KR890001999B1 - N-(아릴옥시알킬)-n'-(아미노알킬)우레아 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

N-(아릴옥시알킬)-N'-(아미노알킬)우레아 및 이의 제조방법
본 발명은 심부정맥 치료제인 하기 일반식(I)의 N-(아릴옥시알킬)-N'-(아미노알킬)우레아 및 티오우레아, 그의 산부가염 및 그의 수화물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, Ar은 1 및 2-나프틸, 2, 3-다이하드로-1H-인덴-4(또는 5)-일, 페닐이거나, 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 아미노, 니트로, 저급알킬티오, 저급알킬설피닐, 저급알킬설포닐, 저급알카노일, 아로일아미노 또는 아실아미노로 구성된 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 라디칼에 의해 치환된 페닐이며, R1및 R2는 수소, 저급알킬, 시클로알킬, 페닐 또는 페닐 저급알킬이며(여기에서 페닐은 할로겐, 저급알킬 및 저급알콕시에 의해 치환될 수 있다). X는 산소 또는 황이며, R3및 R4는 동일하거나 상이하며, 수소, 저급알킬, 페닐 페닐알킬이거나(여기에서 페닐은 할로겐, 저급알킬 및 저급알콕시로 치환될 수 있다) R3및 R4가 인접한 질소와 함께는 헤테로 시클릭 잔기를 형성하며, alk1및 alk2는 동일하거나 상이하며 저급알킬렌 또는 저급알킬렌-저급알킬이다.
본 발명은 특히 심부정맥을 치료하기 위해 생체 동물에 본 발명의 화합물을 투여하는 방법과 약제학적 방법 및 본 발명 화합물을 함유한 조성물에 관한 것이다.
구조식이 NH2CH4-CoNH-CH2CH2-N-(C2H5)2HCL인 프로카인아미드 하이드로클로라이드가 심부정맥 억제에 사용되어 왔다.
최근에 프로티바, 엠.(Protive, M)등에 의해 쥐에서 혈당 농도를 저하시키는데 유용한 구조시 ClC6H4-O(CH2)3-CO-NH(CH2)2-N-(C2H5)2화합물이 체코슬로바키아공화국 특허 제146,873호 [C. A. 79,42205g]에 기술되어 있다.
독일연방공화국 공개특허공보 제2,801,187호에는 줄리, 엠, (Joullie, M)등에 의해 일반식(CH3O)3C6H2-X-(CH2)m-Y-(CH2)n-NR1, R2인 (여기에서 X는 0 또는 NR3이고, Y는 COHN이며, R3는 수소, 벤질 또는 모르폴리노에틸이며, m 및 n은 0.1 및 2이다) 트리메톡시펜옥시 카바모일 또한 기술되어 있다. 기술된 화합물중 일부는 우레아이지만 동시에 X가 0인 즉 펜옥시인 우레아는 없다. 신경안정제, 진정제, 근육이완제 및 진경제로서의 화합물의 용도가 기술되어 있다. Arzneim·Forsch 9, 113-20(1959)에는 코엘째르, 피. 피. (Koezler, P. P) 및 베르, 케이, 에이치. (Wehr, K. H.)에 의해 본 발명의 약제학적 방법에 유용한 화합물의 범위내에 포함되는 비치환된 펜옥시 화합물 2종류가 기술되어 있다 ; 즉 N'-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-메틸-N-[2-(펜옥시)에틸]우레아 및 N-메틸-N-[2-(펜옥시)에틸]-N'-[2-(피롤리디닐)에틸]-우레아이다. 동물에서 마취활성을 나타내긴 했지만 이러한 우레아는 임상적 용도로는 가망이 없다.
본 발명은 상기 일반식(I)의 N-(아릴옥시알킬)-N'-(아미노알킬)우레아, 그의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 수화물을 동물에 투여하여 심부정맥을 치료하는 신규방법에 관한 것이다.
본 명세서와 특허청구의 범위 전반에 걸쳐 사용되는 일반식에 있는 부호의 정의는 하기의 의미를 갖는다.
본 명세서에서 사용되는 "저급알킬'이란 탄소수 8이하의 직쇄 및 측쇄 라디칼이며, 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 2급-부틸, 3급-부틸, 아밀, 이소아밀, 헥실, 헵틸, 및 옥틸 라디칼 등이다. "저급 알콕시"는 -O-저급알킬이다.
본 명세서에서 사용되는 "시클로알킬'이란 주로 탄소수 3 내지 9의 시클릭알킬 라디칼이며, 예를들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 메틸시클로헥실, 시클로헵틸 등이다.
본 명세서에서 언급되는 "할로겐"이란 불소, 염소, 브롬 및 요오드이며, 바람직하게는 불소, 염소 및 브롬이다.
본 명세서에서 사용되는 "저급알킬렌"이란 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2-CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-), 등과 같은 연결성 탄화수소를 말한다. "저급알킬렌-저급알킬"이란 에틸리덴
Figure kpo00002
등과 같은 탄화수소 그룹을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 "헤테로시클릭 잔기"란 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 4-저급알킬-피페라진 또는 모르폴리노 라디칼을 말한다.
"약제학적으로 허용되는 산부가염"이란 강산 또는 약산에 의해 형성된 염과 같은, 온혈동물에 생물학적으로 허용되는 산과 본 발명의 N-(아릴옥시알킬-N'-(아미노알킬)우레아에 의해 형성된 염이다. 대표적인 강산으로는 염산, 황산 및 인산이다. 대표적인 약산으로는 푸마르산, 말레산, 숙신산, 타타르산, 옥살산, 시트르산, 시클로헥삼산 등이 있다.
본 발명의 화합물은 이후 약물학에서 더 상세히 기술한 바와 같이 하기 하나 이상의 방법으로 부정맥을 유도시킨 몇가지 모델의 부정맥 개에서 부정맥 치료활성을 나타냈다 ; 1) 오우아베인 2) 결찰 3) 상해, 및 4) 아세틸콜린. 따라서 본 발명의 목적은, N-(아릴옥시알킬)-N'-(아미노알킬)우레아(및 아미노알킬 티오우레아)를 사용하여 생체동물의 심부정맥을 치료하는 방법과 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 신규 N-(아릴옥시알킬)-N'-(아미노알킬)우레아(및 티오우레아), 그의 염 및 수화물, 및 심장병에 높은 활성을 가진 그들의 제조방법을 제공하는 것이다.
또다른 목적이 이 분야의 숙련가에게 명백해질 것이며, 기타 목적도 이하에서 명백해질 것이다.
생체동물의 부정맥 치료방법은 상기 일반식(I)과 정의에서 나타낸 바와 같이 약제학적 조성물로서 부정맥을 조절할 수 있는 유효량의 N-(아릴옥시알킬)-N'-(아미노알킬)-우레아, 티오우레아 및 그의 유도체를 생체 동물에 투여함을 특징으로 한다.
X가 산소인 일반식(I)의 화합물은 A, B, C 또는 D의 4가지 방법중의 하나에 의해 제조될 수 있다.
X가 황인 일반식(I) 화합물은 티오포스겐을 출발물질로 사용하여 방법 A 또는 D에 의해 제조될 수 있다.
방법 A-이 방법은 하기 식으로 나타낸다.
Figure kpo00003
상기식에서 Ar, R1, R2, R3, R4및 alk1및 alk2는 전술된 바와 같고 R1이 수소이면 p는 0이고 점선은 이소시아네이트를 형성하는 이중 결합이며 ; R1이 수소가 아니면 p는 1이고 점선은 무의미하며 ; 단 R2가 수소가 아니면 R3및 R4는 수소 이외의 그룹이어야 하거나, R2가 R3와 같고 R4는 수소이다.
일반적으로, 방법 A의 경우, 아릴옥시알킬아민을 적당한 유기 용매와 1, 8-비스-(디메틸아미노)나프탈렌인 프로톤 스폰지
Figure kpo00004
중에서 포스겐(또는 티오포스겐)과 반응시키고 묽은 황산으로 추출(세척)한다음 유기층을 건조증바시켜 오일(중간체, 일반식 III)을 수득하고, 필요시 실시예 46에서와 같이 분리시켜서 실시예 3A에서와 같이 나중에 사용한다. 오일을 테트라하이드로푸란중에 용해 시켜서 일반식(IIa)의 아민과 반응시킨다. 반응 혼합물을 스트리핑하여 건조시키고 잔사를 물과 메틸렌 클로라이드 같은 용매 사이에 분배시킨다. 용매를 증발시켜 결정화 되거나 되지 않은 오일을 수득한다. 약제학적으로 허용되는 염은 적당한 산과 반응시켜 제조한다. 이 방법은 아릴옥시아민을 포스겐 또는 티오포스겐과 반응시키는 실시예 1, 2, 3 및 기타 실시예에서 더 상세히 설명되어 있다.
방법 B-이 방법은 하기식으로 나타낸다.
Figure kpo00005
상기식에서 Ar, R1, R3, R4및 alk1및 alk2는 전술된 바와 같다.
일반식(Ib)는 일반식(I)에 포함되며, 이 방법에서2는 항상 수소이다.
일반적으로, 방법 B의 경우, 알킬디아민을 적당한 용매(예 : 테트라히드로푸란)중에서 먼저 1, 1'-카보닐디이미다졸과 반응시킨후 이어서 아릴옥시-알킬아민 용액과 반응시킨다. 반응 혼합물을 물에서 급냉시키고 적당한 용매(예 : 메틸렌 클로라이드)로 추출하거나 반응 혼합물을 증발 건조시키고 잔사를 물 및 적당한 유기 용매 사이에 분배시킨다. 둘중 어느 경우에서나 유기층을 건조 증발 시켜 유리 염기로서 오일을 수득한다. 이어서 적당한 산과 방응시켜 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조한다. 이 방법은 실시예 18에 더 상세히 설명되어 있다.
방법 C-이 방법은 하기 식으로 나타낸다.
Figure kpo00006
상기식에서, Ar, R2, R3, R4및 alk1및 alk2는 전술된 바와 같고, R1은 이 방법에서 항상 수소이다.
일반식(Ic)는 일반식(I)에 포함된다. 일반적으로, 방법 C의 경우, 아릴옥시알킬 아민을 적당한 용매(예 : 테트라하이드로푸란)중에서 먼저 1, 1'-카보닐디이미자졸과 반응시킨 후 이어서 하나의 유리 수소를 함유한 알킬디아민과 반응시킨다. 용매를 증발 제거하고 잔사를 적당한 용매(예 : 클로로포름)과 물 사이에 분배시킨다. 증발시켜 유리 염기를 수득하고 적당산 산을 사용하여 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 이 방법은 실시예 33에 더 상세히 설명되어 있다.
방법 D-이 방법은 하기 식을 나타낸다.
Figure kpo00007
상시식에서, Ar, alk1, alk2, R1및 R2, R3및 R4가 수소가 아닌 경우를 제외하고는 전술된 바와 같다.
일반식(Id)는 일반식(I)에 포함된다. 이 방법은 실시예 52에 상세히 설명되어 있다.
아릴이 아미노에 의해 치환된 페닐인 화합물은 상응하는 니트로유도체를 촉매적 수소화에 의해(예를들면 팔라듐/목탄)수득된다.
출발화합물인 일반식(IVa) 화합물은 아릴옥시 알킬할라이드를 적당한 아민과 반응시켜 제조한다. 출발화합물인 일반식(IVb)는 아릴옥시알킬할라이드를 칼륨 프탈아미드와 반응시킨후 하이드라진 수화물과 반응시켜 제조한다. 출발화합물인 일반식(IIa)와 (IIb)는 시판되고 있거나 적당한 아미노알킬클로라이드를 칼륨프탈이미드와 반응시키고 이어서 하이드라진 수화물과 반응시켜 제조할 수 있다. 출발화합물의 제조방법은 제조실시예 1 내지 42에 더 상세히 설명되어 있다.
[제조실시예 1]
2-(3, 4-디클로로펜옥시)-N-(1-메틸에틸)에탄아민, 하이드로클로라이드
클로로포름 200ml중의 2-브로모에틸-3, 4-디클로로페닐에스테르 36.18g(0.138몰) 및 이소프로필아민 31.8g(0.54몰)용액을 72시간동안 환류가열한다. 용매를 회전식 증발기내에서 제거하고 잔사를 물과 클로로포름사이에 분배시킨다. 클로포름층을 1N 황산으로 추출한다. 분산된 백색고체가 함유된 수성층을 10%수산화나트륨 수용액으로 알카리성이 되게 하고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 진공 종축하여 유리 염기로서 오일을 수득된다. 오일 부분은 메탄올에 용해시키고 에테르성 염화수소로 처리한다. 침전물을 메탄올-디에틸에테르로부터 재결정한다. 백색 결정생성물 전체의 수율은 취해진 비에 기준하여 이론치의 62.4%이다. 융점은 186 내지 187℃
C11H15NOCl3에 대한 원소분석 ;
계산치 : C ; 46.42, H ; 5.67, N ; 4.92.
실측치 : C ; 46.53, H ; 5.69, N ; 5.00.
[제조 실시예 2]
2-(3, 4-디클로로펜옥시-N-(1-메틸에틸)에탄아민, 하이드로클로라이드
제조실시예 1의 공정에 따라, 2-브로모에틸-3, 5-디클로로페닐 에테르 및 이소프로필아민을 환류하는 클로로포름중에서 밤새 반응시켜 표제 화합물의 유리 염기로서 오일을 수득한다. 이어서 오일 부분을 에테르성 염화수소와 반응시켜서 43.4%수율로 195 내지 197℃의 하이드로클로라이드 염을 형성시킨다.
C11H16NOCHl3에 대한 원소분석 ;
계산치 : C ; 46.42, H ; 5.67, N ; 4.92.
실측치 : C ; 46.38, H ; 5.64, N ; 4.95.
[제조실시예 3]
3-(3, 5-디클로로펜옥시)-N-(1-메틸에틸)-1-프로판아민, 하이드로클로라이드
제조실시예 1의 공정에 따라, 3-[3, 5-디클로로펜옥시]-1-클로로프로판과 3[3, 5-디클로로펜옥시]-1-브로모프로판 및 이소프로필아민의 혼합물을 환류하는 클로로포름중에서 밤새 반응시키고 반응 화합물을 가공하여 표제 화합물의 유리 염기로서 오일을 수득한다. 오일부분을 에테르성 염화수소와 반응시켜 융점 157 내지 159℃의 하이드로클로라이드염을 형성시킨다.
C12H18NOCl3에 대한 원소분석 ;
계산치 : C ; 48.26, H ; 6.08, N ; 4.69.
실측치 : C ; 48.29, H ; 6.03, N ; 4.76.
[제조실시예 4]
N-(1-메틸에틸)-2-페옥시에탄아민, 하이드로클로라이드
제조실시예 1의 공정에 따라, 2-브로모에틸페닐에테르 및 이소프로필아민을(환류하는 클로로포름중에서)밤새 반응시키고 반응 혼합물을 가공하여 표재 화합물의 유리 염기로서 오일을 수득한다. 오일 부분을 에테르성 염화수소와 반응시켜 68.3% 수율로 융점 152 내지 154.5℃의 하이드로클로라이드 염을 생성시킨다.
C11H18NOCl에 대한 원소분석 ;
계산치 : C ; 61.25, H ; 8.41, N ; 6.49.
실측치 : C ; 61.50, H ; 8.50, N ; 6.53.
