BRPI0110101B1 - n-acil-sulfonamidas promotoras de apoptose - Google Patents

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Andrew M Petros
Daniel A Dickman
David G Nettesheim
David J Augeri
Hong Ding
Jurgen Dinges
Michael D Wendt
Milan Bruncko
Philip J Hajduk
Saul H Rosenberg
Sheela A Thomas
Stephen W Fesik
Steven A Baumeister
Thorsten Oost
Wang Shen
William Mcclellan
Xilu Wang
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    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
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Abstract

"n-acil-sulfonamidas promotoras de apoptose". descreve-se n-benzoil-aril-sulfonamidas que têm a fórmula (i), são inibidores de bcl-x1, e úteis para promover apoptose. descreve-se também composições e métodos inibidores de bcl-xl para promover apoptose em um mamífero.

Description

"N-ACIL-SULFONAMIDAS PROMOTORAS DE APOPTOSE" CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a N-acil-sulfonamidas substituídas que são úteis para promover apoptose, métodos para fabricar os compostos, composições que contêm os compostos, e métodos de tratamento que usam os compostos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A apoptose é um modo de morte celular no qual a célula comete suicídio, seja para assegurar desenvolvimento adequado do organismo, ou para destruir as células que representam uma ameaça à integridade do organismo. Morfologicamente, a apoptose caracteriza-se por sangramento da membrana plasmática, encolhimento do citoplasma e do nücelo, e fragmentação em partículas que são engolfadas por células fagocitárias. Embora a apoptose desempenhe um papel critico no desenvolvimento normal, acredita-se que seu enfraquecimento é um fator significativo na etiologia de doenças tais como câncer, distúrbios auto-imunes, doenças inflamatórias, e infecções virais. Contrariamente, a apoptose aumentada foi ligada ã AIDS e doenças neurodegenerativas, tàis como a doença de Parkinson, acidente vascular cerebral e doença de Alzheimer. BCL-X1 é uma proteína que, em células saudáveis, è expressada nas membranas externas das mitocôndrias, no reticulo endoplasmático, e no envoltório nuclear. Sua função é ligar-se a complexos específicos de proteínas/proteases e impedir a apoptose celular. Depois do dano interno à célula, os complexos proteina/protease são liberados, e fazem com que o processo de apoptose comece. Uma superexpressão de BCL-X1, freqüentemente presente em células cancerosas e outras células doentes, resulta no bloqueio de sinais apoptóticos e permite que as células proliferem (Câncer 85:164-170, 1999; e referências lá citadas). Acredita-se que por bloquear BCL-X1, a apoptose pode ser induzida em células doentes, e pode proporcionar uma terapia eficaz para câncer e outras doenças causadas pela diminuição do processo apoptótico. Baseado nestas descobertas, e na ausência de inibidores de BCL-X1 a partir de terapias atuais de câncer, existe uma necessidade continuada de se obter compostos que possam disparar a apoptose através da inibição da família BCL de proteínas.
SUMÁRIO DA IWENÇÃO
Em sua modalidade principal, a presente invenção fornece um composto da fórmula (I) 0), ou um seu sal de uso terapêutico, onde A é selecionado no grupo que consiste de fenila e um anel carbocíclico aromático com cinco ou seis membros, onde entre um e três átomos de carbono são substituídos por um heteroátomo selecionado no grupo que consiste de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e onde A é substituído através dos átomos de carbono no anel; R1 é selecionado no grupo que consiste de alquila, halo-alquila, nitro e -NR5R6; R2 e R3 são selecionados independentemente no grupo que consiste de hidrogênio, alquenila, alcóxi, alquila, alquil-sulfanila, alquinila, arila, aril-alcóxi, arilóxi, arilóxi-alcóxi, aril-sulfanila, aril-sulfanil-alcóxi, carbonilóxi, ciclo-alquil-alcóxi, ciclo-alquilóxi, halo, halo-alcóxi, halo-alquila, heteroeiclo, heterociclóxi, hidróxi, nitro e -NR5R6; R4 é selecionado no grupo que consiste de arila, aril-alquenila, aril-alcóxi, ciclo-alquenila, ciclo-alquila, halo, heteroeiclo, e (heteroeiclo)-alcóxi; R5 e R6 são selecionados independentemente no grupo que consiste de hidrogênio, alquenila,. alcóxi-alquila, alcóxi-carbonil-alquila, alquila, alquil-sulfanil-alquila, alquil-sulfonil-alquila, arila, aril-alquila, aril-alquil-sulfanil-alquila, arilóxi-alquila, aril-sulfanil-alquila, aril-sulfinil-alquila, aril-sulfonil-alquila, carbóxi- alquila, ciclo-alquenila, ciclo-alquenil-alquila, ciclo-alquila, (ciclo-alquil)-alquila, ciclo-alquil-carbonila, heteroeiclo, (heteroeiclo)-alquila, (heteroeiclo)-sulfanil-alquila, hidróxi-alquila, um grupo protetor de nitrogênio, e -N=CR7R8; ou R5 e R6, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel selecionado no grupo que consiste de imidazolila, morfolinila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, pirrolila, tiomorfolinila e dióxido de tiomorfolinila; e R7 e R8 são alquila, ou R7 e R8, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão anexados, formam um grupo arila; e R15 é selecionado no grupo que consiste de hidrogênio, alquila e halo.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto da fórmula (I), onde A é selecionado no grupo que consiste de fenila, piridinila e furila; e R1-R8 e R15 são como anteriormente definidos.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto da fórmula (I), onde A é selecionado no grupo que consiste de fenila, piridinila e furila; R3 é selecionado no grupo que consiste de hidrogênio, alquenila, arila e heterociclo; e R1, R2, R4-8, e R15 são como anteriormente definidos.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto da fórmula (I), onde A é selecionado no grupo que consiste de fenila, piridinila e furila; R3 é selecionado no grupo que consiste de hidrogênio, alquenila, arila e heterociclo; R2 é selecionado no grupo que consiste de aril-sulfanil-alcóxi, ciclo-alquil-alcóxi, e ciclo— alquil-alquilóxi; e R1, R4 e R15 são como anteriormente definidos.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto da fórmula (I), onde A é selecionado no grupo que consiste de fenila, piridinila e furila; R3 é selecionado no grupo que consiste de hidrogênio, alquenila, arila e heterociclo; R2 é -NR5R6; e R1, R4, R7, R8 e R1S são como anteriormente definidos.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto da fórmula (I}, onde A é selecionado no grupo que consiste de fenila, piridinila e furila; R3 é selecionado no grupo que consiste de hidrogênio, alquenila, arila e heterociclo; R2 é -NR5R6; um entre R5 e R6 é selecionado no grupo que consiste de alquila, arila, aril-alquila, aril-alquil-sulfanil-alquila, aril-sulfinil- alquila, aril-sulfonil-alquila, ciclo-alquil-carbonila, heterociclo, (heterociclo)-alquila, heterociclo-sulfanil- alquila e N=CR7R8; e o outro é hidrogênio; e R1, R4, R7, R8 e R15 são como anteriormente definidos.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto da fórmula (I), onde A é selecionado no grupo que consiste de fenila, piridinila e furila; R3 é selecionado no grupo que consiste de hidrogênio, alquenila, arila e heterociclo; R2 é -NR5R6; um entre R5 e R6 é (ciclo-alquil)-alquila e o outro é aril-sulfanil-alquila; e R1, R4 e R15 são como anteriormente definidos.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto da fórmula (I), onde A é selecionado no grupo que consiste de fenila, piridinila e furila; R3 é selecionado no grupo que consiste de hidrogênio, alquenila, arila e heterociclo; R2 é -NR5R6; um entre R5 e R6 é ciclo-alquila e o outro é hidrogênio; e R1, R4 e R15 são como anteriormente definidos.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto da fórmula (I), onde A é selecionado no grupo que consiste de fenila, piridinila e furila; R3 é selecionado no grupo que consiste de hidrogênio, alquenila, arila e heterociclo; R2 é -NR5R6; um entre R5 e R6 é (ciclo-alquil)-alquila e o outro é hidrogênio; e R1, R4 e R15 são como anteriormente definidos.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto da fórmula (I), onde A é selecionado no grupo que consiste de fenila, piridinila e furila; R3 é selecionado no grupo que consiste de hidrogênio, alquenila, arila e heterociclo; R2 é -NR5R6; um entre R5 e R6 é aril-sulfanil-alquila e o outro é hidrogênio; e R1, R4 e R15 são como anteriormente definidos.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto da fórmula (I), onde A é selecionado no grupo que consiste de fenila, piridinila e furila; R3 é selecionado no grupo que consiste de hidrogênio, alquenila, arila e heterociclo; R2 é -NR5R6; um entre R5 e R6 é aril- alquil-sulfanila e o outro é hidrogênio; R4 é selecionado no grupo que consiste de aril-alquenila, aril-alcóxi, ciclo-alquenila, ciclo-alquila e (heterociclo)-alcóxi; e R1 e R15 são como anteriormente definidos.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto da fórmula (I), onde A é selecionado no grupo que consiste de fenila, piridinila e furila; R3 é selecionado no grupo que consiste de hidrogênio, alquenila, arila e heterociclo; R2 é -NR5R6; um entre R5 e R6 é aril- sulfanil-alquila e o outro é hidrogênio; R4 é arila; e R1 e R15 são como anteriormente definidos.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto da fórmula (I), onde A é selecionado no grupo que consiste de fenila, piridinila e furila; R3 é selecionado no grupo que consiste de hidrogênio, alquenila, arila e heterociclo; R2 é -NR5R6; um entre R5 e R6 é aril- sulfanil-alquila e o outro é hidrogênio; R4 é arila, onde a arila é não-substituida ou tem um substituinte; e R1 e R15 são como anteriormente definidos.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto da fórmula (I), onde A é selecionado no grupo que consiste de fenila, piridinila e furila; R3 é selecionado no grupo que consiste de hidrogênio, alquenila, arila e heterociclo; R2 é -NR5R6; um entre R5 e R6 é aril- sulfanil-alquila e o outro é hidrogênio; R4 é arila, onde a arila tem dois substituintes; e R1 e R15 são como anteriormente definidos.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto da fórmula (I) , onde A é selecionado no grupo que consiste de fenila, piridinila e furila; R3 é selecionado no grupo que consiste de hidrogênio, alquenila, arila e heterociclo; R2 é -NR5R6; um entre R5 e R6 é aril- sulfanil-alquila e o outro é hidrogênio; R4 é heterociclo; e R1 e R15 são como anteriormente definidos.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto da fórmula (I), onde A é selecionado no grupo que consiste de fenila, piridinila e furila; R3 é selecionado no grupo que consiste de hidrogênio, alquenila, arila e heterociclo; R2 é -NR5R6; um entre R5 e R6 é aril-sulfanil-alquila e o outro é hidrogênio; R4 é heterociclo, onde o heterociclo é não-substituido ou tem um substituinte; e R1 e R15 são como anteriormente definidos.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto da fórmula (I), onde A é selecionado no grupo que consiste de fenila, piridinila e furila; R3 é selecionado no grupo que consiste de hidrogênio, alquenila, arila e heterociclo; R2 é -NR5R6; um entre R5 e R6 é aril-sulfanil-alquila e o outro é hidrogênio; R4 é heterociclo, onde o heterociclo tem dois ou três substituintes; e R1 e R15 são como anteriormente definidos.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), ou um seu sal de uso terapêutico, em combinação com um carreador de uso terapêutico.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para promover apoptose em um mamífero que reconhecidamente necessita dele, compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou de um seu sal de uso terapêutico.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os compostos da presente invenção compreendem N-benzoil-aril-sulfonamidas que são úteis para o tratamento de doenças mediadas por apoptose.
Como utilizados no presente relatório descritivo, os seguintes termos têm os significados indicados: O termo "alcanoila", como aqui utilizado, representa um grupo alquila anexado ao grupamento molecular original através de um grupo carbonila. Os grupos alcanoila desta invenção podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados independentemente no grupo que consiste de hidróxi e -NR5R6, onde R5 e R6 são como anteriormente definidos. 0 termo "alcanoil-alquila", como aqui utilizado, representa uma grupo alcanoila anexado ao grupamento molecular original através de um grupo alquila. O termo "alquenila", como aqui utilizado, representa um grupo com cadeia linear ou ramificada, tendo um a doze átomos de carbono, derivado de um hidrocarboneto com cadeia linear ou ramificada, que contém pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. O termo "alcóxi", como aqui utilizado, representa um grupo alquila anexado ao grupamento molecular original através de um átomo de oxigênio. O termo "alcóxi-alcanoíla", como aqui utilizado, representa um grupo alcóxi anexado ao grupo molecular original através de um grupo alcanoila. O termo "alcóxi-alcóxi", como aqui utilizado, representa um grupo alcóxi anexado ao grupamento molecular original através de um grupo alcóxi. O termo "alcóxi-alcóxi-alquila", como aqui utilizado, representa um grupo alcóxi-alcóxi anexado ao grupamento molecular original através de um grupo alquila. O termo "alcóxi-alcóxi-carbonila", como aqui utilizado, representa um grupo alcóxi-alcóxi anexado ao grupamento molecular original através de um grupo carbonila. O termo "alcóxi-alquila", como aqui utilizado, represente um grupo alcóxi anexado ao grupamento molecular original através de um grupo alquila. O termo "alcóxi-carbonila", como aqui utilizado, representa um grupo alcóxi anexado ao grupamento molecular original através de um grupo carbonila. O termo "alcóxi-carbonil-alquila", como aqui utilizado, representa um grupo alcóxi-carbonila anexado ao grupamento molecular original através de um grupo alquila. O termo "alquila", como aqui utilizado, representa um grupo com um a doze átomos de carbono, derivado de um hidrocarboneto saturado que tem uma cadeia linear ou ramificada. 0 termo "alquil-amino", como aqui utilizado, representa -N(R14)2, onde R14 é alquila. 0 termo "alquil-amino-alquila", como aqui utilizado, representa um grupo alquil-amino anexado ao grupamento molecular original através de um grupo alquila. O termo "alquil-amino-carbonila", como aqui utilizado, representa um grupo alquil-amino anexado ao grupamento molecular original através de um grupo carbonila. 0 termo "alquil-amino-carbonil-alquila'', como aqui utilizado, representa um grupo alquil-amino-carbonila anexado ao grupamento molecular original através de um grupo alquila. O termo "alquilideno", como aqui utilizado, representa um grupo alquila anexado ao grupamento molecular original através de uma ligação dupla carbono-carbono. O termo "alquil-sulfanila", como aqui utilizado, representa um grupo alquila anexado ao grupamento molecular original através de um átomo de enxofre. O termo "alquil-sulfanil-alquila", como aqui utilizado, representa um grupo alquil-sulfanila anexado ao grupamento molecular original através de um grupo alquila. 0 termo "alquil-sulfonila", como aqui utilizado, representa um grupo alquila anexado ao grupamento molecular original através de um grupo sulfonila. 0 termo "alquil-sulfonil-alquila", como aqui utilizado, representa um grupo alquil-sulfonila anexado ao grupamento molecular original através de um grupo alquila. 0 termo "alquinila", como aqui utilizado, representa um grupo que tem uma cadeia linear ou ramificada com um a doze átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. 0 termo "amino", como aqui utilizado, representa -NR9R10, onde R9 e R10 são selecionados independentemente no grupo que consiste de hidrogênio, alcanoila, alquenila, alcóxi-alquila, alcóxi-alcóxi-alquila, alcóxi-carbonila, alquila, alquil-amino-alquila, alquil-amino-carbonil-alquila, arila, aril-alquila, ciclo-alquila, (ciclo-alquil)-alquila, (ciclo-alquil)-carbonila, halo-alcanoila, halo-alquila, (heterociclo)-alquila, (heterociclo)-carbonila, hidróxi-alquila, um grupo protetor de nitrogênio, -C(NH)NH2 e -C(0)NR5R6, onde R5 e R6 são como anteriormente definidos; onde a arila; a parte arila da aril-alquila; a ciclo-alquila; a parte ciclo-alquila da (ciclo-alquil)-alquila e da (ciclo-alquil)-carbonila; e a parte heterociclo da (heterociclo)-alquila e da (heterociclo)-carbonila podem ser opcionalmente substituídas com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes selecionados independentemente no grupo que consiste de alcanoíla, alcóxi, alquila, ciano, halo, halo-alcóxi, halo-alquila, hidróxi e nitro. O termo "amino-alcanoíla", como aqui utilizado, representa um grupo amino anexado ao grupamento molecular original através de um grupo alcanoíla. O termo ''amino-alcanoí la", como aqui utilizado, representa um grupo amino anexado ao grupamento molecular original através de um grupo alcanoíla. 0 termo "amino-alquila", como aqui utilizado, representa um grupo amino anexado ao grupamento molecular original através de um grupo alquila. 0 termo "amino-carbonila", como aqui utilizado, representa um grupo amino anexado ao grupamento molecular original através de um grupo carbonila. 0 termo "amino-carbonil-alquila", como aqui utilizado, representa um grupo amino-carbonila anexado ao grupamento molecular original através de um grupo alquila. 0 termo "amino-sulfonila", como aqui utilizado, representa um grupo amino anexado ao grupamento molecular original através de um grupo sulfonila. 0 termo "arila", como aqui utilizado, representa um grupo fenila ou um sistema de anéis biciclicos ou triciclicos fundidos, onde um ou mais dos anéis fundidos é um grupo fenila. Os sistemas de anéis biciclicos fundidos são exemplificados por um grupo fenila fundido a um grupo ciclo-alquila como aqui definido, um grupo ciclo-alquenila como aqui definido, ou outro grupo fenila. Os sistemas de anéis triciclicos fundidos são exemplificados por um sistema de anéis biciclicos fundido a um grupo ciclo-alquila como aqui definido, um grupo ciclo-alquenila como aqui definido, ou outro grupo fenila. Os exemplos representativos de arila incluem, mas não se limitam a antracenila, azulenila, fluorenila, indanila, indenila, naftila, fenila e tetraidronaftila. Os grupos arila que têm um anel insaturado ou parcialmente saturado fundido a um anel aromático podem estar anexados através da parte saturada ou insaturada do grupo. Os grupos arila desta invenção podem ser opcionalmente substituídos com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes selecionados independentemente no grupo que consiste de alcanoila, alquenila, alcóxi, alcóxi-alcanoíla, alcóxi-alquila, alcóxi-carbonila, alcóxi-carbonil-alquila, alquila, alquinila, amino, amino-alquila, amino-carbonila, amino-carbonil-alquila, amino-sulfonila, arila, arilóxi, aril-sulfanila, carbonilóxi, ciano, halo, halo-alcóxi, halo-alquila, heterociclo, (heterociclo)-alquila, heterociclo-carbonil-alquenila, heterociclo-carbonil-alquila, hidróxi, hidróxi-alquila, nitro, oxo, e -N(NH)NH2, onde a arila; a parte arila da arilóxi e da aril-sulfanila; o heterociclo; e a parte heterociclo da (heterociclo)-alquila, da (heterociclo)-carbonil-alquenila e da heterociclo-carbonil-alquila podem ser opcionalmente substituídas com um, dois ou três substituintes selecionados independentemente no grupo que consiste de alcóxi-alcanoíla, alcóxi-carbonila, alquila, alquil-sulfonila, amino-carbonila, amino-sulfonila, ciano, halo, halo-alcóxi, halo-alquila, hidróxi, nitro, oxo e N(NH)NH2- Além disso, o heterociclo e a parte heterociclo da (heterociclo)-alquila, da (heterociclo)-carbonil-alquenila e da heterociclo-carbonil-alquila podem ser opcionalmente substituídas com um grupo arila adicional, onde a arila pode ser opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados independentemente no grupo que consiste de alcóxi, alquila, ciano, halo, hidróxi e nitro. O termo "aril-alquenila", como aqui utilizado, representa um grupo arila anexado ao grupamento molecular original através de um grupo alquenila. 0 termo "aril-alcóxi", como aqui utilizado, representa um grupo arila anexado ao grupamento molecular original através de um grupo alcóxi. O termo "aril-alcóxi-alcanoíla", como aqui utilizado, representa um grupo aril-alcóxi anexado ao grupamento molecular original através de um grupo alcanoíla. 0 termo "aril-alcóxi-carbonila", como aqui utilizado, representa um grupo aril-alcóxi anexado ao grupamento molecular original através de um grupo carbonila. O termo "aril-alquila", como aqui utilizado, representa um grupo alquila substituído com pelo menos um grupo arila. A parte alquila da aril-alquila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais grupos amino. 0 termo "aril-alquil-sulfanila", como aqui utilizado, representa um grupo aril-alquila anexado ao grupamento molecular original através de um átomo de enxofre. O termo "aril-alquil-sulfanil-alquila", como aqui utilizado, representa um grupo aril-alquil-sulfanila anexado ao grupamento molecular original através de um grupo alquila. O termo "aril-alquil-sulfonila", como aqui utilizado, representa um grupo aril-alquila anexado ao grupamento molecular original através de um grupo sulfonila. O termo "aril-carbonila", como aqui utilizado, representa um grupo arila anexado ao grupamento molecular original através de um grupo carbonila. O termo "arilóxi", como aqui utilizado, representa um grupo arila anexado ao grupamento molecular original através de um átomo de oxigênio. O termo "arilóxi-alcóxi", como aqui utilizado, representa um grupo arilóxi anexado ao grupamento molecular original através de um grupo alcóxi. O termo "arilóxi-alquila", como aqui utilizado, representa um grupo arilóxi anexado ao grupamento molecular original através de um grupo alquila. O termo "aril-sulfanila", como aqui utilizado, representa um grupo arila anexado ao grupamento molecular original através de um átomo de enxofre. O termo "aril-sulfanil-alcóxi", como aqui utilizado, representa um grupo aril-sulfanila anexado ao grupamento molecular original através de um grupo alcóxi. 0 termo "aril-sulfanil-alquila", como aqui utilizado, representa um grupo aril-sulfanila anexado ao grupamento molecular original através de um grupo alquila. A parte alquila da aril-sulfanil-alquila pode ser opcionalmente substituída com um dois substituintes selecionados independentemente no grupo que consiste de alcóxi, alcóxi-carbonila, amino, amino-carbonila, aril-alcóxi, azido, carbóxi, ciclo-alquila, halo, heterociclo, (hetrociclo)-alcóxi, (heterociclo5-carbonila, e hidróxi. 0 termo "aril-sulfinila", como aqui utilizado, representa um grupo arila anexado ao grupamento molecular original através de um grupo sulfinila. O termo "aril-sulfinil-alquila", como aqui utilizado, representa um grupo aril-sulfinila anexado ao grupamento molecular original através de um grupo alquila. A parte alquila da aril-sulfinil-alquila pode ser substituída com um ou dois grupos amino. O termo "aril-sulfonila", como aqui utilizado, representa um grupo arila anexado ao grupamento molecular original através de um grupo sulfonila. 0 termo "aril-sulfonil-alquila", como aqui utilizado, representa um grupo aril-sulfonila anexado ao grupamento molecular original através de um grupo alquila. A parte alquila da aril-sulfonil-alquila pode ser substituído com um ou dois grupos amino. O termo "azido", como aqui utilizado, representa -N3. O termo "carbonila", como aqui utilizado, representa -C(0)-. O termo "carbonilóxi", como aqui utilizado, representa um grupo alcanoila anexado ao grupamento molecular original através de um átomo de oxigênio. O termo "carbóxi", como aqui utilizado, representa -co2h. O termo "carbóxi-alquila", como aqui utilizado, representa um grupo carbóxi anexado ao grupamento molecular original através de um grupo alquila. O termo "ciano", como aqui utilizado, representa - CN. 0 termo "ciano-alquila", como aqui utilizado, representa um grupo ciano anexado ao grupamento molecular original através de um grupo alquila. 0 termo "ciclo-alquenila", como aqui utilizado, representa um sistema de anéis não-aromáticos, tendo três a dez átomos de carbono e um a três anéis, onde cada anel com cinco membros tem uma ligação dupla, cada anel com seis membros tem uma ou duas ligações duplas, cada anel com sete e oito membros tem um a três ligações duplas, e cada anela com nove a dez membros tem uma a quatro ligações duplas. Os exemplos de grupos ciclo-alquenila incluem ciclo-hexenila, octaidronaftalenila, norbornilenila, e similares. Os grupos ciclo-alquenila desta invenção podem ser opcionalmente substituídos com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes selecionados independentemente no grupo que consiste de alcóxi, alcóxi-carbonila, alquila, amino-alquila, aril-alcóxi, arilóxi, aril-sulfanila, halo, halo-alcóxi, halo-alquila, e hidróxi, onde a parte arila de aril-alcóxi, de arilóxi e de aril-sulfanila podem ser ainda mais opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados independentemente no grupo que consiste de alcóxi, alquila, halo, halo-alcóxi, halo-alquila, e hidróxi. 0 termo "(ciclo-alquenil)-alquila", como aqui utilizado, representa um grupo ciclo-alquenila anexado ao grupamento molecular original através de um grupo alquila. 0 termo "ciclo-alquila", como aqui utilizado, representa um sistema de anéis saturados, tendo três a doze átomos de carbono e um a três anéis. Os exemplos de grupos ciclo-alquila incluem ciclo-propila, ciclo-pentila, biciclo(3.1.1)heptila, adamantila, e similares. Os grupos ciclo-alquila desta invenção podem ser opcionalmente substituídos com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes selecionados independentemente no grupo que consiste de alcóxi, alcóxi-carbonila, alquila, amino-alquila, aril-alcóxi, arilóxi, aril-sulfanila, halo, halo-alcóxi, halo-alquila e hidróxi, onde a parte arila de aril-alcóxi, de arilóxi e de aril-sulfanila podem ser ainda mais opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados independentemente no grupo que consiste de alcóxi, alquila, halo, halo-alcóxi, halo-alquila, e hidróxi. O termo "ciclo-alquil-alcóxi", como aqui utilizado, representa um grupo ciclo-alquila anexado ao grupamento molecular original através de um grupo alcóxi. 0 termo "(ciclo-alquil)-alquila", como aqui utilizado, representa um grupo ciclo-alquila anexado ao grupamento molecular original através de um grupo alquila. 0 termo "(ciclo-alquil)-carbonila", como aqui utilizado, representa um grupo ciclo-alquila anexado ao grupamento molecular original através de um grupo carbonila. O termo "ciclo-alquilóxi", como aqui utilizado, representa um grupo ciclo-alquila anexado ao grupamento molecular original através de um átomo de oxigênio. O termo "formila", como aqui utilizado, representa -CHO. O termo "formil-alquila", como aqui utilizado, representa um grupo formila anexado ao grupamento molecular original através de um grupo alquila. O termo "halo", como aqui utilizado, representa F, Cl, Br ou I. O termo "halo-alcanoíla", como aqui utilizado, representa um grupo halo-alquila anexado ao grupamento molecular original através de um grupo carbonila. O termo "halo-alcóxi", como aqui utilizado, representa um grupo halo-alquila anexado ao grupamento molecular original através de um átomo de oxigênio. O termo "halo-alquila", como aqui utilizado, representa um grupo alquila substituído com um, dois, três ou quatro átomos de halogênio. O termo "heteroalquenileno", como aqui utilizado, representa um grupo divalente com três a oito átomos, derivado de uma cadeia linear ou ramificada que contém pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, que contém um ou dois heteroátomos selecionados independentemente no grupo que consiste de nitrogênio,, oxigênio e enxofre, onde os átomos remanescentes são carbono. Os grupos heteroalquenileno da presente invenção podem estar anexados ao grupamento molecular original através dos átomos de carbono ou através dos heteroátomos na cadeia. O termo "heteroalquileno", como aqui utilizado, representa um grupo divalente com dois a oito átomos, derivado de uma cadeia linear ou ramificada que contém um ou dois heteroátomos selecionados independentemente no grupo que consiste de nitrogênio, oxigênio e enxofre, onde os átomos remanescentes são carbono. Os grupos heteroalquileno da presente invenção podem estar anexados ao grupamento molecular original através dos átomos de carbono ou através dos heteroátomos na cadeia. 0 termo "heterociclo", como aqui utilizado, representa um sistema anelar monociclico, biciclico ou triciclico, onde um ou mais anéis são um anel com quatro, cinco ou seis membros, contendo um, dois ou três heteroátomos selecionados independentemente no grupo que consiste de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os sistemas anelares monociclicos são exemplificados por qualquer anel com 3 ou 4 membros, contendo um heteroátomo selecionado independentemente no grupo que consiste de oxigênio, nitrogênio e enxofre; ou um anel com 5, 6 ou 7 membros, contendo um, dois ou três heteroátomos, onde os heteroátomos são selecionados independentemente no grupo que consiste de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os anéis com 3 e 4 membros não têm quaisquer ligações duplas, o anel com 5 membros tem entre 0 e 2 ligações duplas, e os anéis com 6 e 7 membros têm entre 0 e 3 ligações duplas. Os exemplos representativos de sistemas anelares monociclicos incluem, mas não se limitam a azetidina, azepina, aziridina, diazepina, 1,3-dioxolano, dioxano, ditiano, furano, imidazol, imidazolina, imidazolidina, isotiazol, isotiazolina, isotiazolidina, isoxazol, isoxazolina, isoxazolidina, morfolina, oxadiazol, oxadiazolina, oxadiazolidina, oxazol, oxazolina, oxazolidina, piperazina, piperidina, pirano, pirazina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, piridina, pirimidina, piridazina, pirrol, pirrolina, pirrolidina, tetraidrofurano, tetraidrotiofeno, tetrazina, tetrazol, tiadiazol, tiadiazolina, tiadiazolidina, tiazol, tiazolina, tiazolidina, tiofeno, tiomorfolina, tiomorfolino-sulfona, tiopirano, triazina, triazol, tritiano, e similares. Os sistemas anelares biciclicos são exemplificados por qualquer um dos sistemas anelares monociclicos acima fundido a um grupo arila, como aqui definido, um grupo ciclo-alquila como aqui definido, um grupo ciclo-alquenila, como aqui definido, ou outro sistema anelar monociclico heterociclico. Os exemplos representativos de sistemas anelares biciclicos incluem mas não se limitam a benzimidazol, benzotiazol, benzotiofeno, benzoxazol, benzofurano, benzopirano, benzotiopirano, benzodioxina, 1,3-benzodioxol, cinolina, indazol, indol, indolina, indolizina, naftiridina, isobenzofurano, isobenzotiofeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, ftalazina, piranopiridina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, quinazolina, tetraidroisoquinolina, tetraidroquinolina, tiopiranopiridina, e similares. Os sistemas anelares triciclicos são exemplificados por qualquer um dos sistemas anelares biciclicos acima fundido a um grupo arila como aqui definido, um grupo ciclo-alquila como aqui definido, um grupo ciclo-alquenila, como aqui definido, ou outro sistema anelar biciclico heterocíclico. Os exemplos representativos de sistemas anelares triciclicos incluem mas não se limitam a acridina, carbazol, carbolina, dibenzofurano, dibenzotiofeno, naftofurano, naftotiofeno, oxantreno, fenazina, fenoxatin, fenoxazina, fenotiazina, tiantreno, tioxanteno, xanteno, e similares. Os grupos heterociclicos podem estar anexados ao grupamento molecular original através de um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio no grupo.
Os grupos heterociclicos da presente invenção podem ser opcionalmente substituídos com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes selecionados independentemente no grupo que consiste de alcanoila, alcanoil-alquila, alquenila, alcóxi, alcóxi-alcóxi-carbonila, alcóxi-alquila, alcóxi-carbonila, alcóxi-carbonil-alquila, alquila, alquil-sulfanil-alquila, alquinila, amino, amino-alcanoila, amino-alquila, amino-carbonila, amino-carbonil-alquila, amino-sulfonila, arila, aril-alcóxi-alcanoíla, aril-alcóxi-carbonila, aril-alquila, aril-alquil-sulfonila, aril- carbonila, arilóxi, aril-sulfanila, aril-sulfanil-alquila, aril-sulfonila, carbonilóxi, carbóxi, ciano, ciano-alquila, ciclo-alquila, {ciclo-alquil)-alquila, (ciclo-alquil)-carbonila, formila, formil-alquila, halo, halo-alcóxi, halo-alquila, heterociclo, (heterociclo)-alquila, (heterociclo)-alquilideno, heterociclo-carbonila, heterociclo-carbonil-alquila, hidróxi, hidróxi-alquila, nitro, oxo, espirociclo, espiro-heterociclo, e -CN(NH)NH2; onde a arila; a parte arila da aril-alquil-sulfonila, da aril-carbonila, de arilóxi, da aril-alcóxi-alcanoila, da aril-alcóxi-carbonila, da aril-alquila, da aril-sulfanila, da aril-sulfanil-alquoila e da aril-sulfonila; o heterociclo; e a parte heterociclo da (heterociclo)-alquila, do heterociclo-alquilideno, da heterociclo-carbonila, e da (heterociclo)-carbonil-alquila podem ser ainda mais opcionalmente substituídas com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes selecionados independentemente no grupo que consiste de alcanoíla, alcóxi, alcóxi-alcóxi-carbonila, alcóxí-carbonila, alquila, halo, halo-alcóxi, halo-alquila, hidróxi e nitro. O termo " (heterociclo)-alcóxi", como aqui utilizado, representa um grupo heterociclo anexado ao grupamento molecular original através de um grupo alcóxi. 0 termo "(heterociclo)-alquila", como aqui utilizado, representa um grupo heterociclo anexado ao grupamento molecular original através de um grupo alquila. 0 termo "(heterociclo)-alquilideno", como aqui utilizado, representa um grupo heterociclo anexado ao grupamento molecular original através de um grupo alquilideno. 0 termo "(heterociclo)-carbonila", como aqui utilizado, representa um grupo heterociclo anexado ao grupamento molecular original através de um grupo carbonila. 0 termo "(heterociclo)-carbonil-alquenila", como aqui utilizado, representa um grupo heterociclo-carbonila anexado ao grupamento molecular original através de um grupo alquenila. 0 termo "(heterociclo)-carbonil-alquila", como aqui utilizado, representa um grupo heterociclo-carbonila anexado ao grupamento molecular original através de um grupo alquila. O termo "heterociclóxi", como aqui utilizado, representa um grupo heterociclo anexado ao grupamento molecular original através de um átomo de oxigênio. O termo "heterociclo-sulfanila", como aqui utilizado, representa um grupo heterociclo anexado ao grupamento molecular original através de um átomo de enxofre. 0 termo "(heterociclo)-sulfanil-alquila", como aqui utilizado, representa um grupo heterociclo-sulfanila anexado ao grupamento molecular original através de um grupo alquila. O termo "hidróxi", como aqui utilizado, representa -OH. O termo "hidróxi-alquila", como aqui utilizado, representa um grupo hidróxi anexado ao grupamento moolecular original através de um grupo alquila. 0 termo "nitro", como aqui utilizado, representa - N02. 0 termo "grupo protetor de nitrogênio", como aqui utilizado, representa grupos com os quais se pretende proteger um grupo amino contra reações indesejáveis durante os procedimentos de síntese. Os grupos protetores de N compreendem grupos acila, tais como acetila, benzoíla, 2-bromo-acetila, 4-bromo-benzoíla, t-butil-acetila, carboxaldeído, 2-cloro-acetila, 4-cloro-benzoíla, a-oloro-butirila, 4-nitro-benzoíla, o-nitro-fenóxi-acetila, ftalila, pivaloíla, propionila, tricloro-acetila e triflúor-acetila; grupos sulfonila, tais como benzeno-sulfonila e p-tolueno-sulfonila; grupos formadores de carbamatos, tais como benzilóxi-carbonila (Cbz), t-butilóxi-carbonila (Boc), p- cloro-benzilóxi-carbonila, p-metóxi-benzilóxi-carbonila, e similares. 0 termo "oxo", como aqui utilizado, representa (=0) . 0 termo "espirociclo", como aqui utilizado, representa um dirradical alquila com dois a oito átomos, estando cada extremidade do mesmo anexada ao mesmo átomo de carbono do grupamento molecular original. 0 termo "espiro-heterociclo", como aqui utilizado, representa um dirradical heteroalquileno, estando cada extremidade do mesmo anexada ao mesmo átomo de carbono do grupamento molecular original. Os exemplos de espiro- heterociclos incluem dioxolanila, tetraidrofuranila, pirrolidinila, e similares. 0 termo "sulfinila", como aqui utilizado, representa -S(0)-. 0 termo "sulfonila", como aqui utilizado, representa -S02-. O termo "sal de uso terapêutico", como aqui utilizado, representa aqueles sais que são, dentro do âmbito de um julgamento médico criterioso, apropriados para uso em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores, sem indevida toxicidade, irritação, resposta alérgica, e similares, e possuem uma relação risco/beneficio razoável. Os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais dos compostos da presente invenção, ou separadamente, reagindo um grupo base livre com um ácido orgânico apropriado. Os sais de adição ácida representativos incluem os sais acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzeno-sulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, cânfor-sulfonato, citrato, (ciclo-pentano)-propionato, digluconato, dodecil-sulfato, etano-sulfonato, fumarato, glico-heptonato, glicerofosfato, hemissulfato, heptonato, hexanoato, bromidrato, cloridrato, iodeto ácido, 2-hidróxi-etano-sulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril-sulfato, malato, maleato, malonato, metano-sulfonato, 2-naftaleno-sulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenil-propionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulffato, tartarato, tiocianato, tolueno-sulfonato, triflúor-acetato, undecanoato, valerato, e similares. Os sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos representativos incluem cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, e similares, bem como os cátions amônio, amônio quaternário e amina, inclusive, mas sem limitações, amônio, dimetil-amina, etil-amina, metil-amina, tetraetil-amônio, tetrametil-amônio, trietil-amina, trimetil-amina, e similares.
Os sais de adição básica podem ser preparados durante o isolamento e purificação finais dos compostos, reagindo um grupo carbóxi com uma base apropriada, tal como hidróxido, carbonato, ou bicarbonato, de um cátion metálico ou com amônea ou uma amina orgânica primária, secundária ou terciária. Os cátions de sais de uso terapêutico incluem litio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e alumínio, bem como cátions de aminas quaternárias atóxicas, tais como amônio, tetrametil-amônio, tetraetil-amônio, metil-amina, dimetil-amina, trimetil-amina, trietil-amina, dietil-amina, etil-amina, tributil-amina, piridina, N,N-dimetil-anilina, N-metil-piperidina, N-metil-morfolina, diclo-hexil-amina, procaína, dibenzil-amina, Ν,Ν-dibenzil-femetil-amina, 1-efenamina, e N,Ν'-dibenzil-etileno-diamina. Outras aminas orgânicas representativas, úteis para a formação de sais de adição básica incluem etileno-diamina, etanol-amina, dietanol-amina, piperidina e piperazina.
Os presentes compostos podem existir também como pró-medicamentos de uso terapêutico. O termo "pró-medicamento de uso terapêutico" refere-se àqueles pró- medicamentos ou ions bipolares que são apropriados para uso em contato com os tecidos de pacientes, sem indevida toxicidade, irritação, e resposta alérgica, possuem uma razoável relação risco/beneficio, e são eficazes para seu uso pretendido. O termo "pró-medicamento" refere-se a compostos que são transformados rapidamente in vivo em compostos parentais da fórmula (I), por exemplo, por hidrólise no sangue.
Existem centros assimétricos nos compostos da presente invenção. Estes centros são designados pelos símbolos "R" ou "S", dependendo da configuração dos substituintes ao redor do átomo de carbono quiral. Deve-se entender que a invenção engloba todas as formas isoméricas estereoquímicas, ou suas misturas, que possuem capacidade de induzir apoptose. Os estereoisômeros individuais dos compostos podem ser preparados sinteticamente a partir de materiais de partida disponíveis no mercado, que contêm centros quirais, ou pela preparação de misturas enancioméricas, seguido de separação, tal como pela conversão em uma mistura de diastereoisômeros, seguida de separação ou recristalização, técnicas cromatográficas, ou separação direta de enanciômeros em colunas cromatográficas quirais. Os compostos de partida com estereoquímica específica estão disponíveis no mercado ou podem ser fabricados e resolvidos por técnicas conhecidas.
De acordo com os métodos de tratamento, os compostos da presente invenção podem ser úteis para a prevenção de metástases dos tumores descritos acima, seja quando usados sozinhos ou em combinação com radioterapia e/ou outros tratamentos quimioterapêuticos convencionalmente administrados a pacientes para tratar câncer. Quando se usam os compostos da presente invenção para quimioterapia, o nivel especifico da dose terapeuticamente eficaz para qualquer paciente especifico dependerá de fatores tais como o distúrbio que está sendo tratado e da gravidade do distúrbio; da atividade do composto especifico usado; composição especifica empregada; idade, peso corporal, saúde geral, sexo, e dieta do paciente; tempo de administração; via de administração; taxa de excreção do composto empregado; duração do tratamento; e medicamentos usados em combinação ou coincidentemente com o composto usado. Por exemplo, quando usados no tratamento de tumores firmes, os compostos da presente invenção podem ser administrados com agentes quimioterápicos tais como interferon alfa, COMP (ciclofosfamida, vincristina, metotrexato, e prednisona) , etoposida, mBACOD (metortrexato, bleomicina, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina e dexametasona), PRO-MACE/MOPP (prednisona, metotrexato (com socorro de leucovina), doxorrubicina, ciclofosfamida, taxol, etoposida/ mecloretamina, vincristina, prednisona, e procarbazina), vincristina, vinblastina, angioinibins, TNP-470, polissulfato de pentosano, fator plaquetário 4, angiostatina, LM-609, SU-101, CM-101, Techgalan, talidomida, SP-PG, e similares. Por exemplo, um tumor pode ser tratado convencionalmente com cirurgia, radiação ou quimioterapia e um composto da presente invenção administrado subsequentemente, para estender a dormência de micrometástases e para estabilizar e inibir o crescimento de qualquer tumor primário residual.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados por via oral, parenteral, osmótica (sprays nasais), retal, vaginal ou tópica, em formulações de dosagens unitárias, contendo carreadores, adjuvantes, diluentes, veículos ou combinações deles. 0 termo "parenteral" inclui infusão, bam como injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular e intraintestinal.
As suspensões aquosas ou oleaginosas administradas por via parenteral dos compostos da presente invenção podem ser formuladas com agentes dispersantes, umectantes ou de suspensão. A preparação injetável pode ser também uma solução ou suspensão injetável em um diluente ou solvente. Dentre os diluentes ou solventes aceitáveis empregados estão a água, solução salina, solução de Ringer, tampões, ácidos ou bases diluídas, soluções diluídas de aminoácidos, monoglicerídeos, diglicerídeos, ácidos graxos, como o ácido oléico, e óleos fixos, tais como monoglicerídeos ou diglicerídeos. O efeito quimioterápico dos compostos administrados por via parenteral pode ser prolongado pela desaceleração da sua absorção. Um maneira de desacelerar a absorção de um composto específico é administrar formas injetáveis depósito compreendendo suspensões de formas cristalinas, amorfas ou de outra maneira insoliíveis em água. A taxa de absorção do composto depende da sua taxa de dissolução, a qual por sua vez depende do seu estado fisico. Outra maneira de desacelerar a absorção de um composto especifico é administrar formas injetáveis de depósito compreendendo o composto como uma solução ou suspensão oleaginosa. Ainda outra maneira de desacelerar a absorção de um composto especifico é administrar formas injetáveis de depósito compreendendo matrizes microcapsulares do composto detido dentro de lipossomas, microemulsões ou polímeros biodegradáveis tais como polilactídeo-poliglicolídeo, poli(ortoésteres) ou polianidridos. Dependendo da razão de fármaco para polímero e da composição do polímero, a taxa de liberação do fármaco pode ser controlada.
Emplastros transdérmicos também proporcionam distribuição controlada dos compostos. A taxa de absorção pode ser desacelerada usando membranas controladoras da taxa ou detendo o composto dentro de uma matriz polimérica ou gel. Contrariamente, pode-se usar intensificadores de absorção para aumentar a absorção.
As formas sólidas de dosagem para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Nessas formas sólidas de dosagem, o composto ativo pode compreender opcionalmente diluentes tais como sacarose, lactose, amido, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio, poliamida em pó, lubrificantes para prensagem de comprimidos, e auxiliares de prensagem de comprimidos tais como estearato de magnésio ou celulose microcristalina. As cápsulas, comprimidos e pílulas podem compreender também agentes tamponantes; e os comprimidos e pilulas podem ser preparadas com revestimentos entéricos ou outros revestimentos para controlar a liberação. Os pós e sprays podem conter também excipientes tais como talco, ácido silicico, hidróxido de alumínio, silicato de cálcio, poliamida em pó, ou misturas deles. Os sprays podem conter adicionalmente propelentes costumeiros tais como cloro-flúor-hidrocarbonetos ou seus substitutos.
As formas liquidas de dosagem para administração oral incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires, compreendendo diluentes inertes como a água. Estas composições podem compreender também adjuvantes tais como agentes umectantes, emulsificantes, de suspensão, edulcorantes, saporiferos e perfumantes.
As formas tópicas de dosagem incluem pomadas, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes e emplastros transdérmicos. O composto é misturado sob condições estéreis com um carreador e quaisquer conservantes ou tampões necessários. Estas formas de dosagem podem incluir também excipientes, tais como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietilenoglicóis, silicones, bentonitas, ácido silicico, talco e óxido de zinco, ou misturas deles. Os supositórios para administração retal ou vaginal podem ser preparados misturando os compostos da presente invenção com um excipiente não irritante apropriado, como manteiga de cacau ou poletilenoglicol, sendo cada um deles sólido em temperatura normal, porém fluido no reto ou vagina. As formulações oftálmicas que compreendem gotas oculares, pomadas oculares, pós, e soluções, também estão contempladas como estando dentro do âmbito da presente invenção. A dose diária total dos compostos da presente invenção, administrada a um hospedeiro em doses únicas ou divididas, pode ficar em quantidades entre cerca de 0,1 e cerca de 200 mg/kg de peso corporal, ou de preferência, entre cerca de 0,25 e cerca de 100 mg/kg de peso corporal. As composições de doses unitárias podem conter estas quantidades ou seus submúltiplos, para perfazer a dose diária.
Determinação da Atividade Biológica Os ensaios para inibição de BCL-X1 foram realizados em placas de microtitulação com 96 furos. Os compostos da presente invenção foram diluídos em DMSO até concentrações entre 100 μΜ e 1 pM, e introduzidos dentro de cada célula da placa. Uma mistura totalizando 125 μΐ por furo de tampão de ensaio (tampão de fosfato 20 roM (pH 7,4), EDTA 1 mM, 0,05% de PEG-8000), proteína BCL-X1 50 nM (preparada de acordo com o procedimento descrito em Science 275:983-986, 1997), peptideo BAD marcado com fluoresceína 5 nM (adquirido na Synpep, CA, E.U.A.), e a solução em DMSO do composto da presente invenção foi vascolejada por 2 min e colocada em um Analyst LJL (LJL Bio Systems, CA, E.U.A. ). Um controle negativo (DMSO, peptideo BAD 50 mM, tampão de ensaio) e um controle positivo (DMSO, peptideo BAD 50 mM, BCL-Xl 50 nM, tampão de ensaio) foram usados para determinar a faixa do ensaio. A polarização foi medida à temperatura ambiente, usando uma lâmpada de fluoresceina continua (excitação 485 rnM, emissão 530 mM) . A porcentagem de inibição foi determinada por (l-( (valor de mP do furo -controle negativo)/faixa)) x 100%. Os valores de IC50 foram calculados usando o programa Excel da Microsoft. Os compostos da presente invenção têm valores de IC50 entre 0,011 e 10 μΜ e são, portanto, úteis para inibir BCL-X1 e tratar doenças mediadas por apoptose. Os compostos preferidos da presente invenção têm valores de IC50 entre 0,011 e 0,5 μΜ, e os compostos mais preferidos têm valores de IC50 entre 0,011 e 0,10 μΜ.
Os ensaios para a inibição de BCL-2 foram realizados em placas de microtitulação com 96 furos. Os compostos da presente invenção foram diluidos em DMSO até concentrações entre 100 μΜ e 1 pM, e introduzidos dentro de cada célula da placa. Uma mistura totalizando 125 μΐ por furo de tampão de ensaio (tampão de fosfato 20 mM (pH 7,4), EDTA 1 mM, 0,05% de PF-68), proteina BCL-2 30 nM (preparada de acordo com o procedimento descrito em PNAS 98:3012-3017, 2001), peptideo BAX marcado com fluoresceina 5 nM (preparado internamente), e a solução em DMSO do composto da presente invenção foi vascolejada por 2 min e colocada em um Analyst LJL (LJL Bio Systems, CA, E.U.A. ) . Um controle negativo (DMSO, peptideo BAX 50 mM, tampão de ensaio) e um controle positivo (DMSO, peptideo BAX 50 mM, BCL-2 30 nM, tampão de ensaio) foram usados para determinar a faixa do ensaio. A polarização foi medida à temperatura ambiente, usando uma lâmpada de fluoresceina continua (excitação 485 mM, emissão 530 mM) . A porcentagem de inibição foi determinada por (1-( (valor de mP do furo - controle negativo)/faixa) ) x 100%. Os valores de IC50 foram calculados usando o programa Excel da Microsoft. Os compostos da presente invenção têm valores de IC50 entre 0,017 e 10 μΜ e são, portanto, úteis para inibir BCL-2 e tratar doenças mediadas por apoptose. Os compostos preferidos da presente invenção têm valores de IC50 entre 0,017 e 0,5 μΜ, e os compostos mais preferidos têm valores de IC50 entre 0,017 e 0,20 μΜ.
Baseado na similaridade estrutural e funcional das proteínas antiapoptóticas de BCL, é razoável esperar que além de induzir a apoptose pela inibição de BCL-X1 e BCL-2, a presente invenção pode induzir apoptose através de sua ação sobre outras proteínas antiapoptóticas na família Bcl de proteínas, tais como BCL-w, BCL-b, MCL-1 e/ou Al/Bfl-1. Métodos de Síntese As abreviaturas que foram usadas nas descrições do esquema e nos exemplos que se seguem são: OAc para acetato; CyMAP-1 para 2-diciclo-hexil-fosfino-2'-(Ν,Ν-dimetil-amino)-bifenila; dba para dibenzilideno-acetona; dppf para difenil-fosfino-ferroceno; DMF para N,N-dimetil-formamida; DME para 1,2-dimetóxi-etano; THF para tetraidrofurano; MTBE para metil-t-butil-éter; NMP para N-metil-pirrolidona; TFP para tris-2-furil-fosfina; EDCI para cloridrato de l-etil-3-(3-(dimetil-amino)propil)-carbodiimida; DMAP para 4-dimetil-amino-piridina; DCC para 1,3-diciclo-hexil-carbodiimida; CDI para 1,1'-carbonil-diimidazol; DMSO para sulfóxido de dimetila; TFA para ácido triflúor-acético; NaHMDS para hexametil-dissilazida sódica; LAH para hidreto de litio e alumínio; p-TsOH para ácido p-tolueno-sulfônico; DIBAL-H para hidreto de diisobutil-alumínio; Fmoc para carbamato de 9-fluorenil-metila; Asp(OtBu)-OH para éster 4-t-butílico do ácido aspártico; Lys{BOC)-OH para Ne-t-butóxi-carbonil-lisina; HOBT para 1-hidróxi-benzotriazol; BOC para t-butóxi-carbonila; DEAD para azodicarboxilato de dietila; TBAF para fluoreto de tetrabutil-amônio; BINAP para 2,2’-bis-(difenil-fosfino)-1,1'-binaftila; Boc-Ser—OMe para éster metílico de N-t-butóxi-carbonil-serina; DMA para N,N-dimetil-acetamida; e HMPA para hexametil-fosforamida.
Os compostos e processos da presente invenção serão mais bem compreendidos fazendo referência aos esquemas de síntese que se seguem, os quais ilustram os métodos pelos quais os compostos da invenção podem ser preparados. Os grupos R1, R2, R3 e R4 são como definidos acima a menos que diferentemente assinalado abaixo. Deve ficar prontamente evidente para os versados nessas técnicas que os compostos definidos acima podem ser sintetizados pela substituição dos reagentes e agentes apropriados nas sínteses indicadas abaixo. Deve ficar também prontamente evidente que es etapas de proteção e desproteção, bem como a ordem das etapas em si podem ser conduzidas em ordem variada, para completar exitosamente as sínteses dos compostos da presente invenção.
Esta invenção pretende englobar compostos da fórmula (I) quando preparados por processos de síntese ou por processos metabólicos. A preparação dos compostos da invenção por processos metabólicos incluem aqueles que ocorrem no corpo humano ou animal (in vivo) ou processos que ocorrem in vitro. ESQUEMA 1 Como indicado no Esquema 1, os compostos da fórmula (I) (Ar é arila ou heterociclo; X é halo; R11 é alquila) podem ser reagidos com compostos da fórmula (2) (R4 é um grupo insaturado, como arila ou alquenila; R12 é hidrogênio ou alquila), na presença de paládio catalítico e uma base para fornecer compostos da fórmula (3) . Os exemplos de catalisadores de paládio incluem Pd(PPh3)4, Pd (OAc) 2/CyMAP—1, e Pd2 (dba) 3/AsPh3 e Pd (dppf) C12*CH2C12. As bases representativas incluem Na2C03, CsF e Cs2C03. Os exemplos de solventes usados nestas reações incluem tolueno, dioxano, DMF, etanol, DME, e suas misturas. A temperatura da reação é entre cerca de 75 °C e cerca de 120 °C e depende do método escolhido. Os tempos da reação são tipicamente entre cerca de 1 e cerca de 24 horas.
Os compostos da fórmula (3) (R11 é alquila) podem ser hidrolisados na presença de uma base aquosa, para formar compostos da fórmula (3) (R11 é hidrogênio). Os exemplos de bases incluem LiOH, NaOH e KOH. Os solventes representativos incluem água, THF, dioxano e suas misturas. A temperatura da reação é entre cerca de 25 °C e cerca de 60 °C e depende do método escolhido. Os tempos da reação são tipicamente entre cerca de 1 e cerca de 18 horas. ESQUEMA 2 Uma síntese alternativa de compostos da fórmula (3) está indicada no Esquema 2. Os compostos da fórmula (4) (Ar é arila opcionalmente substituída ou heterociclo opcionalmente substituído; R11 é hidrogênio ou alquila; R12 é hidrogênio ou alquila) podem ser reagidos com compostos da fórmula (5) (R4 é como anteriormente definido; X é halo ou triflato), usando as condições descritas no Esquema 1, para obter compostos da fórmula (3). ESQUEMA 3 Como indicado no Esquema 3, os compostos da fórmula (6) (X é F ou Cl) podem ser convertidos em compostos da fórmula (7) pelo tratamento com hidróxido de amônio. Os exemplos de solventes usados nesta reação incluem dietil-éter, THF e MTBE. A temperatura da reação é entre cerca de -5°C e cerca de 25°C, e os tempos da reação são tipicamente entre cerca de 15 min e cerca de 1 h. Em uma modalidade preferida, os compostos da fórmula (6) em dietil-éter a 0°C são tratados com hidróxido de amônio concentrado e agitados por 30 min, para fornecer compostos da fórmula (7). O método escolhido para a conversão de compostos da fórmula (7) em compostos da fórmula (8) depende de R2. Os compostos da fórmula (8), onde R2 é -NR5R6 podem ser formados tratando compostos da fórmula (7) com a amina adequadamente substituída. Os exemplos de solventes usados nesta reação incluem DMF, dioxano, e NMP. As temperaturas da reação são entre cerca de 35°C e cerca de 130°C, e os tempos da reação são tipicamente entre cerca de 8 e cerca de 24 h. Os compostos da fórmula (8), onde R2 é alcóxi, alquil-sulfanila, arilóxi, aril-sulfanila, (ciclo-alquil)-alcóxi, ciclo-alquilóxi, heterociclóxi, ou perflúor-alcóxi, podem ser formados tratando compostos da fórmula (7) com o álcool adequadamente substituído, na presença de uma base. As bases representativas incluem NaH/15-coroa-5, e NaH, KH/18-coroa-6. Os exemplos de solventes usados nesta reação incluem DMF, THF, NMP, e dioxano. A temperatura da reação é entre cerca de 20°C e cerca de 120°C, e os tempos da reação são tipicamente entre 3 min e cerca de 24 h. ESQUEMA. 4 Como indicado no Esquema 4, os compostos da fórmula (8) podem ser reagidos com 1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoína (9), na presença de ácido triflúor-acético, para fornecer compostos da fórmula (10). Os exemplos de solventes usados nesta reação incluem dicloro-metano, 1,2-dicloro-etano e clorofórmio. A temperatura da reação é entre cerca de 20°C e cerca de 35°C, e o tempo da reação é tipicamente entre cerca de 6 e 24 h. Em uma modalidade preferida, os compostos da fórmula (8) em dicloro-metano à temperatura ambiente são tratados com 1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoína (9) e agitados por 18 h, para fornecer compostos da fórmula (10).
Os compostos da fórmula (10) podem ser convertidos em compostos da fórmula (12) acoplando-os com compostos da fórmula (11) (M é SnBu3 ou B(OR13)2), na presença de um catalisador de paládio. Os catalisadores de paládio representativos incluem Pd(PPh3)4, Pd(dppf) Cl2·ΟΗ2012, e Pd2 (dba) 3/TFP. Os exemplos de solventes incluem acetonitrila, dioxano, e DMF. A temperatura da reação é entre cerca de 35°C e cerca de 110°C e depende do método escolhido. Os tempos da reação são tipicamente entre cerca de 8 e cerca de 48 h. ESQUEMA 5 Como indicado no Esquema 5, os compostos da fórmula (3) (R11 é hidrogênio) podem ser reagidos com compostos da fórmula (13), na presença de um agente ativador, para fornecer compostos da fórmula (14). Os agentes ativadores representativos incluem EDCI/DMAP, DCC/DMAP e CDI/DMAP. Os exemplos de solventes usados nestas reações incluem dicloro-metano, clorofórmio e DMF. A temperatura da reação é entre cerca de 20°C e cerca de 40°C e depende do método escolhido. Os tempos da reação são tipicamente entre cerca de 8 e cerca de 24 h. ESQUEMA 6 O Esquema 6 indica a sintese de compostos da fórmula (18) ("a" é 0-5 e cada R16 é um substituinte de heterociclo). Os compostos da fórmula (14) (R11 é alquila) podem ser reagidos com compostos da fórmula (15) na presença de cloreto de acetila, para fornecer compostos da fórmula (16). Os exemplos de solventes usados nestas reações incluem 1,2-dicloro-etano, clorofórmio e tetracloreto de carbono. A reação é conduzida a uma temperatura entre cerca de 8 0 e cerca de 90°C por cerca de 1 a cerca de 6 horas. A conversão de compostos da fórmula (16) em compostos da fórmula (17) pode ser realizada pelo tratamento com um agente redutor. Os agentes redutores representativos incluem BF3-Et20/NaBH4 e B2H6. Os exemplos de solventes usados nestas reações incluem dietil-éter, THF, tolueno e dicloro-metano. A reação é conduzida a uma temperatura entre cerca 0°C e cerca de 100°C, e os tempos da reação são tipicamente entre cerca de 1 e cerca de 12 h.
Os compostos da fórmula (17) podem ser convertidos em compostos da fórmula (18) seguindo os métodos descritos no Esquema 5. A presente invenção será agora descrita em conexão com certas modalidades preferidas as quais não se pretende que limitem seu âmbito. Pelo contrário, a presente invenção cobre todas alternativas, modificações e equivalentes que possam ser incluídos dentro do âmbito das reivindicações. Assim sendo, os exemplos que se seguem, que incluem modalidades preferidas, ilustrarão a prática preferida da presente invenção, ficando entendido que os exemplos são fornecidos a titulo ilustrativo de certas modalidades preferidas e são apresentados para fornecer o que se acredita ser a descrição mais útil e mais facilmente compreendida de seus procedimentos e aspectos conceituais.
Os compostos da invenção foram denominados pelo programa ACD/ChemSketch versão 4,5 (desenvolvido por Advanced Chemistry Development, Inc. Toronto, ON, Canadá) ou receberam nomes que pareceram ser consistentes com a nomenclatura ACD. EXEMPLO 1 4- ( (2,2-dimetil-ciclo-pentil)amino)-N-((4' -flúor(1,1' -bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO IA 4'-flúor(1,1'-bifenil)-4-carboxilato de metila Uma mistura de 4-bromo-benzoato de metila (21,5 g, 100 mmol), ácido 4-flúor-fenil-borônico (14,7 g, 105 mmol), Pd (dppf) Cl2· CH2C12 (1,48 g, 2,0 mmol) e Na2C03 2 M (100 ml) em tolueno (200 ml) foi aquecida até o refluxo, agitada por 10 h, diluida com acetato de etila (200 ml), lavada com água (100 ml) e salmoura (50 ml), secada (MgS04), filtrada e concentrada. O concentrado foi recristalizado em acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado. O licor-mãe foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com lo% de acetato de etila/hexanos, para fornecer produto adicional. MS (DCI) m/e 231 (M+H)+.
EXEMPLO 1 B ácido 4'-flúor(1,1'-bifenil)-4-carboxílico Uma solução do Exemplo IA (10,0 g, 43,4 mmol) e LiOH saturado (50 ml) em THF (100 ml), à temperatura ambiente, foi agitada por 16 h, seu pH foi ajustado lentamente até pH 2-4 com HC1 6 M, e ela foi diluída com acetato de etila (200 ml), lavada com água (100 ml) e salmoura (50 ml), secada (MgS04), filtrada e concentrada, para fornecer o produto desejado com pureza suficiente para uso subseqüente. MS (ESI(-)) m/e 215 (M-H)~.
EXEMPLO 1C
4-cloro-3-nitro-benzeno-sulfonamida Um solução de cloreto de 4-cloro-3-nitro-benzeno-sulfonila (12,8 g, 50,0 mmol) em dietil-éter (1 1) a 0 °C foi tratada lentamente com ΝΗ4ΟΗ concentrado (50 ml) a 0 °C e agitada por 30 min. A camada orgânica foi secada (MgS04) , filtrada e concentrada, para dar o produto desejado com pureza suficiente para uso subseqüente.
EXEMPLO 1D 4-cloro-N-((4'-flúor(1,1' -bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro- benzeno-sulfonamida Uma solução do Exemplo 1B (4,54 g, 21,0 mmol), Exemplo 1C (4,74 g, 20,0 mmol), EDCI (4,80 g, 25,0 mmol) e DMAP (1,23 mg, 10,0 mmol), em dicloro-metano, à temperatura ambiente (60 ml), foi agitada por 16 h, diluída com acetato de etila (200 ml), lavada seqüencialmente com HC1 1 M (50 ml), água (50 ml) e salmoura (20 ml), secada (MgS04) , filtrada e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica com 50% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado. MS (ESI (-) ) m/e 433 (M-H)". EXEMPLO ΙΕ 4-((2,2-dimetil-ciclo-pentil)amino)-N-( (4 '-flúor(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfanamida Uma solução do Exemplo 1D (50 mg, 0,12 mmol) e 2,2-dimetil-ciclo-pentil-amina (65 mg, 0,58 mmol) em DMF (2,0 ml) foi aquecida até 120°C em um frasco vedado sob vascolejamento por 16 h. A mistura foi concentrada, dissolvida em DMSO:metano 1:1 (1,0 ml) e purificada por HPLC preparatória em fase reversa, usando 0,1% de TFA em H20/CH3CN, para fornecer o produto desejado. (APCI ( + ) ) m/e 529 (M+NH4) + . 1HNMR(500MHz,DMSO-dg) δ 12,45{br s,1H), 8,69(d,lH), 8,49(d, 1H), 7,99(dd,1H), 7,97(d,2H), 7,80(2d,4H), 7,39{d,lH), 7,33(t,2H), 3,88(ddd,1H), 2,28-2,25(m,1H), 1,75-1,55(m,5H), 1,07(s,3H), 1,02(s,3H). EXEMPLO 2 4-(ciclo-hexil-amino)-N-((4'-flúor(1,1’-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo 2,2-dimetil-ciclo-pentil-amina por ciclo-hexil-amina no Exemplo 1E. MS (ESI(-)) m/e 496 (M-H)“. 1HNMR(300MHz,CDC13) δ 8,94(d,1H), 8,55(m,2H), 8,16(dd,lH), 7,83(d,2H), 7,62(d,2H), 7,55(m,5H), 7,16(m,2H), 6, 98(d,1H), 3,60(br s,1H), 2,05(m,2H), 1,90-1,25(m,8H). EXEMPLO 3 N-((4'-bromo(1,1'-bifenil)-4-il)-4-il)carbonil)-4-(ciclo-hexil-amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 3A 4-(ciclo-hexil-amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida Uma solução do Exemplo 1C (2,36 g, 10,0 mmol) e ciclo-hexil-amina (2,0 ml) em dioxano, à temperatura ambiente, foi agitada por 16 h, diluída com acetato de etila (100 ml), lavada seqêncialmente com HC1 3 M (20 ml), água (20 ml) e salmoura (10 ml), secada (MgS04) , filtrada e concentrada, para fornecer o produto desejado com pureza suficiente para uso subseqüente.
EXEMPLO 3B ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan -2-il)-benzòico Uma solução do ácido 4-(diidróxi-boril)-benzóico (1,66 g, 10 mmol) e pinacol (12 mmol) em tolueno (70 ml) foi refluxada em um aparelho Dean-Stark por 16 h e concentrada. 0 concentrado foi triturado com dietil-éter e filtrado, para fornecer o produto desejado com pureza suficiente para uso subseqüente.
EXEMPLO 3C 4-(ciclo-hexil-amino)-3-nitro-N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil)benzeno-sulfonamida Uma solução do Exemplo 3A (1,24 g, 5,0 mmol), Exemplo 3B (1,50 g, 5,0 mmol), EDCI (1,15 g, 6,0 mmol) e DMAP (124 mg) em dicloro-metano (10 ml), à temperatura ambiente, foi agitada por 16 h, diluída com acetato de etila (100 ml), lavada seqüencialmente com HC1 1 M (20 ml), água (20 ml) e salmoura (10 ml), secada (MgS04) , filtrada e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 50% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado. MS(ESI(-)) m/e 528 (M-H)~~.
EXEMPLO 3D N-((4'-bromo(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-4-(ciclo-hexil-amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida Uma mistura do Exemplo 3C (105 mg, 0,2 mmol) , 4- bromo-l-iodo-benzeno (140 mg, 0,5 mmol), Pd2(dba)3 (18 mg, 0,04 mmol), trifenil-arsina (36 mg, 0,12 mmol) e Na2C03 1 M (0,5 ml) em dioxano (4 ml) foi aquecida até 95 °C e agitada por 5 h. A mistura foi diluida com acetato de etila (50 ml), lavada seqüencialmente com HC1 1 M (5 ml), água (5 ml) e salmoura (5 ml), secada (MgS04) , filtrada e concentrada. 0 concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 50% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(-)) m/e 556 (M-H)“. ^•HNMR (4 00MHz, DMSO-de) δ 8,53(d,lH), 8,16(d,lH), 7,95(d,2H), 7,91(dd,1H), 7,68-7,60 (m, 5H), 4,12(d,lH), 3,67(m,lH), 2,00- I, 31(m,10H). EXEMPLO 4 4-(ciclo-hexil-amino)-N-(4-(lH-indol-6-il)benzoil)-3-nitro- benzeno-sulf onamida EXEMPLO -4A ácido 4-(lH-indol-6-il)—benzóico Uma mistura de 6-bromo-indol (480 mg, 2,45 mmol), ácido 4-(diidróxi-boril)-benzóico (406 mg, 2,45 mmol), Pd (dppf) Cl2* CH2C12 (10 mg, 0,01 mmol) e Na2C03 2 M (5,6 ml, II, 2 mmol) em uma mistura de etanol (4 ml) e DMF (7 ml) foi aquecida até 100 °C, agitada por 16 h, filtrada e concentrada. 0 concentrado foi dissolvido em acetato de etila, lavado seqüencialmente com H3PO4 1 M, água e salmoura, secado (MgS04), filtrado e concentrado. 0 concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 5% de metanol/dicloro-metano, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(—)) m/e 236 (M-H)“.
EXEMPLO 4B 4-(ciclo-hexil-amino)-N-(4-(lH-indol-6-il)benzoil)-3-nitro- benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 4A e Exeemplo 3A, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(+)) m/e 519 (M+H)+. 1HNMR(300MHz,DMS0-d6) δ 8,67(m,1H), 7,96(m,3H), 7,82(m,2H), 7,68(m,2H), 7,48(m,3H), 6,47(m,lH), l,96(m,2H), l,71(m,2H), 1,43(m, 7H) . EXEMPLO 5 N-(4-(4-terc-butil-ciclo-hexil)benzoil)-4-(ciclo-hexil-amino) -3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 5A triflúor-metano-sulfonato de 4-terc-butil-l-ciclo -hexen-l-ila Uma solução de 4-terc-butil-ciclo-hexanona (1,54 g, 10 mmol) e N-fenil-(triflúor-metano-sulfonamida) (3,75 g, 10,5 mmol) em THF (20 mmol) a -78 °C foi tratada com NaHMDS 1 M em THF (11 ml), aquecida até a temperatura ambiente, filtrada através de um leito de gel de silica (10 g) com dietil-éter (5 ml) e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 1% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado.
EXEMPLO 5B 4-(4-terc-butil-l-ciclo-hexen-l-il)-benzoato de metila Uma mistura do Exemplo 5A (286 mg, 1,0 mmol), ácido (4-metóxi-carbonil-fenil)-borônico (216 mg, 1,2 mmol), Pd (dppf) CI2* CH2C12 (37 mg, 0,05 mmol) e fluoreto de césio (454 mg, 3,0 mmol) em dioxano (5 ml) foi aquecida até 90 °C, agitada por 16 h, filtrada através de um leito de gel de silica (10 g) com dietil-éter (10 ml), e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 5% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado.
EXEMPLO 5C 4-(4-terc-butil-ciclo-hexil)-benzoato de metila Uma mistura do Exemplo 5B (230 mg, 0,84 mmol) e 10% de Pd/C (100 mg) em acetato de etila (5 ml), à temperatura ambiente, foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 3 h, filtrada através de um leito de gel de silica (10 g) com dietil-éter (10 ml), e concentrada para fornecer o produto desejado como uma mistura ~2:1 de diastereoisômeros. MS (DCI(+)) m/e 275 (M+H)+.
EXEMPLO 5D N-(4-(4-terc-butil-ciclo-hexil)benzoil)-4-(ciclo-hexil-amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida Uma mistura do Exemplo 5C (55 mg, 0,20 mmol) e LiOH 1 M (0,3 ml) em THF (2 ml) foi aquecida até 50 °C, agitada por 3 h, concentrada, dissolvida em DMF (0,5 ml) e tratada com uma mistura do Exemplo 3A (60 mg, 0,20 mmol) , EDCI (96 mg, 0,50 mmol) e DMAP (10 mg) em dioxano (2,0 ml). A mistura foi agitada por 16 h, diluida com acetato de etila (50 ml), lavada seqüencialmente com HC1 1 M (5 ml), água (5 ml) e salmoura (5 ml) , secada (MgS04) , filtrada e concentrada. 0 concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 50% de acetato de etila/hexanos, para fornecer uma mistura ~2:1 de diastereoisômeros. MS (ESI(-)) m/e 540 (M-H)-. ^NMR(400MHz,DMSO-dg) δ 8,63(2d,lH total), 8,33(2d, 1H total), 7,95(m,lH), 7,82 e 7,78(2d,2H total), 7,45(m,lH), 7,30(m,2H), 3,71(m,lH), 2,28-0, 95(m, 20H) , 0,86 e 0,75(2s,9H total). EXEMPLO 6 6-(ciclo-hexil-amino)-N-((4 ’ -flúor(1,1' -bifenil)-4-il)carbonil)-5-nitro-(1,1'-bifenil)-3-sulfonamida EXEMPLO 6A 3-bromo-4-(ciclo-hexil-amino)-5-nitro-benzeno-sulfonamida Uma solução do Exemplo 3A (1,81 g, 6,0 mmol), 1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoina (950 mg, 3,3 mmol) em dicloro-metano, à temperatura ambiente, foi tratada com ácido triflúor-acético (796 ul, 9,0 mmol), agitada no escuro por 18 h, tratada com NaHC03, e extraida com dietil-éter. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2S04) e concentrados. 0 concentrado foi purificado por cromatograf ia de coluna em gel de silica com 15% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado. MS (ESI (-)) m/e 376 (M-H)-.
