ble om-rørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet avdrevet til tørrhet på en rotasjonsfordamper. Residuet ble fordelt mellom kloroform og vann og mellom kloroform og 10 %-ig natriumhydroxyd. Kloroformlaget ble fordampet til tørrhet under dannelse av en olje (fri base). Oljen ble løst i methanol og omsatt med etherisk hydrogenklorid under dannelse av 25,8 g (94,2 %) fast materiale, sm.p. 216,5 - 220° C.

Analyse: Beregnet for C-^h^qNOCI^:

C 51, 79 H 6,21 N 4,31

Funnet : C 51,92 H 6,22 N 4,34

Fremstilling 33

N- methyl- 2- fenoxyethanami n- hydroklorid

En løsning av 71,42 g (0,307 mol) 2-bromethylfenylether i overskudd av methylamin ble omrørt ved romtemperatur over natten i en stålbombe. Uomsatt methylamin fikk fordampe ved åpning av bomben. Residuet ble løst i kloroform og vasket med vann ved ekstraksjon. Fordampning av kloroform ga en lysegul olje (fri base) som ble løst i methanol omsatt med etherisk hydrogenklorid. Omkrystallisering av det faste materiale fra methanol-diethylether ga 25,19 g (43,9 %) av hvite krystaller, sm.p. 173,5 - 175,0° C.

Analyse: Beregnet for CgH^NOCl:

C 57,50 H 7,52 N 7,46

Funnet : C 57,38 H 7,53 N 7,42

Fremstilling 34

N- [ 2- ( 3, 5- diklorfenoxy) ethyl] butanamin- hydroklorid

En løsning av 33,76 g (0,126 mol) 2-(3,5-diklorfenoxy)-1-bromethan i 200 ml n-butylamin ble omrørt ved 25° C i 20 timer. Overskudd av n-butylamin ble fordampet i vakuum, og residuet ble suspendert i en blanding av fortynnet natriumhydroxyd og ble ristet med methylenklorid. Methylenkloridlaget ble ekstrahert i rekkefølge med to ytterligere porsjoner av fortynnet natriumhydroxyd, én porsjon fortynnet svovelsyre og én med fortynnet natriumhydroxyd. Volumet av methylenkloridlaget ble redusert til ca. 150 ml, og overskudd av etherisk hydrogenklorid ble tilsatt. Tilsetning av vann-fri ether ga et hvitt bunnfall som ble oppsamlet og tørket under høyvakuum (78° C) under dannelse av 19,35 g (51,5 %) hvite krystaller, sm.p. 195 - 196° C.

Analyse: Beregnet for C^H^gNOCl^:

C 48,26 H 6,08 N 4,69

Funnet : C 48,17 H 6,07 N 4,73

Fremstilling 35

N-[ 2-( 3, 5- diklorfenoxy)- ethyl] propanamin- hydroklorid

Titelforbindelsen ble fremstilt ved den metode som er beskrevet i Fremstilling 34 fra 2-(3,5-diklorfenoxy)-1-bromethan, n-propylamin og hydrogenklorid. Den fri base ble erholdt som en olje. Hydrokloridsaltet smeltet ved 185 - 186° C.

Analyse: Beregnet for C^H-^gNOClS:

C 46,42 H 5,67 N 4,92.

Funnet : C 46 ,45 II 5,70 N 4,92

Fremstilling 36

N-[ 2-( 3, 5- diklorfenoxy) ethyl]- 1, 1- dimethylethanamin- maleat

Titelforbindelsen ble fremstilt ved metoden ifølge Fremstilling 34 fra 2-(3,5-diklorfenoxy)-1-bromethan, og t-butylamin under omrøring i 13 dager. Den fri base ble erholdt som et fast materiale (69 %). Maleatsaltet smeltet ved 202 - 203° C.

Analyse: Beregnet for C^H^NO^:

C 50,81 H 5,60 N 3,70

Funnet : C 50,75 H 5,64 N 3,68

Fremstilling 37

N-[ 2-( 3, 5- diklorfenoxy) ethyl]- 2- methylpropanamin- hydroklorid

Titelforbindelsen ble fremstilt ved metoden beskrevet i Fremstilling 34 fra 2-(3,5-diklorfenoxy)-1-brom-ethan og isobutylamin (72 timer) og hydrogenklorid. Den fri base ble erholdt som en olje. Hydrokloridsaltet smeltet ved 190 - 191,5° C.

Analyse: Beregnet for C-j^H^gNOCl-j:

C 48,26 H 6,08 N 4,69

Funnet : C 48,38 H 6,12 N 4,74

Fremstilling 38

N-( l- methylethyl)- 2-[ 4-( methylthio) fenoxy] ethanamin

4-(methylthio)fenol ble omsatt med et stort overskudd av 1,2-dibromethan i nærvær av en alkalimetallbase slik som natrium eller kaliumhydroxyd. Produktet av denne reaksjon, 2-bromethyl-4-methylthiofenyletner, ble deretter omsatt med isopropylamin som beskrevet i Fremstilling 1, under dannelse av titelforbindelsen.

Fremstilling 39

N-( 1- methylethyl)- 2-[ 4-( methylsulfiny1) fenoxy] ethanamin

N-(1-methylethyl)-2-[4-(methylthio)fenoxy]ethanamin (fra Fremstilling 38) ble omdannet til titelforbindelsen ved omsetning med natriumperborathydrat i 2M svovelsyre ved romtemperatur. Produktet ble isolert ved basegjøring med natriumhydroxyd, ekstrahering med kloroform og fordampning av kloroformlaget.

Fremstilling 40

N- ( 1- methylethyl)- 2-[ 4-( methylsulfonyl) fenoxy] ethanamin

N- (1-methylethyl) -2- [4- "(methylthio) fenoxy] ethanamin (fra Fremstilling 38) ble omdannet til titelforbindelsen ved omsetning med natriumperborathydrat i 2M svovelsyre ved tilbakeløpstemperaturen. Produktet ble isolert ved base-gjøring med natriumhydroxyd, ekstrahering med kloroform og fordampning av kloroformlaget.

Fremstilling 41

N-( 1- methylethylj- 2-( 4- nitrofenoxy) ethanamin- hydroklorid

p-nitrofenol ble omsatt med 1,2-dibromethan i nærvær av en alkalimetallbase slik som" natrium eller kaliumhydroxyd. Produktet av denne reaksjon, 2-bromethyl-4-nitrofenylether, ble deretter omsatt med isopropylamin som i Fremstilling 1, under dannelse av titelforbindelsen med smeltepunkt 204 - 205° C.

Fremstilling 42

2-( 4- acetylfenoxy)- N-( 1- methylethyl) ethanamin

4-hydroxyfenylmethylketon ble omsatt med 1,2-dibromethan i nærvær av base. Produktet av reaksjonen, 2-bromethyl-4-acetylfenylether, ble deretter omsatt med isopropylamin som i Fremstilling 1, under dannelse av titelforbindelsen.

De følgende eksempler 1 - 45 og 47 - 65 tjener til å illustrere fremstillingen av forbindelser som er anvendbare ved behandling av arrhytmia. Oppfinnelsens ramme er imidlertid ikke begrenset til disse. Strukturer er illustrert i Tabell 1 og analytiske data i Tabell 2. Eksempel 46 er representativt for nye mellomprodukter ved fremstilling av aktive forbindelser.