[제조실시예 5]
2-[2-[[N, N-비스-(1-메틸에틸)아미노]에틸]-2H-이소인돌-1, 3-디온, 하이드로클로라이드
디메틸포름아미드 500ml중의 2-이소프로필아미노 에틸틀로라이드 하이드로클로라이드 40.0g(0.2몰) 및 칼륨 프탈이미드 74.0g(0.4몰)의 용액을 85℃에서 밤새 교반한다. 반응 환합물을 감압하게 회전식증발기상에서 스트리핑하여 건조시키고 잔사를 클로로포름 및 물 사이에 분배시킨다. 클로포름충을 10% 수산화나트륨 수용액으로 추출하고 황산나트륨상에서 건조시키고 스트리핑하여 표제 화합물의 유리 염기로서 갈색오일을 수득하여 이것은 서서히 결정화된다. 오일 부분을 에테르성 염화수소와 반응시켜 62.3% 수율로 융점 209 내지 211℃의 하이드로클로라이드 염을 형성시키고 메탄올-디에틸에테르로부터 재결정한다.
C16H23N2O2Cl에 대한 원소분석 ;
계산치 : C ; 61.83, H ; 7.46, N ; 9.01.
실측치 : C ; 61.52, H ; 7.42, N ; 8.93.
[제조실시예 6]
N, N-비스(1-메틸에틸)-1, 2-에탄디아민, 디하이드로클로라이드
95%에틸알콜 400ml중의 2-[2-[[N,N-비스-(1-메틸에틸)]아미노]에틸]-2H-이소인돌-1, 3-디온(제조실시예 5에서의 오일) 40.54g9-.148몰) 및 85% 하이드라진 수화물 11.8g(0.2몰)의 용액을 5시간동안 환류가열한다. 반응혼합물을 백색 고체가 침전되는 동안 밤새 정치시키면서 실온으로 냉각한다. 반응 혼합물을 회전식증발기내에서 농축시켜 거의 건조시킨다. 잔사를 클로로포름에 용해 시키고 10% 수산화나트륨 수용액으로 추출한다. 클로로포름층은 증발시켜 표제 화합물의 유리 염기로서 갈색 오일을 수득한다. 오일 부분을 에테르성 염화수소와 반응시켜 하이드로클로라이드 염을 형성시키고 메탄올-디에틸에테르로부터 재결정한다. 수율은 이론치의 20%이며 융점은 178 내지 182℃(분해)이다.
C8H22N2Cl2에 대한 원소분석 ;
계산치 : C ; 44.24, H ; 10.21, N ; 12.90.
실측치 : C ; 43.93, H ; 10.15, N ; 12.83.
[제조실시예 7]
N-[2-(3, 4-디메톡시펜옥시)에틸-1-메틸에탄아민, 하이드로클로라이드
이소프로필아민 500ml중의 2-브로모에틸 3, 4-디메톡시페닐에테르 17.06g(0.068몰)의 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 스트리펑하여 건조시키고 잔사를 물 밑 클로로포름 사이에 분배시킨다. 이어서 클로로포름충을 10% 수산화나트륨 수용액으로 추출한 다음 유기층을 1N 황산으로 추출한다. 이어서, 산성층을 알카리성이 되게 하고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름을 제거하여 표제 화합물의 유리 염기로서 갈색 오일을 수득한다. 오일 3g을 하이드로클로라이드 염으로 전환시키고 메탄올-디에틸에테르로부터 재결정하고 100℃에서 밤새 진공 건조시켜 융점 139 내지 141℃의 백색결정산물 2.67g(58.5%)을 수득한다.
C13H22NO3Cl에 대한 원소분석 ;
계산치 : C ; 56.62, H ; 8.04, N ; 5.08.
실측치 : C ; 56.53, H ; 8.06, N ; 5.10.
[제조실시예 8]
N-[2-(2, 4-디클로펜옥시)에틸]-1-메틸에탄아민, 말리에이트[1 : 1]
1-브로모-2-(2, 4-디클로로펜옥시)에탄 72.22g (0.27몰)과 용매로서 과량의 이소프로필아민을 18시간동안 실온에서 교반하면서 반응시켜 표제 화합물의 유리 염기로서 고체를 수득한다. 고체 부분을 말레산과 반응시키고 메탄올-메틸렌 클로라이드-디에틸 에테르로부터 재결정하여 융점 143 내지 145℃의 백색 결정성 고체를 수득한다.
C15H19NO5Cl2에 대한 원소분석 ;
계산치 : C ; 49.79, H ; 5.26, N ; 3.85.
실측치 : C ; 49.37, H ; 5.22, N ; 3.88.
[제조실시 9]
N-[2-(3, 5-디클로로펜옥시)에틸]벤젠아민, 하이드로클로라이드
아닐린 100ml(과량)중의 3, 5-디클로로페닐-2-브로모에틸에테르 16.08g(0.06몰)의 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 미반응의 아닐린은 회전식증발기내에서 진공증류시켜 제거한다. 잔사를 이소프로필에테테르로 연마시키고 메탄올-드라이아이스 옥중에서 냉각시킨다. 혼합물로부터 자주색의 고체 아닐린 하이드로브로마이드를 여과제거한다. 여액을 증발건고시켜 표제 화합물의 유리 염기로서 15.25g의 오일을 수득한다. 오일 부분을 에테르성 염화수소와 반응시켜 메탄올-디에틸에테르로부터 재결정화하여 수율 40.0%로 융점 193 내지 196℃의 하이드로클로라이드 염을 수득한다.(전체 수율 : 40.0%, 융점 193-196℃).
C14H14NOCl3에 대한 원소분석 ;
계산치 : C ; 52.77, H ; 4.43, N ; 4.40.
실측치 : C ; 52.79, H ; 4.39, N ; 4.59.
[제조실시예10]
1-(2-브로모에톡시)나프탈렌
95%에탄올 600ml중의 α-나프톨 144.0g(1몰)및 수산화칼륨 56.1g(1몰)의 용액을 실온에서 1.5시간동안 교반한다. 상기의 칼륨 나프탈레이트 용액에 1, 2-디브로로에탄930.0g(5.0몰)을 가하고 용액을 밤새 환류가열한다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 회전식증발기내에서 감압하에 스트리핑하여 건조시킨다. 생성된 오잉을 콜롤포름중에 용해시키고 10%수산화나트륨 수용액으로 용액을 추출한다. 클로로포름층을 건조시킨후 클로로포름을 스트리핑하여 표제 화합물을 암갈색 오일로서 126g(50.3%)을 수득한다.
[제조실시예 11]
1-메틸-N-[2-(1-나프탈렌일옥시)에틸]에탄아민, 하이드로클로라이드
2-브로모에틸-α-나프틸에테르 25.0g(0.1몰) 및 이소프로필아민 100ml(과량)의 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 스트리핑하여 건고시키고 클로로포름 및 에테르 사이에 분배시킨다. 클로로포름층을 증발시켜 표제 화합물의 유기 염기로서 오일을 수득한다. 오일 부분을 에테르성 염화 수소화 반응시켜 수득한 하이드로클로라이드 염을 메탄올-디에틸에트르로부터 재결정한다. 전체 수율은 89.3%이며 융점은 198 내지 200℃이다.
C15H20NOCl에 대한 원소분석 ;
계산치 : C ; 67.79, H ; 7.56, N ; 5.27.
실측치 : C ; 67.75, H ; 7.61, N ; 5.24.
[제조실시예 12]
N-[2-(3-클로로펜옥시)에틸]-1-메틸에탄아민, 하이드로클로라이드.
제조실시예 11의 공정에 따라, 2-브로모에틸-3-클로로페닐에테르와 과량의 이소프로필아민을 반응시키고 반응혼합물을 가공하여 표제 화합물의 유리 염기로서 오일을 수득한다. 오일 부분을 융점 153.5 내지 155.5℃의 하이드로클로라이드 염(77.8%)으로 전환시킨다.
C11H17NOCl2에 대한 원소분석 ;
계산치 : C ; 52.81, H ; 6.85, N ; 5.60.
실측치 : C ; 52.83, H ; 6.89, N ; 5.69.
[제조실시예 13]
N-[2-(2, 6-디클로로펜온시)에틸]-1-메틸에탄아민, 말리에이트.
제조실시예 11의 공정에 따라, 2-브로모에틸-2, 6-디클로로페닐에테르 30.0g(0.112몰) 및 과량의 이소프로필아민을 반응시키고 반응 혼합물을 가공하여 표제 화합물의 유리 염기로서 오일을 수득한다. 오일부분을 융점 143 내지 144℃의 말리에이트 염으로 전환시킨다.
C15H19NO5Cl2에 대한 원소분석 ;
계산치 : C ; 49.46, H ; 5.26, N ; 3.84.
실측치 : C ; 49.55, H ; 5.30, N ; 3.84.
[제조실시예 14]
2-[2-(3, 5-디클로로펜옥시)에틸]-1H-이소인돌-1, 3(2H)-디온.
디메틸포름아미드 800ml중의 2-브로모에틸-3, 5-디클로로페닐에테르 101.88g(0.8몰) 및 칼륨 프탈이미드 70.3g(0.3몰)의 혼합물을 85℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 회전식 증발기내에서 여액으로부터 디메틸포름아미드를 제거하여 백색 고체를 수득한다. 디에틸에테르로 고체를 연마하고 혼합물을 여과한다. 고체를 진공 건조시킨다. 메틸렌틀로라이드-헥산으로부터 재결정화하여 전체 수율, 41.7%로 융점 133 내지 136℃의 표제 화합물을 수득한다.
C16H11NO3Cl2에 대한 원소분석 ;
계산치 : C ; 57.17, H ; 3.30, N ; 4.17.
실측치 : C ; 57.04, H ; 3.29, N ; 4.15.
[제조실시예 15]
2-(3, 5-디클로로펜옥시)에탄아민, 하이드로클로라이드.
95% 에탄올 1l중의 2-[2-(3, 5-디클로로펜옥시)에틸]-1H-이소인돌 1, 3-(2H)-디온 105.5g(0.31몰)과 85% 하이드라진 하이드레에트 24.5g(0.41몰) 혼합물을 4시간 동안 환류 가열한다. 백색 고체를 여과하여 제거한다. 여액을 스트리핑하여 건조시키고 잔사를 물 및 클로로포름 사이에 분배시킨다. 클로로포름층을 10% 수산화나트륨 수용액으로 세척한 다음 1N 황산으로 추출한다. 산성 수성층을 알칼리성이 되게하여 클로로포름하여 추출한다. 클로로포름층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 표제 화합물의 유리 염기로서 오일을 수득한다. 오일 부분을 에테르성 염화수소와 반응시켜 43.2% 수율로 융점 229 내지 231℃의 백색 결정성 산물을 수득한다.
C8H10NOCl3에 대한 원소분석 ;
계산치 : C ; 39.62, H ; 4.16, N ; 5.78.
실측치 : C ; 39.22, H ; 4.11, N ; 5.86.
[제조실시예 16]
N-(1-메틸에틸)-2-(3, 5-디메틸펜옥시)에탄아민 말리에이트.
이소프로필아민 400ml(과량)중의 1-브로모-2-(3, 5-디메틸펜옥시)에탄 36.2g(0.159몰) 용액을 실온에서 20시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 대과량의 묽은 수산화나트륨 용액내에서 급냉시키고 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 메틸렌클로라이드 추출물을 묽은 수산화나트륨 수용액으로 수회 세척하고 황산마그내슘상에서 건조시킨다. 메틸렌 클로라이드를 진공 제거하여 표제 화합물의 유리 염기로서 28.3g의 오일을 수득한다. 소량의 오일을 말레산과 반응시키고 메탄올-디에틸에테르로부터 재결정하여 융점 158 내지 159.5℃의 백색 결정성 고체를 수득한다.
C17H25NO5에 대한 원소분석 ;
계산치 : C ; 63.14, H ; 7.79, N ; 4.33.
실측치 : C ; 63.14, H ; 7.80, N ; 4.32.
[제조실시예 17]
N-(1-메틸에틸)-2-(3, 5-디메톡시펜옥시)에탄아민, 밀리에이트.
제조실시예 16의 공정에 따라, 1-브로모-2-(3, 5-디메톡시펜옥시)에탄과 과량의이소프로필 아민을 반응시키고 반응 혼합물을 가공하여 표제 화합물의 유리 염기로서 오일을 수득한다. 오일 부분을 말레산과 반응시켜 융점 128 내지 129.5℃의 백색 결정성 고체가 수득된다.
C17H25NO7에 대한 원소분석 ;
계산치 : C ; 57.45, H ; 7.09, N ; 3.94.
실측치 : C ; 57, 35, H ; 7.14, N ; 3.97.
[제조실시예 18]
N-[2-(3, 4-디메틸펜옥시)에틸]-1-메틸에탄아민, 하이드로클로라이드.
제조실시예 16의 공정에 따라, 1-브로모-2-(3, 4-디메틸펜옥시)에탄 및 과량의 이소프로필아민을 반응시키고 반응 혼합물을 가공하여 표제 화합물의 유리 염기로서 오일을 수득한다. 오일 부분을 에테르성 염화 수소와 반응시켜 융점 148 내지 149.5℃의 백색 결정성 고체를 수득한다.
C13H22NOCl에 대한 원소분석 ;
계산치 : C ; 64.05, H ; 9.10, N ; 5.75.
실측치 : C ; 64.13, H ; 9.18, N ; 5.86.
[제조실시예 19]
N-[2-(4-클로로펜옥시)에틸]-1-메틸에탄아민, 하이드로클로라이드.
제조실시예 11의 공정에 따라, 1-브로모에틸-4-클로로페닐에테르 및 이소프로필아민(과량)을 반응시키고 반응 혼합물을 가공하여 표제 화합물의 유리 염기로서 오일을 수득한다. 오일 부분에 에테르성 염화수소와 반응시켜 69.3% 수율로 융점 162 내지 164℃의 하이드로 클로라이드 염을 수득한다.
C11H17NOCl2에 대한 원소분석 ;
계산치 : C ; 52.81, H ; 6.85, N ; 5.60.
실측치 : C ; 52.72, H ; 6.88, N ; 5.71.
[제조실시예 20]
N-[2-(2, 5-디클로로펜옥시)에틸]-1-메틸에탄아민 하이드로클로라이드.
제조실시예 11의 공정에 따라, 2-브로모에틸-2, 5-디클로로페닐에테르 및 이소프로필아민(과량)을 반응시키고 반응 혼합물을 가공하여 표제 화합물의 유리 염기로서 오일을 수득한다. 오일 부분을 에테르성 염화수소와 반응시켜 63.3% 수율로 융점 152 내지 155℃의 하이드로 클로라이드 염을 수득한다.
C11H16NOCl3에 대한 원소분석 ;
계산치 : C ; 46.42, H ; 5.67, N ; 4.92.
실측치 : C ; 46.39, H ; 5.67, N ; 4.94.
[제조실시예 21]
1-메틸-N-[2-(3-트리플루오로메틸펜옥시)에틸]에탄아민 말리에이트.
제조실시예 16의 공정에 따라, 1-브로모-2-(3-트리플루오로메틸펜옥시)에탄과 이소프로필아민을 반응시키고 반응 혼합물을 가공하여 표제 화합물의 유리 염기로서 오일을 수득한다. 오일 부분을 말레산과 반응시켜 융점 125.5 내지 126.5℃의 말리에이트 염을 수득한다.