EXEMPLO 6B 6-(ciclo-hexil-amino)-5-nitro-(1,1'-bifenil)-3-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5A e o ácido 4-(metóxi-carbonil-fenil)-borônico pelo Exemplo 6A e ácido fenil-borônico, respectivamente, no Exemplo 5B. MS (ESI(-)) m/e 374 (M-H)“.
EXEMPLO 6C 6-(ciclo-hexil-amino)-N-((4' - flúor(1,1'-bifenil)-4-il) carbonil)-5-nitro-(1,1'-bifenil)-3-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C pelo Exemplo 6B no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 572 (M-H)". ^NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 8,66(d,lH), 7,95(m,3H), 7,78(m,4H), 7,75(d,1H), 7,50(m,5H), 7,31(m,2H), 1, 60-1,41(m,4H), l,32(m, 2H), 1,12-0,96(ra,2H), 0,75-0,60(m,2H). EXEMPLO 7 N-((4'-flúor(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((trans- 2-{fenil-sulfanil)ciclo-hexil)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 7A trans-2-(fenil-sulfanil)-ciclo-hexanol Uma solução de óxido de ciclo-hexano (9,81 g, 100 mmol) e N,N-diisopropil-etil-amina ((2,60 g, 20,0 mmol) em 1,2-dicloro-etano (200 ml), à temperatura ambiente, foi tratada com tiofenol (11 g, 100 ml), agitada por 16 h, e concentrada. 0 concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 20% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado.
EXEMPLO 7B ((trans-2-azido-cicIo-hexil)sulfanil)-benzeno Uma solução do Exemplo 7A (1,04 g, 5,0 mmol) e N,N-diisopropil-etil-amina (1,1 ml, 6,5 mmol) em dicloro-metano (20 ml) a 0 °C foi tratada com cloreto de metano-sulfonila (0,46 ml, 6,0 mmol), aquecida até a temperatura ambiente, agitada por 16 h, diluida com hexanos (20 ml) , filtrada através de um leito de gel de silica (15 g) com 10% de dietil-éter em hexanos, e concentrada- O concentrado foi dissolvido em DMF (10 ml), tratado com iodeto de tetrabutil-amônio (400 mg, 1,1 mmol), 15-coroa-5 (100 mg, 0,40 mmol) e azida sódica (1,0 g, 15,4 mmol), aquecido até 100 °C e agitado por 16 h. A mistura foi diluida com acetato de etila (100 ml), lavada com água (15 ml) e salmoura (15 ml), secada (MgS04), filtrada e concentrada. 0 concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 5% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado. MS (DCI) m/e 234 (M+H)+.
EXEMPLO 7C trans-2-(fenil-sulfanil)-ciclo-hexanamina Uma solução do Exemplo 7B (777 mg, 3,3 mmol), trifenil-f osf ina (2,62 g, 10,0 mmol) e água (180 mg, 10 mmol) em THF (5 ml), à temperatura ambiente, foi agitada por 16 h e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatograf ia de coluna em gel de silica com 50% de acetato de etila/hexanos, seguido de 10% de metanol/dicloro-metano, para fornecer o produto desejado. MS (DCI) m/e 208 (M+H)+.
EXEMPLO 7D N-((4'-flúor(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrQ-4-((trans-2-(fenil-sulfanil)ciclo-hexil)amino)-benzeno-sulfonamida Uma solução do Exemplo 7C (50 mg, 0,24 mmol) , Exemplo 1D (50 mg, 0,11 mmol) e 2,6-lutidina (50 mg, 0,47 mmol) em dioxano (5 ml) foi aquecida até o refluxo, agitada por 16 h, resfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de um leito de gel de silica (5 g) com 5% de metanol/acetato de etila, e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 30-100% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(-)) m/e 604 (M-H)". 1HNMR(400MHz,DMSO-dg) δ 8,54(d,lH), 8,45(d,lH), 7,97(d,2H), 7,93(m,1H), 7,78(m,3H), 7,44-7,10(m, 9H), 3,85(m,lH), 3,61(m, 1H), 2,15-l,30(m,8H). EXEMPLO 8 N-((4'-flúor(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-(((IS,2R)-2-(fenil-sulfanil)ciclo-hexil)amino) -benzeno-sulfanamida EXEMPLO 8A (2RS)-2-(fenil-sulfanil)-ciclo-hexanona Uma solução de cloreto de oxalila 2 M em dicloro-metano (10 ml) em dicloro-metano (20 ml) a -40 °C foi tratada lentamente com DMSO (3,12 g, 40 mmol), agitada por 30 min, tratada com Exemplo 7A (1,80 g, 8,6 mmol), agitada por 1 h, e tratada com trietil-amina (10,1 g, 100 mmol). A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente, agitada por 16 h, diluída com dietil-éter (100 ml), lavada com água (15 ml) e salmoura (15 ml), secada (MgS04), filtrada e concentrada. 0 concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 10-25% de acetato de et ila/hexanos, para fornecer o produto desejado. MS (DCI/NH3) m/e 224 (M+NH4) + .
EXEMPLO 8B cis-2-(fenil-sulfanil)-ciclo-hexanamina Uma solução do Exemplo 8A (847 mg, 4,1 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (1,0 g, 14,4 mmol) em metanol (5 ml), à temperatura ambiente, foi agitada por 3 h, diluída com acetato de etila (50 ml), lavada com água (5 ml) e salmoura (5 ml), secada (MgS04) , filtrada, e concentrada. O concentrado foi tratado com LAH 1 M em THF (5 ml, 5,0 mmol), agitado por 16 h, adicionado cuidadosamente a uma solução saturada de NaH2P04 (10 ml) gelado, e extraído com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secados (MgS04) , filtrados, e concentrados. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 2-5% de metanol/dicloro-metano, para fornecer o produto desejado como uma mistura 3,3:1 dos isômeros cis e trans. MS (DCI) m/e 208 (M+H)+.
EXEMPLO 8C N-( (4'-flúor(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((cis-2-(fenil-sulfanil)ciclo-hexil)amino)-benzeno-sulfonamida O Exemplo 8B foi processado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 7D, para fornecer uma mistura 2:1 do produto desejado e do Exemplo 7D. MS (ESI(-)) m/e 604 (M-H)~. 1HNMR(400MHz,DMSO-dg) δ 8,67(2d,lH total), 8,56 e 8,49(2d,lH total), 7,97(dt,1H), 7,91(dt,lH), 7,78{m,3H), 7,38-7,05(m, 9H), 4,15(m,1H), 3,90(m,lH), 2,00-1,20(m,8H). EXEMPLO 9 N- (4-(1-ciclo-hexen-l-il)benzoil)-3-nitro-4-(((IR,2R)-2-(fenil-sulfanil)ciclo-hexil)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 9A 4-(1-ciclo-hexen-l-il)-benzoato de metila 0 produto desejado foi preparado substituindo a terc-butil-ciclo-hexanona por ciclo-hexanona nos Exemplo 5A e 5B. MS (DCI) m/e 217 (M+H) + .
EXEMPLO 9B 4-cloro-N-(4-(l-ciclo-hexen-l-il)benzoil)-3-nitro-benzeno- sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5C e o Exemplo 3A pelo Exemplo 9A e Exemplo 1C, respectivamente, no Exemplo 5D. MS (ESI(-)) m/e 419 (M-H)~.
EXEMPLO 9C N-(4-(l-ciclo-hexen-l-il)benzoil)-3-nitro-4-(((IR,2R)-2-(fenil-sulfanil)ciclo-hexil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1D pelo Exemplo 9B no Exemplo 7D. MS (ESI(-)) m/e 590 (M-H)". XHNMR(400MHz,DMSO-dg) δ 8,51(d,lH), 8,42(d,lH), 7,90(dd,lH), 7,53(d,2H), 7,50(m,2H), 7,40(m,lH), 7,20-7,09(m, 5H), 6,32(m, 1H), 3,85(m,1H), 3,61(m,lH), 2,40-1,20(m,16H). EXEMPLO 10 N-(4-(1-ciclo-hexen-l-ii)benzoil)-3-nitro-4-{(cis-2-(fenil-sulfanil)ciclo-hexil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1D e o Exemplo 7C pelo Exemplo 9B e Exemplo 8B, respectivamente, no Exemplo 7D. MS (ESI(-)) m/e 590 (M-H)~. 1HNMR(400MHz,DMSO-de) δ 8,69(d,lH), 8,54(d,lH), 7,90{dd,lH), 7,84(d,2H), 7,51(d,2H), 7,27(m,3H), 7,13-7,00(m,3H), 6,33(m, 1H), 4,15(m,1H), 3,90(m,1H), 2,39(m,2H), 2,20(m,2H), l,95(m, 2H), 1,90-1,20(m,10H). EXEMPLO 11 4-( ( (lS,2S)-2-(benzilóxi)ciclo-hexil)amino)-N-(4-(1-ciclo-hexen-l-il)benzoil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1D e o Exemplo 7C pelo Exemplo 9B e (lS,2S)-2-benzilóxi-ciclo-hexil-amina, respectivamente, no Exemplo 7D. MS (ESI(-)) m/e 588 (M-H)~. 1HNMR(400MHz,DMSO-dg) δ 8,90(d,lH), 8,55(d,lH), 8,51(s,lH), 8,06(dd,1H), 7,68(d,2H), 7,44(d,2H), 7,21(m,2H), 7,12(m,3H), 6,28 (m, 1H), 4,61(d,lH), 4,39(d,lH), 3,60(m,lH), 3,35(m,lH), 2,40(m,2H), 2,23(m,2H), 1,90-0,80(m, 12H) . EXEMPLO 12 4-(ciclo-heptil-amino)-N-((4'-flúor(1,1'-bifenil) -4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo 2,2-dimetil-ciclo-pentil-amina por ciclo-heptil-amina no Exemplo 1E. MS (APCI(+)) m/e 512 (M+H)+. 1HNMR(500MHz,DMSO-dg) δ 12,45(br s,lH), 8,67(d,lH), 8,39(d, 1Η), 7,99(dd,1H) , 7,95(d,2H) , 7,78(2d,4H), 7,32(t,2H), 7,23(d,1H), 3,89(ddddd,1H), 1,98-1,92 (m,2H), 1,71-1,52(m, 10H) . EXEMPLO 13 4-((2RS)-biciclo(2.2.1)hept-2-il-amino)-N-({4'-flúor(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-ben2eno-sulfonamida Uma solução do Exemplo 1D (50 mg, 0,12 mmol), cloridrato de 2-amino-norbornano (106 mg, 0,58 mmol) e trietil-amina (0,08 ml, 0,58 mmol) em DMF (2 ml) doi aquecida até 120 °C em um frasco vedado sob vascolejamento por 16 h, e depois concentrada. O concentrado foi dissolvido em DMSO:metanol 1:1 (1,0 ml) e purificado por HPLC preparatória de fase reversa com 0,1% de TFA em H20/CH3CN, para fornecer o produto desejado. MS (APCI ( + ) ) m/e 510 (M+H)+. 1HNMR(5 0 0MH 2,DMSO-dg) δ 12,45(br s,lH), 8,67(d,lH), 8,48(d, 1H), 7,99(dd,1H), 7,95(d,2H), 7,78(2d,4H), 7,32(t,2H), 7,24 (d,1H), 4,04(m,1H), 2,58{m,lH), 2,27(m,lH), 2,24-2,21(m,1H), 1,59-1,29(m,6H), 0,97(dt,lH). EXEMPLO 14 N-((4'-flúor(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-(((1R,2R,3R,5S)-2,6,6-trimetil-biciclo(3.1.1) hept-3-il)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo a 2,2-dimetil-ciclo-pentil-amina por (IR,2R,3R,5S)-(-)- isopinocanfeil-amina no Exemplo 1E. MS (APCI ( + ) ) m/e 552 (M+H)+. 1HNMR(500MHz,DMSO-de) δ 12,45(br s,lH), 8,68(d,lH), 8,38(d, 1Η), 7,98(dd,lH), 7,96(d,2H), 7,79(2d,4H), 7,37(d,lH), 7,32 (t,2H), 4,07-4,01(m,1H), 2,76-2,71(m,1H), 2,42-2,37(m,1H) , 2,11-2,08(m,1H), 1,98-1, 96(m, 1H), 1, 95-1,86 (m, 1H), 1,67- 1,63(m,1H), 1,24(s,3H), l,13(d,3H), l,08(s,3H), l,07(s,lH). EXEMPLO 15 N-((4'-flúor(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil·)-3-nutro-4-(((IR,2R,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo(2.2.1) hept-2-il)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo a 2,2-dimetil-ciclo-pentil-amina por (R)-(+)-bornil-amina no Exemplo 1E. MS (APCI(+)) m/e 569 (M+NH4)+. 1HNMR(5 0 OMH z,DMSO-dg) δ 12,55(br s,lH), 8,73{d,lH), 8,70(d, 1H), 7,98(dd,1H), 7,97(d,2H), 7,80(2d,4H), 7,34(t,2H), 7,31 (d,lH), 3, 98-3,95(m, 1H), 2,58-2,54 (m, 1H) , 1,82-1, 68 (m, 3H) , 1,58-1,51(m,1H), 1,29-1,25(m,1H), l,02(s,3H), 0,98(dd,lH), 0, 94(s,3H), 0,90{s,3H) . EXEMPLO 16 N-( (4’-flúor(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-(((1S,2S,4S)-1,7,7-trimetil-biciclo(2.2.1) hept-2-il) amino)-benzeno-sulfonamida (S)-(-)-bornil-amina foi processada de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1E, para fornecer o produto desejado. MS (DCI/NH3) m/e 569 (M+NH4) + . 1HNMR(500MHz,DMSO-dg) δ 12,45(br S,1H), 8,71(d,lH), 8,67(t, 1H), 7,98(dd,1H), 7,95(d,2H), 7,78(2d,4H total), 7,32(t,2H), 7,28(2d,1H total), 3,97-3,91 e 3,70-3,66(2m,1H total), 2,56-2,50(m,1H), 2,06-0,95(m,6H), 1,01 e l,00(2s,3H total), 0,95 e 0,91(2s,3H total), 0,88 e 0,87(2s,3H total). EXEMPLO 17 N- (4- (2-metil-l, 3-benzotiazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-(((13,25,43)-1/7,7-trimetil-biciclo(2.2.1) hept-2-il)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 17A ácido 4-(2-metil-l,3-benzotiazol-5-il)-benzóico O produto desejado foi preparado substituindo 6-brono-indol por 5-bromo-2-metil-l,3-benzotiazol no Exemplo 4A. MS (DCI) m/e 270 (M+H)+.
EXEMPLO 17B 3-nitro-4-(((13,23,43)-1,7,7-trimetil-biciclo ¢2.2.1)hept-2- il)amino-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo ciclo-hexil-amina por (S)-(-)-bornil-amina no Exemplo 3A. MS (ESI(-)) m/e 352 (M-H) EXEMPLO 17C N-(4- (2-metil-l,3-benzotiazol-5-il)-3-nitro-4-(((1S,2S,4S)~ 1,7,7-trimetil-biciclo(2.2.1)hept-2-il) amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 17A e Exemplo 17B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI (—) ) m/e 603 (M-H)-. 1HNMR(3 0 OMH z,DMSO-dg) δ 8,72(d,lH), 8,68(d,lH), 8,26(d,lH), 8,14(d,1H), 7,98 (m, 3H), 7,89(d,2H), 7,77(dd,lH), 7,30(d,lH), 3,94(m,1H), 2,82(s,3H), 1,82-1,64(m,3H), l,54(m,lH), l,25(m, 2H), 1,00(s,3H), 0,92(m,1H), 0,91(s,3H), 0,89(s,3H). EXEMPLO 18 4-(1-adamantil-amino)-N-((4’-flúor(l,l'-bifenil) -4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo a 2,2-dimetil-ciclo-pentil-amina por 1-adamantanamina no Exemplo 1E. MS (APCI(+)) m/e 550 (M+H)+. 1HNMR(500MHz,DMSO-de) δ 12,45(br s,lH), 8,68(d,lH), 8,48(s, 1H), 7, 96(d,2H), 7,95(dd,lH), 7,78(2d,4H), 7,58(d,lH), 7,32 (t,2H), 2,13-2,08 (m, 9H) , 1,76-1, 60(m, 6H) . EXEMPLO 19 N-((4'-flúor{1,1’-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4—(2-fenóxi-anilino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 19A 3-nitro-4-(2-fenóxi-anilino)-benzeno-sulfonamida Uma solução do Exemplo 1C (236 mg, 1,0 mmol) e 2-fenóxi-anilina (370 mg, 2,0 mmol) em THF (10 ml) a -78 °C foi tratada com hexametil-dissilazida de litio 1 M em THF (4 ml, 4,0 mmol), aquecida até a temperatura ambiente por 4 horas, diluída com acetato de etila (50 ml) , lavada seqüencialmente com HC1 1 M (5 ml), água (5 ml) e salmoura (5 ml) , secada (MgS04) , filtrada e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica com 10-30% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(-)) m/e 384 (M-H)“.
EXEMPLO 19B N-({4'-flúor(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-(2-fenóxi-anilino)-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C pelo Exemplo 19A no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 582 (M-H)". 1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ 9,74(s,lH), 8,63(d,lH), 7,97(m,3H), 7,7 9(m,4H), 7,52(m,4H), 7,40-7,20(m,6H), 7,14-7,00(m,3H), 6,83(m,2H). EXEMPLO 20 N-((4f-flúor(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-(2-fenil-sulfanil)anilino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 2QA 2-(fenil-sulfanil)-anilina Uma solução de 2-flúor-nitro-benzeno (1,41 g, 10,0 mmol), tiofenol (1,21 g, 11,0 mmol) e trietil-amina (2 ml) em THF (20 ml), à temperatura ambiente, foi agitada por 16 h, tratada com HC1 3 M (10 ml) e cloreto de estanho (II) diidratado (11,4 g, 50 mmol), agitada por 4 h, e extraída com acetato de etila (50 ml) . Os extratos combinados foram secados (MgS04) , filtrados e concentrados. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica com 50% de hexanos/dicloro-metano, para fornecer o produto desejado. MS (DCI) m/e 202 (M+H)+.
EXEMPLO 20B 3-nitro-4-(2-fenil-sulfanil)anilino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo 2-fenóxi-anilina pelo Exemplo 20A no Exemplo 19A. MS (ESI(-)) m/e 400 (M-H)".
EXEMPLO 20C N-((4'-flúor(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-(2-fenil-sulfanil)anilino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C pelo Exemplo 20B no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 598 (M-H)~ . ^NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 9,91(s,lH), 8,68(d,lH), 7,97(d,2H), 7,93(dd,1H), 7,81(m,4H), 7,49(m,2H), 7,41-7,23(m,8H), 7,17 (m,lH), 6,97{d,1H). EXEMPLO 21 4-((ciclo-hexil-metil)amino)-N-((2'-metóxi(1,1'-bifenil) -4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 21A ácido 2'-metóxi(1,1'-bifenil)-4-carboxilico O produto desejado foi preparado substituindo o ácido 4-metóxi-fenil-borônico pelo ácido 2-metóxi-fenil-borônico no Exemplo 31A. MS (APCI(+)) m/e 246 (M+NH4)+. 1HNMR(500MHz,DMSO-d6) δ 12,89(br s,lH), 7,96(d,2H), 7,60(d, 2H), 7,39(ddd,1H), 7,33(dd,lH), 7,14(dd,lH), 7,05(dt,lH), 3,78(s,3H).
EXEMPLO 21B 4-((ciclo-hexil-metil)amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo a ciclo-hexil-amina pela ciclo-hexil-metil-amina no Exemplo 3A. MS (DCI) m/e 314 (M+H)+.
EXEMPLO 21C 4-((ciclo-hexil-metil)amino)-N-((2'-metóxi(1,1'-bifenil) -4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 21A e Exemplo 21B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (APCI(+)) m/e 524 (Μ+Η)+. 1HNMR(5 Ο ΟΜΗ ζ,DMSO-dg) δ 12,45(br s,lH), 8,66(d,lH), 8,63(t, 1H), 7,96(dd,1H), 7,90(d,2H), 7,57(d,2H), 7,38(dt,lH), 7,31 (dd,1H), 7,26(d,1H), 7,13{d,lH), 7,04(t,lH), 3,76(s,3H), 3,36-3,26(m,2H), 1,76-1,61(m,6H), 1,23-1,12(m,3H), 1,04-0,96 (m, 2H) . EXEMPLO 22 4- { (ciclo-hexil-metil)amino)-N-((4'-flúor(1,1'-bifenil) -4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C pelo Exemplo 21B no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 510 (M-H)~. ^NMRÍ300MHz,DMSO-d6) δ 8,68(d,lH), 7,94(m,3H), 7,82-7,74{m, 4H), 7,36-7,26(m,3H), 3,16(t,lH), 1,80-1,50(m,6H), 1,30-0,90 {m, 6H) . EXEMPLO 23 N-((4'-cloro-3’-(triflúor-metóxi)(1,1'-bifenil)-4-il) carbonil)-4-((ciclo-hexil-metil)amino) -3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 23A 4-bromol-cloro-2-{triflúor-metóxi)-benzeno Uma mistura de nitrito de terc-butila (1,78 ml, 15,0 mmol) , cloreto de cobre (II) (1,61 g, 12,0 mmol) e 4-bromo-2-(triflúor-metóxi)-anilina (2,56 g, 10,0 mmol) em acetonitrila (40 ml) foi aquecida até 70 °C, agitada por 3 h, resfriada até a temperatura ambiente, vertida sobre HC1 0,5 M, e extraída com dietil-éter. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secados (MgS04) , filtrados e concentrados, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(+)) m/e 275 (M+H)+.
EXEMPLO 23B ácido 4'-cloro-3'-(triflúor-metóxi)(1,lr-bifenil) -4-carboxilico O produto desejado foi preparado substituindo 6-bromo-indol pelo Exemplo 23A no Exemplo 4A. MS (ESI(-)) m/e 315 (M-H)~.
EXEMPLO 23C N-( (4' -cloro-3'-(triflúor-metóxi) (1,1'-bifenil)-4-il) arbonil)-4-((ciclo-hexil-metil)amino) -3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 23B e Exemplo 21B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 610 (M-H)-. 1HNMR{300MHz,DMS0-d6) δ 8,66(m,2H), 7,92(m,7H), 7,27(m,lH), 3,32(m,2H), l,70(m,6H), l,19(m,3H), l,02(m,2H). EXEMPLO 24 4-( (ciclo-hexil-metil)amino)-N-(4-(lH-indol-6-il)benzoil) -3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 4A e Exemplo 21B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 531 (M-H)-. 1HNMR(3 0 OMH z,DMSO-dg) δ 8,64(m,lH), 7,95(m,3H), 7,78(m,2H), 7,70(m,1H), 7,63(m, 1H), 7,42(m,lH), 7,38(m,lH), 7,24(m,lH), 6,48(m,1H), 3,23(m,2H), l,70(m,8H), l,21(m,lH), l,01(m,2H). EXEMPLO 25 4-((ciclo-hexil-metil) amino)-N-(4-(2-metil-l,3-benzotioazol- 5-il)benzoil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 17A e Exemplo 21B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)} m/e 563 (M-H)-. 1HNMR(400MHz,DMSO-ds) δ 8,69(d,lH), 8,65(t,lH), 8,26(s,lH), 8,14(d,1H), 7,98(m, 3H), 7,90(d,2H), 7,77(dd,lH), 7,28(d,lH), 3,30 (t,2H), 2,82(s,3H), 1,80-1,60(m,6H), 1,40-0, 95(m,5H) . EXEMPLO 26 4-((ciclo-hexil-metil)amino)-N-((4'-flúor(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-5-(2-pirimidinil)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 26A 3-bromo-4-(ciclo-hexil-metil)amino)-5-nitro-benzeno- sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 3A pelo Exemplo 21B no Exemplo 6A. MS (ESI( + )) m/e 392 (M+H) +.
EXEMPLO 26B 3-bromo-4-{(ciclo-hexil-metil)amino)-3-nitro-5-(2-pirimidinil)-benzeno-sulfonamida Uma solução do Exemplo 26A {270 mg, 0,69 mmol), 2-(tributil-estanil)-pirimidina (305 ul, 0,83 mmol), Pd2(dba)3 (32 mg, 0, 034 mmol), e tris-(2-furil)-fosf ina (32 mg, 0,10 mmol) em acetonitrila (2 ml) foi aquecida até o refluxo por 48 h e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 50% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(+)) m/e 392 (M+H)+.
EXEMPLO 26C 4-((ciclo-hexil-metil)amino)-N-((4'-flúor{1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-5-(2-pirimidinil)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C pelo Exemplo 26B no Exemplo 1D. MS (ESI( + )) m/e 590 (M+H) +. 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ 8,04-7,90(m,4H); 7,82-7,70 (m,6H) , 7,31(m,2H), 7,05(dd,lH), 2,73(t,2H), 1,70-1,53(m,6H), 1,52 (m, 1H), 1,16-1,07(m,2H), 0, 92-0,79(m,2H) . EXEMPLO 27 N-((4'-flúor(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-(((cis-2-(fenil-sulfanil)ciclo-hexil)metil)amino)-benzeno- sulfonamida EXEMPLO 27A N-((4'-flúor(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-4-(((trans-2-hidróxi-ciclo-hexil)metil) amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 10 e a ciclo-hexil-amina pelo Exemplo 1D e trans-2-metil-amino-ciclo-hexanol, respectivamente, no Exemplo 3A. MS (ESI(+)) m/e 528 (M+H)+.
EXEMPLO 27B N-((4'-flúor(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-(((cis- 2-(fenil-sulfanil)ciclo-hexil)metil)amino)-benzeno- sulfonamida Uma solução de tri-n-butil-f osf ina (90 μΐ, 0,36 mmol) e 1,1'-(azodicarbonil)-dipiperidina (91 mg, 0,36 mmol) em THF (4 ml), à temperatura ambiente, foi tratada com o Exemplo 27A (90 mg, 0,17 mmol) e tiofenol (21 mg, 0,19 mmol), agitada por 18 h e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 50% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(-)) m/e 618 (M-H)". 1HNMR(3 0 OMH z,DMSO-d6) δ 8,61(d,lH), 7,94(m,2H), 7,90(d,lH), 7,73(m,2H), 7,68-7,55(m,7H), 7,29(d,2H), 6,87(d,lH), 3,44(m,2H), l,59(m,4H), l,37(m,4H), 0,89{m,2H). EXEMPLO 28 4-((1-adamantil-metil)amino)-N-(4-iodo-benzoil)-3-nitro- benzeno-sulfonamida EXEMPLO 28A 4 - ( (1-adamantil-metil)amino)-N-(4-iodo-benzoil)-3-nitro- benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo ácido 4-iodo-benzóico e pelo Exemplo 28A, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 594 (M-H)~. 1HNMR(300MHz,DMS0-d6) δ 8,51(d,lH), 8,40(t,lH), 7,87(dd,lH), 7,72-7,62(q,4H), 7,16(d,lH), 3,12(d,2H), l,97(m,2H), 1,72- 1,54(m,13H). EXEMPLO 29 4-((1-adamantil-metil)amino)-N-(4-(2-cloro-3-tienil)benzoil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 2 9A ácido 4(2-cloro-3-tienil)-benzóico Pd(PPh3)4 sólida (11,0 mg, 0,01 mmol) foi tratada com uma solução de 2-bromo-5-cloro-tiofeno (143 mg, 0,72 mmol) em DME (4 ml), à temperatura ambiente, agitada por 5 min, tratada com uma solução de ácido 4-(diidróxi-boril)- benzóico (100 mg, 0,60 mmol) em DME (2 ml) e agitada por 5 min. A mistura foi tratada com Na2C03 2 M (1,5 ml, 3,0 mmol), aquecida até 75 °C, agitada por 18 h, resfriada até a temperatura ambiente, filtrada, triturada com água (3 ml) e concentrada. O concentrado foi tratado com água fervente (4 ml), filtrado através de celite, resfriado até a temperatura ambiente, ajustado para pH<7 com HC1, e filtrado, para forncer o produto desejado. MS (APCI(+)) m/e 239 (M+H)+.
EXEMPLO 29B 4-((1-adamantil-metil)amino)-N-(4-(2-cloro-3-tienil)benzoil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida Uma mistura do Exemplo 29A (39,4 mg, 0,17 mmol), diciclo-hexil-carbodiimida ligada a resina (225,0 mg, 1,83 mmol/g) e dimetil-amino-piridina (60,0 mg, 4,95 mmol), à temperatura ambiente, foi tratada com uma solução do Exemplo 28A (40 mg, 0,11 mmol) em uma mistura 1:1 de 1,2-dicloro-etano e 2-metil-2-propanol (3 ml), e agitada por toda a noite em um Argonaut Technologies Quest 210. A mistura foi tratada com p-TsOH ligado a resina (990 mg, 1,44 mmol/g), agitada por 1 hora, decantada, e lavada com dicloro-metano. Os extratos combinados foram concentrados e purificados por HPLC usando TFA a 0,1% em H20/CH3CN, para fornecer o produto desejado. MS (APCI(+)) m/e 586 (M+H)+. 1HNMR(500MHz,DMSO-d6) δ 12,50(s,lH), 8,66(d,lH), 8,57(t,lH), 7,96(d,2H), 7,95(dd,1H), 7,71(d,2H), 7,59(d,lH), 7,36(d,lH), 7,29(d,1H), 7,29(d,1H), 3,17(d,2H), l,97(s,3H), l,58(m,12H). EXEMPLO 30 4-((1-adamantil-metil)amino)-N-((1,1'-bifenil)-4- il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 29A pelo ácido (1,1'-bifenil)-carboxílicof no Exemplo 29B. MS (APCI(+)) m/e 546 (M+H)+. 1HNMR(500MHz,DMS0-d6) δ 12,46(s,lH), 8,68(d,lH), 8,58(t,lH), 7,96(d,2H), 7,95(dd,lH), 7,80(d,2H), 7,73(d,2H), 7,50(t,2H), 7,42(t,lH), 7,37(d,lH), 3,17(m,2H), l,97(s,3H), l,58(m,12H). EXEMPLO 31 4-((l-adamantil-metil)amino)-N-((4'-metil(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 31A ácido 4’-metil(1,1'-bifenil)-4-carboxilico Uma solução de 4-bromo-benzoato de etila (0,70 ml, 4.3 mraol) em DME (20 ml), à temperatura ambiente, foi tratada com Pd(PPh3)4 (24 6 mg, 0,2 mmol) , agitada por 5 min, tratada com uma solução de ácido 4-metil-fenil-borônico (870 mg, 6,4 mmol) em etanol (10 ml), agitada por 5 min, tratada com Na2C03 2 M (18,0 ml, 36,0 mmol), aquecida até o refluxo, agitada por 16 h, e concentrada. 0 concentrado foi dissolvido em água (75 ml) e dietil-éter (50 ml), filtrado através de celite, e extraído com dietil-éter. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgS04), filtrados e concentrados. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica com 33% de acetona/hexanos. O produto resultante foi dissolvido em metanol (10 ml) e THF (5 ml), tratado com NaOH 1 M (4,3 ml, 4.3 mmol), agitado por 48 h, concentrado, dissolvido em água (10 ml), ajustado para pH 1 com HC1 12 M, e filtrado. A recristalização em acetato de etila forneceu o produto desejado. MS (APCI(+)) m/e 213 (M+H)+.
EXEMPLO 31B 4-((l-adamantil-metil)amino)-N-((4' -metil(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 29A pelo Exemplo 31A no Exemplo 29B. MS (APCI( + )) m/e 560 (M+H)+. 1HNMR(500MHz, DMSO-dg) δ 12,44(s,lH), 8,67(d,lH), 8,57(t,lH), 7,95(dd,1H), 7,94(d,2H), 7,77(d,2H), 7,63(d,2H), 7,36(d,lH), 7,30(d,2H), 3,17(d,2H), 2,35(s,3H), l,97(s,3H), l,58(m,12H). EXEMPLO 32 4-({1-adamantii-metil)amino)-N-((4'-etil(1,1'-bifenil)-4- il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 32A
ácido 4'-etil(1,1'-bifenil)-4-carboxílico O produto desejado foi preparado substituindo o 2-bromo-5-cloro-tiofeno por l-bromo-4-etil-benzeno no Exemplo 29A. MS (APCI(-)) m/e 225 (M-H)A
EXEMPLO 32B 4-((1-adamantil-metil)amino)-N-((4' -etii(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 29A pelo Exemplo 32A no Exemplo 29B. MS (APCI( + )) m/e 574 (M+H)+. 1HNMR(500MHz,DMSO-dg) δ 12,45(s,lH), 8,67(d,lH), 8,57(t,lH), 7,95(dd,1H), 7,94(d,2H), 7,77(d,2H), 7,65(d,2H), 7,36(d,lH), 7,32(d,2H), 3,17(d,2H), 2,65(q,2H), l,97(s,3H), l,58(m,12H), -,20 (t, 3Η) . EXEMPLO 33 4-((l-adamantil-metil)amino)-3-nitro-N-((4'-propil(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 33A ácido 4'-propil(1,1'-bifenil)-4-carboxilica O produto desejado foi preparado substituindo o 2-)romo-5-cloro-tiofeno por l-bromo-4-propil-benzeno no Exemplo 29A. MS (APCI(-)) m/e 239 (M-H)~.
EXEMPLO 33B 4-((l-adamantil-metil)amino)-3-nitro-N-((4'-propil(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o ’xemplo 29A pelo Exemplo 33A no Exemplo 29B. MS (APCI ( + ) ) i/e 588 (M+H)+. HNMR(500MHz,DMS0-d6) δ 12,43(s,lH), 8,67(d,lH), 8,57(t,lH), 1,95(dd,1H), 7,94(d,2H), 7,77(d,2H), 7,64(d,2H), 7,36(d,lH), ',30(d,2H), 3,18(d,2H), 2,60(t,2H), l,97(s,3H), 1,58(m,14H), ), 90 (t, 3H) . EXEMPLO 34 4 -((l-adamantil-metil)amino)-N-((3'-cloro(1,1/-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 34A ácido 3'-cloro-1,1'-bifenil-4-carboxilico O produto desejado foi preparado substituindo o Lcido 4-metil-fenil-borônico pelo ácido 3-cloro-fenil->orônico no Exemplo 31A.
EXEMPLO 34B 4-(( 1-adamantil-metil) amino) -N- { (3' -cloro (1,1' -bifenil) -4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 29A pelo Exemplo 34A no Exemplo 29B. MS (APCI(+)) m/e 580 (M+H)+. 1HNMR(5 0 OMH z,DMSO-dg) δ 8,67(d,lH), 8,57(t,lH), 8,57(t,lH), 7,96(d,2H), 7,95(d,1H), 7,83(d,2H), 7,80(t,lH), 7,70(dt,lH), 7,50(m, 2H), 7,36(d,lH), 3,18(m,2H), l,97(s,3H), l,58(m,12H). EXEMPLO 35 N-((3'-acetil(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-4-((1-adamantil-metil ) amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 35A ácido 3'-acetil(1,1'-bifenil)-4-carboxilico O produto desejado foi preparado substituindo 2-bromo-5-cloro-tiofeno por 1-(3-bromo-fenil)-etanona no Exemplo 29A. MS (APCI(-)) m/e 239 (M-H)“.
EXEMPLO 35B N-((3'-acetil(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-4-((1-adamantil-metil) amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 29A pelo Exemplo 35A no Exemplo 29B. MS (APCI( + )) m/e 588 (M+H)+. XHNMR(500MHz,DMSO-dg) δ 8,68(d,lH), 8,57(t,lH), 8,24(t,lH), 7,99(d,4H), 7,95(dd,1H), 7,88(d,2H), 7,64(t,lH), 7,36(d,lH), 3,17(m, 2H), 2,66(s,3H), l,97(s,3H), l,58(m,12H). EXEMPLO 36 4-((1-adamantil-metil)amino)-N-((4'-cloro(1,1' -bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 36A ácido 4'-cloro-1,1'-bifenil·-4-carboxilico O produto desejado foi preparado substituindo o ácido 4-metil-fení1-borônico pelo ácido 4-cloro-fenil-borônico no Exemplo 31A.
EXEMPLO 36B 4-((1-adamantil-metil)amino)-N-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 29A pelo Exemplo 36A no Exemplo 29B. MS (APCI( + )) m/e 580 (M+H)+. ^NMR(500MHz,DMSO-dg) δ 8,67(d,lH), 8,57(t,lH), 7,95(m,3H), 7,80(d,2H), 7,77(d,2H), 7,54(d,2H), 7,36(d,lH), 3,17(d,2H), 2,66(s,3H), 1,97(s,3H), l,58(m,12H). EXEMPLO 37 4-((1-adamantil-metil)amino)-N-((3' , 4' -dicloro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 37A ácido 3',4'-dicloro-1,1'-bifenil-4-carboxilico O produto desejado foi preparado substituindo 2-bromo-5-cloro-tiofeno por 4-bromo-l,2-dicloro-benzeno no Exemplo 29A. MS (APCI(-)) m/e 265 (M-H)A
EXEMPLO 37B 4-( (1-adamantil-metil)amino)-N-((3/ , 4' -dicloro(1,1' -bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 29A pelo Exemplo 37A no Exemplo 29B. MS (APCI( + )) m/e 614 (M+H) + . ^NMRÍ500MHz,DMSO-dg) δ 8,67(d,lH), 8,57(t,lH), 7,94(m,3H), 7,85(d,2H), 7,74(m, 2H), 7,36(d,lH), 3,17(d,2H), l,97(s,3H), 1,58(m,12H). EXEMPLO 38 4-((1-adamantil-metil)amino)-N-((4'-metôxi(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil·)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 38A ácido 4'-metòxi-(1,1'-bifenil)-4-carboxilico 0 produto desejado foi preparado substituindo 2-bromo-5-cloro-tiofeno por l-bromo-4-metóxi-benzeno no Exemplo 29A. MS (APCI{-)) m/e 227 (M-H)-.
EXEMPLO 38B 4-((1-adamantil-metil)amino)-N-((4'-metòxi(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 29A pelo Exemplo 38A no Exemplo 29B. MS (APCI{ + )) m/e 576 (M+H)+. 1HNMR(500MHz,DMSO-d6) δ 8,67(d,lH), 8,57(t,lH), 7,94(dd,lH), 7,92(d,2H), 7,74(d,2H), 7,69(d,2H), 7,36(d,lH), 7,00(d,2H), 3,80(s,3H), 3,18(d,2H), l,97{s,3H), l,58(m,12H). EXEMPLO 39 4-((1-adamantil-metil)amino)-N-((4'-flúor(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo 2,2-dimetil-ciclo-pentil-amina por 1-adamanteno-metil-amina no Exemplo 1E. MS (APCI(+)) m/e 581 (M+H}+. 1HNMR(5 0 OMH z,DMSO-dg) δ 12,45(br s,lH), 8,67(d,lH), 8,57 (t,1H), 7,95(m, 3H), 7,78(2d,4H), 7,36(d,lH), 7,32(t,2H), 3,18(d,2H), l#97(s,3H), 1,70-1,60(m,12H). EXEMPLO 40 N—((4'-acetil(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-4-((1-adamantil-metil)amino)-3-nitra-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 40A ácido 4'-acetil(1,1'-bifenil)-4-carboxilicQ O produto desejado foi preparado substituindo 2-bromo-5-cloro-tiofeno por 1-(4-bromo-fenil)-etanona no Exemplo 29A. MS (APCI(-)) m/e 239 (M-H)~.
EXEMPLO 40B N-((4f-acetil(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-4-((1-adamantil-metil)amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 29A pelo Exemplo 40A no Exemplo 29B. MS (APCI( + )) m/e 588 (M+H)+. 1HNMR(5 0 OMH z,DMSO-d6) δ 8,67(d,lH), 8,57(t,lH), 8,05(d,2H), 7,99(d,2H), 7,95(dd,1H), 7,88(t,4H), 7,36(d,lH), 3,18(m,2H), 2,60(s,3H), l,97(s,3H), l,58(m,12H). EXEMPLO 41 4-((1-adamantil-metil)amino)-N-((2',3*-dimetil(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfQnamida EXEMPLO 41A ácido 2',3'-dimetil-(l,lf-bifenil)-4-carboxilico O produto desejado foi preparado substituindo 2-bromo-5-cloro-tiofeno por l-bromo-2,3-dimetil-benzeno no Exemplo 29A. MS (APCI(-)) m/e 225 (M-H)-.
EXEMPLO 41B 4-((1-adamantil-metil)amino)-N-((2', 3f-dimetil(1,1'- bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 29A pelo Exemplo 41A no Exemplo 29B. MS (APCI ( + ) ) m/e 574 (M+H)+. 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ 8,62(d,lH), 8,56(m,lH), 7,89{m,3H), 7,36(m,3H), 7,15(m,2H), 6,96<d,lH), 3,14(d,2H), 2,25(s,3H), 2,03(s,3H), 1,92(s,3H), l,58(m,12H). EXEMPLO 42 4-((1-adamantil-metil)amino)-N-((4'-flúor-2'-nitro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 42A 4'-flúor-2'-nitro(1,1'-bifenil)-4-carboxilato de metila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5A por l-bromo-4-flúor-nitro-benzeno por 1-bfomo- 2,3-dimetil-benzeno no Exemplo 5B. MS (DCI) m/e 276 (M+H)+.
EXEMPLO 42B 4-{(1-adamantil-metil)amino)-N-((4'-flúor-2'-nitro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O procedimento usado no Exemplo 5 foi usado neste caso para converter dos Exemplos 42A e 28A no composto do titulo. MS (ESI (-) ) m/e 607 (M-H)“. 1HNMR(4 0 OMH z,DMSO-dõ) δ 8,67(d,1H), 8,58(t,lH), 8,07(dd,lH), 7,94(m,3H), 7,71(dt,lH), 7,63(d,lH), 7,46{d,2H), 7,36(d,lH), 3,18(d,2H), 1,99(m, 3H), 1,75-1,50(m, 12H) . EXEMPLO 43 4-((1-adamantil-metil)amino)-N-((2'-amino-4'-flúor(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 43A 2'-amino-4'-flúor(1,1' -bifenil)-4-carboxilato de metila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5B pelo Exemplo 42A no Exemplo 5C. MS (DCI) m/e 246 (M+H)+.
EXEMPLO 43B 4-((1-adamantil-metil)amino)-N-((2'-amino-4'-flúor(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5C e o Exemplo 3A pelo Exemplo 43A e Exemplo 28A, respectivamente, no Exemplo 5D. MS (ESI(-)) m/e 577 (M-H)~. 1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8,60(t,lH), 7,94(m,3H), 7,50(d,2H), 7,38(d,1H), 7,00(dd,1H), 6,55(dd,1H), 6,42(dt,lH), 5,22(br s,2H), 3,17(d,2H), 1,98(m,3H), 1,72-1,55(m, 12H) . EXEMPLO 44 4-((1-adamantil-metil)amino)-N-((4f-flúor-2'-(metil-amino)(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno- sulfonamida EXEMPLOS 44A e 44B 4'-flúor-2'-(metil-amino){1,1'-bifenil)-4-carboxilato de metila e 2'-(dimetil-amino) - 4'-flúor(1,1' -bifenil)-4-carboxilato de metila Uma suspensão de hidreto de sódio (31 mg, 1,3 mmol) em THF (2 ml) à temperatura ambiente foi tratada seqüencialmente com uma solução do Exemplo 44A (123 mg, 0,50 mmol) em THF (2 ml) e iodeto de metila (144 mg, 1,0 mmol), agitada por 1 h, diluída com acetato de etila (50 ml), lavada seqüencialmente com HC1 1 M (5 ml)r água (5 ml) e salmoura (5 ml), secada (MgS04), filtrada e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com hexanos:dicloro-metano:acetato de etila 70:25:5, para fornecer os produtos desejados.
EXEMPLO 44C 4-((1-adamantil-metil)amino)-N-( (4y-flúor-2'-(metil-amino)(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno- sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5C e o Exemplo 3A pelo Exemplo 44A e Exemplo 28A, respectivamente, no Exemplo 5D. MS (ESI(-)) m/e 591 (M-H)“. 1HNMR{400MHz,DMSO-de) δ 8,67(d,1H), 8,57(t,lH), 7,94(m,3H), 7,45(d,2H), 7,36(d,1H), 6,97(dd,1H), 6,40(m,2H), 5,19(br s,1H), 3,18(d,2H), 2,63{d,3H), l,98(m,3H), 1,72-1,55(m,12H). EXEMPLO 45 4-((1-adamantil-metil)amino)-N-((2' -(dimetil-amino)-4' -flúor(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno- sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5C e o Exemplo 3A pelo Exemplo 44B e Exemplo 28A, respectivamente, no Exemplo 5D. MS (ESI(—)) m/e 605 (M-H)-. 1HNMR(400MHz,DMSO-de) δ 8,60(d,lH), 8,50(t,lH), 7,92(m,3H), 7,52(m,2H), 7,28(m,lH), 7,18(dd,lH), 6,81(m,2H), 3,17(d,2H), 2,4 6{s,6H), 1,98(m,3H), 1,72-1,55(m, 12H) . EXEMPLO 46 4((((4-((1-adamantil-metil)amino)-3-nitro-fenil)sulfonil)amino)carbonil)-4'-flúor-27-((metóxi- carbonil)amino)1,1'-bifenila Uma solução do Exemplo 43B (30 mg, 0,051 mmol), cloro-formiato de metila (0,05 ml, 0,65 mmol), N, N-diisopropil-etil-amina (0,1 ml, 0,57 mmol) e DMA.P (3 mg, 0,02 mmol) em dicloro-metano (1 ml), à temperatura ambiente, foi agitada por 16 h, tratada com HC1 4 M (0,3 ml) e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 50-100% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(-)) m/e 635 (Μ-ΗΓ- XHNMR(400MHz,DMSO-de) δ 8,89(br s,lH), 8,65(d,lH), 8,56 (t,1H), 7,92(m, 3H), 7,43(d,2H), 7,35(m,3H), 7,12(dt,lH), 3,50(s,3H), 3,18(d,2H), l,98(m,3H), 1,72-1,55(m,12H). EXEMPLO 47 4-((1-adamantil-metil)amino)-N-(((2'-(((dimetil-amino)carbonil)amino)-4' - flúor(1,1' -bifenil)-4-il)carbonil)- 3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 47A 2'-(((dimetil-amino)carbonil)amino)-4' - flúor(l,l'-bifenil)~ 4-carboxilato de metila Uma solução do Exemplo 43A (100 mg, 0,41 mmol) em dicloro-metano (2 ml) à temperatura ambiente foi tratada com fosgênio 1,9 M em tolueno (0,26 ml) e N,N-diisopropil-etil-amina (0,2 ml, 1,2 mmol), agitada por 16 h, tratada com dimetil-amina 2 M em THF (0,5 ml), agitada por 1 h, e concentrada. 0 concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 50% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado.
EXEMPLO 47B 4-((1-adamantil-metil)amino)-N-(((2'-(((dimetil-amino)carbonil)amino)-4'-flúor(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)- 3-nitro-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5C e Exemplo 3A pelo Exemplo 47A e Exemplo 28A, respectivamente, no Exemplo 5D. MS (ESI(+)) m/e 650 (M+H)+. ^NMRÍ400MHz,DMSO-d6) δ 8,67(d,lH), 8,59(t,lH), 7,95(dd,lH), 7,91(d,2H), 7,78(s,1H), 7,50(d,2H), 7,42(dd,1H), 7,37(d,lH), 7,31(dd,1H), 7,05(dt,1H), 3,18(d,2H), 2,75(s,6H), 1,98(m, 3H), 1,72-1,55(m,12H). EXEMPLO 48 N-4'-((((4-((1-adamantil-metil) amino)-3-nitro-fenil)sulfonil)amino)carbonil)-4-flúor(l,l'-bifenil)-2-il·)- 4-morfolino-carboxamida O produto desejado foi preparado substituindo a dimetil-amina por morfolina no Exemplo 47. MS (ESI(-)} m/e 690 (M-H)'. XHNMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8,66(d,lH), 8,57(t,lH), 8,20(br S,1H), 7,92(m,3H), 7,46(d,2H), 7,47-7,24(m,4H), 7,08(dt,lH), 3,47(m,4H), 3,24(m,4H), 3,18(d,2H), l,98(m,3H), 1,72- 1,55(m,12H). EXEMPLO 49 N-4'-((((4-((1-adamantil-metil)amino)-3-nitro-fenil)sulfonil)amino)carbonil)-4-flúor(1,1' -bifenil)-2-il)- 3-amino-propanamida EXEMPLO 49A 4((((4-( (1-adamantil-metil)amino)-3-nitro- fenil)sulfonil)amino)carbonil)-2'-((3-((t-butóxi-carbonil)amino)propanoil)amino)-4'-flúor-1,1'-bifenila Uma solução do Exemplo 43 (25 mg, 0,04 ramol) , N- (terc-butóxi-carbonil)-β-alanina (25 mg, 0,13 mmol), EDCI (38 mg, 0,20 mmol) e DMAP (2 mg, 0,02 mmol) em dicloro-metano (2 ml) , à temperatura ambiente), foi agitada por 16 h, dilúida com acetato de etila (50 ml), lavada seqüencialmente com HC1 1 M (5 ml), água (5 ml) e salmoura (5 ml), secada (MgS04) , filtrada e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 2-8% de metanol/dicloro-metano, para forncer o produto desejado. MS (ESI(-)} m/e 748 (M-H)~.
EXEMPLO 49B N-4'-((((4-((l-adamantil-metil)amino)-3-nitro-fenil)sulfonil)amino)carbonil)-4-flúor(1,1' -bifenil)-2-il)- 3-amino-propanamida Uma solução do Exemplo 49A (19 mg, 0,03 mmol) em dicloro-metano (1 ml) à temperatura ambiente foi tratada com HC1 4 M em dioxano, agitada por 4 h, e concentrada, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(+)) m/e 650 (M+H)+. xHNMR(400MHz,DMSO-de) δ 9,12(br s,lH), 8,65(d,lH), 8,56(t,1H), 7,95(dd,1H), 7,94(m,3H), 7,65(br s,3H), 7,50- 7,35(m,4H), 7,15(dt,1H), 3,18(d,2H), 2,75(s,6H), l,98(m,3H), 1,72-1,55 (m, 12H) .. EXEMPLO 50 4-((l-adamantil-metil)amino)-3-nitro-N-((2',4',5'-trimetil-(1, l'-bifenil)-4-il)carbonil)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 50A ácido 2' ,4' , 5'-trimetil{1,1'-bifenil)-4-carboxilico 0 produto desejado foi preparado substituindo 2-bromo-5-cloro-tiofeno por l-bromo-2,4,5-trimetil-benzeno no Exemplo 29A. MS (APCI(-)) m/e 239 (M-H)_.
EXEMPLO 50B 4-((1-adamantil-metil)amino)-3-nitro-N-((2',4',5'-trimetil-{1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 29A pelo Exemplo 50A no Exemplo 29B. MS (APCI{ + )) m/e 588 (M+H)+. 1HNMR(5 0 OMH z,DMSO-dg) δ 8,67(d,lH), 8,57(t,lH), 7,95(dd,lH), 7,91(d,2H), 7,41(d,2H), 7,36{d,lH), 7,06(s,lH), 6,97(s,lH), 3,18(d,2H), 2,21(s,3H), 2,20(s,3H), 2,13(s,3H), l,97(s,3H), 1,58(m,12H). EXEMPLO 51 4-((1-adamantil-metil) amino)-N-(4-mesitil-benzoil)-3-nitro- benzeno-sulfonamida EXEMPLO 51A ácido 2' ,4', 6'-trimetil{1,1'-bifenil)-4-carboxilico O produto desejado foi preparado substituindo 2-bromo-5-cloro-tiofeno por 2-bromo-l,3,5-trimetil-benzeno no Exemplo 29A. MS (APCI{-)) m/e 239 (M-H)-.
EXEMPLO 51B 4-((1-adamantil-metil) amino)-N-(4-mesitil-benzoil)-3-nitro- benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 29A pelo Exemplo 51A no Exemplo 29B. MS (APCI( + )) m/e 588 (M+H)+. 2HNMR{500MHz,DMSO-dg) δ 8,67{d,lH), 8,57(t,lH), 7,95(m,3H), 7,36(d,1H), 7,23(d,2H), 6,93(s,2H), 3,18(d,2H), 2,26(s,3H), 1,97 (s,3H), 1,89(s,6H) , l,58(m,12H). EXEMPLO 52 4-((l-adamantil-metil)amino)-N~(4-(1,3-benzodioxol-5-i1)-benzoil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 52A ácido 4-(1,3-benzodioxol-5-il)-benzóico O produto desejado foi preparado substituindo 2-bromo-5-cloro-tiofeno por 5-bromo-l,3-benzodioxol no Exemplo 29A. MS (APCI(-)) m/e 239 (M-H)“.
EXEMPLO 52B 4-((l-adamantil-metil)amino)-N-(4-(1,3-benzodioxol-5-il)-benzoil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 29A pelo Exemplo 52A no Exemplo 29B. MS (APCI( + )} m/e 590 (M+H)+. 1HNMR(50OMHz,DMSO-dg) δ 8,66(d,lH), 8,57(t,lH), 7,95(dd,lH), 7,91(d,2H), 7,73(d,2H), 7,36(d,lH), 7,33{d,lH), 7,24(dd,lH), 7,01(d,1H), 6,08(s,2H), 3,18{d,2H), l,97(s,3H), l,58(m,12H). EXEMPLO 53 4-((l-adamantil-metil)amino)-N-(4-(lH-indol-6-il)-benzoil)- 3-nitro-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 4A e Exemplo 28A, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 583 (M-H)-. XHNMR(300MHz,DMSO-de) δ 8,65(m,1H), 8,55(m,1H), 7,97(m,2H), 7,77(m,2H), 7,67(m,2H), 7,38(m,3H), 6,48(m,lH), 3,18(m,2H), 1,98 {111,3η), 1, 62 (m, 12Η) . EXEMPLO 54 4-{(1-adamantil-metil)amino)-N-{4-(2-metil-l,3-benzoxazol-5-il)-benzoll)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 54A 4-(2-metil-l,3-benzoxazol-5-il)-benzoato de metila Uma solução de 5-cloro-2-*metil-l,3-benzoxazol {110 mg, 0,71 mmol) , CsF {325 mg, 2,14 mmol), Pd{OAc)2 (6,0 mg, 0,028 mmol), 2-diciclo-hexil-fosfino-2'-(N,N-dimetil-amino)-bxfenxla (14 mg, 0,036 mmo 1) e ac ido (me t ox í—carbonxl) — ffiui 1—boronxco (180 mg, 1,0 mmol) em dxoxano (4 ml) , a temperatura ambiente, foi agitada por 18 h e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 15% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado. 1HNMR(300MHz,DMSO-de) δ 8,06(d,2H), 8,03(d,lH), 7,90(d,2H), 7,78(d,2H), 7,71(dd,1H), 7,29(d,2H), 3,90{s,3H), 2,65(s,3H).
EXEMPLO 54B ácido 4-(2-metil-l,3,-benzoxazol-5-il)-benzôico Uma solução do Exemplo 54A (80 mg, 3,0 mmol) e LiOH (630 mg, 15,0 mmol) em uma mistura de THF (15 ml), água (4 ml) e metanol (4 ml) , à temperatura ambiente, foi agitada por 1 h, vertida sobre HC1 1 M e extraida com acetato de etila. Os extratos combinados forâm lavados com salmoura, secados (Na2S04) , filtrados e concentrados, para fornecer o produto desejado com pureza suficiente para uso subseqüente.
EXEMPLO 54C 4-((1-adamantil-metil)amino)-N-(4-(2-metil-l,3-benzoxazol-5- il)-benzoil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 54B e Exemplo 28A, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 599 (M-H)-. 1HNMR(300MHz,DMSO-dõ) δ 8,52(d,lH), 7,99-7,92(m,3H), 7,90(dd,1H), 7,64-7,52(m,4H), 7,17(d,lH), 3,12{d,2H), 2,63 (s,3H), 1,97(m,2H), 1,71-1,54(m,13H) . EXEMPLO 55 4-((l-adamantil-metil)amino)-N-(4-(2-metil-l,3-benzotiazol- 5-il)-benzoil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 17A e Exemplo 28A, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 615 (M-H)-. 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ 8,68{d,lH), 8,59(t,lH), 8,26(s,lH), 8,14(d,1H), 7,98(d,2H), 7,95(dd,lH), 7,90(d,2H), 7,77(dd,1H), 7,37(d,1H), 3,19(d,2H), 2,82(s,3H), 1,98(br s,3H), 1,73-1,55(m,12H). EXEMPLO 56 4-((1-adamantil-metil)amino)-N-(4-(2-etil-l,3-benzotiazol-5-il)-benzoil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 56A
5-bromo-2-etil-l,3-benzotiazol Uma solução de diisopropil-amina (340 μΐ, 2,41 mmol) em THF (3 ml) a 0 °C foi tratada com n-butil-litio 2,5 M em hexanos (0,88 ml), agitada por 20 min, adicionada a uma solução de 5-bromo-2-metil-l,3-benzotiazol (250 mg, 1,10 mmol) em THF (3 ml) a -7 8 °C, agitada por 30 min, tratada com iodo-metano (340 μΐ, 5, 50 mmol), e agitada por 1 h. A mistura foi diluída com acetato de etila (50 ml), lavada seqüencialmente com HC1 1 M (5 ml), água (5 ml) e salmoura (5 ml) , secada (MgS04) , filtrada e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica com 30% de hexanos/dicloro-metano, para fornecer o produto desejado. MS (DCI(+)) m/e 242 (M+H)+.
EXEMPLO 56B ácido 4-(2-eti1-1,3-benzotiazol-5-il)-benzóico O produto desejado foi preparado substituindo 6-bromo-indol pelo Exemplo 56A no Exemplo 4A. MS (ESI(+)) m/e 284 (M+H) +.
EXEMPLO 56C 4-((1-adamantil-metil)amino)-N-(4-(2-etil-l,3-benzotiazol-5-il)-benzoil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 56B e Exemplo 28A, respectivamente, no Exemplo 1D. MS {ESI(—)) m/e 629 (M-H)_. ^NMR(300MHz,DMSO-de) δ 8,68(d,lH), 8,57(t,lH), 8,28{s,lH), 8,16(d,1H), 7,98(d,2H), 7,95(dd,lH), 7,90{d,2H), 7,77(dd,1H), 7,36(d,1H), 3,19(d,2H), 3,15(q,2H), 1,98(br s,3H), 1,73-1,55 (m,12H) , l,40(t,3H). EXEMPLO 57 N-(4-(3,4,4a,5,6,7,8,8a-octaidro-l-naftalenil)benzoil)-4-((1-adamantil-metil)amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida e 4-((1-adamantil-metil)amino)-N-(4-(2,3,4,4a,5,6,7,8-octaidro-l-naftalenil)benzoil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 57A 4-(3,4,4a,5,6,7,8,8a-octaidro-l-naftalenil)-benzoato de metila e 4-(2,3,4,4a,5,6,7,8-octaidro-l-naftalenil)-benzoato de metila 0 produto desejado foi preparado substituindo 4-terc-butil-ciclo-hexanona por 1-decalona nos Exemplos 5A e 5B. MS (DCI ( + ) ) m/e 271 (M+H) + .
EXEMPLO 57B N-(4-(3,4,4a,5,6,7,8,8a-octaidro-l-naftalenil)benzoil)-4-((1-adamantil-metil)amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida e 4-((1-adamantiX-metil)amino)-N-(4-(2,3,4,4a,5,6,7,8- octaidro-l-naftalenil)benzoil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5C e o Exemplo 3A pelo Exemplo 57A e Exemplo 28A, respectivamente, no Exemplo 5D. MS (ESI(+)) m/e 604 (M+H)+. 1HNMR(4 0 OMH z,DMSO-de) δ 8,64{d,lH), 8,59(t,lH), 7,92(dd,lH), 7,80(d,2H), 7,36(d,1H), 7,28{d,2H), 5,80(m,lH), 3,18(d,2H), 2,30-2,20(m, 3H), l,96(m,3H), 1,70-1,55(m,17H), 1,40- 1,20(m,6H). EXEMPLO 58 N-(4-(1,4,4a,5,6,7,8,8a-octaidro-2-naftalenil)benzoil)-4-((1-adamantil-metil)amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida e N-(4-(3,4,4a,5,6,7,8,8a-octaidro-2-naftalenil)benzoil)-4-((1-adamantil) amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 58A 4-(1,4,4a,5,6,7,8,8a-octaidro-2-naftalenil)-benzoato de metila e 4-(3,4,4a,5,6,7,8,8a-octaidro-2-naftalenll)-benzoato de metila 0 produto desejado foi preparado substituindo 4-terc-butil-ciclo-hexanona por 2-decalona nos Exemplos 5A e 5B. MS (DCI(+)) m/e 271 (M+H)+.
EXEMPLO 58B N-(4-(1,4,4a,5,6,7,8,8a-octaidro-2-naftalenil)benzoil)-4-((1-adamantil-metil) amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida e N-(4-(3,4,4a,5,6,7,8,8a-octaidro-2-naftalenil)benzoil)-4-((1-adamantil-metil)amino)-3-nitro-ben2eno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5C e o Exemplo 3A pelo Exemplo 58A e Exemplo 28A, respectivamente, no Exemplo 5D. MS (ESI(+)) m/e 604 (M+H)+. 1HNMR(4 0 OMH z,DMSO-d6) δ 8,52(d,lH), 8,40(t,lH), 7,88(dd,lH), 7,80(d,2H), 7,36(d,2H), 7,28(d,2H), 6,13 e 6,07(m,lH, total), 3,12(d,2H), 2,38(m,3H), l,96(m,3H), 1,70- 1,40(m,23H). EXEMPLO 59 4-((1-adamantil-metil)amino)-N-(4-decaidro-l-naftalenil-benzoil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 59A 4-decaidro-l-naftalenil-benzoato de metila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5B pelo Exemplo 57A, no Exemplo 5D. MS (DCI(+)) m/e 273 (Μ+Η) +. EXEMPLO 59Β 4-((1-adamantil-metil) amino)-N-(4-decaidro-l-naftalenil-benzoil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5C e o Exemplo 3A pelo Exemplo 59A e Exemplo 28A, respectivamente, no Exemplo 5D. MS (ESI(+)) m/e 606 (M+H)+. 1HNMR(40OMHz,DMSO-dg) δ 8,64(d,lH), 8,59(t,lH), 7,92(dd,lH), 7,78(d,2H), 7,36{d,1H), 7,28(d,2H), 3,18(d,2H), 2,30{m,lH), 1, 96(m,3H), 1,75-1,10(m, 28H) . EXEMPLO 60 4-((1-adamantil-metil)amino)-N-(4-decaidro-2-naftalenil-benzoil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 60A 4-decaidro-2-naftalenil-benzoato de metila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5B pelo Exemplo 58A, no Exemplo 5C. MS (DCI{+)> m/e 273 (M+H) +.
EXEMPLO 60B 4-((1-adamantil-metil) amino)-N-(4-decaidro-2-naftalenil-benzoil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5C e o Exemplo 3A pelo Exemplo 60A e Exemplo 28A, respectivamente, no Exemplo 5D. MS (ESI(+)) m/e 606 (M+H)+. 1HNMR(4 0 OMH z,DMSO-dg) δ 8,62(d,lH), 8,55(t,lH), 7,92(dd,lH), 7,78(d,2H), 7,36(m, 4H), 3,18(d,2H), 2,55(m,lH), l,96(m,3H), 1,75-1,20(m,28H). EXEMPLO 61 4-((1-adamantil-metil)amino)-3-nitro-N-(4-(3,5,5,8,8-pentametil-decaiciro-2-naftalenil-berÍZoil) -benzeno- sulfonamida EXEMPLO 61A 4-(3,5,5,8,8-pentametil-decaidro-2-naftalenil)-benzoato de metila O produto desejado foi preparado substituindo a 4-terc-butil-ciclo-hexanona por 3,5,5,8,8-pentametil-octaidro-2{1H)-naftalenona nos Exemplos 5A-5C. MS (DCI(+}) m/e 343 (M+H) +.
EXEMPLO 61B 4-((1-adamantil-metil) amino)-3-nitro-N-(4-(3, 5,5,8,8-pentametil-decaidro-2-naftalenil-benzoil)-benzeno- sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5C e o Exemplo 3A pelo Exemplo 61A e Exemplo 28A, respectivamente, no Exemplo 5D. MS (ESI(+)) m/e 676 (M+H)+. ^NMR(400MHz,DMSO-dg) δ 8,62(d,lH), 8,55(t,lH), 7,92{dd,lH), 7,78(d,2H), 7,36(m,4H), 3,18(d,2H), 2,49(m,lH), l,96(m,3H), l,80-l,20(m, 22H), 0,90(m,6H), 0,87(s,3H), 0,78(s,3H), 0,71(s,3H). EXEMPLO 62 4-((1-adamantil-metil)amino)-N-(4-(1-ciclo-hexen-l-il)benzoil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5C e o Exemplo 3A pelo Exemplo 9A e Exemplo 28A, respectivamente, no Exemplo 5D. MS (ESI(-)) m/e 548 (M-H)~. 1HNMR(400MHz,CD3OD) δ 8,86(d,lH), 8,03(dd,lH), 7,76(dt,2H), 7,47(dt,2H), 7,47(dt,2H), 7,21(d,lH), 6,27(m,lH), 3,14(t,2H), 2,42(m,2H), 2,24(m,2H), 2,01(m,3H), 1,85- 1,65(m,16H). EXEMPLO 63 4-((1-adamantil-metil)amino)-N-(4-(1-ciclo-hepten-l-il)benzoil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 63A 4-(1-clclo-hepten-l-il)-benzoato de metila O produto desejado foi preparado substituindo 4-t-butil-ciclo-hexanona por ciclo-heptanona nos Exemplos 5A e 5B. MS (DCI(+)) m/e 231 (M+H)+.
EXEMPLO 63B 4-((1-adamantil-metil)amino)-N-(4-(1-ciclo-hepten-l-il)benzoil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5C e o Exemplo 3A pelo Exemplo 63A e Exemplo 28A, respectivamente, no Exemplo 5D. MS (ESI(+j) m/e 564 (M+H)+. ^NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8,63(d,lH), 8,45{t,lH), 7,92(dd,lH), 7,80(d,2H), 7,40(d,2H) , 7,35(d,lH), 6,21(t,lH), 3,18(d,2H), 2,55(m, 2H), 2,29(m,2H), l,98(m,3H), 1,80-1,20(m, 18H). EXEMPLO 64 4-((1-adamantil-metil)amino)-N-(4-(1-ciclo-heptil-benzoil)- 3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 64A 4-ciclo-heptil-benzoato de metila 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5B pelo Exemplo 63A Exemplo 5C. MS (DCI(+)) m/e 233 (M+H)+.
EXEMPLO 64B 4-((1-adamantil-metil)amino)-N-(4-ciclo-heptil-benzoil)-3- nitro-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5C e o Exemplo 3A pelo Exemplo 64A e Exemplo 28A, respectivamente, no Exemplo 5D. MS (ESI{+)) m/e 566 (M+H)+. 1HNMR(400MHz,DMSO-dg) δ 8,63(d,lH), 8,55(t,lH), 7,92(dd,lH), 7,79(d,2H), 7,35(d,1H), 7,30(d,2H), 3,18(d,2H), 2,73(m,lH), 1,98(m,3H), 1,80-1,50(m,24H). EXEMPLO 65 4-((1-adamantil-metil)amino)-N-(4-(1-ciclo-octen-l-il)-benzoil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 65A 4-(1-ciclo-octen-l-il)-benzoato de metila 0 produto desejado foi preparado substituindo a 4-t-butil-ciclo-hexanona por ciclo-octanona nos Exemplos 5A e 5B. MS (DCI( + )) m/e 245 (M+H) + .
EXEMPLO 65B 4-((1-adamantil-metil)amino)-N-(4-(1-ciclo-octen-l-il)-benzoil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5C e o Exemplo 3A pelo Exemplo 65A e Exemplo 28A, respectivamente, no Exemplo 5D. MS (ESI(+)) m/e 578 (M+H)+. 1HNMR(4 0 OMH z,DMSO-dç) δ 8,63(d,lH), 8,55(t,lH), 7,92(dd,lH), 7,80(d,2H), 7,50(d,2H), 7,35(d,lH), 6,21(t,lH), 3,18(d,2H), 2,60(m,2H), 2,29(m,2H), l,98(m,3H), 1,80-1,20(m,20H). EXEMPLO 66 4-((1-adamantil-metil)amino)-N-(4-ciclo-octil-benzoil)-3- nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 65A 4-ciclo-octil-benzoato de metila 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5B pelo Exemplo 65A no Exemplo 5C. MS (DCI( + )) m/e 247 (M+H) +.
EXEMPLO 66B 4-{(1-adamantil-metil)amino)-N-(4-ciclo-octil-benzoil)-3- nitro-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5C e o Exemplo 3A pelo Exemplo 66A e Exemplo 28A, respectivamente, no Exemplo 5D. MS (ESI(+)) m/e 580 (M+H)+. 1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8,63{d,lH), 8,57(t,lH), 7,92{dd,lH), 7,78(d,2H), 7,35(d,1H), 7,31(d,2H), 3,18{d,2H), 2,71(m,lH), 1,98(m,3H), 1,80-1,50(m,26H). EXEMPLO 67 4-((1-adamantil-metil)amino)-3-nitro-N-(4-(5-nitro-2-piridinil)benzoil)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 67A ácido 4-(5-nitro-2-piridinil)-benzóico 0 produto desejado foi preparado substituindo o 2-bromo-5-cloro-tiofeno por 2-bromo-5-nitro-piridina no Exemplo 29A. MS (APCI(-)) m/e 243 (M-H)“.
EXEMPLO 67B 4-((1-adamantil-metil)amino)-3-nitro-N-(4-(5-nitro-2-piridinil)benzoil)-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 29A pelo Exemplo 67A no Exemplo 29B. MS (APCI( + )) m/e 592 (M+H)+. 1HNMR(500MHz,DMSO-d6) δ 8,68(m,2H), 8,57(t,lH), 8,35{d,lH), 8,30(d,2H), 8,04(d,2H), 7,96(m,lH), 7,36(m,2H), 3,18(d,2H), 1,97(s,3H), 1,58(m,12H). EXEMPLO 68 4-((1-adamantil-metil)(2-(fenil-sulfanil)etil)amino)-N-(4-(1-ciclo-hexen-l-il)beazoil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 68A N- (1-adamantil-metil) -2- (fenil-sulfanil) -acetamida Uma solução de ácido (fenil-sulfanil)-acético (1,68 g, 10,0 mmol) em dicloro-metano (10 ml) à temperatura ambiente foi tratada com cloreto de oxalila 2 M em dicloro-metano (8 ml, 16,0 mmol) e DMF (1 gota), agitada por 2 h, concentrada, dissolvida em dicloro-metano (10 ml), tratada com 1-adamantil-metil-amina (1,65 g, 10,0 mmol) e N,N-diisopropil-etil-amina (2,1 ml, 12,0 mmol), e agitada por 1 h. A mistura foi filtrada através de um leito de gel de silica (20 g) e concentrada, para fornecer o produto desejado com pureza suficiente para uso subseqüente.