Fremstilling 4 3

1- methyl- N-[ 2-( 2, 6- dimethylfenoxy)- ethyl]- ethanamin-

maleat [ 1:1]

En løsning av 28,43 g (0,171 mol) 2-(2,6-dimethylfenoxy)-ethanol, 23,2 g (0,202 mol) mesylklorid og et overskudd av triethylamin i 1 liter benzen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsningen ble filtrert, og benzenet ble fjernet i vakuum under dannelse av en olje. Oljen ble oppløst i 200 ml isopropylamin, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur over .natten. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum under dannelse av en olje. Oljen ble oppløst i methylenklorid, og løsningen ble ekstrahert med fortynnet natriumhydroxyd og deretter med fortynnet svovelsyre. Det sure ekstrakt ble gjort basisk med 50% natriumhydroxyd, og den resulterende basiske løsning ble ekstrahert med methylenklorid. Methylenkloridløsningen ble tørket, over magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum under dannelse av 26,7 g (75,5%) av den frie base av tittelforbindelsen som en olje. En del av den frie base ble omdannet til maleatsaltet, og saltet ble omkrystallisert fra methanol-diethylether under dannelse av hvite krystaller, smp. 142-144°C.

Analyse: Beregn, for C1?H25N05: c 63,14; H 7,79; N 4,33

Funnet: C 63,13; H 7,82; N 4,28

Fremstilling 44

N-[ 2-( 4- fluorfenoxy)- ethyl]- 2- propanamin- hydroklorid .

En blanding av 44,8 g (0,4 mol) p-fluorfenol, 55,3 g kaliumcarbonat, 372,0 g (2,0 mol) dibromethan og 1000 mi acetonitril ble oppvarmet over natten til tilbakeløpskokning. Reaksjonsblandingen ble filtrert og avdrevet til tørrhet på

en rotasjonsfordamper. Residuet ble fordelt mellom kloroform og 5% natriumhydroxyd, og natriumhydroxydvaskingen ble gjentatt flere ganger. Kloroformlaget ble fordampet under dannelse av en olje. Oljen ble tilsatt til 150 ml isopropylamin, og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Uomsatt isopropylamin ble fjernet på en rotasjonsfordamper,

og residuet ble fordelt mellom kloroform og vann. Fjerning av kloroformen ga en gul olje, den frie base av tittelforbindelsen. Den frie base ble op<p>løst i methanol og omdannet til hydrokloridsaltet med etherisk hydrogenklorid. Omkrystallisering av saltet fra methanol-diethylether ga 25,80 g (27,6%) hvite krystaller, smp. 146-148°C.

Eksempel 1

N- [ 2- ( 3 , 4- diklorfenoxy) ethyl]- N'-[ 2-( dimethylamino) ethyl] - N-( 1- methylethyl) urea

Til en løsning av 12,25 g (0,05 mol) 2-(3,4-diklorfenoxy)-N-(1-methylethyl)ethanamin (olje erholdt i Fremstilling 1) og 1,07 g (0,05 mol) 1,8-bis(dimethylamino)-nafthylen ( Proton Sponge^ - protonsvamp) i 200 ml methylenklorid ble dråpevis tilsatt i løpet av 30 minutter en løs-ning fremstilt ved tilsetning av 9,3 g (0,095 mol) fosgen i 50 ml benzen til 100 ml methylenklorid. Reaksjonsløsningen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, hvoretter den ble ekstrahert med IN svovelsyre. Løsningsmiddellaget ble tør-ket over natriumsulfat-natriumbicarbonat. Løsningsmidlet ble fordampet under dannelse av en olje. Oljen ble løst i 250 ml tetrahydrofuran og 8,8 g (0,1 mol) N,N-dimethyl-l,2-ethandiamin i 150 ml tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis over en 15 minutters periode. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur,ble deretter avdrevet til tørrhet og residuet ble fordelt mellom vann og methylenklorid. Fordampning av løsningsmidlet ga en lysebrun olje som lang-somt krystalliserte. Omkrystallisering fra isopropylether ga 9,02 g (50 %) av et hvitt krystallinsk produkt med sm.p. 53 - 56° C. Forskjellige salter som maleat, oxalat, citrat, fumarat, tartrat og hydroklorid fremstilles derfra ved omsetning med maleinsyre, oxalsyre, sitronsyre, fumarsyre, vinsyre og hydrogenklorid, under anvendelse av et egnet løsningsmid-del.

Eksempel 2

N-[ 2-( 3, 4- diklorfenoxy) ethyl]- N'-[ 2-( dimethylamino) ethyl]-N-( 1- methylethyl) urea- monohydroklorid, monohydrat

Dette salt ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 1, med det unntak at den sistnevnte olje ble omsatt med etherisk hydrogenklorid etterfulgt av omkrystallisering fra methanol-diethylether, sm.p. 108 - 111° C.

Eksempel 3

N-[ 2-( 3, 5- diklorfenoxy) ethyl]- N'-[ 2-( dimethylamino) ethyl]-N-( 1- methylethyl) urea- maleat ( 1:1)

Til en løsning av fosgen i benzen (23,0 ml 1,9 M)

(0,0436 mol fosgen) og 4,28 g (0,02 mol) protonsvamp i 100

ml methylenklorid ble dråpevis tilsatt under omrøring en løsning av 4,92 g (0,02 mol) 2-(3,5-diklorfenoxy)-N-fi-me thy le thyl ) ethanamin (olje i Fremstilling 2) i 100 ml

methylenklorid. Etter at løsningen var omrørt i 3/4 time romtemperatur ble den ekstrahert med flere porsjoner IN svovelsyre. Methylenkloridlaget ble tørket over natriumsulfat og natriumbicarbonat og ble deretter filtrert. Løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk under dannelse av en olje. Oljen ble løst i 300 ml tetrahydrofuran. Til tetrahydrofuranløsningen ble dråpevis tilsatt 3,52 g (0,04 mol) N,N-dimethyl-l,2-ethandiamin i 50 ml tetrahydrofuran under omrøring i løpet av en 5-minutters periode. Reaksjonsblandingen ble omrørt over helgen ved romtemperatur og ble filtrert. Tetrahydrofuranet ble fjernet og residuet løst i kloroform. Kloroformløsningen ble ekstrahert med vann, tørket, filtrert og fordampet under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen. Oljen ble løst i methanol og omsatt med maleinsyre. Omkrystallisering fra methanol-diethylether ga 4,70 g (49,1 %) av et hvitt krystallinsk produkt med sm.p. 103 - 105° C.

Eksempel 3A

N- [ 2- ( 3, 5- diklorfenoxy) ethyl]- N'-[ 2-( dimethylamino) ethyl]-N-( 1- methylethyl) urea- maleat ( 1:1)

Ti telforbindelsen ble fremstilt under anvendelse av den siste del av prosedyren i Eksempel 3, ved omsetning av N-[2-(3,5-diklorfenoxy)ethyl]-N- (1-methylethyl)carbaminsyre-klorid (erholdt i Eksempel 46), N,N-dimethyl-l,2-ethandiamin, og maleinsyre, sm.p. 103 - 105° C.

Eksempel 4

N-[ 2-( 3, 4- diklorfenoxy) ethyl]- N'-[ 3-( dimethylamino) propyl]-N-( 1- methylethyl) urea- oxalat ( 1:1)

Titelforbindelsen ble fremstilt ved Metode A ved omsetning i rekkefølge av: fosgen, Proton Sponge^<*> (protonsvamp)

2-(3,4-diklorfenoxy)-N-(1-methylethyl)ethanamin (olje i Fremstilling 1) og N,N-dimethy1-1,3-propandiamin under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen som deretter ble omsatt med oxalsyre (39 %), sm.p. 106 - 110° C.

Eksempel 5

N-[ 3-( 3, 5- diklorfenoxy) propyl]- N'-[ 2-( dimethylamino) ethyl]-N-( 1- methylethyl) urea- oxalat ( 1:1)

Titelforbindelsen ble fremstilt ved Metode A ved omsetning i rekkefølge av:

(R)

fosgen, Proton Sponge^ (protonsvamp),

3-(3,5-diklorfenoxy)-N—(1-methylethyl)propanamin (olje i Fremstilling 3) og N,N-dimethyl-l,2-ethandiamin under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen som deretter ble omsatt med oxalsyre (49 %); sm.p. 139 - 141° C.