C16H20NO5F에 대한 원소분석 ;
계산치 : C ; 52.89, H ; 5.55, N ; 3.86.
실측치 : C ; 52.79, H ; 5.57, N ; 3.83.
[제조실시예 22]
2-(3, 5-디클로로펜옥시)-N-메틸 에탄아민, 하이드로클로라이드.
과량의 메틸아민중의 2-브로모에틸-3, 5-디클로로페닐에테르 31.56g(0.118몰) 용액을 실온에서 범브(bomb) 내에서 밤새 진탕한다. 메틸아민을 질소기류하에 증발시키고 잔사를 몰 및 메틸렌클로라이드 사이에 분배시킨다. 메틸렌 클로라이드를 증발시켜 표제 호합물의 유리 염기로서 오일을 수득한다. 오일 부분을 에테르성 염화수소와 반응시켜 하이드로클로라이드 염을 수득하고 메탄올-디에틸에테르로부터 재결정하여 전체 수율 35.7%로 융점 173 내지 175℃의 백색 결정성 산물을 수득한다.
C9H12NOCl3에 대한 원소분석 ;
계산치 : C ; 42.13, H ; 4.72, N ; 5.46.
실측치 : C ; 42.01, H ; 4.69, N ; 5.59.
[제조실시예 23]
N-[2-(3-플루오로펜옥시)에틸]-1-메틸에탄아민 말리에이트.
이소프로필아민 300ml중의 1-브로모-2-(3-플루오로펜옥시)에탄 20.94g(0.096몰)용액을 실온에서 밤새 교반한다. 과량의 아민을 진공 제거하여 표제 화합물의 유리 염기로서 오일 15.29g을 수득한다. 오일부분을 말레산과 반응시켜 융점 141 내지 142℃의 말리에이트염을 수득하고 메탄올-디에틸에테르로부터 재결정한다.
C15H20NO5F에 대한 원소분석 ;
계산치 : C ; 57.50, H ; 6.43, N ; 4.47.
실측치 : C ; 57.51, H ; 6.48, N ; 4.44.
[제조실시예 24]
N-[2-(2, 3-디클로로펜옥시)에틸]-1-메틸에탄아민, 하이드로클로라이드.
제조실시예 11의 공정에 따라, 2-브로모에틸-2, 3-디클로로페닐 에테르를 과량의 이소프로필아민과 반응시키고 반응 혼합물을 가공하여 표제 화합물의 유리 염기로서 오일을 수득한다. 오일 부분을 에테르성 염화 수소와 반응시켜 62.7% 수율로 융점 161 내지 163.5℃의 하이드로클로라이드 염을 수득한다.
C11H16NOCl3에 대한 원소분석 ;
계산치 : C ; 46.42, H ; 5.67, N ; 4.92.
실측치 : C ; 46.23, H ; 5.69, N ; 5.02.
[제조실시예 25]
N-[2-(2-클로로펜옥시)에틸]-1-메틸 에탄아민 하이드로클로라이드.
제조실시예 11의 공정에 따라, 2-브로모에틸-2-클로로페닐에테르를 과량의 이소프로필아민과 반응시키고 반응 혼합물을 가공하여 표제 화합물의 유리 염기로서 오일을 수득한다. 오일 부분을 에테르성 염화수소와 반응 시키고 메탄올-디에틸에테르로부터 재결정하여 융점 118 내지 119.5℃(75)의 하이드로클로라이드 염을 수득한다.
C11H16NOCl2에 대한 원소분석 ;
계산치 : C ; 52.81, H ; 6.85, N ; 5.68.
실측치 : C ; 52.77, H ; 6.80, N ; 5.64.
[제조실시예 26]
2-(2-브로모에톡시)나프탈렌.
제조실시예 10의 공정에 따르고 α-나프콜 대신에 β-나프틀을 사용하여 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하고 디에틸에테르로 연마하여 28% 수율로 융점 91.5 내지 93℃의 담갈색 고체를 수득한다.
C12H11OBr에 대한 원소분석 ;
계산치 : C ; 57.40, H ; 4.42.
실측치 : C ; 57.69, H ; 4.40.
[제조실시예 27]
1-메틸-N-[2-(2-나프탈레닐옥시)에틸]에탄아민, 하이드로클로라이드.
제조실시예 11의 공정에 따라, 2-(2-브로모에톡시)나프탈렌을 과량의 이소프로필아민과 반응시키고 반응 혼합물을 가공하여 표제 화합물의 유리 염기로서 오일을 수득한다. 오일 부분을 48% 수율로 융점 179℃의 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다.
C16H20NOCl에 대한 원소분석 ;
계산치 : C ; 67.79, H ; 7.59, N ; 5.27.
실측치 : C ; 67.92, H ; 7.62, N ; 5.34.
[제조실시예 28]
N-[2[(2, 3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시]에틸]-1-메틸에탄아민, 하이드로클로라이드.
95% 에탄올 1l중의 5-인단올의 97.0g(0.723몰) 및 수산화칼륨 40.5g(0.723몰)으로부터 실온에서 1시간 동안 교반하면서 5-인단올의 칼륨염을 제조한다. 이 용액에 1, 2-디브로모에탄 279.2g(3.615몰)을 가한다. 생성된 용액을 밤새 환류 가열한다. 반응 혼합물을 여과하고 스트리핑하여 건고시킨다. 잔사를 클로로포름중에 용해시키고 10% 수산화나트륨 수용액으로 세척한다. 클로로포름층을 건조시키고 증발 건고시켜 암갈색 오일을 수득한다. 46.04g의 오일을 이소프로필아민 200ml에 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 과량의 아민을 스트리핑하여 건조시키고 잔사를 물 및 클로로포름 사이에 분배킨다. 크롤로포름층으로부터 클로로포름을 제거하여 표제 화합물의 유리 염리 염로서 암갈색 오일을 수득한다. 이 오일부분을 에테르성 염화수소와 반응시켜 24% 수율로 융점 154 내지 155.5℃의 하이드로클로라이드 염으로 전환시키고 메탄올-디에틸에테르로부터 개결정한다.
C14H22NOCl에 대한 원소분석 ;
계산치 : C ; 65.74, H ; 8.67, N ; 5.48.
설정치 : C ; 65.22, H ; 8.65, N ; 5.43.
[제조실시예 29]
N-[2-(2, 3-다하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]에틸]-1-메틸에탄아민, 하이드로클로라이드.
이소프로필아민 100ml 중의 4-인다닐-2-브로모에틸에테로 24.0g(0.1몰) 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 과량의 이소프로필아민을 용액으로부터 스트리핑하여 제거하고 잔사를 메틸렌클로라이드 및 물 사이에 분배시킨다. 메틸렌클로라이드층을 증발시켜 암갈색 오일을 수득하며 오일을 에테르성 염화수소와 반응시킨다. 혼합물을 여과하여 고체를 메탄올-디에틸에테르로 부터 개결정하여 융점 160 내지 162℃인 백색 결정 16.95g(66.3%)을 수득한다.
C14H22NOCl에 대한 원소분석 ;
계산치 : C ; 65.74, H ; 8.67, N ; 5.48.
설정치 : C ; 65.75, H ; 8.68, N ; 5.46.
[제조실시예 30]
2-[2-(2, 3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]에틸]-1H-이소인돌-1, 3-(2H)-디온.
디메틸포름아미드 120ml중의 칼륨 프탈이미드 41.81g(0.226몰) 및 4-(2-브로모에톡시)인다 54.01g(0.226몰) 용액을 85℃에서 밤새 교반한다. 반응물을 여과하고 디메틸포름아미드를 회전식 증발기내에서 진공 제거하여 백색 고체를 수득한다. 고체를 메틸렌클로라이드 중에 융해시키고 물로 추출한다. 메틸렌 클로라이드를 증발시켜 담갈색 고체를 수득한다. 고체를 디에틸에테르로 연마하여 59.3g의 담갈색 고체를 수득한다. 고체 부분을 메틸렌 클롤이드-에탄올-디에틸에테르로부터 재결정하여 융점 128.5 내지 132.0℃의 백색 결정성 고체를 수득한다.
C19H17NO3에 대한 원소분석 ;
계산치 : C ; 74.26, H ; 5.58, N ; 4.56.
설정치 : C ; 73.97, H ; 5.46, N ; 4.82.
[제조실시예 31]
N-[2-(2, 3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]에틸]-에탄아민 말리에이트[1 : 1].
95% 에틸알콜 500ml 중의 2-[2-(2, 3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]-에틸]-1H-이소인돌-1, 3-(2H)디온 55.28g(0.18몰)과 하이드라진 하이드레이트 13.0g(0.22몰)용액을 5시간동안 환류 가열한다. 여과하여 백색 고체를 수득한다. 고체를 클로로포름 및 10% 수산화나트륨 사이에 분배시킨다. 에틸알콜을 회전식증발기 내에서 여액으로부터 제거시키고 잔사를 클로로포름 및 10% 수산화나트륨 사이에 분배시킨다. 클로로포름 추출물을 합하고 여과한후 증발시켜(유리 염기로서) 오일 27.20g을 수득한다. 오일 부분을 말레산과 반응시키고 메탄올-디에틸에테르로부터 염을 재결정하여 융점 150.5 니재 152℃의 백색 결정성 산물 3.94g을 수득한다.
C15H19NO5에 대한 원소분석 ;
계산치 : C ; 61.42, H ; 6.53, N ; 4.78.
설정치 : C ; 61.35, H ; 6.53, N ; 4.75.
[제조실시예 32]
N-[2-(3, 5-디클로로펜옥시)에틸]-시클로 헥산아민 하이드로클로라이드.
시클로헥실아민 300ml(과량)중의 2-브로모에틸-3, 5-디클로로페닐에테르 27.2g(0.1몰) 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 회전식 증발기 상에서 스트리핑하여 건조시킨다. 잔사를 클로로포름 및 물 사이에, 및 클로로포름과 10% 수산화나트륨 사시에 분배시킨다. 클로로포름층을 증발 건조시켜 유리염기로서 오일을 수득한다. 오일을 용해시키고 에테르성 염화수소와 반응시켜 융점 216.5 내지 220℃의 고체 25.8g(94.2%)을 수득한다.
C14H20NOCl3에 대한 원소분석 ;
계산치 : C ; 51.79, H ; 6.21, N ; 4.31.
설정치 : C ; 51.92, H ; 6.22, N ; 4.34.
[제조실시예 33]
N-메틸-2-펜옥시에탄아민 하이드로클로라이드.
과량의 메틸아민중의 2-브로모에틸페닐에테르 71.42g(0.307몰) 용액을 강철 봄브(bomb)내에서 밤새 실온에서 진탕한다. 미반응의 메틸아민을 봄브를 열어 증발시킨다. 잔사를 클로로포름중에 용해시키고 추출함으로써 물로 세척한다. 클로로포름을 증발시켜 담황색 오일을 유리 염기로서 수득하고 이 오일을 메탄올에 용해시킨 다음 에테르성 염화수소와 반응시킨다. 메탄올-디에틸에테르로부터 고체를 재결정하여 융점 173.5 내지 175.0℃의 백색 결정 25.19g(43.9%)을 수득한다.
C9H14NOCl에 대한 원소분석 ;
계산치 : C ; 57.60, H ; 7.52, N ; 7.46.
설정치 : C ; 57.38, H ; 7.53, N ; 7.42.
[제조실시예 34]
N-[2-(3, 5-디클로로펜옥시)에틸]부탄아민 하이드로클로라이드.
n-부틸아민 200ml 중의 2-(3, 5-디클로로펜옥시)-1-브로모에탄 33.76g(0.126몰) 용액을 25℃에서 20시간 동안 교반한다. 과량의 n-부틸아민을 진공 증발시키고 잔사를 묽은 수산화나트륨 혼합물중에 현탁시키고 메틸렌틀로라이드와 진탕시킨다. 메틸렌클로라이드층을 묽은 수산화나트륨으로 2분량, 묽은 황산으로 한번 및 묽은 수산화나트륨으로 한번씩 차례로 에테르를 가하여 백색 침전물을 수득하고 이것을 수집하여 고진공(78℃)하에서 건조시켜 융점 195 내지 196℃의 백색 결정 19.35g(51.5%)을 수득한다.
C12H19NOCl3에 대한 원소분석 ;
계산치 : C ; 48.26, H ; 6.08, N ; 4.69.
설정치 : C ; 48.17, H ; 6.07, N ; 4.73.
[제조실시예 35]
N-[2-(3,5-디클로로펜옥시)에틸]프로판아민 하이드로클로라이드.
제조실시예 34의 방법에 의해 2-(3, 5-디클로로펜옥시)-1-브로모에탄, n-프로필아민 및 염화수소로 부터 표제 화합물을 제조한다. 유리 염기는 오일로서 수득된다. 하이드로크로라이드 염의 융점은 185 내지 186℃이다.
C11H16NOCl3에 대한 원소분석 ;
계산치 : C ; 46.42, H ; 5.67, N ; 4.92.
설정치 : C ; 46.45, H ; 5.70, N ; 4.92.
[제조실시예 36]
N-[2-(3, 5-디클로로펜옥시)에틸]-1, 1-디메틸에탄아민 말리에이트
제조실시예 34의 방법에 의해 2-(3, 5-디클로로펜옥시)-1-브로모에탄 및 t-부틸아민으로부터 13일간 교반하면서 표제 화합물을 제조한다. 유리 염기가 고체로서(69%)수득된다. 말리에이트염의 융점은 202 내지 203℃이다.
C16H21NO5에 대한 원소분석 ;
계산치 : C ; 50.81, H ; 5.60, N ; 3.70
실측치 : C ; 50.75, H ; 5.64, N ; 3.68
[제조실시예 37]
N-[2-(3, 5-디클로로펜옥시)에틸]-2-메틸프로판아민 하이드로클로라이드
제조실시예 34의 방법에 의해 2-(3, 5-디클로로펜옥시)-1-브로모에탄과 이소부틸아민(72시간)및 염화수소로부터 표제 화합물을 제조한다. 유리 염기가 오일로서 수득된다. 하이드로클로라이드 염의 용점은 190 내지 191.5℃이다.
C12H18NOCl3에 대한 원소분석 ;
계산치 : C ; 48.26, H ; 6.08, N ; 4.69
실측치 : C ; 48.38, H ; 6.12, N ; 4.74
[제조실시예 38]
N-(1-메틸에틸)-2-[4-(메틸티오)펜옥시]에탄아민
4-(메틸티오)페놀을 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알카리금속 염기의 존재하에 대과량의 1, 2-디브로모메탄과 반응시킨다. 이어서, 반응 생성물인 2-브로모에틸-4-메틸티오페닐 에테르를 제조실시예 1에서와 같이 이소프로필아민과 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.
[제조실시예 39]
N-(1-메틸에틸)-2-[4-(메틸설피닐)펜옥시]에탄아민
N-(1-메틸에틸)-2-[4-(메틸티오)펜옥시]에탄아민(제조실시예 38로부터 제조)을 실온에서 2M 황산중의 나트륨퍼보레이트 하이드레이트와 반응시킴으로써 표제 화합물을 전환시킨다. 수산화나트륨으로 염기성화하여 생성물을 분리하고 클로로포름으로 추출한다음 클로로포름층을 증발시킨다.