EXEMPLO 68B N-(1-adamantil-metil)-2-(fenil-sulfanil)-etanamina Uma solução do Exemplo 68A em THF (5 ml) foi tratada com LAH 1 M em THF (20 ml, 20,0 mmol), aquecida até o refluxo, agitada por 24 h, resfriada até a temperatura ambiente, tratada seqüencialmente com água (0,8 ml), NaOH a 15% (0,8 ml) e água (2,4 ml), agitada por 30 min, filtrada através de terra diatomácea (Celite®), e concentrada. 0 concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 20-100% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado.
EXEMPLO 68C 4-((1-adamantil-metil)(2-(fenil-sulfanil)etil)amino)-N-(4-(1-ciclo-hexen-l-il)benzoil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 7C e o Exemplo 1D pelo Exemplo 9B e Exemplo 68B, respectivamente, no Exemplo 7D. MS (ESI(-)) m/e 684 (M-H)~. 1HNMR( 400MHz, DMS0-d6) δ 8,69 e 8,60(2br s,lH total), 8,92 e 8,38(2d,1H), 8,16 e 8,06(2dd,1H), 7,60(t,2H), 7,46(dd,2H), 7,40(d,1H), 7,35-7,10(m,5H), 6,28(m,lH), 3,40-2,90(m,6H), 2,40 (m, 2H) , 2,23(m,2H), 2,05-1,20(m, 19H) . EXEMPLO 69 4-(benzidril-amino)-N-((4'-flúor(1,1'-bifenil}-4-il)-carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo a 2.2- dimetil-ciclo-pentil-amina por benzidrilamina no Exemplo 1E. MS (APCI(t)) m/e 582 (M+H)+. 1HNMR(5 0 0MH z,DMSO-d6) δ 12,55(br S,1H), 8,88(d,1H), 8,71(d, 1H) , 7,96(dd,1H), 7,94(d,2H), 7,80-7,76(m,4H), 7,48-7,46 (m, 4H) , 7,41-7,37(m,4H), 7,34-7,29(m,4H), 7,05(d,lH), 6,19(d, 1H) . EXEMPLO 70 4-((1,2-difenil-etil)-amino)-N-((4'-flúor(1,1'-bifenil)-4-il)-carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo a 2.2- dimetil-ciclo-pentil-amina por 1,2-difenil-etanamina no Exemplo 1E. MS (APCI(+)) m/e 613 (M+NH4)+. ^NMRÍ 500MHz, DMSO-de) δ 12,45(br s,lH), 8,81(d,lH), 8,63(d, 1H), 7,93(d,2H), 7,86(dd,lH), 7,81-7,76(m,4H), 7,48{d,2H}, 7,37-7,26 (xn, 9H) , 7,22-7, 18 (m, 1H) , 7,03(d,lH), 5, 19 {ddd, 1H) , 3,30(dd,1H), 1,61(dd,1H). EXEMPLO 71 4-((l-ciclo-hexil-2-(fenil-sulfanil)-etil)-amino)-N-((4'-flúor(1,1'-bifenil)-4-il)-carbonil)-3-nitro-benzeno- sulfonamida EXEMPLO 71A l-ciclo-hexil-2-(fenil-sulfanil)-etanol Uma solução de vinil-ciclo-hexano (1,71 g, 15,5 mmol) em dicloro-metano (20 ml) à temperatura ambiente foi tratada com mCPBA a 70% (4,90 g, 19,9 mmol), agitada por 3 h, diluída com dietil-éter (100 ml), lavada com NaHC03 e salmoura, secada (MgS04) , filtrada e concentrada. O concentrado foi dissolvido em 1,2-dicloro-etano (20 ml), tratado com tiofenol (1,8 g, 16,3 mmol), aquecido até 80 °C, agitado por 5 h, e concentrado. 0 concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica com 20% de acetato de etila/hexanos, para forncer o produto desejado. MS (DCI/NH3) m/e 254 (M+NH4) + .
EXEMPLO 71B l-ciclo-hexil-2-(fenil-sulfanil)-etanamina O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 7A pelo Exemplo 71A nos Exemplos 7B e 7C.
EXEMPLO 71C 4-((l-ciclo-hexil-2-(fenil-sulfanil)-etil)-amino)-N-((4'-flúor(1,1'-bifenil)-4-il)-carbonil)-3-nitro-benzeno- sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 7C pelo Exemplo 71B no Exemplo 7C. MS (ESI(-)) m/e 632 (M-H)". 1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8,55(d,lH), 8,20(t,lH), 8,02-7,72 (m, 4H), 7,43-7,10(m,11H), 3, 20-3,15(m,3H), 1,60-1,00(m,11H) . EXEMPLO 72 N-(4-(1-ciclo-hexen-l-il)-benzoil-4-((l-ciclo-hexil-2-(fenil-sulfanil)-etil)-amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 7C e o Exemplo 1D pelo Exemplo 71B e Exemplo 9B no Exemplo 7. MS (ESI(-)) m/e 618 (M-H)-. XHNMR(400MHz,DMSO-dg) δ 8,70(m,lH), 8,53(d,lH), 7,73(m,3H), 7,49(m, 2H), 7,28(m,2H), 7,20-7,06(m,4H), 6,32(m,lH), 4,05- 3,48(m,3H), 2,37(m,2H), 2,19(m,2H), 2,00-1,10(m, 15H) . EXEMPLO 73 4-((2E)-2-(3,4-diidro-l(2H)-naftalenilideno)-hidrazino)-N-((4’-flúor(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-ben2eno- sulfonamida EXEMPLO 73A 2-(4-(amino-sulfonil)-2-nitro-fenil)-hidrazino-carboxilato de t-butila Uma solução do Exemplo 1D (212 mg, 0,4 9 mmol) e carbazato de t-butila (97 6 mg, 2,3 mmol) em etanol (5 ml) foi aquecida até o refluxo, agitada por 16 h, diluida com acetato de etila (50 ml), lavada com água e salmoura, secada (MgS04) , filtrada e concentrada. 0 concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com metanol:ácido acético:dicloro-metano 1:0,5:98,5, e depois metanolo:çaido acético:dicloro-metano 2:0,5:97,5, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(-)) m/e 331 (M-H)“.
EXEMPLO 73B 4-((2E)-2-(3,4-diidro-l(2H)-naftalenilideno)-hidrazino)-3- nitro-benzeno-sulfonamida Uma solução do Exemplo 73A (145 mg, 0,44 mmol) em TFA/dicloro-metano 1:1 (10 ml) à temperatura ambiente foi agitada por 4 h e concentrada. 0 concentrado foi dissolvido em etanol (2 ml), tratado com 3,4-diidro-l(2H)-naftalenona (8,2 mg, 0,06 mmol) e p-tolueno-sulfonato de piridinio (2 mg, 0, 008 mmol), aquecido até o refluxo, agitado por 2 h, resfriado até a temperatura ambiente e concentrado. O concentrado foi purificado por cromatografia de chama em gel de silica com 4% de metanol/dicloro-metano, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(-)) m/e 359 (M-H)~.
EXEMPLO 73C 4-((2E)-2-(3,4-diidro-l(2H)-naftalenilideno)-hidrazino)-N-((4/-flúor(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno- sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C pelo Exemplo 73B no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 557 (M-H)~. 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ ll,10(s,lH), 8,70(t,lH), 8,19(dd,lH), 8,14(s,2H), 7,96(dt,2H), 7,80-7,70(m,4H), 7,36-7,23(m,5H), 2,80(m, 4H), l,95(m,2H). EXEMPLO 74 4-((3-ciclo-hexil-propil)-amino)-N-((4'-flúor(1,1'-bifenil)- 4-il)-carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo ciclo-hexil-amina e o Exemplo 1C por 3-ciclo-hexil-l-propanamina e Exemplo 1D, respectivamente, no Exemplo 3A. MS (ESI(-)) m/e 540 (M-H)“. 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ 8,59(d,lH), 8,47(t,lH), 7,95(m,3H), 7,75(dd,2H), 7,68(d,2H), 7,30(dd,2H), 7,13(d,lH), 3,39(m, 2H) , 1,71-1,55(m,6H), 1,29-1,12(m,7H), 0, 93-0,79(m,2H) . EXEMPLO 75 N-((4'-flúor(1,1'-bifenil)-4-11)carbonil)-3-nitro-benzeno- sulfonamida EXEMPLO 7 5A N-( (4'-flúor(1,1*-bifenil)-4-il)carbonil)-4-(2-hidróxi-etóxi)-3-nitro-benzeno-sulfonamida Uma solução de NaH (1,52 g, 38,0 ramol) em DMF (100 ml) à temperatura ambiente foi tratada com etilenoglicol (4,23 ml, 76,0 mmol) por 10 min, e depois tratada seqüencialmente com 15-coroa-5 (7,54 ml, 38,0 mmol) e Exemplo 1D (3,30 g, 7,6 mmol), e agitada por 30 min, interrompida rapidamente com HC1 1 M e extraida com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secados (Na2S04) , filtrados e concentrados. 0 concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com acetato de etila, para fornecer o produto desejado. MS (APCI(+)) m/e 461 (M+H)+.
EXEMPLO 75B N-((4'-flúor(1,íf-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno- sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 27A pelo Exemplo 75A no Exemplo 27B. MS (ESI(-)) m/e 551 (M-H)~. 1HNMR(3 0 OMH z ,DMSO-d6) δ 8,29(d,lH), 8,04(dd,lH), 7,96(d,2H), 7,73(dd,2H), 7,61(d,2H), 7,40(d,2H), 7,39(s,lH), 7,32(d,2H), 7,28(d,2H), 7,21(dd,1H), 4,39(t,2H), 3,40(t,2H). EXEMPLO 76 N-(4-(1-ciclo-hexen-l-il)-benzoil-3-nitro-4-((2-(fenil-sulfonil)-etil)-amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 7 6A 2-(fenil-sulfonil)-etanamina Uma mistura de ((2-cloro-etil)sulfonil)-benzeno (1,02 g, 5,0 mmol), ftalimida potássica (1,02 g, 5,5 mmol), 18-coroa-6 (50 mg) e iodeto de tetrabutil-amônio (50 mg) em dioxano foi aquecida até o refluxo, agitada por 24 h, resfriada até a temperatura ambiente, diluida com acetato de etila (100 ml), lavada com água e salmoura, secada (MgS04) , filtrada e concentrada- O concentrado foi dissolvido em etanol (10 ml), tratado com hidrazina hidratada (1 ml), aquecido até o refluxo, agitado por 2 h, resfriado até a temperatura ambiente, filtrado através de terra diatomácea (Celite®) e enxaguado com acetato de etila. 0 filtrado foi tratado com acetato de etila, lavado com água e salmoura, secado (MgSC>4), filtrado e concentrado. O concentrado foi dissolvido em dietil-éter (5 ml), tratado com HC1 1 M em dietil-éter (10 ml), lavado com Na2C03 2 M e salmoura, secado (MgS04), filtrado e concentrado, para fornecer o produto desejado.
EXEMPLO 76B N-(4-(1-ciclo-hexen-l-il)-benzoil-3-nitro-4-((2-(fenil-sulfonil)-etil)-amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 7C e o Exemplo 1D pelo Exemplo 7 6A e Exemplo 9B, respectivamente, no Exemplo 7D. MS (ESI(-)) m/e 568 (M-H)~. 1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8,59(d,lH), 8,57(t,lH), 7,93(dd,lH), 7,84(m, 4H), 7,67{m,lH), 7,56(d,2H), 7,51(d,2H), 7,14(d,lH), 6,33(m,1H), 3,79(s,2H), 2,38(m,2H), 2,19(m,2H), l,72(m,2H), 1,59(m,2H). EXEMPLO 77 N-(4- (4,4-dimetil-ciclo-hexil)-benzoil-3-nitro-4-((2-(fenil-sulfanil)-etil)-amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 77A 4-(4,4-dimetil-ciclo-hexil)-benzoato de metila O produto desejado foi preparado substituindo 4-t-butil-ciclo-hexanona por 4,4-dimetil-ciclo-hexanona nos Exemplos 5A-5C. MS (DCI(+)) m/e 247 (M+H)+.
EXEMPLO 77B 3-nitro-4-((2-(fenil-sulfanil)-etil)-amino)-benzeno- sulfonamida Uma solução do Exemplo 1C (2,36 g, 10,0 mmol), 2-(fenil-sulfanil)-etanamina (1,68 g, 11,0 mmol) e trietil-amina em dioxano (5 ml) foi aquecida até 80 °C, agitada por 16 h, diluida com acetato de etila (100 ml), lavada seqüencialmente com HC1 3 M, água e salmoura, secada (MgS04) , filtrada e concentrada, para fornecer o produto desejado. MS (DCI(+)) m/e 354 (M+H)+.
EXEMPLO 77C N-(4-(4,4-dimetil-ciclo-hexil)-benzoil-3-nitro-4-((2-(fenil-sulfanil)-etil)-amino)-benzeno-sulfonamida 0 procedimento usado no Exemplo 5 foi usado neste caso para converter os produtos dos Exemplos 78A e 7 8B no composto do titulo. MS (ESI(-)) m/e 566 (M-H)-. 1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8,80(t,lH), 8,61(d,lH), 7,91(dd,lH), 7,7 9(d,2H), 7,48 (m, 4H), 7,40-7,15(m, 4H), 3,66(q,2H), 3,29(t, 2H), 2,4 9(m,1H), 1, 65-1,20(m,8H), 0,96(s,3H), 0,93(s,3H). EXEMPLO 78 N- ( {4'-flúor(1,1’-bifenil)-4-il)carbonil)-4-( (2-( (2-metil-fenil)sulfanil)etil)amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 7 8A N-((4'-flúor(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-4-((2-hidróxi-etil)amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo ciclo-hexil-amina e o Exemplo 1C por 2-amino-etanol e Exemplo 1D, respectivamente, no Exemplo 3A. MS (ESI{-)) m/e 458 (M-H)~ .
EXEMPLO 78B N-((4'-flúor(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-4-((2-((2-metil-fenil)sulfanil)etil)amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 27A e tiofenol por 2-metil-benzenotiol e o Exemplo 78A, respectivamente, no Exemplo 27B. MS (ESI(-)) m/e 564 (M-H) XHNMR(300MHz,DMSO-d6) δ 8,54(t,lH), 8,52(d,lH), 7,95(d,2H), 7,87(dd,1H), 7,74(dd,2H), 7,59(d,2H), 7,45-7,37(m,1H), 7,28 (t,2H), 7,23-7,08(m,3H), 6,98(d,lH), 3,59(dt,2H), 3,25(t, 2H) , 2, 28(s,3H) . EXEMPLO 79 4-((2-((2-cloro-fenil)sulfanil)etil)amino)- N-((4'-flúor(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno- sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o tiofenol e o Exemplo 27A por 2-cloro-benzenotiol e o Exemplo 78A, respectivamente, no Exemplo 27B. MS (ESI(-)) m/e 584 (M-H) 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ 8,60(t,lH), 8,55(d,lH), 7,98-7,88(m, 3H), 7,75(dd,2H), 7,63(d,2H), 7,54(dd,lH), 7,45(dd,lH), 7,34 -7,25 (m, 3H), 7,19(td,lH), 7,12(d,lH), 3,67(dt,2H), 3,28(t, 2H) . EXEMPLO 80 N-((4'-flúor(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-((2-(triflúor-metil)-fenil)sulfanil)etil)amino)-benzeno- suifonamida O produto desejado foi preparado substituindo o tiofenol e o Exemplo 27A por 2-(triflúor-metil}-benzenotiol e Exemplo 78A, respectivamente, no Exemplo 27B. MS (ESI(-)) m/e 618 (M-H)“. 1HNMR(300MHz,DMSO-de) δ 8,52(d,lH), 8,50(t,lH), 7,95(d,2H), 7,90(dd,1H), 7,78-7,67(m,4H), 7,61(d,3H), 7,38(t,lH), 7,28 (t,2H), 7,05(d,1H), 3,64{dt,2H), 3,38(t,2H). EXEMPLO 81 N-((4'-flúor(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-4-((2-({3-metil-fenil)sulfanil)etil) amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o tiofenol e o Exemplo 27A por 3-metil-benzenotiol e Exemplo 78A, respectivamente, no Exemplo 27B. MS (ESI (-)} m/e 564 (M-H)~. 1HNMR(300MHz,DMSO-de) δ 8,56(t,lH), 8,54(d,lH), 7,95(d,2H), 7,89(dd,1H), 7,75(dd,2H), 7,64(d,2H), 7,28(t,2H), 7,22-7,15 (m,3H), 7,06-6,96(m,2H), 3,62(dt,2H), 3,25(t,2H), 2,25(s, 3H) . EXEMPLO 82 N-((4'-flúor(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-4-((2-((4-metil-fenil)sulfanil)etil) amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o tiofenol e o Exemplo 27A por 4-metil-benzenotiol e Exemplo 78A, respectivamente, no Exemplo 27B. MS (ESI(-)) m/e 564 (M-H)-. 1HNMR(300MHz,DMSO-de) δ 8,78(t,lH), 8,61(d,lH), 7,96(d,2H), 7,92(dd,1H), 7,80(m,4H), 7,37-7,24(m,4H), 7,20(d,lH), 7,07 (d,2H), 3,64(dt,2H), 3,23(t,2H), 2,24(s,3H). EXEMPLO 83 N-((4'-flúor(1,1'-bifenil)-4-il}carbonil)-3-nitro-4-((2-((4-nitro-fenil)sulfanil)etil)amino)-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o tiofenol e o Exemplo 27A por 4-nitro-benzenotiol e Exemplo 78A, respectivamente, no Exemplo 27B. MS (ESI(-)) m/e 595 (M-H)“. 1HNMR(300MHz,DMSO-de) δ 8,56(t,lH), 8,51(d,lH), 8,ll(d,2H), 7,97-7,89(m,3H), 7,74(dd,2H), 7,64-7, 56(m,4H), 7,28(t,2H), 7,14(d,1H), 3,72(dt,2H), 3,45(t,2H). EXEMPLO 84 4-((2-((2,4-diflúor-fenil)sulfanil)etil) amino)-N-((4' -flúor(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno- sulfonamicia O produto desejado foi preparado substituindo o tiofenol e o Exemplo 27A por 2,4-diflúor-benzenotiol e Exemplo 78A, respectivamente, no Exemplo 27B. MS (ESI(-)) m/e 586 (M-H)~. ^NMR(300MHz,DMSO-de) δ 8,51(d,lH), 8,47(t,lH), 7,95(d,2H), 7,89(dd,1H), 7,74(dd,2H), 7,62-7,53(m,3H), 7,34-7,23(m,3H), 7,11-7,03(m,1H), 7,00(d,lH), 3,57(dt,2H), 3,21(t,2H). EXEMPLO 85 4-((2-((2,4-dimetil-fenil)sulfanil)etil)amino)-N-((4'-flúor(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno- sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o tiofenol e o Exemplo 27A por 2,4-dimetil-benzenotiol e Exemplo 78A, respectivamente, no Exemplo 27B. MS (ESI (—) ) m/e 578 (M-H)". 1HNMR(300MHz,DMSO-de) δ 8,52(t,lH), 8,50(d,lH), 7,95(d,2H), 7,87(dd,1H), 7,73(dd,2H), 7,60(d,2H), 7,34-7,24(m,3H), 7,03-6,92(m,3H), 3,54(dt, 2H) , 3,18{t,2H), 2,27(s,3H), 2,22(s,3H). EXEMPLO 86 N- (4-(2-metil-l,3-benzoxazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-sulfanil)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 54B e Exemplo 7 7B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(—)) m/e 587 (M-H)-. XHNMR(300MHz,DMSO-de) δ 8,53(t,lH), 8,52(d,lH), 7,99-7,86(m, 4H) , 7,69(dd,2H), 7,65(d,2H), 7,40(d,2H), 7,31(t,2H), 7,20 (t,1H), 7,00(d,1H), 3,51(dt,2H), 3,28(t,2H), 2,63(s,3H). EXEMPLO 87 4-( (3,3-difenil-propil)amino)-N-((4'-flúor(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo 2,2-dimetil-ciclo-pentil-amina por 3,3-difenil-l-propanamina no Exemplo 1E. MS (APCI(+)) m/e 627 (M+NH4)+. LHNMR(300MHz,DMSO-dg) δ 12,45(br s,lH), 8,65(d,lH), 8,61(t, 1H), 7,97(d,2H), 7,93(dd,1H), 7,82-7,78(m,4H), 7,36-7,33(m, 6H) , 7,30-7,27(m,4H) , 7,19-7,16(m,2H), 7,08(d,lH), 4,12(t, 1H), 3,40(d,1H), 3,37(d,1H), 2,45(d,lH), 2,42(d,lH). EXEMPLO 88 4-((2-(benzil-sulfanil)etil)amino)-N-((4'-flúor(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo ciclo-hexil-amina e o Exemplo 1C por 2-(benzil-sulfanil)-etanamina e Exemplo 1D, respectivamente, no Exemplo 3A. MS (ESI(-)) m/e 564 (M-H)". 1HNMR(3 0 0MH z,DMSO-dg) δ 8,54(d,lH), 8,52(t,lH), 7,96(d,2H), 7,90(dd,1H), 7,73(m,2H), 7,62(t,2H), 7,37-7,20(m, 7H), 7,00 (d,1H), 3,81(s,2H), 3,56(dt,2H), 2,70(t,2H). EXEMPLO 89 N-((4'-flúor(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-(3-(fenil-sulfanil)propóxi)-benzeno-s ulfonamida EXEMPLO 89A N-((4'-flúor(1,1’-bifenil)-4-il)carbonil)-4-(3-hidróxi-propóxi)-3-nitro-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo etilenoglicol por 1,3-propanodiol no Exemplo 75A. MS (ESI(-)) m/e 473 (M-H) EXEMPLO 89B N-((4'-flúor(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-(3-(fenil-sulfanil)propóxi)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 27A pelo Exemplo 89A no Exemplo 27B. MS (ESI(-)) m/e 565 (M-H)". 1HNMR(30OMHz,DMSO-dg) δ 8,29(d,lH), 8,06(dd,lH), 7,96(d,2H), 7,74(dd,2H), 7,62(d,2H) , 7,39-7,24(m,7H), 7,14(tt,lH), 4,29 (t,2H), 3,13(t,2H), 2,02(m,2H). EXEMPLO 90 N-((4'-flúor(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-4-(3-((2-metil-fenil)sulfanil)propóxi)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o tiofenol e o Exemplo 27A por 2-metil-benzenotiol e Exemplo 89A, respectivamente, no Exemplo 27B. MS (ESI( —)) m/e 579 (M-H)“. 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) δ 8,31(d,lH), 8,06(dd,lH), 7,96(d,2H), 7,74(dd,2H), 7,63(d,2H) , 7,38(d,lH), 7,28(t,3H), 7,16(dd, 2H) , 7,05(td,1H), 4,31(t,2H), 3,lO(t,2H), 2,26(s,3H), 2,04 (m,2H). EXEMPLO 91 N-((41-flúor(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-(3-((2- (triflúor-meti1)fenil)sulfanil)propóxi)-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o tiofenol e o Exemplo 27A por 2-triflúor-metil-benzenotiol e Exemplo 89A, respectivamente, no Exemplo 27B. MS (ESI(-)) m/e 633 (M-H)~. 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) δ 8,31(d,lH), 8,06(dd,lH), 7,96(d,2H), 7,77-7,70(m,3H), 7,69-7,54(m,4H), 7,38(m,2H), 7,28(t,2H), 4,30 (t,2H), 3,24(t,2H), 2,05(m,2H). EXEMPLO 92 4-(3-((2,4-diflúor-fenil)sulfanil)propóxi)- N-((4'-flúor(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno- sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o tiofenol e o Exemplo 27A por 2,4-diflúor-benzenotiol e Exemplo 89A, respectivamente, no Exemplo 27B. MS (ESI(-)) m/e 601 (M-H)". 1HNMR(3 0 OMH z,DMS0-d6) δ 8,28(d,lH), 8,07(dd,lH), 7,96(d,2H), 7,74(dd,2 H), 7,62(d,2H), 7,59-7,48(m,1H), 7,38(d,lH), 7,35- 7,25(m, 3H), 7,12-7,04(m,1H), 4,29(t,2H), 3,08(t,2H), l,97(m, 2H) . EXEMPLO 93 N-((4'-flúor(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-4-(neopentil-amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo 2,2-dimetil-ciclo-pentil-amina por 2,2-dimetil-l-propanamina no Exemplo 1E. MS (APCI(+)) m/e 486 (M+H}+. 1HNMR(500MHz,DMSO-dg) δ 12,45(br S,1H), 8,70(d,lH), 8,58(t, 1H) , 7,99(dd,1H), 7,97(d,2H), 7,81(2d,4H), 7,38(d,lH), 7,34 (t,2H), 3,30(d,2H), l,02(s,9H). EXEMPLO 94 4- (2-adamantil-am.ino) -N- ( (4' - flúor (l,l'-bifenil)-4-il) carbon.il) -3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo cloridrato de 2-amino-borano por cloridrato de 2-adamantanamina no Exemplo 13. MS (APCI(+)) m/e 550 (M+H)+. ^NMRC500MHz,DMS0-d6) δ 12,45(br s,lH), 8,83{d,lH), 8,70(d, 1H), 7,98(dd,1H), 7,95(d,2H), 7,78(2d,4H), 7,32(t,2H), 7,30 (d,lH), 4,01(m,1H), 2,04-1, 65(m,14H) . EXEMPLO 95 4-((1-adamantil-metil)amino)-N-(4-(l-isopropil-2-metil-lH-benzimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 95A 4'-f liior-3y -nitro {1,1r -bifenil)-4-carboxilato de metila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5A por 4-bromo-l-flúor-2-nitro-benzeno no Exemplo 5B.
EXEMPLO 95B 4-(l-etil-2-metil-lH-benzimidazol-5-il)-benzoato de metila Uma solução do Exemplo 95A (275 mg, 1,0 mmol) em isopropil-amina (2 ml) à temperatura ambiente foi agitada por 16 h e concentrada. O concentrado foi colocado em suspensão em dicloro-metano (5 ml) e filtrado através de um leito de gel de silica (5 g) com dicloro-metano/dietil-éter 1:1, e concentrado. O concentrado foi dissolvido em acetato de etila (5 ml), tratado com 10% de Pd/C (100 mg), e depois agitado sob atmosfera de argônio por 3 h. A mistura foi filtrada através de um leito de gel de silioa (10 g) com acetato de etila, e concentrada. O concentrado foi dissolvido em ácido acético (5 ml), tratado com anidrido acético (0,5 ml), aquecido até o refluxo, agitado por 16 h, e concentrado. O concentrado foi dissolvido em acetato de etila (50 ml), lavado seqüencialmente com solução saturada de NaHC03, água e salmoura, secado (MgSC>4), filtrado e concentrado. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 2-8% de metanol/dicloro-metano, para fornecer o produto desejado. MS (DCI(+)) m/e 309 (M+H)+.
EXEMPLO 95C 4-((1-adamantil-metil)amino)-N-(4-(l-isopropil-2-metil-lH-benzimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5C e o Exemplo 3A pelo Exemplo 95B e Exemplo 28A, respectivamente, no Exemplo 5D. MS (ESI(-)) m/e 640 (M-H)“. 1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8,52(d,lH), 8,39(t,lH), 7,95(d,2H), 7,89(dd,1H0, 7,78(s,lH), 7,70(d,lH), 7,62(d,2H), 7,48(d,lH), 7,16(d,1H), 4,75(m,1H) , 3,12(d,2H), 2,57(s,3H), 1,97(m,3H), 1,73-1,50(m,18H). EXEMPLO 96 N-((4'-flúor(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-( (2-(fenil-sulfanil)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo 2,2-dimetil-ciclo-pentil-amina por 2-(fenil-sulfanil)-etanamina no Exemplo 1E. MS (APCI(+)) m/e 569 (M+NH4)+. 1HNMR(500MHz,DMSO-dg) δ 12,40(br s,lH), 8,68(t,lH), 8,53(d, 1H), 7,86(d,2H), 7,84(dd,1H), 7,69(2d,4H), 7,27(dd,2H), 7,22 (t,2H), 7,17 (t,2H), 7,12(d,1H), 7,08(t,lH), 3,60-3,56(m,2H) , 3,21-3,18{m,2H). EXEMPLO 97 N-(4-(1-ciclo-hexen-l-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-sulfanil)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5C e o Exemplo 3A pelo Exemplo 9A e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 5D. MS (ESI(-)) m/e 536 (M-H)~. 1HNMR(400MHz,CD3OD) δ 8,77(d,lH), 7,99(dd,lH), 7,77(d,2H), 7,47(d,2H), 7,38(m,2H), 7,20(m,2H), 7,14(m,lH), 7,02(d,lH), 6,27(m,1H), 3,67(t,2H), 3,27(t,2H), 2,41(m,2H), 2,22{m,2H), 1,7 9(m,2H), 1,67(m, 2H) . EXEMPLO 98 4-(ciclo-hexilóxi)-N-((4' - flúor(1,1' -bifenil)-4-il)carbonil)-3-(triflúor-metil)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 98A 4-cloro-3-(triflúor-metil)-benzeno-sulfonamida Uma solução de 4-cloro-3-(triflúor-metil}-anilina (5,37 g, 27,5 mmol) em ácido acético (25 ml) e HC1 concentrado, a -10 °C, foi tratada com uma solução de NaN02 (2,09 g, 30,3 mmol) em água (10 ml), agitada por 20 min, e vertida sobre uma solução saturada de S02 e CuC12*2H20 (1,70 g, 10 mmol) em ácido acético (80 ml) e água (10 ml) . A reação foi agitada por 1 h, vertida sobre gelo, e extraída com dicloro-metano. Os extratos combinados foram lavados com salmoura e concentrados. 0 concentrado foi dissolvido em solução saturada de NH40H (150 ml) e THF (150 ml), agitado por 30 min, e extraído com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2S04) , filtrados e concentrados. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica com 10% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado. MS (DCI(+)) m/e 277 (M+NH4) + .
EXEMPLO 98B 4-(ciclo-hexilóxí)-3-(triflúor-metil)-benzeno-sulfonamida Uma solução de KH (8,7 g, 7 6,0 mmol) em DMF (100 ml), a 0 °C, foi tratada com ciclo-hexanol (8,02 ml, 76,0 mmol) por 10 min, e depois tratada com 18-coroa-6 (7,9 g, 30,0 mmol) e Exemplo 98A (3,95 g, 15,2 mmol), aqiiecida até 100 °C, e agitada por 30 min. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente, interompida rapidamente com HC1 1 M, e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secados (Na2S04), filtrados e concentrados. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica com 50% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(-)) m/e 322 (M-H)“.
EXEMPLO 98C 4-(ciclo-hexilóxi)-N-((4’-flúor(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-(triflúor-metil)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C pelo Exemplo 98B no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 520 (M-H)“. 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) δ 8,28(d,lH), 8,20(dd,lH), 8,15(d,2H), 7,99(d,2H), 7,90(d, 2H) , 7,78(dd,1H), 7,56(d,lH), 4,79(m,lH), 2,82 (s,3H), 1,88(m,2H), l,65(m,4H), l,43(m,4H). EXEMPLO 99 4-(ciclo-hexilóxi)-N-(4-(2-metil-l,3-benzotiazol-5-il)benzoil)-3-(triflúor-metil)-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C e o Exemplo 1B pelo Exemplo 98B e Exemplo 17A, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 573 (M-H)". 1HNMR(300MHz,DMSO-de) δ 8,19{d,lH), 8,80(m,2H), 7,99(d,2H), 7,73(m,4H), 7,31(d,lH), 4,65 (m,lH), 2,82(s,3H), l,87{m,2H), 1,75-1,35(m,8H). EXEMPLO 100 4-((ciclo-hexil-metil)amino)-N-(< 4'-flúor(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-5-vinil-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 100A 4-((ciclo-hexil-metil)amino)-3-nitro-5-vinil-benzeno- sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo 2-(tributil-estanil)-pirimidina por tributil-(vinil)-estanano no Exemplo 26B. MS (ESI(-)) m/e 338 (Μ-ΗΓ.
EXEMPLO 100B 4-((ciclo-hexil-metil)amino)-N-( (4'-flúor(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-5-vinil-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C pelo Exemplo 100A no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 536 (M-H)". 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) δ 8,39(d,lH), 7,98-7,93(m,3H), 7,74(dd, 2H) , 7,61(d,2H), 7,47 (t,1H), 7,28(t,2H), 6,92(dd,lH), 5,65 (d,1Η), 5,40(d,1H), 3,18(t,2H), 1,70-1, 53 (m, 5H) , 1,25-1,04 (m,3H), 0, 94-0,80(m,3H),. EXEMPLO 101 4-((2-((2,6-dimetil-fenil)sulfanil)etil)amino)-N- ( (4'-flúor(1,1’-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno- sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo tiofenol e o Exemplo 27A por 2,6-dimetil-benzenotiol e Exemplo 78A, respectivamente, no Exemplo 27B. MS (ESI(-)) m/e 578 (M-H)“. 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) δ 8,53(d,lH), 8,48(t,lH), 7,95(d,2H), 7,85(dd,1H), 7,73(dd,2H), 7,62(d,2H), 7,28(t,2H), 7,19-7,09 (m,3H), 6,83(d,1H), 3,45(dt,2H), 2,97(t,2H), 2,46(s,6H). EXEMPLO 102 4-((2-((2-bromo-fenil)sulfanil)etil)amino)-N-((4'-flúor(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno- sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo tiofenol e o Exemplo 27A por 2-bromo-benzenotiol e Exemplo 78A, respectivamente, no Exemplo 27B. MS (ESI(-)} m/e 628 (M-H)~. ^ HNMR (300MHz, DMSO-dg) δ 8,61(t,lH), 8,56(d,lH0, 7,98-7,89 (m,3H), 7,75(dd,2H), 7,64(d,2H), 7,59(dd,lH), 7,52(dd,lH), 7,36(td,1H), 7,28(t,2H), 7, 15-7,06(m,2H), 3,68(dt,2H), 3,27 (t,2H). EXEMPLO 103 N-((4'-flúor(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-4-((2-metil-2-(fenil-sulfanil)propil)amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 103A (fenil-sulfanil)-acetato de metiia Uma solução de ácido (fenil-sulfanil)-acético (8,4 g, 50,0 rranol) em metanol (100 ml), à temperatura ambiente, foi tratada com cloro-trimetil-silano (13 ml, 100,0 itimol) , agitada por 16 h, e concentrada. O concentrado foi dissolvido em hexanos:dietil-éter 5:1, filtrado através de um leito de gel de silica (80 g), enxaguado com hexanos:dietil-éter 5:1, e concentrado, para fornecer o produto desejado.
EXEMPLO 103B 2-metil-2-(fenil-sulfanil)-propanoato de metiia Uma solução do Exemplo 103Ά (911 mg, 5,0 ramol) e iodo-metano (2,2 g, 15,0 mmol) em THF (20 ml), a -78 °C, foi tratada com hexametil-dissilazida sódica em THF (11 ml, 11,0 mmol), aquecida até a temperatura ambiente por 16 h, diluida com hexanos (50 ml), filtrada através de um leito de gel de silica, e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 5% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado. MS (DCI(+)) m/e 211 (M+H)+.
EXEMPLO 103C
2-metil-2-(fenil-sulfanil)-1-propanol Uma solução do Exemplo 103B (860 mg, 4,1 mmol) em dicloro-metano (10 ml), a -78 °C, foi tratada com DIBAL-H 1,0 M em tolueno (11 ml), aquecida até a temperatura ambiente por 4 h, vertida sobre uma mistura de HC1 3 M (15 ml) e gelo (~10 g) , e extraída com acetato de etila (100 ml) . Os extratos combinados foram lavados com HC1 1 M (10 ml) e salmoura (10 ml), secada (MgSÜ4) , filtrada e concentrada. 0 concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica com 10-30% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado. MS (DCI(+)) m/e 183 (M+H)+.
EXEMPLO 103D 2-metil-2-(fenil-sulfanil)-propil-amina 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 7A pelo Exemplo 103C nos Exemplos 7B e 7C.
EXEMPLO 1Q3E N-((4'-flúor(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-4-((2-meti1-2-(fenil-sulfanil)propil)amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 7C pelo Exemplo 103D no Exemplo 7D. MS (ESI(-)) m/e 578 (Μ-ΗΓ. 1HNMR(4 0 OMH z,DMSO-d6) δ 8,55(m,2H), 8,00(d,2H), 7,91(d,lH), 7,86(dd,1H), 7,78 (m, 4H), 7,51-7,25(m,6H), 7,00(m,2H), 3,55 (s,2H), 1,57(s,6H). EXEMPLO 104 N- ( (4'-flúor (1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((1-(fenil-sulfanil)ciclo-heptil)metóxi)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 104A 1-(fenil-sulfanil)-ciclo-heptano-carboxilato de metila Uma solução do Exemplo 104A (911 mg, 5,0 mmol) e 1,6-diiodo-hexano (845 mg, 2,5 mmol) em THF (70 ml), a -78 °C, foi tratada com hexametil-dissilazida sódica 1,0 M em THF (15 ml) , aquecida até a temperatura ambiente por 16 h, diluída com hexanos (50 ml), filtrada através de um leito de gel de sílica e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatograf ia de coluna em gel de sílica com 2-5% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado. MS (DCI(+)) m/e 265 (M+H)+.
EXEMPLO 104B (1-(fenil-sulfanil)-ciclo-heptil)-metanol 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 103B pelo Exemplo 104A no Exemplo 103C. MS (DCI(-f)) m/e 237 (M+H)+.
EXEMPLO 104C N-( (4'-flúor(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-( (1-(fenil-sulfanil)ciclo-heptil)metóxi)-benzeno-sulfonamida Uma solução do Exemplo 104B (117 mg, 0,50 mmol) e Exemplo 1D (100 mg, 0,23 mmol) em THE (3 ml), à temperatura ambiente, foi tratada com dispersão de hidreto de sódio a 60% em óleo (80 mg, 2,0 mmol), agitada por 16 h, diluída com acetato de etila (50 ml), lavada seqüencialmente com HC1 1 M (5 ml), água (5 ml) e salmoura (5 ml), secada (MgS04) , filtrada e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica com 50% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(—)) m/e 633 (M-H)~. 1HNMR(400MHz,DMS0-d6) δ 8,46(d,lH), 8,20(dd,lH), 8,00(d,2H), 7,97(d,2H), 7,79(m,4H) , 7,58(d,lH), 7,45(m,2H), 7,40-7,28(m, 5H), 4,06(s,2H), 1,90-1,50(m,12H). EXEMPLO 105 4-(( 1-adamantil-metil) amino) -N- ( ( 2f -metóxi (1,1 ' -bif enil) -4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 21A e Exemplo 28A, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 574 (M-H)A 1H3sJMR (4 0 OMH z, DMSO-d6) δ 8,67(d,lH), 8,59(t,lH), 7,94(dd,lH), 7,89(dt,2H) , 7,58(dt,2H) , 7,39(m,2H), 7,31(dd,lH), 7,24(dd, 1H), 7,05(dt,1H), 3,76(s,3H) , 3,19(d,2H), 2,00-1,55(m,15H). EXEMPLO 106 N-{(2'-metóxi(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4—((2-(fenil-sulfanil)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 21A e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(—)) m/e 562 (M-H)-. 1HNMR(400MHz,DMSO-dg) δ 8,79(t,lH), 8,52{d,lH), 7,93(dd,XH), 7,89(d,2H), 7,58(d,2H), 7,40-7,00(m, 10H), 3,76{q,2H), 3,67 (q,2H), 3,28(t,2H). EXEMPLO 107 N- ( ( 4'-flúor(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-( (2-(2-piridinil-sulfanil)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo tiofenol e Exemplo 27A por 2-piridinotiol e Exemplo 78A, respectivamente, no Exemplo 27B. MS (ESI(-)) m/e 551 (M-H)“ XHNMR(300MHz,DMSO-d6) δ 8,72(t,lH), 8,58(d,lH), 8,51-8,47(m, 1H), 8,01(dd,1H), 7,96(d,2H), 7,76(dd,2H), 7,69(d,2H), 7,64 (td,1H), 7,44(d,1H), 7,35-7,25(m,3H), 7,16-7,09(m,1H), 3,72 (dt,2H), 3,42(t,2H). EXEMPLO 108 3-nitro-N-(4-(l-oxo-2,3-diidro-lH-inden-5-il)benzoil) -4-((2-(fenil-sulfanil)etil)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 108A 3-nitro-4-((2-(fenil-sulfanil)etil)amino)-N-(4-(4,4,5,5-tetrametil—1, 3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil) -benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 3A pelo Exemplo 77B no Exemplo 3C. MS (ESI(-)) m/e 582 (M-H)“. EXEMPLO 10813 3-nitro-N-(4-(l-oxo-2,3-diidro-lH-inden-5-il)benzoil)-4-((2-(fenil-sulfanil)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo 4-bromo-l-iodo-benzeno e Exemplo 3C por 5-bromo-l-indanona e Exemplo 108A, respectivamente, no Exemplo 3D. MS (ESI(-)) m/e 586 (M-H}_. LHNMR(300MHz,DMSO-de) δ 8,51(d,lH), 8,50(t,lH), 7,98(m,2H), 7,89(m,2H), 7,71(m,4H), 7,40(d,2H), 7,31(t,2H), 7,20(t,2H), 6,98(d,1H), 3,60(t,2H), 3,27(t,2H), 3,15(t,2H), 2,67(t,8H). EXEMPLOS 109-1 e 109-2 N- (4-(3,4,4a,5,6,7,8,8a-octaidro-l-naftalenil)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-sulfanil)etil)amino)-benzeno-sulfonamida e N-(4-(2,3,4,4a,5,6,7,8-octaidro-l-naftalenil)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-sulfanil)etil)amino)-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo ... e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 590 (M-H) . ^•HNMR (4 00MHz, DMSO-dg) δ 8,77 (t,lH), 8,60(d,lH), 7,92 (dd, 1H) , 7,80(d,2H), 7,36(d,2H), 7,40-7,15(m, 6H), 5,80(m,lH), 3,67(q, 2H), 3,30(t,2H), 2,30-2,20(m,3H), 1,80-1,60(m,5H), 1,40-1,20 (m, 6H) , EXEMPLO 110 N- (4-(1,4,4a,5,6,7,8,8a-octaidro-2-naftalenil)benzoil)-3-nitro-4-¢(2-(feni1-sulfanil)etil)amino)-benzeno-sulfonamida e N-(4-(3,4,4a,5,6,7,8, 8a-octaidro-2-naftalenil)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-sulfanil)etil)amino)-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5C e o Exemplo 3A pelo Exemplo 57A e Exemplo 7 8B, respectivamente, no Exemplo 5D. MS (ESI(-)) m/e 590 (M-H)-. 1HNMR(400MHz,DMSO—dç) δ 8,77 (t,lH), 8,60(d,lH), 7,92(dd,1H), 7,82(d,2H), 7,50(d,2H), 7,40-7,15(m, 6H), 6,25(m,lH), 6,18{m, 1H), 3,67(q,2H), 3,30(t,2H), 2,40(m,3H), 1,70-1,20(m,12H). EXEMPLO 110 N-(4-decaidro-l-naftalenil-benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-sulfanil) etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5C e o Exemplo 3A pelo Exemplo 59A e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 5D. MS (ESI(-)) m/e 592 (M-H)-. ^NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8,77 (t,lH), 8,60(d,lH), 7,92(dd,lH), 7,78(d,2H), 7,45(d,1H) , 7,37(d,2H), 7,30-7,15(m, 5H), 3,67(q, 2H), 3,30(t,2H), 2,35(m,1H), 1,70-1,20(m, 16H) . EXEMPLO 112 O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5C e o Exemplo 3A pelo Exemplo 60A e Exemplo 7 7B, respectivamente, no Exemplo 5D. MS (ESI(-)) m/e 592 (M-H)~. 1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8,77(t,lH), 8,60{d,lH), 7,92(dd,lH), 7,80(d,2H), 7,45(d,1H), 7,37{d,2H), 7,30-7,15(m,5H), 3,67(q, 2H), 3,30(t,2H), 2,55{m,1H), 1,70-1,20(m,16H). EXEMPLO 113 3-nitro-4-((2-fenil-sulfanil)etil)amino)-N-(4-(5,6,7,8-tetraidro-l-naftalenil)benzoil)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 113A 4-(5,6,7,8-tetraidro-l-naftalenil)-benzoato de metila O produto desejado foi preparado substituindo 4-t-butil-ciclo-hexanona por 5,6,7,8-tetraidro-l-naftalenol nos Exemplos 5A e 5B. MS (DCI) m/e 267 (M+H)+.
EXEMPLO 113B 3-nitro-4-((2-fenil-sulfanil)etil)amino)-N-(4-(5,6,7,8-tetraidro-l-naftalenil)benzoil)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5C e o Exemplo 3A pelo Exemplo 113A e Exemplo 77A, respectivamente, no Exemplo 5D. MS (ESIÇ-)) m/e 586 (M-H)-. 1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8,77(t,lH), 8,62(d,lH), 7,92{dd,lH), 7,90(d,2H), 7,40-7,18(m,10H), 6,95(dd,lH), 3,67(q,2H), 3,30 (t,2H), 2,80(t,2H), 2,49(t,2H), 1,75-1,60(m,4H).
EXEMPLO 114A l-bromo-4-flúor-2-metóxi-benzeno Uma mistura de 2-bromo-5-f lúor-f enol (2 ml, 17,8 mmol), hidreto de sódio (0,5 g, 20,8 mmol) e iodo-metano (5 ml, 82 mmol) em DMF (20 ml) foi aquecida até 60 °C, agitada por 16 h, diluida com acetato de etila (100 ml), lavada seqüencialmente com HC1 1 M, água e salmoura, secada (MgS04) / filtrada e concentrada, para fornecer o produto desejado.
EXEMPLO 114B 4'-flúor-2'-metóxi(1,1'-bifenil)-4-carboxilato de metila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5A pelo Exemplo 114A no Exemplo 5B. MS (DCI) m/e 262 (M+H) +.
EXEMPLO 114C 4-((1-adamantil-metil)-4'-flúor(1,1' -bifenil)-4-il) carbonil) - 2'-metóxi-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5C e o Exemplo 3A pelo Exemplo 114B e Exemplo 28A, respectivamente, no Exemplo 5D. MS (ESI(-)) m/e 592 (M-H)-. 1HNMR(400MHz,DMSO-dg) δ 8,67(d,1H), 8,56(t,lH), 7,92(m,3H), 7,52(m,2H), 7,33(m,2H), 7,05(dd,lH), 6,86(m,lH), 3,59(s,3H), 3,18(d,2H), 2,4 6(s,6H), l,98(m,3H), 1,72-1,55(m,12H) . EXEMPLO 115 4-((2-(fenil-sulfanil)etil)amino)-4-flúor(1,1' -bifenil)-4-il)carbonil)-2'-metóxi-3-nitro-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5C e o Exemplo 3A pelo Exemplo 114B e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 5D. MS (ESI(-)) m/e 580 (M-H)“. 1HNMR(400MHz,DMSO-dg) δ 8,79(t,lH), 8,52(d,lH), 7,93(dd,lH), 7,8 9(d,2H), 7,58(d,2H), 7,40-7,19(m, 7H), 7,05{dd,lH), 6,86 (m,lH), 3,78(s,3H), 3,67(q,2H), 3,28(t,2H). EXEMPLO 116 4-( (2-(feni1-sulfanil)etil)amino)-4-flúor(1,1' -bifenil)-4-il)carbonil)-2'-hidróxi-3-nitro-benzeno-sulfonamida Uma solução do Exemplo 115 (20 mg, 5,0 mmol) em dicloro-metano (1 ml), a -7 8 °C, foi tratada com tribrometo de boro 1,0 M em dicloro-metano (0,2 ml, 0,2 mmol), aquecida até a temperatura ambiente por 16 h, diluída com metanol (5 ml) e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica com 50-100% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(-)) m/e 566 (M-H)~. 1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ 10,25(3,1H), 8,79(t,lH), 8,52(d,lH), 7,93(dd,1H), 7,89(d,2H), 7,61(d,2H), 7,40-7,19(m, 6H), 6,73 (m, 2H), 3,67(q,2H), 3,28(t,2H). EXEMPLO 117 4-((2-(fenil-sulfanil)etil)amino)-(1,8'-quinolino)-4-il) carbonil)-2’-hidróxi-3-nitro-benzeno-sulfQnamida O produto desejado foi preparado substituindo 4-bromo-l-iodo-benzeno e o Exemplo 3C por 8-bromo-quinolina e Exemplo 108A, respectivamente, no Exemplo 3D. MS (ESI(-)) m/e 583 (M-H)“. 1HNMR(400MHz,DMSO-de) δ 8,89(dd,lH), 8,79(t,lH), 8,65(d,lH), 8,45(dd,1H), 8,05(dd,1H), 7,99(d,2H), 7,83-7,70(m,4H), 7,59 (dd,1H), 7,38(d,2H), 7,30-7,19(m,4H), 3,69(q,2H), 3,28(t, 2H) . EXEMPLO 118 4-(((IR)-5-(dimetil-amino)-1-((fenil-tio)metil)pentil)- amino)-N-((2'-metóxi-4'-(3-morfolin-4-il-propil)-1,1'- bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida Uma solução do Exemplo 194 (128 mg, 0,153 mmol) e solução aquosa de formaldeido a 37% (0,15 ml) em metanol:dicloro-metano 1:1 (4 ml), à temperatura ambiente, foi tratada com ciano-(boro-hidreto) de sódio/MP (0,32 g, 0,7 67 mmol, 2,42 mmol/g) e agitada por 6 h à temperatura ambiente. A resina foi filtrada e lavada com dicloro-metano, e a solução resultante foi concentrada. O concentrado foi purificado por HPLC preparatória em fase reversa (usando uma coluna C-18 e um sistema de solventes crescente com gradiente entre 10% e 100% de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA) , para fornecer o produto desejado. MS (ESI(—)) m/e 788 (M-H)-. 1HNMR(500MHz,DMSO-d6) δ 10,4(br s,1H), 9,5(bs S,1H), 8,56(d, 1H), 8,32(d,1H), 7,92(d, 2H), 7,90(dd,1H), 7,59(d,2H), 7,28- 7,23(m, 4H), 7,17-7,09(m, 3H), 7,01(d,lH), 6,93(dd,1H), 4,16- 4,10(m,1H), 3,97(Br s,2H), 3,78(s,3H), 3,46(Br s,2H), 3,41- 3,33(m, 2H), 3,16-3,12(m,2H), 3,08(br s,2H), 2,99(Br s,2H), 2,7 3(s,3H), 2,72(s,3H), 2,69(t,2H), 2, 06-2,01(m,2H), 1,82- 1,76(m,2H), 1,60(quint,2H), 1,39-1,32(m,2H). EXEMPLO 119 N-(4- (4,4-dimetil-piperidin-l-il)benzoil)-4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-(fenil-tio)metil)propil)amino) -3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 119A 4-(4,4-dimetil-2,6-dimetil-2,6-dioxopiperidin-l-il) -benzoato de etila Uma solução de 4-amino-benzoato de etila (1,0 g, 6,1 mmol) e anidrido 3,3-dimetil-glutárico (0,95 g, 6,7 mmol} em 1,2-dicloro-etano (15 ml) foi aquecida até o refluxo por 1 h, resfriada até a temperatura ambiente, e tratada com gotas de cloreto de acetila (0,88 ml, 12,5 mmol) . A mistura foi aquecida até o refluxo por 1 h, resfriada até a temperatura ambiente, diluída com dicloro-metano, lavada seqüencialmente com água, solução saturada de NaHCCb e salmoura, secada (MgS04) , filtrada e concentrada, para forncer o produto desejado. MS (DCI(+)) m/e 290 (M+H)+.
EXEMPLO 119B 4-(4,4-dimetil-piperidin-l-il)-benzoato de etila 0 Exemplo 119A foi processado de acordo com o procedimento descrito em Liebigs Ann. Chem., 1979, página 461, para fornecer o produto desejado. MS (DCI(+)) m/e 262 (M+H)+.
EXEMPLO 119C ácido 4-(4,4-dimetil-piperidin-l-il)-benzóico Uma solução do Exemplo 119B (260 mg, 1,0 mmol) e Li0H*H20 (158 mg, 4,0 mmol) em THF (19 ml), água (5 ml) e metanol (5 ml), foi aquecida até 75 °C por 18 h, resfriada até a temperatura ambiente, concentrada, e ajustou-se o pH para 3-4 com HC1 1 N. 0 precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e secado sob vácuo, para fornecer o produto desejado. MS (DCI(+)) m/e 234 (M+H)+.
EXEMPLO 119D N-(4-(4,4-dimetil-piperidin-l-il)benzoil)-4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-(fenil-tio)metil)propil)amino) -3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo os Exemplos 1B e 1C pelos Exemplos 119C e 463A, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(+)) m/e 682 (M+H)+. 1HNMR(3 0 OMH z,DMSO-d6) δ 8,52(d,lH), 8,40(d,lH), 7,82(dd,lH), 7,72(d,2H), 7,28(dd,2H), 7,27-7,07(m,4H), 6,89(d,2H), 4,15 (s,1H), 3,54(s,4H), 3,30-3,25(m,6H), 2,50-2,32(m, 6H), 1,95- 1,82(m,1H), 2,08-1,98(m,1H), l,38(t,4H), 0,94(s,6H). EXEMPLO 120 4-(((IR)-5-amino-l-((fenil-tio)metil)pentil)amino)-N-(4-(2-azaspiro(4.4)ηοη-2-il)benzoil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 120A 4-(1,3-dioxo-2-azaspiro(4.4)ηαη-2-il)-benzoato de metila O produto desejado foi preparado substituindo o 4-amino-benzoato de etila e o anidrido 3,3-dimetil-glutárico por 4-amino-benzoato de metila e 2-oxaspiro(4.4)nonano-1,3-diona, respectivamente, no Exemplo 119A. MS (ESI(+)) m/e 288 (M+H)+ .
EXEMPLO 120B 4-(2-azaspiro(4.4)ηοη-2-il)-benzoato de metila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 119A pelo Exemplo 120A no Exemplo 119B. MS (DCI(+)) m/e 260 (M+H)+.
EXEMPLO 120C ácido 4-(2-azaspiro(4.4)ηοη-2-il)-benzóico O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 119B pelo Exemplo 120B no Exemplo 119C. MS (DCI(+)) m/e 246 (M+H)+.
EXEMPLO 120D (5R)—5—((4—(((4—(2-azaspiro(4.4)ηοη-2-il·)benzoil)amino) sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-6-(fenil-tio) hexil-carbamato de terc-butila O produto desejado foi preparado substituindo os Exemplos 1B e 1C pelos Exemplos 120C e 124C, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 750 (M-H)-.
EXEMPLO 120E 4-((( IR)-5-amino-l-((fenil-tio)metil)pentil·)amino)-N-(4-(2-azaspiro(4.4)ηοη-2-il)benzoil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida Uma solução do Exemplo 120D (24 mg, 0,03 mmol) e HC1 4 N (0,5 ml) em dioxano, à temperatura ambiente, foi agitada por 4 h, concentrada parcialmente, e tratada com dietil-éter. O precipitado foi filtrado, lavado com dietil-éter, e secado sob vácuo, para fornecer o produto desejado. MS (ESI (+) ) m/e 652 (M+H) + . 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ ll,89(s,lH), 8,52(d,1H), 8,31(d,lH), 7,86(dd,1H), 7,74(d,2H), 7,70(s,2H), 7,24-7,07(m,6H), 6,51 (d,2H), 4,10(m, 1H), 3,57(s,4H), 3,35(m,4H), 3,18(s,2H), 2,74 (m,2H), 1,8 6(t,2H), l,76(m,2H), l,65(m,4H), l,55(t,4H). EXEMPLO 121 4-(((IR)-3-(dimetil-amino)-!-((fenil-tio)metil)propil) amino)-N-(4-(4,4-dimetil-piperidin-l-il)benzoil) -3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo os Exemplos 1B e 1C pelos Exemplos 119C e 122G, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(+)) m/e 640 (M+H)+. 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ 8,46(d,lH), 8,23(d,lH), 7,81(dd,lH), 7,72(d,2H), 7,82-7,15(m,5H), 6,91(d,2H), 6,82(d,2H), 4,08(m, 1H), 3,35(ra,2H), 3,21(t,4H), 2,9(m, 2H), 2,56(s,6H), 2,04(m, 2H), 1,39(t,4H), 0,94 {s,6H) . EXEMPLO 122 4-(((IR)-3-(dimetil-amino)-1-((fenil-tio)metil)propil) amino)-N-((2’-metóxi-4'-(3-morfQlin-4-il-propil) -1,1'-bifenil-4-il)carbonil-3-nitro-benzeno-sulfonamida Exemplo 122A (3R)-3-(((9H-fluoren—9-il-metóxi)carbonil)amino)-4-hidróxi- butanoato de terc-butila Uma solução de Fmoc-D-Asp (OtBu) -OH (9,0 g, 21,8 mmol) e N,N-diisopropil-etil-amina (4,6 ml) em THF (100 ml) a -40 °C foi tratada com cloro-formiato de isobutila (3,1 ml, 24,1 mmol), aquecida até 0 °C por 30 min, resfriada até -20 °C, e tratada lentamente com boro-hidreto de sódio (1,64 g, 43,6 mmol) e metanol (10 ml). A reação foi aquecida gradualmente até a temperatura ambiente por 2 h, diluída com acetato de etila (200 ml), lavada com água (100 ml) e salmoura (50 ml), secada (MgS04) , filtrada e concentrada, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(+)) m/e 398 (M+H)+.
EXEMPLO 122B (3R)-3-(((9H-fluoren-9-il-metóxi)carbonil)amino)-4-(fenil-tio)-butanoato de terc-butila 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 27A pelo Exemplo 122A no Exemplo 27B. MS (ESI( + )) m/e 490 (M+H)+.
EXEMPLO 122C 4-flúor-3-nitro-benzeno-sulfonamida Uma mistura de 2-flúor-nitro-benzeno (141 g, 1,0 mmol) e ácido cloro-sulfônico (300 ml) foi aquecida até 60 °C por 10 h, resfriada até a temperatura ambiente, e vertida lentamente sobre gelo (cerca de 1 kg) . A mistura foi extraída com éter (4 litros) e os extratos combinados foram concentrados até um volume final de aproximadamente 2 litros. A solução foi resfriada até -40 °C e tratada com hidróxido de amônio concentrado (300 ml) em uma vazão tal que seja mantida uma temperatura interna < 10 °C. A mistura foi separada e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 litros) . A fase orgânica e os extratos foram lavados com HC1 4 M (300 ml) e salmoura (100 ml), secados (MgS04) , filtrados e concentrados. 0 concentrado foi cristlizado em acetato de etila/hexano, para fornecer o produto desejado. A concentração do licor-mãe e a cristalização do concentrado forneceu produto adicional. MS (ESI(—)) m/e 219 (M-H)X
EXEMPLO 122D (3R)-3-((4-amino-sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-4-(fenil-tio)-butanoato de terc-butila Uma mistura do Exemplo 122B (600 mg, 1,23 mmol), Exemplo 122C (298 mg, 1,34 mmol) e N,N-diisopropil-etil- amina (3 ml) em DMF (3 ml) , a 60 °C, foi agitada por 12 h, diluída com acetato de etila (100 ml), lavada com água (45 ml) e salmoura (10 ml), secada (MgS04), filtrada e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 30% de acetato de etila/dicloro-metano, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(+)) m/e 468 (M+H)\ EXEMPLO 122E ácido (3R)-3-((4-amino-sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-4- (fenil-tio)-butanóico Uma mistura do Exemplo 122D e HC1 4 M em 1,4-dioxano (10 ml) foi agitada a 50 °C por 5 h e concentrada, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(+)) m/e 412 (M+H) +.
EXEMPLO 122F (3R)-3-((4-amino-sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-N,N-dimetil- 4- (fenil-tio)-butanamida Uma solução do Exemplo 122E (411 mg, 1 mmol) , dimetil-amina 2 M em THF (1 ml), EDCI (296 mg, 1,5 mmol) e DMAP (10 ml) , à temperatura ambiente, foi agitada por 16 h, diluída com acetato de etila (200 ml), lavada seqüencialmente com HC1 1 N (50 ml), água (50 ml) e salmoura (20 ml), secada (MgSÜ4) , filtrada e concentrada. O concentrado foi purificado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 100% de acetato de etila, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(+)) m/e 439 (M+H) +.
EXEMPLO 122G 4-(((IR)-3-(dimetil-amino)-1-((fenil-tio)metil)propil)amino- 3-nitro-benzeno-sulfonamida Uma mistura do Exemplo 122F (4,06 g, 9,25 mmol) e borano 1 M em THF (20 ml) , à temperatura ambiente, foi agitada por 16 h, tratada com metanol (5,0 ml) e HC1 concentrado (2 ml), agitada a 80 °C por 3 h, resfriada até a temperatura ambiente, teve seu pH ajustado para pH > 7 com solução de carbonato de sódio 4 M, diluida com acetato de etila (150 ml), lavada com água (50 ml) e salmoura (10 ml), secada (MgS04), filtrada e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 20% de metanol/dicloro-metano, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(+)) m/e 425 (M+H)+.
EXEMPLO 122H triflúor-acetato de 4-formil-2-metóxi-fenila Uma solução de vanilina (5,0 g, 32,9 mmol) , N,N-fenil-(triflúor-metano-sulfonimida (36 mmol) e trietil-amina (36 mmol) em dicloro-metano (100 ml) foi agitada à temperatura ambiente por toda a noite. A mistura da reação foi diluida com éter (100 ml), filtrada através de gel de silica (100 g) , enxaguada com uma mistura de solventes de éter/dicloro-metano, e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 10% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado. MS (DCI(+)) m/e 285 (M+H) + . EXEMPLO 1221 4'-formil-2'-metóxi-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metila 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5A pelo Exemplo 122H no Exemplo 5B. MS (DCI(+)) m/e 288 (M+H) +.
EXEMPLO 122J 4'-((1E)-3-terc-butóxi-3-oxoprop-l-enil)-2'-metóxi-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metila Uma mistura de (terc-butóxi-carbonil-metileno)-trifenil-fosfarano (2,25 g, 5,5 mmol) e Exemplo 1221 (1,35 g, 5,0 mmol) em THF (20 ml), à temperatura ambiente, foi agitada por 3 h, diluída com hexanos (30 ml) e filtrada através de gel de sílica (50 g) . O gel de sílica foi enxaguado com 50% de dicloro-metano/éter e as soluções combinadas foram concentradas para fornecer o produto desejado. MS (ESI(-)) m/e 367 (M-H)~.
EXEMPLO 122K 4'-(3-terc-butóxi-3-oxopropil) -2'-metóxi-1,1'-bifenil-4- carboxilato de metila 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5B pelo Exemplo 122J no Exemplo 5C. MS (ESI(—)) m/e 369 (M-H)".
EXEMPLO 122L ácido 3-(2-metóxi-4r-(metóxi-carbonil)-1,1'-bifenil-4-il)- propanóico 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 122D pelo Exemplo 122K no Exemplo 122E.
EXEMPLO 122M 2' -metóxi-4' - (3-morfolin-4-il-3-oxopropil) -1,1' -bifenil-4- carboxilato de metila Uma solução do Exemplo 122L (500 mg, 1,59 mmol) em dicloro-metano (5 ml) foi tratada com cloreto de oxalila 2 M em dicloro-metano (1 ml) e uma gota de DMF, agitada por 1 h, concentrada sob vácuo e dissolvida em dicloro-metano (5 ml). A mistura foi tratada com morfolina (0,5 ml) e a pasta resultante foi filtrada através de gel de silica (10 g) . O gel de silica foi enxaguado com acetato de etila e concentrado. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 30% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(+)) m/e 384 (M+H)+.
EXEMPLO 122N 2'-metóxi-4y-(3-morfolin-4-il-propil)-1,1'-bifenil-4- oarboxilato de metila 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 122F pelo Exemplo 122M no Exemplo 122G. MS (ESI(+)) m/e 369 (M+H) + . EXEMPLO 1220 ácido 2'-metóxi-4'-(3-morfolin-4-il-propil)-1,1'-bifenil-4- carboxilico O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo IA pelo Exemplo 122N no Exemplo 1B.
EXEMPLO 122P 4-(((IR) -3-(dimetil-amino)-1-((fenil-tio)metil)propil) amino)-N-((2'-metóxi-4'-(3-morfolin-4-il-propil)-1,1’-bifenil-4-il)carbonil-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo os Exemplos 1B e 1C pelos Exemplos 1220 e 122G, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 760 (M-H)“. 1HNMR(5 0 0MH z,CD60D) δ 8,73(d,lH), 8,31(d,1H), 7,99(dd,lH), 7,86(d,2H), 7,60(d,2H) , 7,28-7,25(m,3H), 7,09(m,4H), 7,00 (s,lH), 6,94(d,1H), 4,22(m, ÍH), 4,03(m,2H), 3,81(s,3H), 3,7 4 (t,1H), 3,58(t,1H), 3,49{m,2H), 3,42(dd,1H), 3,25(m,3H), 3,18(m,3H), 3,14{m,lH), 2,88(s,6H), 2,78(t,2H), 2,30(m,lH), 2,22(m,1H), 2,14{m,2H). EXEMPLO 123 4-(((IR)-5-amino-l-((fenil-tio)metil)pentil)amino)-N-(4-(4-etil-4-metil-piperidin-l-ii)benzoil)-3-nitro-benzeno- sulfonamida EXEMPLO 123A 4-(4-etil-4-metil-2,6-dioxopiperidin-l-il)-benzoato de metila 0 produto desejado foi preparado substituindo o anidrido 3,3-dimetil—glutárico e o 4-amino-benzoato de etila por anidrido 3-etil-3-metil-glutárico e 4-amino-benzoato de metila, respectivamente, no Exemplo 119A. MS (DCI(+)) m/e 290 (M+H) + .
EXEMPLO 123B 4-(4-etil-4-metil-piperidin-l-il)-benzoato de metila 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 119A pelo Exemplo 123A no Exemplo 119B. MS (DCI(+)) m/e 262 (M+H)+.
EXEMPLO 123C ácido 4-(4-etil-4-metil-piperidin-l-il)-benzóico 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 119B pelo Exemplo 123B no Exemplo 119C. MS (DCI(+)) m/e 248 (M+H)+.
EXEMPLO 123D (5R)-5-((4-(((4-(4-etil-4-metil-piperidin-l-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil) amino)-6-(fenil-tio)-hexil-carbamato de terc-butila O produto desejado foi preparado substituindo os Exemplos 1B e 1C pelos Exemplos 123C e 124C, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 752 (M-H)~.
EXEMPLO 123E 4-(((IR)-5-amino-l-((fenil-tio)metil)pentil)amino)-N-(4-(4-etil-4-metil-piperidin-l-il)benzoil)-3-nitro-benzeno- sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 120D pelo Exemplo 123D no Exemplo 120E. MS (ESI(-)) m/e 652 (M-H)“. ^NMRf300MHz,DMSO-d6) δ 12,0(s,lH), 8,54(d,1H), 8,31(d,lH), 7,8 6(dd,1H), 7,75(d,2H), 7,10-7,25(m,6H), 6,94(d,2H), 6,82 (d,2H), 4,10(m, 1H), 3,50(m,4H), 3,37(m,2H), 3,21(m,2H), 2,72 (m,2H), 1,75(m,2H), l,52(m,2H), l,38(m,4H), l,29(m,2H), 0,90 (s,3H), 0,80(t,3H). EXEMPLO 124 N-(4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)-4-(((lR)-5-(dimetil-amino)-1-((fenil-tio)metil)pentil)amino)-3-nitro-benzeno- sulfonamida EXEMPLO 124A N- ( ( 5R) -5-(((9H-fluoren-9-il-metóxi)carbonil)amino)—6-hidróxi-hexil)-carbamato de terc-butila Uma solução de Fmoc-D-Lys(BOC)-OH (2,102 g, 4,5 mmol) em DME (5 ml} a -15 °C foi tratada sucessivamente com N-metil-morfolina (0,56 ml, 5,0 mmol) e cloro-formiato de isobutila (0,7 ml, 5 mmol), agitada por 2 min, e filtrada. A torta do filtro foi lavada com DME (3x5 ml) e o filtrado e as lavagens combinadas foram resfriadas até -5 °C e tratadas com NaBH4 (0,3 g, 7,5 mmol) em água (5 ml) e mais água (250 ml) imediatamente depois. A mistura foi agitada por 15 min e filtrada. A torta do filtro foi lavada com água e secada, para fornecer o produto desejado. MS (ACPI) m/e 455 (M+H)+.
EXEMPLO 124B
N-((5R)-5-(((9H-fluoren-9-il-metóxi)carbonil)amino)-6-(fenil-tio)hexil)-carbamato de terc-butila Uma mistura do Exemplo 124A (2,0 g, 4,4 mmol), PhSSPh (1,44 g, 6,6 mmol) e n-Bu3P (1,65 ml, 6,6 mmol) em tolueno (50 ml) a 80 °C foi agitada por 18 h e concentrada. 0 concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 25% de acetato de etila/hexanos. MS (ACPI) m/e 547 (M+H)+.
EXEMPLO 124C (5R) -5-((4-amino-sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-6-(fenil-tio) hexil)-carbamato de terc-butila Uma solução do Exemplo 124B (0,65 g, 1,2 mmol), Exemplo 122C (0,262 g, 1,2 mmol) e diisopropil-etil-amina (0,5 ml) em DMSO (5 ml), a 50 °C, foi agitada por 18 h, diluída com acetato de etila (100 ml), lavada com água e salmoura, secada (Na2S04) , filtrada e concentrada. 0 concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 50% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado. MS (ESI) m/e 523 (M-H)~.
EXEMPLO 124D (IR)-5-(dimetil-amino)-1-((fenil-tio)metil)-pentil-carbamato de 9H-fluoren-9-il-metila Uma solução do Exemplo 124B (1,36 g, 2,4 mmol) em dicloro-metano (5 ml) e TFA (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min e concentrada. O concentrado foi dissolvido em ácido acético (1 ml) e solução aquosa de formaldeido a 37% (5 ml) , tratado com NaCNBH3 1 M em THF (10 ml), agitado por 30 min, tendo seu pH ajustado para pH 7 com solução aquosa de NaHC03, e extraido com acetato de etila (3 x 100 ml). Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secados (Na2S04) , filtrados e concentrados. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica como acetato de etila:dicloro-metano:metanol 48:48:4, para fornecer o produto desejado. MS (ESI) m/e 475 (M+H)+.
EXEMPLO 124E 4-(((IR)-5-(dimetil-amino)-1-((fenil-tio)metil)-pentil)amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida Uma solução do Exemplo 124D (1,2 g, 2,5 mmol), Exemplo 122C (0,66 g, 3,0 mmol) e diisopropil-etil-amina (1,0 ml) em DMSO (10 ml) foi aquecida até 50 °C, agitada por 18 h, diluída com acetato de etila (100 ml), lavada com água e salmoura, secada (Na2S04) , filtrada e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 50% de acetato de etila/dicloro-metano, para fornecer o produto desejado. MS (ESI) m/e 453, 451 (Μ+Η ) + , (Μ-Η ) - .