E ksempel 6

N- [ 2- ( dimethylamino) ethyl]- N'-( 1- methylethyl)- N'-( 2- fenoxyethyl) urea- fumarat ( 1:1)

Titelforbindelsen ble fremstilt ved Metode A ved omsetning i rekkefølge av:

(@

fosgen, Proton Sponge<0>^ (protonsvamp),

N-(1-methylethyl)-2-fenoxyethanamin (olje i Fremstilling 4) og N,N-dimethyl-l,2-ethandiamin under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen som deretter ble omsatt med fumarsyre (27 %); sm.p. 90 - 93,5° C.

Eksempel 7

N-[ 3-( 3, 5- diklorfenoxy) propyl]- N'-[ 3-( dimethylamino) propyl]-N-( 1- methylethyl) urea- citrat ( 1:1)

Titelforbindelsen ble fremstilt ved Metode A, ved omsetning i rekkefølge av:

(Ev

fosgen, Proton Sponge^,

3-(3,5-diklorfenoxy)-N-(1-methylethyl)propanamin (olje i Fremstilling 3) og N,N-dimethyl-1,3-propandiamin under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen som deretter ble omsatt med sitronsyre (69 %); sm.p. 109 - 112° C.

Eksempel 8

N- [ 2- ( 3 , 5- diklorfenoxy) ethyl] - N' - [( dimethylamino) propyl] - N-( 1- methylethyl) urea- citrat ( 1:1)

Titelforbindelsen ble fremstilt ved Metode A ved omsetning i rekkefølge av: fosgen, Proton Sponge<®>,

2-(3,5-diklorfenoxy)-N-(l-methylethyl)ethanamin (olje i Fremstilling 2) og N,N-dimethyl-l,3-propandiamin, under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen som deretter ble omsatt med sitronsyre (85 %); sm.p. 126 - 128° C.

Eksempel 9

N-[ 2-( 3, 5- diklorfenoxy) ethyl]- N-( 1- methylethyl)- N'-[ 2-[ bis-( 1- methylethyl) amino]- ethyI] urea- hydroklorid ( 1:1)

Titelforbindelsen ble fremstilt ved Metode A ved omsetning i rekkefølge av: fosgen, Proton Sponge^<*>,

2-(3,5-diklorfenoxy)-N-(1-methylethyl)ethanamin (olje-i Fremstilling 2) og N,N,bis-(1-methylethyl)-1,2-ethandiamin (fra Fremstilling 6) og triethylamin under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen som deretter ble omsatt med etherisk hydrogenklorid (41 %), sm.p. 187 - 189° C.

Eksempel 10

N'-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- N-[( 3, 4- dimethoxyfenoxy) ethyl]-N-( methylethyl) urea- fumarat ( 1:1, 5)

Titelforbindelsen ble fremstilt ved Metode A ved omsetning i rekkefølge av:

(R)

fosgen, Proton Sponge^ ,

N-[2-(3,4-dimethoxyfenoxy)ethyl]-1-methylethanamin (olje i Fremstilling 7) og N,N-dimethyl-l,2-ethandiamiri under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen som deretter ble omsatt med fumarsyre (39,6 %); sm.p. 128 - 130°C.

Eksempel 11

N-[ 2-( 2, 4- diklorfenoxy) ethyl]- N'-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- N-(l- methylethyl) urea- maleat ( 1:1)

Titelforbindelsen. ble fremstilt ved Metode A ved omsetning i rekkefølge av: fosgen, Proton Sponge ,

N-[2-(2,4-diklorfenoxy)ethyl]-1-methylethanamin (fast materiale i Fremstilling 8 før omdannelse til maleatsalt) og N,N-dimethyl-l,2-ethandiamin, under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen som deretter ble omsatt med maleinsyre (40,5 %); sm.p. 131 - 132,5° C.

Eksempel 12

N-[ 2-( 3, 5- diklorfenoxy) ethyl]- N'-[( dimethylamino) ethyl]- N-fenylurea- monohydroklorid

Titelforbindelsen ble fremstilt ved Metode A ved omsetning i rekkefølge av: fosgen, Proton Sponge ,

N-[2-(3,5-diklorfenoxy)ethylJbenzenamin (erholdt ved nøytralisering av hydrokloridsaltet fra Fremstilling 9)

og N,N-dimethyl-l,2-ethandiamin under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen som deretter ble omsatt med etherisk hydrogenklorid (40 %); sm.p. 159 - 162,5° C.

Eksempel 13

N'- [ 2- ( dimethylamino) ethyl]- N- ( 1- methylethyl) - N- [ 2 - 1 ( 1 - nafthylenoxy) ethyl] urea- maleat ( 1:1)

Titelforbindelsen ble fremstilt ved Metode A ved omsetning i rekkefølge av': fosgen, Proton Sponge ,

1-methyl-N-[2-(1-nafthylenoxy)ethyl]ethanamin (olje i Fremstilling 11) og N,N-dimethyl-l,2-ethandiamin under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen som deretter ble omsatt med maleinsyre (75,9 %) , sm.p. 131 - 133°G.

Eksempel 14

N-[ 2- ( 3- klorfenoxy) ethyl]- N'-( dimethylamino) ethyl]- N-( 1-methylethyl) urea- maleat ( 1:1)

Titelforbindelsen ble fremstilt ved Metode A ved omsetning i rekkefølge av: (6)

fosgen, Proton Sponge^,

N-[2-(3-klorfenoxy)ethyl]-1-methylethanamin (olje i Fremstilling 12) og N,N-dimethyl-l,2-ethandiamin undér dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen som deretter ble omsatt med maleinsyre (56,3 %); sm.p. 70,5 - 73° C.

Eksempel 15

N-[ 2-( 2, 6- diklorfenoxy) ethyl]- N'-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- N-( 1- methylethyl) urea

Titelforbindelsen ble fremstilt ved Metode A ved omsetning i rekkefølge av:

(R)

fosgen, Proton Sponge*-*,

N-[2- (2,6-diklorfenoxy)ethyl]-1-methylethanamin (olje i Fremstilling 13) og N,N-dimethyl-l,2-ethandiamin under dannelse av en olje (60,6 %).

Eksempel 16

N- [ 2- ( 3, 5- diklorfenoxy) ethyl]- N'-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- N '-methyl- N- ( 1- methylethyl) urea- citrat ( 1:1)

Titelforbindelsen ble fremstilt ved Metode A ved

omsetning i rekkefølge av:

fosgen, Proton Sponge ,

2-(3,5-diklorfenoxy)-N-(1-methylethyl)ethanamin (olje i Fremstilling 2) og N,N,N<1->trimethyl-1,2-ethandiamin under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen som deretter ble omsatt med sitronsyre (71,9 %); sm.p. 122 - 125° C.

Eksempel 17

N-[ 2-( 3, 5- diklorfenoxy) ethyl]- N'-[ 2-( dimethylamino) ethyl]-urea- fumarat ( 1:1)

Titelforbindelsen ble fremstilt ved Metode A ved omsetning i rekkefølge av:

fosgen, ®

fosgen, Proton Sponge ,

2-(3,5-diklorfenoxy)ethanamin (olje i Fremstilling 15) og N,N-dimethyl-l,27ethandiamin under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen som deretter ble omsatt med fumarsyre (46,4 %); sm.p. 87 - 91° C.