[제조실시예 40]
N-(1-메틸에틸)-2-[4-(메틸설포닐)펜옥시]에탄아민
N-(1-메틸에틸)-2-[4-(메틸티오)펜옥시]에탄아민(제조실시예 48로부터 제조)을 환류온도에서 2M 황산중의 나트륨퍼보레이트 하아드레이트와 반응시켜 표제 화합물로 전환시킨다. 수산화나트륨으로 염기성화하여 생성물을 분리하고 클로로포름으로 추출한 다음 클로로포름층을 증발시킨다.
[제조실시예 41]
N-(1-메틸에틸)-2-(4-니트로펜옥시)에탄아민 하이드로클로라이드
P-니트로페놀을 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알카리 금속 염기의 존재하에서 1, 2-디브로모에탄과 반응시킨다. 이어서 반응생성물 2-브로모에틸-4-니트로페닐에테르를 제조실시예 1에서와 같이 이소프로필아민과 반응시켜 융점 204 내지 205℃의 표제 화합물을 수득한다.
[제조실시예 42]
2-(4-아세틸펜옥시)-N-(1-메틸에틸)에탄아민
4-히드록시페닐메틸케톤을 염기의 존재하에 1, 2-디브로모에탄을 반응시킨다. 이어서, 반응 생성물 2-브로모에틸-4-아세틸페닐 에테르를 제조실시예 1에서와 같이 이소프로필아민과 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.
하기의 실시예 1 내지 45 및 47 내지 65는 본 발명의 방법으로 부정맥 치료에 유용한 화합물을 제조하는 방법을 설명해 준다. 그러나 본 발명의 범위는 거기에 제한되는 것은 아니다. 본 발명 화합물의 구조는 표 1에 설명되고 있고 분석테이타는 표 2에 나타내었다. 실시예 46은 활성 화합물 제조시의 대표적인 신규 중간체이다.
[실시예 1]
N-[2-(3, 4-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아
메틸렌 클로라이드 200㎖중의 2-(3, 4-디클로로펜옥시)-N(1-메틸에틸)에탄아민(제조실시예 1에서 수득한 오일) 1.25g(0.05몰)및 1, 8-비스(디메틸아미노)나프틸렌(프로톤 스폰지T-11.07g(0.05몰)용액에 벤젠 50㎖중의 포스겐 9.3g(0.095몰)을 메틸렌 클로라이드 100㎖에 가함으로써 제조된 용액을 30분간에 걸쳐 적가한다. 반응용액에 실온에서 3시간동안 교반한 후에 1N황산으로 추출한다. 용매층을 황산나트륨-증탄산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 오일을 수득한다. 오일을 테트라하이드로푸란 250㎖중에 용해시키고, 테트라하이드로푸란 150㎖중의 N, N-디메틸-1, 2-에탄디아민 8.8g(0.1몰)을 15분간에 결쳐 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한후 스트리핑하여 건조시키고 잔사를 물 및 메틸렌 클로라이드 사이에 분배시킨다. 용매를 증발시켜 담갈색 오일을 수득하며 이것은 서서히 결정화 된다. 이소프트로필에테르로부터 재결정하여 융점 53내 56℃의 백색 결정성 생성물 9.02g(50%)을 수득한다. 적당한 용매를 사용하여, 말레산, 옥살산, 시트르산, 푸마르산, 타타르산 및 염화수소와 반응시켜 각각 말리에이트, 옥살레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타타레이트 및 하이드로클로라이드와 같은 여러가지 염을 제조한다.
[실시예 2]
N-[2-(3,4-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아,모노하이드로클로라이드,모노하이드레이트
최종적으로 수득된 오일을 에테르성 염화수소와 반응시키고 이어서 메탄올-디에틸에테르로부터 재결정시키는 것을 제외하고는 필수적으로 실시예 1에서와 같이 제조하여 융점 108 내지 111℃의 염을 수득한다.
[실시예 3]
N-[2-(3,5-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아,말리에이트[1 : 1]
메틸렌 클로라이드 100㎖중의 프로톤 스폰지T-14.28g(0.02몰)및 벤젠중의 포스겐 23.0㎖, 1.9M(0.0436몰)포스겐용액에 메틸렌 클로라이드 100㎖중의 2-(3, 5-디클로로펜옥시-N-(1-메틸에틸)에탄아민 (제조실시예 2에서 수득한 오일)4.92g용액을 교반하면서 적가한다. 용액을 실온에서 3/4시간 동안 교반한 후에 1N황산으로 수회 추출한다. 메틸렌 클로라이드 층을 황산나트륨 및 중탄산나트륨으로 건조시킨후 여과한다. 용매를 감압하에 제거하여 오일을 수득한다. 오일을 테트라하이드로푸란 300㎖중에 용해시킨다. 테트라하이드로푸란 용액에 테트라하이드로푸란 50㎖중의 N, N-디메틸-1, 2-에탄디아민 3.52g(0.04몰)을 교반하면서 5분간 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 일주일간 교반한후 여과한다. 테트라아이드로푸란을 제거하고 잔사를 클로로포름중에 용해시킨다. 클로로포름 용액을 물로 추출하고 건조시킨 다음 여과하고 증발시켜 표제 화합물의 유리 염기로서 오일을 수득 한다. 오일을 메탄올에 용해시켜 말레산과 반응시킨다. 메틴올-디에틸에테르로 부터 재결정하여 융점 103 내지 105℃의 백색결정성 생성물 4.7g(49.1%)을 수득한다.
[실시예 3A]
N-[2-(3,5-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아, 말리에이트[1 : 1]
실시예 3의 후반 부분의 공정을 사용하여 N-[2-(3, 5-디클로로펜옥시)에틸]-N-(1-메틸에틸)카바믹플로라이드(실시예 46에서 수득), N, N-디메틸-1, 2-에탄디아민, 및 말레산을 반응시켜 융전 103 내지 105℃의 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 4]
N-[2-(3,4-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-(1-메틸에틸)우레아 옥살레이트[1 : 1]
포스겐, 프로톤 스폰지T-1, 2-(3,4-디클로로펜옥시)-N-(1-메틸에틸)에탄아민(제조실시예 1에서 수득한 오일)및 N, N-디메틸-1, 3-프로판디아민을 방법 A에 따라 차례로 반응시켜 오일로서 표제 화합물의 유리 염기를 수득한 후 옥살산과 반응시켜 융점 106 내지 110℃의 표제 화합물(39%)를 제조한다.
[실시예 5]
N-[3-(3,5-디클로로펜옥시)프로필]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아 옥살레이트[1 : 1]
포스겐, 프로톤 스폰지T-1, 3-(3,5-디클로로펜옥시)-N-(1-메틸에틸)프로판아민(제조실시예 3에서 수득한 오일)및 N, N-디메틸-1, 2-에탄디아민을 방법 A에 따라 차례로 반응시켜 오일로서 표제 화합물의 유리 염기를 수득한 후 옥살산과 반응시켜 융점 138 내지 141℃의 표제 화합물 49%로 제조한다.
[실시예 6]
N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N'-(1-메틸에틸)-N'-(2-펜옥시에틸)우레아, 푸마레이트[1 : 1]
포스겐, 프로톤 스폰지T-1, N-(1-(메틸에틸)-2-펜옥시에탄아민(제조실시예 4에서 수득한 오일)및 N, N-디메틸-1, 2-에탄디아민을 방법 A에 따라 차례로 반응시켜 오일로서 표제 화합물의 유리 염기를 수득하고 오일을 푸마르산과 반응시켜 융점 90 내지 93.5℃의 표제 화합물(27%)을 제조한다.
[실시예 7]
N-[3-(3,5-디클로로펜옥시)프로필]-N'-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-(1-메틸에틸)우레아 시트레이트[1 : 1]
포스겐, 프로톤 스폰지T-1, 3-(3,5-디클로로펜옥시)-N-(1-메틸에틸)프로판아민(제조실시예 3에서 수득한 오일)및 N, N-디메틸-1, 3-프로판디아민을 방법A에 따라 차례로 반응시켜 오일로서 표제 화합물의 유리 염기를 수득한 후 오일을 시트르산과 반응시켜 융점 109 내지 112℃의 표제 화합물(69%)로 제조한다.
[실시예 8]
N-[2-(3,5-디클로로펜옥시)에틸]-N'-디메틸아미노 프로필]-N-(1-메틸에틸)우레아 시트레이트[1 : 1]
포스겐, 프로톤 스폰지T-1, 2-(3, 5-디클로로 펜옥시)-N-(1-메틸에틸)에탄아민 (제조실시예 2에서 수득한 오일) 및 N, N-디메틸-1, 3-프로판디아민을 방법 A에 따라 차례로 반응시켜 오일로서 표제 화합물의 유리 염기를 수득한 후 오일을 시트르산과 반응시켜 융점 126 내ㅈ 128℃의 표제 화합물(85%)을 제조한다.
[실시예 9]
N-[2-(3,5-디클로로펜옥시)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N'-[2-[비스-(1-메틸에틸)아미노]에틸]우레아 하이드로 클로라이드[1 : 1]
포스겐, 프로톤 스폰지T-1, 2-(3,5-디클로로 펜옥시)-N-(1-메틸에틸) 에탄아민(제조실시예 2에서 수득한 오일) 및 N, N-비스-(1-메틸에틸)-1, 2-에탄디아민 제조실시예 6으로 부터 수득) 및 트리에틸아민을 방법 A에 따라 차례로 반응시켜 오일로서 표제 화합물의 유리 염기를 수득한 후 오일을 에테르성 염화수소와 반응시켜 융점 187 내지 189℃의 표제 화합물(41%)을 제조한다.
[실시예 10]
N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-[(3,4-디메톡시펜옥시)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아, 푸마레이트[1 : 1.5]
포스겐, 프로톤 스폰지T-1, N-[(2-)(3,4-디메톡시 펜옥시)에틸]-1-메틸에탄아민(제조실시예 7에서 오일로서 수득) 및 N, N-디메틸-1, 2-에탄디아민을 방법 A에 따라 차례로 반응시켜 오일로서 표제 화합물의 유리 염기를 수득하고 이어서 오일을 푸마르산과 반응시켜 융점 128 내지 130℃의 표제 화합물(39.6%)을 제조한다.
[실시예 11]
N-[2-(2,4-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아, 말리에이트[1 : 1]
포스겐, 프로톤 스폰지T-1, N-[2-(2,4-디클로로펜옥시)에틸]-1-메틸에탄아민(제조실시예 8에서 말리에이트 염으로 전환시키기 전에 수득한 고체) 및 N, N-디메틸-1, 2-에탄디아민을 방법 A에 따라 차례로 반응시켜 오일로서 표제 화합물의 유리 염기를 수득하고 이어서 오일을 말레산과 반응시켜 융점 131 내지 132.5℃의 표제 화합물(40.5%)을 제조한다.
[실시예 12]
N-[2-(3,5-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-페닐우레아, 모노하이드로클로라이드
포스겐, 프로톤 스폰지T-1, N-[2-(3,5-디클로로펜옥시)에틸]벤젠아민(제조실시예 9의 하이드로클로라이드염을 중화시켜 수득), N, N-디메틸-1, 2-에탄디아민을 방법 A에 따라 차례로 반응시켜 오일로서 표제 화합물의 유리 염기를 수득하고 오일을 에테르성 염화수소와 반응시켜 융점 159 내지 162.5℃의 표제 화합물(%)을 제조한다.
[실시예 13]
N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N-[2-(1-나프틸렌옥시)에틸]우레아 말리에이트[1 : 1]
포스겐, 프로톤 스폰지T-1, 1-메틸-N-[2-(1-나프틸렌옥시)에틸)에탄아민(제조실시예 11에서 수득한 오일) 및 N, N-디메틸-1, 2-에탄디아민을 방법 A에 따라 차례로 반응시켜 오일로서 표제 화합물의 유리 염기를 수득하고 이어서 오일을 말레산과 반응시켜 융점 131 내지 133℃의 표제 화합물(75.9%)을 수득한다.
[실시예 14]
N-[2-(3클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아 말리에이트[1 : 1]
포스겐, 프로톤 스폰지T-1, N-[2-(3-클로로펜옥시)에틸]-1-메틸에탄아민(제조실시예 12에서 수득한 오일) 및 N, N'-디메틸-1, 2-에탄디아민을 방법 A에 따라 차례로 반응시켜 오일로서 표제 화합물의 유리 염기를 수득하고 오일을 말레산과 반응시켜 융점 70.5 내지 73.0℃의 표제 화합물(56.3%)를 제조한다.
[실시예 15]
N-[2-(2,6-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아
포스겐, 프로톤 스폰지T-1, N-[2-(2,6-디클로로펜옥시)에틸]-1-메틸에탄아민(제조실시예 13에서 수득한 오일) 및 N, N-디메틸-1, 2-에탄디아민을 방법 A에 따라 차례로 반응시켜 오일로서 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 16]
N-[2-(3,5-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N'-메틸-N-(1-메틸에틸)우레아, 시트레이트 [1 : 1]
포스겐, 프로톤 스폰지T-1, 2-(3,5-디클로로 펜옥시)-N-(1-메틸에틸)에탄아민 (제조실시예 2에서 수득한 오일) 및 N, N, N'-트리메틸-1, 2-에탄디아민을 방법 A에 따라 차례로 반응시켜 오일로서 표제 화합물의 유리 염기를 수득하고 이어서 오일을 시트르산과 반응시켜 융점 122 내지 125℃의 표제 화합물(71.9%)을 수득한다.
[실시예 17]
N-[2-(3,5-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]우레아, 푸마레이드 [1 : 1]
포스겐, 프로톤 스폰지T-1, 2-(3,5-디클로로 펜옥시)에탄아민 (제조실시예 15에서 수득한 오일) 및 N, N-디메틸-1, 2-에탄디아민을 방법 A에 따라 차례로 반응시켜 오일로서 표제화합물의 유리 염기를 수득하고 이어서 오일을 푸마르산과 반응시켜 융점 87 내지 91℃의 표제 화합물 (46.4%)을 제조한다.
[실시예 18]
N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-[2-(3,5-디메틸펜옥시)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아 푸마레이트[1 : 1]
방법 B의 설명
테트라 하이드로푸란 200㎖중의 1, 1'-카보닐 디이미다졸 8.04g(0.0496몰)의 교반 용액에 테트라하이드로푸란 50㎖중의 N, N-디메틸-1, 2-에탄디아민 4.3g(0.496몰)용액을 적가한다. 용액을 실온에서 1시간동안 교반한다. 테트라하이드로푸란 100㎖중의 N-이소프로필-N-[2-(3,5-디메틸펜옥시)에틸]아민(제조실시예 16에서 수득한 오일) 9.6g(0.047몰) 용액을 가하고 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시키고 물에 급냉시킨 다음 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하고 오일로서 유리 염기를 수득한다. 유리 염기를 메탄올중에 용해시키고 푸마르산을 가한다. 푸파레이트 염을 분리하고 메탄올-디에틸 에테르로부터 재결정하여 융점 119 내지 120℃의 백색 결정성 고체 15.44g(71.4%)을 수득한다.
[실시예 19]
N-[2-(3,5-디메톡시펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아, 푸마레이트 [1 :1]
N, N-디메틸-1, 2-에탄디아민, 1, 1'-카보닐디 이미다졸 및 N-(1-메틸에틸)-2-(3, 5-디메톡시펜옥시)에탄아민 (제조실시예 17에서 수득한 오일)을 방법 B에 따라 차례로 반응시켜 오일로서 표제 화합물의 유리 염기를 수득하고 이어서 오일을 푸마르산과 반응시켜 융점 120 내지 122℃의 표제 화합물(49%)을 제조한다.