EXEMPLO 124F Ν-(4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)-4-(((IR)-5-(dimetil-amino) -1- { (fenil-tio)metil) pent.il) amino) -3-nitro-benzeno- sulfonamida Uma mistura do Exemplo 124E (35 mg, 0,07 xnmol), Exemplo 257C (35 mg, 0,135 mmol), EDCI (50 mg, 0,28 mmol) e DMAP (50 mg, 0,35 mmol) em t-butanol (0,5 ml) e 1,2-dicloro-etano (0,5 ml), à temperatura ambiente, foi agitada por 18 h e concentrada. O concentrado foi dissolvido em DMSO/metanol 1:1 (1 ml) e purificado por HPLC preparatória (usando uma coluna C-18 e um sistema de solventes com gradiente crescente entre 10—95% de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA) . O produto purificado foi dissolvido em dicloro-metano/metanol 1:1, tratado com HC1 2 M em dietil-éter (1 ml) e concentrado para fornecer o sal cloridrato. MS (ESI) m/e 694 (M+H)+, m/e 692 (M-H)~. 1HNMR(500MHz,DMSO-dg) δ 10,01(m,lH), 8,54(d,lH), 8,30(d,lH), 7,87(dd,1H), 7,7 5(d,2H), 7,27-7,09(m,6H), 6,94(d,2H), 4,12 (m,lH), 3,34(m,4H), 3,20(d,2H), 2,95(m,2H), 2,69(s,3H), 2,68 (s,3H), 1,78(m,2H), l,60(m,4H), 1,52-1,34(m,12H). EXEMPLO 125 4-((4-amino-l-((fenil-tio)metil)butil)amino)-N-((4'-flúor-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida Uma mistura do Exemplo 384E (53 mg) , trifenil- fosfina (131 mg) e água (50 ml) em THF (3 ml) foi aquecida até 60 °C por 24 h, resfriada até a temperatura ambiente, tratada com hidróxido de lí tio 1 M (2 ml) e agitada por 4 8 h. A mistura foi tratada com HC1 4 M (1 ml) e gel de silica, e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 10-30% de metanol/dicloro-metano, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(-}) m/e 607 (M-H)~. 1HNMR(300MHz,DMS0-d6) δ 8,57(d,lH)f 8,31(d,lH), 7,98(d,2H), 7,91(dd,1H) , 7,70 (m, 4H), 7,57(m,3H), 7,32(m,2H), 7,23(dd, 2H), 7,13(m,4H), 4,20(m,lH), 3,37{m,2H), 2,78(m,2H), l,81(m, 2H), 1,60(m,2H). EXEMPLO 126 (3R)-3-( (4-(( ( (2'-metóxi-4'-(3-(neopentil-amino)-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-N,N-dimetil-4-(fenil-tio)-butanamida EXEMPLO 126A ácido 4’-(3-terc-butóxi-3-oxopropil)-2'-metóxi-1,1'-bifenil- 4-carboxilico Uma mistura do Exemplo 122K (3,5 g) e timetil- silanolato de potássio (1,70 g) em THF (25o ml), à temperatura ambiente, foi agitada por 18 h, dilúida com acetato de etila (400 ml) e água (50 ml), tendo seu pH ajustado para pH 3 com HC1 2 N. A fase orgânica foi lavada com água (150 ml) e salmoura (100 ml) , secada (MgS04) , filtrada e concentrada, para fornecer o produto desejado. MS (DCI) m/e 357 (M+H)+.
EXEMPLO 126B 3- (4'- ( (((4-((( IR)-3-(dimetil-amino)-3-oxo-l-((fenil-tio) metil)propil)amino)-3-nitro-fenil)sulfonil)amino) carbonil)- 2-metóxi-1,1'-bifenil-4-il)-propanoato de terc-butila Uma solução do Exemplo 122F (2,7 g, 6,15 mmol) , Exemplo 126A (3,2 g, 9,2 mmol), EDCI (2,349 g, 12,3 mmol) e DMAP (3,752 g, 30,75 mmol) em DMF (30 ml) e dicloro-etano (30 ml), à temperatura ambiente, foi agitada por 16 h, diluida com acetato de etila, lavada com água e salmoura, secada (MgS04) , filtrada e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 50% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(-)) m/e 775 (M-H}~.
EXEMPLO 126C ácido 3-(4'-((((4-(((IR)-3-(dimetil-amino)-3-oxo-l-((fenil-tio)metil)propil)amino)-3-nitro-fenil)sulfonil) amino) carbonil)-2—metóxi-1,1'-bifenil-4—il)-propanóico Uma mistura do Exemplo 126B em TFA (20 ml) e dicloro-metano (20 ml) à temperatura ambiente foi agitada por lhe concentrada, para fornecer o produto desejado. MS (ESI) m/e 721 (M+H)+.
EXEMPLO 126D (3R)-3-((4-((((2'-metóxi-4'-(3-(neopentil-amino)-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-N,N-dimetil-4-(fenil-tio)-butanamida Uma solução do Exemplo 126C (50 mg, 0,069 mmol), neopentil-amina (21 mg, 0,20 mmol), EDCI (20 mg, 0,104 mmol) e HOBT (15 mg, 0,104 mmol) em N,N-dimetil-acetamida (1 ml) e dicloro-etano (0,5 ml), à temperatura ambiente, foi agitada por 16 h. A mistura foi concentrada, dissolvida em DMSO/metanol 1:1 (1,0 ml) e purificada por HPLC preparatória em fase reversa (usando uma coluna de C-18 e um sistema de solventes com um gradiente crescente entre 20 e 95% de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA) , para fornecer o produto desejado. MS (ESI{-)} m/e 788 1HNMR(300MHz,DMS0-d6) δ 8,89(br d,1H), 8,57(d,lH), 7,90(d, 2H) , 7,85(dd,1H), 7,70(br t,lH), 7,58(d,2H), 7,30-7,12(m, 7H) , 7,00(d,1H), 6,90(dd,1H), 4,45(m,1H) , 3,75(s,3H), 3,42 (t,2H), 2,90(s,3H), 2,79(s,3H), 3,00-2,70(m,8H), 0,80(s,9H). EXEMPLO 127 (3R)-3-((4-((((4'-(3-hidróxi-propil)-2' -metóxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-N,N-dimetil-4-(fenil-tio)-butanamida EXEMPLO 127A (3R)-3-((4-((((4'-(3-((terc-butil(dimetil)silil)oxi)propil)-2'-metóxi-1,1’-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-N,N-dimetil-4-(fenil-tio)-butanamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 126A pelo Exemplo 451B no Exemplo 126B. MS (ESI(-)) m/e 803 ÇM-H)-.
EXEMPLO 127B (3R)-3-((4-((((4'-(3-hidróxi-propil)-2'-metóxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-N,N-dimetil-4-(fenil-tio)-butanamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 126B pelo Exemplo 17A no Exemplo 126C. A mistura foi concentrada, dissolvida em DMSO/metanol 1:1 (1 ml) e purificada por HPLC preparatória em fase reversa (usando uma coluna de C-18 e um sistema de solventes com um gradiente crescente entre 20-95% de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA) . MS (ESI(-)) m/e 691 (M-H)“. 1HNMR(3 0 OMH z,DMSO-cU) δ 8,89(br d,lH), 8,57(d,lH), 7,90(d, 2H) , 7,85(dd,1H), 7,58(d,2H), 7,30-7,12(m,7H), 7,00(d,lH), 6,89(dd,1H), 4,45(m, 1H), 3,75(s,3H), 3,45(m,4H), 2,90(s,3H), 2,7 9(s,3H), 3,10-2,70(m,2H), 2,65(t,2H), l,75(m,2H). EXEMPLO 128 (3R)-3-((4-((((2'-metóxi-4'-(3-oxo-3-pirrQlidin-l-il-propil) -1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-N,N-dimetil-4-(fenil-tio)-butanamida O produto desejado foi preparado substituindo a neopentil-amina por pirrolidina no Exemplo 126. MS (ESI(-)) m/e 772 (M-H)~~. 1HNMR(300MHz,DMS0-d6) δ 8,89(br d,lH), 8,57(d,lH), 7,90(d, 2H) , 7,85(dd,1H) , 7,58(d,2H), 7,30-7,12(m,7H), 7,02(d,lH), 6,92(dd,1H), 4,45(m, 1H), 3,75(s,3H), 3,42(t,2H), 3,28(t,2H), 2,90(s,3H), 2,7 9(s,3H), 3, 00-2,70(m,6H), 2,60(t,2H), l,80(m, 4H) . EXEMPLO 129 (3R)-3-((4-((((2'-metóxi-4'-(3-oxo-3-(propil-amino)propil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-N,N-dimetil-4-(fenil-tio)-butanamida O produto desejado foi preparado substituindo a neopentil-amina por cloridrato de propil-amina no Exemplo 126, e adicionando N,N-diisopropil-etil-amina (0,1 ml) à mistura da reação do Exemplo 126D. MS (ESI(-)) m/e 760 (Μ- Η)". ^NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 8,89(br d,1H), 8,57(d,1H), 7,90(d, 2H), 7,85(dd,1H), 7,81(br t,lH), 7,58(d,2H), 7,30-7,12(m, 7Η), 7,00(d,lH), 6,90(dd,lH), 4,45(m,lH), 3,75(s,3H), 3,42 (t,2H), 2,90(s,3H), 2,79(s,3H), 3,00-2,70(m,6H), 2,40(t,2H), 1,48 (m, 2H) , 0,80(t,3H). EXEMPLO 130 (3R)-3-{(4-((((2’-metóxi-4'-(3-oxo-3-piperidin-l-il-propil)-1,1' -bifenil-4-il) carbonil) amino) sulfon.il) -2-nitro-fenil)amino)-N,N-dimetil-4-(fenil-tio)-butanamida O produto desejado foi preparado substituindo a neopentil-amina por piperidina no Exemplo 126. MS (ESI(-)) m/e 786 (M-H)'. 1HNMR(300MHz,DMSO-de) δ 8,89(d,lH), 8,57(d,lH), 7,90(d,2H), 7,85(dd,1H), 7,58(d,2H), 7,30-7,12(m,7H), 7,02(d,lH), 6,92 (dd,lH), 4,45(m, 1H), 3,75(s,3H), 3,42(t,2H), 2,90(s,3H), 2,79(s,3H), 3,00-2,70(m,6H), 2,60(t,2H), 2,50{t,2H), l,60(m, 2H), 1,48(m,4H).
Exemplo 131 4-(4-((((4-(((IR)-3-(dimetil-amino)-1-((fenil-tio)metil) propil)amino)-3-nitro-fenil)sulfonil)amino)carbonil) fenil)piperazino-l-carboxilato de isobutila Exemplo 131A piperazino-l-carboxilato de isobutila Uma solução de piperazina (8,61 g, 0,1 mol) em HC1 1 M (200 ml) à temperatura ambiente foi tratada com cloro-formiato de isobutila (13,66 g, 13 ml, 0,1 mol), tendo seu pH ajustado para pH 3 com NaOH 1 M por 1 a 2 h, agitada por 18 h, e a reação foi interompida rapidamente com KOH 4 M, e xtraida com dicloro-metano (2 x 100 ml). Os extratos combinados foram secados (MgS04) , filtrados e concentrados, para fornecer 10,9 g (59%) do produto desejado. MS (ESI(+)) m/e 187 (M+H) + .
EXEMPLO 131B 4-(4-(etóxi-carbonil)fenil)piperazino-l-carboxilato de isobutila A mistura de 4-flúor-benzoato de etila (4,88 g, 29 mmol, 4,3 ml), Exemplo 131A (5,4 g, 29 mmol) e carbonato de potássio (4,007 g, 29 mmol) em NMP (10 ml) foi aquecida até 140 °C por 18 h, vertida sobre água e filtrada. A torta do filtro foi lavada com água e hexanos, e secada sob vácuo a 50 °C, para fornecer 2,8 g (29%) do produto desejado. MS (ESI(+)) m/e 335 (M+H)+.
EXEMPLO 131C ácido 4-(4-(isobutóxi-carbonil)piperazin-l-il)-benzóico Uma solução do Exemplo 131B (2,8 g, 8,37 mmol) em solução aquosa de NaOH 4 M (10 ml) em THF/metanol 1:1 (40 ml) foi aquecida até o refluxo por 18 h e concentrada. O concentrado foi diluído com água e teve seu pH ajustado para pH 1 com HC1 concentrado, tratado com cloro-formiato de isobutila (3 ml), sendo seu pH lentamente ajustado para pH 12 com NaOH, e ajustado para pH 2 com HC1. A mistura foi filtrada e a torta do filtro foi secada sob vácuo, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(-)) m/e 305 (M-H)~.
EXEMPLO 131D 4-(4-((((4-(((IR)-3-(dimetil-amino)-1-((fenil-tio)metil) propil)amino)-3-nitro-fenil)sulfonil)amino)carbonil) fenil)piperazino-l-carboxilato de isobutila O produto desejado foi preparado substituindo os Exemplos 1B e 1C pelos Exemplos 131C e 122G, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 711 (M-H)-. XHNMR(300MHz,DMSO-d6) δ 8,46(d,lH), 8,23{d,lH), 7,81(dd,lH), 7,75(d,2H), 7,34-7,30(m,2H), 7,28-7,21(m,2H), 7,19-7,12(m, 1H), 6,89(d,1H), 6,84(d,2H), 4,11-4,01(m,1H), 3,81(d,2H), 3,54-3,46(m,4H), 3,33(d,2H), 3,21-3,17(m, 4H) , 2,85-2,75{m, 2H), 2,52(s,6H), 2,09-1,96(m,2H), 1,88(hept,1H), 0,90(d,6H). EXEMPLO 132 (3R)-3-((4-((((2'-metóxi-4' -(3-oxo-3-((2,2,2-triflúor-etil)amino)propil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil) amino) sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-N,N-dimetil-4-(fenil-tio)-butanamida O produto desejado foi preparado substituindo a neopentil-amina por cloridrato de triflúor-etil-amina no Exemplo 126, e adicionando também N,N-diisopropil-etil-amina (0,1 ml) à mistura da reação no Exemplo 126D. MS (ESI(-)) m/e 800 (M-H)“. XHNMR(300MHz,DMS0-d6) δ 8,89(br d,1H), 8,57(d,lH), 8,52(br t,1H), 7,90(d,2H), 7,85(dd,1H), 7,58(d,2H), 7,30-7,12(m,7H), 7,00(d,1H), 6,90(dd,1H), 4,45(m,lH), 3,90(m,2H), 3,75(s,3H), 3,42(t,2H), 2,90(s,3H), 2,79(s,3H), 3,00-2,70(m,4H), 2,60(t, 2H) . EXEMPLO 133 N-(4-(( ( ( 4'-(3-hidróxi-propil)-2'-metóxi-1,1' -bifeni1-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)-S-fenil-L- cisteinato de metila EXEMPLO 133A N-(terc-butóxi-carbonil)-S-fenil-L-cisteinato de metila Uma solução do éster metllíco de N- (terc-butóxi-carbonil)-L-serina (30 g, 137 mmol) e diisopropil-amina (58 ml, 330 mmol) em dicloro-metano (250 ml), a 0 °C, foi tratada com cloreto de metano-sulfonila (11,65 ml, 151 mmol), agitada por 20 min, tratada com tiofenol (15,5 ml, 151 mmol), aquecida até a temperatura ambiente, agitada por 30 min, e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 10% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(-)) m/e 310 (M-H)“.
EXEMPLO 133B S-fenil-L-cisteinato de metila Uma mistura do Exemplo 131A em dioxano/HCl 4 M 1:1 à temperatura ambiente foi agitada por 3 h, vertida sobre solução saturada de Na2C03 (400 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 300 ml). Os extratos combinados foram secados (Na2S04) , filtrados e concentrados, para fornecer o produto desej ado.
EXEMPLO 133C N-(4-(amino-sulfonil)-2-nitro-fenil)-S-fenil-L-cisteinato de metila 0 produto desejado foi preparado substituindo 2,2-dimetil-ciclo-pentil-amina e o Exemplo 1D pelo Exemplo 133B e Exemplo 122C, respectivamente, no Exemplo 1E. MS (ESI{-)) m/e 410 (M-H)~ .
EXEMPLO 133D N-(4-((((4'-(3-hidróxi-propil)-2'-metóxi-l,1’-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)-S-fenil-L- cisteinato de metila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C e o Exemplo 1B pelo Exemplo 133C e Exemplo 451B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 678 (M-H)“. 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ l,76(tt,2H), 2,65(t,2H), 3,43(t,2H), 3,62(s,3H), 3,62(m,1H), 3,72(m,lH), 3,76(s,3H), 5,14(m,lH), 6,88(d,1H), 6,96(s,1H), 7,10(dd,2H), 7,22(d,lH), 7,26(dd, 2H), 7,58(dd,2H), 7,88(dd,2H), 7,93(dd,lH), 8,58{d,lH), 8,88 (d,lH). MS (ESI(-)) m/e 678(M-H)~. EXEMPLO 134 N-(4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)-4-(((IR)-2-(dimetil-amino)-1-((fenil-tio)metil)etil)amino)-3-nitro-benzeno- sulfonamida EXEMPLO 134A (IR)-l-formil-2-(fenil-tio)-etil-carbamato de terc-butila Uma solução do Exemplo 133A (8,1 g, 26,0 mmol) em dicloro-metano a -7 8 °C foi tratada com DIBAL-H 1 M em dicloro-metano (52 ml, 52 mmol), agitada por 3 h, interompida rapidamente com metanol (20 ml) e vertida sobre solução saturada de NaH2P04. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 300 ml), e os extratos combinados forma secados (Na2S04), filtrada, concentrada, e purificada por cromatografia de coluna em gel de sílica com 30% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado.
EXEMPLO 134B (IR)-2-(dimetil-amino)-1-((fenil-tio)metil)etil-carbamato de terc-butila Uma solução do Exemplo 134A (1,25 g, 4,44 mmol), dimetil-amina 2 M em THF (2,7 ml, 5,4 ittmol) e NaBH(OAc)3 (1,32 g, 6,22 mmol) em dicloro-metano à temperatura ambiente foi agitada por 18 h e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 10% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(+)) m/e 311 (M+H)+.
EXEMPLO 134C (2R) -N1, N1-dimetil-3-(fenil-tio)-propano-1,2-diamina 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 133A pelo Exemplo 134B no Exemplo 133B.
EXEMPLO 134D 4-(((IR)-2-(dimetil-amnio)-1-((fenil-tio)metil)etil)amino)- 3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo 2,2-dimetil-ciclo-pentil-amina e Exemplo 1D pelo Exemplo 134C e Exemplo 122C, respectivamente, no Exemplo 1E. MS (ESI(-)) m/e 409 (M-H)“.
EXEMPLO 134E N-(4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)-4-(((IR)-2-(dimetil-amino)-1-((fenil-tio)metil)etil)amino)-3-nitro-benzeno- sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C e o Exemplo 1B pelo Exemplo 134D e Exemplo 257C, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 650 (M-H)~. XHNMR(300MHz,DMSO-dg) δ l,41(m,4H), l,48(m,4H), l,59(m,4H), 2,31(s,6H), 2,63(br s,2H), 3,20(m,4H), 3,28(dd,lH), 3,35(dd, 1H), 4,13(m,1H) , 6,81(d,2H), 6,95(d,lH), 7,13(dd,lH), 7,21 (dd,2H), 7,31(d,2H), 7,72(d,2H), 7,82(dd,lH), 8,35(d,lH), 8,43(s,1H) . EXEMPLO 135 (3R)-3-((4-(( ( (2'-metòxi-4' — (3-oxo-3-((tetraidrofuran-3-il-metil)amino)propil)-!,!'-bifenil-4-il)carbonil)amino) sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-N,N-dimetil-4-(fenil-tio)- butanamida O produto desejado foi preparado substituindo neopentil-amina por l-tetraidrofuran-3-il-metanamina no Exemplo 126. MS (ESI{-)) m/e 802 (M-H)~. ΧΗΝΜΕ(300MHz,DMS0-d6) δ 12,5(br s,lH), 8,89{br d,lH), 8,57 (d,1H), 7,92(br t,lH), 7,90(d,2H), 7,85{dd,lH), 7,58(d,2H), 7.30- 7,12(m,7H), 7,00(d,lH), 6,89(Dd,lh), 4,45(m,lH), 3,75 (s,3H), 3,70-3,60(m,4H), 3,42(t,2H), 2,90(s,3H), 2,79(s,3H), 3, 10-2,70(m,4H), 2,40(t,2H), 2,35(m,lH), l,85(m,1H), l,5(m, 1H) . EXEMPLO 136 (3R) -3- ( (4-( ( ( (2'-metóxi-4' — (3-oxo-3-(pentil-amino)propil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil) amino)-N,N-dimetil-4-(fenil-tio)-butanamida O produto desejado foi preparado substituindo neopentil-amina por pentil-amina no Exemplo 126. MS (ESI(-)) m/e 788 (M-H)“. 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ 12,5(br s,lH), 8,89(br d,1H), 8,57(d, 1H), 7,90(d,2H), 7,85(dd,1H), 7,80(br t,lH), 7,58(d,2H), 7.30- 7,12(m,7H), 7,00(d,lH), 6,89(dd,lH), 4,45(m,lH), 3,75 (s,3H), 3,42(t,2H), 2,90(s,3H), 2,79(s,3H), 3,10-2, 70(m,6H), 2,40(t,2H), 1,35(m,2H), l,25(m,4H), 0,85(t,3H). EXEMPLO 137 (3R)-3-((4-( ( ( (2' - (dimetil-amino)-2-oxoetil)-2'-metóxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfon.il)-2-nitro-fenil)amino)-N,N-dimetil-4-(fenil-tio)-butanamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5C e o Exemplo 3A pelo Exemplo 44IA e Exemplo 122F, respectivamente, no Exemplo 5D. A mistura foi concentrada, dissolvida em DMSO/metanol 1:1 {1,0 ml) e purificada por HPLC preparatória em fase reversa com 20-95% de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(-)) m/e 732 (M-H)“. 1HNMR(300MHz,DMS0-d6) δ 8,89(br d,1H), 8,57{d,lH), 7,90(d, 2H), 7,85(d,2H), 7,58(d,2H), 7,30-7,12(m,7H), 7,00(d,lH), 6,89(dd,1H), 4,45(m,1H), 3,75(m,5H), 3,45(t,2H), 3,05(s,3H), 2,90(s,3H), 2,85{s,3H), 2,79(s,3H), 3,10(m,2H). EXEMPLO 138 (3R)-3-((4-((((4'-(3-(4-acetil-piperazin-l-il)-3-oxo-propil)-2’-metóxi-1,1' -bifenil-4-il)carbonil)amino) sulfonil) -2-nitro-fenil) amino) -N, jSf-dimetil-4- (fenil-tio) - butanamida 0 produto desejado foi preparado substituindo neopentil-amina por 1-acetil-piperazina no Exemplo 126. MS (ESI(-)) m/e 829 (M-H)~. 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ 12,5(br s,lH), 8,89(br d,1H), 8,57(d, 1H), 7,90(d,2H), 7,85(dd,1H), 7,58(d,2H), 7,30-7,12(m,7H), 7,00(d,1H), 6,89(dd,1H) , 4,45(m,lH), 3,75(s,3H), 3,70-3,40 (m,10H), 2,90(s,3H), 2,79(s,3H), 3,10-2,70(m,6H), 2,00(s, 3H) . EXEMPLO 139 N-( (5R)-5-( (4-( ((4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil) amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-6-(fenil-tio)hexil) -lH-imidazol-l-carboxamida Uma solução do Exemplo 287 (200 mg, 0,3 mmol) e 1,1' -carbonil-diimidazol (60 mg, 0,33 mmol) em THF (10 ml) foi aquecida até o refluxo por 5 h. A mistura foi concentrada e o concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com dicloro-metano/acetato de etila 1:1, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(+)) m/e 760 (M+H)+. ^NMR(300MHz,DMS0-d6) δ 9,46(m,1H), 8,48(d,1H), 8,20(m,1H), 7,87(dd,1H), 7,73(d,2H), 7,62(s,lH), 7,28-6,98(m,7H), 6,94 (d,2H), 4,12(m,1H), 3,30-3,10(m,7H), l,75(m,2H), l,60(m,4H), 1,52-1,34(m, 12H) . EXEMPLO 140 (3R)-3-((4-((((2'-metóxi-4f-(3-oxo-3-((tetraidrofuran-2-il-metil)amino)propil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino) sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-N,N-dimetil-4-(fenil-tio)- butanamida O produto desejado foi preparado substituindo neopentil-amina por l-tetraidrofuran-2-il-metil-metamina no Exemplo 126. MS (ESI(-)) m/e 802 (M-H)~. ^-HNMR (300MHz, DMSO-de) δ 12,3(br s,lH), 8,89(br d,lH), 8,57(d, 1H), 7,92(br t,lH), 7,90(d,2H), 7,85(dd,lH), 7,58(d,2H), 7,30-7,12(m, 7H), 7,00(d,lH), 6,89(dd,lH), 4,45(m,lH), 3,75 (s,3H), 3,70-3,40(m,3H), 3,45(t,2H), 3,10(t,2H), 2,90(s,3H), 2,7 9(s,3H), 3,10-2,7 0(m,4H), 2,48(t,2H), l,75(m,3H), l,45(m, 1Η) . EXEMPLO 141 {3R)-3-(¢4-((((4'-(3-amino-3-oxopropil)-2' -metóxi-1, 1' -bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-N,N-dimetil-4-(fenil-tio)-butanamida O produto desejado foi preparado substituindo neopentil-amina por cloreto de amônio no Exemplo 126, e adicionando N,N-diisopropil-etil-amina (0,1 ml) à mistura da reação no Exemplo 126D. MS (ESI(-)) m/e 718 (M-H)“. 1HNMR(300MHz,DMS0-d6) δ 12,4(br s,lH), 8,89(br d,lH), 8,57(d, 1H), 7,90(d,2H), 7,85(dd,1H), 7,58(d,2H), 7,30-7,12(m,7H), 7,00(d,1H), 6,89(dd,1H), 6,80(br s,2H), 4,45(m,lH), 3,75(s, 3H), 3,40(t,2H), 2,90(s,3H), 2,79(s,3H), 3, 10-2,70(m,4H), 2,42(t,H). EXEMPLO 142 (3R)-3-((4—((((4'—(3—(ciclo-butil-amino)-3-oxopropil)-2'-metóxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil) amino)-N,N-dimetil-4-(fenil-tio)-butanamida O produto desejado foi preparado substituindo neopentil-amina por ciclo-butil-amina no Exemplo 126. MS (ESI(-)) m/e 772 (M-H)". ^NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 12,4(br s,lH), 8,89(br d,lH), 8,57(d, 1H), 8,05(br d,1H), 7,90(d,2H), 7,85(dd,lH), 7,58(d,2H), 7,30-7,12(m,7H), 7,00(d,lH), 6,89(dd,lH), 4,45(m,lH), 4,20 (m,lH), 3,75(s,3H), 3,45(t,2H), 2,90(s,3H), 2,79(s,3H), 3,10 -2,70(m,4H), 2,45(t,2H), 2,12(m,2H), l,82(m,2H), l,62(m,2H). EXEMPLO 143 (3R)-3-( ¢4- ( (((4'-(3-(terc-butil-amino)-3-oxopropii)-2' -metóxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-N,N-dimetil-4-(fenil-tio)-butanamida O produto desejado foi preparado substituindo neopentil-amina por terc-butil-amina no Exemplo 126. MS (ESI(-) ) m/e 774 (M-H)-. 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ 12,4(br S,1H), 8,89(br d,lH), 8,57{d, 1H), 7,90(d,2H), 7,85(dd,1H), 7,58(d,2H), 7,42(br s,1H), 7,30-7,12(m,7H), 7,00(d,lH), 6,89(dd,1H), 4,45(m,lH), 3,75 (s,3H), 3,45(t,2H), 2,90(s,3H), 2,79{s,3H), 3, 10-2,79(m,4H), 2,45(t,2H), 1,25(s,9H). EXEMPLO 144 (3R)-3-((4-{(((2'-metóxi-4'-(3-(metil-amino)-3-oxopropi1)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-N,N-dimetil-4-(fenil-tio)-butanamida O produto desejado foi preparado substituindo neopentil-amina por cloridrato de metil-amina no Exemplo 126, e adicionando N,N-diisopropil-etil-amina (0,1 ml) à mistura da reação no Exemplo 126D. MS (ESI (-) ) m/e 732 (M- ΗΓ. ^NMRÍ300MHz,DMSO-dg) δ 8,89(br d,1H), 8,57(d,lH), 7,90(d, 2H) , 7,85(dd,1H), 7,78(br q,lH), 7,58(d,2H), 7,30-7,12(m, 7H) , 7,00(d,1H), 6,8 9(dd,1H), 4,45(m,lH), 3,75(s,3H), 3,45 (t,2H), 2,90(s,3H), 2,7 9(s,3H), 3,10-2,70(m,4H), 2,52(d,3H), 2,45(t,2H). EXEMPLO 145 (3R)-3-((4-((((2f-metòxi-4f-(3-((2-(2-metóxi-etóxi)etil)amino)-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-feniI)amino)-N,N-dimetil-4- (fenil-tio) -butanamida 0 produto desejado foi preparado substituindo neopentil-amina por cloridrato de 2-(2—metóxi-etóxi)—etil-amina no Exemplo 126, e adicionando N,N-diisopropil-etil-amina (0,1 ml} à mistura da reação no Exemplo 126D. MS (ESI(-)) m/e 820 (M-H)“. ’ΉΝΜΚ (300MHz, DMSO-dg) δ 8,89 (br d,lH), 8,57(d,lH), 7,92 (br t,1H), 7,90(d,2H), 7,85(dd,1H), 7,58(d,2H), 7,30-7,12(m,7H), 7,00(d,1H), 6,89(dd,1H), 4,45(m,lH), 3,75(s,3H), 3,50-3,45 (m,8H), 3,26(s,3H), 3,20(t,2H), 2,90(s,3H), 2,79(s,3H), 3,10-2,70(m,8H), 3,26(s,3H), 3,20(t,2H), 2,90(s,3H), 2,79(s, 3H), 3,10-2,70(m,4H), 2,45(t,2H). EXEMPLO 146 N-(4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)-4-(((IR)-2-morfolin- 4-il-l-((fenil-tio)metil)etil)amino)-3-nitro-benzeno- sulfonamida EXEMPLO 146A (IR)-2-morfolin-4-il-l-(fenil-tio)metil)-etil-carbamato de terc-butila 0 produto desejado foi preparado substituindo dimetil-amina por morfolina no Exemplo 134B. MS (ESI(-)) m/e 351 (M-H)_.
EXEMPLO 146B (2R)-l-morfolin-4-il-3-(fenil-tio)-propan-2-amina O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 133A pelo Exemplo 146A no Exemplo 133B.
EXEMPLO 146C 4-(((IR)-2-morfolin-4-il-l-((fenil-tio)metil)etil)amino) -3- nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo 2,2-dimetil-ciclo-pentil-amina e Exemplo 1D pelo Exemplo 146B e Exemplo 122C, respectivamente, no Exemplo 1E. MS (ESI(-)) m/e 451 (M-H)“.
EXEMPLO 146D N-(4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil}-4-(((IR)-2-morfolin-4-il-l-((fenil-tio)metil)etil)amino)-3-nitro-benzeno- sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C e o Exemplo 1B pelo Exemplo 146C e Exemplo 257C, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 692 (M-H)“. XHNMR(300MHz,DMSO-d6) δ 1,41(m,4H), 1,48(m,4H), l,59(m,4H), 2,38(m,2H), 2,42(m,2H), 2,61(d,2H), 3,25(m,4H), 3,28(dd,1H), 3,42(dd,1H), 3,51(m,4H), 4,18(m,lH), 6,85(d,2H), 7,05(d,lH), 7,11(dd,1H), 7,19(dd,2H), 7,31(d,2H), 7,71(d,2H), 7,83(dd, 1H), 8,40(d,1H), 8,48(s,1H). EXEMPLO 147 N-(4-((((4'-(3-(dimetil-amino)-3-oxopropil) -2'-metóxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)-S-fenil-L-cisteinato de metila EXEMPLO 147A ácido 4'-(3-(dimetil-amino)-3-oxopropil)-2'-metóxi-1,1'- bifenil-4-carboxílico O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo IA pelo Exemplo 427A no Exemplo 1B.
EXEMPLO 147B N-(4-((((4'-(3-(dimetil-amino)-3-oxopropi1)-2'-metóxi-1,1'— bifenil—4—il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)-S-fenil-L-cisteinato de metila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 147A e Exemplo 133C, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 719 (M-H)-. ^NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 2,€4(t,2H), 2,82(t,2H), 2,82(s,3H), 2,95(s,3H), 3,61(s,3H), 3,72(m,lH), 3,75(m,lH), 3,76{s,3H), 5,11(m,1H), 6,90(d,1H), 7,01(s,lH), 7,ll(m,2H), 7,21(d,lH), 7,26(dd,2H), 7,53{dd,2H), 7,89(dd,2H), 7,93(dd,lH), 8,55(d, 1H), 8,81(d,1H). EXEMPLO 148 N-(4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)-4-(((lR)-2-(4-metil-piperazin-l-il)-1-((fenil-tio)metil)etil)amino)-3-nitro- benzeno-sulfonamida EXEMPLO 148A (IR) -2- (4-metil-piperazin-l-il)—1—( (fenil-tio)metil)etil- carbamato de terc-butila O produto desejado foi preparado substituindo dimetil-amina por N-metil-piperazina no Exemplo 134B. MS (ESI ( + ) ) m/e 366 (M+H) + .
EXEMPLO 148B (2R)-1-(4-metil-piperazin-l-il)-3-(fenil-tio)-propan-2-amina O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 133A pelo Exemplo 148A no Exemplo 133B.
EXEMPLO 148C 4-( ( (IR)-2-(4-metil-piperazin-l-il)-1-( (fenil-tio) metil) etil)amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o 2,2-dimetil-ciclo-pentil-amina e Exemplo 1D pelo Exemplo 148B e Exemplo 122C, respectivamente, no Exemplo 1E. MS (ESI(—) ) m/e 464 (M-H)~.
EXEMPLO 148D N-(4-(8-azaspiro{4.5)dec-8-il)benzoil)-4-{((lR)-2-(4-metil-piperazin-l-il ) -1- ( (fenil-tio)metil)etil)amino)-3-nitro- benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C e o Exemplo 1B pelo Exemplo 148C e Exemplo 257C, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 705 (M-H)A 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ l,42(m,4H), l,49(m,4H), l,59(m,4H), 2,42(s,3H), 3,20(m, 4H), 3,22-3,40(m,12H), 4,12(m,lH), 6,80 (d,2H), 6,95(d,1H), 7,16(dd,lH), 7,23(dd,2H), 7,31(d,2H), 7,71(d,2H), 7,81(dd,1H), 8,30(d,lH), 8,44(s,lH). EXEMPLO 149 4-(((IR)-3-(dimetil-amino)-1-((fenil-tio)metil)propil)amino-N-((2'-metóxi-4'-(3-(4-metil-piperazin-l-il)-3-oxopropi1)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 149A ácido 2'-metóxi-4'-(3-(4-metil-piperazin-l-il)-3-Qxopropil)- 1,1'-bifenil-4-carboxilico O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo IA pelo Exemplo 362A no Exemplo 1B.
EXEMPLO 149B 4-( ( (IR)-3-(dimetil-amino)-1-((fenil-tio)metii)propil)amino-N-((2’-metóxi—4’-(3-(4-metil-piperazin-l-il)-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 149A e Exemplo 122G, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI{-)) m/e 787, 789 (Μ-ΗΓ, (M+H) +. 1HNMR(3 0 OMH z,DMSO—dg) δ 2,05(m,2H), 2,20(s,3H), 2,28(t,4H), 2,56(s,6H), 2,66(t,2Hj, 2,84(t,2H), 3,28(d,2H), 3,41(m,2H), 3,46(t,4H), 3,74{s,3H), 4,08(m,lH), 6,89(t,2H), 6,98(s,lH), 7,18(d,1H), 7,25(t,2H), 7,32(d,2H), 7,38(d,2H), 7,82(dd,lH), 7,88(d,2H), 8,21(d,1H), 8,48(d,lH). EXEMPLO 150 (3R)-3-((4-{{((4' -(3-azetidin-l-il-3-oxopropil) - 2'-metóxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-N,N-dimetil-4-(fenil-tio)-butanamida O produto desejado foi preparado substituindo neopentil-amina por cloridrato de azetidina no Exemplo 126, e adicionando N,N-diisopropil-etil-amina (0,1 ml) à mistura da reação no Exemplo 126D. MS (ESI (-) ) m/e 758 (M-H)-. 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) δ 8,89(br d,1H), 8,57(d,1H), 7,90(d, 2H) , 7,85(dd,1H) , 7,58(d,2H), 7,30-7,12(m,7H), 7,00(d,lH), 6,89(dd,1H), 4,45(m,lH), 4,05(t,2H), 3,82(t,2H), 3,75(s,3H), 3,45 (t,2H), 2,90(s,3H), 2,79(s,3H), 3,10-2,70(m,4H), 2,35(t, 2H) , 2, 15 (m, 2H) . EXEMPLO 151 (3R) -3- ( (4- ( (((4'-(3-(isopropil-amino)-3-oxopropil)-2'- metóxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenii)amino)-N,N-dimetil-4-(fenil-tio)-butanamida 0 produto desejado foi preparado substituindo neopentil-amina por isopropil-amina no Exemplo 126. MS (ESI(-)) m/e 760 (M-H)". 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) δ 8,89(br d,lH), 8,57(d,lH), 7,90(d, 2H) , 7,85(dd,1H), 7,60(br d,lH), 7,58{d,2H), 7,30-7,12 (m,7H), 7,00(d,1H), 6,89(dd,lH), 4,45(m,lH), 3,85(m,lH), 3,75(s,3H), 3,45(t,2H), 2,90(s,3H), 2,79(s,3H), 3,10-2,70 (m,4H), 2,45(t,2H), l,02(d,6H). EXEMPLO 152 (3R) -3- ( ¢4-( ( ( (2' -metóxi-4' - (3- (metil (propil) amino) -3-oxopropil)-1,1' -bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-N,N-dimetil-4-(fenil-tio)-butanamida O produto desejado foi preparado substituindo neopentil-amina por N-metil-N-propil-amina no Exemplo 126. MS (ESI(-}) m/e 774 (M-H)". 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) δ 8,89(br d,1H), 8,57(d,lH), 7,90(d, 2H), 7,85(d,2H), 7,30-7,12(m, 7H), 7,00(d,lH), 6,89(dd,lH), 4,45(m,1H), 3,75(s,3H), 3,45(t,2H), 3,25(t,2H), 2,95(s,3H), 2,90(s,3H), 2,79 (s,3H), 3,10-2,70(m,4H), 2,65(t,2H), l,50(m, 9H), 0,85(t,3H). EXEMPLO 153 (3R) -3-((4-((((4'-(3-((2-(dimetil-amino)etil)amino)-3-oxopropi 1J -2/ -metóxi-1,1' -bifenil-4-il)carbonil) amino) sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-N,N-dimetil-4-(fenil-tio)- butanamida O produto desejado foi preparado substituindo neopentil-amina por N,N-dimetil-etileno-diamina no Exemplo 126. MS (ESI(—}) m/e 789 (M-H)~. 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) δ 9,25(br S,1H), 8,89(br d,lH), 8,57(d, 1H), 8,12(br t,lH), 7,90(d,2H), 7,85(dd,lH), 7,58(d,2H), 7,30-7,12(m,7H), 7,00(d,lH), 6,89(dd,lH), 4,45(m,lH), 3,75 (s,3H), 3,45(m, 6H), 3,15(t,2H), 2,95(s,3H), 2,80(s,3H), 2,79 (s,6H), 3,10-2,70(m,4H). EXEMPLO 154 (3R)-3-((4-(((( 4'- (3-((2-(dimetil-amino)(metil)etil)amino)-3-oxopropil)-2'-metóxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino) sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-N,N-dimetil-4-(fenil-tio)-butanamida O produto desejado foi preparado substituindo neopentil-amina por N,N,N'-trimetil-etileno-diamina no Exemplo 126. MS (ESI{-)) m/e 803 (M-H)'. 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) δ 9,25(br s,lH), 8,89(br d,1H), 8,57(d, 1H) , 7,90(d,2H), 7,85(dd,1H), 7,58(d,2H), 7,30-7,12(m, 7H), 7,00(d,1H), 6,89(dd,1H), 4,45{m,lH), 3,75(s,3H), 3,65(m,4H), 3,45(t,2H), 3,15(t,2H), 2,95(s,3H), 2,90(s,3H), 2,82(s,6H), 2,79(s,3H), 3,10-2,70(m,4H). EXEMPLO 155 (3R)-3-( (4-( ( ((4/-(3-(terc-butil(metil)amino)-3-oxopropil)-2'-metóxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-N,N-dimetil-4-(fenil-tio)-butanamida O produto desejado foi preparado substituindo neopentil-amina por N-metil-terc-butil-amina no Exemplo 126. MS (ESI(-)) m/e 788 (M-H)'. ^NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 8,89(br d,1H), 8.57(d,lH), 7,90(d, 2Η), 7,85(dd,lH), 7,58(d,2H), 7,30-7,12 (m, 7H) , 7,00(d,lH), 6,89(dd, 1H) , 4,45(m,1H) , 3,75(s,3H), 3,45(t,2H), 2,95(s,3H), 2,85(s,3H), 2,79(s,3H) , 3,10-2,70 (m, 4H) , 2,60(t,2H), l,35(s, 9H) . EXEMPLO 156 4-(4-((((4-(((IR)-5-amino-l-((fenil-tio)metil)pentil)amino)-3-nitro-fenil)sulfonil)amino)carbonll)fenil)piperazino-1- carboxilato de isobutila EXEMPLO 156A 4-(4-( ( ( (4- ( ( (IR) -5- ( (terc-but0xi-carbon.il) amino) — 1- ( (fenil-tio)metil)pentil)amino)-3-nitro-fenil)sulfonil)amino) carbonil)fenil)piperazino-l-carboxilato de isobutila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 131C e Exemplo 124C, respectivamente, no Exemplo 1D.
EXEMPLO 156B 4-(4-((((4-(((IR)-5-amino-l-((fenil-tio)metil)pentil)amino)-3-nitro-fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)piperazino-l- carboxilato de isobutila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 120D pelo Exemplo 156A no Exemplo 120E. MS (ESI(-)) m/e 711 (M-H)“. 1HNMR(3 0 OMH z,DMSO-dg) δ 12,07(br s,lH), 8,54(d,lH), 8,32(d, 1H), 7,86(dd,1H), 7,78(d,2H), 7,76(br s,lH), 7,26-7,08(m, 6H) , 6,96(d,1H), 4,12-4,01(m, 1H), 3,81(d,2H), 3,74-3, 65(m, 2H) , 3,54-3,46(m, 4H) , 3,38-3,34(m,4H), 2,78-2,70(m,2H), 1,88 (hept,1H), 1,8-1,72(m,2H), 1,56-1,47(m,2H), 1,45-1,35(m,2H), 0, 90(d, 6H) . EXEMPLO 157 (3R)-3-((4-((((4'-(3-(dietil-amino)-3-oxopropil)-2'-metóxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-N,N-dimetil-4-(fenil-tio)-butanamida 0 produto desejado foi preparado substituindo neopentil-amina por cloridrato de dietil-amina no Exemplo 126, e adicionando N,N-diisopropil-etil-amina (0,1 ml) à mistura da reação no Exemplo 126D. MS (ESI(-)) m/e 774 (Μ- Η)-. 1HNMR (3 0 OMH z,DMSO-d6) δ 8,89(br d,1H), 8,57(d,lH), 7,90(d, 2H), 7,85(dd,1H), 7,58(d,2H), 7,30-7,12(m,7H), 7,00(d,lH), 6,89(dd,1H), 4,45(m, 1H), 3,75(s,3H), 3,45(t,2H), 3,30(m,4H), 2,90(s,3H), 2,79(s,3H), 3,10-2,70(m,4H), 2,60(t,2H), 1,05 (2t,6H). EXEMPLO 158 4-(((IR)-5-amino-l-((fenil-tio)metil)pentil)amino)-N-(4-(6-azaspiro(2.5)oct-6-il)benzoil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 158A 4-(1,4-dioxa-8-azaspiro(4.5)dec-8-il)-benzoato de etila Uma mistura de 4-flúor-benzoato de etila (6,0 ml, 41 mmol), 1,4-dioxa-8-azaspiro(4,5)-decano (13,5 ml, 102 mmol) e K2CO3 (5,7 g, 41 mmol) em NMP (35 ml) foi agitada a 150 °C por 4 h, resfriada até a temperatura ambiente, tratada com água (0,5 litro) e filtrada. A torta do filtro foi lavada com água e secada brevemente. O produto bruto foi triturado com hexano, filtrado, e secado sob vácuo, para fornecer o produto desejado. MS (DCI(+)) m/e 292 (M+H)+.
EXEMPLO 158B 4-(4-oxopiperidin-l-il)-benzoato de etila Uma solução do Exemplo 158A (6,31 g, 21,7 mmol) e solução aquosa a 30% de ácido acético (100 ml) em THF (50 ml) foi agitada a 95 °C por 6 h, resfriada até a temperatura ambiente, concentrada, tratada com água e extraida com dicloro-metano. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secados (MgS04) , filtrados e concentrados, para fornecer o produto desejado. MS (DCI(+)} m/e 248 (M+H)+.
EXEMPLO 158C 4-(4-metileno-piperidin-l-il)-benzoato de etila Uma solução de brometo de metil-trifenil-fosfônio (500 mg, 1,4 mmol) em THF (1,5 ml) a 0 °C foi tratada com gotas de hexametil-dissilazida sódica 1 M em THF (1,4 ml), agitada por 15 min, e adicionada em gotas a uma solução do Exemplo 158B (0,25 g, 1,0 mmol) em THF (2,1 ml), a 0 °C.
Depois de agitar por 15 min, a reação interrompida rapidamente com água e extraida com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgS04) , filtrados e concentrados. 0 concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com hexanos:acetato de etila 9:1, para fornecer o produto desejado. MS (DCI(+)) m/e 246 (M+H) + .
EXEMPLO 158D 4-(6-azaspiro(2.5)oct-6il)-benzoato de etila Uma mistura de metil-3-nitro-l-nitrosoguanidina (1,18 g, 8,1 mmol), KOH a 40% (3,4 ml) e dietil-éter (12 ml) a 0 °C foi agitada por 10 min. A fase orgânica foi adicionada lentamente a uma solução do Exemplo 158C e Pd (OAo) 2 (18 mg, 0,11 mmol) em THF (8,8 ml), a -25 °C. A
mistura foi agitada por lha -20 °C e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com hexanos:acetato de etila 9:1, para fornecer o produto desejado. MS (DCI(+)) m/e 260 (M+H)+.
EXEMPLO 158E ácido 4-(6-azaspiro(2.5)oct-6-il)-benzóico 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 119B pelo Exemplo 158D no Exemplo 119C. MS (DCI(+)) m/e 232 (M+H)+.
EXEMPLO 158F (5R) -5-((4-(((4-(6-azaspiro(2.5)oct-6-il)benzoil)amino) sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-6-(fenil-tio) -hexil-carbamato de terc-butila 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 158E e Exemplo 124C, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(—)) m/e 736 (M-H)~.
EXEMPLO 158G 4-(((IR)-5-amino-l-((fenil-tio)metil)pentil)amino)-N-(4-(6-azaspiro(2.5)oct-6-il)benzoil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 120D pelo Exemplo 158F no Exemplo 120E. MS (ESI(+)) m/e 654 (M+H)+. 1HNMR(3 0 OMH z,DMSO-dg) δ 12,0(s,lH), 8,54(d,lH), 8,32(d,lH), 7,86(dd,1H), 7,75(d,2H), 7,25-7,05(m,6H), 6,96(d,2H), 6,82 (d,2H), 4,10(m, 1H), 3,50(m,4H), 3,90(m,6H), 3,43(m,4H), 3,36 (m,2H), 2,72(m,2H), l,78(m,2H), l,52(m,2H), l,39(m,4H). EXEMPLO 159 4-(((IR)-5-(dimetil-amino)-1-((fenil-tio)metil)pentil) amino)-N-(4-(4,4-dimetil-piperidin-l-il)benzoil) -3-nitro-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C e o Exemplo 1B pelo Exemplo 124E e Exemplo 119C, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(+)) m/e 694 (M+H)+. 1HNMR(5 0 OMH z,DMSO-dg) δ 12,06(s,1H) , 10,57(s,lH), 8,55(d,lH), 8,31(d,1H), 7,88(dd,1H), 7,78(d,2H), 7,24(m,3H), 7,30(m,2H), 7,15(t,2H), 7,10{d,1H), 7,05(m,2H), 4,13(m,lH), 3,35(d,6H), 2,94(m,2H), 2,67{d,6H), l,77(m,2H), l,65(m,2H), l,59(m,4H), 1,51(m,4H), 1,43(m, 4H), l,38(m,2H). EXEMPLO 160 (3R)-3-((4-((((2'-metóxi-4f-(3-((2-metóxi-etil)(metil) amino)-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil) amino) sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-N,N-dimetil-4-(fenil-tio)-butanamida O produto desejado foi preparado substituindo neopentil-amina por N-(2-metóxi-etil)metil-amina no Exemplo 126. MS (ESI(—)) m/e 790 (M-H)~. 1HNMR(30OMHz,DMSO-dg) δ 12,45(br d,lH), 8,89(br d,lH), 8,57 (d,1H), 7,90(d,2H), 7,85(dd,lH), 7,58(d,2H), 7,30-7,12(m, 7H) , 7,00(d,1H), 6,89(dd,1H), 4,45(m,lH), 3,75(s,3H), 3,45 (t,4H), 3,25(s,3H), 2,90(s,3H), 2,85(s,3H), 2,79(s,3H), 3,10-2,70(m,6H), 2,60(t,2H). EXEMPLO 161 (3R) -3- ( (4- ( ( ( (4' -(3-( ( 3-dimetil-amino) propil) amino) -3-oxoprQpil)-2'-metóxi-1,1' -bifenil-4-il)carbonil) amino) sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-N,N-dimetil-4-(fenii-tio)-butanamida O produto desejado foi preparado substituindo neopentil-amina por N,N-dimetil-propano-diamina no Exemplo 126. MS (ESI(—)) m/e 803 (M-H}~. 1HNMR(300MHz,DMSO-de) δ 8,89(br d,1H), 8,57(d,lH), 8,05(br t, 1H), 7,90(d,2H), 7,85(dd,1H), 7,58(d,2H), 7,30-7,12(m, 7H), 7,00(d,1H), 6,89(dd,1H), 4,45(m,lH), 3,75(s,3H), 3,45{m,4H), 3,15 (t,2H), 2,90(s,3H), 2,80(s,3H), 2,75(2s,6H), 3,10-2,70 (m,4H), 2,45(m, 2H), l,75(m,2H). EXEMPLO 162 4-( ( (4-(amino-metil)biclo(2.2.2)oct-l-il)metil)amino)-N-(4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)-3-nitro-benzeno- sulfonamida EXEMPLO 162A (4-(((4-(amino-sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)metil) biciclo(2.2.2)oct-l-il)-metil-carbamato de terc-butila Uma suspensão de 1,4-diamino-metil(2,2,2)biciclo-octano (1,04 g, 6,2 mmol), diisopropil-etil-amina (2 ml) e Exemplo 122C (1,36 g, 6,2 mmol) em 1,2-dicloro-etano (20 ml) foi agitada por 3 dias a 75 °C e concentrada. O concentrado foi redissolvido em metanol (30 ml), tratado com diisopropil-etil-amina (2 ml) e BOC2O (1,636 g) , aquecido até 50 °C, filtrado e concentrado. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 0-3% de metanol/dicloro-metano, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(-)) m/e 467 (M-H}“.
EXEMPLO 162B (4-(((4-(((4-(azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)amino)sulfonil)- 2-nitro-fenil)amino)metil)biciclo(2.2.2)oct-l-il)-metil- carbamato de terc-butila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C e o Exemplo 1B pelo Exemplo 162A e Exemplo 257C, respectivamente, no Exemplo 1D.
EXEMPLO 162C 4-( ( (4-(amino-metil)biclo(2.2.2)oct-l-il)metil) amino)-N-(4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)-3-nitro-benzeno- sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 120D pelo Exemplo 162B no Exemplo 120E. MS (ESI(-)) m/e 608 (M-H)~. 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ 11,97(br S,1H), 8,63(d,1H), 8,48(t, 1H), 7,93(dd,1H), 7,71(d,2H), 7,70(br s,3H), 7,31(d,lH), 6,92(d,2H), 3,74-3,64(m,2H), 3,36-3,31(m,4H), 3,23(d,2H), 2,56(q,2H), 1,62-1,57 (m,4H) , 1,52-1,40(m, 16H) . EXEMPLO 163 (3R) -3-_( (4- ( ( ( ( 4' - (3- (bis (2-metóxi-etil) amino) -3-oxopropil) -2’-metóxi-1,1’-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-N, N-dimetil-4-(fenil-tio)-butanamida O produto desejado foi preparado substituindo neopentil-amina por bis-(2-metóxi-etil)-amina no Exemplo 126. MS (ESI(-)) m/e 834 (M-H)“. 1HNMR(3 0 OMH z,DMSO—d6) δ 8,89(br d,1H) , 8,57(d,lH), 7,90(d, 2Η), 7,85(dd,lH), 7,58(d,2H), 7,30-7,12 (m, 7 ) , 7,00(d,lH), 6,89(dd,1H), 4,45(m,1H), 3,75(s,3H), 3,45(m,10H), 3,25(s, 6H) , 2,90(s,3H), 2,79(s,3H), 3,10-2,70(m,6H) . EXEMPLO 164 (3R)-3-((4-((((4'-(3-((3-(dimetil-amino)propil)(metil)amino)-3-oxQpropil)-2'-metóxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil) amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-N,N-dimetil-4-(fenil-tio)-butanamida O produto desejado foi preparado substituindo neopentil-amina por N,N,N'-trimetil-propileno-diamina no Exemplo 126. MS (ESI(-)) m/e 817 (M-H)“. XHNMR(300MHz,DMSO-dg) δ 9,25(br s,lH), 8,89{br d,lH), 8,57(d, 1H), 7,90(d,2H), 7,85(dd,lH), 7,58(d,2H), 7,30-7,12(m,7H), 7,00(d,1H), 6,89(dd,1H), 4,45(m,lH), 3,75(s,3H), 3,45(m,4H), 3,15 (t,2H), 2,98(s,3H), 2,90{s,3H), 2,80(s,3H), 2,75(2s,6H), 3,10-2,70(m,4H), 2,45(m,4H), l,75(m,4H). EXEMPLO 165 4-(3-(2-metóxi-4'-((((3-nitro-4-((2-(fenil-tio) etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)-1,1'-bifenil-4-il)propil)piperazino-l-carboximidamida Uma solução do Exemplo 183D (200 mg, 0,29 iranol) , cloridrato de lH-pirazol-l-carboxamidina (42 mg, 0,29 mmol) e diisopropil-etil-amina (0,101 ml, 0,58 mmol) em DMF foi agitada a 45 °C por 24 h. A mistura foi purificada por HPLC em fase reversa, usando 50% de CH3CN/água, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(—)) m/e 730 (M-H)-. 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) δ 2,12(m,2H), 2,70(m,2H), 3,10(m,2H), 3,30(dd,2H), 3,25-3,55(m,6H), 3,68(m,4H), 3,79(s,3H), 6,92 (d,1H>, 7,04(s,lH), 7,15[s,2H), 7,19(dd,lH), 7,25(d,2H), 7,32(m,2H), 7,49(s,lH), 7,58(d,lH), 7,92(dd,lH), 8,62(d,lH), 8,80(dd,1H). EXEMPLO 166 N-(4-(l-butil-2-oxo-2,3-diidro-lH-benzimidazol-5-il)benzoil) -4-(((IR)-3-(dimetil-amino)-1-((fenil-tio)metil)propil) amlno)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 166A 4-bromo-N-butil-2-nitro-anilina Uma solução de butil-amina (1,25 g, .17,1 mmol) em DMSO (14 ml) foi tratada com 4—bromo-l-flúor-2-nitro-benzeno (1,50 g, 6,82 mmol), aquecida até 70 °C por 1 h, adicionada a HC1 1 M (60 ml) e extraída com dietil-éter (3 x 75 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (20 ml) , secados (Na2S04) , filtrados e concentrados, para fornecer o produto desejado.
EXEMPLO 166B 4-bromo-N1-butil-benzeno-l, 2-diamina Uma mistura do Exemplo 166A (1,82 g, 6,6 mmol) e cloreto de estanho(II) diidratado (3,76 g, 16,6 mmol) e adícionou-se HC1 concentrado (22 ml) em isopropanol (30 ml) sob agitação à temperatura ambiente por 90 min, ajustou-se o pH para pH 6,5-7,5, usando NaHC03 e NaOH 6 M, e filtrou-se. A torta do filtro foi lavada com água e acetato de etila, e o filtrado foi separado. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 50 ml) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml) , secadas (Na2S04) , filtradas e concentradas. 0 concentrado foi purificado por cromatograf ia de coluna em gel de sílica com 20-50% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado.
EXEMPLO 166C 5-bromo-l-butil-l,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona Uma mistura do Exemplo 166B (1,36 g, 5,59 mmol) e trifosgênio (582 mg, 1,96 mmol) em dioxano foi aquecida até o refluxo por 16 e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 30% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desej ado.
EXEMPLO 166D ácido 4-(l-butil-2-oxo-2,3-diidro-lH-benzimidazol-5-il)- benzóico O produto desejado foi preparado substituindo 6-bromo-indol pelo Exemplo Exemplo 166C no Exemplo 4A.
EXEMPLO 166E N-(4-(l-butil-2-oxo-2,3-diidro-lH-benzimidazol-5-il)benzoil)-4-(((IR)-3-(dimetil-amino)-1-((fenil-tio) metil)propil)amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 10 pelo Exemplo 166D e Exemplo 122G, respectivamente, no Exemplo 1D. 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ 0,91(t,3H), l,30(q,2H), l,63(tt,2H), 2,15(m,2H), 2,70(s,6H), 3,10(m,2H), 3,30(d,2H), 3,80(t,2H), 4,10(m,1H), 6,89(t,2H), 6,95(s,lH), 6,98(d,lH), 7,15-7,25 (m,3H), 7,26-7,36(m,3H) , 7,56(d,2H), 7,85(dd,lH), 7,94(d, 2H), 8,13(d,1H), 8,20(d,1H), 8,48(d,lH), 10,91(s,lH). EXEMPLO 167 4-(4-((((4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((fenil-tio)metil) pentil) amino) -3-ni.tro-fenil) sulfonil) amino) carbonil) fenil)piperazino-l-carboxilato de isobutila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 131C e Exemplo 463A, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)} m/e 753 (M-H)-. 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ 8,51(d,lH), 8,37(d,lH), 7,81(dd,lH), 7,76(d,2H), 7,32-7,11(m,5H), 7,06(d,lH), 6,91(d,2H), 4,20- 4,08(m,1H}, 3,81(d,2H), 3,56-3,46(m,8H), 3,36(d,4H), 3,35- 3,26(m,4H), 2,57-2,45(m,2H), 2,09-1, 97(m,2H), 1, 88(hepteto, 1H) , 0, 90 (d, 6H) . EXEMPLO 168 4-(3-(2-metoxi-4'-((((3—nitro-4-(2-(fenil-tio)etil)amino) fenil)sulfonil)amino)carbonil)-1,1'-bifenil-4-il)propil)piperazino-l-carboxamida Uma solução do Exemplo 183D e isocianato de trimetil-silila em THE à temperatura ambiente foi agitada por 24 h e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatograf ia de coluna em gel de silica com metanol/acetonitrila/acetato de etila 10/10/80, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(-)) m/e 731 (M-H)-. 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ l,79(m,2H), 2,31(br s,6H), 2,51(dd, 2H), 3,28(m,4H), 3,32(s,3H), 3,60(m,2H), 3,73(s,3H), 5,91(s, 2H), 6,85(d,1H), 6,92(s,1H), 6,97(d,1H), 7,18(d,lH), 7,20(d, 1H), 7,31(dd,2H) , 7,39(m, 3H), 7,88(d,2H), 8,50(s,lH). EXEMPLO 169 N-(4- (2-azaspiro(4.4)-ηοη-2-il·)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 120C e Exemplo 7 7B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 579 (M-H)~. ^NMRf300MHz,DMSO-d6) δ 11,87(S,1H), 8,76(t,lH), 8,60(d,lH), 8,32 (d, 1H) , 7,91(dd,lH), 7,72(d,2H), 7,37(dd,2H), 7,26(t, 2H) , 7,17(m,2H), 6,50(d,2H), 2,65(m,2H$, 3,25-3,38(m, 4H) , 3,17(s,2H), 1,85(t,2H), l,65{m,4H), l,55(m#4H). EXEMPLO 170 3-nitro-N-(4-(1-(3-fenil-propil)-lH-benzimidazol-5-il) benzoil)-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 170A 4-bromo-N1- ( 3-fenil-propil) benzeno-1,2-diamina O produto desejado foi preparado substituindo a butil-amina por 3-fenil-propil-amina nos Exemplos 166A e 166B.
EXEMPLO 170B 5-bromo-l-(3-fenil-propil)-lH-benzimidazol Uma solução do Exemplo 170A (560 mg, 1,83 mmol) em ortoformiato de trimetila (10 ml) a 95 °C foi agitada por 16 h e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 50-100% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado.
EXEMPLO 170C ácido 4-(1-(3-fenil-propil)-lH-benzimidazol-5-il)-benzóíco O produto foi preparado substituindo 6-bromo-indol pelo Exmeplo 170B no Exemplo 4A.
EXEMPLO 170D 3-nitro-N-(4-(1-(3-fenil-propil)-lH-benzimidazol-5-il) benzoil)-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 17 0C e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. ^-HNMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2,51(tt,2H), 2,61(tt,2H), 3,28(t,2H), 3,61(dt,2 H), 4,30(t,2H), 7,00(d,lH), 7,15-7,35(m, 9H) , 7,40 (dt,2H), 7,59(dd,1H), 7,69(dd,2H), 7,89(dd,lH), 7,97(m,3H), 8,28(s,lH), 8,52(d,1H), 8,52{t,lH). EXEMPLO 171 (5R)-5-((4 —(((4-(4-etil-4-metil-piperidin-l-il) benzoil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-6-(fenil-tio)-hexil-carbamato de terc-butila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 123C e Exemplo 124C, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 752 (M-H)“. 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) δ ll,95(s,lH), 8,54(d,lH), 8,31(d,lH), 7,84(dd,1H), 7,74(d,2H), 7,25-7,08(m,6H), 6,92(d,2H), 6,72 (t,1H), 4,08(s,1H), 3,46(t,1H), 3,44(t,lH), 3,24-3,14(m,2H), 2,87(m,2H), l,73(m,2H), l,31(s,9H), 1.40-1,22(m,10H), 0,90 (s,3H), 0,80(t,3H). EXEMPLO 172 (3 R)-3-((4-((((2'-metóxi-4’-(3-( (3-metóxi-propil)amino)-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-N,N-dimetil-4-(fenil-tio)-butanamida O produto desejado foi preparado substituindo neopentil-amina por 3-metóxi-propil-amina no Exemplo 126. MS (ESI(-)) m/e 790 (M-H)“. 1HNMR(300MHz,DMS0-d6) δ 12,45(br s,lH), 8,89(br d,lH), 8,57 (d,1H), 7,90(d,2H), 7,85(dd,1H), 7,82(br t,lH), 7,58(d,2H), 7,30-7,12(m,7H), 7,00(d,lH), 6,89(dd,lH), 4,45(m,lH), 3,75 (s,3H), 3,45 (t,2H), 3,25(t,2H), 3,18(s,3H), 2,90(s,3H), 2,79 (s,3H), 3,10-2,70(m,6H), 2,45(t,2H), l,60(m,2H). EXEMPLO 173 l-benzil-2-(4-(4-((((3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil) amino) fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-piperazin-l-il)-etil- carbamato de terc-butila EXEMPLO 173A 3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-N-(4-piperazin-l-il-benzoil)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 120D pelo Exemplo 405 no Exemplo 120E. MS (ESI(-)) m/e 540 (M-H)'.
EXEMPLO 173B l-benzil-2-(4-¢4-((((3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino) fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-piperazin-l-il)-etil- carbamato de terc-butila Uma solução do Exemplo 173A (108 mg, 0,2 mmol) e éster butílico do ácido (l-benzil-2-oxo-etil)-carbâmico (50 mg, 0,2 mmol) em metanol/THF 1:1 (8 ml) à temperatura ambiente foi tratada com ciano-boro-hidreto de sódio 1 M em THF (0,4 ml, 0,4 mmol), agitada por 18 h e concentrada. O concentrado foi fracionado entre acetato de etila e solução saturada de bicarbonato de sódio, e a fase orgânica foi secada (MgS04) , filtrada e concentrada. 0 concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 0-10% de metanol/dicloro-metano, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(-)) m/e 773 (M-H)“. 1HNMR(300MHz,DMSO-de) δ 8,67(t,lH), 8,55(d,lH), 7,88(dd,lH), 7,74{d,2H), 7,37(d,2H), 7,30-7,08 (m, 9H), 6,90(d,2H), 6,67 (br d,1H), 3,88-3,80(m, 1H) , 3,64(q,2H), 3,31-3,20(m,10H), 2,81(dd,1H), 2,62-2,50(m,3H), l,30(s,9H). EXEMPLO 174 (3R)-3-((4-((((4'—(3-(isobutil-amino)-3-oxopropil)-2'-metóxi-1,l'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-N,N-dimetil-4-(fenil-tio)-butanamida O produto desejado foi preparado substituindo neopentil-amina por isobutil-amina no Exemplo 126. MS (ESI{—)) m/e 774 (M-H)~. XHNMR(300MHz,DMS0-d6) δ 12,45 (br s,lH), 8,89(br d,lH), 8,57 (d,1H), 7,90(d,2H), 7,85(dd,1H), 7,80(br t,lH), 7,58(d,2H), 7,30-7,12(m, 7H), 7,00(d,lH), 6,89(dd,lH), 4,45(m,lH), 3,75 (s,3H), 3,45 (t,2H) , 2,90(s,3H), 2,79(s,3H), 3,10-2,70(m,6H), 2,45(t,2H), 1,65(m, 1H), 0,80(d,6H). EXEMPLO 175 N-((4'-flúor-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-((2-hidróxi-l-((fenil-tio)metil)etil)amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 175A N-(terc-butóxi-carbonil)-S-fenil-cisteinato de metila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 27A por éster metilico de DL-BOC-serina no Exemplo 27B.
EXEMPLO 175B 2-hidróxi-l-((fenil-tio)metil)-etil-carbamato de terc-butila Uma solução do Exemplo 175A (1,22 g, 3,91 mmol) em tolueno (10 ml) a -7 8 °C foi tratada com DIBAL-H 1 M em tolueno (8,6 ml), aquecida até a temperatura ambiente por 4 h, diluída com acetato de etila (100 ml), lavada seqüencialmente com HC1 0,1 N (30 ml), água (15 ml) e salmoura (50 ml), secada (MgS04) , filtrada e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica com 30% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado. MS (DCI) m/e 284 (M+H)+.
EXEMPLO 175C 4-flúor-N-((4'-flúor-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro- benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C pelo Exemplo 122C no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 417 (M-H)“.
EXEMPLO 175D N-((4' -flúor-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-((2-hidróxi-l-((fenil-tio)metil)etil) amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida Uma mistura do Exemplo 175B (100 mg, 0,35 mmol) e HC1 4 M em 1,4-dioxano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 3 h e concentrada. Uma mistura do concentrado e Exemplo 175C (160 mg, 0,38 mmol) foi tratada com DMF (2 ml) e N, N-diisopropilet il-amina (0,5 ml), agitada por 18 h, diluída com acetato de etila (60 ml), lavada com HC1 1 N (20 ml) e salmoura (10 ml) , secada (MgS04) , filtrada e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 30-100% de acetato de etila/dicloro-metano, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(—}) m/e 580 (M-H)~. 1HNMR(4 0 0MHz,DMS0-d6) δ 8,50(d,lH), 8,42(d,lH), 7,95(d,2H), 7,70(dd,lH), 7,73(m, 2H), 7,60(d,2H), 7,40-7,19(m,8H), 3,95 (m, 1H), 5,71(m,1H), 3,62(m,lH), 3,29(m,2H). EXEMPLO 176 (5R)-5-(¢4-(((4-<6-azaspiro(2.5)oct-6-il)benzoil)amino) sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-6-(fenil-tio)hexil-carbamato de terc-butila 0 produto desejado foi preparado substituindo os Exemplos 1B e 1C pelo Exemplo 158E e Exemplo 124C, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)} m/e 736 (M-H)-. 1HNMR(3 0 0MH z,DMSO-d6) δ ll,96(s,lH), 8,54{d,lH), 8,31(d,lH), 7,84(dd,1H), 7,74(d,2H), 7,08-7,25(m,6H), 6,95(d,2H), 6,72 (t,1H), 4,08 ( s,1H), 3,43(m,4H), 3,30(m,4H), 2,87(m,2H), 1,37 (m,4H), 1,31(s,9H), l,25(m,2H), 0,33(s,4H). EXEMPLO 177 N-(4-(l-butil-2-oxo-2,3-diidro-lH-benzimidazol-5-il) benzoil)-4-(((IR)-2-hidróxi-l-((fenil-tio)metil)etil) amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 177A N- ( (4-(((IR) -2-((terc-butil(dimetil)silil)oxi)-1-((fenil-sulfanil)metil)etil)amino)-3-nitro-fenil)sulfonil)-4-(1-butil-2-oxo-2,3-diidro-lH-benzimidazol-5-il)-benzamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 166D e Exemplo 278A, respectivamente, no Exemplo 1D.
EXEMPLO 177B N-(4-(l-butil-2-oxo-2,3-diidro-lH-benzimidazol-5-il)-benzoil)-4-(((IR)-2-hidróxi-l-((fenil-tio)metil)etil)amino)- 3-nitro-benzeno-sulfonamida Uma mistura do Exemplo 17 7A (40 mg, 0,05 mmol) e fluoreto de tetrabutil-amônio em THF (130 ul, 0,13 mmol) em THF (3 ml) à temperatura ambiente foi agitada por 3 h, tratada com HC1 1 M (10 ml), e extraída com 5% de metanol em acetato de etila (3 x 20 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (5 ml), secados (Na2S04) t filtrados e concentrados. 0 concentrado foi purificado por cromatograf ia de coluna em gel de sílica com 2 0% de metanol/acetato de etila, para fornecer o produto desejado. MS (ESI) m/e 674, 676 (M-H)~, (M+H)+. 1HNMR(300MHz,DMS0-d6) δ 0,91(t,3H), l,30(q,2H), l,59(tt,2H), 3,28(t,2H), 3,67(m,1H), 3,80(t,2H), 3,92(m,2H), 5,21(t,lH), 6,83(d,1H), 7,21(m, 3H), 7,29<td,2H), 7,38(dd,2H), 7,55(d, 2H), 7,80(dd,1H), 7,94(d,2H), 7,95(d,lH), 8,41(d,lH), 8,49 (d,1H), 10,90(s,1H). EXEMPLO 178 N-(2-(dimetil-amino)etil)-3-(4'-((((4-(((lR)-3-(dimetil-amino)-1-((fenil-tio)metil)propil)amino)-3-nitro-fenil)sulfonil)amino)carbonil)-2-metóxi-l,l'-bifenil-4-il)- N-metil-propanamida EXEMPLO 178A 4'-(3-((2-(dimetil-amino)etil)(metil)amino)-3-oxopropil)-2'-metóxi-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C e o Exemplo 1B por N, N, Ν' -trimetil-etileno— diamina e Exemplo 122L, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(+)) m/e 399 (M+H)+.
EXEMPLO 178B ácido 4'-(3-((2-(dimetil-amino)etil)(metil)amino)-3-oxopropil)-2'-metóxi—1,1'-bifenil-4-carboxilico 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo IA pelo Exemplo 178A no Exemplo 1B. MS (ESI(—)) m/e 383 (M-H)~.