Eksempel 18

N'-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- N-[ 2-( 3, 5- dimethylfenoxy) ethyl]-N-( 1- methylethyl) urea- fumarat ( 1:1)

Demonstrasjon av Metode B

Til en omrørt løsning av 8,04 g (0,0496 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 200 ml tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt en løsning av 4,3 g (0,049 mol) N,N-dimethyl-l,2-ethandiamin i 5 0 ml tetrahydrofuran. Løsningen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. En løsning av 9,76 g (0,047 mol) N-isopropyl-N-[2-(3,5-dimethylfenoxy)ethyl]amin (olje i Fremstilling 16) i 100 ml tetrahydrofuran ble tilsatt, og løsnin-gen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 5 timer, ble slukket i vann og ekstrahert med methylenklorid. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat. Fjerning av løsningsmid-let under redusert trykk ga den fri base som en olje. Den fri base ble løst i methanol og fumarsyre ble tilsatt. Fumaratsaltet' ble fraskilt og omkrystallisert fra methanol-diethylether under dannelse av 15,44 g (71,4 %) hvitt krystallinsk fast materiale med sm.p. 119 - 120° C.

Eksempel 19

N -[ 2-( 3, 5- dimethoxyfenoxy) ethyl]- N'-[ 2-( dimethylamino) ethyl]-N-( 1- methylethyl) urea- fumarat ( 1:1)

Titelforbindelsen ble fremstilt ved Metode B ved omsetning i rekkefølge av: N,N-dimethyl-l,2-ethandiamin,

1,1'-carbonyldiimidazol og

N-(1-methylethyl)-2-(3,5-dimethoxyfenoxy)ethanamin (olje i Fremstilling 17) under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen som deretter ble omsatt med fumarsyre (49 %); sm.p. 120 - 122° C.

Eksempel 20

N'-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- N-[ 2-( 3, 4- dimethylfenoxy) ethyl]-N-( 1- methylethyl) urea- fumarat ( 1:1)

1,1<1->carbonyldiimidazol og

N-[2-(3,4-dimethylfenoxy)ethyl]-1-methylethanamin (olje i Fremstilling 18) under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen som deretter ble omsatt med fumarsyre (75,1 %); sm.p. 94 - 96° C

Eksempel 21

N- [ 2- ( 4- klorfenoxy) ethyl] - N' - [ 2- ( dimethylamino) ethvl] f- N- ( 1-methylethyl) urea- maleat ( 1:1)

1,1<1->carbonyldiimidazol og

N-[2-(4-klorfenoxy)ethyl]-1-methylethanamin (olje

i Fremstilling 19) under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen som deretter ble omsatt med maleinsyre (60,2 %)v sm.p. 97 - 100° C.

Eksempel 2 2

N-[ 2-( 2, 5-diklorfenoxy)ethyl]-N'-[ 2-( dimethylamino) ethyl]-N-( 1- methylethyl) urea- maleat ( 1:1)

1,1.'-carbonyldiimidazol og

N-[2-(2,5-diklorfenoxy)ethyl]-1-methylethanamin (olje i Fremstilling 20) under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen som deretter ble .omsatt med maleinsyre (73,1 %); sm.p. 133,5 - 135° C

Eksempel 2 3

N-[ 2-( 3, 5- diklorfenoxy) ethyl]- N-( 1- methylethyl)- N'-[ 2-( 4-morfolinyl) ethyl] urea- fumarat ( 1:1)

Titelforbindelsen ble fremstilt ved Metode B ved omsetning i rekkefølge av:

N- (2-aminoethyl)morfolin,

1,1'-carbonyldiimidazol og

2-(3,5-diklorfenoxy)-N-(1-methylethyl)ethanamin (olje i Fremstilling 2) under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen som deretter ble omsatt med fumarsyre (49 sm.p. 105 - 107° C.

Eksempel 2 4

N'-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- N-( 1- methylethyl)- N-[ 2-( 3- trifluormethylfenoxy) ethyl] urea- fumarat

1,1'-carbonyldiimidazol og

1- methyl-N-[2-(3-trifluormethylfenoxy)ethyl]ethanamin (olje i Fremstilling 21) under dannelse av et fast materiale, den fri base av titelforbindelsen som deretter ble omsatt med fumarsyre (49,8 %); sm.p. 114 - 115° C.

E ksempel 25 N-[ 2- ( 3, 5- diklorfenoxy) ethyl]- N'-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- N-methylurea- maleat ( 1:1)

1,1'-carbonyldiimidazol og

2- (3,5-diklorfenoxy)-N-methylethanamin (olje i Fremstilling 22) under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen som deretter ble omsatt med maleinsyre (48,7 sm.p. 105 - 107° C.

Eksempel 26

N'-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- N-[ 2-( 3- fluorfenoxy) ethyl]- N-( 1-methylethyl) urea- fumarat ( 1:1)

1,1<1->carbonyldiimidazol og

N-[2-(3-fluorfenoxy)ethyl]-1-methylethanamin (olje i Fremstilling 23) under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen som deretter ble omsatt med fumarsyre (66,4 %); sm.p. 106 - 108° C.

Eksempel 27

N-[ 2-( 2, 3- diklorfenoxy) ethyl]- N'-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- N-( 1- methylethyl) urea- maleat ( 1:1)

1,1'-carbonyldiimidazol og

N-[2-(2,3-diklorfenoxy)ethyl]-1-methylethanamin (olje i Fremstilling 24) under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen som deretter ble omsatt med maleinsyre (69,7 %); sm.p. 128,5 - 130° C.

Eksempel 2 8

N-[ 2-( 2- klorfenoxy) ethyl]- N'-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- N-( 1-methylethyl) urea- maleat ( 1:1)

1,1<1->carbonyldiimidazol, og

N-[2-(2-klorfenoxy)ethyl]-1-methylethanamin (olje i Fremstilling 25), under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen som deretter ble omsatt med maleinsyre (73 %); sm.p. 107,5 - 109° C.

Eksempel 2 9

N'-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- N-( 1- methylethyl)- N-[ 2-( 2- nafthalenyloxy) ethyl] urea- hydroklorid

Titelforbindelsen ble fremstilt ved Metode B ved omsetning i rekkefølge av: N,N-dimethy1-1,2-ethandiamin,

1,1'-carbonyldiimidazol og

1- methyl-N-[2-(2-nafthalenyloxy)ethyl]ethanamin (olje i Fremstilling 27) under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen som deretter ble omsatt med etherisk hydrogenklorid (29 %); sm.p. 169 - 171° C.

Eksempel 30

N'-[ 2- ( dimethylamino) ethyl]- N-[ 2-[( 2, 3- dihydro- lH- inden- 5- yl)-oxy] ethyl]- N-( 1- methylethyl) urea- maleat ( 1:1)

1,1<1->carbonyldiimidazol og

N- [2-[ (2,3-dihydro-lH-inden-5-yl)oxy]ethyl]methylethanamin (andre olje i Fremstilling 28) under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen som deretter ble omsatt med maleinsyre (40,9 %); sm.p. 125,5 - 127,0° C.

Eksempel 31

N'-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- N-[ 2-[( 2, 3- dihydro- lH- inden- 4- yl)-oxy] ethyl]- N-( 1- methylethyl) urea- maleat ( 1:1)

1,1<1->carbonyldiimidazol og

N-[2-[(2,3-dihydro-lH-inden-4-yl)oxy]ethyl]-1-methylethanamin (olje erholdt i Fremstilling 29), under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen som deretter ble omsatt med maleinsyre (76,8 %); sm.p. 136,5 - 138,0° C.

Eksempel 32

N-[ 2-( 3, 5- diklorfenoxy) ethyl]- N'- methyl- N'-[ 2-( methylamino)-e thyl]- N- ( 1- methylethyl) urea- maleat ( 1:1)

Titelforbindelsen ble fremstilt ved Metode A ved omsetning i rekkefølge av: fosgen. Proton Sponge^,

2- (3,5-diklorfenoxy)-N-(1-methylethyl)ethanamin (olje i Fremstilling 2) og symmetrisk dimethylethylendiamin under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen som deretter ble omsatt med maleinsyre (50,1 %); sm.p. 119,5 - 122° C.