[실시예 20]
N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-[2-(3,4-디메틸펜옥시)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아, 푸마레이트 [1 : 1]
N, N-디메틸-1, 2-에탄디아민, 1, 1'-카보닐디 이미다졸 및 N-[2-(3,4-디메틸펜옥시)에틸]-1-메틸에탄아민(제조실시예 18에서 수득한 오일)을 방법 B에 따라 차례로 반응시켜 오일로서 표제 화합물의 유리 염기를 수득하고 이어서 오일을 푸마르산과 반응시켜 융점 94 내지 96℃의 표제 화합물(75.1%)을 제조한다.
[실시예 21]
N-[2-(4-클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아 말리에이트 [1 : 1]
N, N-디메틸-1, 2-에탄디아민, 1, 1'-카보닐디 이미다졸 및 N-[2-(4-클로로펜옥시)에틸]-1-메틸에타아민(제조실시예 19에서 수득한 오일)을 방법 B에 따라 차례로 반응시켜 오일로서 표제 화합물의 유리 염기를 수득하고 이어서 오일을 말레산과 반응시켜 융점 97 내지 100℃의 표제 화합물(60.2%)을 제조한다.
[실시예 22]
N-[2-(2,5-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아 말리에이트 [1 : 1]
N, N-디메틸-1, 2-에탄디아민, 1, 1'-카보닐디 이미다졸 및 N-[2-(2,5-디클로로펜옥시)에틸]-1-메틸 에탄아민(제조실시예 20에서 수득한 오일)을 방법 B에 따라 차례로 반응시켜 오일로서 표제 화합물과 유리 염기를 수득하고 이어서 오일을 말레산과 반응시켜 융점 135.5 내지 135℃의 표제 화합물(73.1%)을 제조한다.
[실시예 23]
N-[2-(3,5-디클로로펜옥시)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N'-[2-(4-몰포리닐)에틸]우레아 푸마레이트 [1 : 1]
N-(2-아미노에틸)몰포린, 1, 1'-카보닐디이미다졸 및 2-(3,5-디클로로펜옥시)-N-(1-메틸에틸)에탄아민(제조실시예 2에서 수득한 오일)을 방법 B에 따라 차례로 반응시켜 오일로서 표제 화합물의 유리 염기를 수득하고 이어서 오일을 푸마르산과 반응시켜 융점 105 내지 107℃의 표제 화합물(49%)을 제조한다.
[실시예 24]
N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N-[2-(3-트리플루오로메틸펜옥시)에틸]우레아 푸마레이트 [2 : 1]
N, N-디메틸-1, 2-에탄디아민, 1, 1'-카보닐디이미다졸, 및 1-메틸-N-[2-(3-트리플루오로메틸펜옥시)에틸]에탄아민(제조실시예 21에서 수득한 오일)을 방법 B에 따라 차례로 반응시켜 오일로서 표제 화합물의 유리 염기를 수득하고 이어서 오일을 푸마르산과 반응시켜 융점 114 내지 115℃의 표제 화합물(49.8%)을 제조한다.
[실시예 25]
N-[2-(3,5-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸 우레아 말리에이트 [1 : 1]
N, N-디메틸-1, 2-에탄디아민, 1, 1'-카보닐디이미다졸, 및 2-(3,5-디클로로펜옥시)-N-메틸에탄아민(제조실시예 22에서 수득한 오일)을 방법 B에 따라 차례로 반응시켜 오일로서 표제 화합물의 유리 염기를 수득하고 이어서 오일을 말레산과 반응시켜 융점 105 내지 107℃의 표제 화합물 (48.7%)을 제조한다.
[실시예 26]
N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-[2-(3-플루오로펜옥시)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아 푸마레이트 [1: 1]
N, N-디메틸-1, 2-에탄디아민, 1, 1'-카보닐디 이미다졸, 및 N-[2-(3-플루오로펜옥시)에틸]-1-메틸 에탄아민(제조실시예 23에서 수득한 오일)을 방법 B에 따라 차례로 반응시켜 오일로서 표제 화합물의 유리 염기를 수득하고 이어서 오일을 푸마르산과 반응시켜 융점 106 내지 108℃의 표제 화합물(66.4%)을 제조한다.
[실시예 27]
N-[2-(2,3-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아 말리에이트 [1 : 1]
N, N-디메틸-1, 2-에탄디아민, 1, 1'-카보닐디 이미다졸, 및 N-[2-(2-클로로펜옥시)에틸]-1-메틸에탄아민(제조실시예 25에서 수득한 오일)을 방법 B에 따라 차례로 반응시켜 오일로서 표제 화합물의 유리 염기를 수득하고 이어서 오일을 말레산과 반응시켜 융점 128.5 내지 130℃의 표제 화합물(69.7%)을 제조한다.
[실시예 28]
N-[2-(2-클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아 말리에이트 [1 : 1]
N, N-디메틸-1, 2-에탄디아민, 1, 1'-카보닐디 이미다졸, 및 N-[2-(2-클로로펜옥시)에틸]-1-메틸에탄아민(제조실시예 25에서 수득한 오일)을 방법 B에 따라 차례로 반응시켜 오일로서 표제 화합물의 유리 염기를 수득하고 이어서 오일을 말렌산과 반응시켜 융점 107.5 내지 109℃의 표제 화합물(73%)을 제조한다.
[실시예 29]
N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N-[2-(2-나프탈레닐옥시)에틸]우레아 하이드로클로라이드
N, N-디메틸-1, 2-에탄디아민, 1, 1'-카보닐디 이미다졸, 및 1-메틸-N-[2-(2-나프탈레닐옥시)에릴]에탄아민(제조실시예 27에서 수득한 오일)을 방법 B에 따라 차례로 반응시켜 오일로서 표제 화합물의 유리 염기를 수득하고 이어서 오일을 에테르성 염화수소와 반응시켜 169 내지 171℃의 표제 화합물(29%)을 제조한다.
[실시예 30]
N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-[2-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시]에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아 말리에이트 [1 : 1]
N, N-디메틸-1, 2-에탄디아민, 1, 1'-카보닐디 이미다졸, 및 N-[2-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시]에틸]메틸에탄아민(제조실시예 28에서 수득한 2차 오일)을 방법 B에 따라 차례로 반응시켜 오일로서 표제 화합물의 유리 염기를 수득하고 이어서 오일을 말레산과 반응시켜 융점 125.5 내지 127℃의 표제 화합물(40.9%)을 제조한다.
[실시예 31]
N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-[2-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아 말리에이트 [1 : 1]
N, N-디메틸-1, 2-에탄디아민, 1, 1'-카보닐디 이미다졸, 및 N-[2-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]에틸-1-메틸에탄아민(제조실시예 29에서 수득한 오일)을 방법 B에 따라 차례로 반응시켜 오일로서 표제 화합물의 유리 염기를 수득하고 이어서 오일을 말레산과 반응시켜 융점 136.5 내지 138.0℃의 표제 화합물(76.8%)을 제조한다.
[실시예 32]
N-[2-(3,5-디클로로펜옥시)에틸]-N'-메틸-N'-[2-(메틸 아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아 말리에이트 [1 :1]
포스겐, 프로톤 스폰지T-1, 2-(3,5-디클로로 펜옥시)-N-(1-메틸에틸)에탄아민(제조실시예 2에서 수득한 오일) 및 대칭성 디메틸에틸렌-디아민을 방법 A에 따라 차례로 반응시켜 오일로서 표제 화합물의 유리 염기를 수득하고 이어서 오일을 말레산과 반응시켜 융점 119.5℃ 내지 122℃의 표제 화합물(50.1%)을 제조한다.
[실시예 33]
N'-[2-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]에틸]- N-[2-(메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸)우레아 푸마레이트 [1 : 1]
방법 C의 설명
테트라하이드로푸란 100㎖중의 1, 1'-카보닐 디이미다졸 3.24g(0.02몰) 및 2-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]에탄아민(제조실시예 31에서 오일로서 수득한 유리 염기) 3.54g용액을 실온에서 5시간동안 교반한다. 대칭성 디메틸 에틸렌디아민 3.06g(0.03몰)을 가하고 용액을 24시간동안 환류 온도에서 가열한다. 테트라하이드로푸란을 회전식 증발기 내에서 제거하고 생성된 오일을 클로로포름과 물 사이에 분배시킨다. 클로로포름층을 증발시켜 오일로서 표제 화합물의 유리 염기를 수득하고 이어서 오일을 푸마르산과 반응시킨다. 진공중 80℃에서 밤새 건조시킨후 메탄올-디에틸 에테르로부터 재결정시켜 62.5 내지 65℃의 백색 결정성 고체 4.60g(56.1%)을 수득한다.
[실시예 34]
N-부틸-N-[2-(3,5-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]우레아 말리에이트 [1 : 1]
N, N-디메틸아미노에틸아민, 1, 1'-카보닐디 이미다졸, 및 N-[2-(3,5-디클로로펜옥시)에틸]부트아민(제조실시예 34의 중화 생성물)을 방법 B에 따라 차례로 반응시켜 오일로서 표제 화합물의 유리 염기를 수득하고 이어서 오일을 말레산과 반응시켜 융점 128 내지 129℃의 표제 화합물 (71.1%)을 제조한다.
[실시예 35]
N-[2-(3,5-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-프로필우레아 말리에이트 [1 : 1]
N, N-디메틸아미노에틸아민, 1, 1'-카보닐 디이미다졸, 및 N-[2-(3,5-디클로로펜옥시)에틸]프로판아민(제조실시예 35에서 수득)을 방법 B에 따라 차례로 반응시켜 오일로서 표제 화합물의 유리 염기를 수득하고 이어서 오일을 말레산과 반응시켜 융점 119 내지 121℃의 표제 화합물의 제조한다.
[실시예 36]
N-시클로헥실-N-[2-(3,5-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]우레아 말리에이트 [1 : 1]
포스겐, 프로톤 스폰지T-1, N-[2-(3,5-디클로로 펜옥시)에틸]시클로헥산아민, 및 N, N-디메틸-1, 2-에탄 디아민을 방법 A에 따라 반응시켜 오일로서 표제 화합물의 유리 염기를 수득하고 이어서 오일을 푸마르산과 반응시켜 융점 125.5 내지 126.5℃의 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 37]
N-[2-(3,5-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(2-메틸프로필)우레아 말리에이트 [1 : 1]
N, N-디메틸아미노에탄아민, 1, 1'-카보닐디 이미다졸, 및 N-[2-(3,5-디클로로펜옥시)에틸]-2-메틸-1-프로판아민(제조실시예 37에서 수득한 오일)을 방법 B에 따라 차례로 반응시켜 오일로서 표제 화합물의 유리 염기를 수득하고 이어서 오일을 말레산과 반응시켜 융점 117.5 내지 119℃의 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 38]
N-[2-(3,5-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1,1-디메틸에틸)우레아 말리에이트 [1 : 1]
N, N-디메틸아미노에탄아민, 1, 1'-카보닐디 이미다졸, 및 N-[2-(3,5-디클로로펜옥시)에틸]-1, 1-디메틸에탄아민(제조실시예 36에서 수득한 유리 염기)을 방법 B에 따라 차례로 반응시켜 오일로서 표제 화합물의 유리 염기를 수득한 후 말레산과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 39]
N'-[2-(3,5-디클로로펜옥시)에틸]-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸우레아 말리에이트 [1 : 1]
2, (3, 5-디클로로펜옥시)에탄아민(제조실시예 15에서 수득한 오일), 1, 1'-카보닐디이미다졸, 및 N, N, N'-트리메틸에틸렌디아민을 방법 C에 따라 차례로 반응시켜 오일로서 표제 화합물의 유리 염기를 수득하고 이어서 오일을 말레산과 반응시켜 융점 86 내지 89℃의 표제 화합물 (94.4%)을 제조한다
[실시예 40]
N-[2-(3,5-디클로로펜옥시)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N'-(2-아미노에틸)우레아 말리에이트 [1 : 1]
포스겐, 프로톤 스폰지T-1, 2-(3, 5-디틀로로펜옥시)- N-(1-메틸에틸)에탄아민(제조실시예 2에서 수득한 오일) 및 에틸렌 디아민을 방법 A에 따라 차례로 반응시켜 오일로서 표제 화합물의 유리 염기를 수득하고 이어서 오일을 말레산과 반응시켜 융점 153 내지 154℃의 표제 화합물 (44.3%)을 제조한다
[실시예 41]
N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-N-(2-펜옥시에틸)우레아 옥살레이트 [2 : 3]
포스겐, 프로톤 스폰지T-1, N-메틸-2-페녹시 에탄아민(제조실시예 33에서 수득한 오일), 및 N, N-디에틸에틸렌디아민을 방법 A에 따라 차례로 반응시켜 오일로서 표제 화합물의 유리 염기를 수득하고 이어서 오일을 옥살산과 반응시켜 융점 107 내지 108℃의 표제 화합물 (11.7%)을 제조한다
[실시예 42]
N'-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-메틸-N-(2-펜옥시에틸)우레아 하이드레이트 [2 : 1]
실시예 41로부터 수득한 N'-[2-디에틸아미노)에틸]-N-메틸-N-(2-펜옥시에틸)우레아 옥살레이트 [2 : 3]
용액을 물중에 용해시키고 용액을 과량의 2M수산화 나트륨 용액으로 염기성이 되게 한다. 용액을 메틸렌클로라이드로 추출하고 메틸렌 클로라이드 용액을 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 메틸렌 클로라이드를 진공 제거하여 오일을 수득한다. 오일을 25℃에서 6일동안 고진공하에 저장한다. 핵자기 공명 분석 결과 생성물에 1/2당량의 물이 존재하는 것으로 나타났다.
[실시예 43]
N-메틸-N-(2-펜옥시에틸)-N'-[2-(1-피롤리디닐)에틸]우레아 옥살레이트 [1 : 1]
포스겐, N-(1-메틸)-2-펜옥시에탄아민(제조실시예 33에서 수득한 오일) 및 N-(2-아미노에틸)피롤리딘을 방법 A에 따라 차례로 반응시켜 오일로서 표제 화합물의 유리 염기를 수득하고 이어서 오일을 옥살산과 반응시켜 융점 117.5 내지 118.5℃의 표제 화합물을 제조한다. 또한 N-(2-아미노에틸)피롤리딘, 1, 1'-카보닐디이미다졸, 및 N-(1-메틸)-2-펜옥시에탄아민(실시예 33에서 수득한 오일)을 방법 B에 따라 차례로 반응시켜 오일로서 표제 화합물의 유리 염기를 수득하여 이어서 오일을 옥살산과 반응시켜 융점 117.5 내지 118.5℃의 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 44]
N-[2-(3,5-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-디에틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아 타르레이트 [1 : 1]
디에틸아미노에틸아민, 1, 1'-카보닐디이미다졸, 및 2-(3, 5-디클로로펜옥시)-N-(1-메틸에틸)에탄아민을 방법 B에 따라 차례로 반응시켜 오일로서 표제 화합물의 유리 염기를 수득하며 이어서 오일을 타타르산과 반응시켜 융점 119 내지 120℃의 표제 화합물(55%)을 제조한다.
[실시예 45]
N-[2-(3,5-디클로로펜옥시)에틸]-N'-(2-디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아 하이드레이트 [2 : 1]
실시예 3A에서 제조한 N-[2-(3, 5-디클로로 펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아 말리레이트 [1 : 1]를 2M의 수산화나트륨 용액으로 염기성화하고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 메틸렌 클로라이드층을 황산 마그네슘상에서 건조하고 진공 증발시켜 오일을 수득한다. 핵자기공정 측정 결과 생성물에 1/2당량의 물이 존재하는 것으로 나타났다.