EXEMPLO 178C N-(2-(dimetil-amino)etil)-3-(4'-((((4-(((IR)-3-(dimetil-amino) -1-((fenil-tio)metil)propil)amino)-3-nitro-fenil)sulfonil)amino)carbonil)-2-metóxi-l,1'-bifenil—4-il)- N-metil-propanamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C e o Exemplo 1B pelo Exemplo 122G e Exemplo 178B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 789 (M-H)~. 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) δ 2,32(s,2H), 2,50(s,12H), 2,62-2,89 (m,10H), 2,96(s,3H), 3,05(m,lH), 3,18(d,lH), 3,51(dd,1H), 3,73(s,3H), 4,08(m,1H), 6,89(m,2H), 6,98(d,1H), 7,18(d,2H), 7,26(dd,2H), 7,31(dd,2H), 7,38(d,2H), 7,81(dd,lH), 7,89(d, 2H), 8,26(d,1H), 8,48(d,lH). EXEMPLO 179 N- (2-(dimetil-amino)etil)-3-(4'-((((4 —(((lR)-5-(dimetil-amino) -1- ( (fenil-tio)metil)propil)amino)-3-nitro-fenil)sulfonil)amino)carbonil)-2-metóxi-l,1'-bifenil-4-il)- N-metil-propanamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C e o Exemplo 1B pelo Exemplo 124E e Exemplo 178B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(—)) m/e 817 (M-H)_. 1HNMR(3 0 OMH z,DMSO-dg) δ 0,99(t,2H), l,18(t,2H), l,55(m,2H), 1,78(s,3H) , 1, 90(s, 3H) , 2,22(s,lH), 2,40(s,3H), 2,59{s,3H), 2,65(m, 2H), 2,82(s,3H), 2,83(m,lH), 2,96(s,lH), 3,03(m,4H), 3,27(m,1H), 3,33(m,lH), 3,49(dd,1H), 3,73(s,3H), 4,04{m,lH), 6,89(m,2H), 6,98(d,lH), 7,18(d,2H), 7,24{dd,2H), 7,31(dd, 2H) , 7,38(d,2H), 7,82(dd,lH), 7,89(d,2H), 8,15(d,lH), 8,48 (d,1H). EXEMPLO 180 N~2~-(4-(((4-(4,4-dimetil-ciclo-hexil)benzoil)amino) sulfonil)-2-nitro-fenil)-N~1~,N—bis-(4-(N-(4-(((4-(4,4-dimetil-ciclo-hexil)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)- S-fenil-cisteinil)morfolin-3-il)-S-fenil-cisteinamida Exemplo 180A N-terc-butóxi-carbonil-l-morfolin-4-il-l-oxo-3-(fenil-tio)- propan-2-amina Uma solução do Exemplo 175A (600 mg, 1,92 mmol) e solução aquosa 2 M de hidróxido de litio (4 ml) em metanol (10 ml) à temperatura ambiente foi agitada por 5 h e concentrada. O concentrado foi tratado com morfolina (263 mg, 3 mmol), EDCI (555 mg, 2,88 mmol), DMA.P (20 mg) e DMF (20 ml), agitado por 16 h, diluido com acetato de etila (100 ml), lavado seqüencialmente com água (50 ml) e salmoura (20 ml), secado (MgSO,}), filtrado e concentrado. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 50% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(+)) m/e 367 (M+H)+.
EXEMPLO 180B N2- (4 - (amino-sulfonil) -2-nitro-fenil) -N1,N1-bis- (4 - (N- (4-(amino-sulfonil)-2-nitro-fenil)-S-fenil-cisteinil)morfolin- 3-il)-S-fenil-cisteinamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 175B e o Exemplo 17 5C pelo Exemplo 18 0A e Exemplo 122C, respectivamente, no Exemplo 175D. MS (ESI(+)} m/e 467 (M+H)+.
EXEMPLO 18OC N~2—(4-(((4-(4,4-dimetil-ciclo-hexil)benzoil)amino) sulfonil)-2-nitro-fenil)-N~l~,N~-bis-(4-(N-(4-(((4-(4,4-dimetil-ciclo-hexil)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)- S-fenil-cisteinil)morfolin-3-il)-S-fenil-cisteinamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5C e o Exemplo 3A pelo Exemplo 77A e Exemplo 18OB, respectivamente, no Exemplo 5D- MS (ESI(-)) m/e 679 (M-H)~. 1HNMR(400MHz,metanol-d4) δ 8,98{d,lH), 8,63(d,lH), 7,92(m, 3H), 7,27(m,2H), 7,20(d,2H), 7,09(m,3H), 6,92(d,lH), 5,06(m, 1H) , 3,67-3,50(m, 4H), 3,42(t,2H), 2,43(m,lH), 2,36(t,2H), 2,02(m,2H), l,62(m,4H), l,49(m,2H), l,35(m,2H), 0,98(s,3H), 0, 94(s,3H) . EXEMPLO 181 N- (4-(3-(ciclo-hexil-metil)-2-oxo-2,3-diidro-l, 3-benzoxazol- 6-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno- sulfonamida Uma mistura do Exemplo 251D (80 mg, 0,14 mmol) , NaH a 60% em óleo mineral (12 mg, 0,29 mmol), 15-coroa-5-(64 mg, 0,29 mmol) e bromo-metil-ciclo-hexano (27 mg, 0,15 mmol) em DMF (5 ml) foi aquecida até 95 °C e agitada por 16 h, tratada com HC1 1 M (20 ml), e extraída com metanol a 5% em acetato de etila (3 x 20 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (5 ml) , secados (Na2S04) , filtrados e concentrados. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com acetato de etila, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(—)) m/e 685 (M-H)~ . XHNMR(300MHz,DMS0-d6) δ 0,98-1,26(m,5H), 1,57-1,74(m,5H), 1,84(m,1H), 3,28{t,2H), 3,62(dt,2H), 3,68(d,2H), 7,05(d,lH), 7,19(tt,1H), 7,29(t,2H), 7,39(d,3H), 7,58(dd,lH), 7,68(d, 2H) , 7,72(d,1H), 7,90(dd,lH), 7,95(d,2H), 8,54(d,lH), 8,59 (t,1H). EXEMPLO 182 N-(4-(l-benzil-lH-benzimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil) amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 182A N1-benzil-4-bromo-benzeno-l,2-diamina O produto desejado foi preparado susbtituindo 3-fenil-propil-amina por benzil-amina nos Exemplos 166A e 166B.
EXEMPLO 182B N-(4-(l-benzil-lH-benzimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-( {2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado susbtituindo o Exemplo 170A pelo Exemplo 182A nos Exemplos 170B-170D. MS (ESI) m/e 674, 676 (M-H)“, (M+H)+. ^ HNMR (300MHz, DMSO-dg) δ 3,27(t,2H), 3,61(dt,2H), 5,52(s,2H), 6,99{d,lH), 7,20(tt,lH), 7,28-7,36(m,7H), 7,40(dd,2H), 7,52-7,67(m,5H), 7,88(dd,lH), 7,95{d,2H), 8,45(s,lH), 8,52(d,lH), 8,52(t,1H). EXEMPLO 183 N- ( (2' -metóxi-4' - (3-piperazin-l-il-propil$ -1,1' -bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno- sulfonamida EXEMPLO 183A 4-(3-(2-metóxi-4'-(metóxi-carbonil)-!,!'-bifenil-4-il)propanoil)-piperazino-l-carboxilato de terc-butila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C e o Exemplo 1B por N-terc-butóxi-carbonil-piperazina e Exemplo 122L, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(+)) m/e 483 (M+H)+.
EXEMPLO 183B 4-(3-(2-metóxi-4'-(metóxi-carbonil)-1,1'-bifenil-4-il)propil)-piperazino-l-carboxilato de terc-butila 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 122F pelo Exemplo 183A no Exemplo 122G.
EXEMPLO 183C ácido 4'-(3-(4-(terc-butóxi-carbonil)piperazin—1-il)propil)-2'-metóxi-1,1' -bifenil-4-carboxilico O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo IA pelo Exemplo 183B no Exemplo 1B. MS (ESI(-)) m/e 453 (M-H)~.
EXEMPLO 183D N- ( (2'-metoxi-4'-(3-piperazin-1-il-propil)-1,1’-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno- sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 77B e Exemplo 183Cr respectivamente, no Exemplo 1D. O produto foi dissolvido em TFA (5 ml} e agitado à temperatura ambiente por 90 min, concentrado, dissolvido em tolueno e concentrado novamente, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(+)) m/e 690 (M+H)+. 1HNMR(300MHz,DMSO-de) δ l,99(m,2H), 2,69(t,2H), 3,10(m,2H), 3,30(t,4H), 3,4 9(m,6H), 3,68(m,2H), 3,77(s,3H), 6,91(d,lH), 7,01(m, 2H), 7,25(m,3H), 7,39(d,2H), 7,58{d,2H), 7,90(dd,lH), 8,62(d,1H), 8,81(t,1H). EXEMPLO 184 4-(((IR)-2-hidróxi-l-((fenil-tio)metil)etil)amino)-N-( (4' -(3-hidróxi-propil)-2'-metóxi-1,1'-bifeni1-4-il)carbonil) -3- nitro-benzeno-sulfonamida Uma solução do Exemplo 133D {300 mg, 0,38 mmol) em THF (4 ml) à temperatura ambiente foi tratada com LiBH4 2 M em THF (470 μΐ, 2,5 eq) , agitada por 2 h, a reação foi interompida rapidamente com uma gota de água e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 100% de acetato de etila, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(-)) m/e 650 (M-H)-. 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ l,75(m,2H), 2,65(t,2H), 3,32(m,4H), 3,43{t,2H), 3,61(dd,1H), 3,72(dd,lH), 3,77(s,3H), 4,06(m, 1H), 6,88(d,1H), 6,96(s,lH), 7,ll(m,2H), 7,31(m,2H), 7,59(m, 2H), 7,88(m,3H), 8,10(d,lH), 8,12(d,lH). EXEMPLO 185 (5R)-5- ( (4-(((4-(2-azaspiro(4.4)non-2-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-6-(fenil-tio)-hexil-carbamato de terc-butila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 120C e Exemplo 124C, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI{—)) m/e 750 (M-H)-. 1HNMR{300MHz,DMSO-dg) δ ll,87(s,lH), 8,53(d,lH), 8,30{d,lH), 7,84(dd,1H), 7,74(d,2H) , 7,25-7,08(m, 6H), 6,72(t,lH), 6,51 (d,2H), 4,08(s,1H), 3,17(s,2H), 2,87(m,2H), l,85(t,2H), 1,73 (m,2H), 1,63(m,4H), l,55(m,4H), l,32(s,9H), 1.35-1.22(m, 8H) . EXEMPLO 186 N-((4'-(4-(4-metil-fení1)-1,3-oxazol-2-il)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno- sulfonamida EXEMPLO 186A ácido 4-(etóxi-carbonil)-fenil-borônico Uma suspensão de ácido 4-(diidróxi-boril)-benzóico (5,0 g, 30,13 mmol) em etanol (16,0 ml) foi tratada com HC1 4 N em dioxano (34,0 ml), aquecida até o refluxo, agitada por 1,5 h, e concentrada. O concentrado foi fracionado entre ága (150 ml) e dietil-éter (100,0 ml), e a camada aquosa foi extraida com dietil-éter (2 x 100 ml) . Os extratos orgânicos combinados foram secados (MgSO^), filtrados e concentrados, para fornecer o produto desejado. MS (APCI) m/e 194 (M+H)+. 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ 8,07(m,2H), 7,81{m,2H), 4,41(q,2H), 1,41(t,3H).
EXEMPLO 186B 2-(4-bromo-fenil)-4-(4-metil-fenil)-lf 3-oxazol Uma mistura de 2-bromo-4'-metil-acetofenona (152 mg, 0,7 mmol) e 4-bromo-benzamida (200 mg, 1,0 mmol) foi aquecida até 160 °C por 3 h, resfriada até a temperatura ambiente, dissolvida em acetato de etila (20 ml) , e tratada com solução de bicarbonato de sódio a 5% (20 ml) . As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 10 ml). Os extratos combinados foram secados (MgS04) , filtrados e concentrados. 0 concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica com 50% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado. MS (DCI) m/e 314, 316 (M-H)~, (M+H)+. 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) δ 8,70(s,lH), 8,00-7,97(m,2H), 7,79- 7,76(m,2H), 7,77-7,74(m,2H), 7,29-7,27(m,2H), 2,34(s,3H).
EXEMPLO 186C 4'- (4-(4-metil-fenil)-1,3-oxazol-2-il)-!,!'-bifenil-4- carboxilato de etila Uma solução do Exemplo 186B (140 mg, 0,45 mmol) em éter dimetílico de etilenoglicol (7,0 ml) à temperatura ambiente foi tratada com tetrakis-(trifenil-fosfina)-paládio (26 mg, 0,02 mmol), agitada por 5 min, tratada com uma solução do Exemplo 186A (104 mg, 0,54 mmol) em etanol (1,5 ml), agitada por 5 min, tratada com solução 2 M de carbonato de sódio (1,1 ml, 2,23 mmol), aquecida até o reflexo, e agitada por 4 h. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada. O concentrado foi dissolvido em água (20 ml) e extraído com dietil-éter (4 x 2 0 ml) . Os extratos combinados foram secados (MgS04) , filtrados e concentrados. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica com 50% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado. MS (DCI) m/e 384 (M+H)+. 1HNMR(300MHz,DMSO-dô) δ 8,71(s,lH), 8,18 - 8,16(m,2H) , 8,09- 8,06(m,4H) , 7,97-7,89 (m,4H) , 7,30-7,28 (m,2H) , 4,35(q,2H), 2,34(S,3H), 1,35(t,3H).
EXEMPLO 186D ácido 4' - (4 - (4-metil-fenil)-1,3-oxazol-2 -il)-1,1'-bifenil-4- carboxílico Uma solução do Exemplo 186C (130 mg, 0,34 mmol) em THF (15,0 ml) e metanol (5,0 ml) â temperatura ambiente foi tratada com hidróxido de sódio 2 N (3,0 ml), agitada por 18 h, concentrada, tratada com água (2,0 ml) e teve se pH ajustado para pH < 7 com HC1 2 N. O precipitado foi filtrado e secado sob vácuo, para fornecer o produto desejado. MS (DCI) m/e 356 (M+H)+. 1HNMR(3 0 0MHz,DMSO-ds) δ 8,72 (s,lH), 8,18 - 8,15(m,2H) , 8,08- 8,04(m,4H) , 7,97-7,86(m,4H) , 7,31-7,28 (m,2H) , 2,35(s,3H).
EXEMPLO 186E N- ( (4'- (4 - (4-metil-fenil)-1,3-oxazol-2-il)-1,1'-bifenil-4 -il)carbonil)-3-nitro-4-((2- (fenil-tio)etil) amino)-benzeno- sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 186D e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (DCI) m/e 691 (M+H)+. 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ 12,51(br s,lH), 8,79(t,lH), 8,69(s, 1H), 8,65(d,lH), 8,16-8,15(m, 2H), 8,02-8,00(m,2H), 7,96-7,94 (m,2H), 7,91-7,89(m,2H) , 7,79-7,77 (m,2H), 7,38-7,37(m,2H), 7,29-7,16(m, 6H), 3,68(q,2H), 3,31(q,2H), 2,35(s,3H). EXEMPLO 187 4-(((IR)-2-(dimetil-amino)-1-((fenil-tio)metil)etil)amino)-N-({2'-metóxi-4'-(3-morfolin-4-il-propil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C e o Exemplo 1B pelo Exemplo 134D e Exemplo 1220, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(—)) m/e 746 (M-H)“. 1HNMR(300MHz,DMS0-d6) δ 1M78(m,1H), 2,31(dd,lH), 2,35(m,2H), 2,58(d,1H), 2,62(dd,1H), 3,00(s,6H), 3,48(m,lH), 3,58(m,4H), 3,74(s,3H), 4,11(m,1H) , 6,84(d,lH), 6,92(d,lH), 6,95(s,lH), 7,18(dd,1H), 7,20(dd,2H) , 7,30(s,lH), 7,33(d,lH), 7,39(d, 2H), 7,82(dd,1H), 7,90(d,2H), 8,26(d,lH), 8,48(d,lH). EXEMPLO 188 (3R)-3-((4-((((4r — (3—(ciclo-pentil-amino)-3-oxopropil)-2'-metóxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-N,N-dimetil-4-(fenil-tio)-butanamida O produto desejado foi preparado substituindo neopentil-amina por ciclo-butil-amina no Exemplo 126. MS (ESI(-)} m/e 786 (M-H)~. XHNMR{300MHz,DMSO-de) δ 8,89(br d,1H), 8,57(d,lH), 7,90(d, 2H) , 7,85(dd,1H), 7,78(dd,lH), 7,58(d,2H), 7,30-7,12(m,7H), 7,00(d,1H0, 6,89(dd,1H), 4,45(m,lH), 4,00(m,lH), 3,75(s,3H), 3,45 (t,2H), 2,90(s,3H), 2,79(s,3H), 3,10-2,70(m, 4H), 2,45(t, 2H), 1,78(m,2H), l,60(m,2H), l,50(m,2H), l,35(m,2H). EXEMPLO 189 N-(4-((((2'-metóxi-4'-(3-morfolin-4-il-3-oxopropi1)-1,1' -bifenil-4-iI)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil) -S-fenil-L-cisteinato de metila EXEMPLO 189A ácido 2'-metóxi-47-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-1,1'— bifenil-4-carboxilicQ O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo IA pelo Exemplo 122M no Exemplo 1B.
EXEMPLO 189B N- (4-( ( ((2'-metóxi-4'-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)-S-fenil-L-cisteinato de metila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 189A e Exemplo 133C, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 761 (M-H)“. 1HNMR(3 0 OMH z,DMS0-d6) δ 2,68(t,2H), 2,85(t,2H), 3,43(m,4H), 3,51(m,4H), 3,61(s,3H), 3,62(dd,lH), 3,72(dd,lH), 3,75(s, 1H), 3,78(dd,1H), 6,91(d,lH), 7,02(s,lH), 7,ll(m,2H), 7,21 (dd,2H), 7,32(m,2H), 7,52(d,2H), 7,89(d,2H), 7,93(dd,lH), 8,54(d,1H), 8,82(d,1H). EXEMPLO 190 (3R) -3-((4-((((2'-metóxi-4'-(3-((2-metóxi-etil)amino)-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-N,N-dimetil-4-(fenil-tio)-butanamida O produto desejado foi preparado substituindo neopentil-amina por 2-metóxi-etil-amina no Exemplo 126. MS (ESI(-) ) m/e 776 (M-H)~. ^NMRÍ 300MHz, DMSO-de) δ 12,45(br s,lH), 8,89(br d,lH), 8,57 (d,1H), 7,95(br ,1H), 7,90(d,2H), 7,85(dd,lH), 7,58(d,2H), 7,30-7,12(m,7H), 7,00(d,lH), 6,89(dd,lH), 4,45(m,lH), 3,75 (s,3H), 3,45(t,2H), 3,35(t,2H), 3,25(s,3H), 3,25(t,2H), 2,90 (s,3H), 2,7 9(s,3H), 3,10-2,70(m, 6H) , 2,45(t,2H). EXEMPLO 191 N-((4'-(2-((2-(dimetil-amino)etil(metil)amino)etil)-2'-metóxi-1,1/-bifenil-4-il)carbonil)-4-(((lR)-2-(4-metil-piperazin-l-il)-1-((fenil-tio)metil)etil)amino)-3-nitro- benzeno-sulfonamida EXEMPLO 191A 2' -metóxi-4' - (2-oxoetil) -1,1' -bifenil-4-carboxilato de metila Uma solução de cloreto de metóxi-metil-trifenil-fosfônio (5,8 g, 16,9 mmol) em THF (80 ml) à temperatura ambiente foi tratada com LiHMDS 1 M em THF (16,9 ml, 16,9 mmol), agitada por 10 min, tratada com Exemplo 1221 (4,14 g, 15,3 mmol), agitad apor 30 min, vertida sobre salmoura e extraida com éter três vezes. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2S04) , filtrados e concentrados. 0 concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 15% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(-)) m/e 283 (M-H)~.
EXEMPLO 191B 4^-(2-((2-(dimetil-amino)etil(metil)amino)etil)-2'-metóxi-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metila O produto desejado foi preparado substituindo dimetil-amina e o Exemplo 134A por N, N, N'-trimetil-etileno-diamina e Exemplo 191, respectivamente, no Exemplo 134B. MS {ESI(+)) m/e 371 (M+H)+.
EXEMPLO 191C ácido 4'-(2-((2-(dimetil-amino)et11(met11)amino)etil)-2'-metóxi-l,1' -bifenil-4-carboxilico O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo IA pelo Exemplo 191B no Exemplo 1B. MS (ESI(+)) m/e 357 (M+H)+.
EXEMPLO 191D N-((4'-(2-((2-(dimetil-amino)etil(metil)amino)etil)-2'-metóxi-1,l'-bifenil-4-il)carbonil)-4-(((lR)-2-(4-metil-piperazin-l-il)-1-((fenil-tio)metil)etil)amino)-3-nitro- benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C e o Exemplo 1B pelo Exemplo 148C e Exemplo 191C, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 788 (M-H}“. 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ 2,21(s,3H), 2,38(s,3H), 2,44(s,3H), 2,57(s,3H), 2,62(m, 4H), 2,79(m,2H), 3,00(m,2H), 3,23(t,2H), 3,44(m, 10H) , 3,59(dd,1H), 3,75(s,3H), 3,77(dd,lH), 4,ll(m, 1H), 6,92(d,1H), 6,96(d,1H), 7,05(s,lH), 7,15(dd,lH), 7,24 (dd,2H), 7,34(m,2H), 7,40(d,2H), 7,82(dd,lH), 7,90(dd,2H), 8,31(d,1H), 8,48(d,1H). EXEMPLO 192 {3R)-3-((4 —( (((4'-(3-((ciclo-propil-metil)amino)-3-oxopropil)-2'-metóxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-N,N-dimetil-4-(fenil-tio)-butanamida O produto desejado foi preparado substituindo neopentil-amina por amino-metil-ciclo-propano no Exemplo 126. MS (ESI(—)} m/e 758 (M-H)“. 1HNMR(300MHz,DMSO-de) δ 8,89(br d,lH), 8,57(d,lH), 7,99(br t,1H), 7,90(d,2H), 7,85(dd,lH), 7,58(d,2H), 7,30-7,12(m,7H), 7,00{d,1H), 6,89(dd,1H), 4,45(m,lH), 3,45{t,2H), 2,90(s,3H), 2,7 9(s,3H), 3,10-2,70(m,6H), 2,45(t,2H), 0,90(m,lH), 0,38(m, 2H), 0,20 (m, 2H) . EXEMPLO 193 (3R)-3-((4-((((4' -{3-((ciclo-propil)amino)-3-oxopropil)-2'-metóxi-1,l'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-N,N-dimetil-4-(fenil-tio)-butanamida O produto desejado foi preparado substituindo neopentil-amina por ciclo-propil-amina no Exemplo 126. MS (ESI (- ) ) m/e 758 (Μ-ΗΓ- 1HNMR{300MHz,DMS0-d6) δ 12,45(br S,1H), 8,89(br d,1H), 8,57 (d,1H), 7,90(br t,lH), 7,90(d,2H), 7,85(dd,lH), 7,58(d,2H), 7,30-7,12(m,7H), 7,00(d,lH), 6,89(dd,lH), 4,45(m,lH), 2,90 (s,3H), 2,79(s,3H), 3,10-2,70(m,6H), 2,60(m,lH), 2,45(t,2H), 0,60(m,2H), 0,38(m, 2H). EXEMPLO 194 4-(((IR)-5-amino-l-((fenil-tio)metil)pentil)amino)-N-(4-{2'-metóxi-4'-(3-morfolin-4-il-propil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida Uma mistura do Exemplo 122N (150 mg, 0,39 mmol) e LiOH (25 mg, 0,58 mmol) em THF (3 ml), metanol (1 ml) e água (0,5 ml) foi aquecida até 50 °C por 3 h e concentrada- O concentrado foi tratado com uma mistura do Exemplo 124C (205 mg, 0,39 irtmol), EDCI (150 mg, 0,7 8 mmol) e DMAP (24 0 mg, 1,96 mmol) em DMF (1,5 ml) e 1,2-dicloro-etano (1,5 ml), agitado à temperatura ambiente por 16 h, diluído com acetato de etila, lavado com água e salmoura, secado (MgS04) , filtrado e concentrado. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 5% de metanol/dicloro-metano. O produto foi tratado com TFA:dicloro-metano 1:1 (2 ml), agitado por 30 min, e concentrado, para dar o produto desejado. MS (ESI(-)) m/e 760 (M-H)“. 1HNMR(300MHz,DMS0-d6) δ 10,05(br s,1H), 8,55(d,lH), 8,35(br d,1H), 7,90(d,2H), 7,85(dd,1H), 7,70(br s,2H), 7,58(d,2H), 7,30-7,12(m,7H), 7,00(d,lH), 6,89(dd,lH), 4,10(m,lH), 3,75 (s,3H), 3,45-3,35(m,8H), 3,15(m,4H), 2,75(m,2H), 2,70(t,2H), 2,00(m, 2H), 1,75(m, 2H), l,50(m,2H), l,40(m,2H). EXEMPLO 195 4-((2,2-diflúor-2-(fenil-tio)etil)amino)-N-( (4f -flúor-1,1 ’ -bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 195A 2,2-diflúor-2-(fenil-tio)-etanamina Uma mistura de 2,2-diflúor-2-fenil-sulfanil-acetamida (1 g, 4,92 mmol) em THF à temperatura ambiente foi tratada com BH3 * THF (1 M, 25 ml), agitada por 18 h, interrompida rapidamente com metanol (5 ml), e concentrada. O concentrado foi tratado com HC1 2 M e aquecido até 80 °C por 30 min e concentrado. O concentrado foi fracionado entre dicloro-metano e solução saturada de bicarbonato de sódio, e a fase orgânica foi secada (MgS04), filtrada e concentrada, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(+)) m/e 190 (M+H)+.
EXEMPLO 195B 4-((2,2-diflúor-2-(fenil-tio)etil)amino)-3-nitro-benzeno- sulfonamida Uma suspensão do Exemplo 195A (0,26 g, 1,37 mmol), diidopropil-etil-amina (0,5 ml) e Exemplo 122C (0,3 g, 1,37 mmol) em 1,2-dicloro-etano (10 ml) à temperatura ambiente foi agitada por 16 h a 75 °C, diluída com dicloro-metano, lavada com água, secada (MgS04) , filtrada e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica com 0-5% de metanol/dicloro-metano, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(-)) m/e 388 (M-H)“.
EXEMPLO 195C 4-((2,2-diflúor-2-(fenil-tio)etil)amino)-N-((4'-flúor-1, 1' -bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C pelo Exemplo 195B no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 586 (M-H)“. 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ 8,73(t,lH), 8,64(d,lH), 7,99(dd,lH), 7,95(d,2H), 7,71-7,80(m,4H), 7,59-7, 64(m,2H), 7,54-7,43(m, 3H), 7,36-7,27(m,3H), 4,37-4,24 (m,2H). EXEMPLO 196 N-(4-(l-butil-2-oxo-2,3-diidro-lH-benzimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno- sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 166D e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 644 (M-H) . 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) 60,90(t,3H), l,30(qt,2H), l,65(tt,2H), 3,28 (t,2H), 3,61(dt,2H), 3,82(t,2H), 7,02(d,lH), 7,16-7,25 (m,3H), 7,31(d,2H), 7,35(dd,lH), 7,40(d,2H), 7,58(d,2H), 7,90(dd,1H), 7,95(d,2H), 8,50(t,lH), 8,52{d,lH), 10,90(s, 1H) . EXEMPLO 197 N-{4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)-4-((2,2-diflúor-2-(fenil-tio)etil)amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 257C e Exemplo 195B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(—)) m/e 629 (M-H)”. 1HNMR(300MHz,DMSO—d6) S 8,77(t,lH), 8,64(d,lH), 7,99(dd,1H), 7,71(d,2H), 7,61(d,2H), 7,42-7,52(m, 3H), 7,36(d,lH), 6,91(d, 2H), 4,27-4,37(m,2H), 1,56-1,63(m,4H), 1,38-1,48(m,6H). EXEMPLO 198 3-nitro-N-(4-(1-octil-lH-pirazol-4-il)benzoil)-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 198A 4-iodo-1-octil-lH-pirazol Uma solução de 4-iodo-pirazol (11,25 g, 6,44 mmol) em DMF (20 ml) à temperatura ambiente foi tratada com NaH a 60% (271 mg, 6,77 mmol) , agitada por 10 min, tratada com 1- bromo-octano (1,22 ml, 7,08 mmol), agitada por 30 min, vertida sobre água, e extraída três vezes com éter/hexanos. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secados (MgS04) , filtrados e concentrados, para dar o produto desejado. MS (ESI( + )) m/e 307 (M-fH)+.
EXEMPLO 198B ácido 4-(1-octil-lH-pirazol-4-il)-benzóico 0 produto desejado foi preparado substituindo o 6-bromo-indol pelo Exemplo 198A no Exemplo 4A. MS (ESI(-)) m/e 299 (M-H)~.
EXEMPLO 198C 3- nitro-N-(4-(1-octil-lH—pirazol-4-il)benzoil)-4-((2 —(fenil- tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C e o Exemplo 1B pelo Exemplo 77B e Exemplo 198B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 634 (M-H)-. 1HNMR(300MHz,DMSO-de) δ 0,83(t,3H), l,23(m,10H), l,79(tt,2H), 3,37 (t,2H), 3,61(q,2H) , 4,09(t,2H), 7,00(d,lH), 7,20(d,lH), 7,30(t,2H), 7,4 0(d,2H), 7,51(d,2H), 7,87(t,2H), 7,89(dd,lH), 8,21(s,1H), 8,51(d,1H), 8,55(t,lH). EXEMPLO 199 M—(4 — (4—(2—(1,3-dioxan-2-il)etilideno)piperidin-l-il)benzoil)-3-nitro-((2-(fenil-tio)etil)amino -benzeno- sulfonamida EXEMPLO 199A 4- (4-(2-(1,3-dioxan-2-il)etilideno)piperidin-l-il)-benzoato de etila O produto desejado foi preparado substituindo o brometo de metil-trifenil-fosfônio pelo brometo de (2—(1,3— dioxan-2-il)etil)trifenil-fosfônio no Exemplo 158C. MS (ESI(+)) m/e 346 (M+H)+.
EXEMPLO 199B ácido J 4-_(4-(2-(1,3-dioxan-2-il)etilideno)piperidin-l-il)- benzóico 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 119B pelo Exemplo 199A no Exemplo 119C. MS (DCI) m/e 318 (M+H)+.
EXEMPLO 199C N-(4-(4-(2-(1,3-dioxan-2-il)etilideno)piperidin-l-il ) benzoil) -3-nitro- ( (2-(fenil-tio)etil)amino -benzeno- sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 199B e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 651 (M-H)“. 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ ll,97(s,lH), 8,77(t,lH), 8,60(d,lH), 7,91(dd,1H), 7,74(d,2H), 7,37(dd,2H), 7,31-7,14(m,4H), 6,93 (d,2H), 5,23(t,1H), 4,48 (t,lH), 3,97 (dd,2H), 3,72-3,61 (,4H), 3,39(t,4H), 3,31(m,2H), 2,23 (m,6H), 1,91-1,78(m,1H), 1, 32(m,1H) . EXEMPLO 200 4-(3-(2-metóxi-4' -(( ( (3-nitro-4-((2-(fenil-tio) etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)-1,1'-bifenil-4-il)propil)-N,N-dimetil-piperazino-l-carboxamida Uma solução do Exemplo 183D (108 mg, 0,157 mmol) e trietil-amina (45 μΐ, o, 32 mmol) em THF (2 ml) à temperatura ambiente foi tratada com cloreto dimetil-carbâmico (14 ul, 0,157 mmol), e agitada por 30 min. A mistura foi purificada por cromatografia de coluna em gel de silica com metanol:acetonitrila:acetato de etila 10:10:80, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(-)) m/e 759 (M-H) . 1HNMR{300MHz,DMSO-d6} δ l,93(m,2H), 2,65(t,2H), 2,74(s,6H), 2,8 9(m,2H), 3,08(m,4H), 3,34(m,6H), 3,61(m,2H), 3,75(s,3H), 6,88(d,1H), 6,96(S,1H), 7,01(d,lH), 7,21(m,2H), 7,30(t,2H), 7,41(m, 3H) , 7,88(d,lH), 7,89(d,2H), 8,51(d,lH), 8,54(t,lH). EXEMPLO 201 N- ( 4-(5 - ( 3- ( 4-metil-piperazin-l-il·)-3-oxopropil)quino!in-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-{fenil-tio)etil)amino)-benzeno- sulfonamida EXEMPLO 201A 5-iodo-quinolln-8-ol· Uma solução de 8-hidróxi-quinolina (25,00 g, 172 mmol), iodeto de sódio (27,10 g, 181 rtiraol) e NaOH 6 M (30,14 ml, 181 mmol) em metanol, a 0 °C, foi tratada com solução aquosa a 5,25% de NaOCl (13,46 g, 181 mmol) em gotas por 4 h, agitada por 16 h, teve seu pH ajustado para pH 7 com HC1 6 M e tampão de pH 7, e extraída com 5% de metanol em acetato de etila (3 x 200 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (100 ml), secados (Na2S04) , filtrados e concentrados. O concentrado foi dissolvido em 10% de metanol em acetato de etila, e filtrado. O filtrado foi secado (Na2S04) , filtrado e concentrado, para fornecer o produto desejado.
EXEMPLO 2Q1B 8-((terc-butil(dimetil)silil)oxi)-5-iodo-quinolina Uma mistura do Exemplo 201Ά (10,40 g, 38,4 mmol), cloreot de terc-butil-dimetil-silila (6,07 g, 40,3 mmol), e imidazol (5,49 g, 80,6 mmol) em DMF (75 ml) à temperatura ambiente foi agitada por 16 h, tratada com água (300 ml), e extraída com dietil-éter (3 x 400 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (100 ml), secados (Na2S04) , filtrados e concentrados. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica com 10% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado.
EXEMPLO 2QIC (2E)-3-(8-((terc-butil(dimetil)silil)oxi)quinolin-5-il)-prop-2-enoato de terc-butila Uma mistura do Exemplo 201B (5,00 g, 13,0 mmol), acrilato de terc-butila (2,00 g, 15,6 mmol), acetato de paládio(II) (175 mg, 0,78 mmol) e tri-o-tolil-fosfina (951 mg, 3,12 mmol) em um tubo vedado com trietil-amina (8 ml) e acetonitrila (38 ml) foi aquecido até 120 °C por 16 h e depois concentrado. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica com 10-100% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado.
EXEMPLO 201D 3-(8-((terc-butil(dimetil)silil)oxi)quinolin-5-il)-propanoato de terc-butila Uma mistura do Exemplo 201C (4,03 g, 10,5 mmol) e Rh(PPh3)3Cl (972 mg, 1,05 mmol) em tolueno (40 ml) foi desgaseifiçada e borbulhada com hidrogênio três vezes. A solução foi aquecida até 60 °C sob uma atmosfera de hidrogênio por 16 h e concentrada. 0 concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica com 5-10% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado.
EXEMPLO 201E 3-(8-hidróxi-quinQlin-5-il)-propanoato de terc-butila 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 177A pelo Exemplo 201D no Exemplo 177B.
EXEMPLO 201F 3-(8- ( ( (triflúor-metil)sulfonil)oxi)-quinolin-5-il)-propanoato de terc-butila Uma mistura do Exemplo 201E (1,57 g, 5,74 mmol), N-(2-piridil)-triflimida (2,16 g, 6,03 mmol) e N, N- diisopropil-etil-amina (816 mg, 6,31 mmol) em dicloro-metano (25 ml) foi aquecida até o refluxo por 16 h e depois concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 30% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado.
EXEMPLO 201G 4-(5-(3-terc-but6xi-3-oxopropil)quinolin-5-il)-benzoato de metila 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5A pelo Exemplo 201F no Exemplo 5B.
EXEMPLO 2Q1H ácido 3-(8-(4-(metóxi-carbonil)fenil)quino1in-5-il)- propanóico Uma mistura do Exemplo 201G (1,26 g, 3,22 mmol) e trietil-silano (1,12 g, 9,66 mmol) em TFA (10 ml) foi aquecida até 50 °C por 16 h e concentrada. 0 concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 5% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado. EXEMPLO 2011 4-(5-(3-cloro-3-oxopropil)quinolin-8-il)-benzoato de metila Uma solução do Exemplo 201H (1,65 g, 4,92 mmol) em dicloro-metano (15 ml) à temperatura ambiente foi tratada com cloreto de oxalila (344 mg, 2,71 mmol), agitada por 20 min, tratada com tolueno (25 ml) e concentrada, para fornecer o produto desejado.
EXEMPLO 201J 4-(5-(3-(4-metil-piperazin-l-il)-3-oxopropil)quinolin-8-il)- benzoato de metila Uma mistura do Exemplo 2011 (300 mg, 0,85 mmol), 1-metil-piperazina (111 mg, 1,11 mmol) e piridina (74 mg, 0,94 mmol) em dioxano (4 ml) à temperatura ambiente foi agitada por 75 min e purificada por cromatografia de coluna em gel de silica com dicloro-metano:metanol:hidróxido de amônio concentrado 90:10:0,5, para fornecer o produto desejado.
EXEMPLO 201K ácido 4-(5-(3-(4-metil-piperazin-l-il)-3-oxopropil)quinolin- 8-il)-benzóico 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo IA pelo Exemplo 201J no Exemplo 1B.
EXEMPLO 201L N-(4-(5-(3-(4-metil-piperazin-l-il)-3-oxopropil)quinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno- sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 201K e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI) m/e 737, 739 (Μ- Η)-, (M+H)+. 1HNMR(300MHz,DMS0-d6) δ 2,37(s,3H), 2,53(m,4H), 2,78(t,2H), 3,17(t,2H), 3,27(t,2H), 3,40-3,57(m, 4H), 3,61(dt,2H), 7,01 (d,1H), 7,20{tt,1H), 7,31(t,2H), 7,40{d,2H), 7,54-7,62(m, 4H) , 7,68(d,1H), 7,90(dd,1H), 7,96(d,2H), 8,52(d,lH), 8,54 (t,1H), 8,57(d,1H), 8,89(dd,1H). EXEMPLO 202 4-(3-(2-metóxi-4' -((((3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)fenil)sulfonil)aminocarbonil)-1,1'-bifenil-4-il)propil)piperazino-l-carboxilato de terc-butila 0 produto foi preparado substituindo o cloreto dimetil-carbâmico por (BOC)20 no Exemplo 200. MS (ESI(-)) m/e 788 (M-H)“. 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ l,93(m,2H), 2,65(t,2H), 2,74(s,6H), 2,89(m,2H) , 2,65(t,2H), 2,74(s,6H), 2,89(m,2H), 3,08(m,4H), 3,34(m,6H) , 3,61(m,2H), 3,75(s,3H), 6,86(d,lH), 6,96(s,lH), 7,01(d,1H) , 7,21(m,2H) , 7,31(t,2H), 7,40(m,4H), 7,89(d,2H), 8,51(d,1H), 8,54(t,1H). EXEMPLO 203 N-(4-(4-(2-(1,3-dioxan-2-il)etil)piperidin-l-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 203A 4-(4-(2-(1,3-dioxan-2-il)etil)piperidin-l-il)-benzoato de etila Uma mistura do Exemplo 19 9A (1,2 g, 3,6 mmol), Pd/C (0,42 g) e acetato de etila (25 ml) foi hidrogenada a 4 atm em um vascolejador Parker à temperatura ambiente por 3 dias. O catalisador foi removido por filtração, o solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 30% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado. MS (DCI) m/e 348 (M+H)+.
EXEMPLO 203B ácido 4-(4-(2-(1,3-dioxan-2-il)etil)piperidin-l-il)-benzóico O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 119B pelo Exemplo 203A no Exemplo 119C. MS (DCI) m/e 320 (M+H)+.
EXEMPLO 203C N-(4-(4-(2-(1,3-dioxan-2-il)etil)piperidin-l-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 203B e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI{-)} m/e 653 (M-H)-. 1HNMR(300MHz,DMS0-d6) δ ll,96(s,lH), 8,77{t,lH), 8,60(d,lH), 7,91(dd,1H), 7,72(d, 2H) , 7,37(m,2H), 7,14-7,31(m,4H), 6,91 (d,2H), 4,47(t,1H), 3,87-3,99(m,4H), 3, 62-3, 70 (m, 4H), 3,30 (m,4H), 2,78(m,2H), 1,75-1,90(m,1H), l,70(m,2H), l,48(m,2H), 1,22-1, 32(m,3H), 1,05-1,13(m, 1H) . EXEMPLO 204 N- (2-(dimetil-amino)etil)-3- (2-metóxi-4' - ( ¢((4-((( IR) —2— (4 — metil-piperazin-l-il)-1-((fenil-tio)metil)etil)amino)-3-nitro-fenil)sulfonil)amino)carbonil)-1,1' -bifenil-4-il)-N- metil-propionamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C e o Exemplo 1B pelo Exemplo 148C e Exemplo 178B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 830 (M-H)~. 1HNMR(300MHz,DMS0-d6) δ 2,42-2,59(m,2H}, 2,68(s,6H), 2,71(s, 3H) , 2,89(m,2H), 3,02(m,2H), 3,14(s,3H), 3,29(m,12H), 3,62 (m,2H), 3,75 ( s,3H), 4,04(m,lH), 6,89(d,lH), 6,94(s,lH), 6,98 (d,1H), 7,18(m, 2H), 7,26{t,2H), 7,37(m,3H), 7,84(d,lH), 7,89 (d,2H), 8,46(d,1H), 8,54(t,lH). EXEMPLO 205 4-3-(2-metóxi-4'-((((3-nltro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)-1,1’-bifenil-4-il)propil)piperazino-l-carboxilato de metila 0 produto desejado foi preparado substituindo o cloreto dimetil*-carbâmico por cloro-formiato de metila no Exemplo 200. MS (ESI (—) ) m/e 746 (M-H)'. 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) δ l,79(m,2H), 2,35(m,4H), 2,61(t,2H), 3,28(t,2H), 3,35(m,6H), 3,59{s,3H), 3,61(m,2H), 3,74{s,3H), 6,85(d,1H), 6,94(s,1H), 6,98(d,lH), 7,20(m,2H), 7,31(t,2H), 7,40(m, 3H), 7,88(d,lH), 7,89(d,2H), 8,51(d,lH), 8,52(t,lH). EXEMPLO 206 N-(4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)-4-(((lR)-2-((2-(dimetil-amino)etil)(metil)amino)-1-((fenil-tio)metil)etil)amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 206A (IR)-2-((2-(dimetil-amino)etil)(metil)amino)-1-((fenil-tio)metil)etil-carbamato de terc-butila 0 produto desejado foi preparado substituindo dimetil-amina por Ν,Ν,Ν' -^trimetil-etileno-diamina no Exemplo 134B. MS (ESI(—)) m/e 366 (M-H)'.
EXEMPLO 206B (2R) -N1- (2-dimetil-amino) etil-N1-metil-3- ( fenil-tio) - propano-1,2-diamina 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 133A pelo Exemplo 206A no Exemplo 133B.
EXEMPLO 2Q6C 4-({(IR)-2-((2-(dimetil-amino)etil)(metil)amino)-1-((fenil-tio) metil)etil)amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1D e 2,2-dimetil-ciclo-pentil-amina pelo Exemplo 1220 e Exemplo 206B, respectivamente, no Exemplo 1E. MS (ESI(—)) m/e 466 (M-H)“.
EXEMPLO 206D N- (4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)-4-(((IR)-2-((ΣΙ dimetil-amino) etil)(metil)amino)-1-((fenil-tio )metil)etil)amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 257C e Exemplo 206, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 707 (M—H}~. 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) δ l,41(m,4H), l,48(m,4H), l,59(m,4H), 2,23(m,2H), 2,64(s,6H), 2,67(s,3H), 2,72(m,2H), 3,20(m,4H), 3,26-3,42(m,5H), 6,81(d,2H), 6,97(d,lH), 7,18(dd,lH), 7,21 (dd,2H), 7,31(d,2H), 7,72(d,2H), 7,82(dd,lH), 8,20{d,lH), 8,43(S,1H). EXEMPLO 207 N-(4-(4-(2-amino-3-fenil-propil)-piperazin-l-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 120D pelo Exemplo 173B no Exemplo 120E. MS (ESI{-)) m/e 673 (M-H)". 1HNMR(300MHz,DMSO-de) δ 8,78(t,lH), 8,60(d,lH), 7,91(dd,lH), 7,77(d,2H), 7,12-7,40(m,9H), 6, 90-7,04(m,2H), 3, 60-3,72 (m, 4H), 3,26-3,40(m, 6H), 2,98-3,08(m,2H), 2,70-2,84 (m,4H) . EXEMPLO 208 4-(((4-(amino-metil)biciclo(2.2.2)oct-l-il)metil)amino)-N-( (2' -metóxi-4'-(3-morfolin-4-il-propil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 208A (4-( ( (4 - ( (((2'-metóxi-4'-(3-morfolin-4-il-propil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)met11)biciclo)2.2.2)oct-l-il)-metil-carbamato de terc-butila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 1220 e Exemplo 162A, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI{-)) m/e 804 (M-H}“.
EXEMPLO 208B 4-(((4-(amino-metil)biciclo(2.2.2)oct-l-il)metil)amino)-N-((2'-metóxi-4'-(3-morfolin-4-il-propil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 120D pelo Exemplo 208A no Exemplo 120E. MS (ESI(-)) m/e 704 (M-H)~. 1HNMR(300MHz,DMS0-d6) δ 0,3(br s,lH), 8,65(d,lH), 8,48(d,1H), 7,95(dd,1H), 7,92(d,2H), 7,66(br s,2H), 7,56(d,2H), 7,32(d, 1H), 7,26(d,1H), 7,02(d,1H), 6,93(dd,lH), 3 , 92-4,02(m,2H), 3,78(s,3H), 3,38-3,47(m,2H), 3,26-3,37(m,4H), 3,10(br s,2H), 2,63-2,76(m,4Η), 2,52-2,60(m, 2H), 2,01-2,08(m,2H), 1,42-1,55 (m,12H) . EXEMPLO 209 N-(4-((4-butil-benzil)oxi)benzoil)-3-nitro-4-¢(2-(fenil-tio)etil)amlno)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 209A 4-((4-butil-benzil)oxi)-benzoato de metila Uma solução de trifenil-fosfina (€56 mg, 2,50 mmol) em THF (12 ml) a 0 °C foi tratada com azodicarboxilato de dietila (442 mg, 2,54 mmol), agitada por 20 min, tratada com 4-hidróxi-benzoato de etila (350 mg, 2,30 mmol) e álcool 4-butil-benzílico (414 mg, 2,52 mmol), aquecida até a temperatura ambiente, agitada por 16 h e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 30% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado.
EXEMPLO 209B ácido 4-((4-butil—benzil)oxi)-benzóico 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo IA pelo Exemplo 209A no Exemplo 1B.
EXEMPLO 209C N-(4 - ( (4-butil-benzil)oxi)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 209B e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI{-)) m/e 618 (M-H)_. 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) δ 0,88(t,3H), l,29(tq,2H), l,54(tt,2H), 2,57(t,2H), 3,28(t,2H), 3,63(dt,2H), 5,08{s,2H), 6,96(d,2H), 7,06(d,lH), 7,19(d,2H), 7,21(s,lH), 7,34(m,6H), 7,83(d,2H), 7,88 (dd,1H), 8,54 (d,1H) , 8,61(t,lH). EXEMPLO 210 4 - (3- (2-metóxi-4' - ( ( ( (3-nitro-4- ( (2 - (fenil-tio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil-1,1'-bifenil-4-il)propil)-N,N-dimetil-piperazino-l-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o cloreto dimetil-carbâmico pelo cloreto de dimetil-sulfamoila no Exemplo 200. MS (ESI(—)) m/e 795 (M-H)~. ^NMRÍ300MHz,DMSO-d6) δ l,89(m,2H), 2,€5(m,2H), 2,77(s,6H), 2,84(m,2H), 3,10(m,8H), 3,28(m,2H), 3,63(dd,2H), 3,76(s,3H), 6,89(d,1H), 6,97(s,1H), 7,09(d,lH), 7,21(m,2H), 7,29(t,2H), 7,39(m,2H), 7,47(d,2H), 7,88(d,lH), 7,90(dd,lH), 8,55(d,lH), 8,64 (t,1H) . EXEMPLO 211 4 - ( { (IR) - 2- (2,5-dioxopirrolidin-l-il)-1-((fenil-tio)metil)etil)amino)-N-( (2'-metóxi-4'-(3-morfolin-4—il-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno- sulfonamida Uma solução de succinimida (24 mg, 0,245 mmol), trifenil-fosf ina (71 mg, 0,27 mmol) e DEAD (43 ul, 0,27 mmol) em THF (3 ml) à temperatura ambiente foi tratada com o Exemplo 281B (90 mg, 0,122 mmol), agitada por 30 min, e purificada por cromatografia de coluna em gel de silica com5% de metanol/acetato de etila, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(-)) m/e 814 (M-H)~. 1HNMR(300MHz,DMSO-de) δ l,79(m,2H), 2,35(m,4H), 2,61(t,2H), 3,28(t,2H), 3,35(m,6H), 3,59(s,3H), 3,61(m,2H), 3,74(s,3H), 6,91(d,1Η) , 7,01(s,lH), 7,03(d,lH), 7,16(m,lH), 7,21(t,2H), 7,31(m,2H), 7,56(d,2H), 7,89(d,3H), 8,37(d,lH), 8,54(t#lH). EXEMPLO 212 N-(4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)-4-((3-(dimetil-amino)-2-(fenil-tio)propil) amino)-3-nitro-benzeno- sulfonamida EXEMPLO 212A 2-ciano-N,N-dlmetil-2-(fenil-tlo)-acetamida Uma supensão de 2-bromo-2-ciano-N,N-dimetil-acetamida (3,80 g, 20 mmol), carbonato de potássio (2,902 g, 21 mmol) e tiofenol (2,314 g, 21 mmol, 2,16 ml) em acetonitrila (20 ml) foi aquecida até 50 °C por 3 dias. A mistura foi diluída com água (100 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 50 ml) . Os extratos combinados foram combinados e concentrados. O concentrado foi purificado por cromatograf ia de coluna em gel de sílica com 0-50% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado. MS (ESI (+ ) ) ) m/e 221 (M+H) + .
EXEMPLO 212B N,N-dimetil-2—(fenil-tio)-propano-1,3-diamina O Exemplo 212A (0,76 g, 3,45 mmol) goi tratado com BH3*THF (15 ml), agitado à temperatura ambiente por 18 h, a reação foi interrompida rapidamente com metanol (5 ml) e concentrada.. O concentrado foi aquecido com HC1 2 M (50 ml) concentrado, tratado com KOH a 40% (1-2 ml) e extraído com dicloro-metano (2 x 25 ml). Os extratos combinados foram secados .(MgS04), filtrados e concentrados, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(+))) m/e 211 (M+H)+.
EXEMPLO 212C 4-((3-(dimetil-amino)-2-(fenil-tio)propil)amino)-3-nitro- benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 195A pelo Exemplo 212B no Exemplo 195B. MS (ESI(-)) m/e 409 (M-H)“.
EXEMPLO 212D N-(4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)-4-((3-(dimetil-amino) -2-(fenil-tio)propil)amino)-3-nitro-benzeno- sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 257C e Exemplo 212C, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 650 (M-H)~. 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ 8,89(t,lH0, 8,56(d,lH), 7,88(dd,lH), 7,71(d,2H), 7,48-7,44(m,2H), 7,35-7,26(m, 3H), 7,02(d,lH), 6,87(d,2H}, 3,82-3,79(m,lH), 3, 67-3,59(m, 2H}, 3,32-3,24(m, 4H) , 2,86-2,67(m,2H), 2,39(br s,6H), 1,61-1,56(m,4H), 1,51- 1,40(m,8H). EXEMPLO 213 N-(4-(2-but-3-enil-l,3-benzotiazol-5-il·)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 213A 5-bromo-2-but-3-enil-l,3-benzotiazol Uma solução de 5-bromo-2-metil-benzotiazol (1,00 g, 4,38 mmol) em THF (25 ml) a -7 8 °C foi tratada com LDA 1,5 M em ciclo-hexano (4,40 ml, 6,60 mmol), agitada por 45 min, tratada com brometo de alila (1,33 g, 10,99 mmol), agitada por 1 h, a reação foi interompida rapidamente com HC1 1 M, aquecida até a temperatura ambiente, adicionada a água {50 ml), e extraída com acetato de etila (3 x 200 ml) . Os extratos combinados foram lavados com salmoura (25 ml) , secados (Na2S04) , filtrados e concentrados. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica com 8% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado.
EXEMPLO 213B ácido 4-(2-but-3-enil-l,3-benzotiazol-5-il)-benzóico O produto desejado foi preparado substituindo 6-bromo-indol pelo Exemplo 213A no Exemplo 4A.
EXEMPLO 213C N-(4-(2-but-3-enil-l,3-benzotiazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 213B e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI) m/e 643, 645 (Μ- Η)-, (M+H)+. 1HNMR(300MHz,DMSO-de) δ 2,59(dt,2H), 3,24(t,2H), 3,26(t,2H), 3,61(dt,2H), 5,02(dq,1H), 5,14(dq,lH), 5,92(m,lH), 7,02(d, 1H), 7,19(tt,1H), 7,30(t,2H), 7,39(d,2H), 7,74(d,3H), 7,89 (dd,1H), 7,97(d,2H), 8,10(d,lH), 8,22(d,lH), 8,54(d,lH), 8,56(t,1H). EXEMPLO 214 N-(4-(1-((1-hidróxi-ciclo-hexil)metil)-lH-benzimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno- sulfonamida EXEMPLO 214 A 1-(((2-amino-4-bromo-fenil)amino)metil)-ciclo-hexanol 0 produto desejado foi preparado substituindo butil-amina por cloridrato de 1-amino-inetil-l-ciclo-hexanol no Exemplo 166A, adicionando NaOH 2 M (2,5 ml) à reação, e depois substituindo o Exemplo 166A pelo produto resultante no Exemplo 166B.
EXEMPLO 214B 1-((5-bromo-lH-benzimidazol-l-il)metil)-ciclo-hexanol 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 170A pelo Exemplo 214A no Exemplo 17OB.
EXEMPLO 214C ácido 4- (1,3,2-dioxaborinan-2-il)-benzóico Uma mistura de ácido 4-(diidróxi-boril)-benzóico (30,00 g, 181 mmol) e 1,3-propanodiol (15,20 g, 200 mmol) em tolueno (750 ml) a 140 °C foi agitada por 6 h enquanto se coletaca a água removida por formação de azeótropo. A mistura foi concentrada para fornecer o produto desejado.
EXEMPLO 214D N- (4-(1,3,2-dioxaborinan-2-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 213B e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D.
EXEMPLO 214E N-(4-boril-benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)- benzeno-sulfonamida Uma solução do Exemplo 214D (26,26 g, 48,5 mmol) em THF (250 ml) à temperatura ambiente foi tratada com KOH 2 M (225 ml), agitada por 16 h, e concentrada. 0 concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de siliea com 70-100% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado.
EXEMPLO 214F M— (4— (1— ( (1-hidróxi-ciclo-hexil)metil)-lH-benzimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno- sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o 6-bromo-indol e o ácido 4-(diidróxi-boril)-benzóico pelo Exemplo 214B e Exemplo 214E, respectivamente, no Exemplo 4A. MS (ESI) m/e 684, 686 (M-H)~, (M+H)+. 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) δ 1,17-1,58(m, 10H) , 3,27(t,2H), 3,61 (dt,2H), 4,15(s,2H), 4,58(s,lH), 7,00(d,lH), 7,20(tt,lH), 7,31(td,2H), 7,40(d,2H) , 7,49-7,58(m,2H) , 7,65(d,2H), 7,73 (d,1H), 7,89(dd,1H), 7,96(d,2H), 8,14(s,lH), 8,52(d,lH), 8,53 (t,1H) . EXEMPLO 215 2-((4-(4-((((3-nitro-4-((2-(fenil-tio) etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)piperazin -1-il)metil)pirrolidino-l-carboxilato de terc-butila 0 produto desejado foi preparado substituindo o éster terc-butílico do ácido (l-benzil-2-oxo-etil)-carbâmico pelo éster terc-butilico do ácido 2-formil-pirrolidino-l-carboxílico no Exemplo 173B. MS (ESI(-)) m/e 723 (M-H)~. 1HNMR(300MHz,DMSO-de) δ 8,61(t,lH), 8,53(d,lH), 7,88(dd,lH), 7,73 (d,2H), 7,38(d,2H), 7,30-7,25(m,2H), 7,21-7,15(m,1H), Ί, 01(d,1Η), 6,87(d,2H), 3,88-3,78 (m, 1H) , 3,62(q,2H), 3,18- 3,30(m,10H), 2,72-2,60(m, 2H) , 2, 38-2,26(m, 2H) , 1,90-1,76 (m,4H), 1,40(s,9H). EXEMPLO 216 N,N-dimetil-3-(8-(4-((((3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)fenil)sulfonil)amlno)carbonil)fenil)quinolin- 5-11)-propanamida O produto desejado foi preparado substituindo 1-metil-piperazina por dimetil-amina no Exemplo 201. MS (ESI(-)) m/e 682 (M-H) 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) δ 2,73(t,2H), 2,83(s,3H), 2,92(s,3H), 3,26(t,2H), 3,28(t,2H), 3,65(dt,2H), 7,15(d,lH), 7,19(tt, 1H), 7,29(td,2H), 7,38(d,2H), 7,55-7,62(m,2H), 7,66(d,2H), 7,69(d,1H), 7,90-7,98(m,3H), 8,57(d,lH), 8,60(t,lH), 8,70(m, 1H), 8,88(dd,1H). EXEMPLO 217 N- ( (2' -ιώβΙ-Οχϊ-Ι'' - ( (1E) -3-morfolin-4-il-3-oxoprop-l-enil) -1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 217A 2’ -metoxi-4'-( (1E)-3-morfolin-4-il-3-Qxoprop-l-enil)-1,1'-bifenil-4-il)-4-carboxilato de etila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 122L e morfolina, respectivamente, no Exemplo 1D.
EXEMPLO 217B ácido 2’-metóxi-4'-((1E)-3-morfolin-4-il-3-oxoprop-1-enil)-1,1'-bifenil-4-il)-4-carboxilico 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo IA pelo Exemplo 217A no Exemplo 1B.
EXEMPLO 217C N-{(2'-metóxi-4'-((1E)-3-morfolin-4-il-3-oxoprop-l-enil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 217B e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 701 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) δ 3,25(m,4H), 3,47(m,2H), 3,61(m,4H), 3,68(s,3H), 3,72(dd,2H), 4,58{d,lH), 6,92(m,3H), 7,20(t,lH), 7,31(m,3H), 7,40(m,4H), 7,58{dd,lH), 7,90(m,3H), 8,48(m,2H). EXEMPLO 218 4-(3-(2-metóxi-4'-((((3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)-1,1'-bifenil-4-il)propil)piperazino-l-carboxilato de isobutila 0 produto desejado foi preparado substituindo cloreto dimetil-carbâmico por cloro-formiato de isobutila no Exemplo 200. MS (ESI(-)) m/e 788 (M-H)“. 1HNMR(300MHz,DMS0-d6) δ 0,89(d,6H), l,80(m,2H), l,85(m,lH), 2,39(m,4H), 2,62(t,2H), 3,28(t,2H), 3,40(m,4H), 3,59(m,3H), 3,73 (s,3H), 3,7 9(dd,1H), 4,02(m,lH), 6,86(d,lH), 6,94(s,lH), 6,98(d,1H), 7,20(m,2H), 7,31(t,2H), 7,40(m,3H), 7,88(d,lH), 7,8 9(d,2H), 8,50(d,1H), 8,52(t,lH). EXEMPLO 219 3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil) amino)-N-(4-(1,8,8-trimetil-3-azabiciclo(3.2.1)oct-3-il)benzoil)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 219A 4-(1,8,8-trimeti1-2, 4-dioxo-3-azabiciclo(3.2.1)oct-3-il)- benzoato de metila 0 produto desejado foi preparado substituindo 4-amino-benzoato de etila e anidrido 3,3-dimetil-glutárico por 4-amino-benzoato de metila e anidrido [+/-}-canfórico, respectivamente, no Exemplo 119A. MS (DCI) m/e 333 (M+NH4) + .
EXEMPLO 219B 4-(1,8,8-trimetil-3-azabiciclo(3.2.1)oct-3-il)-benzoato de metila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 119A pelo Exemplo 219A no Exemplo 119B. MS (DCI) m/e 288 (M+H)+.
EXEMPLO 219C ácido 4-(1,8,8-trimetil-3-azabiciclo(3.2.1)oct-3-il)- benzóico 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 119B pelo Exemplo 219B no Exemplo 119C. MS (DCI) m/e 274 (M+H)+.
EXEMPLO 219D 3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-N-(4-(1,8,8-trimetil-3-azabiciclo(3.2.1)oct-3-il)benzoil)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 219C e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 607 (M-H)-. 1HNMR(3 0 OMH z,DMSO-dg) δ ll,96(s,lH), 8,76(t,lH), 8,60(d,lH), 7,91(dd,1H), 7,74(d,2H) , 7,37(d,2H), 7,15-7,29(m,4H), 6,80 (d,2H)r 3,67(m,2H) , 3,43(d,lH), 3,29(m,2H), 3,15(m,2H), 2,85(d,1H,J=ll, 5) , l,90(m,2H), l,60(m,2H), l,40{m,lH), 0,91 (m, 9H) . EXEMPLO 220 3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-N-(4-pirrolidin-l-il- benzoil)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 220A 4-(2,5-dioxopirrolidin-l-il)-benzoato de metila 0 produto desejado foi preparado substituindo 4-amino-benzoato de etila e anidrido 3,3-dimetil-glutárico por 4-amino-benzoato de metila e anidrido succínico, respectivamente, no Exemplo 119A. MS (DCI) m/e 251 (M+NH4) + .
EXEMPLO 220B 4-pirrolidin-l-il-benzoato de metila 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 119A pelo Exemplo 220A no Exemplo 119B. MS (DCI) m/e 206 (M+H)+.
EXEMPLO 220C ácido 4-pirrolidin-l-il-benzóico 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 119B pelo Exemplo 220B no Exemplo 119C. MS (DCI) m/e 192 (M+H) + .
EXEMPLO 220D 3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-N-(4-pirrolidin-l-il- benzoil)-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 220C e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 527 (M-H) . ^NMR(300MHz,DMS0-d6) δ ll,87(s,lH), 8,77{t,lH), 8,60(d,lH), 7,91(dd,1H), 7,73(d,2H), 7,37(d,2H), 7, 15-7,28(m,4H), 6,53 (d,2H), 3,67(m,2H), 3,30(m,6H), l,95(m,4H). EXEMPLO 221 N-(4-(5-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)quinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo 1-metil-piperazina por morfolina no Exemplo 201. MS (ESI) m/e 724, 726 (Μ-ΗΓ, (M+H)+. 1HNMR(3 0 OMH z,DMSO-dg) δ 2,76(t,2H), 3,27(t,2H), 3,29(t,2H), 3,34-3,53(m,8H), 3,27(t,2H), 3,29(t,2H), 3,34-3,53(m,8H), 3,60(dt,2H), 6,99(d,1H), 7,20(t,lH>, 7,31(t,2H), 7,40(d,2H), 7,50-7,61(m,4H), 7,67(d,lH), 7,89(d,lH), 7,95(d,2H), 8,50(t, 1H), 8,51(d,1H), 8,56(d,1H), 8,89(d,lH). EXEMPLO 222 N-((4'-(3-((4-acetil-piperazin-l-il)propil)-2'-metóxi-1,1’-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)- benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo cloreto dimetil-carbâmico por cloreto de acetila no Exemplo 200. MS (ESI(-)) m/e 703 (M-H)'. 1HNMR(3 0 OMH z,DMSO-ds) δ l,91(m,2H), 2,01(s,3H), 2,67(m,4H), 2,72(m,2H), 3,28(m,4H), 3,59(m,6H), 3,75(s,3H), 4,05(dd,lH), 6,88(d,1H), 6,95(s,1H), 7,01(d,lH), 7,20(m,2H), 7,31(t,2H), 7,4 0(m,3H), 7,70(d,lH), 7,89(d,2H), 8,51(d,lH), 8,54(t,lH). EXEMPLO 223 N-(4-(1-(ciclo-hexil-metil)-2-oxo-2,3-diidro-lH- benzimidazol-5-il) benzoil) -3-nitro-4- ((2-( fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 223A ácido N-(4-(1-(ciclo-hexil-metil)-2-oxo-2,3-diidro-lH-benzixnidazol-5-il) benzóico 0 produto desejado foi preparado substituindo n-butil-amina por ciclo-hexil-metil-amina nos Exemplos 166A, 166B, 166C e 166D.
EXEMPLO 223B N-(4-(1-(ciclo-hexil-metil)-2-oxo-2,3-diidro-lH-benzimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 223A e Exemplo 7 7B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI) m/e 684, 686 (Μ- Η)', (M+H)+. 1HNMR(300MHz,DMSO-de) δ 0, 96-1,26(m,5H) , 1,55-1,72(m,5H) , 1,80(m,1H), 3,27(t,2H), 3,63(m,4H), 6,98(d,lH), 7,15- 7,25(m,3H), 7,30(t,3H), 7,40(d,2H), 7,55(d,2H), 7,88(dd,lH), 7,93(d,2H), 8,51(d,1H), 8,51(t,lH), 10,89(s,lH). EXEMPLO 224 (5R)-5-( (4- ( ( ((4'-(2-((2-(dimetil-amino)etil)(metil)amino)etil)-2'-metóxi-1,1'-bifenil-4-11)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-6-(fenil-tio)-hexil-carbamato de terc-butila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C e o Exemplo 1B pelo Exemplo 124C e Exemplo 191C, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 861 (M-H)“. ^ HNMR (300MHz, DMSO-d6) δ l,32(s,9H), 2,37(s,3H), 2,52(s,6H), 2,54(m,6H) , 2,72(t,2H), 2,80(d,2H), 2,88(d,2H), 3,02(m,2H), 3,27(m,4H) , 3,77(s,3H), 3,98(m,lH), 6,70(m,lH), 6,89(d,lH), 6,90(s,1H) , 6,99(d, 1H) , 7,18(m,lH), 7,22(m,2H), 7,30(d,2H), 7,39(t,2H), 7,81(d, 1H) , 7,89(d,2H), 8,14(d,lH), 8,47(d,lH). EXEMPLO 225 N-(4-(l-cicla-pentil-2-oxo-2,3-diidro-lH-benzimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro—4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno- sulfonamida EXEMPLO 225A ácido N-(4-(1-ciclo-penti1-2-oxo-2,3-diidro-lH-benzimidazol- 5-il)benzóico O produto desejado foi preparado substituindo butil-amina por ciclo-pentil-amina nos Exemplos 166A, 166B, 166C e 166D.
EXEMPLO 225B N-(4-(l-ciclo-pentil-2-oxo-2,3-diidro-lH-benzimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno- sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 225A e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(—)) m/e 656 (M-H)~. 1HNMR(300MHz,DMSO-de) δ l,68(m,2H), l,91(m,4H), 2,05(m,2H), 3,28(t,2H), 3,62(dt,2H), 4,74(m,lH), 7,03(d,lH), 7,15- 7,25(m,3H), 7,27-7,35(m,3H), 7,39(d,2H), 7,57(d,2H), 7,89(dd,1H), 7,94{d,2H), 8,52(d,lH), 8,56(t,lH), 10,95(s,1H). EXEMPLO 226 3-nitro-N-(4-(4-(3-oxopropil)piperidin-l-il)benzoil)-4- ( (2-(fenil-tio)etil·)amino)-benzeno-sulfonamida Uma solução do Exemplo 203C (250 mg, 0,4 mmol) em dicloro-metano (5 ml), TFA (1,5 ml) e 1 gota de água foi agitada à temperatura ambiente por 4 8 h. A mistura da reação foi diluída com dicloro-metano, lavada seqüencialmente com água, solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, secada (MgSO^i) , filtrada e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 0,5-1,0% de metanol em dicloro-metano, para fornecer o produto desejado. MS (APCI) m/e 597 (M+H)+. 1HNMR(300MHz,CDC13) δ 9,80(s,lH), 8,87(d,lH), 8,67(t,lH), 8,47(s,lH), 8,15(dd,1H), 7,63(d,2H), 7,40(m,2H), 7,24- 7,34(m, 4H), 6,87(d,2H), 6,82(m,2H), 3,87(d,2H), 3,58(m,4H), 3,21(t,2H), 2,86(m, 2H), 2,50(m,2H), l,80(m,2H), l,62(m,2H), 1,55(s,4H), 1,31(m, 2H). EXEMPLO 227 N-(4-(3-butil-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzoxazol-6-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo bromo-metil-ciclo-hexano por 1-bromo-butano no Exemplo 181. MS (ESI) m/e 645, 647 (M-H)~, (M+H)+. 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) δ 0,92(t,3H), l,33(qt,2H), l,69(tt,2H), 3,26(t,2H), 3,62(dt,2H), 3,85(t,2H), 7,05(d,lH), 7,19(tt,1H), 7,29(t,2H), 7,39(d,3H), 7,58(dd,lH), 7,68(d,2H), 7,73(d,1H), 7,89(dd,lH), 7,94(d,2H), 8,54(d,lH), 8,59(t,1H). EXEMPLO 228 3-nitro-N-(4-(4-(2-nonil-lT3-benzotiazol-5-il)benzoil)-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo brometo de alila por 1-bromo-octano no Exemplo 213. MS (ESI) m/e 715, 717 (M-H)", (M+H)+. 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) δ 0,85(t,3H), 1,12-1,43(m,12H) , 1,82(tt,2H), 3,12 (t,2H), 3,28(t,2H), 3,61(dt,2H), 7,02(d,1H), 7,19(t,1H), 7,30(t,2H), 7,39(d,2H), 7,73(d,2H), 7,88(d,1H), 7,98(d,2H), 8,ll(d,lH), 8,21(s,lH), 8,53(d,lH), 8,55(t,1H). EXEMPLO 229 N-((4'-(3-(4-(2,2-dimetil-propanoil)piperazin-l-il)propil)-2'-metóxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo cloreto dimetil-carbâmico por cloreto de pivaloila no Exemplo 200. MS (ESI(-)) m/e 772 (M-H)". 1HNMR(300MHz,DMS0-d6) δ l,18(s,9H), l,79(m,2H), 2,35(m,6H), 2,62(t,2H), 3,28(t,2H), 3,54(m,4H), 3,60(dd,2H), 3,75(s,3H), 6,86(d,1H), 6,94(s,1H), 6,98(d,lH), 7,18(d,lH), 7,20(m,lH), 7,31 (t,2H), 7,40(t,4H), 7,88(d,lH), 7,89(d,2H), 8,49(d,lH), 8,51(t,1H). EXEMPLO 230 N- (4-(3-metóxi-ciclo-hept-l-en-l-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida e N- (4- j_6pme_tóxi-ciclo-hept-l-en-l-il) benzoil) -3-nitro-4- ( (2— (fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 230A triflúor-acetato de 3-metó x i-ciclo-hept-l-en-_i_la e triflúor-acetato de 6-met6xi-ciclo-hep-l-en-l-ila O produto foi preparado substituindo 4-terc-butil-ciclo-hexanona por 3-metóxi-ciclo-heptanona no Exemplo 5A.
EXEMPLO 230B 4-(3-metóxi-ciclo-hept-l-en-l-il)-benzoato de metila e 4-(6-metóxi-ciclo-hept-l-en-l-il)-benzoato de metila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5A pelo Exemplo 230A no Exemplo 5B. MS (DCI ( + ) ) m/e 261 (M+H) +.