Eksempel 33

N'-[ 2-[( 2, 3- dihydro- lH- inden- 4- yl) oxy] ethyl]- N-[ 2-( methyl-amino) ethyl]- N-( 1- methy1) urea- fumarat ( 1:1)

Demonstrasjon av Metode C

En løsning av 3,24 g (0,02 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol og 3,54 g (0,02 mol) 2-[(2,3-dihydro-lH-inden-4-yl)-oxy]ethanamin (fri base som olje erholdt i Fremstilling 31) i 10 0 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. 3,06 g (0,03 mol) symmetrisk dimethylethylendiamin ble tilsatt og løsningen ble oppvarmet i 24 timer til tilbakeløpstempera-turen. Tetrahydrofuranet ble fjernet i en rotasjonsfordamper og den resulterende olje ble fordelt mellom kloroform og vann. Kloroformlaget ble fordampet under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen som deretter ble omsatt med fumarsyre. Omkrystallisering fra methanol-diethylether ga 4,60 g (56,1 %) av hvitt krystallinsk produkt etter tørking ved 80° C over natten i vakuum; sm.p. 62,5 - 65° C.

Eksempel 34

N- butyl- N-[ 2-( 3, 5- diklorfenoxy) ethyl]- N'-[ 2-( dimethylamino)-ethyl] urea- maleat ( 1:1)

Titelforbindelsen ble fremstilt ved Metode B ved omsetning i rekkefølge av:

N,N-dimethylaminoethylamin,

1,1'-carbonyldiimidazol og

N-[2-(3,5-diklorfenoxy)ethyl]butamin (nøytralisert produkt fra Fremstilling 34) under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen som deretter ble omsatt med maleinsyre (71,1 %); sm.p. 128 - 129° C.

Eksempel 35

N-[ 2-( 3, 5- diklorfenoxy) ethyl]- N'-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- N-propylurea- maleat ( 1:1)

Titelforbindelsen ble fremstilt ved Metode B ved omsetning i rekkefølge av:

N,N-dimethylaminoethylamin,

1,1'-carbonyldiimidazol og

N-[2-(3,5-diklorfenoxy)ethyl]propanamin (fra Fremstilling 35) under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen som deretter ble omsatt med maleinsyre; sm.P-119 - 121° C.

Eksempel 36

N- cyclohexyl- N-[ 2-( 3, 5- diklorfenoxy) ethyl]- N1 -[ 2-( dimethyl-amin) ethyl] urea- maleat ( 1:1)

Titelforbindelsen ble fremstilt ved Metode A fra:

/Ss

fosgen, Proton Sponge^,

N-[2-(3,5-diklorfenoxy)ethyl]cyclohexanamin, og N,N-dimethyl-l,2-ethandiamin,

under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen som deretter ble omsatt med fumarsyre (60,1 %); sm.p. 125,5 - 126,5° C.

Eksempel 37

N-[ 2-( 3, 5- diklorfenoxy) ethyl]- N'-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- N-( 2- methylpropyl) urea- maleat ( 1:1)

Titelforbindelsen ble fremstilt ved Metode B ved omsetning i rekkefølge av: N,N-dimethylaminoethylamin,

1,1'-carbonyldiimidazol,

N-[2-(3,5-diklorfenoxy)ethyl]-2-methyl-l-propanamin (olje i Fremstilling 37) under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen som deretter ble omsatt med maleinsyre (69,9 %); sm.p. 117,5 - 119° C.

Eksempel- 38

N-[ 2-( 3, 5- diklorfenoxy) ethyl]- N'-[ 2-( dimethylamino) ethyl]— N-( 1, 1- dimethylethyl) urea- maleat

1,1'-carbonyldiimidazol og

N-[2-(3,5-diklorfenoxy)ethyl]-1,1-dimethylethanamin (fri base fra Fremstilling 36) under dannelse av den fri base av titelforbindelsen som deretter ble omsatt med maleinsyre.

Eksempel 39

N[ 2- ( 3, 5- diklorfenoxy) ethyl]- N-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- N-methylurea- maleat ( 1:1)

Titelforbindelsen ble fremstilt ved Metode C ved omsetning i rekkefølge av: 2-(3,5-diklorfenoxy)ethanamin (olje i Fremstilling 15) , 1,1'-carbonyldiimidazol, og

N,N,N<1->trimethylethylendiamin under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen som deretter ble omsatt med maleinsyre (94,4 %) ; sm.p. 86 - 89° C.

Eksempel 40

N- [ 2- ( 3, 5- diklorfenoxy) ethyl]- N-( 1- methylethyl)- N'-( 2- amino-ethyl) urea- maleat ( 1:1)

2-(3,5-diklorfenoxy)-N-(1-methylethyl)ethanamin (olje i Fremstilling 2), og

ethylendiamin under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen som deretter ble omsatt med maleinsyre (44,3 %); sm.p. 153 - 154° C.

Eksempel 41

N'-[ 2-( diethylamino) ethyl]- N- methyl- N-( 2- fenoxyethyl) urea-oxalat ( 2:3)

Titelforbindelsen ble fremstilt ved Metode A ved omsetning i rekkefølge av:

fosgen, Proton Sponge^,

N-methyl-2-fenoxyethanamin (olje i Fremstilling 33), og N,N-diethylethylendiamin under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen som deretter ble omsatt med oxalsyre (11,7 %) ; sm.p. 107 - 108° C.

Eksempel 42

N'-[ 2-( diethylamino) ethyl]- N- methyl- N-( 2- fenoxyethyl) urea-hydrat ( 2:1)

En løsning av N'- [2-(diethylamino) ethyl] -N-methyl-N-(2-fenoxyethyl)urea-oxalat (2:3) fra Eksempel 41 ble løst i vann og løsningen ble gjort basisk med et overskudd av 2M natriumhydroxydløsning. Løsningen ble ekstrahert med methylenklorid og methylenkloridløsningen ble tørket over magnesiumsulfat. Methylenkloridet ble fjernet i vakuum under dannelse av en olje. Oljen ble lagret under høyvakuum ved 25° C i 6 dager.Kjernemagnetisk resonansspektrum viste at produktet hadde 1/2 ekvivalent av vann tilstedeværende.

Eksempel 43 N- methyl- N-( 2- fenoxyethyl)- N'-[ 2- ( 1- pyrrolidinyl) ethyl] urea-o xalat ( 1:1)

Titelforbindelsen ble fremstilt ved Metode A ved omsetning i rekkefølge av:

fosgen,

N-(1-methyl)-2-fenoxyethanamin (olje i Fremstilling 33) og N-(2-aminoethy1)pyrrolidin, under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen som deretter ble omsatt med oxalsyre; sm.p. 117,5 - 118,5° C.

Titelforbindelsen ble også fremstilt ved Metode B ved omsetning i rekkefølge av:

N-(2-aminoethyl)pyrrolidin,

1,1'-carbonyldiimidazol og

N-(1-methyl)-2-fenoxyethanamin (olje i Fremstilling 33), under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen som deretter ble omsatt med oxalsyre; sm.p.. 117,5 118,5°. C.

Eksempel 4 4

N-[ 2-( 3, 5- diklorfenoxy) ethyl]- N'-([ 2-( dimethylamino) ethyl]- N-( 1- methylethyl) urea- tartrat ( 1:1)

Titelforbindelsen ble fremstilt ved Metode B ved omsetning i rekkefølge av:

diethylaminoethylamin,

1,1<1->carbonyldiimidazol og

2-(3,5-diklorfenoxy)-N- (1-methylethyl)ethanamin, under dannelse av en olje, den fri base.av titelforbindelsen som deretter ble omsatt med vinsyre (55 %), sm.p. 119 - 120°C.