[실시예 46]
N-[2-(3,5-디클로로펜옥시)에틸]-N-(1-메틸에틸)카바믹 클로라이드
메틸렌 클로라이드 200㎖중의 2-(3,5-디클로로 펜옥시)-N-(1-메틸에틸)에탄아민(제조실시예 1에서 수득한 오일)4.53g(0.018몰), 벤젠 용액 21㎖에 용해시킨 포스겐 3.92g(0.040몰) 및 1, 8-비스-(디메틸아미노) 나프탈렌(프로톤 스폰지)3.92g(0.018몰) 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 1N 황산으로 추출한 후 메틸렌 클로라이드층을 황산 나트륨-탄산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 오일을 수득한 후 헥산으로 연마시켜 고체 0.91g(34.2%)를 수득한다. 고체가 공기에 노출되면 검(gum)이 생성되어 통상의 방법으로 융점을 잴 수가 없다.
C12H14NO2Cl3에 대한 원소분석
계산치 : C ; 46.40, H ; 4.54, N ; 4.51
실측치 : C ; 46.51, H ; 4.50, N ; 4.50
[실시예 47]
N-[2-(3,5-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)티오우레아, 헤미푸마레이트, 헤미하이드레이트
표제 화합물은 방법 A에 따라 하기와 같이 제조한다 : 메틸렌 클로라이드 300ml중의 프로톤 스폰지●[1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌]6.42g (0.03몰)과 티오포스겐 4.90g(0.043몰) 용액에 메틸렌 클로라이드 중의 2-(3,5-디클로로펜옥시)-N-(1-메틸에틸)에탄아민(제조실시예 2에서 수득한 오일) 7.30g(0.03몰) 용액을 적가한다. 용액을 실온에서 추가로 2시간 교반한 후 1N 황산 수용액으로 수회 추출한다. 메틸렌 클로라이드층을 무수 탄산칼륨상에서 건조시키고 여과한 다음 회전식 증발기내에서 증발시켜 암갈색 오일을 수득한다. 오일을 테트라하아드로푸란 중에 용해시키고 비대칭성 N, N-디메틸에틸렌디아민 5.28g(0.06몰) 을 가하고 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 스트리핑하여 건조시킨후 클로로포름과 10% 수산화나트륨 수용액 사시에 수회 분배시킨다 클로로포름을 제거하여 오일로서 표제 화합물의 유리 염기를 수득한다. 푸마레이트 염을 제조하고 메탄올-디에틸에테르로부터 수회 재결정하여 80℃에서 밤새 건조시킴으로써 융점 153℃의 백색 결정성 고체 3.14g(23.5%)을 수득한다.
[실시예 48]
N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N'-(1-메틸에틸)-N'-(2-펜옥시에틸) 티오우레아 옥살레이트 [1 : 1]
티오포스겐, 프로톤 스폰지●, N'-(1-메틸에틸)-2-펜옥시에탄아민 (제조실시예 4에서 수득한 유리 염기 오일), 및 N, N-디에틸렌디아민을 방법 A와 실시예 47의 공정에 따라 차례로 반응시켜 오일로서 표제 화합물의 염기를 수득하고 이어서 오일을 옥산산과 반응시켜 융점 117 내지 117.5℃의 옥살레이트(16.4%)를 수득한다.
[실시예 49]
N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N-(2-(1-나프탈렌일옥시)에틸) 티오우레아 말리에이트 [1 : 1]
티오포스겐, 프로오톤스폰지●, 1-메틸-N-[2-(1-나프테닐옥시)에틸]에탄아민(제조실시예 11에서 수득한 오일), 및 N, N-디메틸에틸렌디아민을 방법 A와 실시예 47의 공정에 따라 차례로 반응시켜 오일로서 표제 화합물의 유리 염기를 수득하고 이어서 오일을 융점 130 내지 131℃의 말리에이트염(27.0%)으로 전환시켜 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 50]
N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-N-(2-펜옥시에틸) 티오우레아, 시트레이트 헤미하이드레이트
티오포스겐, 프로톤 스폰지●, N-메틸-2-펜옥시에탄아민(제조실시예 33에서 수득한 오일) 및 N, N'-디에틸에틸렌아민을 방법 A와 실시예 47의 공정에 따라 차례로 반응시켜 오일로서 표제 화합물의 염기를 수득하고 이어서 오일을 분홍색 염인 융점 106 내지 110℃의 시트레이트 헤미하이드레이염(25%)으로 전환시켜 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 51]
N-[2-(3, 5-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N'-(1-메틸에틸)우레아 말리에이트
포스겐, 프로톤 스폰지●, 2-(3, 5-디클로로 펜옥시)에탄아민(제조실시예 15에서 수득한 오일), N'-이소프로필-N, N'-디메틸에틸렌디아민 및 트리에틸아민을 방법 A에 따라 차례로 반응시켜 오일로서 표제 화합물의 유리염기를 수득하고 이어서 오일을 말레산과 반응시켜 융점 115 내지 116%의 표제 화합물(24.4%)을 제조한다.
[실시예 52]
N-[2-[(2, 3-디하이드로-1H-인데-4-일)옥시]에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N'(1-메틸에틸)우레아 말리에이트 [1 : 1]
(방법 D의 설명)
메틸렌클로라이드중의 포스겐 39.2g(0.05몰)(벤젠중의 12% 포스겐 40ml) 용액에 메틸렌클로라이드중의 N'-이소프로필-N, N'-디메틸에틸렌 디아민 6.5g(0.05몰)을 30분간에 걸쳐 가한다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 N-[2-[2, 3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]에틸]에탄아민(제조실시예 31에서 수득한 오일) 8.85g(0.05몰) 및 트리에틸아민 10.1g(0.1몰)을 30분간에 걸쳐 교반하면서 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 10% 수산화나트륨 수용액으로 추출한다. 이어서 메틸렌클로라이드층을 1N 황산으로 추출한다. 산성층을 알카리성이 되게 한 다음 클로로포름으로 추출한다. 클로로로포름층을 증발시켜 오일로서 표제 화합물의 유리 염기를 수득한다. 유리 염기를 발리에이트염으로 전환시켜고 메탄올-디에틸 에테르로부터 재결정시켜서 융점 118 내지 120℃의 백색 결정성 생성물 2.41g(10.7%)을 수득한다.
[실시예 53]
N-[2-(3, 4-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)티오우레아
실시예 3의 공정에서 포스겐 대신에 동몰량의 티오포스겐을 사용하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 54]
실시예 3의 공정에서 포스겐 대신에 동몰량의 티오프스겐을 사용하고 2-(3, 4-디클로로펜옥시)-N-(1-메틸에틸)에탄아민 대신에 동몰량의 하기 화합물 ; 3-(3, 5-디클로펜옥시)-N-(1-메틸에틸)프로판아민(제조실시예 3에서 수득한 오일), N-[2-(3, 4-디메톡시펜옥시)에틸]-1-메틸에탄아민(제조실시예 7에서 수득한 오일), N-[2-(2, 4-디클로로펜옥시)에틸]-1-메틸에탄아민(제조실시예 8에서 말리에이트염으로 전환시키기 전에 수득한 고체), N-[2-(3, 5-디클로펜옥시)에틸]벤젠아민(제조실시예 9의 중화생성물), N-[2-(3-클로로펜옥시)에틸-1-메틸에탄아민(제조실시예 12에서 수득한 오일), N-[2-[2, 6-디클로로펜옥시)에틸]1-메틸에탄아민(제조실시예 13에서 수득한 오일), 2-(3, 5-디클로로펜옥시)에탄아민(제조실시예 15에서 수득한 오일), N-[2-(3, 5-디클로로펜옥시)에틸]시클로헥산아민(제조실시예 32에서 수득한 오일)을 사용하여 하기 생성물 : N-[3-(3, 5-디클로로펜옥시)프로필]-N'-[2-(디메틸 아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)티오우레아 및 이로부터 제조된 옥살레이트염, N'-[2- 디메틸아미노)에틸]-N-(3, 4-디메톡시펜옥시)에틸]-N-(메틸에틸)티오우레아 및 그의 푸마레이트염, N-[2-(2, 4-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸 아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)티오우레아 및 그의 말리에이트염, N-[2-(3, 5-클로로펜옥시)에틸]-N'-(2-디메틸아미노)에틸]-N-페닐티오우레아 및 그의 하이드로 클로라이드염, N-[2-(3-클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)티오우레아 및 그의 말리에이트염, N-[2-(2, 6-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)티오우레아, N-[2-(3, 5-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]티오우레아 및 그의 푸마레이트염, N-시클로헥실-N-[2-(3,5-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]티오우레아 및 그의 말리에이트염을 수득한다.
[실시예 55]
실시예 3의 공정에서, 포스겐 대신에 동몰량의 티오포스겐, N, N-디메틸-1, 2-에탄디아민 대신에 동몰량의 N, N-디메틸-1, 3-프로판아민 및 2-(3, 4-디클로펜옥시)-N-(1-메틸에틸)에탄아민 대신에 동몰량의 하기 화합물 ; 2-(3, 4-디클로로펜옥시)-N-(1-메틸에틸)에탄아민(제조실시예 1에서 수득한 오일), 3-(3, 5-디클로로펜옥시)-N-(1-메틸에틸)프로판아민 (제조실시예 3에서 수득한 오일), 2-(3, 5-디클로로펜옥시)-N-(1-메틸에틸)에탄아민(제조실시예 2에서 수득한 오일)을 사용하여, 하기 생성물 : N-[2-(3, 4-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-(1-메틸에틸)티오우레아 및 그의 옥살레이트염, N-[3-(3, 5-디클로로펜옥시)프로필]-N'-[3-(디메틸 아미노)프로필]-N-(1-메틸에틸)티오우레아 및 시트레이염, N-[2-(3, 5-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[3-디메틸아미노)프로필]- N-(1-메틸에틸)티오우레아 및 그의 시트레이염을 수득한다.
[실시예 56]
N-[2-(3, 5-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-디메틸아미노)에틸]-N'-메틸-N-(1-메틸에틸)티오우레아 시트레이트
티오포스겐, 프로톤 스폰지●, 2-(3, 5-디클로로펜옥시)-N-(1-메틸에틸)에탄아민(제조실시예 2에서 수득한 오일), 및 N, N, N'-트리메틸-1, 2-에탄디아민을 방법 A에따라 차례로 반응시켜 유리염기를 수득하고 이어서 시트르산과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 57]
N-[2-(3, 5-디클로로펜옥시)에틸]-N'-메틸-N'-[2-(메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)티오우레아 말리에이트
티오포스겐, 프로톤 스폰지●, 2-(3, 5-디클로로펜옥시)-N-(1-메틸에틸)에탄아민(제조실시예 2에서 수득한 오일) 및 대칭성 디메틸에틸렌아민을 방법 A에 따라 차례로 반응시켜 유리 염기를 수득한 다음 말레산과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 58]
N-[2-(3, 5-디클로로펜옥시)에틸]-N-1-메틸에틸)-N'-(2-아미노에틸)티오우레아
티오포스겐, 프로톤 스폰지●, 2-(3, 5-디클로로펜옥시)-N-(1-메틸에틸)에탄아민(제조실시예 2에서 수득한 오일) 및 에틸렌디아민을 방법 A에따라 차례로 반응시켜 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 59]
N-메틸-N-[2-(펜옥시에틸)-N'-[2-(1-(피롤리디닐)에틸]티오우레아
티오포스겐, 프로톤 스폰지●, N-(1-메틸)-2-펜옥시체탄아민(제조실시예 33에서 수득한 오일), 및 N-(2-아미노에틸)피롤리딘을 방법 A에 따라 차례로 반응시켜 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 60]
N'-[2-디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N-[2-[4-(메틸티오)펜옥시]에틸]우레아 말리에이트 N, N-디메틸-1, 2-에탄디아민, 1, 1'-카보닐 디아미다졸, 및 N-(1-메틸에틸)-2-(4-메틸티오페녹시)에탄아민(제조실시예 38에서 수득)을 방법B에 따라 차례로 반응시켜 표제화합물의 유리 염기를 수득한 다음 말레산과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 61]
N'-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N-[2-[4-(메틸설피닐)펜옥시]우레아 말리에이트
N, N-디에틸-1, 2-에탄디아민, 1, 1'-카보닐 디이미자졸, 및 N-(1-메틸에틸)-2-(4-메틸설피닐펜옥시)에탄아민(제조실시예 39에서 스득)을 방법 B에 따라 차례로 반응시켜 표제 화합물의 유기 염기를 수득한 다음 말레산과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 62]
N'-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N-[2-4-(메틸설포닐)펜옥시]에틸]우레아 말리에이트 N, N-디에틸-1, 2-에탄디아민, 1, 1-카보닐디아미다졸, 및 N-(1-메틸에틸)-2-(4-메틸설포닐펜옥시)에탄아민(제조실시예 40에서 수득)을 방법B에 따라 차례로 반응시켜 표제 화합물의 유리 염기를 수득한 다음 말레산과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 63]
N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N-[2-(4-아미노펜옥시)에틸]우레아 말리에이트
N, N-디메틸-1, 2-에탄디아민, 1, 1'-카보닐 디이미다졸, 및 N-(1-메틸에틸)2-(4-니트로펜옥시)에탄아민(제조실시예 41에서 수득)을 방법 B에 따라 차례로 반응시켜 표제 화합물의 유리 염기를 수득한 다음 말레산과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 64]
N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸]-N-[2-(4-아미노펜옥시)에틸]우레아
실시예 63에서 수득한 유리 염기인 N'-[2-(디메틸 아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N-[2-(4-니트로펜옥시)에틸]우레아를 팔라듐/목탄 촉매상에서 수소화시켜 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 65]
N-[2-(4-아세틸펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아, 말리에이트
N, N-디메틸-1, 2-에탄디아민, 1, 1'-카보닐 디아미다졸, 및 2-(4-아세틸펜옥시)-N-(1-메틸에틸)에탄아민(제조실시예 42에서 수득)을 방법 B에 따라 차례로 반응시켜 표제 화합물의유리 염기를 수득한다음 말레산과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다.
[표 1]
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
(a) 2, 3-디하이드로-1H-인덴-5-일
(b) 2, 3-디하이드로-1H-인덴-4-일
[표 2]
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
약물학
심부정맥의 치료 또는 예방에 있어서 본 발명 화합물의작용은 하기에 상세히 설명되어 있다.
오우아베인 유도인 부정맥
실험하는 동안 바비튜레이트로 마취시킨 성인몽그렐 개에서 심실 기원의 심부정맥에 대한 교정을 실험한다. 그리스모델 7 폴리그래프를 사용하여 대퇴 동맥 혈압(스타담 P 23 AC 트란스듀서) 및 심전도(그라스 7P4(Preamplifier)를 기록한다. 초기용량 40μ/kg의 오우아베인을 정맥내 투여하고 1차 용량투여 30분 후에 2차 용량 20μg/kg을 정맥 투여한 다음 적어도 15분간 지속되는 심부정맥을 일으키도록 하는데 요구되는 15분 간격으로 10μg/kg을 연속 정맥내 투여한다. 부정맥이 유도되면 피검 화합물을 1m/kg/분 속도로 대퇴정맥내에 주입(하바드 모델 942 인퓨전 펌프)한다. 피검 화합물의 농도는 개의 체중에 따라 주입 용량이 1m1/분이 되도록 조정한다. 피검 화합물이 혈액동(洞)리듬에 대한 복원을 적어도 30분간 유지하면 부정맥 치료제로서 판단한다.