EXEMPLO 230C N-(4-(3-metóxi-ciclo-hept-l-en-l-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida e N-(4-(6-metóxi-ciclo-hept-l-en-1-il)benzoil)-3-nitro-4- ( (2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida Uma mistura do Exemplo 230B (70 mg, 0,27 mmol) e LiOH (14 mg, 0,32 mmol) em THF (3 ml), metanol (1,5 ml) e água (0,5 ml) foi aquecida até 50 °C por 3 h e concentrada. 0 concentrado foi dissolvido em DME (0,5 ml) e tratado com uma mistura do Exemplo 77B (38 mg, 0,104 mmol), EDCI (50 mg, 0,26 mmol) e DMAP (79 mg, 0,65 mmol) em dicloro-etano (0,5 ml). A mistura foi agitada por 16 h, diluída com acetato de etila (50 ml), lavada seqüencialmente com HC1 1 N (5 ml), água (30 ml) e salmoura (30 ml), secada (MgS04), filtrada e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 5% de metanol/dicloro-metano, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(-)) m/e 580 (Μ- Η)-. 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) δ 8,78(br t,lH), 8,60(d,lH), 7,92(dd,1H), 7,85(d,2H), 7,40-7,15(m,8H), 6,30 e 6,10(t,lH), 4,00 e 3,70(m, 2H), 2,90 e 2,75(s,3H), 2,30-1,55(m, 11H) . EXEMPLO 231 (5R)-5-((4-(((4-(l-benzil-2-oxo-2,3-diidro-lH-benzimidazol-5-il)benzoil) amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-6-(fenil-tio)-hexil-carbamato de terc-butila EXEMPLO 23IA ácido 4-(l-benzil-2-oxo-2,3-diidro-lH-benzimidazol-5-il)- benzóico O produto desejado foi preparado substituindo n-butil-amina por benzil-amina nos Exemplos 166A, 166B, 166C e 166D.
EXEMPLO 231B (5R)-5-((4-(((4-(l-benzil-2-oxo-2,3-diidro-lH-benzimidazol- 5-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-6-(fenil-tio)-hexil-carbamato de terc-butila 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 231A e Exemplo 124C, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 849 (M-H)-. XHNMR(300MHz,DMSO-dg) δ l,32(m,llH), l,54(m,2H), l,72(m,2H), 2,87(m,2,87H), 3,98(t,2H), 4,12(m,lH), 5,02(d,2H), 6,72 (t,2H), 7,01(d,1H), 7,07-7,23 (m,4H), 7,26-7,38(m,8H), 7,60(d,2H), 7,84(dd,1H) , 7,94(d,2H), 8,20(m,2H), 8,49(d,lH), llf08(s,1H). EXEMPLO 232 N- (4-(4-(3-hidróxi-propil)piperidin-l-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida Uma solução do Exemplo 226 (15 mg, 0,025 mmol) em metanol (0,5 ml) e dicloro-metano (2 gotas) a 0 °C foi tratada com NaBH4 (24 mg, 0,6 mmol), agitada por 1 h, aquecida até a temperatura ambiente, e agitada por 90 min. A mistura foi tratada com água e filtrada. A torta do filtro foi tratada com dicloro-metano (5 ml) e metanol (1 gota), agitada por 2 h, e filtrada. A torta do filtro foi lavada com dietil-éter, e secada sob vácuo, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(-)) m/e 597 (M-H)~. 1HNMR(300MHz,DMS0-d5) δ 8,49(d,lH), 8,45(d,lH), 7,85(dd,lH), 7,71(d,2H), 7,40(m, 2H), 7,30(m,2H), 7,20(m,2H), 6,95(d,lH), 6,90(d,2H), 4,34(t,1H), 3,75(m,2H), 3,60(m,2H), 3,39(m,2H), 3,25(m,2H), 2,65(m,2H), l,71(m,2H), l,45(m,2H), 1,25- 1,11(m,4H). EXEMPLO 233 N-(2-(dimetil-amino)etil)-3-(2-metóxi-4'-((((4-(((IR)-2-morfolin-4-il-l-((fenil-tio)metil)etil)amino)-3-nitro-fenil)sulfonil)amino)carbonil)-1,1'-bifenil-4-il)-N-metil- propanamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C e o Exemplo 1B pelo Exemplo 146C e Exemplo 178B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 817 (M-H)-. ^NMRÍ300MHz,DMSO-de) δ 2,18(dd,2H), 2,21(s,6H), 2,32(dd,2H), 2,50(dd,2H), 2,62(m,2H), 2,82(dd,2H), 2,94(s,3H), 2,98(m,4H), 3,34(m, 4H), 3,52(dd,2H), 3,74(s,3H), 4,14(m,lH), ,88(d,1H), 6,94(s,1H), 6,98(d,lH), 7,18(d,lH), 7,24(m,lH), 7,34(t,2H), 7,39{t,2H), 7,82(d,lH), 7,89(d,2H), 8,32(d,lH), 8,46(d,1H). EXEMPLO 234 N,N-bis-(2-metóxi-etil)-3-(8-(4-((((3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)quinolin- 5-il)-propionamida O produto desejado foi preparado substituindo 1-metil-piperazina por bis-(2-metóxi-etil)-amina no Exemplo 201. MS (ESI) m/e 770, 772 (M-H)", (M+H)+. ^NMRÍ300MHz,DMSO-dg) δ 2,79(t,2H), 3,16(s,3H), 3,22(s,3H), 3,28(t,2H), 3,32(t,2H), 3,38(m,4H), 3,45(m,4H), 3,62(dt,2H), 7,02(d,1H), 7,20(t,1H), 7,30(t,2H), 7,40(d,2H), 7,52- 7,61(m,4H), 7,67(d,lH), 7,89(dd,lH), 7,95(d,2H), 8,52- 8,58(m,3H), 8,88(dd,lH). EXEMPLO 235 2-(4-(4-((({3-nitro-4-(2-(fenil-tio)etil)amino)fenil) sulfonil)amino)carbonil)fenil)-piperazin-l-il)-etil-carbamato de terc-butila O produto desejado foi preparado substituindo o éster terc-butilico do ácido (l-benzil-2-oxo-etil)-carbâmico pelo éster terc-butilico do ácido (2-oxo-etil)-carbâmico no Exemplo 173 B. MS (ESI(-)) m/e 683 (M-H)". ^NMRÍ300MHz,DMSO-d6) δ 8,63(t,lH), 8,53(d,lH), 7,88(dd,1H), 7,74(d,2H), 7,38(d,2H), 7,25-7,31(m,2H), 7,15-7,21(m,1H), 7,08(d,1H), 6,8 9(d,2H), 6,74(br s,lH), 3,63(q,2H), 3,22- 3,31(m,10H), 3,08-3,17(m,2H), 2,60-2,74 (m, 2H), l,38(s,9H). EXEMPLO 236 3-(4f-(( ( (4-(((IR)-2-((2-(dimetil-amino)etil) (metil)amino)-1- ( (fenil-tio)metil) etil) amirxo) -3-nitro-fenil)sulfonil)amino)carbonil)-2-metóxi-l,1'-bifenil-4-il)- N,N-dimetil-propanamida EXEMPLO 236Ά ácido 4'- (3-(dimetil-amino)-3-oxopropil)-2' -metóxi-1, 1' - bifenil-4-carboxílico O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo IA pelo Exemplo 427A no Exemplo 1B.
EXEMPLO 236B 3-(4f- ( (( (4-(((IR)-2-((2-(dimetil-amino)etil) (metil)amino)-1-((fenil-tio)metil)etil)amino)-3-nitro-fenil)sulfonil)amino)carbonil)-2-metóxi-l,1'-bifenil-4-il)- N, N-dimetil-propanamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 236A e Exemplo 206C, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 775 (M-H)~. 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) ôl,18(s,9H), l,79(m,2H), 2,35{m,6H), 2,62(t,2H), 3,28(t,2H), 3,54(m,4H), 3,60(dd,2H), 3,75{s,3H), 6,88(d,1H), 6,94(s,1H), 6,98(d,1H), 7,18(d,lH), 7,23(m,lH), 7,32 (t,2H), 7,39(d,2H), 7,82(d,lH), 7,89(d,2H), 8,20(d,2H), 8,48(d,1H). EXEMPLO 237 N-( (2'-metóxi-4’-(3-(4-(metóxi-aceti1)piperazi n-1-il)propil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o cloreto dimetil-carbâmico pelo cloreto de metóxi-acetila no Exemplo 200. MS (ESI(-)) m/e 760 (M-H)~. ^•HNMR (300MHz, DMSO-dg) δ l,80(m,2H), 2,42(m,4H), 2,62(t,2H), 3,26(m,4H), 3,28(s,3H), 3,40(m,4H), 3,48(m,2H), 3,60(dd,2H), 3,75(s,3H}, 4,08(s,2H), 6,86(d,lH), 6,95(s,lH), 6,99(d,lH), 7,18(d,1H), 7,20(dd,1H), 7,31(t,2H), 7,40(t,4H), 7,88(d,lH), 7,8 9(d,2H), 8,4 9(d,1H), 8,51(t,lH). EXEMPLO 238 N-((2'-metóxi-4'-(3-(4-(metil-sulfonil)piperazin-1-il)propil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil) amino)-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o cloreto dimetil-carbâmico pelo cloreto de metano-sulfonila no Exemplo 200. MS (ESI(-)) m/e 766 (M-H)~. 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) δ l,99(m,2H), 2,68(m,4H), 2,86(s,3H), 2,96(m,4H), 3,08(m,4H), 3,30(m,4H), 3,77(s,3H), 4,08(m,lH), 6,91(d,1H), 6,99(s,1H), 7,18(m,lH), 7,22(dd,lH), 7,28(m,3H), 7,38(d,2H), 7,52(d,2H), 7,89(d,2H), 8,58(d,lH), 8,62(t,lH). EXEMPLO 239 N-(4-(3,3-dimetil-piperidin-l-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 239A 4-(3,3-dimetil-2,6-dioxopiperidin-l-il)-benzoato de etila O produto desejado foi preparado substituindo o anidrido 3,3-dimetil-glutárico pelo anidrido 2,2-dimetil-glutárico no Exemplo 119A. MS (DCI) m/e 307 (M+NH4)+.
EXEMPLO 239B 4-(3,3-dimetil-piperidin-l-il)-benzoato de etila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 119A pelo Exemplo 239A no Exemplo 119B. MS (DCI) m/e 262 (M+H)+.
EXEMPLO 239C ácido 4-(3,3-dimetil-piperidin-l-il)-benzóico O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 119B pelo Exemplo 239B no Exemplo 119C. MS (DCI) m/e 234 (M+H)+.
EXEMPLO 239D N-(4-(3,3-dimetil-piperidin-l-il·)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 239C e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 567 (M-H)“. 1HNMR(3 0 OMH z,DMSO—d6) δ ll,92(s,lH), 8,77(t,lH), 8,60(d,1H), 7,9 0(dd,1H), 7,70(d,2H), 7,37(d,2H), 7,26(t,2H), 7,18(m,2H), 6,89(d,2H), 3,67(m,2H), 3,30(m,4H), 3,09(s,2H), l,59(m,2H), 1,38(t,2H), 0,89(s,6H). EXEMPLO 240 4-(((IR)-2-(dimetil-amino)-1-((fenil-tio)metil)etil)amino)-N-((2'-metóxi-4'-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-1,1'-bifenil- 4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 24 0A ácido -((2'-metóxi-4'-(3-morfolin-4-il-3-Qxopropil)-1,1'- bífenil-4-carboxilico O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo IA pelo Exemplo 122M no Exemplo 1B.
EXEMPLO 240B 4-(((IR)-2-(dimetil-amino)-1-((fenil-tio)metil)etil)amino)-N- ( (2' -metóxi-4' - ( 3-rnorfo 1 in-4-il-3-oxopropil) -1,1' -bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 24OA e Exemplo 134D, respectivamente,· no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 760 (M-H)~. 1HNMR(300MHz,DMSO-dg} δ 2,61(m,2H), 2,66(t,2H), 2,84(t,2H), 3,31(dd,1H), 3,32 ( s,6H) , 3,37(dd,lH), 3,44(m,4H), 3,52(m,4H), 3,74(s,3H), 4,12(m,lH), 6,89(d,lH), 6,94(d,lH), 6,99(s,lH), 7,16(s,1H), 7,20(d,lH), 7,22{dd,2H), 7,31(d,2H), 7,38(d,2H), 7,81(d,1H), 7,89(d,2H), 8,24(d,lH), 8,44(d,lH). EXEMPLO 241 4-{(3-(dimetil-amino)-1-((fenil-tio)propil)amino)-N-((4'-flúor-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno- sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C pelo Exemplo 212C no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 607 (M-H)-. ZHNMR(300MHz,DMSO-de) δ 8,80(t,lH), 8,52(d,lH), 7,93(d,2H), 7,87(dd,1H), 7,7 6-7,7 0(m,2H), 7,60(d,2H), 7,51-7,47(m,2H}, 7,35-7,25 (m, 5H), 6,95(d,lH), 3,82-3,75(m, 1H), 3,62- 3,50(m,2H), 2,86-2,62(m,2H), 2,41(br s,6H). EXEMPLO 242 N- ( ( 2'-metóxi-4^-(2-(4-metil-piperazin-1-il)eti1)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)- benzeno-sulfonamida EXEMPLO 242A 2’-metóxi-4'-(2-(4-metil-piperazin-l-il)etil)-1,1'-bifenil- 4-il)carboxilato de metila 0 produto desejado foi preparado substituindo dimetil-amina e o Exemplo 134A por N-metil-piperidina e Exemplo 191A, respectivamente, no Exemplo 134B. MS (ESI(+)) m/e 369 (M+H)+.
EXEMPLO 242B ácido 2'-metóxi-4'-(2-(4-metil-piperazin-1-i1)etil)-1,1'- bifenil-4-carboxilico 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo IA pelo Exemplo 242A no Exemplo 1B. MS (ESI(-)) m/e 353 (M-H)“.
EXEMPLO 242C N- ( (2’-metóxi-4'-(2-(4-metil-piperazin-l-il)etil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)- benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 10 pelo Exemplo 242B e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS {ESI(—)) m/e 688 (M-H)“. 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ 2,58(s,3H), 2,82(m,2H), 3,40(m,4H), 2,98(m,6H), 3,15(d,2H), 3,28(dd,2H), 3,76(s,3H), 4,05(dd,1H), 6,91(d,1H), 6,99(d,lH), 7,00{s,lH), 7,18(d,lH), 7,20 (dd,1H), 7,32(t,2H), 7,40(t,4H), 7,90(m,2H), 8,49(t,lH), 8,51(d,1H). EXEMPLO 243 3-nitro-N-(4-(5-(3-oxo-3-piperidin-l-il-propil)quinolin-8-il)benzoil)-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo 1-metil-piperazina por piperidina no Exemplo 201. MS (ESI) m/e 7 22 , 724 (M-H)~, {M+H)+. 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ l,35(m,4H), l,52(t,2H), 3,29(t,2H), 3,35(t,2H), 3,43(t,2H), 3,61(dt,2H), 6,99(d,lH), 7,20(tt,1H), 7,31(td,2H), 7,40(dd,2H), 7,52-7,60(m,4H), 7,67(d,1H), 7,8 9(dd,1H), 7,95(d,2H), 8,51(t,lH), 8,52(dd,1H), 8,56(dd,1H); 8,88(dd,1H). EXEMPLO 244 N-(2-(dimetii-amino)etil)-3-(8-(4-((((3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)fenii)sulfonil) amino)carbonil)fenil)quinolin- 5-il)-propanamida O produto desejado foi preparado substituindo 1-metil-piperazina por N,N-dimetil-etileno-diamina no Exemplo 201. MS (ESI) m/e 725, 727 (M-H)”, (M+H)+. 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ 2,56(t,2H), 2,68(s,6H), 2,97(t,2H), 3,08(q,2H), 3,27(t,2H), 3,36(t,2H), 3,61(dt,2H), 7,00(d,lH), 7,20 (tt,1H), 7,31(t,2H), 7,40(d,2H), 7,51(d,lH), 7,57{d,2H), 7,60(dd,1H), 7,68(dd,1H), 7,89(dd,lH), 7,96(d,2H), 8,11(t,1H), 8,52(t,1H), 8,53(d,lH), 8,90(dd,lH). EXEMPLO 245 N-((4’-flúor-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-((2-morfoiin—4— il-1-((fenil-tio)metil)etil)amino)-3-nitro-benzeno- sulfonamida EXEMPLO 245A 4-((2-morfolin-4-il-l-((fenil-tio)metil)etil)amino)-3-nitro- benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 122F pelo Exemplo 180B no Exemplo 122G. MS (ESI(+)) m/e 453 (M+H)+.
EXEMPLO 245B N-((4'-flúor-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-((2-morfolin-4-il-1-((fenil-tio)metil)etil)amino)-3-nitro-benzeno- sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C pelo Exemplo 245A no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 649 (M-H)~ . 1HNMR(400MHz,DMSO-dg) δ 8,55(d,lH), 8,45(d,lH), 7,97{d,2H), 7,88(dd,1H), 7,75(m,5H) , 7,30(m,4H), 7,15(m,3H), 4,30(m,lH), 3,55(t,4H), 3,42(dd,lH), 3,31(dd,lH), outros 4 prótons ficaram escondidos sob os picos do solvente. EXEMPLO 246 3-(2-metóxi-4f-((((4-(((lR)-2-morfolin-4-il-l((fenil-tio) metil )etil)amino)-3-nitro-fenil)sulfonil)amino)carbonil)1,1'-bifenil-4-il)-N,N- dimetil-propanamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 236A e Exemplo 146C, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 760 (M—H}“. 1HNMR(300MHz,DMSO-de) δ 2,36(t,2H), 2,44(t,2H), .2,62(dd,4H), 2,81(dd,2H), 2,82(s,3H), 2,96(s,3H), 3,31(m,lH), 3,41(dd,1H), 3,52(dd,4H), 3,74(s,3H), 4,15(m,lH), 6,89(d,1H0, 6,94(d,1H), 6,99(s,lH), 7,18(d,lH), 7,20(dd,lH), 7,32(t,2H), 7,45(m<4H), 7,81(dd,lH), 7,89(d,2H), 8,32(d,lH), 8,48(d,1H). - EXEMPLO 247 N-(4-(3,3-dimetil-pirrolidin-l-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 24 7 A 4-(3,3-dimetil-2,5-dioxopirrolidin-l-il)-benzoato de metila 0 produto desejado foi preparado substituindo 4-amino-benzoato de etila e anidrido 3,3-dimetil-glutárico por 4-amino-benzoato de metila e anidrido 2,2-dimetil-succinico, respectivamente, no Exemplo 119A. MS (DCI) m/e 262 (M+H)+.
EXEMPLO 247B 4-(3,3-dimetil-pirrolidin-l-il)-benzoato de metila 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 119A pelo Exemplo 247A no Exemplo 119B. MS (DCI(+)) m/e 234 (M+H)+.
EXEMPLO 247C ácido 4-(3,3-dimetil-pirrolidin-l-il)-benzóico O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 119B pelo Exemplo 247B no Exemplo 119C. MS (DCI) m/e 220 (M+H)+.
EXEMPLO 247D N-(4-(3,3-dimetil-pirrolidin-l-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 247C e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS <ESI(—)) m/e 553 (M-H)-. 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ ll,87(s,lH), 8,76(t,lH), 8,60(d,lH), 7,91( dd,1H), 7,72(d,2H), 7,37(d,2H), 7,26(t,2H), 7,18(m,2H), 6,50(d,2H), 3,67(m,2H) , 3,38(t,2H), 3,30(m,2H), 3,07(s,2H), 1,77 (t,2H) , 1,09(s,6H) . EXEMPLO 248 N- ( (2'-metóxi-4'-(3-(4-metil-piperazin-1-i1)propil bifenil-4-il)carbon.il)-3-nitro-4-({2-(fenil-tio)etil)amino)- benzeno-sulfonamida EXEMPLO 248A 2' -metóxi-4' -(3-( 4-metil-piperazin-l-i 1) propil) -1,1' -bifenil-4-carboxilato de metila Uma solução do Exemplo 362A (1,00 g, 2,52 mmol) em THF (5 ml) à temperatura ambiente foi tratada lentamente com BH3 1 M em THF (7,57 ml, 7,57 mmol), agitada por 16 h, a reação foi interrompida rapidamente com metanol (30 ml) e água (5 ml), tratada com HC1 concentrado (1 ml), aquecida até 60 °C, e agitada por 2 h. A mistura foi tratada com NaOH 1 M (50 ml) e extraída com dicloro- metano:metanol:hidróxido de amônio concentrado 80:20:0,5 (3 x 250 ml) . Os extratos combinados foram lavados com salmoura (50 ml) e concentrados. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica com dícloro-metano:metanol:hidróxido de amônio concentrado 80:20:0,5, para fornecer o produto desejado.
EXEMPLO 248B ácido 2'-metóxi-4/-(3-(4-metil-piperazin-l-il)propil)-!,!'- bifenil-4-carboxílico 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo IA pelo Exemplo 248A no Exemplo 1B.
EXEMPLO 248C N- ( (2'-metóxi-4'-(3-(4-metil-piperazin-l-il)propil bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)- benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 248B e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI) m/e 7 02, 7 04 (Μ- Η)-, (M+H)+. ^NMR(300MHz,DMSO-dg) δ 1,87(m,2H), 2,23(s,3H), 2,57(m,8H), 2,63(t,2H), 3,06(q,2H), 3,26(t,2H), 3,60(dt,2H), 3,75(s,3H), 6,87(d,1H), 6,95(s,1H); 7,00{d,lH), 7,19(tt,lH), 7,21(d,2H), 7,30(td,2H), 7,47-7,53(m,3H), 7,88(d,3H), 8,50(d,lH), 8,53(d,1H). EXEMPLO 249 3-nitro-4-({2-(fenil-tio)etil)amino)-N-(4-(tien-3-il-metóxi)benzoil)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o álcool 4-butil-benzílico por 3-tiofeno-metanol no Exemplo 209. MS (ESI) m/e 568, 570 (M-H)“, (M+H)+. 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) δ 3,27(t,2H), 3,62(dt,2H), 5,12(s,2H), 6,97(d,2H), 7,06(d,1H), 7,18(t,2H), 7,28(t,2H), 7,38(d,2H), 7,54(dd,1H), 7,58(s,1H), 7,83{d,2H), 7,87(dd,lH), 8,54(d,1H), 8,62(t,1H). EXEMPLO 250 N-(4-(4-(3-(4-metil-piperidin-l-il)propil)piperidin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno- sulfonamida Uma solução do Exemplo 226 (20 mg, 0,03 mmol) e 4-metil-piperidina (0,02 ml, 0,17 mmol) em metanol (0,4 ml) à temperatura ambiente foi tratada com NaCNBH3 (5,5 mg, 0,08 mmol) e ácido acético (1 gota), agitada por 18 h, diluida com dicloro-metano, lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, secada (MgS04), filtrada e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia em fase reversa, eluindo com 0-100% de CH3CN/água contendo 0. 1% de TFA, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(-)) m/e 678 (M-H)~. 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) δ ll,87(s,lH), 8,79(t,lH), 8,60(d,lH), 7,91{dd,1H), 7,72(d,2H), 7,35{d,2H), 7,28-7,15(m,4H), 6,93(d,2H), 3,67(m,2H), 3,38(t,2H), 3,29(m,2H), 2,28(m,lH), 1, 85-1,60(m,8H), 1,36-1,00(m, 6H), 0,92(d,3H). EXEMPLO 251 3-nitro-N-(4-(2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzoxazol-6-il)benzoil)4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 251A 6-bromo-l,3-benzoxazol-2(3H)-ona Uma mistura de 2-benzoxazolinona (3,00 g, 22,2 mmol), 1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoina (3,49 g, 12,2 mmol) e ácido triflúor-metano-sulfônico (5,00 g, 33,3 mmol) em dicloro-metano (100 ml) à temperatura ambiente foi protegida da luz, agitada por 1 h, e concentrada. 0 concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 50% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado.
EXEMPLO 251B (4-(2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzoxazol-6-il)-benzoato de metila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5A pelo Exemplo 251A no Exemplo 5B.
EXEMPLO 251C ácido (4-(2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzoxazol-6-il)-benzóico O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo IA pelo Exemplo 251B no Exemplo 1B.
EXEMPLO 251D 3-nitro-N-(4-(2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzoxazol-6-il)benzoil)4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 251C e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI) m/e 589 (M-H)~. 1HNMR(300MHz,DMS0-d6) δ 3,27(t,2H), 3,61(dt,2H), 7,01(d,1H), 7,15(d,1H), 7,18(tt,1H), 7,29(td,2H), 7,39(d,2H), 7,48(dd,1H), 7,62(d,2H), 7,65(d,lH), 7,89(dd,lH), 7,94(d,2H), 8,52(d,1H), 8,53(t,1H), 11,70(s,1H). EXEMPLO 252 N-(4-(6-cloro-piridin-3-il)benzoil)-3-nitro-4-(((4-(fenil-tio ))piperidin-4-il)metil) amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 252A 4-ciano-4-(fenil-tio)piperidino-l-carboxilato de tere-butila Uma solução de diisopropil-amina (3,36 ml, 24 mmol) em THF (20 ml) a -78 °C foi tratada lentamente com n-butil-lítio 2,5 M (7,2 ml, 18 mmol) em hexanos, aquecida até 0 °C por 15 min, resfriada até -78 °C, tratada lentamente com uma solução de N-B0C-4-ciano-piperidina (2,5 g, 12 mmol) em THF (10 ml), agitada por 30 min, e tratada com uma solução de PhSSPh (5,24 g, 24 mmol) em THF (20 ml) . A mistura foi agitada por 2 h, aquecida até a temperatura ambiente, e a reação foi interrompida rapidamente com solução saturada de NH^Cl (50 ml). A mistura foi extraida com acetato de etila (3 x 50 ml) e os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secados (Na2SOd , filtrados e concentrados. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com hexanos:acetato de etila 3:1, para fornecer o produto desejado. MS (ESI) m/e 319 (M+H)+.
EXEMPLO 252B 4-(amino-metll)-4-(fenil-tio)-piperidino-l-carboxilato de terc-butila Uma solução do Exemplo 252A (1,0 g, 3,1 mmol) em THF (5 ml) a 0 °C foi tratada em gotas com LiAlH4 1 M em THF (3 ml), aquecida até a temperatura ambiente, agitada por 2 h, interrompida rapidamente com metanol (1 ml), tratada com NaOH 1 N (50 ml), e extraída com acetato de etila (3 x 100 ml) . Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secados (Na2S04) , filtrados e concentrados, para fornecer o produto desejado. MS (APCI) m/e 323 (M+H)+.
EXEMPLO 252C 4-(((4-(amino-sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)metil)-4-(fenil-tio) piperidino-l-carboxilato de terc-butila Uma mistura do Exemplo 252B (1,0 g, 3,1 mmol) , Exemplo 122C (0,683 g, 3,1 mmol) e diisopropil-etil-amina (2 ml) em DMSO (10 ml) foi aquecida até 50 °C por 18 h, diluída com acetato de etila (100 ml), lavada com água e salmoura, secada (Na2S04), filtrada e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com hexanos:acetato de etila 1:1, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(—)) m/e 521 (M-H)~.
EXEMPLO 252D 4-(6-metóxi-piridin-3-il)-benzoato de metila Uma mistura de 5-bromo-2-metóxi-piridina (2,93 g, 10 mmol), ácido 4-metil-carbóxi-benzeno-borônico (1,80 g, 10 mmol), Pd(Ph3P)4 (0,346 g, 0,3 mmol) e CsF (1,52 g, 10 mmol) em DME (60 ml) e metanol (30 ml) foi aquecida até o refluxo por 18 h e concentrada. 0 concentrado foi dissolvido em água (50 ml) e acetato de etila (300 ml) e a fase orgânica foi lavada com água (2 x 50 ml) e salmoura (50 ml), secada (Na2S04) , filtrada e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com hexanos:acetato de etila 3:1, para fornecer o produto desejado. MS (APCI) m/e 278, 280 (M-H)~, (M+H)+.
EXEMPLO 252E 4-(6-hidróxi-piridin-3-il)-benzoato de metila Uma solução do Exemplo 252D (0,5 g, 2,2 mmol) em dicloro-metano a -78 °C goi tratada com BBr3 1 M em dicloro-metano (15 ml), aquecida até a temperatura ambiente, e agitada por 18 h. A reação foi interrompida rapidamente com metanol (5 ml), diluida com dicloro-metano (100 ml), lavada com água (20 ml) e salmoura (30 ml), secada (Na2S04) , filtrada e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com hexanos:acetato de etila 2:1, para fornecer o produto desejado. MS (ESI) m/e 228, 230 (M-H)~, (M+H)+.
EXEMPLO 252F 4-(6-cloro-piridin-3-il)-benzoato de metila Uma solução do Exemplo 252E (1,2 g, 5 mmol) em P0C13 (30 ml) foi aquecida até o refluxo por 30 min. O excesso de P0C13 foi removido sob vácuo e o produto remanescente foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com acetato de etila:hexanos 4:1, para fornecer o produto desejado. MS (ESI) m/e 248 (M+H)+.
EXEMPLO 252G ácido 4-(6-cloro-piridin-3-il)-benzóico Uma solução do Exemplo 252F (1,56 g, 6,4 mmol) em THF (30 ml) à temperatura ambiente foi tratada com Li0H*H20 (0,537 g, 12,8 mmol) em água (5 ml), aquecida até o refluxo por 4 h, resfriada até a temperatura ambiente e concentrada. A mistura foi neutralizada com HC1 1 N e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2S04) , filtrados e concentrados, para fornecer o produto desejado. MS (APCI) m/e 234 (M+H)+.
EXEMPLO 252H N-(4-(6-cloro-piridin-3-il)benzoil)-3-nitro-4-(((4-(fenil-tio))piperidin-4-il)metil)amino)-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 124E e o Exemplo 257C pelo Exemplo 252C e Exemplo 252G, respectivamente, no Exemplo 124F. MS (ESI(-)) m/e 636 (M-H)~. ^NMRÍ500MHz,DMSO-dg) δ 9,10(m,1H), 8,98(t,lH), 8,93(m,1H), 8,81(dd,1H), 8,74(d,1H), 8,24(dd,lH), 8,01(d,2H); 7,90(d,2H), 7,64(d,1H), 7,54(dt,2H), 7,48(tt,lH), 7,41(td,2H), 7,33(d,1H), 3,40(d,2H), 3,23(m,4H), 1,97- 1,82(m,4H). EXEMPLO 253 3-nitro-4-(((4-(fenil-tio)piperidin-4-il)metil)amino)-N-(4- (5-(triflúor-metil)piridiη-2-il)benzoil)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 253A 4-(5-(triflúor-metil)piridin-2-il)-benzoato de metila 0 produto desejado foi preparado substituindo 5-bromo-2—metóxi-piridina por 2-cloro-5-triflúor-metil- piridina no Exemplo 252D. MS (ESI(+)) m/e 282 (M+H)+.
EXEMPLO 253B ácido 4-(5-(triflúor-metil)piridin-2-i1)-benzóico O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 252F pelo Exemplo 253A no Exemplo 252G. MS (ESI(+)) m/e 268 (M+H)+.
EXEMPLO 253C 3-nitro-4-(((4-(fenil-tio)piperidin-4-il)metil)amino)-N-(4-(5-(triflúor-metil)piridin-2-il)benzoil)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 124E e o Exemplo 257C pelo Exemplo 252C e Exemplo 253B, respectivamente, no Exemplo 124F. MS (ESI(-)) m/e 636 (M-H) 1HNMR(500MHz,DMSO-d6) δ 9,09(d,lH)f 9,08(m,lH), 8,98(t,lH), 8,89(m,1H), 8,74(d,lH), 8,34{dd,lH), 8,30(d,lH), 8,29(d,2H), 8,04(d,2H), 8,01(dd,1H), 7,54(dt,2H), 7,48(tt,lH), 7,41(td,2H); 7,33(d,lH), 3,40(d,2H), 3,23(m,4H), 1,97- 1,82(m,4H). EXEMPLO 254 N-(4-(5-cloro-piridin-2-il)benzoil)-3-nitro-4-(((4-(fenil-tio)piperidin-4-il)metil)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 254A 4-(5-cloro-piridin-2-il)-benzoato de metila O produto desejado foi preparado substituindo 5-bromo-2-metóxí-piridina por 2,5-dioloro-piridina no Exemplo 252D. MS (ESI(+)) m/e 248 {M+H)+.
EXEMPLO 254B ácido 4-(5-cloro-piridin-2-il)-benzóico 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 252F pelo Exemplo 254A no Exemplo 252G. MS (ESI(+)) m/e 234 (M+H)+.
EXEMPLO 254C N-(4-(5-cloro-piridin-2-il)benzoil)-3-nitro-4-(((4-(fenil-tio)piperidin-4-il)metil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 124E e o Exemplo 257C pelo Exemplo 252C e Exemplo 254Bf respectivamente, no Exemplo 124F. MS (ESI(-)) m/e 636 (M-H) 1HNMR(500MHz,DMS0-d6) δ 9,05(m,lH), 8,98 (t,lH), 8,85(m,lH), 8,74(m,2H), 8,21(d,2H), 8,ll(d,lH), 8,06(dd,lH), 8,00(d,2H), 7,54(dt,2H), 7,48 (tt,1H) , 7,41(td,2H), 7,32(d,lH), 3,40(d,2H), 3,23(m,4H), 1,97-1,82(m,4H). EXEMPLO 255 4-((2-adamantil-metil)amino)-3-nitro-N-(4-quinolin-8-il-benzoil)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 255A 4-((2-adamantil-metil)amino)-3-nitro-N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil)-benzeno- sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 3A pelo Exemplo 28A no Exemplo 3C.
EXEMPLO 255B 4-({2-adamantil-metil)amino)-3-nitro-N-(4-quinolin-8-il-benzoil)-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 108A e o Exemplo 389A pelo Exemplo 255A e 8-bromo-quinolina, respectivamente, no Exemplo 389B. MS (ESI(-)) m/e 595 (M-H)-. 1HNMR(300MHz,metanol-d4) δ 8,81(m,2H), 8,52(7,1H), 8,39(dd,1H), 8,16(d,2H), 8,03(d,lH), 7,95(d,lH), 7,74(d,lH), 7,68(d,1H), 7,63(d,2H), 7,52(dd,2H), 7,13(d,lH), 3,12(d,2H), 1,98(m,3H), 1,72-1,55(m,12H). EXEMPLO 256 N-(4-(2-metil-quinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 256A triflúor-acetato de 2-metil-quinolin-8-ila O produto desejado foi preparado substituindo vanilina por 8-hidróxi-2-metil-quinolina no Exemplo 122H.
EXEMPLO 256B N-(4-(2-metil-quinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 389A pelo Exemplo 256A no Exemplo 389B. MS (ESI(-)) m/e 597 1HNMR(400MHz,DMSO-de) δ 8,57(m,2H), 8,29(d,lH), 7,94(m,4H), 7,72(m,1H), 7,65(m,lH), 7,59{t,lH), 7,44(d,lH), 7,40(m,2H), 7,30(t,2H), 7,20(tt,1H), 7,06(d,lH), 3,63(q,2H), 3,26{t,2H), 2,59(s,3H). EXEMPLO 257 (5R)-5-((4-(((4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-6-(fenil-tio)-hexil-carbamato de terc-butila EXEMPLO 257A 4-(7,9-dioxo-8-azaspiro(4.5)dec-8-il)-benzoato de metila 0 produto desejado foi preparado substituindo 4-amino-benzoato de etila e anidrido 3,3-dimetil-glutárico por 4-amino-benzoato de metila e anidrido 3,3-tetrametileno-glutárico, respectivamente, no Exemplo 119A. MS (DCI(+)) m/e 302 (M+H)+.
EXEMPLO 257B 4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)-benzoato de metila 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 119A pelo Exemplo 257A no Exemplo 119B. MS (DCI) m/e 274 (M+H)+.
EXEMPLO 257C ácido 4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)-benzóico 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 119B pelo Exemplo 257B no Exemplo 119C. MS (DCI) m/e 260 (M+H)+.
EXEMPLO 257D (5R)-5—((4-(((4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-6-(fenil-tio)-hexil-carbamato de terc-butila 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 257C e Exemplo 124C, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(+)) m/e 766 (M+H)+. 1HNMR(300MHz,DMSO-de) δ ll,96(s,lH), 8,52{d,lH), 8,29(d,lH), 7,83(dd,1H), 7,74(d,2H), 7,24(d,2H), 7,18-7,08(m,4H), 6,91(d,2H), 6,72(t,1H), 4,04(s,lH), 3,98(t,lH), 2,86(m,2H), 1,72 (m, 2H) , l,59(m,4H), l,45(in,8H), l,31(s,9H). EXEMPLO 258 N-(4 - (3-azabiciclo(3.1.0)hex-3-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 258A 4-(2,4-dioxo-3-azabicicIo(3.1.0)hex-3-ii)-benzoato de metila O produto desejado foi preparado substituindo 4-amino-benzoato de etila e anidrido 3,3-dimetil-glutárico por 4-amino-benzoato de metila e 3-oxabiciclo(3.1.0)hexano-2,4-diona, respectivamente, no Exemplo 119A. MS (DCI) m/e 263 (M+NH4) + .
EXEMPLO 258B 4-(3-azabiciclo(3.1.0)hex-3-il)-benzoato de metila 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 119A pelo Exemplo 258A no Exemplo 119B. MS (DCI) m/e 218 (M+H)+.
EXEMPLO 258C ácido 4- (3-azabiciclo(3.1.0)hex-3-il)-benzóico O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 119B pelo Exemplo 258B no Exemplo 119C. MS (DCI) m/e 204 (M+H) + .
EXEMPLO 258D N-(4-(3-azabiciclo(3.1.0)hex-3-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 258C e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(+)) m/e 561 (M+H)+. 1HNMR(300MHzfDMSO-d6) δ ll,91(s,lH), 8,74(t,lH), 8,58(d,lH), 7,90(dd,1H), 7,71(d,2H), 7,37(d,2H), 7,27(t,2H), 7,18(m,2H), 6,52(d,2H), 3,66(m,2H), 3,51(d,2H), 3,25(m,4H), l,71(m,2H), 0,75(m,1H}, 0,18(m,1H). EXEMPLO 259 N-(4-(4-etil-4-metil-piperidin-l-il)benzoil)-3-nitro-4-( (2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 123C e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 581 (M-H)“. 1HNMR(300MHz,DMS0-d6) δ ll,96(s,lH), 8,77(t,lH), 8,60(d,lH), 7,91(dd,1H), 7,73(d,2H0, 7,37(d,2H), 7,26(t,2H), 7,18(m,2H), 6,91(d,2H), 3,67(m, 2H), 3,45(m,2H), 3,30{m,2H), 3,20(m,2H), 1,36(m,3H), l,29(m,3H), 0,90(s,3H), 0,80(t,3H). EXEMPLO 260 3-nitro-N-(4-(2-(2-fenil-etil)-1,3-benzotiazol-5-il)benzoil)-4-((2-(fenil-tio)etil) amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo brometo de alila por brometo de benzila no Exemplo 213. MS (ESI) m/e 693, 695 (M-H)~, (M+H)+. 1HNMR(3 0 0MH z,DMSO—dg) δ 3,18(t,2H), 3,29(t,2H), 3,47(t,2H), 3,64(dt,2H), 7,11(d,1H), 7,19(dt,2H), 7,25-7,34(m,6H), 7,39(dd,2H), 7,75(dd,1H), 7,81(d,2H), 7,92(dd,lH), 7,98(d,2H), 8,12(d,1H), 8,26(d,lH), 8,57(d,lH), 8,65(t,lH). EXEMPLO 261 (5R)-5-((4 - ( ((4-(4,4-dimetil-piperidin-l- il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)araino)-6-(fenil-tio)-hexil-carbamato de terc-butila 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 119C e Exemplo 124C, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(+)) m/e 740 (M+H)+. 1HNMR{300MHz,DMSO-dg) δ ll,96(s,lH), 8,49(d,lH), 8,23(d,lH), 7,81(dd,1H), 7,73(d,2H), 7,26(d,2H), 7,21-7,11(m,3H), 7,04(d,1H), 6,87(d,2H), 6,72(t,lH), 4,00(m,2H), 3,28(m,6H), 1,71(m,2H), 1,35(m, 8H), l,32(s,9H), 0,94(s,6H). EXEMPLO 262 4-(((IR)-5-amino-1-((fenil-tio)metil)pentil)amino)-N-((2'-metòxi-4'-(3-morfolin-4-il-3-Qxopropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 122N pelo Exemplo 122M no Exemplo 194. MS (ESI (—) ) m/e 774 (M-H)“. 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ 12,50(br s,lH), 8,55(d,lH), 7,90(d,2H), 7,85(dd,1H), 7,70(br s,2H), 7,58(d,2H), 7,30- 7,12(m,7H), 7,00(d,lH), 6,89(dd,lH), 4,10(m,lH), 3,75{s,3H), 3,50(m,4H), 3,45{m,4H), 3,35(m,2H), 2,85{t,2H), 2,75(m,2H), 2,70 (t,2H), 1,75 (m, 2H), l,50(m,2H), l,40(m,2H). EXEMPLO 263 2-(4'- ( ((¢4-(((IR)-5-amino-l-((fenil-tio) metil) pentil)amino)-3-nitro-fenil)sulfonil)amino)carbonil)-2-metóxi-l,1'-bifenil-4-il)- N,N-dimetil-acetamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 122N pelo Exemplo 441A no Exemplo 194. MS (ESI (—) ) m/e (M-H)~. 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) δ 12,5(br srlH)r 8,55(d,lH), 8,35(br d,1H), 7,90(d,2H), 7,85(dd,1H), 7,70(br S,2H), 7,58(d,2H), 7,25(dd,1H), 7,20(d,1H), 7,0-7,12(m, 5H), 7,00(d,lH), 6,89(dd,1H), 4,10(m,1H), 3,75(s,3H), 3,72(s,2H), 3,35(m,2H), 3,04(s,3H), 2,85(s,3H), 2,75(m,2H), l,75(m,2H), l,50(m,2H), 1,40(m,2H). EXEMPLO 264 4-((ciclo-hexil-metil)amino)-3-nitro-N-{4-quinolin-8-il-benzoil)-benzeao-sulfonamida EXEMPLO 264A 4^υ.1ηο1ϊη-8-11^θ:ηζοβίο de metila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5A por 8-bromo-quinolina no Exemplo 5B.
EXEMPLO 264B ácido 4-quinolin-8-il-benzóico O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo IA pelo Exemplo 264A no Exemplo 1B.
EXEMPLO 264C 4- ( (ciclo-hexil-metil)amino)-3-nitro-N-(4-quinolin-8-il-benzoil)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 264B e Exemplo 21B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 543 (M-H)~. 1HNMR(500MHz,DMSO-de) δ 8,91(dd,1H) , 8,53(d,lH), 8,43(dd,lH), 8,40 (t,lH), 8,00(d,1H), 7,97{d,2H), 7,92(dd,lH), 7,77(dd,1H), 7,68(t,1H), 7,60(d,2H), 7,56{dd,lH), 7,08 (d,1H), 3,25(t,2H), 1,80-1,60(m,6H), 1,25-1,12(m,3H), 1,00(m, 2H) . EXEMPLO 265 N-(4-(4-(4—flúor-fenil)piperazin-l-il)benzoil)-3-nitro-4-( (2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 265A 4-(4-(4-flúor-fenil)piperazin-l-il)-benzoato de etila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 131A por 4-fluorenil-l-piperazina no Exemplo 131B. MS (ESI( + ) ) m/e 329 (M+H)+.
EXEMPLO 265B ácido 4-(4-(4-flúor-fenil)piperazin-l-il)-benzòico 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 131B pelo Exemplo 265A no Exemplo 131C. MS (ESI(-)) m/e 299 (M-H)~.
EXEMPLO 265C N-(4-(4-(4-flúor-fenil)piperazin-l-il)benzoil)-3-nitro-4-( (2- (fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 265B e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 634 (Μ—H)_. 1HNMR(300MHz,DMS0-d6) δ 12,05 (br s,lH), 8,78(t,lH), 8,60(d,1H), 7,91(dd,1H), 7,77(d,2H), 7,35-7,39(m,2H), 6,97- 7,29(m,10H), 3,67(q,2H), 3,41-3,52(m,4H), 3,25-3,31(m,2H), 3,17-3,23(m,4H). EXEMPLO 266 N-(4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)-4-((2-metil-2-(fenil-tio) propil) amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 266A 2-metil-2-(fenil-tio)-propanonitrila Uma solução de isobutironitrila (1,382 g, 1,82 ml, 2 0 mmol) em THF (12 ml) a -78 °C foi tratada em gotas com LDA-THF 1,5 M em ciclo-hexano (14 ml, 21 mmol), agitada por 30 min, tratada com PhSSPh (4,36 g, 20 mmol), agitada por 30 min, aquecida até a temperatura ambiente, a reação foi interompida rapidamente com bicarbonato de sódio, e extraída com dietil-éter. Os extratos combinados foram secados (MgSÜ4), filtrados e concentrados. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 0-10% de acetato de etila/pentano, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(+)) m/e 195 (M+H)+.
EXEMPLO 266B 2-me ti1-2-(fenil-tio)-propan-l-amina Uma solução do Exemplo 266A (0,5 g, 2,82 mmol) em THF à temperatura ambiente foi tratada com BH3*THF 1 M (15 ml), agitada por 18 h, a reação foi interrompida rapidamente com metanol(5 ml) e concentrada. O concentrado foi tratado com HC1 2 M (50 ml) e concentrado. 0 concentrado foi fracionado entre dicloro-metano e solução saturada de bicarbonato de sódio, e a fase orgânica foi secada (MgS04), filtrada e concentrada, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(+)) m/e 182 (M+H)+.
EXEMPLO 266C 4-( (2-metil-2-(fenil-tio)propil)amino)-3-nitro-benzeno- sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 195A pelo Exemplo 266B no Exemplo 195B. MS (ESI(-)) m/e 380 (M-H)~.
EXEMPLO 266D N-(4-{8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)-4-((2-metil-2-(fenil-tio)propil)amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 257C e Exemplo 266C, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 621 (M-H}~. 1HNMR(300MHz,DMSO—d6) δ 8,84{t,lH), 8,63(d,lH), 7,92(dd,lH), 7,72(d,2H), 7,51-7,35(m, 5H), 7,16(d,lH), 6,87(d,2H), 3,32- 3,24(m, 6H), 1,62-1,57(m,4H), 1,51-1,40 (m, 8H), l,31{s,6H). EXEMPLO 267 N- (4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)-4-((1, l-dimetil-2-(fenil-tio)etil)amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 267A 2-metil-l-(fenil-tio)propan-2-amina Uma mistura de CeCl3 anidro (7,64 g, 31 itimol) em THF (40 ml) à temperatura ambiente foi agitada por 2 h, resfriada até -78 °C, tratada em gotas com metil-lítio 1,4 M em dietil-éter (21,4 ml, 30 mmol), agitada por 1 h, tratada com PhSCH2CN (1,492 g, 10 mmol, 1,3 ml), agitada por 2 h, aquecida até -35 °C por 1 h, a reação foi interompida rapidamente com NH4OH, aquecida até a temperatura ambiente, e filtrada através de terra diatomácea (Celite®). 0 leito foi lavado com dicloro-metano e a fase orgânica foi secada (MgSCU) , filtrada e concentrada. O concentrado foi dissolvido em HC1 2 M, lavado com dicloro-metano (2 x), e a fase aquosa foi concentrada. O concentrado foi tratado com dicloro-metano e neutralizado com solução saturada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi secada (MgSO^), filtrada e concentrada, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(+)) m/e 182 (M+H)+.
EXEMPLO 267B 4-((1,l-dimetil-2-(fenil-tio)etil)amino)-3-nitro-benzeno- sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 195A pelo Exemplo 267A no Exemplo 195B. MS (ESI(-)) m/e 380 (M-H)'.
EXEMPLO 267C N-(4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)-4-((1,l-dimetil-2-(fenil-tio)etil)amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 257C e Exemplo 267B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 621 (M-H)-. 1HNMR(300MHz,DMSO-de) δ 11,98(br s,lH), 8,50-8,48(m,2H), 7,84(dd,1H), 7,75(d,2H), 7,34(d,lH), 7,29-7,24(m,2H), 7,08- 6,98(m,2H), 6,98(d,lH), 6,89(d,2H), 3,54(s,2H), 3,32- 3,24(m,4H), 1,62-1,56(m,4H), l,56(s,6H), 1,51-1,40(m,8H). EXEMPLO 268 4-(((IR)-5-amino-l-((fenil-tio)metil)pentil)amino)-N-(4-(4,4-dimetil-piperidin-l-il)benzoil)-3-nitro-benzeno- sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 120D pelo Exemplo 261 no Exemplo 120E. MS (ESI(+)) m/e 640 (M+H)+. ^NMRÍ300MHz,DMSO-de) δ ll,96(s,lH), 8,55(d,lH), 8,31(d,lH), 7,85(dd,1H), 7,73(d,2H), 7,26(d,2H), 7,21-7,11(m,3H), 7,04 (d,lH), 6,92(d,2H), 4,09(m,2H), 3,37(m,4H), 2,72(m,4H), 1,76 (m,2H), 1,52 (m, 2H), l,35(m,8H), 1,48(m,6H), 0,95(s,6H). EXEMPLO 269 4-( ( (4-(amlno-metil)biciclo ¢2.2.2)oct-l-il)metil)amino)-N-((4'-flúor-1,1'-bifenil-4-il)cabonil)-3-nitro-benzeno- sulfonamida EXEMPLO 2 6 9A (4-(((4-((((4'-flúor-1,1'-bifenil-4-il) carbonil) amino) sulfonil-2-nitro-fenil)amino)metil)biciclo(2.2.2)oct-l-il)metil-carbamato de terc-butila 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C pelo Exemplo 162A no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 665 (Μ-H)~.
EXEMPLO 2 69B 4-(((4-(amino-metil)biciclo(2.2.2)oct-l-il) metil)amino)-N-((4'-flúor-1,1'—bifenil-4-il)cabonil)-3-nitro-benzeno- sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 12QD pelo Exemplo 269A no Exemplo 120E. MS (ESI(-)) m/e 565 (M-H) XHNMR(300MHz,DMSO-de) δ 8,67(d,lH), 8,50(t,lH), 7,99-7,93 (m,3H), 7,82-7,77(m,3H), 7,71(br s,2H), 7,36-7,27(m,3H), 3,26-3,17(d,2H), 2,55(q,2H), 2,52-2,41(m,12H). EXEMPLO 270 4-((1,l-dimetil-2-(fenil-tio)etil)amino)-N-((47-flúor-1,1'-bifenil-4-il)carbonil-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C pelo Exemplo 267B no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 578 (Μ-ΗΓ. 1HNMR(300MHz,DMS0-d6) δ 8,47-8,51(m,2H), 7,98(d,2H), 7,86(dd, 1H) , 7,72-7,78(m,2H), 7,69(d,2H), 7,25-7,35(m,5H), 7,06-7,12 (m,2H), 6,97-7,02(m,1H), 3,54(s,2H), l,56(s,6H). EXEMPLO 271 4-{(1,l-dimetil-2-(fenil-tio)etil)amino)-N-(4-(4,4-dimetil-piperidin-l-il)benzoil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C e o Exemplo 1B pelo Exemplo 2 67B e Exemplo 119C, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 595 (M-H)“. 1HNMR(300MHz,DMSO-de) δ 11,97(br s,lH), 8,50-8,47(m,2H), 7,85 (dd,1H), 7,75(d,2H), 7,34(d,lH), 7,26(d,2H), 7,08-7,00(m, 2H), 6,98(d,1H), 6,90(d,2H), 3,54(s,2H), 3,36-3,25 (m, 4H) , l,56(s,6H), 1,40-1,36(m,4H), 0,95(s,6H). EXEMPLO 272 4-(4-((((4-((1,l-dimetil-2-(fenil-tio)etil)amino)-3-nitro-fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)piperazino-l-carboxilato de terc-butila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo ácido 4— (4 — ((neopentilóxi}carbonil)piperazin-l-il)-benzóico e Exemplo 267B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 668 (M-H) 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ 8,49(t,lH), 7,84(dd,lH), 7,79(d,2H), 7,33(d,1H), 7,26(d,2H), 7,08-7,02(m,2H), 6,98(d,lH), 6, 92(d, 2H) , 3,45(s,2H), 3,45-3,38(m,4H), 3,31-3,26(m,4H), l,56(s, 6H), 1,41(s,9H). EXEMPLO 273 N-( {4'-flúor-2-metí1-1,1' -bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 273A 4'-flúor-2-metil-1,1'-bifenil-4-carboxilato de etila 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 186B e o Exemplo 186A pelo ácido 4-bromo-3-metil-benzóico e ácido 4-flúor-fenil-borônico, respectivamente, no Exemplo 186C.
EXEMPLO 273B ácido 4/-flúor-2-metil-l,1'-bifenil-4-carboxilico O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 18 6C pelo Exemplo 2 73A no Exemplo 18 6D. MS (DCI) m/e 231 (M+H)+.
EXEMPLO 273C N-( (4'-flúor—2-metil—1,1' -bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 27 3B e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (DCI) m/e 566 (M+H)+. 1HNMR(300MHz,DMSO—d6) δ 12,43(br s,lH), 8,78(t,lH), 8,64(d, 1H), 7,94(dd,1H), 7,83(d,lH), 7,75(dd,lH), 7,41-7,37(m,4H), 7,32-7,27(m,5H), 7,22{d,lH), 7,18(m,lH), 3,68(q,2H), 3,29 (q,2H), 2,25(s,3H). EXEMPLO 274 5-(4-((((3-nitro-4-((2-(fenil-tio) etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-1-benzotiofeno-2-carboxilato de terc-butila EXEMPLO 27 4 A 5-bromo-l-benzotiofeno-2-carboxilato de metila Uma solução de 5-bromo-2-flúor-benzaldeido (6 g, 29,6 mmol) , tioglicolato de metila (2,64 ml, 29,6 itimol) e Na2C03 (3,14 g, 29,6 mmol) em metanol foi aquecida até o refluxo por 1 h, vertida sobre salmoura, e extraída com acetato de etila (3 x) . Os extratos combinados foram lavados com salmoura e filtrados através de gel de sílica, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(-)) m/e 270 (Μ- Η)-.
EXEMPLO 274B ácido 5-bromQ-l-benzQtiofeno-2-carboxílico O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo IA pelo Exemplo 274A no Exemplo 1B. MS (ESI (-) ) m/e 254 (M-H)~.
EXEMPLO 274C 5-bromo-l-benzotiofeno-2-carboxilato de terc-butila Uma mistura do Exemplo 27 4B e H2S04 concentrado (0,5 ml) em dicloro-metano (100 ml) saturada com isobutileno à temperatura ambiente foi agitada por 4 h e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica com 2% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado.
EXEMPLO 274D 5- (4- (metóxi-carbonil)fenil)-l-benzotiofeno-2-carboxilato de terc-butila O produto desejado foi preparado substituindo 4-bromo-benzoato de metila e ácido 4-flúor-fenil-borônico pelo Exemplo 274C e ácido 4-(metóxi-carbonil}-fenil-borônico, respectivamente, no Exemplo IA.
EXEMPLO 274E ácido 4-(2-(terc-butóxi-carbonil)-l-benzotien-5-il)-benzóico 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo IA pelo Exemplo 274D no Exemplo 1B. MS (ESI(-)) m/e 353 (Μ-ΗΓ.
EXEMPLO 274F 5-(4-((((3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-1-benzotiofeno-2-carboxilato de terc-butila 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 273E e Exemplo 7 7B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (DCI) m/e 688 (M+H)+. ^NMRÍ300MHz,DMSO-dg) δ l,58(s,9H), 3,29(t,2H), 3,65(dt,2H), 7,16(m, 3H), 7,28(t,2H), 7,38(m,3H), 7,41(m,lH), 7,81(d,lH), 7,88(d,2H), 7,92(dd,1H), 8,01(d,lH), 8,14(d,lH), 8,61(dd, 1H), 8,71(t,1H). EXEMPLO 275 ácido (3R)-3-((4-((((4'-flúor-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-4-(fenil- tio)-butanóico O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 122D pelo Exemplo 435 no Exemplo 122E. MS (ESI(-)) m/e 608 (M-H)~. ^-HNMR ( 300MHz, metanol-d4) δ 8,71(d,lH), 7,99(d,2H), 7,92(dd, 1H), 7,68(m,4H), 7,26(m,2H), 7,21-7,12(m, 5H) , 6,98(d,lH), 4,40(m,1H), 3,37(dd,1H), 3,30(dd,lH0, 2,83(m,2H). EXEMPLO 27 6 (3R)-3-((4-((((2'-metóxi-4'-(3-morfoiin-4-il-propil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-N,N-dimetil-4-(fenil-tio)-butanamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C e o Exemplo 1B pelo Exemplo 122F e Exemplo 1220, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 774 (M-H}~. XHNMR(500MHz,metanol-d4) δ 8,72(d,lH), 8,70(d,lH), 7,94(d, 2H), 7,91(dd,1H), 7,45(d,2H), 7,35(d,lH), 7,18(m,4H), 6,92 (s,1H), 6,87(d,2H), 3,77(s,3H), 3,75(m,4H), 3,35(m,2H), 2,95(m,2H), 2,84(m,2H), 2,80(m,4H), 2,70(t,2H), l,94(m,2H). EXEMPLO 277 N-{4-(4-((((4'-flúor-l,lf-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)-S-fenil-L- cisteinato de metila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 122D pelo Exemplo 435 no Exemplo 122E. MS (ESI(—}) m/e 608 (M-H)'. 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ 3,61(dd,1H}, 3,62(s,3H), 3,70(dd,lH), 5,10(m,1H), 7,11(m, 3H), 7,19(d,lH), 7,27(d,2H), 7,31(dd,2H), 7,75(m,4H), 7,92(dd,1H), 7,97(d,2H), 8,55(d,lH), 8,80(d,lH). EXEMPLO 278 N(4-(1-(ciclo-hexil-metil)-lH-benzimidazol-5-il)benzoil)-4-(((IR)-2-hidróxi-l-((fenil-tio)metil)etil)amino)-3-nitro- benzeno-sulfonamida EXEMPLO 278A 4-(((IR)-2-((terc-butil(dimetil)silil)oxi)-1-((fenil-tio) metil) etil)amino)-3-nitro-beneno-sulfonamida Uma solução do Exemplo 133B (3 g, 9,63 mmol) em dioxano/HCl 4 M 1:1 (400 ml) foi agitada por 90 min, vertida sobre Na2C03 saturado e extraída com acetato de etila (3 x) . Os extratos combinados foram lavados com salmoura e concentrados. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica com acetato de etila. Uma solução do produto purificado (1,7 g, 8,04 mmol) em THF (100 ml) foi tratada com LAH 1 M em THF (16,1 ml), agitada por 30 min, tratada seqüencialmente com água (4 ml), NaOH 1 M (4 ml) e água (4 ml), diluída com THF, filtrada através de um leito de gel de sílica, e concentrada.
Uma solução do concentrado (1,35 g, 7,37 mmol), triflato de terc-butil-dimetil-silila (1,86 ml, 8,10 mmol) e 2,6-lutidina (0,943 ml, 8,10 mmol) em dicloro-metano (50 ml) a 0 °C foi agitada por 30 min, adicionada a uma solução do Exemplo 122C (1,76 g, 8 mmol) em DMF (50 ml) e diisopropil-etil-amina (15 ml), aquecida até 50 °C, agitada por 18 h, vertida sobre água, e extraída com acetato de etila (3 x) . Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secados (Na2S04) , filtrados e concentrados. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica com 50% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(-)) m/e 496 (M-H)-.
EXEMPLO 278B N(4-(1-(ciclo-hexil-metil)-lH-benzimidazol-5-il)benzoil)-4-( ( (IR) -2-hidróxi-l-((fenil-tio)metil)etil)amino)-3-nitro- benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 28 6A e Exemplo 27 8B, respectivamente, no Exemplo 1D. O produto foi dissolvido em TFA (5 ml), agitado por 2 h, concentrado, dissolvido em tolueno, e concentrado novamente, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(-)) m/e 698 (M-H)~. 1HNMR(300MHz,DMSO-ds) δ 0,90-1,35(m,6H), l,58(m,5H), 3,02(m, 3H) , 3,18(m,2H), 3,54(dd,lH), 3,68{dd,lH), 4,19(m,lH), 7,16 (m,2H), 7,21(d,2H), 7,30(d,2H), 7,62(m,lH), 7,73(m,2H), 7,87 (m,4H), 7,98(d,1H), 8,04(s,lH), 8,59(d,lH), 8,61(d,lH). EXEMPLO 279 (3R)—3-((4—((((4'-flúor-l,l'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-N-(3-morfolin-4-il-propil)-4-(fenil-tio)-butanamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 275 e 4-(3-amino-propil)-morfolina, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 734 (M-H)-. ^ HNMR (500MHz ,metanol-d4) δ 8,65(d,lH), 8,50(d,lH), 8,13(d, 2H) , 7,89(dd,1H) , 7,64(m,2H), 7,58(d,2H), 7,29(d,2H), 7,14 (m,5H), 6,89(d,1H) , 4,40(m,lH), 3,62(t,4H), 3,32(dd,lH), 3,21(m,2H) , 3,09(m,lH), 2,68(m,2H), 2,37(m,4H), 2,29(t,2H), 1,58(m,2H) . EXEMPLO 280 N-((47-flúor-1,1' -bifenil-4-il)carbonil)-4-(((IR)-3-hidroxi- 1-((fenil-tio)metil)propil)amino)-3-nitro-benzeno- sulfonamida EXEMPLO 280A 4-(((IR)-3-hidróxi-1-((fenil-tio)meti1)propil)amino)-3- nitro-benzeno-sulfonamida Uma mistura do Exemplo 122E (206 mg, 0,50 mmol) e borano 1 M em THE (20 ml) foi agitada por 16 h, tratada seqüencialmente com metanol (5,0 ml) e HC1 1 N (2,0 ml), diluída com acetato de etila (50 ml), lavada com água (2 ml) e salmoura (10 ml), secada (MgS04) , filtrada e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica com 20-50% de acetato de etila/dicloro-metano, para fornecer o produto desejado. MS (ESI ( + )) m/e 734 (M+H)+.
EXEMPLO 280B N-((4'-flúor-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-(((IR)-3-hidróxi-1-((fenil-tio)metil)propil)amino)-3-nitro-benzeno- sulfonamida Uma solução do Exemplo 280A (150 mg, 0,38 mmol), Exemplo 1B (180 mg, 0,83 mmol), EDCI (193 g, 1,0 mmol) e DMAP (25 mg, 0,20 mmol) em dicloro-metano (10 ml), à temperatura ambiente, foi agitada por 16 h, diluída com acetato de etila (100 ml), lavada seqüencialmente com HC1 1 M (20 ml), água (30 ml) e salmoura (20 ml), secada (MgS04), filtrada e concentrada. O concentrado foi dissolvido em THF (5 ml) , tratado com LiOH 1 M (1,0 ml), agitado por 3 h, diluido com acetato de etila (60 ml), lavado seqüencialmente com HC1 1 M (10 ml), água (20 ml) e salmoura (10 ml), secado (MgS04), filtrado e concentrado. 0 concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 30-100% de acetato de etila/dicloro-metano, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(-)) m/e 594 (M-H)-. 1HNMR(500MHz,metanol-d4) δ 8,72(d,1H), 7,92(m,3H), 7,70(m, 4H) , 7,26(m,2H), 7,18(tt,2H), 7,ll(m,3H), 7,00(d,lH), 4,25 (m,lH), 3,68(m, 2H), 3,39(d,lH), 3,21(m,3H), 2,08(m,lH), 1,97 (m, 1H) . EXEMPLO 281 4-(((IR)-2-hidróxi-l-((fenil-tio)metil)etil)amino)-N-((2'-metóxi-4'-(3-mQrfolin-4-il-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 281A ácido 2'—metóxi-4'-{3-morfolin-4—il-3-oxQpropil)-!,!'- bifenil-4-carboxílico 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo IA pelo Exemplo 122M no Exemplo 1B.
EXEMPLO 281B 4-(((IR)-2-hidróxi-l-((fenil-tio)metil)etil)amino)-N—((2'-metóxi-4f-(3-mQrfolin-4-il-3-oxopropil}-1,1' -bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 281A e Exemplo 278A, respectivamente, no Exemplo 1D. 0 produto foi dissolvido em TFA (5 ml), agitado por 2 h, concentrado, dissolvido em tolueno, e concentrado novamente, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(—)) m/e 733 (M-H)~. 1HNMR(3 0 0MH z,DMSO-dg) δ 2,66(t,2H), 2,85(t,2H), 3,28(m,2H), 3,43(m,4H), 3,52{m,4H), 3,62(m,1H), 3,71(m,lH), 3,76(s,3H), 3,96(m,lH), 5,41(dd,lH), 6,90(d,2H), 6,99(s,lH), 7,20(dd, 2H) , 7,28(dd,2 H), 7,35(d,2H), 7,43(d,2H), 7,81(dd,lH), 7,89 (d,2H), 8,47(d,1H), 8,51(t,lH). EXEMPLO 282 N—(4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoii)-4-(((IR)-2-hidróxi-l-((fenil-tio)metil)etil)amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 257C e Exemplo 27 8A, respectivamente, no Exemplo 1D. 0 produto foi dissolvido em TFA (5 ml), agitado por 2 h, concentrado, dissolvido em tolueno, e concentrado novamente, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(-)) m/e 623 (M-H)A 1HNMR(300MHz,DMS0-d6) δ l,45(m,8H), l,59(m,4H), 3,27(m,4H), 3,62(dd,1H), 3,69(dd,1H), 4,04(m,lH), 5,21(t,lH), 6,84(d, 1H), 6,92(d,2H), 7,08(d,1H), 7,18(d,lH), 7,21(m,2H), 7,31(d, 2H), 7,71(d,1H), 7,82(dd,1H), 8,56(d,lH), 8,57(t,lH). EXEMPLO 283 4-(((IR)-5-amino-1-((fenil-tio)metil)etil)amino)-N-((4'-(3-hidrôxi-propil)-2'—metóxi-1,1' -bifenil-4-il)carbonil)-3- nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 122N pelo Exemplo 451B no Exemplo 194. MS (ESI(-)) m/e 691 (M-H)~. ^NMR (300MHz,DMSO-de) δ 8,55(d,lH), 8,35(br d,lH), 7,90(d, 2H), 7,85(dd,1H), 7,58(d,2H), 7,25-7,12(m, 7H) , 7,00(d,lH), 6,89(dd,1H0, 4,10(m,1H), 3,75(s,3H), 3,72(s,2H), 3,35(m,2H), 2,70-2,605(m,6H), l,75(m,4H), l,50(m,2H), l,40(m,2H). EXEMPLO 284 4-(((IR)-5-amino-l-((fenil-tio)metil)pentil)amino)-N-(4-(5-flúor-quinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 284A 4-(5-flúor-quinolin-8-il)-benzoato de metila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5A pelo Exemplo 389A no Exemplo 5B.
EXEMPLO 284B ácido 4-(5—flúor-quinolin-8-il)-benzóico 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo IA pelo Exemplo 284A no Exemplo 1B.
EXEMPLO 284C 4-(((IR)-5-amino-l-((fenil-tio)metil)pentil)amino)-N-(4-(5-flúor-quinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 122N pelo Exemplo 284B no Exemplo 194. MS (ESI (—} ) m/e 674 (M-H)~. XHNMR(300MHz,DMSO-d6) δ 9,00(dd,lH), 8,90(br d,1H), 8, 60(d, 1H), 8,58(dd,1H), 7,90(d,2H), 7,85(m,2H), 7,75(d,2H), 7,70 (m,lH), 7,55(m,1H), 7,25-7,12(m,6H), 4,15(m,lH), 3,45(m,2H), 2,75(m,2H), 2,80(s,3H), l,80(m,2H), l,55(m,2H), l,40(m,2H). EXEMPLO 285 N-(4-(6-metóxi-3,4-diidro-isoquinolin-2(1H)-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil) amino)-benzenosulfonamida EXEMPLO 285A 4- ( 6-metóxi-3,4-diidro-isoquinolin-2(1H)-il)-benzoato de et ila O produto desejado foi preparado substituindo 1,4-dioxa-8-azaspiro(4.5)-decano por 6-metóxi-l,2,3,4-tetraidro- isoquinolina (preparada de acordo com o procedimento descrito na patente n- US 1.845.403) no Exemplo 158A. MS (DCI) m/e 312 (M+H)+.
EXEMPLO 285B ácido 4-(6-metóxi-3,4-diidro-isoquinolin-2(1H)-il)-benzóico O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 119B pelo Exemplo 285A no Exemplo 119C. MS (DCI) m/e 283 (M+H)+.
EXEMPLO 285C N-(4-(6-metóxi-3,4-diidro-isoquinolin-2(1H)-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzenosulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 285B e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI{—)) m/e 617 (M-H)~. 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) δ ll,98(s,lH), 8,71(t,lH), 8,56(d,lH), 7,90(dd,1H), 7,77(d,2H), 7,37(d,2H), 7,27(t,2H), 7,16(m,3H), 6,93(d,2H), 6,78(m,2H) , 4,43(s,2H), 3,72(s,3H), 3,65(m,2H), 3,58 (t,2H), 3,28(m, 2H), 2,88(t,2H). EXEMPLO 286 (5R) -5-((4- ( ((4-(1-(ciclo-hexil-metil)-lH-benzimidazol-5-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-6-(fenil-tio) -hexil-carbamato de terc-butila EXEMPLO 286A 4-bromo-N1- (ciclo-hexil-metil) -benzeno-1,2-diamina 0 produto desejado foi preparado substituindo butil-amina por ciclo-hexil-metil-amina nos Exemplos 166A e 166B.
EXEMPLO 286B ácido 4-(1-(ciclo-hexil-metil)-lH-benzimidazol-5-il)- benzóico O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 170A pelo Exemplo 286A nos Exemplos 170B e 17OC.