Eksempel 45

N-[ 2-( 3, 5- diklorfenoxy) ethyl]- N1 -[ 2- ( dimethylamino) ethyl]- N-( 1- methylethyl) urea- hydrat ( 2:1)

En løsning av N-[2-(3,5-diklorfenoxy)ethyl]-N<1->

[2-(dimethylamino)ethyl]-N-(1-methylethyl)urea-maleat (1:1) fra eksempel 3A, ble gjort basisk med 2M natriumhydroxydløsning og ekstrahert med methylenklorid. Methylenkloridlaget ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet under vakuum under dannelse av en olje. Kjernemagnetiske resonansmålinger viste at produktet hadde 1/2 ekvivalent tilstedeværende vann.

Eksempel 4 6

N-[ 2- ( 3, 5- diklorfenoxy) ethyl]- N-( 1- methylethyl) carbam. in-klorid

En løsning av 4,53 g (0,018 mol) 2-(3,5-diklorfenoxy) -N- (1-methylethyl) ethanamin (olje erholdt i Fremstilling 1), 3,92 g (0,040 mol) fosgen i 21 ml av en løsning av benzen og 3,92 g (0,018 mol) 1,8-bis-(dimethylamino)nafthaien (protonsvamp) i 200 ml methylenklorid ble- omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med IN svovelsyre og methylenkloridlaget ble derettet tørket over natriumsulfat-natriumcarbonat. Fordampning av løsningsmidlet ga en olje som når denne ble triturert med hexan, ga 1,91 g (34,2 %) av et fast materiale. Det faste materiale danner en gummi når det utsettes for luft hvilket forhindrer måling av smeltepunkt ved vanlige metoder.

Analyse: Beregnet for C^2ht.4N02Cx3 :

C 46,40 H 4,54 N 4,51

Funnet: C 46,51 H 4,50 N 4,50

Eksempel 4 7

N-[ 2-( 3, 5- diklorfenoxy) ethyl]- N'-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- N-( 1- methylethyl) thiourea, hemifumarat, hemihydrat

Titelforbindelsen ble fremstilt ved Metode A som følger: Til en løsning av 6,42 g (0,03 mol) protonsvamp 1,8-bis (dimethylamino)nafthaien og 4,90 g (0,043 mol) thiofosgen i 300 ml methylenklorid ble tilsatt dråpevis en løs-ning av 7,30 g (0,03 mol) 2-(3,5-diklorfenoxy)-N-(1-methylethyl) ethanamin (olje i Fremstilling 2) i methylenklorid. Løsningen ble omrørt i ytterligere 2 timer ved romtemperatur og ble deretter ekstrahert flere ganger med IN vandig svovel-syreløsning. Methylenkloridlaget ble tørket over vannfritt kaliumcarbonat, filtrert og rotasjonsfordampet under dannelse av en irørk brun olje. Oljen ble løst i tetrahydrofuran,

5,28 g (0,06 mol) usymmetrisk N ,N-dimethyle.thylendiamin ble tilsatt og løsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble avdrevet til tørrhet og fordelt flere ganger mellom kloroform og 10 %-ig vandig natriumhydroxyd. Fjerning av kloroform ga en olje, den fri base av titelfor-

bindelsen. Fumaratsaltet ble fremstilt og omkrystallisert flere ganger fra methanol-diethylether. Etter tørking over natten ved 80° C ble det erholdt 3,14 g (23,5 %) av et hvitt krystallinsk fast materiale med smeltepunkt 153° C.

Eksempel 48

N-[ 2-( diethylamino) ethyl]- N'-( 1- methylethyl)- N'-( 2- fenoxyethyl) thiourea- oxalat ( 1:1)

Titelforbindelsen ble fremstilt ved Metode A og prosedyren beskrevet i Eksempel 47, ble omsatt i rekkefølge: •

thiofosgen, protonsvamp,

N-(1-methylethyl)-2-fenoxyethanamin (fri baseolje

i Fremstilling 4), og

N,N-diethylethylendiamin under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen som deretter ble omsatt med oxalsyre under dannelse av oxalatet, (16,4 %), sm.p. 117 - 117,5° C.

E ksempel 4 9

N'- ( 2- ( dimethylamino) ethyl]- N-( 1- methylethyl)- N-[ 2-( 1-nafthalenyloxy) ethyl] thiourea- maleat ( 1:1)

Titelforbindelsen ble fremstilt ved Metode A og prosedyren beskrevet i Eksempel 4 7 ved omsetning i rekkefølge av: thiofosgen, protonsvamp,

1-methyl-N-[2-(1-nafthenyloxy)ethyl]ethanamin (olje i Fremstilling 11), og

N,N-dimethylethylendiamin under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen som deretter ble omdannet til maleatsaltet (27,0 %), sm.p. 130 - 131° C.

Eksempel 50

N'-[ 2-( diethylamino) ethyl]- N- methyl- N-( 2- fenoxyethyl) thiourea, citrat- hemihydrat

Titelforbindelsen ble fremstilt ved Metode A og prosedyren beskrevet i Eksempel 47 ved omsetning i rekkefølge av:

thiofosgen, protonsvamp,

N-methyl-2-fenoxyethanamin (olje i Fremstilling 33) og

N,N-diethylethylendiamin under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen som deretter ble omdannet til citrat-hemihydratsaltet (25 %), et lyserødt salt med sm.p. 106 - 110° C.

Eksempel 51

N-[ 2-( 3, 5- diklorfenoxy) ethyl]- N'-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- N'-( 1- methylethyl) urea- maleat

Titelforbindelsen ble fremstilt ved Metode A ved omsetning i rekkefølge av:

fosgen, protonsvamp,

2-(3,5-diklorfenoxy)ethanamin (olje i Fremstilling 15) ,

N'-isopropyl-N,N-dimethylethylendiamin og triethylamin under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen som deretter ble omsatt med maleinsyre (24,4 %) , sm.p. 115 - 116° C.

Eksempel 52

N,[ 2-[( 2, 3- dihydro- lH- inden- 4- yl) oxy] ethyl]- N'-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- N'- ( 1- methylethyl) urea- maleat ( 1:1) Demonstrasjon av metode D

Til en løsning av 39,2 g (0,05 mol) fosgen (40 ml 12 %-ig fosgen i benzen) i methylenklorid ble tilsatt 6,5 g (0,05 mol) N-isopropyl-N,N-dimethylethylendiamin også i methylenklorid over en 30 minutters periode. Løs-ningen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Til reaksjonsblandingen ble dråpevis tilsatt under omrøring 8,85 g (0,05 mol) N-[2-[(2,3-dihydro-lH-inden-4-yl)oxy]ethyl]ethanamin

(olje i Fremstilling 31) og 10,1 g (0,1 mol) triethylamin over en 30 minutters periode. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur og ble deretter ekstrahert med vandig 10 %-ig natriumhydroxydløsning. Methylenkloridlaget ble deretter ekstrahert med IN svovelsyre. Det sure lag ble gjort alkalisk og ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble fordampet under dannelse av en olje, den fri base av titelforbindelsen. Den fri base ble omdannet til maleatsaltet som ble omkrystallisert fra methanol-diethylether under dannelse av 2,41 g (10,7 %) av et hvitt, krystallinsk produkt med sm.p. 118 - 120° C.

Fremstilling 43

1- methyl- N-[ 2- ( 2, 6- dimethylfenoxy)- ethyl]- ethanamin-

maleat [ 1:1]

En løsning av 28,43 g (0,171 mol) 2-(2,6-dimethylfenoxy)-ethanol, 23,2 g (0,202 mol) mesylklorid og et over-skydd av triethylamin i 1 liter benzen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsningen ble filtrert, og benzenet ble fjernet i vakuum under dannelse av en olje. Oljen ble oppløst i 200 ml isopropylamin, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum under dannelse av en olje. Oljen ble oppløst i methylenklorid, og løsningen ble ekstrahert med fortynnet natriumhydroxyd og deretter med fortynnet svovelsyre. Det sure ekstrakt ble gjort basisk med 50% natriumhydroxyd, og den resulterende basiske løsning ble ekstrahert med methylenklorid. Methylenkloridløsningen ble tørket over magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum under dannelse av 26,7 g (75,5%) av den frie base av tittelforbindelsen som en olje. En del av den frie base ble omdannet til maleatsaltet, og saltet ble omkrystallisert fra methanol-diethylether under dannelse av hvite krystaller, smp. 142-144°C.