관상동맥 결찰 유도된 부정맥
의식상태에 있는 성인 몽그렐 개를 실험용으로 사용했으며 스미스 등 (1973)이 보고한 바와 같은 압축장치를 사용하여 관상동맥을 통해 혈류를 폐색하는 사전 (22 내지 24시간) 수술로 심부정맥을 유도한다. 그라스모델 79 폴리그래프를 사용하여 심전도(그라스 7p4 예비증폭기)를 기록한다.
피검 화합물을 한 그룹의 개에게 0.5mg/kg/분의 속도로 복재정맥내로 주입(하바드 모델 942 인퓨전펌프)한다. 피검 화합물의 농도는 개의 체중에 따라 주입용량이 0.5ml/분이 되도록 조정한다. 다른 그룹의 개에게는 10 내지 40mg/kg 용량의 피검 화합물을 투여한 다음 매분당 전위(ectopic)심박동의 심박도수와 퍼센트 전위박등(ectopic beat)(전위박동/ HRx100)를 15분 간격으로 기록한다. 전위 심실 박동수가 없어지고 피검화합물을 투여한지 2시간 이내에 정상적인 혈맥동 (sinus)리듬으로 되돌아오게 되면 그 화합물은 활성이 있는 것으로 판단한다.
상해-자극 유도된 부정맥
바비튜레이트 마취 및 기계적인호흡 (하바드 레스피레이션 펌프 모델 6B)하에 있는 성인 몽그렐 개에서 동맥기원의 부정맥에 대한 교정을 실험한다. 실험하는 동안 그라스모델 7 폴리그래프를 사용하여 대퇴의 동맥혈압(스타담 p23 AC 트란스듀서)및 심전도(그라스 7p4 예비증폭기)를 기록한다. 오른쪽 흉곽의 4번째 늑간에서 절개하여 심장을 노출시키고 우심방을 노출시킨다. 상대 정맥과 하대정맥 사이에 놓여있는 우심방 조직의 밴드(band)를 지혈용 핀셋트를 사용하여 압착시킨다. 압착된 부위에 1밀리초, 200 내지 100HZ 및 3내지 5볼트의 전기 자극으로 심방 부정맥을 개시시킨다(로젠블루에쓰 및 가르시아-라모스법). 부정맥이 유도되고 적어도 15분간 지속되면, 피검 화합물을 1mg/kg/분의 속도로 대퇴정맥 내로 주입(하바드 모델 940 인퓨전 펌프) 투여한다. 피검 화합물의 농도는 개의 체중에 따라 주입량이 1ml/분이 되도록 조정한다. 유도시킨 부정맥(심방 조동 또는 심방 세동)이 정상적인 혈액등 리듬으로 복원되고 심방과 심실의 관계가 1 : 1이 되게 심방 박동수가 감소되면그 화합물은 부정맥 치료제로서 활성이 있는 것으로 판단한다.
아세틸콜린 유도된 부정맥
바비튜레이트 마취 및 기계적인 호흡(하바드레스피레이션 펌프 모델 613)하에 있는 성인 몽그렐 개에서 심방기원의 심부정맥 유도에 대한 보호활성을 실험한다. 그라스 모델 7폴리그래프를 사용하여 대퇴의 동맥혈압 (p23 AC 트란스듀서) 및 심전도를 기록한다. 오른쪽 흉곽의 4번째 늑간에서 절개하여 심장을 노출시키고 우심방을 노출시킨다. 10% 아세틸콜린 수용액 2방울을 우심방 상에 직접 놓고 적용부위에 퍼지게 면주격으로 문질러 심방성부정맥을 일으킨다(쉐르프 치크법). 심전도의 혈맥동 리듬이 자발적으로 복원되는 것을 주시함으로서 부정맥 기간을 측정할수 있다. 필적될만큼 지속되는 부정맥이 적어도 2번 연속되는 기간을 얻을 때까지 15분간격으로 이 공정을 반복한다.
피검 화합물은 수용액 형태로 하여 초기용량이 체중 kg당 활성 화합물 1mg이 되게 정맥투여한다. 약을 투여한 후, 부정맥이 재생되는데에 60분 정도 되게 한다. 피검 화합물의 용량이 적어서 60분간의 시험 기간동안 부정맥이 일어나는 것을 방지하지 못하는 경우에는 더 많은 용량을 투여한다.
바람직한 한 화합물 즉 실시예 3에서 그것의 말리에이트염으로 수득한 N-[2-(3, 5-디클로로펜옥시)에틸]-N'[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아에 대해 얻은 데이타가 표 3에 나타나 있다. 이 화합물은 퀴닌딘 및 리도카인에 비교할 만큼 중추 신경계에 최소한의 부작용을 나타냈다. 본 발명의 기타 화합물도 전술된 실험으로 나타난 바와 같이 하나 이상의 부정맥 형태에 있어서 질적으로 유사한 효과를 보였으며, 전반적으로 퀴니딘 또는 리도카인 보다 부작용을 더 적게 나타냈다.
[표 3]
개에서의 심부정맥에 대해 실시예 3의 화합물인 N-[2-(3, 5-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아의 효과
Figure kpo00014
1. V= 심실기원의 심부정맥
A= 심방기원의 심부정맥
2. 루세시(Lucchessi) 및 하드만(Haedman)법으로 일으킨 심부정맥[참조문헌 : U. Pharmacol.Exp.Ther., 132,372-381, (1961)]
3. 스미스(Smith) 등에 의해 [참조문헌 : Pharmacologist 15, 192, (1973)]보고된바와 같이해리스(Harris)법의 변형으로 일으킨 심부정맥[참조문헌 : Circulation 1, 318, (1950)]
4. 로젠블루에쓰(Rosenblueth) 및 가르시아-로모스(Garcia-Ramos)법으로 일으킨 심부정맥[참조문헌 : Am.Heart. J. 33,677, (1947)]
5. 쉐르프(Scherf) 및 치크(Chick)법으로 일으킨 심부정맥[참조문헌 : Circulation3, 764, (1951)].
약제학적 조성물
본발명은 또한 활성성분으로서 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물과 약제학적 담체 또는 부형제를 함께 함유함을 특징으로 하는, 생체 동물 투여용 약제학적 조성물을 제공한다. 따라서 본 발명의 화합물은 경구, 직장, 비경구 또는 심장내 투여용으로 적합한 치료용 조성물 형태로 제공된다. 즉, 예를들면, 경구투여용 조성물은바람직하게는 고체이며 약제학적 분야에 통상 사용되는 담체를 함유한 캅셀제, 정제 또는 제피정 형태로 존재할 수 있다. 적당한 정제용 부형제로는 락토즈, 감자 및 옥수수 전분, 탈크, 젤라틴, 스테아르산 및 실릭산, 마그네슘 스테아레이트 및 폴리비닐 피롤리돈이 포함된다.
비경구 투여용에 있어서, 담체 또는 부형제는 멸균시킬 수 있고 비경구로 허용될 수 있는 액체(예 : 물) 또는 오일(예 : 아라키스유)을 앰플에 넣을 수 있다.
직장투여용 조성물의 경우, 담체는 좌제기제, 예를들면 코코아 버터, 또는 글리 세라이드를 함유할 수 있다.
조성물은 각 단위가 일정한 용량의 활성성분을 공급하는데 적합한 용량단위 형태로 제형하는 것이 유리하다. 본 발명에 따른 바람직한 용량형태는 예를들면 정제, 제피정, 캅셀제, 앰플제, 및 좌제이다. 활성성분이 유효량이 되게 하는 것이 필수적인데, 즉 얻어질 수 있는 적당한 유효 용량이 사용되는 용량형과 일치되도록 한다. 물론 정확한 개개의 용량 뿐만 아니라 일일 용량도 내과의사 또는 수의사의 지시하에 표준 의약원리에 따라 결정된다. 통상적으로, 동물에 있어서 부정맥 교정 유효경구용량은 정맥주사 용량의 약 3배가 된다고 약물학적으로 시사되어 있다. 동물실험에서의 데이타는 또한 더 활성인 화합물의 필요 용량이 퀴니딘의 약 절반이라는 것을 시사한다.
동물실험의 데이타에 근거하여, 종의 다양성 및 심부정맥의 중중도에 따라 체중 kg당 약 1내지 약100mg에 상당하는 양의 화합물을 함유한 단위용량이 고려된다. 상기 고려한모든 것에 근거하여 사람에서 단위 경구용량 범위는 약 10 내지 1000mg, 바람직하게는 실시예3과 같은 활성이 더 강한 화합물인 경우 10내지 600mg이라고 사료된다. 사람에서 일일용량은 약 30내지 2400mg이라 사료되고 여러가지 단위용량형을 거의 동시에 투여할 수 있다. 그러나 본 발명의 범위는 상기 기술된 변형의 불확실성 때문에 상기 예측된 것으로 제한되는 것은 아니다.
단위용량 조성물의 예는 하기와 같다.
캅셀
성분 캅셀당
1. 활성성분 10.0mg
2. 락토즈 146.0mg
3. 마그네슘 스테아레이트 4.0mg
제조방법
1. 1, 2 및 3을 혼합한다.
2. 이 혼합물을 제분하고 다시 혼합한다.
3. 이어서 제분된 혼합물을 1호 경질 젤라틴 캅셀에 충진한다.
정제(10mg)
성분 mg/정제
1. 활성성분 10.0mg
2. 옥수수 전분 20.0mg
3. 케라시드 20.0mg
4. 켈토즈 20.0mg
5. 마그네슘 스테아레트 1.3mg
정제(50mg)
성분 mg/정제
1. 활성성분 50.0mg
2. 밀로(milo)전분 20.0mg
3. 옥수수 전분 38.0mg
4. 락토즈 90.0mg
5. 칼슘 스테아레이트 2.0mg
200.0mg
제조방법
1. 1, 2, 3및 4를 혼합한다.
2. 단계 1에서 혼합한 혼합물에 소량의 물을 가한후에 조심스럽게 교반하면서 충분량의 물을 소량씩 가한다. 덩어리가 습식과립으로 전환될 때까지 물의 부가 및 교반을 계속한다.
3. 8-메쉬체를 사용하여 축축한 덩어리를 진동 제립기에 통과시켜 과립을 만든다.
4. 이어서 습식 과립을 140℉의 오븐에서 건조시킨다.
5. 이어서 건조 과립을 10-메쉬체를 사용하여 진동제립기에 통과시킨다.
6. 0.5% 마그네슘 스테아레이트로 건조 과립을 활탁 시킨다.
7. 활탁된 과립을 적당하게 압축타정한다.
정맥주사제
성분 ml당
1. 활성성분 1.0ml
2. pH4.0 완충용액 적량 1.0ml로 함
제조방법
1. 완충용액중에 활성성분을 용해시킨다.
2. 단계 1의 용액을 무균적으로 여과한다.
3. 멸균용액을 멸균앰플에 무균적으로 중진한다.
4. 무균상태하에서 앰플을 밀봉한다.
근육주사제
성분 ml당
1. 활성성분 5.0mg
2. 등장성 완충용액 pH4.0 1.0ml로 함
제조방법
1. 활성성분을 완충용액중에 용해시킨다.
2. 단계 1의 용액을 무균적으로 여과한다.
3. 멸균용액을 멸균앰플에 무균적으로 충진한다.
4. 무균상태하에서 앰플을 밀봉한다.
좌제
성분 좌제당
1. 활성성분 10.0mg
2. 폴리에틸렌 글리콜 1000 1350mg
3. 폴리에틸렌 글리콜 4000 450.0mg
제조방법
1. 2와 3을 함께 용융시키고 균질해질 때까지 교반한다.
2. 단계 1에서 얻은 용융물에 1을 용해시키고 균질해질때까지 교반한다.
3. 단계 2에서 얻은 용융물을 좌제 주형에 붓고 냉각시킨다.
4. 주형으로부터 좌제를 떼내어 포장한다.
본 발명의 양태는 약제학적 담체 및 심부정맥 억제량의 일반식(I)화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 함유함을 특징으로 하는, 용량단위 형태로 심부정맥 억제 활성를 지닌 치료용 조성물이다.
여러가지 변법 및 이와 동등한 것들이 이 분야의 숙련가에게 명백해질 것이며 본 발명의 정신 또는 범주로부터 위배되지 않는 한 여러가지 변법 및 이와 동등한 것을 본 발명의 화합물, 방법 및 조성물에 적용시킬 수 있다. 따라서 본 발명은 첨부된 청구범위에 의해서만 제한된다.

Claims (100)

  1. 일반식(IVa)의 아릴옥시알킬아민을 적당한 유기용매중에서 1, 8-비스-(디메틸아미노)나프탈렌인 프로톤 스폰지●존재하에 일반식CXCl2의 화합물과 반응시켜 일반식(III)의 화합물을 수득한 후 일반식(III)의 화합물을 일반식(IIa)의 아민과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)화합물을 제조한는 방법.
    Figure kpo00015
    상기식에서, Ar는 1 또는 2-나프틸, 2,3-디하이드로-1H-인덴-4(또는 5)-일 또는 페닐이거나, 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 아미노, 니트로, 저급알킬티오, 저급알킬설피닐 및 저급알킬설포닐로 구성된 구성된 구룹중에서 선택된 동일하거나 상이한 1개 내지 2개의 라디칼로 치환된 페닐이며, R1및 R2는 수소, 저급알킬, 시클로알킬 또는 페닐이며, X는 산소 또는 황이며, R3및 R4는 동일하거나 상이하며, 수소 또는 저급알킬이거나, R3및 R4는 인접한 질소원자와 함께 모르폴리닐 또는 피롤리디닐을 형성하며, alk1및 alk2는 동일하거나 상이하며, 저급알킬렌-저급알킬이며, R1이 수소일 경우, P는 0이고 점선은 이소시아네이트를 형성하는 이중결합이며, R1이 수소가 아닐경우, P는 1이고 점선은 무의미하며, R2가 수소가 아닐경우 R3및 R4는 수소가 아니거나, R2가 R3와 같고 R4는 수소이다.
  2. 다음 일반식(I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 수화물.
    Figure kpo00016
    상기식에서, Ar는 1 또는 2-나프틸, 2,3-디하이드로-1H-인덴-4(또는 5)-일 또는 페닐이거나, 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 아미노, 니트로, 저급알킬티오, 저급알킬설피닐 및 저급알킬설포닐로 구성된 구성된 구룹중에서 선택된 동일하거나 상이한 1개 내지 2개의 라디칼로 치환된 페닐이며, R1및 R2는 수소, 저급알킬, 시클로알킬 또는 페닐이며, X는 산소 또는 황이며, R3및 R4는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬이거나, R3및 R4는 인접한 질소원자와 함께 모르폴리닐 또는 피롤리디닐을 형성하며, alk1및 alk2는 동일하거나 상이하며, 저급알킬렌 또는 저급알킬렌-저급알킬이다.
  3. 제2항에 있어서, N-[2-(3, 4-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, N-[2-(3, 4-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아, 모노하이드로클로라이드 모노하이드레이트인 화합물.
  5. 제2항에 있어서, N-[2-(3, 5-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, N-[2-(3, 5-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아 말리에이트 [1 : 1]인 화합물.