EXEMPLO 286C (5R)-5-((4-(((4-(1-(ciclo-hexil-metil)-lH-benzimidazol-5-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-6-(fenil-tio)-hexil-carbamato de terc-butila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 286B e Exemplo 124C, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 839, 841 (M-H)~, (M+H)+. 1HNMR(300MHz,DMS0-d5) δ 0,95-1,20(m,7H), l,32(m,llH), 1,48- 1,76(m,7H), l,85(m,lH), 2,86(m,2H), 3,98(t,2H), 4,02(m,lH), 4,12(d,2H), 6,72(t,1H), 6,98(d,lH), 7,14(tt,lH), 7,21(t,2H), 7,2 9(dd,2 H), 7,59(dd,1H), 7,68(d,3H), 7,84(dd,lH), 7,95(d, 1H), 7,97(d,2H), 8,19(d,1H), 8,23(t,lH), 8,49(d,lH). EXEMPLO 287 4-(((IR)-5-amino-l-((fenil-tio)metil)pentil)amino)-N-(4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 120D pelo Exemplo 257D no Exemplo 120E. MS (DCI) m/e 766 (M+H)+. ^NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 8,52(d,lH), 8,31(d,lH), 8,85(dd,lH), 7,72(d,2H), 7,68(s,2H), 7,24(t,2H), 7,12(m,2H), 6,91(d,2H), 4,10(m,1H), 3,42(m,4H), 3,31(m,6H), 2,71(m,2H), l,77(m,2H), 1,59(m,4H), l,52(m,2H), l,45(m,6H). EXEMPLO 288 (3R)-3-((4-(((4-(5—f1úor-quinolin-8-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil amino)-N,N-dimetil- 4-(fenil-tio)-butanamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 126A pelo Exemplo 284B no Exemplo 126B. MS (ESI(-)) m/e €86 (M-H)“. ^•HNMR (300MHz, DMSO-de) δ 9,00(dd,lH), 8,90(br d,lH), 8,60(d, 1H), 8,58(dd,1H), 7,90(d,2H), 7,85(m,2H), 7,75(d,2H), 7,70 (m, 1H), 7,55(m, 1H), 7,25-7,12(m,6H), 4,45(m,lH), 3,45(m,2H), 2,90(s,3H), 2,8 0(s,3H), 3,00-2,80(m,2H) . EXEMPLO 289 (3R)-3-( (4-( ( ((2'-metóxi-4'-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil) amino)-N,N-dimetil-4-(fenil-tio)-butanamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 126A pelo Exemplo 122M no Exemplo 126B. MS (ESI(-)) m/e 788 (M-H)A 1HNMR(300MHz,DMS0-d6) δ 8,89(br d,lH), 8,57(d,lH), 7,90(d, 2H), 7,85(dd,1H), 7,78(br d,lH), 7,58(d,2H), 7,30-7,12(m, 7H) , 7,00(d,1H), 6,89(dd,1H), 4,45(m,lH}, 3,75(s,3H), 3,55 (m,4H), 3,45(m,6H), 2,90(s,3H), 2,79(s,3H), 3, 10-2,70(m,4H), 2, 65(t,2H) . EXEMPLO 290 4-(( (IR)-3-hidróxi-l-((fenil-tio)metil)propil)amino)-N-( (2'-rnetóxi-4'-(3-morfolin-4-il-propil)-l,l'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B pelo Exemplo 1220 no Exemplo 280B. MS (ESI(-)) m/e 774 (M-H)“. 1HNMR{500MHz,metanol-d4) δ 8,72{d,lH), 8,69(d,lH), 7,95(d, 2H) , 7,90(dd,1H), 7,45(d,2H), 7,34(d,2H), 7,22-7,10(m,5H), 6,92(s,1H), 6,85(d,1H), 4,40(m,lH), 3,77(s,3H), 3,80-3,72 (m,4H), 3,36(m, 3H), 2,95(m,2H), 2,85(m,2H), 2,79(m,3H), 2,70 (m,4H), 1,95(m,3H). EXEMPLO 291 4-((2-({4-cloro-fenil)tio)etil)amino)-N-((4'-flúor-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 291A 2-((4-cloro-fenil)tio)-etanamina Uma solução de sódio metálico (22,5 mg, 0,98 mmol) em etanol (2,0 ml) foi tratada com bromidrato de 2-bromo-etil-amina (100,0 mg, 0,49 mmol) e 4-cloro-benzenotiol (71,0 mg, 0,49 mmol), aquecida até 75 °C por 18 h, e concentrada. O concentrado foi fracionado entre água (2,0 ml) e dietil-éter (5,0 ml), e a fase orgânica foi secada (MgS04), filtrada e concentrada, para fornecer o produto desejado. MS (DCI) m/e 188 (M+H)+.
EXEMPLO 291B 4-((2-((4-cloro-fenil)tio)etil)amino)-N-((4'-flúor-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo 2,2-dimetil-ciclo-pentil-amina pelo Exemplo 291A no Exemplo 1E. MS (ESI(-)) m/e 603 (M+NH4)+. ^NMRÍ300MHz,DMSO—d6) δ 12,49(br s,lH), 8,76(t,lH), 8,64(d, 1H), 7,97-7,95(m,3H), 7,80-7,77(m,4H), 7,39-7,38(m,2H), 7,24 (d,1H), 3,68(q,2H), 3,30(q,2H). EXEMPLO 292 4-(((IR)-5-amino-l-((fenil-tio)metil)pentil)amino)-3-nitro-N-(4-(5-(triflúor-metil)piridin-2-il)benzoil)-benzeno- sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 124E e o Exemplo 257C pelo Exemplo 124C e Exemplo 253B, respectivamente, no Exemplo 124F. MS (ESI) m/e 674, 672 (Μ-ΗΓ, (M+H) +. 1HNMR(500MHz,DMSO-dg) δ 9,09(dd,lH), 8,59(d,lH), 8,35-8,29 (m,5H), 8,06(d,2H), 7,90(dd,lH), 7,25(dt,2H), 7,15(td,2H), 7,10{tt,1H), 4,12(m,1H) , 3,37(t,2H), 2,73(m,2H), l,77(q,2H), 1,54(m,2H), 1,39(m,2H). EXEMPLO 293 N-(4-(5-cloro-piridin-2-il)benzoil)-4-(((lR)-5-(dimetil-amino)-1-((fenil-tio)metil)pentil)amino)-3-nitro-benzeno- sulfonamida sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 257C pelo Exemplo 254B no Exemplo 124F. MS (ESI) m/e 668, 666 (Μ-ΗΓ, (M+H) + . 1HNMR(500MHz,DMS0-d6) δ 10,02(s,1H) , 8,75(dd,lH), 8,58(d,lH), 8,33(d,1H), 8,21(d,2H), 8,12(dd,lH), 8,06(dd,lH), 8,01(d, 2H), 7,90(dd,1H), 7,25(dt,2H), 7,15(td,2H), 7,10(tt,lH), 4,12(m,1H), 3,36(d,2H), 2,95(m,2H), 2,69(s,3H), l,78(q,2H), 1,63(m,2H), l,36(m,2H). EXEMPLO 294 4-(((IR)-5-amino-l-((fenil-tio)metil)pentil)amino)-3-nitro-N-(4-quinolin-8-il-benzoil)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 294A 4-quinolin-8-il-benzoato de metila 0 produto desejado foi preparado substituindo 5-bromo-2-metóxi-piridina por 8-bromo-quinolina no Exemplo 252D. MS (ESI) m/e 250, 248 (M-H)", (M+H)+.
EXEMPLO 294B ácido 4-quinolin-8-il-benzóico 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 252F pelo Exemplo 294A no Exemplo 252G.
EXEMPLO 294C 4-(((IR)-5-amino-l-((fenil-tio)metil)pentil)amino)-3-nitro-N-(4-quinolin-8-il-benzoil)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 257C pelo Exemplo 294B no Exemplo 124F. MS (ESI) m/e 684, 682 (M-H)", (M+H)+. 1HNMR(500MHz,DMSO-dg) δ 10,34(s,1H), 8,94(dd,lH), 8,59(d,lH), 8,55(dd,1H), 8,33(d,1H), 8,19(dd,lH), 8,07(d,2H), 8,00(d, 1H), 7,92(dd,1H), 7,86(dd,lH), 7,82(d,2H), 7,80-7,72(m,2H), 7,65(m,1H), 7,31-7,10(m,5H), 4,16(m,lH), 3,37(m,2H), 2,95(m, 2H) , 2,69(s,3H), 2,67(s,3H), l,78(m,2H), l,64(m,2H), 1,38 (m,2H). EXEMPLO 295 4-(((IR)-5-amino-l-((fenil-tio)metil)pentil)amino)-N-( (4' -(3-hidróxi-propil)-2'-metóxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil) -3- nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 257C pelo Exemplo 451B no Exemplo 124F. O produto bruto foi dissolvido em THF, tratado com TBAF (50 mg), agitado por 3 h, e concentrado. O concentrado foi purificado por HPLC (usando uma coluna C-18 e um sistema de solventes com gradiente crescente entre 10-95% de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA), para fornecer o produto desejado que convertido no sal cloridrato dissolvendo o produto em metanol e HC1 2 M em dieti-éter e depois concentrando. MS (ESI) m/e 721, 719 (M-H)-, (M+H)+. LHNMR(500MHz,DMSO-de) δ 8,57(d,1H), 8,32(d,lH), 7,89(d,2H), 7,59(d,2H), 7,27-7,10(m,8H), 6,97(d,lH), 6,87(d,H), 4,12(m, 1H), 3,7 6(s,3H), 3,44 (t,2H), 3,36(m,2H), 2,95(m,2H), 2,69(s, 3H), 2,67 (s,3H) , 2,65(m,2H), l,77(m,2H), l,64(m,2H), l,36(m, 2H) . EXEMPLO 296 4-(((IR)-5-(dimetil-amino)-1-((fenil-tio)metil)pentil)amino)-N-(4-(4-metóxi-2-oxipiridin-1(2H)-il)benzoil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 296A 4-(4-hidróxi-2-oxopiridin-l(2H)-il)-benzoato de metila Uma mistura de 4-iodo-benzoato de metila (0,421 g, 1,6 mmol), 2,4-diidróxi-piridina (0,174 g, 1,34 mmol), Cul (25 mg, 0,134 mmol) e K2CO3 (200 mg) em DMF (2 ml) foi aquecida até 150 °C em um frasco vedado por 4 h, diluida com acetato de etila (100 ml), lavada com água (30 ml) e salmoura (30 ml), secada (Na2S04), filtrada e concentrada. 0 concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com hexanos/acetato de etila 2:1, para fornecer o produto desejado. MS (APCI) m/e 246 (M+H)+.
EXEMPLO 296B 4-(4-metóxi-2-oxopiridin-1(2H)-il)-benzoato de metila Uma solução do Exemplo 296A (2,3 g, 10 mmol) em acetona (300 ml) foi tratada com iodo-metano (5 ml) e K2CO3 (15 g) , aquecida até o refluxo por 18 h, e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com hexanos/acetato de etila 4:1, para fornecer o produto desejado. MS (ESI) m/e 260 (M+H)+.
EXEMPLO 296C ácido 4-(4-metóxi-2-oxopiridin-l(2H)-il)-benzóico O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 252F pelo Exemplo 296B no Exemplo 252G. MS (ESI) m/e 246, 244 (M-H)~, (M+H)+.
EXEMPLO 296D 4-(((IR)-5-(dimetil-amino)-1-((fenil-tio)metil)pentil)amino)-N-(4-(4-metóxi-2-oxipiridin-l(2H) -il)benzoil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 257C pelo Exemplo 296C no Exemplo 124F. MS (ESI) m/e 680, 678 (M-H)-, (M+H) + . 1HNMR(500MHz,DMSO-de) δ 8,57(d,lH), 8,33(d,lH), 8,05(d,lH), 7,99(d,2H), 7,89(dd,1H), 7,57(d,lH), 7,52(d,2H), 7,10-7,33 (m,5H), 6,07(dd,1H), 5,88(d,lH), 4,12(m,lH), 3,89(s,3H), 3,36(m,2H), 2,95(m,2H), 2,69(s,3H), 2,67(s,3H), l,77(m,2H), 1,64(m,2H), l,34(m,2H). EXEMPLO 297 4-(((IR)-5-amino-l-((fenil-tio)metil)pentil·)amino)-N-(4-(4-metóxi-2-οxopiridin-1(2H)-il)benzoil)-3-nitro-benzeno- sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 124E e o Exemplo 257C pelo Exemplo 124C e Exemplo 296C, respectivamente, no Exemplo 124F- MS (ESI) m/e 652, 650 (Μ-ΗΓ, (M+H) + . 1HNMR{500MHz,DMSO-dg) δ 8,57(d,lH), 8,33(d,lH), 8,05(d,lH), 7,99(d,2H), 7,89(dd,1H) , 7,57(d,lH), 7,52(d,2H), 7,25(dt, 2H), 7,15(td,2H), 7,10(tt,1H), 6,08(dd,lH), 5,88(d,lH), 4,12 (m,1H), 3,8 9(s,3H) , 3,36(t,2H), 2,73(m,2H), l,76(q,2H), 1,56 (m,2H), 1,39(m, 2H) . EXEMPLO 298 4-(((IR)-5-amino-l-((fenil-tio)metil)pentil)amino)-N-((6-(4-flúor-fenil)piridin-3-il)carbonil)-3-nitro-benzeno- sulfonamida EXEMPLO 298A 6- (4-flúor-fenil)-nicotinato de metila 0 produto desejado foi preparado substituindo 5-bromo-2-metóxi-piridina e o ácido 4-metil-carbóxi-benzeno-borônico por 6-cloro-nicotinato de metila e ácido 4-flúor-benzeno-borônico, respectivamente, no Exemplo 252D. MS (APCI) m/e 232 (M+H)+.
EXEMPLO 298B ácido 6-(4-flúor-fenil)-nicotinico O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 252F pelo Exemplo 298A no Exemplo 252G. MS (ESI) m/e 218, 216 (M+H)+, (M-H)“.
EXEMPLO 298C 4-(((IR)-5-amino-l-((fenil-tio)metil)pentil)amino)-N-((6-(4-flxíor-fenil)piridin-3-il)carbonii)-3-nitro-benzeno- sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 124E e o Exemplo 257C pelo Exemplo 124C e Exemplo 298B, respectivamente, no Exemplo 124F. MS (ESI) m/e 624, 622 (M+H)+, (Μ—H)~. 1HNMR(500MHz,DMSO-de) δ 9,10(d,lH), 8,59(d,lH), 8,36-8,33 (m,2H), 8,24-8,21(m,2H), 8,16-8,12(m, 1H), 7,91(dd,lH), 7,39-7,31(m, 2H), 7,25(dt,2H), 7,15(td,2H), 7,10(tt,lH), 6,94(d, 1H), 4,12(m,1H), 3,37(t,2H), 2,73(m,2H), l,76(q,2H), 1,56 (m,2H), 1,39(m, 2H) . EXEMPLO 299 4-(((IR)-5-amino-l-((fenil-tio)metil)pentil)amino)-N-(4-teme tóxi-piridin- 3- il )benzoil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 299A ácido 4-(6-metóxi-piridin-3-il)-benzóico O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 252F pelo Exemplo 252D no Exemplo 252G. MS (ESI) m/e 230 (M+H)+, m/e 228 (M-H)“.
EXEMPLO 299B 4-(((IR)-5-amino-l-((fenil-tio)metil)pentil)amino)-N-(4-(6-metóxi-piridin-3—il)benzoil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 124E e o Exemplo 257C pelo Exemplo 124C e Exemplo 299A, respectivamente, no Exemplo 124F. MS (ESI) m/e 636, 634 (M+H)+, (M-H)“. XHNMR(500MHz,DMSO-dg) δ 8,58(d,lH), 8,33(d,lH), 8,06(dd,1H), 8,09(dd,1H), 8,02(d,2H), 7,98(d,lH), 7,91(dd,lH), 7,83(d, 2H), 7,81(s,1H), 7,25(dt,2H), 7,15(td,2H), 7,10(tt,lH), 6,94(d,1H), 4,12(m,1H), 3,91(s,3H), 3,36(t,2H), 2,73(m,2H), 1,7 6(q,2H), l,56(m,2H), l,39(m,2H). EXEMPLO 300 2- (4'- ( (((4-(( (IR)-5-(dimetil-amino)-1-{fenil-tio)metil)pentil)amino)-3-nitro-fenil)sulfonil)amino)carbonil)-2-metóxi-l,1'-bifenil-4-il)- N,N-dimetil-acetamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5C e o Exemplo 3A pelo Exemplo 441A e Exemplo 122F, respectivamente, no Exemplo 5D. MS (ESI) m/e 748, 746 (M+H)+, (M-H)“. 1HNMR(500MHz,DMS0-d6) δ 9,95(s,lH), 8,57{d,lH), 8,34(d,lH), 7,98{d, 2H) , 7,90(d,1H), 7,62(d,2H), 7,60(d,lH), 7,28-7,24 (m,3H), 7,18-7,08(m,3H), 7,01(dd,lH), 6,90(dd,lH), 4,12(m, 1H), 3, 87(s,3H), 3,7 6(s,3H), 3,73(t,2H), 3,36(m,2H), 3,03 (s,3H), 2,85(s,3H), 2,68(d,2H), l,77(q,2H), 1,64(m,2H), 1,36(m,2H). EXEMPLO 301 4-(((IR)-5-(dimetil-amino)-1-(fenil-tio)metil)pentil)amino)-N-((2'-metóxi-4'-(3-morfolin-4-il-3-oxQpropil)-l,ly-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 257C pelo Exemplo 1220 no Exemplo 124F. MS (ESI) m/e 804, 802 (M+H)+, (M-H)~. 1HNMR(500MHz,DMSO—dg) δ 10,02(s,lH), 8,34(d,lH), 7,97{d,lH), 7,90(d,2H), 7,60(d,1H), 7,58(d,2H), 7,27-7r10(m,6H), 7,03 (dd,1H), 6,94(dd,1H), 4,12(m,lH), 3,75(s,3H), 3,51(m,4H), 3,44{m,4H), 3,36(m,2H), 2,95(m,2H), 2,86(m,2H), 2,69(s,3H), 2,67 (s,3H), 1,77(q,2H), l,64(m,2H), l,36(m,2H). EXEMPLO 302 4-(((IR)-5-araino-l-(fenil-tio)metil)pentil)amino)-N-(4-(6-cloro-piridin-3-il)benzoil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 124E e o Exemplo 257C pelo Exemplo 124C e Exemplo 252G no Exemplo 124F. MS (ESI) m/e 638 (M-H)“. 1HNMR(500MHz,DMSO-de) δ 8,81(dd,lH), 8,58(d,lH), 8,34(d,lH), 8,23(dd,1H), 8,02(d,2H), 7,90(d,2H), 7,89(dd,lH), 7,64(d, 1H), 7,25(dt,2H), 7,15(td,2H), 7,10(tt,lH), 4,12(m,lH), 3,36 (t,2H), 2,73(m,2H), l,76(q,2H), l,56(m,2H), l,39(m,2H). EXEMPLO 303 4-(((IR)-5-amino-l-(fenil-tio)metil)pentil)amino)-N-(4-(5-cloro-piridin-3-il)benzoil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 124E e o Exemplo 257C pelo Exemplo 124C e Exemplo 254B, respeotivamente, no Exemplo 124F. MS (ESI) m/e 640, 638 (M+H)+, (M-H)“. 1HNMR(500MHz,DMSO-dõ) δ 8,74(dd,lH), 8,58(d,1H), 8,34(d,1H), 8,20(d,2H), 8,12(d,1H), 8,06(dd,lH), 8,01(d,2H), 7,90(dd, 1H),7,25(dt,2H), 7,15(td,2H), 7,10(tt,lH), 4,12(m,lH), 3,36 (t,2H), 2,73(m,2H), l,76(q,2H), l,56(m,2H), l,39(m,2H). EXEMPLO 304 4-(((IR)-5-(dimetil-amino)-1-(fenil-tio)metil)pentil)amino)-N-(4-(5-flúor-quinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-benzeno- sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 257C pelo Exemplo 248B no Exemplo 124F. MS (ESI) m/e 702, 700 (M+H)+, (M-H)~. 1HNMR(500MHz,DMSO-dg) δ 8,98(dd,1H), 8,59<d,lH), 8,87(dd,lH), 8,06(d,1H), 7,99(d,2H), 7,92(dd,lH), 7,84(d,lH), 7,80(d,lH), 7,77(d,2H), 7,67(t,1H), 7,29-7,10(m,5H), 4,12(m,lH), 3,36(m, 2H), 2,95(m,2H), 2,69(s,3H), 2,67(s,3H), l,77(q,2H), 1,64 (m,2H), 1,36(m,2H). EXEMPLO 305 4-((( IR)-5-(dimetil-amino)-1-(fenil-tio)metil)pentil)amino)- 3-nitro-N-(4-(5-(triflúor-metil)piridin-2-il)benzoil)- benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 257C pelo Exemplo 253B no Exemplo 124F. MS (ESI) m/e 702, 700 (M+H)+, (M-H)~. 1HNMR(500MHz,DMSO-d6) δ 9,08(d,lH), 8,58(d,lH), 8,34-8,30(m, 2H) , 8,30(d,2H), 8,10(d,1H) , 8,06(d,2H), 7,92(dd,lH), 7,27- 7,10(m, 5H), 4,12(m,1H), 3,36(m,2H), 2,95(m,2H), 2,69(s,3H), 2,67(s,3H), 1,77(q,2H), l,64(m,2H), l,36(m,2H). EXEMPLO 306 4-(((IR)-5-(dimetil-amino)-1-(fenil-tio)metil)pentil)amino)-N-(4-(5-(cloro-2-oxopiridin-l(2H)-il)benzoil)-3-nitro- benzeno-sulfonamida EXEMPLO 306A 4-(5-cloro-2-oxopiridin-l(2H)-il)-benzoato de metila O produto desejado foi preparado substituindo 2,4-diidróxi-piridina por 5-cloro-2-hidróxi-piridina no Exemplo 296Α. MS (ESI) m/e 264 (M+H) + .
EXEMPLO 3Q6B ácido 4-(5-cloro-2-oxQpiridin-l(2H)-il)-benzóico O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 252F pelo Exemplo 306A no Exemplo 252G. MS (ESI) m/e 250, 248 (M+H)+, (M-H)“.
EXEMPLO 306C 4-(((IR)-5-(dimetil-amino)-1-(fenil-tio)metil)pentil)amino)-N-(4 - (5-(cloro-2-oxopiridin-l(2H)-il)benzoil)-3-nitro- benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 124E e o Exemplo 257C pelo Exemplo 124C e Exemplo 306B, respectivamente, no Exemplo 124F. MS (ESI) m/e 656, 654 (M+H)+, (M-H)~. 1HNMR (500MHz,DMS0-d6) δ 8,58(d,lH), 8,34(d,lH), 8,01(d,2H), 7,95(d,1H), 7,89(dd,1H), 7,60(d,2H), 7,58(dd,lH), 7,26(dt, 2H), 7,14(td,2H), 7,10(tt,1H), 6,54(d,lH), 4,12(m,lH), 3,36 (t,2H), 3,73 (m,2H), l,76(q,2H), l,56(m,2H), l,39(m,2H). EXEMPLO 307 4-(((IR)-5-(dimetil-amino)-1-(fenil-tio)metil)pentil)amino)-N-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)benzoil)-3-nitro- benzeno-sulfonamida EXEMPLO 307A 4-(1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)-benzoato de metila 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 296A pelo Exemplo 252A no Exemplo 296B. MS (APCI) m/e 244 (M+H)+.
EXEMPLO 307B ácido 4-(l-metil-6—οχο—1,6-diidropiridiη-3-il)-benzóico O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 252F pelo Exemplo 307A no Exemplo 252G. MS (APCI) m/e 230 (M+H)+.
EXEMPLO 307C 4-(((IR)-5-(dimetil-amino)-1-(fenil-tio)metil)pentil)amino)-N-(4-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)benzoil)-3-nitro- benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 257C pelo Exemplo 307B no Exemplo 124E. MS (ESI) m/e 664 (M+H)+, m/e 662 (M-H)'. 1HNMR(500MHz,DMSO-de) δ 8,57(d,1H) , 8,33(d,1H), 8,31(d,lH), 7,95(d,2H), 7, 92-7,88(m,2H), 7,81(m,3H), 7,73(d,2H), 7,24 (dt,2H), 7,22(d,1H), 7,14(td,lH), 7,10(tt,lH), 6,49(d,lH), 4,12(m,1H), 3,52(s,3H), 3,36(m,2H), 2,95(m,2H), 2,69(s,3H), 2,67(s,3H), 1,77(q,2H), l,64(m,2H), l,36(m,2H). EXEMPLO 308 4-(((IR)-5-amino)-1-(fenil-tio)metil)pentil)amino)-N-(4-(1-meti1-6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)benzoil)-3-nitro-benzeno- sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 124E e o Exemplo 257C pelo Exemplo 124C e Exemplo 307B, respectivamente, no Exemplo 124F. MS (ESI) m/e 634, (M-H) ’ΉΝΜϊΙ (500MHz, DMS0-d6) δ 8,57(d,lH), 8,33(d,lH), 8,31(d,lH), 7,95(d,2H), 7,92-7,88(m,2H), 7,81(m,3H), 7,73(d,2H), 7,24 (dt,2H), 7,22(d,1H), 7,14(td,lH), 7,10(tt,lH), 6,49(d,lH), 4,12(m,1H), 3,52(s,3H), 3,36(t,2H), 3,73(m,2H), l,76(q,2H), l,54(m,2H), l,39(m,2H). EXEMPLO 309 3-nitro-N-(4-(3-fenil-pirrolidin-l-il)benzoil)-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 309A 4-(2,5-dioxo-3-fenil-pirrolidin-l-il)-benzoato de etila O produto desejado foi preparado substituindo anidrido 3,3-dimetil-glutárico por 3-fenil-diidrofurano-2,5-diona no Exemplo 119A. MS (DCI) m/e 324 (M+H)+.
EXEMPLO 309B 4-(3-fenil-pirrolidin-l-il)-benzoato de etila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 119A pelo Exemplo 309A no Exemplo 119B. MS (DCI) m/e 296 (M+H)+.
EXEMPLO 309C ácido 4-(3-fenil-pirrolidin-l-il)-benzóico O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 119B pelo Exemplo 309B no Exemplo 119C. MS (DCI) m/e 268 (M+H)+.
EXEMPLO 309D 3-nitro-N-(4-(3-fenil-pirrolidin-l-il)benzoil)-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 309C e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(+)) m/e 603 (M+H)+. 1HNMR{300MHz,DMSO-d6) δ 11,90(3,1H), 8,75(t,lH), 8,59(d,lH), 7,91(dd,1H), 7,74(d,2H), 7,35(m,5H), 7,27(t,2H), 7,14-7,30 (m,5H), 6,58(d,2H), 3,78(dd,lH), 3,66(m,2H), 3,53(t,2H), 3,42(m,1H), 3,30(m,3H), 2,40(m,1H), 2,10(m,lH). EXEMPLO 310 N- (2-( (4-({((4' -flúor-1,1'-bifenil—4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-3-(fenil- tio)propil)-acetamida Uma solução do Exemplo 408 (16 mg, 0,026 mmol) em THF (1 ml) e dicloro—metano (0,5 ml) à temperatura ambiente foi tratada com solução saturada de bicarbonato de sódio (0,2 ml) e cloreto de acetila (0,1 ml), agitada por 18 h, e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 30-100% de acetato de etila/dicloro-metano, para fornecer o produto desejado. MS (ESI (-) ) m/e 621 (M-H)". 1HNMR(300MHz,DMS0-d6) δ 8,54(d,lH), 8,35(d,lH), 8,23(t,lH), 7,96(d,2H), 7,84(dd,1H), 7,75(m,5H), 7,35-7,10(m, 7H), 4,05 (m,lH), 1,74(t,3H), e prótons remanescentes (4) estão desaparecidos sob picos de solvente. EXEMPLO 311 N-((2,4'-diflúor-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 31IA 4-bromo-3-flúor-benzoato de metila Uma solução de ácido 4-bromo-3-flúor-benzóico (117 mg, 0,50 mmol) em metanol (1 ml) e dicloro-metano (2 ml) à temperatura ambiente foi tratada lentamente com trimetil-silil-diazometano 2 M (2 ml) em hexanos até que a solução tornou-se amarelo-clara. A mistura foi concentrada, para fornecer o produto desejado.
EXEMPLO 311B 2.4' -dif lúor-1,1' -bifenil-4-carboxilato de metila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5A e o ácido (4-metóxi-carbonil-fenil)-borônico pelo Exemplo 311A e ácido 4-flúor-fenil-borônico, respectivamente, no Exemplo 5B.
EXEMPLO 311C N-((2,4' -diflúor-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-( (2— (fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5C e o Exemplo 3A pelo Exemplo 311B e Exemplo 7 7B, respectivamente, no Exemplo 5D. MS (ESI(-)) m/e 568 (M-H)“. 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ 8,76(t,lH), 8,61(d,lH), 7,94(dd,lH), 7,82(m,1H), 7,79(s,lH), 7,65(m,3H), 7,40-7,15 (m, 8H), 3,66(q, 2H), 3,20(t,2H). EXEMPLO 312 4-((2-(((etil-amino)carbonil)amino)-1-((fenil-tio )metil)etil)amino)-N-((4'-flúor-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo cloreto de acetila por isocianato de etila no Exemplo 310. MS (ESI(-}) m/e 650 (M-H)A 1HNMR(400MHz,metanol-d4) δ 8,74(d,1H), 7,93(m,3H), 7,68(m, 4H), 7,31(m,2H), 7,15(m,5H), 7,03(d,lH), 4,16(m,lH), 3,45(m, 2H), 3,35(dd,1H), 3,17(dd,lH), 3,05(q,2H), 1,01(7,3H), e prótons remanescente está desaparecido sob picos de solvente. EXEMPLO 313 3SF- (4- (4-benzil-piperazin-l-il) benzoil) -3-nitro-4- ((2-( fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o éster terc-butílico do ácido{l-benzil-2-oxo-etil)-carbâmico por benzaldeido no Exemplo 173. MS (ESI(-)) m/e 630 (M-H)~. XHNMR{300MHz,DMSO-de) δ 8,56(t,lH), 8,51(d,lH), 7,87(dd,lH), 7,73(d,2H), 7,41-7,26(m,8H), 7,21<d,2H), 7,02(d,lH), 6,84(d, 2H), 3,63(q,2H), 3,55{s,2H), 3,31-3,20(m, 10H), 2,81(dd,lH). EXEMPLO 314 N-(4-(2-(4,4-dimetil-3-oxopentil)-1,3-benzotiazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno- sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo brometo de alila por 1-bromo-pinacolona no Exemplo 213. MS (ESI) m/e 701, 703 (M-H)“, (M+H)+. XHNMR(300MHz,DMSO-d6) δ 0,95(s,3H), 2,52(t,2H), 2,73(s,3H), 2,89(s,3H), 3,27(t,2H), 3,29(t,2H), 3,61(dt,2H), 7,02(d,lH), 7,19(t,1H), 7,31(t,1H), 7,39<d,2H), 7,70-7,77(m,3H), 7,89 (dd,1H), 7, 93-8,02 (m,3H), 8,12(d,lH), 8,24(s,lH), 8,53(d, 1H), 8,55(t,1H). EXEMPLO 315 N- ( (4'-flúor-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-(( (IS)-3-ΐΐΐθΓΐο11η-4-ϋ-3-οχο-1- ( (fenil-tio)metil)propil) amino) -3- nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 315A ácido (3S)-3-((4-(amino-sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-4- (fenil-tio)-butanóico O produto desejado foi preparado substituindo Fmoc-D-Asp(OtBu)-OH por Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH nos Exemplos 122A-122E.
EXEMPLO 315B 4-(((IS)-3-morfolin-4-il-3-oxo-l-((fenil-tio)metil)propil)amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 122E e dimetil-amina pelo Exemplo 315A e morfolina, respectivamente, no Exemplo 122F.
EXEMPLO 315C N-((4'-flúor-1,1' -bifenil-4-il)carbonil)-4-(((lS)-3-morfolin-4-il-3-oxo-l-((fenil-tio)metil)propil)amino)-3- nitro-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C pelo Exemplo 315B no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 677 (M-H)~. 1HNMR(300MHz,metanol-d4) δ 8,79(d,lH), 8,75(d,lH), 7,94(m, 3H), 7,7 0(m,4H), 7,30(m,2H), 7,24-7,13(m,5H), 7,01(d,lH), 4,50(m,1H), 3,62-3,52(m,4H), 3,52-3,46(m,4H), 3,37(m,2H), 3,00(dd,1H), 2,85(dd,1H). EXEMPLO 316 N-(4-(2-(hidróxi-metil)-3-metil-l-benzotien-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida Uma mistura do Exemplo 351E (40 mg, 0,063 mmol) e NaBH4 (20 mg) em metanol à temperatura ambiente foi agitada por 10 min e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatograf ia de coluna em gel de silica com acetato de etila, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(-)) m/e 632 (M-H)“. 1HNMR(300MHz,DMSO-de) δ 2,38{s,3H), 3,19(t,2H), 3,60(m,lH), 4,05(m,1H), 4,7 6(d,2H), 5,08(m,lH), 6,99(d,lH), 7,16(m,lH), 7,21(dd,1H), 7,31(dd,2H), 7,39(dd,2H), 7,66(m,lH), 7,71(d, 1H), 7,87(d,2H), 7,97(dd,3H), 8,51(dd,lH), 8,52(d,lH). EXEMPLO 317 N- (4-(1-(morfolin-4-il-carbonil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amlno)-benzeno- sulfonamida Uma mistura do Exemplo 340A (50 mg, 0,08 mmol) , cloreto de 4-morfolino-carbonila (15 mg, 0,012 mmol) e N,N-diisopropil-etil-amina (0,07 ml, 0,4 mmol) em dicloro-metano (0,5 ml) à temperatura ambiente foi agitada por 16 h e concentrada. 0 concentrado foi dissolvido em DMSO:metanol 1:1 (1,0 ml) e purificado por HPLC preparatória em fase reversa, usando 20-95% de acetonitrila/O,1% de TFA, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(-)) m/e 650 (M-H)~. 1HNMR(3 0 0MH z,DMSO-d6) δ 8,78(br t,lH), 8,60(d,1H0, 7,92(dd, 1H), 7,85(d,2H0, 7,55(d,2H), 7,40-7,15(m, 6H), 6,35(m,lH), 3,92(d,2H), 3,70(m, 2H), 3,60(t,4H), 3,40-3,25(m,6H), 3,15(t, 4H), 2,79(s,3H), 3,10-2,70(m,4H), 2,65(t,2H). EXEMPLO 318 N-(4-(1,4-dioxa-8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 318A ácido 4-(1,4-dioxa-8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzóico 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 119B pelo Exemplo 158A no Exemplo 119C. MS (DCI(+)) m/e 264 (M+H)+.
EXEMPLO 318B N- ( 4- (1,4-dioxa-8-azaspi.ro (4.5) d.ec-8-iI) benzoil) -3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 318A e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-t-)) m/e 599 (M-H)+. XHNMR{300MHz,DMSO-d6) δ 8,88(d,lH), 8,67(t,lH), 8,55(s,lH), 8,15(dd,1H), 7,64(d,2H), 7,41(dd,2H), 7,30(m,2H), 6,86{d, 2H) , 6,82{d,2H), 3,99(s,4H), 3,57(m,2H), 3,50(t,4H), 3,21 {t,2H), 1,78(t,4H). EXEMPLO 319 N-(4-(2,8-bis-(triflúor-metil)quinolin-4-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida Uma solução do Exemplo 214D (100 mg, 0,15 mmol) e 2,8-bis-triflúor-metil-3-cloro-quinolina (100 mg, 0,343 mmol) em dioxano (2 ml) foi tratada com Pd2(dba)3 (10 mg, 0,011 mmol), P(t-Bu)3 (20 mg, 0,1 mmol) e CsC03 (150 mg, 0,50 mmol), purgada com argônio, selada, e aquecida até 85 °C por 18 h. A mistura foi concentrada e o concentrado foi dissolvido em DMSOrmetanol 1:1 (1 ml) e filtrado. O filtrado foi purificado por HPLC preparatória (usando uma coluna Nova-Pak HR C-18 e um.sistema de solventes variando em gradiente entre 10-95% de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA), para fornecer o produto desejado. MS (ESI) m/e 721 (M+H)+, m/e 719 (M-H)“. 1HNMR(500MHz,DMS0-d6) δ 8,80(t,lH), 8,41(d,lH), 8,14(d,lH), 8,12(s,1H) , 7,97(dd,1H) , 7,91(t,lH), 7,77(d,2H), 7,38(dt, 2H) , 7,28(td,2H), 7,24(d,lH), 7,17(tt,lH), 3,69(q,2H), 3,31 (t,2H). EXEMPLO 320 3-nitro-N-(4-(2-(3-oxo-3-piperidin-l-il-propil)-1,3-benzotia2ol-5-il)benzoil)-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)- benzeno-sulfonamida EXEMPLO 320A 3-(5-bromo-l,3-benzotiazol-2-il)-propanoato de terc-butila O produto desejado foi preparado substituindo brometo de alila por bromo-acetato de terc-butila no Exemplo 213A.
EXEMPLO 320B ácido 3-(5-bromo-l,3-benzotiazol-2-il)-propanóico 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 201G pelo Exemplo 320A no Exemplo 201H.
EXEMPLO 320C 5-bromo-2-(3-oxo-3-piperidin-l-il-propil)-1,3-benzotiazol 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 320B e piperidina, respectivamente, no Exemplo 1D.
EXEMPLO 32QD ácido 4 (-2-(3-oxo-3-piperidin-l-il-propí1)-1,3-benzotiazol- 5-il)-benzóico 0 produto desejado foi preparado substituindo 6-bromo-indol pelo Exemplo 320C no Exemplo 4A.
EXEMPLO 32OE 3-nitro-N-(4-(2-(3-oxo-3-piperidin-l-il-propil)-1,3-benzotiazol-5-il)benzoil)-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)- benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 320D e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI) m/e 728, 730 (Μ- Η)", (M+H) +. 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) δ l,42(t,2H), l,55(tt,4H), 2,93(t,2H), 3,28 (t,2H), 3,36(t,2H), 3,44(t,4H), 3,61{dt,2H), 7,01(d,lH), 7,19 (t,1H), 7,31(t,2H), 7,39(d,2H), 7,73(d,3H), 7,89(dd,lH), 7,98 (d,2H), 8,10(s,1H), 8,52(d,lH), 8,54(t,lH). EXEMPLO 321 N- ( 4-(3-(ciano-metil)-l-bezotien-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 32IA 4-(3-(ciano-metil)-l-benzotien-5-il)-benzoato de metila O produto desejado foi preparado substituindo 5-cloro-2-metil-l,3-benzoxazol por 3-ciano-metil-5-cloro-benzotiofeno no Exemplo 54A. MS (ESI(+)) m/e 308 (M+H)+.
EXEMPLO 321B ácido 4-(3-(ciano-metil)-l-benzotien-5-il)-benzóico O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo IA pelo Exemplo 321A no Exemplo 1B. MS (ESI(-)) m/e 292 (M-H)".
EXEMPLO 321C N- (4-(3-(ciano-metil)-l-bezotien-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 321B e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 627 (M-H)-. 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ 3,29(m,2H), 3,61(m,2H), 4,04(m,lH), 4,40(S,2H), 6,99(d,1H), 7,21(dd,1H), 7,31(dd,2H), 7,40(d, 2H) , 7,54(dd,2H), 7,56(d,lH), 7,91(d,lH0, 8,02(d,2H), 8,10 (d,1H), 8,19{s,1H), 8,52(m,2H). EXEMPLO 322 N~2—(2-nitro-4-(((4-(l-pentil-lH-pirazol-4-il)benzoil) amino) sulfonil) fenil) -N~1~,N~1··—bis- (4- (N- (2-nitro-4-(((4-(1-pentil-lH-pirazol-4-il)benzoil)amino)sulfonil)fenil)-S-fenil-cisteinil)morfolin- 3- il)-S-fenil-cisteinamida EXEMPLO 322A 4- iodo-l-pentil-lH-plrazol 0 produto desejado foi preparado substituindo 1-bromo-octano por 1-iodo-pentano no Exemplo 198A. MS (ESI{+)) m/e 265 (M+H)+.
EXEMPLO 322B ácido 4(l-pentil-lH-pirazol-4-il)-benzóico O produto desejado foi preparado substituindo 6-bromo-indol pelo Exemplo 322A no Exemplo 4A. MS (ESI(-)) m/e 257 (M-H}“.
EXEMPLO 322C N~2~-(2-nitro-4-(((4-(l-pentil-lH-pirazol-4-il)benzoil)amino)sulfonil)fenil)-N~l~,N~l~-bis-(4-(N-(2-nitro-4-(((4-(l-pentil-lH-pirazol-4-il)benzoil)amino)sulfonil)fenil)-S-fenil-cisteinil)morfolin- 3-il)-S-fenil-cisteinamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 322B e Exemplo 180B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 705 (M-H)-. 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ 0,88(t,3H), l,28(m,4H), l,80(m,2H), 3,19(dd,1H), 3,51(m, 4H), 3,59(m,4H), 3,69(dd,lH), 4,10{t, 2H), 5,30(m,1H), 7,18(m,4H), 7,27(d,2H), 7,51(m,2H), 7,89 (m,4H), 8,20(dd,1H), 8,49(dd,lH), 8,95(d,lH). EXEMPLO 323 N- (4-(2-(4-acetil-piperazin-l-il)quinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-4((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida Uma solução de l-acetil-piperazina (100 mg, 0,80 mmol) , Exemplo 336E (30 mg, 0,08 mmol) e trietil-amina (100 μΐ) em DMSO (0,5 ml) foi aquecida até 120 °C por 18 h, diluida com metanol(0,5 ml) e purificada por HPLC preparatória (usando uma coluna Nova-Park HR C-18 e um sistema de solventes com gradiente crescente entre 10-95% de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA) , para fornecer o produto desejado. MS (ESI) m/e 711, 709 (M+H)+, (M-H)~. 1HNMR(5 0 0MHz,DMSO-de) δ 8,78(t,lH), 8,65(d,lH), 8,14(d,lH), 7,97(d,2H), 7,95(d,1H), 7,86(d,2H), 7,77(dd,1H), 7,64(dd, 1H), 7,38(dt,2 H), 7,33(td,1H), 7,29(d,lH), 7,28(td,2H), 7,23(d,1H), 7,17(tt,1H), 3,69(q,2H), 3, 67-3,50 (m, 8H) , 3,31 (t,2H), 2,02(s,3H). EXEMPLO 324 N-(4-(lH-indol-4-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio) etil)amino)benzeno-sulfonamida EXEMPLO 324A 4-(lH-indol-4-il)-benzoato de metila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5A por 4-bromo-indol no Exemplo 5B.
EXEMPLO 324B ácido 4-(lH-indol-4-il)-benzóico 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo IA pelo Exemplo 324A no Exemplo 1B.
EXEMPLO 324C N-(4-(lH-indol-4-il)benzoil)-3-nitro-4-¢(2-(fenil-tio)etil)amino)benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 324B e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 571 (M-H)A 1HNMR(400MHz,metanol-d4) δ 8,81(d,1H), 8,02(dd,lH), 7,96(d, 2H), 7,78(d,2H), 7,40(m,2H), 7,31(d,lH), 7,25-7,10(m,4H), 7,06(d,1H), 6,59(d,1H), 3,68(q,2H), 3,27(t,2H). EXEMPLO 325 4-(4-((((3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)fenil) sulfonil)amino)carbonil)fenil)-piperazino-1-carboxilato de 2-metóxi-etila Uma solução do Exemplo 173A (54,1 mg, 0,1 mmol) em piridina (2 ml) e trietil-amina (1 ml) à temperatura ambiente foi tratada com cloro-formiato de 2-metóxi-etila (0,2 mmol), agitada por 18 h, e concentrada. 0 concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 0-5% de metanol/dicloro-metano, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(-)) m/e 642 (M-H)A 1HNMR(3 0 0MH z,DMSO-dg) δ 8,66(t,lH), 8,55(d,lH), 7,89(dd,lH), 7,75(d,2H), 7,30-7,40(m,2H), 7,31-7,25(m,2H), 7,21-7,07(m, 2H) , 6,90(d,2H), 4,16-4,12(m,2H), 3,63(q,2H), 3,54-3,43 (m,4H), 3,31-3,20(m, 8H), 3,23(s,3H). EXEMPLO 326 Ν-(4-(3-formil-l-benzatien-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 326A (5-cloro-l-benzotein-3-il)-metanol Uma solução de 3-bromo-metil-5-cloro-benzotiofeno (2,5 g, 9,56 mmol) e acetato de potássio (1,96 g, 20 mmol) em NaOH 1 M (40 ml) e dioxano (40 ml) foi aquecida até o refluxo por 24 h, seu pH foi ajustado até pH < 7 com HC1 1 M, e extraída com acetato de etila (3 x) . Os extratos combinados foram lavados com salmoura, concentrados, e purificados por cromatografia de coluna em gel de silica com 50% de acetato de etila/hexanos, para forncer o produto desejado.
EXEMPLO 326B 4-(3-(hidróxi-metil)-l-benzotien-5-il)-benzoato de metila 0 produto desejado foi preparado substituindo 5-cloro-2-metil-l,3-benzoxazol pelo Exemplo 326A no Exemplo 54A. MS (ESI(+)) m/e 299 (M+H)+.
EXEMPLO 326C 4-(3-formil)-l-benzotien-5-il)-benzoato de metila Uma solução do Exemplo 32 6B (298 mg, 1 mmol) e periodinano Dess-Martin (466 mg, 1,1 mmol) em dicloro-metano à temperatura ambiente foi agitada por 90 min e purificada por cromatograf ia de coluna em gel de silica com 20% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(+)) m/e 297 (M+H)+.
EXEMPLO 326D ácido 4-(3-formil)-l-benzotien-5-il)-benzóico O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo IA pelo Exemplo 326C no Exemplo 1B. MS (ESI(-)) m/e 281 (M-H)“.
EXEMPLO 326E N-(4-(3-formil-l-benzotien-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 326D e Exemplo 77B, respeotivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 616 (M-H)-. 1HNMR(300MHz,DMSO-de) δ 3,29(m,2H), 3,69(m,2H), 4,00{m,1H), 7,19(dd,2H), 7,21(dd,1H), 7,30(dd,2H), 7,38<d,2H), 7,85(m, 3H) , 7,95(dd,1H), 8,01(d,2H), 8,24{d,lH), 8,51(d,lH), 8,79 (dd,1H), 8,82(d,1H), 9,02{s,lH). EXEMPLO 327 N-(5-(4-cloro-fenil)-2-furoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio) etil ) amino)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo ácido 5-(4-cloro-fenil)-furóico e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 556 (M-H) 1HNMR(300MHz,DMSO-de) δ 8,52(t,lH), 7,88(dd,1H), 7,75(d,2H), 7,49(d,2H), 7,41-7,39(m,2H), 7,33-7,29(m,2H), 7,22-7,18(m, 1H), 7,01-6,98(m,3H), 6,89(d,lH), 3,63-3,59(m,2H), 3,31-3,20 (m,2H). EXEMPLO 328 N-((2'-metóxi-4'-(2-(4-metil-piperazin-l-il)-2-oxoetil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4—((2-(fenil-tio) etil)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 328A 4'-(2,2-dibromo-vinil)-2'-metóxi-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metila Uma solução do Exemplo 1221 (1,35 g, 5,0 mmol) em dicloro-metano (30 ml) à temperatura ambiente foi tratada com tetrabrometo de carbono (1,82 g, 5,5 mmol) e trifenil-fosfina (2,88 g, 11 mmol), agitada por 1 h, tratada comhexanos (50 ml) e filtrada através de gel de silica (50 g) . A solução foi enxaguada com água/dicloro-metano 1:1, separada, e a fase orgânica foi concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 2-10% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado.
EXEMPLO 328B 2’-metóxi-4'-(2-(4-metil-piperazin-l-il)-2-oxoetil)-!,!'— bifenil-4-carboxilato de metila Uma mistura do Exemplo 328A (213 mg, 0,5 mmol), 1-metil-piperazina (2,5 mmol), e cloreto de bis-(triciclo-hexil-fosfina)-paládio (0,0025 mmol) em DMF (1,5 ml) e água (0,25 ml) foi aguecida até 80 °C por 8 h, diluída com acetato de etila (100 ml), lavada com água (45 ml) e salmoura (10 ml), secada (MgS04) , filtrada e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 2-10% de metanol/dicloro-metano, para fornecer o produto desejado.
EXEMPLO 328C N-((2'-metóxi-4'-(2-(4-metil-piperazin-l-il)-2-oxoetil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4—((2-(fenil- tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5C e o Exemplo 3A pelo Exemplo 328B e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 5D. MS (ESI(-)) m/e 702 1HNMR(500MHz,DMSO-dg) δ 8,78(t,lH), 8,63(d,lH), 7,93(dd,lH), 7,90(d,2H), 7,59(d,2H), 7,36(m,2H), 7,27(m,3H}, 7,22(d,lH), 7,19(tt,1H), 6,99(d,1H), 6,90{dd,lH), 3,82(s,2H), 3,75(s, 3H), 3,68(q,2H), 3,29(t,4H), 2,82(s,3H), 6 prótons remanescente foram encobertos sob pico de água muito amplo. EXEMPLO 329 4-((2-(morfolin-4-il-l-((fenil-tio)metil)etil)amino)-3-nitro-N-(4-(l-pentil-lH-pirazol-4-il)benzoil)benzeno- sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 322B e Exemplo 146C racêmico, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 691 (M-H)“. 1HNMR(300MHz,DMS0-d6) δ 0,86(t,3H), l,28(m,4H), l,79(m,2H), 2,38(m,2H), 2,44(m,2H), 2,62(d,2H), 3,40(dd,lH), 3,52(m,4H), 3,59(m,4H), 3,69(dd,lH), 4,02(m,lH), 4,09(t,2H), 4,16(m,lH), 5,30(m,1H), 6,98(d,1H), 7,12(dd,lH), 7,21(dd,2H), 7,32(d, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,86(m,4H), 8,21(s,lH), 8,36(d,lH), 8,48(s, 1H) . EXEMPLO 330 3-(5-(4-((((4-((1-adamantil-metil)amino)-3-nitro-fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-1,3-benzotiazol-2-il)- N-butil-propanamida EXEMPLO 330A 3-(5-bromo-l,3-benzotiazol-2-il)-N-butil-propanamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 320B e butil-amina, respectivamente, no Exemplo 1D.
EXEMPLO 33QB ácido 4-(2-(3-(butil-amino)-3-oxopropil)-1,3-benzotiazol-5- il)-benzóico 0 produto desejado foi preparado substituindo 6-bromo-indol pelo Exemplo 330A no Exemplo 4A.
EXEMPLO 330C 3- (5- (4-(((<4-((1-adamantil-metil)amino)-3-nitro-fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-1,3-benzotiazol-2-il)- N-butil-propanamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 330B e Exemplo 28A, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI) m/e 728, 730 (Μ- Η)-, (M+H)+. ^NMR(300MHz,DMS0-d6) δ 0,82(t,3H), 1,25(m,2H), l,35(tt,2H), 1,55-1,73(m,11H), l,97(m,2H), 2,65(t,2H), 3,04(dt,2H), 3,12 (d,2H), 3,33(t,2H), 7,16(d,lH), 7,71(d,2H), 7,73(d,lH), 7,90 (dd,1H), 7,93(t,1H), 7,98(d,2H), 8,10(d,lH), 8,18(s,lH), 8,38(t,1H), 8,54(d,1H). EXEMPLO 331 N-(4-(2-(hidròxi-metil)quinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida Uma mistura do Exemplo 339B (10 mg) e boro-hidreto de sódio (4 mg) em metanol (1 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 4 h, diluída com acetato de etila (30 ml), lavada com água (5 ml) e salmoura (5 ml), secada (MgS04), filtrada e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica com acetato de etila, para fornecer o produto desejado. MS (ESI) m/e 613, (M-H) XHNMR(400MHz,DMS0-d6) δ 8,77(d,2H), 8,33(d,lH), 8,09(d,2H), 8,00(dd,1H),7,91(dd,1H0, 7,75(dd,lH), 7,69(d,H), 7,51(m,2H), 7,39(m,2H), 7,23(t,2H), 7,18(ttt,1H), 6,94(d,lH), 4,75(s, 2H), 3,62(m,2H), 3,24(t,2H). EXEMPLO 332 N-((6-(4-flúor-fenil)piridin-3-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 124E e o Exemplo 257C pelo Exemplo 7 7B e Exemplo 298B, respectivamente, no Exemplo 124F. MS (ESI) m/e 553, 551 (M+H)+, (M-H)-. 1HNMR(500MHz,DMSO-dg) δ 1HNMR(3 0 OMH z,DMSO-dg) 59,07(d,1H), 8,78 (t,1H) , 8,64(d,1H), 8,30(dd,lH), 8,22(q,2H), 8,10(d,lH), 7,95(dd,1H), 7,38—7,16(m,8H), 3,67(q,2H), 3,29(t,2H). EXEMPLO 333 N-(4-(3,5-dimetil-l-pentil-lH-pirazol-4-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 333A
4-brorno-3,5-dimetil-l-pentil-lH-pirazol O produto desejado foi preparado substituindo 1-bromo-octano e 4-iodo-pirazol por 5-iodo-pentano e 4-bromo-3,5-dimetil-pirazol, respectivamente, no Exemplo 198A. MS (ESI(+)) m/e 245 (M+H)+.
EXEMPLO 333B ácido 4-(3,5-dimetil-l-pentil-lH-pirazol-4-il)-benzóico 0 produto desejado foi preparado substituindo 6-bromo-indol pelo Exemplo 333A no Exemplo 4A. MS (ESI(-)) m/e 285 (M-H)~.
EXEMPLO 333C N-(4-(3,5-dimetil-l-pentil-lH-pirazol-4-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 333B e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 620 (M-H)~. 1HNMR(3 0 0MHz,DMSO-dg) δ 0,89(t,3H), l,30(m,4H), l,71(tt,2H), 2,11 (s,3H), 2,21(s,3H), 3,27(t,2H), 3,61(q,2H), 3,96(t,2H), 4,39(m, 1H), 6,99(d,lH), 7,19(d,lH0, 7,20(dd,2H), 7,31(dd, 2H), 7,40(d,2H), 7,89(dd,1H), 7,90(d,2H), 8,51(d,lH), 8,52 (t,1H). EXEMPLO 334 3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-N-(4-quinolin-2-il-benzoil)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o 4-bromo-l-iodo-benzeno e o Exemplo 3C por 2-cloro-quinolina e Exemplo 108A, respectivamente, no Exemplo 3D. MS (ESI(-)) m/e 583 (M-H)- . XHNMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8,55(d,lH), 8,52(t,lH), 8,44(d,lH), 8,23(d,2H), 8,17(d,1H) , 8,08(d,lH), 8,05(d,2H), 8,00(d,lH), 7,90(t,1H), 7,78(dt,1H0, 7,60(m,2H), 7,40(dd,lH), 7,30(t, 2H), 7,20(tt,1H0, 7,00(d,1H), 3,63(q,2H), 3,26(t,2H). EXEMPLO 335 N- ( 4 - (2-metil-l,3-benzotiazol-5-il)benzoil)-4-((2-morfolin-4-il-l-((fenil-tio)metil)etil)amino)-3-nitro-benzeno- sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 17A e Exemplo 245A, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(+)) m/e 704 (M+H)+. 1HNMR(400MHz,metanol-d4) δ 8,68(d,lH), 8,10(m,3H), 7,96(d, 1H), 7,91(dd,1H), 7, 68(m,3H), 7,32(m,2H), 7,13(m,3H), 6,93 (d,1H), 4,11(m,1H), 3,63(t,4H), 3,39(dd,lH), 3,21(dd,lH), 2,84{s,3H), 2,49(m,4H). EXEMPLO 336 N-(4-(2-cloro-quinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 336A trifluor-metano-sulfonato de 2-hidróxi-quinolin-8-ila Uma mistura de 2,8-quinolinodiol (4,23 g, 26,3 mmol), 2-(N,N-bis-(triflúor-metil-sulfonil)amino)-piridina (9,4 g, 26,3 mmol) e diidopropil-etil-amina (14 ml, 80,5 mmol) em dicloro-metano (50 ml) à temperatura ambiente foi agitada por 18 h, diluida com acetato de etila (200 ml) , lavada com água (2 x 50 ml) e salmoura (50 ml), secada (Na2S04) , filtrada e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com acetato de etila:hexanos 1:4, para fornecer o produto desejado. MS (APCI) m/e 292 (M-H)“.
EXEMPLO 336B 4-(2-hidróxi-quinolin-8-il)-benzoato de metila Uma mistura do Exemplo 336A (2,93 g, 10 mmol), ácido 4-(metóxi-carbonil)-fenil-borônico (1,80 g, 10 mmol), Pd(Ph3P)4 (0,346 g, 0,3 mmol) e CsF (1,52 g, 10 mmol) em DME (60 ml) e metanol (30 ml) foi aquecida até o refluxo por 18 h e concentrada. O concentrado foi dissolvido em água (50 ml) e acetato de etila (300 ml), e a fase orgânica foi lavada com água (2 x 50 ml) e salmoura (50 ml), secada (Na2S04) , filtrada e concentrada. 0 concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com hexanos:acetato de etila 4:1, para fornecer o produto desejado. MS (APCI) m/e 280, 278 (M+H)+, (M-H)~.
EXEMPLO 336C 4-(2-cloro-quinolin-8-il)-benzoato de metila Uma mistura do Exemplo 336B (1,76 g, 6,3 mmol) em P0C13 (50 ml) foi aquecida até o refluxo por 30 min e concentrada. O concentrado foi purificado através de um leito de gel de silica com hexanos/acetato de etila 4:1, para fornecer o produto desejado. MS (ESI) m/e 284 (M+H)+.
EXEMPLO 336D ácido 4-(2-cloro-quinolin-8-il)-benzóico 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo IA pelo Exemplo 336C no Exemplo 1B. MS (ESI) m/e 284 (M+H) + .
EXEMPLO 336E N-(4-(2-cloro-quinolin-8-il·)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 336C e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 617 (M-H) . 1HNMR(4 0 OMH z,DMSO-cU) δ 8,77(t,lH), 8,54(d,2H), 8,52(d,lH0, 8,11(dd,1H), 7,97(d,2H), 7,90(dd,1H), 7,87(dd,lH), 7,75(m, 3H) , 7,63(d,1H), 7,37(m,1H), 7,27(tt,2H), 7,21(d,lH), 7,19 (t,1H), 3,67(q,2H), 3,28(t,2H). EXEMPLO 337 3-nitro-N-(4-((Ε-2-fenil-etenil)benzo11)-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 337A 4-((E)-2-fenil-etenil)-benzoato de metila 0 produto desejado foi preparado substituindo o ácido 4-flúor-fenil-borônico pelo ácido beta-estiril- borônico no Exemplo IA. MS (ESI(-)) m/e 237 (M-H)-.
EXEMPLO 337B ácido 4-((E)-2-fenil-etenil)-benzóico O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo IA pelo Exemplo 337A no Exemplo 1B. MS (ESI(-)) m/e 223 (M-H)-.
EXEMPLO 337C 3-nitro-N-(4-((Ε-2-fenil-etenil)benzoil)-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 337B e Exemplo 7 7B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 558 (M-H)-. ^ΉΝΜΕΜ 300MHz,DMSO-d6) δ 3,27{t,2H0, 3,61(t,2H), 4,01(m,lH), 6,99(d,1H), 7,20(d,1H), 7,27(d,2H), 7,29(d,2H), 7,34(d,lH), 7,39 (s,1H), 7,40(d,2H), 7,54(d,2H), 7,61(d,2H), 7,88(d,2H), 7,98(d,2H), 8,51(d,1H), 8,52(t,lH). EXEMPLO 338 3-( (4-(( ( ( 4'-flúor-1,1' -bifenil-4-il)carbonil)amino) sulfon.il) -2-nitro-fenil) arnino) -4- (fenil-tio) -butanoato de terc-butila EXEMPLO 338A 3-((4-(amino-sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-4-(fenil-tio)- butanoato de terc-butila 0 produto desejado foi preparado substituindo Fmoc-D-Asp(OtBu)-OH por Fmoc-DL-Asp(OtBu)-OH nos Exemplos 12 2A-12 2 D.
EXEMPLO 338B 3-( ( 4-((( (4’-flúor-1,1' -bifenil-4-il)carbonil)amino) sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-4-(fenil-tio)-butanoato de terc-butila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C pelo Exemplo 338A no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 664 (M-H)-. 1HNMR(300MHz,metanol-d^ δ 8,73(d,lH), 8,58(d,lH), 7,95(dd, 1H), 7,93(d,2H), 7,70(m,4H), 7,28(m,2H), 7,23-7,12(m,5H), 6,98(d,lH), 4,40(m,1H), 2,78(m,2H), l,36(s,9H), e dois prótons remanescentes estão velados sob picos de solvente. EXEMPLO 339 N-(4-(2-formil-quinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio) etil)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 339A triflúor-acetato de 2-formil-quinolin-8-ila 0 produto desejado foi preparado substituindo vanilina por 8-hidróxi-quinolíno-2-carboxaldeído no Exemplo 122Η.
EXEMPLO 339B N- (4-(2-formil-quinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 389A pelo Exemplo 339A no Exemplo 389B. MS (ESI(-)) m/e 611 (M-H}~. ^NMR(500MHz,DMSO-dg) δ 9,97(s,lH), 8,66(d,lH), 8,54(d,lH), 8,52(t,1H), 8,12(dd,1H), 8,02(d,2H), 7,95(s,lH), 7,93(dt, 1H), 7,87(dd,1H), 7,72(d,2H), 7,41(td,2H0, 7,32(t,2H), 7,21 (tt,1H), 7,01(d,1H), 3,62(q,2H), 3,28(t,2H). EXEMPLO 340 3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-N-(4-(1-(piridin-3-il-metil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)benzoil)-benzeno- sulfonamida EXEMPLO 340A N-( (3-nitro-4-((2-(feni1-sulfanil)etil)amino)fenil) sulfonil)-4-(1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)-benzamida Uma mistura do Exemplo 455C em TFA (10 ml) e dicloro-metano (10 ml), à temperatura ambiente, foi agitada por 30 min e concentrada, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(+)) m/e 539 (M+H)+.
EXEMPLO 340B 3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-N-(4-(1-(piridin-3-il-metil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)benzoil)-benzeno- sulfonamida Uma mistura do Exemplo 340A (65 mg, 0,1 mmol), NaBE^CN (48 mg, 0,7 5 mmol), NaOH 2 N (0,15 ml), e 3- piridino-carboxaldeido (214 mg, 2 itimol) em ácido acético (0,5 ml) e metanol (1 ml) foi agitada por 16 h. A mistura da reação foi concentrada, dissolvida em DMSO/metanol 1:1 (1,0 ml) e purificada por HPLC preparatória em fase reversa, usando 20-90% de acetonitrila/água, contendo 0,1% de TFA, para fornecer o produto desejado. MS (ESI( —)) m/e 628 (Μ- Η) A 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) 6 8,78(br t,lH), 8,70(d,lH), 8,70(dd,1H), 8,60(d,1H), 8,05(m,lH), 7,95(d,2H), 7,62(d,2H), 7,60(dd,1H), 7,40-7,15(m,6H), 6,35(m,lH), 4,52(d,2H), 3,92(m,4H), 3,45(t,4H), 2,82(m,2H). EXEMPLO 341 3-(5-(4-((((3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)fenil) sulfonil)amino)carbonil)fenil)-1,3-benzotiazol-2-il)-N-(tien-2-il-metil)-propanamida O produto desejado foi preparado substituindo piperidina por tiofeno-2-metil-amina no Exemplo 320. MS (ESI) m/e 756, 758 (M-H)~, (M+H)+. 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ 2,18(t,2H), 2,74(t,2H), 3,28(t,2H), 3,63(dt,2H), 4,44(d,2H), 6,88-6,95(m,2H), 7,08(d,lH), 7,19(t,2H), 7,29(t,2H), 7,35(dd,lH), 7,39(d,2H), 7,75(dd,1H), 7,78(d,2H), 7,92(dd,lH), 7,99(d,2H), 8,12(d,1H), 8,21(s,1H), 8,56(d,lH), 8,58-8,65(m, 2H) . EXEMPLO 342 N-(4-(4-metil-piridin-2-il)benzoil-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo 2,8-bis-triflúor-metil-3-eloro-quinolina por 2-cloro-4-metil- piridina no Exemplo 319. MS (ESI) m/e 549, 547 (M+H)+, (Μ- Η)'. 1HNMR(500MHz,DMSO-d6) δ 8,78{t,lH), 8,64(d,lH), 8,54(d,lH), 8,19(d,2H), 7,98(d,2H), 7,94(dd,lH), 7,92(d,lH), 7,37(dt,2H), 7,27(td,2H), 7,25{dd,lH), 7,22(d,lH), 7,17(tt,1H), 3,67(q,2H), 3,29(t,2H), 2,40(s,3H). EXEMPLO 343 N-(4-(2-butil-l-ciclo-pentil-lH-benzimidazol-5-il)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 343A 4-bromo-]SI1-ciclo-pentil-benzeno-1,2-diainina 0 produto desejado foi preparado substituindo butil-amina por ciclo-pentil-amina nos Exemplos 166A e 166B.
EXEMPLO 343B 5-bromo-2-butil-l-ciclo-pentil-lH-benzimidazol Ácido valérico (8 ml) e Exemplo 343A (250 mg, 0,98 mmol) foram aquecidos até 160 °C por 18 h, tratados com NaOH 1 M (10 ml), extraídos com acetato de etila (3 x 50 ml), lavados com salmoura (10 ml), secados (Na2S04) , filtrados e concentrados, para fornecer o produto desejado.
EXEMPLO 343C N-(4-(2-butil-l-ciclo-pentil-lH-benzimidazol-5-il)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo 6-bromo-indol e o ácido 4-(diidróxi-boril)-benzóico pelo Exemplo 343B e Exemplo 214E, respectivamente, no Exemplo 4A. MS (ESI(+)) m/e 698 (M+H)+. 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) δ 0,95(t,3H), l,43(dt,2H), l,76(m,4H), 2,00(m,2H), 2,11(m,4H), 2,94(t,2H), 3,27(t,2H), 3,62(dt,2H), 4,93(tt,1H), 7,04(d,1H), 7,19(t,lH), 7,30(t,2H), 7,39(d,lH), 7,45-7,64(m,4H), 7,69(d,2H), 7,90(dd,lH), 7,95(d,2H), 8,54(d,1H), 8,58(t,1H) . EXEMPLO 344 N-(4-(6-cloro-pirazin-2-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amíno)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo 2,8-bis-triflúor-metil-3-cloro-quinolina por 2,6-dicloro- pirazina no Exemplo 319. MS (ESI) m/e 570, 568 (M+H)+, (Μ- Η)-. 1HNMR(500MHz,DMSO-d6) δ 9,35(s,lH), 8,81(s,lH), 8,78(t,lH), 8,64(d,1H), 8,24(d,2H), 8,04(d,2H), 7,94(dd,lH), 7,37(dt,2H), 7,27(td,2H), 7,22(d,lH), 7,17(tt,lH), 3,68(q,2H), 3,29(t,2H). EXEMPLO 345 5-( (4-(( ((4'-flúor-1,1’-bifenil-4-il)carbonil)amino) sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-6-(fenil-tio)-hexil-carbamato de terc-butila EXEMPLO 345A 1-(hidróxi-metil)-5-(terc-butóxi-carbonil-amino)-pentil-carbamato de 9H-fluoren-9-il-metila O produto desejado foi preparado substituindo Fmoc-D-Asp(OtBu)-OH por Fmoc-DL-Lis(BOC)-OH no Exemplo 122A.
EXEMPLO 345B 1-(fenil-tio-metil)-5-(terc-butóxi-carbonil-amino)-pentil-carbamato de 9H-fluoren-9-il-metila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 122A pelo Exemplo 345A no Exemplo 122B.
EXEMPLO 345C 5-((4-(amino-sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-6-(fenil-tio)-hexil-carbamato de terc-butila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 122B pelo Exemplo 345B no Exemplo 122B.
EXEMPLO 345D 5-( ( 4-(( ((4'-flúor-1, 1'-bifenil-4-il)carbonil)amino) sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-6-(fenil-tio)-hexil-carbamato de terc-butila 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C pelo Exemplo 345C no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 721 (M-H)~. xHNMR(300MHz,DMSO-d6) δ 8,48(d,lH), 8,17(d,lH), 7,97(d,2H), 7,82(dd,1H), 7,73(m,2H), 7,61(d,2H), 7,32-7,10(m,8H), 4,12(m, 1H), 3,67(m, 2H), 2,74(m,2H), l,75(m,2H), l,53(m,2H), 1,40(m, 2H), 1,32(s,9H) . EXEMPLO 346 N-( ((2-( (4-( ( ( (4'-flúor-1,1'-bifenil-4-il)carbonil) amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)—(fenil-tio) propil) amino) ) carbonil) -glicinato de etila O produto desejado foi preparado substituindo cloreto de acetila por isocianato-acetato de etila no Exemplo 310. MS (ESI(-)) m/e 708 (M-H)“. 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) δ 8,59(d,lH), 8,42(d,lH), 7,97(d,2H), 7,87(dd,1H), 7,78(m,4H), 7,35-7,10(m,7H), 6,55(t,lH0, 6,29(t,1H), 4,34(m,1H), 4,02(q,2H), 3,72(d,2H), 3,37(m, 2H,1,17(t,3H), e remanescentes(4) estão dissimilados sob picos de solvente. EXEMPLO 347 5-etil-2- (4-((((3-nitro-4-((2-{fenil-tio)etil)amino) fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-l,3-tiazol-4-carboxilato de metila EXEMPLO 34 7A ácido 4-(5-etil-4—(metóxi-carbonil)-l,3-tiazol-2-il)~ benzóico O produto desejado foi preparado substituindo 6-bromo-indol por 2-bromo-5-etil-tiazol-4-carboxilato de metila (preparado de acordo com o procedimento descrito em J. Chem. Soc. Perkin I, 1982, 159-164) no Exemplo 4A.
EXEMPLO 347B 5-etil-2- (4-( ( ( (3-nitro-4-( (2-(fenil-tio)etil)amino) fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-l,3-tiazol-4-carboxilato de metila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 347A e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI) m/e 625, 627 (M- ΗΓ, (M+H)\ 2HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ l,31(t,3H), 3,25(t,2H), 3,28(q,2H), 3,62(dt,2H) , 3,86 (s,3H), 7,03(d,lH), 7,19(t,lH), 7,30(t,2H), 7,3 9(d,2H), 7,88(d,2H), 7,99(d,2H), 8,54(d,lH), 8,56(t,lH). EXEMPLO 348 N,N-dimetil-4-(4-((((3-nitro-4-((2-(fenil-tio) etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-1H- pirazol-l-sulfonamida EXEMPLO 348A 4-iodo-N, N-dimetil-lH-pirazol-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo 1-bromo-octano por cloreto de dimetil-amino-sulfonila no Exemplo 198A. MS (ESI(-)) m/e 300 (M-H)-.
EXEMPLO 348B ácido 4-(1-((dimetil-amino)sulfonil)-1H-pirazol-4-il)- benzóico 0 produto desejado foi preparado substituindo 6-bromo-indol pelo Exemplo 348A no Exemplo 4A. MS (ESI(-)) m/e 294 (M-H)-.
EXEMPLO 348C N, N-dimetil-4-(4-((((3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-1H- pirazol-l-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 348B e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 629 (M-H)-. XHNMR(300MHz,DMSO-dg) 52,89(s,6H), 3,28(t,2H), 3,61(dt,2H), 3,64(dt,2H), 7,01(d,1H), 7,20(t,lH), 7,30(t,2H), 7,40(d,2H), 7,72(d,2H), 7,89(d,1H), 7,90(d,2H), 8,41(s,lH), 8,51(d,lH), 8,54(t,1H), 8,78(s,1H). EXEMPLO 349 N-(4-{l-ciclo-pentil-lH-benzimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 349A 4-bromo-N1-ciclo-pentil-benzeno-1,2-diamina O produto desejado foi preparado substituindo butil-amina por ciclo-pentil-amina nos Exemplos 166A e 166B.
EXEMPLO 349B 5-bromo-1-ciclo—pentil-lH-benzimidazol 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 17OA pelo Exemplo 349A no Exemplo 17OB.
EXEMPLO 349C N-(4-(l-ciclo-pentil-lH-benzimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-{(2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo 6-bromo-indol e o ácido 4-(diidróxi-boril}-benzóico pelo Exemplo 349B e Exemplo 214E, respectivamente, no Exemplo 4A. MS (ESI) m/e 640, 642 (M-H)“, (M+H)+. 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ 1,75(m,2H), 1,85-2,06(m, 4H) , 2,23(m,2H), 3,28(t,2H), 3,61(dt,2H), 4,89(tt,lH), 6,99(d,1H), 7,19(t,1H), 7,31(t,2H), 7,38(d,2H), 7,53(dd,lH), 7,56-7,72(m,4H), 7,88(dd,lH), 7,95(t,2H), 8,35(s,lH), 8,53(t,1H}, 8,54(d,1H) . EXEMPLO 350 3-(5-(4-((((4-((1-adamantil-metil)amino)-3-nitro-fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-1,3-benzotiazol-2-il)-N-(tien-2-il-metil)-propanamida EXEMPLO 350A 3-(5-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)-N-(tien-2-il-metil)- propanamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 320B e tiofeno-2-metil-amina, respectivamente, no Exemplo 1D.