Analyse: Beregn, for C1?H25N05: c 63,14; h 7,79; N 4,33

Funnet: C 63,13; H 7,82; N 4,28

Frems tilling 44

N-[ 2-( 4- fluorfenoxy)- ethyl]- 2- propanamin- hydroklorid

En blanding av 44,8 g (0,4 mol) p-fluorfenol, 55,3 g kaiiumcarbonat, 372,0 g (2,0 mol) dibromethan og 1000 mi acetonitril ble oppvarmet over natten til tilbakeløpskokning. Reaksjonsblandingen ble filtrert og avdrevet til tørrhet på

og residuet ble fordelt mellom kloroform og vann. Fjerning av kloroformen ga en gul olje, den frie base av tittelforbind-

eisen. Den frie base ble oppløst i methanol og omdannet til hydrokloridsaltet med etherisk hydrogenklorid. Omkrystallisering av saltet fra methanol-diethylether ga 25,80 g (27,6%) hvite krystaller, små. 146-148°C.

Eksempel 5 3

N'-[ 2-( dimethylamino)- ethyl]- N-[ 2-( 2, 6- dimethylfenoxy)-ethyl]- N-( 1- methylethyl)- urea- oxalat [ 1:1]

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved metode B ved omsetning i rekkefølge av:

N,N-dimethyl-l,2-ethandiamin,

1,1'-carbonyldiimidazol og

1-methyl-N-[2-(2,6-dimethylfenoxy)-ethyl]-ethanamin (olje i fremstilling 44) under dannelse av en olje, den frie base av tittelforbindelsen som deretter ble omsatt med maleinsyre (82,6%); smp. 139-140°C (spaltning).

Eksempel 54

N'-[ 2-( diethylamino)- ethyl]- N-( 1- methylethyl)- N-[ 2-[ 4- Qnethyl-sulfonyl)- fenoxy]- ethyl]- urea- fumarat [ 2:3]

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved metode B ved omsetning i rekkefølge av:

N,N-diethyl-l,2-ethandiamin,

1,1<1->carbonyldiimidazol og

N-(1-methylethyl)-2-[4-(methylsulfonyl)-fenoxy]-ethanamin (fast, fri base fra fremstilling 42) under dannelse av den frie base av tittelforbindelsen, som deretter ble omsatt med fumarsyre under dannelse av fumaratsaltet. Saltet ble omkrystallisert fra methanol-ether under dannelse av et hvitt, fast materiale. Det faste materiale ble tørket under høy-vakuum ved 78°C under smeltning. Ved henstand ble det dannet et ikke-krystallinsk, glassaktig, fast materiale.

Eksempel 5 5

N' - [ 2- ( dimethylamino) - ethyl] - N-.( 1- methylethyl) - N- [ 2- ( 4- nitrofenoxy)- ethyl]- urea

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved metode B ved omsetning i rekkefølge av:

N,N-dimethyl-l,2-ethandiamin,

1,1'-carbonyldiimidazol og

N-(1-methylethyl)-2-(4-nitrofenoxy)-ethanamin-hydroklorid (olje i fremstilling 41) under dannelse av en olje, den frie base av tittelforbindelsen. Den frie base ble omkrystallisert fra en blanding av methylenklorid-ether-hexan under dannelse av et hvitt, krystallinsk, fast materiale (66,3%), smp. 64-67°C.

Eksempel 56

N'-[ 2-( dimethylamino)- ethyl]- N-( 1- methylethyl)- N-[ 2-[ 4-( methylsulfonyl)- fenoxy]- etht yl]- urea- fumara t [ 1:1]

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved omsetning i rekke-følge av:

N,N-dimethyl-1,2-ethandiamin,

1,1'-carbonyldiimidazol og N-(1-methylethyl)-2-[4-(methylsulfonyl)-fenoxy]-ethanamin-hydroklorid (fri base som fast materiale i fremstilling 42) under dannelse av en olje, den frie base av tittelforbindelsen som deretter ble omsatt med fumarsyre under dannelse av et hvitt, krystallinsk, fast materiale (48,3%), smp. 78-88°C.

Eksempel 57

N'-[ 2-( diethylamino)- ethyl]- N-[ 2-( 4- fluorfenoxy)- ethyl]- N-( 1- methylethyl)- ure a- oxalat- hemihydrat

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved metode B ved omsetning i rekkefølge av:

N,N-diethyl-1,2-ethandiamin,

1,1<1->carbonyldiimidazol og

N-[2-(4-fluorfenoxy)-ethyl]-2-propanamin

(gul olje i fremstilling 45) under dannelse av en olje, den frie base av tittelforbindelsen. Oljen ble oppløst i diethylether, blandet med 2 g silicagel og filtrert. Etheren ble fordampet under dannelse av en olje som ble omsatt med oxalsyre under dannelse av et hvitt, krystallinsk, fast materiale (46%), smp. 97-99°C.

Eksempel 58

N'-[ 2-( dimethylamino)- ethyl]- N-[ 2-( 4- fluorfenoxy)- ethyl]- N-( 1- methylethyl)- urea- oxalat [ 1:1]

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved metode B ved omsetning i rekkefølge av:

N,N-dimethyl-l,2-ethandiamin,

1,1'-carbonyldiimidazol og

N- [2-(4-fluorfenoxy)-ethyl]-2-propanamin

(olje i fremstilling 45) under dannelse av en olje, den frie base av tittelforbindelsen som ble omsatt med oxalsyre under dannelse av hvite krystaller (85,3%), smp. 144-145°C.

Farmakologi

Virkningen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen når det gjelder å korrigere hjertearrhytmier eller forhindre hjertearrhytmier demonstreres ved følgende prose-dyrer :

Quabain- fremkalt arrhytmia

Korreksjon av eksisterende hjertearrhytmia av ventirikulær opprinnelse ble utført på (1) voksne bastardhunder som var under barbiturat-anestesi under testen. En Grass Model 7 polygraf ble anvendt for nedtegnelse av arterielt blodtrykk (Statham P23AC omdannelse) og elektrocardiogrammet (Grass 7P4 for-forsterker). Ouabain ble gitt intravenøst i en begynnelsesdose på 40 yg/kg og i en andre dose på 20 yg/kg 30 minutter etter den første dose og i etterfølgende doser på 10 yg/kg som ble gjentatt ved 15 minutters intervaller for å fremkalle hjertearrhytmiaer som vedvarte i minst 15 minutter. Når arrhytmiaene var etablert ble testforbindelsene administrert ved infusjon (Harvard Model 942 Infusjonspumpe) i en lår<vene med en hastighet på 1 mg/kg/min. Konsentrasjonen av forbindelsen ble justert ifølge vekten av hunden for å gi en voluminfusjon på 1 ml/min. Forbindelsen ble betraktet som å være aktiv som antiarytmisk middel hvis tilbakeføring til sinusrytme fant sted som ble opprettholdt i minst 30 minutter. Arrhytmia fremkalt ved ombinding av coronararterie

Voksne bastardhunder som var i bevisst tilstand

ble anvendt for testen og hjertearrhytmiaer ble fremkalt ved forutgående (22 - 24 timer) kirurgisk bearbeidelse hvor blod-strømningen gjennom en coronararterie ble stoppet ved anvendelse av en sammenpresningsanordning som angitt av Smith et al, 1973. En Grass Model 79 polygraf ble anvendt for nedtegnelse av elektrocardiogrammet (Grass 7P4 for-forsterker).