  7. 제2항에 있어서, N-[2-(3, 4-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-(1-메틸에틸)우레아인 화합물.
  8. 제2항에 있어서, N-[2-(3, 4-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-(1-메틸에틸)우레아 말리에이트 [1 : 1]인 화합물.
  9. 제2항에 있어서, N-[3-(3, 5-디클로로펜옥시)프로필]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아인 화합물.
  10. 제2항에 있어서, N-[3-(3, 5-디클로로펜옥시)프로필]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아 옥살레이트 [1 : 1]인 화합물.
  11. 제2항에 있어서, N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N'-(1-메틸에틸)-N'-(2-펜옥시에틸)우레아인 화합물.
  12. 제2항에 있어서, N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N'-(1-메틸에틸)-N'-(2-펜옥시에틸)우레아 푸마레이트 [1 : 1]인 화합물.
  13. 제2항에 있어서, N-[3-(3, 5-디클로로펜옥시)프로필]-N'-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-(1-메틸에틸)우레아인 화합물.
  14. 제2항에 있어서, N-[3-(3, 5-디클로로펜옥시)프로필]-N'-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-(1-메틸에틸)우레아 시트레이트 [1 :1]인 화합물.
  15. 제2항에 있어서, N-[2-(3, 5-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-(1-메틸에틸)우레아인 화합물.
  16. 제2항에 있어서, N-[2-(3, 5-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-(1-메틸에틸)우레아 시트레이트 [1 : 1]인 화합물.
  17. 제2항에 있어서, N-[2-(3, 5-디클로로펜옥시)에틸]-N-1-(메틸에틸)-N'-[2-[비스(1-메틸에틸)아미노]에틸]우레아인 화합물.
  18. 제2항에 있어서, N-[2-(3, 5-디클로로펜옥시)에틸]-N-1-(메틸에틸)-N'-[2-[비스(1-메틸에틸)아미노]에틸]우레아 하이드로클로라이드 [1 : 1]인 화합물.
  19. 제2항에 있어서, N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-[2-(3, 4-디메틸펜옥시)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아인 화합물.
  20. 제2항에 있어서, N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-[2-(3, 4-디메틸펜옥시)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아 푸마레이트 [1 : 1.5]인 화합물.
  21. 제2항에 있어서, N-[2-(2, 4-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아인 화합물.
  22. 제2항에 있어서, N-[2-(2, 4-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아 말리에이트 [1 : 1]인 화합물.
  23. 제2항에 있어서, N-[2-(3, 5-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-페닐우레아인 화합물.
  24. 제2항에 있어서, N-[2-(3, 5-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-페닐우레아 모노하이드로클로라이드인 화합물.
  25. 제2항에 있어서, N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N-[2-(1-나프탈렌일옥시)에틸]우레아인 화합물.
  26. 제2항에 있어서, N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N-[2-(1-나프탈렌일옥시)에틸]우레아 말리에이트 [1 : 1]인 화합물.
  27. 제2항에 있어서, N-[2-(3-클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아인 화합물.
  28. 제2항에 있어서, N-[2-(3-클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아 말리에이트 [1 : 1]인 화합물.
  29. 제2항에 있어서, N-[2-(2, 6-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아인 화합물.
  30. 제2항에 있어서, N-[2-(3, 5-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N'-메틸-N-(1-메틸에틸)우레아인 화합물.
  31. 제2항에 있어서, N-[2-(3, 5-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N'-메틸-N-(1-메틸에틸)우레아 시트레이트 [1 : 1]인 화합물.
  32. 제2항에 있어서, N-[2-(3, 5-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]우레아인 화합물.
  33. 제2항에 있어서, N-[2-(3, 5-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]우레아 푸마레이트 [1 :1]인 화합물.
  34. 제2항에 있어서, N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-[2-(3, 5-디메틸펜옥시)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아인 화합물.
  35. 제2항에 있어서, N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-[2-(3, 5-디메틸펜옥시)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아 푸마레이트 [1 : 1]인 화합물.
  36. 제2항에 있어서, N-[2-(3, 5-디메톡시펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아인 화합물.
  37. 제2항에 있어서, N-[2-(3, 5-디메톡시펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아 푸마레이트 [1 : 1]인 화합물.
  38. 제2항에 있어서, N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-[2-(3, 4-디메틸펜옥시)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아인 화합물.
  39. 제2항에 있어서, N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-[2-(3, 4-디메틸펜옥시)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아 푸마레이트 [1 : 1]인 화합물.
  40. 제2항에 있어서, N-[2-(3-클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아인 화합물.
  41. 제2항에 있어서, N-[2-(3-클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아 말리에이트 [1 : 1]인 화합물.
  42. 제2항에 있어서, N-[2-(2, 5-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아인 화합물.
  43. 제2항에 있어서, N-[2-(2, 5-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아 말리에이트 [1 : 1]인 화합물.
  44. 제2항에 있어서, N-[2-(3, 5-디클로로펜옥시)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N'-[2-(4-모르포리닐)에틸]우레아인 화합물.
  45. 제2항에 있어서, N-[2-(3, 5-디클로로펜옥시)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N'-[2-(4-모르포리닐)에틸]우레아 푸마레이트 [1 : 1]인 화합물.
  46. 제2항에 있어서, N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N-[2-(3-트리플루오로메틸펜옥시)에틸]우레아인 화합물.
  47. 제2항에 있어서, N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N-[2-(3-트리플루오로메틸펜옥시)에틸]우레아 푸마레이트 [1 : 1]인 화합물.
  48. 제2항에 있어서, N-[2-(3, 5-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸 우레아인 화합물.
  49. 제2항에 있어서, N-[2-(3, 5-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸 우레아 말리에이트 [1 : 1]인 화합물.
  50. 제2항에 있어서, N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-[2-(3-플루오로펜옥시)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아인 화합물.
  51. 제2항에 있어서, N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-[2-(3-플루오로펜옥시)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아 푸마레이트 [1 : 1]인 화합물.
  52. 제2항에 있어서, N-[2-(2, 3-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아인 화합물.
  53. 제2항에 있어서, N-[2-(2, 3-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아 말리에이트 [1 : 1]인 화합물.
  54. 제2항에 있어서, N-[2-(2-클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아인 화합물.
  55. 제2항에 있어서, N-[2-(2-클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아 말리에이트 [1 : 1]인 화합물.
  56. 제2항에 있어서, N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N-[2-(2-나프탈렌일옥시)에틸]우레아인 화합물.
  57. 제2항에 있어서, N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N-[2-(2-나프탈렌일옥시)에틸]우레아 하이드로클로라이드인 화합물.
  58. 제2항에 있어서, N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-[2[(2, 3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시]에틸-N-(1-메틸에틸)우레아인 화합물.
  59. 제2항에 있어서, N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-[2[(2, 3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시]에틸-N-(1-메틸에틸)우레아 말리에이트 [1 : 1]인 화합물.
  60. 제2항에 있어서, N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-[2[(2, 3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]에틸-N-(1-메틸에틸)우레아인 화합물.
  61. 제2항에 있어서, N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-[2[(2, 3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]에틸-N-(1-메틸에틸)우레아 말리에이트 [1 : 1]인 화합물.
  62. 제2항에 있어서, N-[2-(3, 5-디클로로펜옥시)에틸]-N'-에틸-N'-[2-(메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아인 화합물.
  63. 제2항에 있어서, N-[2-(3, 5-디클로로펜옥시)에틸]-N'-에틸-N'-[2-(메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아 말리에이트 [1 :1]인 화합물.
  64. 제2항에 있어서, N'-[2-(2, 3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]에틸]-N-[2-(메틸아미노)에틸]-N-메틸우레아인 화합물.
  65. 제2항에 있어서, N'-[2-(2, 3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]에틸]-N-[2-(메틸아미노)에틸]-N-메틸우레아 푸마레이트 [1 : 1]인 화합물.
  66. 제2항에 있어서, N-부틸-N-[2-(3, 5-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]우레아인 화합물.
  67. 제2항에 있어서, N-부틸-N-[2-(3, 5-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]우레아 말리에이트 [1 : 1]인 화합물.
  68. 제2항에 있어서, N-[2-(3, 5-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-프로필 우레아인 화합물.
  69. 제2항에 있어서, N-[2-(3, 5-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-프로필 우레아 말리에이트 [1 : 1]인 화합물.
  70. 제2항에 있어서, N-시클로헥실-N-[2-(3, 5-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]우레아인 화합물.
  71. 제2항에 있어서, N-시클로헥실-N-[2-(3, 5-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]우레아 말리에이트 [1 : 1]인 화합물.
  72. 제2항에 있어서, N-[2-(3, 5-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(2-메틸프로필)우레아인 화합물.
  73. 제2항에 있어서, N-[2-(3, 5-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(2-메틸프로필)우레아 말리에이트 [1 : 1]인 화합물.
  74. 제2항에 있어서, N'-[2-(3, 5-디클로로펜옥시)에틸]-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸우레아인 화합물.
  75. 제2항에 있어서, N'-[2-(3, 5-디클로로펜옥시)에틸]-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸우레아 말리에이트 [1 : 1]인 화합물.
  76. 제2항에 있어서, N-[2-(3, 5-디클로로펜옥시)에틸]-N-[1-(메틸에틸)-N'-(2-아미노에틸)우레아인 화합물.
  77. 제2항에 있어서, N-[2-(3, 5-디클로로펜옥시)에틸]-N-[1-(메틸에틸)-N'-(2-아미노에틸)우레아 말리에이트 [1 : 1]인 화합물.
  78. 제2항에 있어서, N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(2-펜옥시에틸)우레아인 화합물.
  79. 제2항에 있어서, N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(2-펜옥시에틸)우레아 옥살레이트 [2 : 3]인 화합물.
  80. 제2항에 있어서, N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-N-(2-펜옥시에틸)우레아 하이드레이트 [2 :1]인 화합물.
  81. 제2항에 있어서, N-메틸-N-(2-펜옥시에틸)-N'-[2-(1-(피롤리디닐)에틸]우레아인 화합물.
  82. 제2항에 있어서, N-메틸-N-(2-펜옥시에틸)-N'-[2-(1-(피롤리디닐)에틸]우레아 옥살레이트 [1 : 1]인 화합물.
  83. 제2항에 있어서, N-[2-(3, 5-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아인 화합물.
  84. 제2항에 있어서, N-[2-(3, 5-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아 타트레이트 [1 : 1]인 화합물.
  85. 제2항에 있어서, N-[2-(3, 5-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)우레아 하이드레이트 [2 : 1]인 화합물.
  86. 제2항에 있어서, N-[2-(3, 5-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)티오우레아인 화합물.
  87. 제2항에 있어서, N-[2-(3, 5-디클로로펜옥시)에틸]-N'-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)티오우레아, 푸마레이트 하이드레이트 [2 : 1]인 화합물.
  88. 제2항에 있어서, N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N'-(1-메틸에틸)-N'-(2-펜옥시에틸)티오우레아인 화합물.
  89. 제2항에 있어서, N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N'-(1-메틸에틸)-N'-(2-펜옥시에틸)티오우레아 옥살레이트 [1 :1 ]인 화합물.
  90. 제2항에 있어서, N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N-[2-(1-나프탈렌일옥시)에틸]티오우레아인 화합물.
  91. 제2항에 있어서, N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1-메틸에틸)-N-[2-(1-나프탈렌일옥시)에틸]티오우레아 말리에이트 [1 : 1]인 화합물.
  92. 제2항에 있어서, N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(2-펜옥시에틸)티오우레아인 화합물.
  93. 제2항에 있어서, N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(2-펜옥시에틸)티오우레아, 시트레이트 헤미하이드레이트인 화합물.
  94. 제2항에 있어서, N-[2-[3, 5-디클로로페닐)옥시]에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N'-(1-메틸에틸)우레아인 화합물.
  95. 제2항에 있어서, N-[2-[3, 5-디클로로페닐)옥시]에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N'-(1-메틸에틸)우레아 말리에이트인 화합물.
  96. 제2항에 있어서, N-[2-[2, 3-디하이드로-1H-인덴 -4-일])에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N'-(1-메틸에틸)우레아인 화합물.
  97. 제2항에 있어서, N-[2-[(2, 3-디하이드로-1H-인덴 -4-일)옥시]에틸]-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]-N'-(1-메틸에틸)우레아 말리에이트 [1 : 1]인 화합물.
  98. 일반식(IIb)의 알킬디아민을 적당한 용매중에서 1, 1-카보닐디이미다졸과 반응시킨 다음 일반식(IVa)의 아릴옥시-알킬아민과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ib)화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00017
    상기식에서, Ar는 1 또는 2-나프틸, 2, 3-디하이드로-1H-인덴-4(또는 5)-일 또는 페닐이거나, 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 아미노, 니트로, 저급알킬티오. 저급알킬설피닐 및 저급알킬설포닐로 구성된 구룹중에서 선택된 동일하거나 상이한 1개 내지 2개의 라디칼로 치환된 페닐이며, R1는 수소, 저급알킬, 시클로알킬 또는 페닐이며, R3및 R4는 인접한 질소원자와 함께 모르폴리닐 또는 피롤리디닐을 형성하며, alk1및 alk2는 동일하거나 상이하며, 저급알킬렌 또는 저급알키렌-저급알킬이다.
  99. 일반식(IVb)의 아릴옥시알킬아민을 적당한 용매중에서 1, 1'-카보닐디이미다졸과 반응시킨 다음 일반식(IIb)의 알킬디아민과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ic)화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00018
    상기식에서, Ar는 1 또는 2-나프틸, 2, 3-디하이드로-1H-인덴-4(또는 5)-일 또는 페닐이거나, 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 아미노, 니트로, 저급알킬티오. 저급알킬설피닐 및 저급알킬설포닐로 구성된 구룹중에서 선택된 동일하거나 상이한 1개 내지 2개의 라디칼로 치환된 페닐이며, R2는 수소, 저급알킬, 시클로알킬 또는 페닐이며, R3및 R4는 동일하거나 상이하며, 수소 또는 저급알킬이거나, R3및 R4는인접한 질소원자와 함께 모르폴리닐 또는 피롤리디닐을 형성하며, alk1및 alk2는 동일하거나 상이하며, 저급알킬렌 또는 저급알키렌-저급알킬이다.
  100. 일반식(IIa)의 아민을 일반식 CXCl2화합물과 반응시켜 일반식(V)화합물을 수득한 후 일반식(V)화합물을 트리에틸아민 존재하에 일반식(IVa)의 아릴옥시알킬아민과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Id)화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00019
    상기식에서, Ar는 1 또는 2-나프틸, 2, 3-디하이드로-1H-인덴-4(또는 5)-일 또는 페닐이거나, 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 아미노, 니트로, 저급알킬티오. 저급알킬설피닐 및 저급알킬설포닐로 구성된 구룹중에서 선택된 동일하거나 상이한 1개 내지 2개의 라디칼로 치환된 페닐이며, R1는 수소, 저급알킬, 시클로알킬 또는 페닐이며, R2는 저급알킬, 시클로알킬 또는 페닐이고, X는 산소 또는 황이며, R3및 R4는 동일하거나 상이하며, 저급알킬이거나, R3및 R4는인접한 질소원자와 함께 모르폴리닐 또는 피롤리디닐을 형성하며, alk1및 alk2는 동일하거나 상이하며, 저급알킬렌 또는 저급알키렌-저급알킬이다.
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