Testforindelsen ble administrert ved infusjon (Harvard Model 942 infusjonspumpe) i en safenusvene til en gruppe av hunder i en hastighet på 0,5 mg/kg/min. Konsentrasjonen av forbindelsen ble justert etter vekten av hunden for å muliggjøre en volumihfusjon på 0,5 ml/min. Testforbindelsen ble administrert oralt ved hjelp av sonde til en annen gruppe av hunder ved dosenivåer på 10 - 40 mg/kg. Testforbindelsen ble fremstilt i destillert vann til et totalt volum på 20 ml. Etter administreringen av testforbindelsen ble hjertehastigheten, antall ectopiske hjerteslag pr. min.

og prosenten av ectopiske slag (ectopiske slag/HR x 100) nedtegnet ved 15 minutters intervaller. Forbindelsen ble betraktet som aktiv hvis den opphevet den ectopiske ventrikulære frekvens og bevirket en tilbakevendelse til normal sinusrytme innen 2 timers administrering.

Arrhytmia fremkalt ved lesjonsstimulus

Korreksjon av eksisterende arrhytmia av atrial opprinnelse ble Utført på voksne bastardhunder som var under barbiturat-anestesi og mekanisk respirasjon (Harvard Respirasjonspumpe Model 6B). Under testen ble det anvendt

en Grass Model 7 polygraf for nedtegnelse av arterielt lår-blodtrykk (Statham P23AC Transducer) og elektrocardiogrammet (Grass 7p4 preamplifier). Hjertet ble blottlagt ved en innskjæring ved det fjerde rom mellom ribbenene i høyre torax,

og det høyre atrium ble blottlagt. Et bånd av høyre atrial-vév sbm lå mellom superior og inferior vena cava ble knust under anvendelse av hemostatiske tenger. Atriet arrhytmia ble initiert ved påføring av en elektrisk stimulus på 1 m sek, 20 - 100 Hz og 3 - 5 V til det knuste område (metoden ifølge Rosenbluth & Garcia-Ramos). Når arrhytmia var etablert og varte i minst 15 minutter, ble testforbindelsen administrert ved infusjon (Harvard Model 940 Infusion Pump) i en lårvene ved en hastighet på 1 mg/kg/min. Konsentrasjonen av testforbindelsen ble justert etter vekten av hunden for å muliggjøre en voluminfusjon i 1 ml/min. Forbindelsen ble betraktet som aktiv som et anti-arrhytmisk middel hvis den fremkalte arrhytmia (atrie bank eller atrie fibrilering)

ble omdannet til en normal sinusrytme og atriefrekvensen ble nedsatt slik at et 1:1 forhold mellom atriet og ventriku-lær frekvens ble etablert.

Acetylcholin- frémkalt arrhytmia

Beskyttende aktivitet mot fremkallelsen av hjertearrhytmia av atrie opprinnelse ble utført på voksne bastardhunder som var under barbiturat r- anestesi og mekanisk respirasjon (Harvard Respiration Pump Model 613). En Grass Model 7 Polygraph ble anvendt for nedtegnelse av arterielt lårblod-trykk (P23Ac Transducer) og elektrocardiogrammet. Hjertet ble blottlangt ved en innskjæring ved det fjerde rom mellom ribbenene i høyre thorax og høyre atrium ble blottlagt. En atrie arrhytmia ble fremkalt ved anbringelse av 2 dråper av en 10 %-ig vandig løsning av acetylcholin direkte på høyre atrium og utstryking av påføringsområdet med en bomulls-applikator (metoden ifølge Scherf & Chick). Perioden med arrhytmia ble bestemt ved nedtegning av den spontane tilbakevendelse av sinusrytmen i elektrocardiogrammet. Denne prosedyre ble gjentatt ved 15 minutters intervaller inntil minst to etterfølgende perioder av arrhytmia med sammenlignbar varighet ble erholdt.

Testforbindelsen ble administrert intravenøst som

en vandig løsning ved en begynnelsesdose på 1 mg aktiv forbindelse pr. kg kroppsvekt. Etter legemiddeladministrering ble det opptil 60 minutter gjort forsøk på å reprodusere arrhytmiaen. Høyere doser av testforbindelsen ble administrert hvis lavere nivåer ikke forhindret tilsynekomst av arrhytmia under den 60 minutters lange prøveperiode.

Data erholdt for én foretrukket forbindelse, nemlig N-[2-(3,5-diklorfenoxy)ethyl]-N1 -[2-(dimethylamino)ethyl]-N-(1-methylethyl)urea som representert ved dets maleatsalt

som beskrevet i Eksempel 3, er vist i Tabell 3. Denne forbindelse utviste minimale CNS-bivirkninger sammenlignet med kinidin eller lidocain. De andre forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, utviste kvalitativt lignende effekter i én eller flere typer av arrhytmia som representert ved de foregående tester og utviser generelt mindre bivirkninger enn kinidin eller lidocain.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av generell formel:

hvori

Ar er 1 og 2-nafthyl, 2,3-dihydro-l-H-inden-4(eller 5)-yl,

fenyl eller fenyl substituert med 1-3 radikaler som kan være like eller forskjellige og valgt fra gruppen bestående av lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen, trifluormethyl, nitro, lavere alkylsulfonyl; 12

R og R er valgt fra gruppen bestående av hydrogen,

lavere alkyl, cycloalkyl eller fenyl;

X er valgt fra oxygen eller svovel; 3 4

R og R er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og lavere 3 4 alkyl og kan være like eller forskjellige, eller R og R kan sammen med det tilstøtende nitrogenatom danne en morfolin-eller pyrrolidinring;

alk og alk er lavere alkylen og kan være like eller forskjellige, forutsatt at hvis Ar er usubstituert fenyl, 12 1 2

alk og alk begge er ethylen, R er methyl og R er hydro-3 4 3 4 gen, kan R og R ikke begge være ethylgrupper, og R og R

kan ikke sammen med det tilstøtende nitrogenatom danne en pyrrolidinring, og farmasøytisk akseptable addisjonssalter og hydrater derav,

karakterisert ved at a) for fremstilling av forbindelser av generell formel I hvori X = oxygen eller svovel, 1 1

omsettes en forbindelse av formel ArO-alk -NHR med fosgen eller thiofosgen av formel CXCl2 i nærvær av en protonsvamp,

hvorpå produktet omsettes med et amin av formel

hvori Ar, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, alk<1>, alk<2> og X er som ovenfor definert, forutsatt at når R 2 ikke er hydrogen, må R 3 og R<4 >være forskjellig fra hydrogen, eller R" 9 er det samme som R<3 >4

og R er hydrogen, eller b) en forbindelse av formel

omsettes med fosgen eller thiofosgen av formel CXC^r hvorpå det erholdte produkt omsettes med triethylamin og et amin av formel 1 2 1 ?

hvori Ar, alk , alk , R og R har de ovenfor angitte betyd-2 3 4

ninger med det unntak at R , R og R aldri er hydrogen, eller c) for fremstilling av forbindelser av generell formel I hvori X = 0,

omsettes en forbindelse av formel med 1,1'-carbonyldiimidazol og en forbindelse av 13 4 1 2

hvori Ar, R , R , R , alk og alk er som ovenfor definert, eller d) en forbindelse av formel

omsettes med 1,1'-carbonyldiimidazol og en forbindelse av formel 2 3 4 1 2

hvori Ar, R , R , R , alk og alk er som ovenfor definert, og hvor R<1> alltid er hydrogen, og, om ønsket, en erholdt forbindelse av generell formel I overføres til et farmako-logisk akseptabelt salt.