EXEMPLO 350B ácido 4-(2-(3-ΟΧΟ-3-((tien-2-il-metil)amino)propi1)-1,3- benzotiazol-5-il)-benzóico O produto desejado foi preparado substituindo 6-bromo-indol pelo Exemplo 350A no Exemplo 4A.
EXEMPLO 350C 3-(5-(4-((((4-((1-adamantil-metil)amino)-3-nitro-fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-1,3-benzotiazol-2-il)-N-(tien-2-il-metil)-propanamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 350B e Exemplo 28A, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI) m/e 7 68, 770 (Μ- Η)-, (M+H)+. 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) δ 1,54-1,75(m,13H), 1,94-2,02(m,2H), 3,14(d,2H), 3,75(t,2H), 4,44(d,2H), 6,88-6,96(m,2H), 7,16(d,1H), 7,35(dd,1H), 7,68-7,76(m, 3H), 7,89(dd,lH), 7,98(d,2H), 8,11(d,1H), 8,18(s,lH), 8,39(t,lH), 8,53(d,1H),8,63(t,lH). EXEMPLO 351 N-(4-^-formil-S-metil-l-benzotien-S-iljbenzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 351A 5-cloro-3-metil-2-vinil-l-benzotiofeno Uma solução de 2-bromo-5-cloro-3-metil- benzotiofeno (5 g, 19,1 mmol), vinil-tributil-estanano (5,59 ml, 19,1 mmol), Pd2dba3 (525 mg, 0,57 mmol) e tri(2-furil)-fosfina (532 mg, 2,29 mmol) em NMP (70 ml) a 90 °C foi agitada por 18 h e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com hexanos, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(-)) m/e 207 (Μ-ΗΓ. EXEMPLO 351Β 4-(3-metil-2-vinil-l-benzotien-5-il)-benzoato de metila O produto desejado foi preparado substituindo 5-cloro-2-metil-l,3-benzoxazol pelo Exemplo 351A no Exemplo 54A. MS (ESI (+) ) m/e 310 {M+H) + .
EXEMPLO 351C 4-(2-formil-3-metil-l-benzotien-5-il)-benzoato de metila Uma mistura do Exemplo 351B (900 mg, 3 mmol) , 0s04 0,08 M em t-butanol (4 ml) e N-óxido de N-morfolina (352 mg, 3 mmol) em THF (25 ml) e água (10 ml), à temperatura ambiente, foi agitada por 18 h e fracionada entre água e acetato de etila. A fase orgânica foi concentrada e o concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 50% de acetato de etila/hexanos.
Uma mistura do produto purificado (500 mg, 1,5 mmol) e NaI04 (500 mg, 2,3 mmol) em THF/água 1:1 (40 ml), à temperatura ambiente, foi agitada por 3 h, vertida sobre HC1 1 M, e extraida com acetato de etila (3 x) . Os extratos combinados foram lavados com salmoura e concentrados.
EXEMPLO 351D ácido 4-(2-formil-3-metil-l-benzotien-5-il)-benzóico O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo IA pelo Exemplo 351C no Exemplo 1B. MS (ESI(-)) m/e 295 (M-H)“.
EXEMPLO 351E N-(4-(2-formil-3-metil-l-benzotien-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 351D e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)} m/e 630 (M-H)“. 1HNMR(300MHz,DMSO-de) δ 2,89(d,3H), 3,29(t,2H), 3,69(dt,2H), 7,19(m, 2H), 7,26(dd,2H), 7,38(d,2H), 7,95(m,4H), 8,00(dd,2H), 8,16(d,1H), 8,39(d,lH), 8,63(d,lH), 8,79(dd,1H), 10,38(s,lH). EXEMPLO 352 N-(4-(4-(ciclo-hexil-carbonil)piperazin-l-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo cloro-formiato de 2-metóxi-etila por cloreto de ciclo-hexanoila no Exemplo 325. MS (ESI(-)) m/e 650 (M-H)“. 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) δ 8,76{t,lH), 8,59(d,lH), 7,91(dd,lH), 7,76(d,2H), 7,39-7,34(m,2H), 7,29-7,24(m,2H), 7,21- 7,14 (m, 2H), 6,94(d,2H), 3,70-3,56(m,4H), 3,32-3,23(m, 8H) , 2,60-2,56(m,1H), 1,72-1,63(m,4H), 1,36-1,17(m,6H). EXEMPLO 353 1-(2-((4-((((4' -flúor-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-3-(fenil-tio ) propil ) -1H-1 , 2, 3-triazol-4 , 5-dicarboxilato de dimetila Uma solução do Exemplo 434D (40 mg) e acetileno- dicarboxilato de dimetila (100 mg) em tolueno (2 ml) foi aquecida até 90 °C por 16 h, e purificada por cromatografia de coluna em gel de silica com 30-100% de acetato de tila/hexanos, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(-)) m/e 747 (M-H)“. ^NMR(300MHz,DMS0-d6) δ 8,45(d,lH), 8,17(d,lH), 7,94(d,2H), 7,73(m,3H}, 7,59 (d, 2H) , 7,32-7,15 (m, 8H) , 5,00(m,2H), 4,51(m,1H), 3,80(s,3H), 3,75(s,3H), 3,45(m,2H). EXEMPLO 354 N-(4-(2-(3-(4-metil-piperazin-l-il)-3-oxopropil)-1,3-benzotiazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo piperidina por 1-metil-piperazina 320. MS (ESI) m/e 743, 745 (Μ-ΗΓ, (M+H) +. 1HNMR(3 0 OMH z,DMSO-dg) δ 2,43(s,3H), 2,68(m,4H), 2,97(t,2H), 3,17(t,2H), 3,27(t,2H), 3,38(t,2H), 3,61(m,4H), 4,44(d,2H), 6,99(d,1H), 7,21(tt,2H), 7,32(t,2H), 7,40(dd,2H), 7,71{d,1H), 7,74(dd,1H), 7,88(dd,lH), 7,98(d,2H), 8,10(d,1H), 8,18(d,1H), 8,62(t,lH), 8,63{d,lH). EXEMPLO 355 4-((2-adamantil-metil)amino)-N-(4-(2-amino-quinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 355A triflúor-acetato de 2-amino-quinolin-8-ila O produto desejado foi preparado substituindo vanilina por 2-amino-8-hidróxi-quinolina no Exemplo 122H.
EXEMPLO 355B 4-((2-adamantil-metil)amino)-N-(4-(2-amino-quinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 108A e o Exemplo 389A pelo Exemplo 255A e Exemplo 355A, respectivamente, no Exemplo 389B. MS (ESI(-)) m/e 610 (M-H) 1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8,73(d,lH), 8,50(t,lH), 8,12(br s,1H), 7,97(d,2H), 7,93(dd,1H), 7,77(br s,lH), 7,62(d,2H), 7,53(d,1H), 7,32(br s,lH), 7,30(d,lH), 6,90(br s,lH), 3,17{d,2H), 1,98(m,3H), 1,72-1,55(m, 12H) . EXEMPLO 356 N-((4' -flúor-1,1' -bifenil-4-il)carbonil)-4-((3-hidróxi-l-((fenil-tio)metil)propil)amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 356A ácido 3-¾(4-(amino-sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-4-(fenil- tio)-butanóico O produto desejado foi preparado substituindo Fmoc-D-Asp(OtBu)-OH por Fmoc-DL-Asp(OtBu)-OH nos Exemplos 122A-122E.
EXEMPLO 356B
N-((4' -flúor-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-{(3-hidróxi-l-((fenil-tio)metil)propil)amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 122E pelo Exemplo 356A no Exemplo 280. MS (ESI(-)) m/e 594 (M-H)M 1HNMR(500MHz,metanol-d4} δ 8,72(d,lH), 7,92(m,3H), 7,7 0(m,4H), 7,26(m,2H), 7,18(tt,2H), 7,ll(m,3H), 7,00{d,lH), 4,25(m,1H), 3,68(m,2H), 3,39(d,lH), 3,21(m,3H), 2,08(m,lH), 1,97(m,1H). EXEMPLO 357 4-(4-((((3-nitro-4-((2-(fenil-tio )etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-3,6-diidropiridino-1(2H)-carboxilato de metila O produto desejado foi preparado substituindo o cloreto de morfolino-carbonila por cloro-formiato de metila no Exemplo 317. MS (ESI(-)) m/e 595 (M-H)~. 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ 8,78(br t,lH), 8,60(d,lH), 7 , 92(dd,1H), 7,85(d,2H), 7,55{d,2H), 7,40-7,15(m,6H), 6,35(m,1H), 4,08(d,2H), 3,70(m,2H), 3,62(s,3H), 3,€0(t,2H), 3,40-3,25(m,4H). EXEMPLO 358 N-(4-(4-((benzilóxi)acetil)piperazin-l-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o cloro-formiato de 2-metóxi-etila por cloreto de benzilóxi-acetila no Exemplo 325. MS (ESI {-) ) m/e 688 (M-H)~. 1HNMR{300MHz,DMSO-d6) δ 8,74(t,lH), 8,59{d,lH), 7,90(dd,lH), 7,76(d,2H), 7,39-7,14(m,llH), 6,94(d,2H), 4,52(s,2H), 4,24(s,2H), 3,66(q,2H), 3,70-3,56(m,4H), 3,32-3,23(m,6H). EXEMPLO 359 N-(4-(1-(2,2-dimetil-propanoil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno- sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o cloreto de morfolino-carbonila por cloro-formiato de trimetil-acetila no Exemplo 317. MS (ESI{-)) m/e 621 (M-H)-. 1HNMR{300MHz,DMS0-d6) δ 8,78(br t,lH), 8,60(d,lH), 7,92(dd, 1H), 7,85(d,2H), 7,55(d,2H), 7,40-7,15(m,6H) , 6,35(m,1H), 4,18(d,2H), 3,75(t,2H), 3,70(m,2H), 3,40- 3,25(m,4H), 1,25(s, 9H) . EXEMPLO 360 N-(4-(2-((etil-tio)metil)-1,3-benzotiazol-5-il)benzoil)-3- nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o brometo de alila por dissulfeto de dietila no Exemplo 213. MS (ESI) m/e 663, 665 (M-H)“, (M+H) + . 1HNMR(300MHz,DMSO-de) δ l,22(t,3H), 2,61(q,2H), 3,27(t,2H), 3,62(dt,2H), 4,25 (s,2H), 7,03(d,lH), 7,19(tt,lH), 7,30(td,2H), 7,40(dd,1H), 7,75(d,2H), 7,76(dd,lH), 7,90(dd,1H), 7,98(d,2H), 8,14(d,lH), 8,23{d,lH), 8,54(d,lH), 8,56(t,1H). EXEMPLO 361 N-(4-(l-ciclo-pentil-2-(2-metóxi-etil)-lH-benzimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno- sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o ácido valérico pelo ácido 3-metóxi-propiônico no Exemplo 343. MS (ESI) m/e 698, 700 (M-H)~, (M+H)+. ^NMRÍ300MHz,DMSO-de) δ l,76(m,2H), l,99(m,2H), 2,12(m,4H), 3,19(t,2H), 3,26 (t,2H), 3,28(s,3H), 3,62(dt,2H), 3,38(t,2H), 4,96(tt,1H), 7,02(d,1H), 7,20(tt,lH), 7,31(td,2H), 7,40(dd,2H), 7,48(dd,lH), 7,57(d,lH), 7,65(d,2H), 7,85(d,2H), 7,89(dd,1H), 7,96(d,2H), 8,53(d,lH), 8,55(t,lH). EXEMPLO 362 N-((2'-metóxi-4'-(3-(4-metil-piperazin-l-il)-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio) etil)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 362A 2'-metóxi-4’-(3-(4-metil-piperazin-l-il)-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-il)carboxilato de metila O produto desejado foi preparado substituindo morfolina por 1-metil-piperazina no Exemplo 122M. MS (ESI(~ )) m/e 716 (M-H) 1HNMR(3 0 OMH z,DMSO-dg) δ 8,79(t,lH), 8,63(d,1H), 7,94(dd,lH), 7,88(d,2H), 7,57(d,2H) , 7,37(m,2H), 7,30-7,14(m,5H), 7,02(d,1H), 6,92(dd,1H), 3,76(s,3H), 3,67(q,2H), 3,44(m,4H), 3,28(t,2H), 2,85{t,2H), 2,80(s,3H), 2,72{t,2H), e os 8 prótons remanescentes estão dissimulados sob um pico de água muito amplo.
EXEMPLO 362B N-( (2'-metóxi-4'-(3-(4-meti1-piperazin-l-il)-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5C e o Exemplo 3A pelo Exemplo 362A e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 349. MS (ESI) m/e 586, 588 (Μ- Η)-, (M+H) +. EXEMPLO 363 N-(4-(l-metil-lH-benzimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-( (2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo ciclo-pentil-amina por metil-amina no Exemplo 349. MS (ESI) m/e 586, 588 (M-H)-, (M+H)+. ^NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 3,28(t,2H), 3,60(dt,2H), 3,87(s,3H), 6,98(d,1H), 7,19(tt,1H), 7,32(t,2H), 7,40(d,2H), 7,47- 7,68(m,5H), 7,88(dd,lH), 7,95(t,2H), 8,21(s,lH), 8,51(t,lH), 8,52(d,1H). EXEMPLO 364 4-(4-( ( ((3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-piperazino-l-carboxilato de etila O produto desejado foi preparado substituindo eloro-formiato de metóxi-etila por cloreto de benzilóxi-acetila no Exemplo 325. MS (ESI(-)) m/e 612 (M-H)~. XHNMR(300MHz,DMSO-de) δ 8,71(t,lH), 8,57(d,lH), 7,88(dd,lH), 7,76(d,2H), 7,39-7,35(m,2H), 7,23-7,29(m, 2H), 7,20- 7,14(m,2H), 6,92(d,2H), 4,06(q,2H), 3,65(q,2H), 3,50- 3,46(m,4H), 3,32-3,23(m,6H), l,20(t,3H). EXEMPLO 365 N-(4-(3-metil-2-vinil-l-benzotien-5-il)benzoil)-3-nitro-4-( (2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 365A ácido (4-(3-metil-2-vinil-l-benzotien-5-il)-benzóico 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo IA pelo Exemplo 351B no Exemplo 1B. MS (ESI(-)) m/e 293 (M-H)~.
EXEMPLO 3 65B N-(4-(3-metil-2-vinil-l-benzotien-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 365A e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 628 (M-H)~. 1HNMR(300MHz,DMSO-de) δ 2,49(s,3H), 3,29(t,2H), 3,69(dt,2H), 5,39(d,1H), 5,61(d,1H), 7,19(m,2H), 7,28(dd,2H), 7,38(d,2H), 7,74(dd,1H), 7,90-8,08 (m, 8H), 8,53(d,lH), 8,80(dd,lH). EXEMPLO 366 4- (4-( ( ((3-nitro-4-( (2-(fenil-tio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-N- (2-fenil-etil)-piperazino-l-carboxamida Uma solução do Exemplo 173A 54,1 mg, 0,1 mmol) em NMP (2 ml) à temperatura ambiente foi tratada com isocianato de fenetila (0,2 mmol), agitada por 18 h, diluida com água, e centrifugada. 0 sólido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 0-5% de metanol/dicloro-metano, para forncer o produto desejado. MS (ESI(-)) m/e 687 (M-H)-. 1HNMR(300MHz,DMSO-de) δ 8,75(t,lH), 8,58(d,lH), 7,90(dd,lH), 7,75(d,2H), 7,39-7,34(m,2H), 7,31-7,34(m, 9H) , 6,94(d,2H), 6,71(t,1H), 3,66(q,2H), 3,42-3,39(m,4H), 3,30-3,21(m,8H), 2,72(dd,2H). EXEMPLO 367 N- ( 4-(2-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-1,3-benzotiazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno- sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo piperidina por morfolina no Exemplo 320. MS (ESI) m/e 730, 732 (M-H)“, (M+H) +. 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) δ 2,95(t,3H), 3,27(t,2H), 3,36(t,2H), 3,42-3, 65(m,10H), 6,99(d,lH), 7,22(tt,lH), 7,32(td,2H) , 7,40(dd,2 H), 7,72(d,2H) , 7,74(dd,lH), 7,88(dd,lH), 7,98(d,2H), 8,10(d,1H), 8,18(d,lH), 8,52(d,lH), 8,52(t,lH). EXEMPLO 368 3-nitro-N-(4-(l-pentil-lH-pirazol-4-il)benzoil)-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 322B e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 592 (M-H)A 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) δ 0,85(t,3H), l,25(m,4H), l,80(tt,2H), 3,27 (t,2H) , 3,61(dt,2 H), 4,09(t,2H), 7,00(d,lH), 7,20(t,lH), 7,30 (t,2H), 7,40(d,2H), 7,51(d,2H), 7,87(m,4H), 8,21(s,lH), 8,51(d,1H), 8,54(t,1H). EXEMPLO 369 N-(4-(l-benzil-lH-pirrol-3-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 369A triflúor-acetato de 1—benzil-2,5-diidro-lH-pirrol-3-ila 0 produto desejado foi preparado substituindo 4-terc-butil-ciclo-hexanona por l-benzil-3-pirrolidinona no Exemplo 5A.
EXEMPLO 369B 4- (l-benzil-lH-pirrol-3-il)-benzoato de metila 0 produto desejado foi preparado substituindo O Exemplo 5A pelo Exemplo 369A no Exemplo 5B. MS (DCI(+)) m/e 292 (M+H) + .
EXEMPLO 369C triflúor-acetato de 1-benzil-2,5-diidro-lH-pirrol-3-ila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 230B pelo Exemplo 369B no Exemplo 230C. MS (ESI(-)) m/e 611 (M-H)A XHNMR(300MHz,DMSO-dg) δ 8,78(br t,lH), 8,62(d,lH), 7,92(dd,1H), 7,80 (d,2H), 7,60(d,2H), 7,50(t,lH), 7,40- 7,15(m,11H), 6,92{t,lH), 6,55(t,lH), 5,10(s,2H), 3,65(m,2H), 3,35(m,2H). EXEMPLO 370 (3R)-N-(terc-butil)-3-((4-((({4’-flúor-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-4-(fenil- tio)-butanamida EXEMPLO 37 0A (3R)-3-( (4- (amino-sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-N-terc-butil)-4-(fenil-tio)-butanamida O produito desejado foi preparado substituindo dimetil-amina por terc-butil-amina no Exemplo 122F.
EXEMPLO 370B (3R)-N-(terc-butil)-3-((4-((((4’-flúor-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-4-(fenil- tio) -butanamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C pelo Exemplo 370A no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 663 1HNMR(500MHz r metanol-d4) δ 8,73(d,lH), 8,09(d,lH), 7,93(dd,1H), 7,67(m,4H), 7,32(m,2H), 7,20-7,10(m,4H), 6,97(d,1H), 4,40(m,1H), 3,36(dd,lH), 3,22(dd,lH), 2,62(m,2H), 1,22(s,9H). EXEMPLO 371 4-((2-(((terc-butil-amino)carbonil)amino)-1-((fenil-tio) metil )etil)amino}-N-((47-flúor-1,1’-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo cloreto de acetila por isocianato de terc-butila no Exemplo 310. MS (ESI(-)) m/e 678 (M-H)“. XHNMR ( 400MHz,xnetanol-d4) δ 8,76(d, 1H) , 7,93(m, 3H), 7,72(d,1H), 7,69(m,2H), 7,31(m,2H), 7,22-7,10(m,5H), 7,04(d,1H), 4,16(Μ,1H), 3,38(m,2H), 3,17(dd,lH), l,21(s,9H), e o próton remanescente está dissimulado sob picos de solvente. EXEMPLO 372 3- nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-N-(4-((1S,4R)-1,7,7- trimetil-biciclo(2.2.1)hept-2-il)benzoil)-benzeno- sulfonamída EXEMPLO 372A triflúor-acetato de (IR,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo(2.2.1)hept-2-en-2-ila 0 produto desejado foi preparado substituindo 4-terc-butil-ciclo-hexanona por cânfora no Exemplo 5A.
EXEMPLO 372B 4- ((IR,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo(2.2.1)hept-2-en-2-il)- benzoato de metila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5A pelo Exemplo 372A no Exemplo 5B. MS (DCI(+)) m/e 243 (M+H) +.
EXEMPLO 372C 4-((1S,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo(2.2.1)hept-2-en-2-il)- benzoato de metila Uma mistura do Exemplo 372B (100 mg) e 10% de Pd/C (20 mg) em acetato de etila (5 ml) e etanol (5 ml) à temperatura ambiente foi agitada sob H2 por 18 h, filtrada e concentrada, para fornecer o produto desejado. MS (DCI(+)) m/e 245 (M+H)+.
EXEMPLO 372D 3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amíno)-N-¢4-((1S,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo(2.2.1)hept-2-il)benzoil)-benzeno- sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 230B pelo Exemplo 372C no Exemplo 230C. MS (ESI(-)) m/e 592 (M-H)“. ^ HNMR (300MHz, DMSO-dg) δ 8,78 (br t,lH), 8,60(d,lH), 7,92(dd,1H) , 7,85(d,2H), 7,40-7,15(m, 8H), 3,70(m,4H), 3,00(m,1H), 2,30(m, 1H), 1,95-1,10 (m, 6H), 1,00-0,70(6s,9H) . EXEMPLO 373 4- (4- ( ( ((3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-piperazino-l-carboxilato de isopropila O produto desejado foi preparado substituindo cloro-formiato de metóxi-etila por cloro-formiato de isopropila no Exemplo 325. MS (ESI(-)} m/e 626 (M-H)~. 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ 8,74(t,lH), 8,58(d,lH), 7,90{dd,1H), 7,76(d,2H), 7,39-7,35(m,2H), 7,29-7,23(m,2H), 7,20- 7,14(m,2H), 6,93(d,2H), 4,79(hept,2H), 4,06(q,2H), 3,66(q,2H), 3,50-3,44(m,4H), 3,32-3,23(m, 6H), l,20(d,6H). EXEMPLO 374 N-(4-(2-cianoquinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil) amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 374A trifluor-acetato de 2-cianoquinolin-8-ila O produto desejado foi preparado substituindo vanilina por 2-ciano-8-hidróxi-quinolina no Exemplo 122H.
EXEMPLO 374B N-(4-(2-cianoquinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil) aminoj-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 389A pelo Exemplo 374A no Exemplo 389B. MS (ESI(-)) m/e 626 (M-H)“. 1HNMR(4 00MHz,metanol-da) δ 8,81(d,lH), 8,52(d,1H), 8,18(d,lH), 8,05(m,2H), 7,97-7,87(m,6H), 7,79(m,lH), 7,38 (m, 2H) , 7,22(tt,2H), 7,17(tt,lH), 7,07{d,lH), 3,70(q,2H), 3,28(t,2H). EXEMPLO 375 3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-N-(4-(1-(piridin-4-il-metil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)benzoil)-benzeno- sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo 3-piridino-carboxaldeído por 4-piridino-carboxaldeido no Exemplo 340B. MS (ESI(-)) m/e 628 (M-H)-. 1HNMR(300MHz,DMS0-d6) δ 8,78(br t,lH), 8,70(d,lH), 8,70(dd,1H), 8,60(d,1H), 8,05(m,lH), 7,95(d,2H), 7,62(d,2H), 7,60(dd,1H), 7,40-7,15(m,6H), 6,35(m,lH) 4,52(d,2H), 3,92(m,4H), 3,45(t,4H), 2,82(m,2H). EXEMPLO 376 3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-N-(4-(1-(piridin-2-il-metil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)benzoil)-benzeno- sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo 3-piridino-carboxaldeído por 2-piridino-carboxaldeido no Exemplo 340B. MS (ESI(-)) m/e 628 (M-H5~- 1HNMR{300MHz,DMSO-d6) δ 8,78<br t,lH), 8,70(dd,lH), 8,62(d, 1H), 7,95(dd,1H), 7,92(t,lH), 7,90(d,2H), 7,62(d,2H), 7,58 (d,1H), 7,50 (m, 1H), 7,40-7,15(m, 6H), 6,35(m,lH), 4,52(d,2H), 3,92(m,2H), 3,65(m,2H), 3,55-3,35(m, 4H), 2,82(m,2H). EXEMPLO 377 4-(5-(4-((((3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-1,3-benzotiazol-2-il)-butanoato de etila O produto desejado foi preparado substituindo brometo de alila por 3-bromo-propionato de etila no Exemplo 213. MS (ESI) m/e 703, 705 (M-H)~~, (M+H)+. 1HNMR(300MHz,DMSO-de) δ l,19(t,3H), 2,08(tt,2H), 2,47(t,2H), 3,17(t,2H), 3,27(t,2H), 3,64(dt,2H), 4,07(q,2H), 7,09(d,lH), 7,18(tt,1H), 7,29(td,2H), 7,39(d,2H), 7,76(d,lH), 7,80(d, 2H) , 7,93(dd,1H), 7,98(d,2H), 8,18(d,lH), 8,27(d,lH), 8,57 (d,lH), 8,64(t,1H). EXEMPLO 378 N~2—(terc-butóxi-carbonil)-N~l—(1-(N-(terc-butóxi-carbonil)leucil)-4-(4-((((3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil) amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-2-il)-N~l—(1-N-(terc-butóxi-carbonil) leucil)-4-(4-((((3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino) fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-1,2,5,6-tetraidropiridin-2-il)-leucinamida Uma mistura do Exemplo 340A (150 mg, 0,25 mmol), BOC-leucina (70 mg, 0,3 mmol), EDCI (77 mg, 0,40 mmol), HOBT (55 mg, 0,40 mmol) e diisopropil-etil-amina (0,2 ml) em THF (0,5 ml), à temperatura ambiente, foi agitada por 16 h, diluída com acetato de etila (50 ml), lavada seqüencialmente com HC1 1 N (5 ml), água (30 ml) e salmoura (30 ml), secada (MgS04) , filtrada e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sllica com 5% de metanol/dicloro-metano, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(-)) m/e 750 (M-H)-. 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) δ 8,72(br t,lH), 8,60(d,1H), 7,92(dd, 1H), 7,85(d,2H), 7,50 (br d,1H), 7,55(d,2H), 7,40-7,15(m,6H), 6,35(m,1H), 4,50(m,lH), 4,18(d,2H), 3,65(m,4H), 3,40-3,25(m, 4H), 1,65(m,1H), l,35(s,9H), 0,95(d,6H). EXEMPLO 379 3-metil-5-(4-((((3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-1-benzotiofeno-2-carboxamida Uma solução do Exemplo 401D (100 mg, 0,16 mmol) em álcool t-butílico (5 ml) e água (0,5 ml), à temperatura ambiente, foi tratada com KOH (500 mg, 8,90 mmol) e 18-coroa-6 (400 mg, 1,51 mmol), aquecida até 100 °C por 90 min, tratada com HC1 1 M (20 ml), e extraida com 10% de metanol/acetato de etila (3 x 50 ml) . Os extratos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secados (Na2S04) , filtrados e concentrados. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica com 5-15% de metanol/acetato de etila, para fornecer o produto desejado. MS (ESI) m/e 645, 647 (M-H)“, (M+H)+. 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) δ l,90(s,3H), 3,27(t,2H), 3,62(dt,2H), 6,98(d,1H), 7,20(tt,1H), 7,31(td,2H), 7,40(dd,lH), 7,68(s, 2H) , 7,74(d,2H), 7,80(dd,lH), 7,90(dd,lH), 7,99(d,2H), 8,04 (d,1Η), 8,14(d,1H), 8,50(t,1H), 8,52(d,lH). EXEMPLO 380 N-(4-(( ((4' —flúor-1,1'—bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)adamantano-1- carboxamida EXEMPLO 38 0A 4-amino-N-((4'-flúor-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro- benzeno-sulfonamida Uma solução do Exemplo 1D (1,0 g) em metanol (10 ml) e solução aquosa concentrada de araônea (3 ml) foi aquecida em um tubo de pressão vedado até 60 °C por 16 h, resfriada até 0 °C, diluída com acetato de etila (100 ml), lavada com água (30 ml) e salmoura (10 ml), secada (MgS04), filtrada e concentrada, para fornecer o produto desejado.
EXEMPLO 380B N- (4-(( ( (4'-flúor-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)adamantano-1- carboxamida Uma solução do Exemplo 380A (101 mg, 0,25 mmol) em THF (3 ml) foi tratada com hidreto de sódio a 60% em óleo (40 mg, 1,0 mmol), agitada por 30 min, tratada com cloreto de 1-adamantano-carbonila (60 mg, 0,30 mmol), agitada por 30 min, teve seu pH ajustado para pH < 7 com HC1 4 M em dioxano (0,5 ml), filtrada e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica com 30-100% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(-)) m/e 576 (M-H)~. ^ HNMRÍ 300MHz, DMSO-dg) δ 10,23 (s, 1H) , 8,52(d,lH), 8,23(dd,lH), 8,19(d,1H), 7,95(d,2H), 7,75(m,4H), 7,31(tt,2H), 2,05(3s, 3H) , 1, 90 (m, 6H) , l,70(m,6H). EXEMPLO 381 N-(4-(2-hexil-l,3-benzotiazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4( (2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo brometo de alila por 1-iodo-pentano de etila no Exemplo 213. MS (ESI) m/e 673, 675 (M-H)~, (M+H)+. ^NMR(300MHz,DMS0-d6) δ 0,87(t,3H), 1,17-1,44(m,6H), l,82(tt, 2H), 3,12(t,2H), 3,27(t,2H), 3,62(dt,2H), 7,02(d,lH), 7,19 (tt,1H), 7,31(t,2H), 7,39(d,2H), 7,73(d,2H), 7,74(d,lH), 7,89(dd,1H), 7,98(d,2H), 8,12(d,lH), 8,22(d,lH), 8,53(d,lH), 8,55 (t,1H) . EXEMPLO 382 N-((3,4'-diflúor-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4( (2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 382A 4-cloro-2-flúor-benzoato de metila O produto desejado foi preparado substituindo o ácido 4-bromo-3-flúor-benzóico pelo ácido 3-cloro-2-flúor-benzóico no Exemplo 311A.
EXEMPLO 382B 3,4’-diflúor-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metila 0 produto desejado foi preparado substituindo 5-cloro-2-metil-l,3-benzoxazol e ácido 4-(metóxi-carbonil)-fenil-borônico pelo Exemplo 382A e ácido 4-flúor-fenil-borônico, respectivamente, no Exemplo 54A.
EXEMPLO 382C N-((3,4'-diflúor-1, 1'-bífenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5C e o Exemplo 3A pelo Exemplo 382B e Exemplo 7 7B, respectivamente, no Exemplo 5D. MS (ESI(-)) m/e 568 (M-H)“. "'‘HNMR (3 0 OMH z, DMSO-d6) δ 8,64(t,lH), 8,54(d,lH), 7,88{dd,lH), 7,78(m,2H), 7,70(t,lH), 7,49(m,2H), 7,39(m,2H), 7,30{m,4H), 7,20(tt,1H) , 7,10(d,1H) , 3,66(q,2H), 3,20(t,2H). EXEMPLO 383 N-((2’-metóxi-4'-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-l,l/-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno- sulfonamida EXEMPLO 383A 2’-metóxi-4'-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-l,l'-bifenil-4-il)- 4-carboxilato de metila O produto desejado foi preparado substituindo 1-metil-piperazina por morfolina no Exemplo 328B.
EXEMPLO 383B N-((2f-metóxi-4'-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno- sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5C e o Exemplo 3A pelo Exemplo 383A e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 5D. MS (ESI(-)) m/e 689 1HNMR(500MHz,DMSO-d6) δ 8,77(t,lH), 8,62(d,lH), 7,93(dd,lH), 7,88(d,2H0, 7,57(d,2H}, 7,37(m,2H), 7,26(m,3H), 7,18(m,2H), 6,99(d,1H), 6,89(dd,1H), 3,76(s,2H), 3,75{s,3H), 3,67(q,2H), 3,56-3,52(m,6H), 3,47(m,2H), 3,26(d,2H). EXEMPLO 384 4-((4-azido-l-((fenil-tio)metil)butil)amino)-N-({4y-flúor-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 384A (2E)-4-((terc-butóxi-carbonil)amino)-5-(fenil-tio)-pent-2- enoato de metila Uma solução do Exemplo 175A (798 mg, 2,56 mmol) em toluneo a -7 8 °C foi tratada com DIBAL-H 1 M em tolueno (3,1 ml), agitada por 2 h, vertida sobre uma mistura de HC1 1 M (5 ml) e gelo (~15 g) , e extraída com acetato de etila (100 ml). O extrato foi lavado com HC1 0,1 M (20 ml) e salmoura (10 ml), secado (MgS04), filtrado e concentrado. O concentrado foi tratado com (trifenil-fosfaranilideno)-acetato de metila (1,35 g, 4,0 mmol) e THF (10 ml), agitado à temperatura ambiente por 16 h, diluído com hexanos (20 ml), e filtrado através de gel de sílica (20 g) . 0 leito de gel de sílica foi enxaguado com acetato de etila/hexanos 1:1, e as fases orgânicas combinadas foram concentradas. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica com 10-20% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado.
EXEMPLO 384B 4-((terc-butóxi-carbonil)amino)-5-(fenil-tio)-pentanoato de metila Uma mistura do Exemplo 384A (650 mg, 1,92 mmol) e 10% de Pd/C (2,3 g, 2,2 mmol) em acetato de etila (15 ml) e metanol (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob um balão de hidrogênio por 6 h, e filtrada através de terra diatomácea (Celite®). 0 leito foi enxaguado com acetato de etila quente, e as fases orgânicas combinadas foram concentradas, para fornecer o produto desejado.
EXEMPLO 384C 4-hidróxi-l-((fenil-tio)metil)-butil-carbamato de terc- butila Uma solução do Exemplo 384B {538 mg, 1,6 mmol) em THF (4 ml) a -50 °C foi tratada com trietil-boro-hidreto de litio 1 M em THF (4 ml), agitada por 1 h, vertida sobre gelo (~15 g) , e extraida com acetato de etila (100 ml). O extrato foi lavado com água (20 ml) e salmoura (10 ml), secada (MgS04), filtrada e concentrada, para fornecer o produto desejado com pureza suficiente para uso subseqüente.
EXEMPLO 384D 4-azidol-((fenil-tio)metil-butil-carbamato de terc-butila 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 434B pelo Exemplo 384C no Exemplo 434C.
EXEMPLO 384E 4- ( (4-azido-1-((fenil-tio)metil)butil)amino)—N-((4'-flúor-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 175B pelo Exemplo 384D no Exemplo 175D. MS (ESI{-)) m/e 607 (M-H)'. 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ 8,57(d,lH), 8,33(d,lH), 7,98{d,2H), 7,87(dd,1H), 7,70(m, 4H), 7,32(m,2H), 7,24(m,2H), 7,13(m,4H), 4,15(m,1H), 3,38(m,2H), 2,51(m,2H), l,81(m,2H), l,60(m,2H). EXEMPLO 385 N-butii-3-(5-(4-((((3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-1,3-benzotiazol-2-il)-propanamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 330A e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI) m/e 716, 718 (Μ- Η)-, (M+H)+. 1HNMR(300MHz,DMSO-de) δ 0,83(t,3H), 1,24(m,2H), l,35(m,2H), 2,66(t,2H), 3,05(tt,2H), 3,28(tt,2H), 3,30(t,2H), 3,61(dt, 2H), 7,01(d,1H), 7,20 (tt,1H), 7,31(td,2H), 7,40(dd,2H), 7,72 (d,2H), 7,74(dd,1H), 7,88(dd,1H), 7,92(t,lH), 7,98(d,2H), 8,11(d,1H), 8,12(dd,1H), 8,52(d,lH), 8,54(t,lH). EXEMPLO 386 3-nitro-4-((2-fenil-tio)etil)amino)-N-(4-(4-(2-propil-pentanoil)piperazin-l-il)benzoil)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o cloro-formiato de 2-metóxi-etila pelo cloreto de dipropil-acetila no Exemplo 325D. MS (ESI(-)) m/e 666 (M-H)-. 1HNMR(300MHz,DMSO-dfí) δ 8,77(t,lH), 8,60(d,lH), 7,91(dd,lH), 7,7 6(d,2H), 7,39-7,35(m,2H), 7,29-7,14(m, 4H), 6,95(d,2H), 4,79(hept,2H), 3,70-3,60(m, 6H), 3,32-3,23(m,6H), 2,82-2,73 (m,1H), 1,56-1,43(m,2H), 1,34-1,16(m,4H), 0,83(t,6H). EXEMPLO 387 N-(4-(l-butil-2-(2-metóxi-etil)-lH-benzimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno- sulfonamida EXEMPLO 387A 5-bromo-l-butil-2-(2-metóxi-etil)-lH-benzimidazol 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 343A e ácido valérico pelo Exemplo 166B e ácido 3-metóxi-propiônico, respectivamente, no Exemplo 343B.
EXEMPLO 387B N-(4-(l-butil-2-(2-metóxi—etil)-lH-benzimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno- sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o 6-bromo-indol e o ácido 4-(hidróxi-boril)-benzóico pelo Exemplo 387A e Exemplo 214D, respectivamente, no Exemplo 4A. MS (ESI) m/e 686, 688 (M-H)“, (M+H)+. 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) δ 0,92(t,3H), l,35(qt,2H), l,72(tt,2H), 2,12(t,2H), 3,26(t,2H), 3,28(s,3H), 3,61(dt,2H), 3,84(t,2H), 4,23(t,2H), 6,99(d,1H0, 7,21(tt,lH), 7,32(td,2H), 7,40(d, 2H) , 7,46-7,68(m,4H), 7,89(dd,lH), 7,93-7,98(m,3H), 8,52(d, 1H), 8,53(t,1H). EXEMPLO 388 N-(4-((IS,4R)-biciclo(2.2.1)hep-2-en-2-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 388A triflúor-acetato de (IS,4R)-biciclo(2.2.1)hep-2-en-2-ila O produto desejado foi preparado substituindo 4-terc-butil-ciclo-hexanona por norcânfora no Exemplo 5A.
EXEMPLO 388B 4-((IS,4R)-biciclo(2.2.1)hep-2-en-2-il)-benzoato de metila 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5A pelo Exemplo 388A no Exemplo 5B. MS (ESI(+)) m/e 229 (M+H) + .
EXEMPLO 388C N-(4-((IS,4R)-biciclo(2.2.1)hep-2-en-2-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tlo)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 230B pelo Exemplo 388B no Exemplo 230C. MS (ESI(-)) m/e 548 (M-H)A 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ 8,78(br t,lH), 8,60(d,lH), 7,92(dd, 1H), 7,85(d,2H), 7,50(d,2H), 7,40-7,15(m,6H), 6,60(d,lH), 3,70(m,2H}, 3,40(m,lH), 3,00(m,lH), l,75(m,2H), l,45(m,2H), 1,25(m,2H), l,05(m,2H). EXEMPLO 389 N-(4-(5-flúor-quinQlin-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 389A triflúor-acetato de 5-flúor-quinolin-8-ila 0 produto desejado foi preparado substituindo vanilina por 5-flúor-8-hidróxi-quinolina no Exemplo 122H.
EXEMPLO 389B N-(4-(5-flúor-quinolin-8-il)benzoil)-3—nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida Uma mistura do Exemplo 108A (176 mg, 0,30 mmol), Exemplo 389A (180 mg, 0,60 mmol), Pd2dba3 (27 mg, 0,03 mmol), reifenil-arsina (37 mg, 0,12 mmol) e Na2C03 1 M (3 ml) em 1,4-dioxano (6 ml) foi aquecida até 90 °C por 16 h, resfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (200 ml), lavada com água (100 ml) e salmoura (50 ml), secada (MgS04), filtrada e concentrada. 0 concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica com acetato de etila/dicloro-metano 1:1, para fornecer o produto desejado. MS (ESI( —) ) m/e 601 (M-H)~. XHNMR(300MHz,DMS0-d6) δ 8,99(dd,lH), 8,74(br t,lH), 8,62(d, 1H), 8,57(dd,1H), 7,95(m,4H), 7,82(dd,lH), 7,70(m,3H), 7,55 (dd,1H), 7,48(d,2H), 7,28(t,2H), 7,19(m,2H), 3,67(q,2H), 3,28(t,2H). EXEMPLO 390 N~2— (4-((((4'-flúor-1, 1'—bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)-S-fenil- cisteinamida EXEMPLO 390A N2-terc-butóxi-carbonil-S-fenil-cisteinamida O produto desejado foi preparado substituindo morfolina por amônea a 0,5 M em dioxano no Exemplo 180A.
EXEMPLO 390B N~2— (4-((( (4'—flúor-1, 1' —bifenil-4 — il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)-S-fenil- cisteinamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 175B pelo Exemplo 390A no Exemplo 175D. MS (ESI(-)) m/e 593 (M-H)". 1HNMR(300MHz,DMSO—d6) δ 8,49(d,lH), 7,96(d,2H), 7,89(dd,lH), 7,75(m,3H), 7,60(d,2H), 7,45(1H), 7,32-7,13(m, 7H) , 4,52(m, 1H), 3,60(m,1H), 2,45(m,lH). EXEMPLO 391 N-(4-(2-amino-quinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(f enil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 389A pelo Exemplo 355A no Exemplo 389B. MS (ESI(-)) m/e 598 (M-H)". 1HNMR(400MHz,DMS0-d6) δ 8,67(t,lH), 8,58(d,1H), 7,95{m,5H), 7, 80-7,45(m, 6H), 7,39(m,2H), 7,30(t,2H), 7,20(tt,lH), 3,65 (q,2H), 3,28 (t,2H) . EXEMPLO 392 3- nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-N-(4-(1-piridin—3-il-carbonil)-1,2,3,6-tetraidropiridin4-il)benzoil)-benzeno- sulf onamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o cloreto de 4-morfolino-carbonila pelo cloreto de nicotinoila no Exemplo 317. MS (ESI(-)) m/e 642 (M-H)“. 1HNMR(300MHz,DMS0-d5) δ 8,80(br t,lH), 8,70{d,2H), 8r62(d, 1H), 7,92(m, 2H), 7,89(d,2H), 7,58(d,2H), 7,55(m,lH), 7,40- 7,15(m,6H), 6,45 e 6,25(2m, 1H), 4,32 e 4,12(2d,2H), 3,92(m,2H), 3,65(m,2H), 3,25(t,2H), 2,62{m,2H). EXEMPLO 393 4- ((3-terc-butóxi-2-(fenil-tio)propil)amino)-N-((4'-flúor-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida e 4-((2-terc-butóxi-l-((fenil-tio)metil)etil)amino-N-((4'~ flúor-1,1’-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno- sulfonamida EXEMPLO 393A 3-terc-butôxi-2-(fenil-tio)-propan-l-ol e l-terc-butóxi-3-(fenil-tio)-propan-2-ol Os produtos desejados foram preparados substituindo óxido de ciclo-hexeno por terc-butil-glicidil-éter no Exemplo 7A.
EXEMPLO 393B ((2—azido-1-(terc-butóxi-metil)etil)tio)-benzeno e ((2-azido-3-terc-butóxi-propil)tio)-benzeno Os produtos desejados foram preparados substituindo o Exemplo 7A pelo Exemplo 393A no Exemplo 7B.
EXEMPLO 393C 4-((3-terc-butóxi-2-(fenil-tio)propil)amino)-3—nitro-beneno- sulfonamída e 4-((3-terc-butóxi-2-(fenil-tio)metil)etil)amino)-3-nitro- beneno-sulfonamida Uma mistura do Exemplo 393B (877 mg, 3,3 mmol), trifenil-fosf ina (1,58 g, 6,0 mmol) e água (0,18 ml, 10 mmol) em THF (95 ml) à temperatura ambiente foi agitada por 18 h e concentrada. 0 concentrado foi tratado com o Exemplo 122C (801 mg, 3,64 mmol), N, N-diisopropil-et il-amina (1,0 ml) e 1,4-dioxano (5 ml), aquecida até 60 °C por 16 h, diluída com acetato de etila (100 ml), lavada com água (45 ml) e salmoura (10 ml), secada (MgS04) , filtrada e concentrada. 0 concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 10-30% de acetato de etila/dicloro-metano, para fornecer os produtos desejados como uma mistura 1,5:1. MS (ESI(+)) m/e 440 (M+H)+.
EXEMPLO 393D 4- ( ( 3-terc-butóxi-2- (fenil-tio) propil) amino ) -N- (_(4' -flúor-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida e 4-((2-terc-butóxi-l-((fenil-tio)metil)etil)amino-N-((4'-flúor-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno- sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C pelo Exemplo 393C no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 636 {M-H}~~ . 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) 2:1 mistura de isômeros δ 8,84(br t, 2/3H), 8,68(br d,l/3H), 8,62, 8,61(2d,lH), 7,96(2d,2H), 7,92, 7,89 (2-dd, 1H) , 7,78(m,4H), 7,45-7,10 (m, 8H) , 4,14(m, 2/3H), 3,80-3,50(m,4H), 1,12, l,ll(2s,9H). EXEMPLO 394 N-(4-(1-(ciclo-hexil-metil)-lH-pirazol-4-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 3 94A 1-(ciclo-hexil-metil)-4-iodo-lH-pirazol 0 produto desejado foi preparado substituindo 1-bromo-octano por (bromo-metil)-ciclo-hexano no Exemplo 198A. MS (ESI(+)) m/e 291 (M+H)+.
EXEMPLO 394B ácido 4-(1-(ciclo-hexil-metil)-lH-pirazol-4-il)-benzôico 0 produto desejado foi preparado substituindo 6- bromo-indol pelo Exemplo 394A no Exemplo 4. MS (ESI(-)) m/e 636 (M-H)~.
EXEMPLO 394C N-(4-(1-(ciclo-hexil-metil)-lH-pirazol-4-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 394B e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 618 (M-H)~. 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) Ô 0,95(m,2H), l,18(m,4H), l,52(m,2H), 1,63(m,2H), l,81(m,lH), 3,27(t,2H), 3,60(dt,2H), 3,92(d,2H), 6,99(d,1H), 7,19(t,1H), 7,30{t,2H), 7,40(d,2H), 7,51(d,2H), 7,87(m, 4H), 8,18(s,lH), 8,51(d,lH), 8,54(t,lH). EXEMPLO 395 N-(4-(6-met6xi-piridin-3-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio) etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo 2,bis-triflúor-metil-3-cloro-quinolina por 5-bromo-2-metóxi-piridina no Exemplo 319. MS (ESI) m/e 565, 563 {M+H)+, (Μ- Η) A 1HNMR(5 0 OMH z,DMSO-dg) δ 8,78(t,H), 8,63(d,lH), 8,57(d,lH), 8,09(dd,1H) , 7,97-7,93(m,3H), 7,81(d,2H), 7,37{dt,2H), 7,27 (td,2H), 7,22(d,1H), 7,17(tt,lH), 6,93(d,lH), 3,91(s,3H), 23,68(q,2H0, 3,29(t,2H). EXEMPLO 396 N-((2'-metóxi-4'-(2-morfolin-4-il-etil)-!,!'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno- sulfonamida EXEMPLO 396A 2'-metóxi-4'-(2-morfolin-4 — i1-etí1)-!,!'-bifenil-4- carboxilato de metila 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 122F pelo Exemplo 383A no Exemplo 122G.
EXEMPLO 396B N-((2'-metóxi-4'-(2-morfolin-4-il-etil)-!,!'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno- sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5C e o Exemplo 3A pelo Exemplo 396A e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 5D. MS {ESI(—)) m/e 675 (M-H)“. 1HNMR(500MHz,DMSO-d6) δ 10,3-10,1(br s,lH), 8,78(t,lH), 8,64 (d,1H), 7,94(dd,1H), 7,90(d,2H), 7,57(d,2H), 7,37(m,2H), 7,36-7,18(m,5H), 7,06(d,lH), 6,97(dd,lH), 4,00(m,2H), 3,78 (s,3H), 3,67(q,2H), 3,42(m,2H), 3,29(t,2H), 3,15(m,2H), 3,05 (m,2H), e prótons remanescentes estão desaparecidos sob pico de água (3,8-3,4 ppm). EXEMPLO 397 3Sf- ( ( 2' -metóxi-4' - (3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-!,!' -bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((fenil-tio)etil)amino)-benzeno- sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5C e o Exemplo 3A pelo Exemplo 122M e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 5D. MS (ESI(-)) m/e 703 (M-H)~. 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ 8,79(t,lH), 8,63(d,lH), 7,94(dd,lH), 7,88(d,2H), 7,57(d,2H 5, 7,37(m,2H), 7,30-7,14(m,5H), 7,02(d, 1H), 6,92(dd,1H), 3,76(s,3H), 3,67(q,2H), 3,53(m,4H), 3,44 (m, 4H), 3,28(d,2H), 2,85(t,2H), 2,66(t,2H). EXEMPLO 398 N-(2-hidróxi-etil)-3-metil-5-(4-((((3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-1-benzotiof eno-2-sulfonam.ida EXEMPLO 398A 5-cloro-N-(2-hidróxí-etil)-3-metil-1—benzotiofeno-2- sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o cloreto dimetil-carbâmico e o Exemplo 183D por 2-cloro-sulfonil-5-cloro-3-metil-benzotiofeno e etanol-amina, respectivamente, no Exemplo 200. MS (ESI(-)) m/e 304 EXEMPLO 398B 4-(2-( ( (2-hidróxi-etil)amino)sulfonil)-3-metil-1—benzotien- 5-il)-benzoato de metila O produto de sejado foi preparado substituindo 5-cloro-2-metíl-l,3-benzoxazol pelo Exemplo 398A no Exemplo 54A. MS (ESI(-)) m/e 404 (M-H)“.
EXEMPLO 398C 4-(2-(((2-((terc-butil(dimetil)silil)oxi) etil) amino)sulfonil)3-metil-l-benzotien-5-il)-benzoato de metila Uma solução do Exemplo 398B (200 mg, 0,5 mmol), cloreto de terc-butil-dimetil-silila (85 mg, 0,55 mmol) e imidazol (36 mg, 0,6 mmol) em DMF (5 ml), à temperatura ambiente, foi agitada por 24 h, diluída com éter, filtrada através de um leito de gel de silica, e concentrada, para fornecer o produto desejado.
EXEMPLO 398D ácido 4-(2-( ( (2 —( (terc-butil(dimetil)silil)oxi)etil) amino)sulfonil)3-metil-l-benzotien-5-il)-benzóico 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo IA pelo Exemplo 398C no Exemplo 1B. MS (ESI(-)) m/e 504 (M-H)“.
EXEMPLO 398E N-(2-hidróxi-etil)-3-meti1-5-(4-((((3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-1-benzotiofeno-2-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 398D e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. O produto foi tratado com TFA (5 ml), agitado por 2 h, concentrado, dissolvido em tolueno, e concentrado novamente, para fornecer o produto desejado. MS (ESI( —) ) m/e 725 (M-H)-. 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) δ 2,70(s,3H), 2,95(dt,2H), 3,28{t,2H), 3,38(dt,2H), 3,66(dt,2H), 4,22(m,lH), 4,70(m,lH), 7,19(d, 1H), 7,24-7,37(m,4H), 7,80(m,4H), 7,92(dd,lH), 7,96(d,2H), 8,61(d,1H), 8,78{t,lH). EXEMPLO 399 N-(1,1'-bifenil-4-il-carbonil)-3-nitro-4-{(2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo ácido 4-bifení1-carboxílico e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 532 (M-H)-. 1HNMR(3 0 OMH z,DMSO-d6) δ 8,78(t,lH), 8,62(d,lH), 7,97(d,2H), 7,94(dd,1H), 7,79(m,2H), 7,73(d,2H), 7,49(t,2H), 7,42(t,lH), 7,38 (m,2H) , 7,27(xn,2H), 7,18(m,2H), 3,66(q,2H$, 3,29(t,2H). EXEMPLO 400 3-nitro-N-(4-(5-nitro-piridin-2-il)benzoil)-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo 2,8-bis-triflúor-metil-3-cloro-quinolina por 2-cloro-5-nitro-piridina no Exemplo 319. MS (ESI) m/e 580, 578 (M+H)+, (Μ- Η)". 1HNMR(500MHz,DMSO-de) δ 9,47(d,lH), 8,78(t,lH), 8,69(dd,lH), 8,64(d,1H), 8,36(d,1H), 8,31(d,2H), 8,05(d,2H), 7,95(dd,lH), 7,37(dt,2H), 7,27(td,2H), 7,22(d,lH), 7,17(tt,lH), 3,68(q, 2H), 3,29(t,2H). EXEMPLO 401 N- (4-(2-ciano-3-metil-l-benzotien-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 4Q1A 5-cloro-3-m.etil-l-benzotiofeno-2-carbonitrila Uma mistura de 2-bromo-5-cloro-3-metil-(b)-benzotiofeno (1,00 g, 3,82 mmol), cianeto de zinco (247 mg, 2,10 mmol) e Pd(PPh3)4 (440 mg, 0,38 mmol) em DMF (15 ml) foi aquecida até 80 °C por 16 h, adicionada à água (50 ml) e extraída com 30% de acetato de etila/hexanos (3 x 100 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secados (Na2S04), filtrados e concentrados. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 10% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desej ado.
EXEMPLO 4 01B 4-(2-ciano-3-metil-l-benzotien-5-il)-benzoato de metila Uma mistura do Exemplo 401A (557 mg, 2,68 mmol), ácido (4-metóxi-carbonil-fenil)-borônico (675 mg, 3,75 mmol), Pd(OAc)2 (36 mg, 0,16 mmol), 2-(di-terc-butil-fosfino) -bifenila (63 mg, 0,21 mmol) e KF (467 mg, 8,04 mmol) em THF (10 ml) foi aquecida até 60 °C por 16 h r concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 10% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado.
EXEMPLO 4QIC ácido 4-(2-ciano-3-metil-l-benzotien-5-il)-benzóico 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo IA pelo Exemplo 401B no Exemplo 1B.
EXEMPLO 401D N-(4-(2-ciano-3-metil-l-benzotien-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 401C e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI) m/e 627, 629 (Μ- Η)-, (M+H) +. ^NMR(300MHz,DMSO-dg) δ 2,70(s,3H), 3,27(t,2H), 3,62(dt,2H), 7,05(d,1H), 7,19 (tt,1H), 7,29(tt,2H), 7,38(dt,2H), 7,82(d, 2H), 7,91(dd,1H), 7,97(dd,1H), 8,01(d,2H), 8,20(d,lH), 8,30 (d,1H), 8,55(d,1H0, 8,58(t,lH). EXEMPLO 402 N- ( ( 4' -f lúor-1, l/'-bifenil-4-il) carbonil )-4-( (3-metóxi-2-(fenil-tio)propil)amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida e Ν-((4'-flúor-1,1’-bifenil-4-il)carbonil)-4-((3-metóxi-2-(fenil-tio)metil)etil)amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 4 02A 3-metóxi-2-(fenil-tio)-propan-l-ol e l-metóxi-3-(fenil-tio)-propan-2-ol O produto desejado foi preparado substituindo óxido de ciclo-hexeno por glicidil-metil-éter no Exemplo 7A.
EXEMPLO 402B ((2-azido-l-(metóxi-metil)etil)tio)benzeno composto e ({2-azido-3-(metóxi-metil)etil)tio)benzeno O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 7A pelo Exemplo 402A no Exemplo 7B.
EXEMPLO 402C 4-((3-metóxi-2-(fenil-tio)propil)amino)-3-nitro-benzeno- sulfonamida composto e 4-((2-metóxi-l-(fenil-tio)propil)amino)-3-nitro-benzeno- sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 393B pelo Exemplo 402B no Exemplo 393C.
EXEMPLO 402D N-((4'-flúor-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-((3-metóxi-2-(fenil-tio)propil) amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida e N-((4'-flúor-1,1’-bifenil-4-il)carbonil)-4-((3-metóxi-2-(fenil-tio)metil)etil)amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C pelo Exemplo 402C no Exemplo 1D. MS (ESI)-)) m/e 594 (M-H)-. 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) , mistura de dois isômeros, razão (1,2:1) δ 8,86(br t,l/2H), 8,61, 8,59(2d,1H), 8,53(br d, 1/2H) , 7,96( 2d,2H), 7,89(2dd,1H) , 7,78(m,4H), 7,45-7,10 (m,8H), 4,25(m,1/2H), 3,80-3,50(m,4,5H), 3,29, 3,27(2s,3H). EXEMPLO 403 N- (4-(2-hidróxi-quinolin-8-il)benzoi1)-3-nitro-4-((2-(feni1-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 4 03A ácido 4-(2-hidróxi-quinolin-8-i1)-benzòico O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo IA pelo Exemplo 336B no Exemplo 1B.
EXEMPLO 403B N-(4-(2-hidróxi-quinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 403A e Exemplo 7 7B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 599 (M-H)~. ^NMRÍ400MHz,DMSO-d6) δ 8,77(t,lH), 8,53(d,lH), 8,02(d,2H), 8,00(d,1H), 7,95(dd,1H), 7,72(dd,1H), 7,60(d,2H), 7,40(dd, 1H), 7,37(m,4H), 7,38(t,2H), 7,22(d,lH), 7,19(tt,lH), 6,53 (d,1H), 3,67(q,2H), 3,28(t,2H). EXEMPLO 404 N-((2'-metóxi-4'-(morfolin-4-il-metil)-!,!'-bifenil-4-il)carbonil-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil) amino)-benzeno- sulf onamida EXEMPLO 404A 2f-metóxi-4’-(morfolin-4-il-metil)-1,1' -bifeni1-4-carboxilato de metila Uma mistura do Exemplo 1221 (135 mg, 0,50 mmol), morfolina (100 mg), ciano-boro-hidreto de sódio 1 M em THF (1 ml) em metanol (2 ml) e ácido acético (0,3 ml) foi agitada por 18 h, diluída com acetato de etila (100 ml), lavada seqüencialmente com carbonato de sódio 2 M (10 ml), água (20 ml) e salmoura (10 ml), secada (MgS04), filtrada e concentrada. 0 concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica com 30-100% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(+)) m/e 342 (M+H)+.
EXEMPLO 404B N-((2'-metóxi-4'-(morfolin-4-il-metil)-!,!'-bifenil-4-il)carbonil-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno- sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5C e o Exemplo 3A pelo Exemplo 404A e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 5D. MS (ESI(—)) m/e 663 (M-H)“. 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ 8,74(t,lH), 8,61(d,lH), 7,92(m,3H), 7,56(d,2H), 7,38(m,3H), 7,28{m,3H), 7,21-7,10(m, 3H), 3,80(s, 2H) , 3,76(s,3H), 3,66(q,2H), 3,40-3,20(m,4H, desaparecido sob pico de água). EXEMPLO 405 4-(4-((((3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)fenil) sulfonil)amino)carbonil)fenil)-piperazino-l-carboxilato de terc-butila O produtodesejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C por ácido 4-(4-((neopentilóxi)carbonil)piperazin-l-il)-benzóico e Exemplo 77, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 640 (M- Η)". 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ 8,77(t,lH), 8,60(d,lH), 7,91 (dd,2H), 7,7 6(d,2H), 7,36(d,2H), 7,14-7,29(m,4H) , 6,94(d,2H), 3,66(q,2H), 3,37-3,45(m,4H), 3,23-3,30(m,6H), l,41(s,9H). EXEMPLO 406 N~2~- (4-( (((4’-flúor-1,1’-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)-N~l~,N~-bis-(4-(N-(4-((( {4'-flúor-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)-S-feniΙοί steinil ) morfolin-3-il)-S-fenil-cisteinamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C pelo Exemplo 180B no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 663 (M-H)~. 1HNMR(300MHz,DMS0-d6) δ 8,95(d,lH), 8,49(d,lH), 7,97(d,2H), 7,91(dd,1H), 7,72 (m, 4H) , 7,60(d,2H), 7,27(m,4H), 7,15(m,4H), 5,27(m, 1H), 3,57(m,4H), 3,50(m,4H), 3,37{dd,lH), 3,20(m,lH). EXEMPLO 407 N-(4-(4,4-dimetil-ciclo-hexil)benzoil)-4-((2-morfolin-4-il-1-((fenil-tio)metil)etil)amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5C e o Exemplo 3A pelo Exemplo 77A e Exemplo 245A, respectivamente, no Exemplo 5D. MS (ESI(-)) m/e 665 (M-H)-. 1HNMR(400MHz,metanol-d4) δ 8,66(d,lH), 7,90(dd,lH), 7,84(d,2H) , 7,28(m,4H) , 7,07(m,3H), 6,91(d,lH), 4,14(m,lH), 3,30(t,4H), 3,40(dd,1H), 3,21(dd,lH), 2,72(m,2H), 2,51(m,5H), l,64{m,4H), l,49(m,2H), l,35(m,2H), 0,98(s,3H), 0, 94(s,3H) . EXEMPLO 408 4-((2-amino-l-({fenil-tio)metil)etil)amino)-N-((4'-flúor-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 384E pelo Exemplo 434D no Exemplo 125. MS (ESI(-)) m/e 579 (M-H)“. 1HNMR(300MHz, DMSO-d6) δ 8,59(d,lH), 8,33(d,lH), 8,05(m,3H), 7,97(d,2H) , 7,87(dd,1H) , 7,78(m,4H), 7,35-7,11(m,8H) , 4,40 (m,1H), 3,25(m,2H), (2 protóns remanescentes desaparecidos sob pico de água 3,50-3,30 ppm). EXEMPLO 409 4- (4- ( ( ((3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-piperazino-l-carboxilato de benzila O produto desejado foi preparado substituindo cloro-formiato de 2-metóxi-etila por cloreto de benzilóxi-acetila no Exemplo 325. MS (ESI(—)) m/e 674 (M-H)“. 1HNMR(300MHz,DMSO-de) δ 8,74{t,lH), 8,58(d,lH), 7,90(dd,lH), 7,76(d,2H), 7,39-7,14(m,11H), 6,93(d,2H), 5,10(s,2H), 3,65(q,2H), 3,51-3,57(m,4H), 3,32-3,23(m, 6H) . EXEMPLO 410 3-nitro-4-((2-fenil-tio)etil)amino)-N-(4-(l-piridin-2-il-carbonil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)benzoil)-benzeno- sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo cloreto de morfolino-carbonila por cloreto de picolinoila no Exemplo 317. MS (ESI(-)) m/e 642 (M-H)~. 1HNMR(300MHz,DMSO-de) δ 8,80(br t,lH), 8,62(d,lH), 7,95(m,2H), 7,85(d,2H), 7,62-7,48(m,4H), 7,40-7,15(m,76H), 6,45 e 6,25(2m,lH), 4,32 e 4,12(2d,2H), 3,92(t,2H), 3,65(m,2H), 3,25(t,2H), 2,62(m,2H). EXEMPLO 411 N,N-dietil-3-metil-5- (4- ( ( ( ( 3-nitro-4- ¢(2-( fenil-tio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-1-benzotiofeno-2-sulfonamida EXEMPLO 411A 5-cloro-N,N-dietil-3-metil-l-benzotiofeno-2-suIfonainida O produto desejado foi preparado substituindo cloreto dimetil-carbâmico e Exemplo 183D por 2-cloro-sulfonil-5-cloro-3-metil-benzotiofeno e dimetil-amina, respectivamente, no Exemplo 200. MS (ESI(+)) m/e 318 (M+H)+.
EXEMPLO 411B 4-(2-((dietil-amino)sulfonil)-3-metil-l-benzotien-5-il)- benzoato de metila O produto desejado foi preparado substituindo 5-cloro-2-metil-l,3-benzoxazol pelo Exemplo 411A no Exemplo 54A.
EXEMPLO 411C ácido 4-(2-((dietil-amino)sulfonil)-3-metil-benzotien-5-il)- benzóico O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo IA pelo Exemplo 411B no Exemplo 1B. MS (ESI(-)) m/e 402 (M-H)~.
EXEMPLO 4IIP N,N-dietil-3-meti1-5-(4-((((3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-1-benzotiofeno-2-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 411C e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI{—) ) m/e 737 ^ HNMR (300MHz, DMSO-dg) δ l,10(t,6H), 2,72(s,3H), 3,28(q,4H), 3,36(t,2H), 3,62{dt,2H), 7,00(d,lH), 7,20{t,lH), 7,31(t,2H), 7,41(d,2H), 7,77(d,2H}, 7,90(d,2H), 8,01(d,2H), 8,12(d,lH), 8,22(s,1H), 8,51(t,1H), 8,53(t,lH). EXEMPLO 412 N- (4-(3-metil-2-morfolin-4-il-l-benzotien-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 412A 4-(5-cloro-3-metil-l-benzotien-2-il)-morfolina Uma mistura de 2-bromo-5-cloro-3-metil- benzotiofeno (523 mg, 2 mmol), morfolina (210 ul, 2,4 mrnol), Pd2dba3 (37 mg, 0,04 mmol), BINAP (62 mg, 0,1 mmol) e t-butóxido de sódio (270 mg, 2,8 mmol) em tolueno (5 ml) foi agitada a 8 0 °C por 18 h. A mistura da reação foi purificada por cromatografia de coluna em gel de silica com 20% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(+)) m/e 268 (M+H)+.
EXEMPLO 412B 4-(3-metil-2-morfolin-4-il-l-benzotien-5-il)-benzoato de metila O produto desejado foi preparado substituindo 5-cloro-2-metil-l,3-benzoxazol pelo Exemplo 412A no Exemplo 54A.
EXEMPLO 412C ácido 4-(3-metil-2-morfolin-4-il-l-benzotien-5-il)-benzóico 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo IA pelo Exemplo 412B no Exemplo 1B. MS (ESI(-)) m/e 352 (M-H)~.
EXEMPLO 412D N- (4-(3-metil-2-morfolin-4-il-l-benzotien-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 412C e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(—}) m/e 687 (M-H)-. 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) δ 2,31(s,3H), 2,95(m,4H), 3,28(t,2H), 3,67(dt,2H), 3,79(m, 4H), 7,19(m,2H), 7,28(t,2H), 7,38(d,2H), 7,48(t,1H), 7,62{d,1H), 7,85-8,00<m, 6H), 8,62(d,lH), 8,78(t,1H). EXEMPLO 413 N- (4-(2-metil-l,3-benzotiazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 17A e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI) m/e 603, 605 (Μ- Η)", (M+H) +. XHNMR(300MHz,DMS0-d6) δ 2,83(s,3H), 3,28(t,2H), 3,62(dt,2H), 7,02(d,1H), 7,19 (tt,1H), 7,30(td,2H), 7,39(dt,2H), 7,73(dd,1H), 7,74(d,2H), 7,89(dd,lH), 7,98(d,2H), 8,10(d,1H), 8,19(d,1H), 8,53(d,lH), 8,55(t,lH). EXEMPLO 414 N- (4-(3-metil-l-pentil-lH-pirazoi-4-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida e Ν- (4-(5-metil-l-pentil-lH-pirazo]_-4-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 414A 4-bromo-5-metil-l-pentil-lH-pirazol e 4-bromo-3-metil-l-pentil-lH-pirazol O produto desejado foi preparado substituindo 1-bromo-octano e 4-iodo-pirazol por 1-iodo-pentano e 4-bromo-3-metil-pirazol, respectivamente, no Exemplo 198A. MS (ESI ( + ) ) m/e 231, 233 (M+H) + .
EXEMPLO 414B ácido 4-(5-metil-l-pentil-lH-pirazol-4-il)-benzóico e ácido 4-(3-metil—1-pentil-lH-pirazol-4-il)-benzóico O produto desejado foi preparado substituindo 6-bromo-indol pelo Exemplo 414A no Exemplo 4A. MS (ESI) m/e 271 (M-H)~.
EXEMPLO 414C N- (4-(3-metil-l-pentil-lH-pirazol-4-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida e N-(4-(5-metil-l-pentil-lH-pirazol-4-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 414B e Exemplo 7 7B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI (—) ) m/e 606 (M-H)~. 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ 0,86(t,3H), l,29(m,4H), l,78(m,2H), 2,30 (s, 1,8H), 2,38(s, 1,2H), 3,27(t,2H), 3,61(dt,2H), 4,01(t,2H) , 7,01(d,1H) , 7,20(t,lH), 7f31(t,2H), 7,40(m,4H), 7,90(m,3H), 7,99(s,lH), 8,51(d,lH), 8,54(t,lH). EXEMPLO 415 4-{(2-adamantil-metil)amino)-N-(4-(5-flúor-quinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 108A pelo Exemplo 255A no Exemplo 389B. MS (ESI (—)) m/e 613 (M-H)“. 1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8,99(dd,lH), 8,55(m,2H), 8,40{t,lH), 7,97(d,2H), 7,92(dd,1H), 7,78(dd,lH), 7,72(d,lH), 7,67(dd,1H), 7,60(d,2H), 7,54(dd,lH), 7,18(d,lH), 3,14(d,2H), 1,98(m,3H), 1,72-1,55(m,12H). EXEMPLO 416 2-((4-((((4'-flúor-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-3-(fenil- tio)-carbamato de metila O produto desejado foi preparado substituindo cloreto de acetila por cloro-formiato de metila no Exemplo 310. MS (ESI (—) ) m/e 637 (M-H)“. 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) δ 8,55(d,lH), 8,30(d,lH), 7,96(d,2H), 7,84(dd,1H), 7,75 (m, 1H), 7,45(m,lH), 7,35-7,10(m,8H), 4,06(m,lH), 4,02(m,2H), 2,49(s,3H), dois prótons remanescentes desaparecidos sob picos de solvente. EXEMPLO 417 N-((2'-metóxi-4'-(metóxi-metil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)- 3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 417A 4' -(hidróxi-metil)-2' -metóxi-1, 1'-bifeni1-4-carboxilato de metila Uma solução do Exemplo 1221 (270 mg, 0,5 rranol) e boro-hidreto de sódio (80 mg) em metanol (5 ml), à temperatura ambiente, foi agitada por 30 min, diluida com acetato de etila (70 ml), lavada com água (20 ml) e salmoura (10 ml), secada (MgS04) , filtrada e concentrada, para fornecer o produto desejado.
EXEMPLO 417B 2' -metóxi-4,' - (metóxi-metil) -1,1' -bifenil-4-carboxilato de metila Uma solução do Exemplo 417A (142 mg, 0,5 mmol) em THF (3 ml), à temperatura ambiente, foi tratada com hidreto de sódio a 60% em óleo (40 mg, 1,0 mmol) e iodeto de metila (0,30 mmol), agitada por 30 min, teve seu pH ajustado para pH < 7 com HC1 4 M em dioxano (0,5 ml), filtrada, e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 10% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado.
EXEMPLO 417C N-((2'-metóxi-4'-(metóxi-metil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5C e o Exemplo 3A pelo Exemplo 417B e Exemplo 7 7B, respectivamente, no Exemplo 5D. MS (ESI(-)) m/e 606 (M-H)~. 1HNMR(300MHz,DMS0-d6) δ 8,72(t,lH), 8,60(d,1H), 7,92(dd,lH), 7,89(d,2H), 7,54(d,2H), 7,37(m,2H), 7,28(m,3H), 7,18(tt,lH), 7,0 6(s,1H), 6,97(d,1H), 4,45(s,2H), 3,76(s,3H), 3,66(q,2H), 3,33(s,3H), 3,20(t,2H). EXEMPLO 418 7-(4-(4-((((3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)fenil)suifonil)amino)carbonil)fenil)-3,6-diidropiridin-1(2H)-il)-7-oxo-heptil-carbamato de terc- butila 0 produto desejado foi preparado substituindo BOC-leuoina por ácido BOC—7-amino-heptanóico no Exemplo 378. MS (ESI (-) ) m/e 764 (M-H) ~~. 1HNMR(300MHzfDMSO-d6) δ 8,72(br t,lH), 8,60(d,1H), 7,92(dd,1H), 7,85(d,2H), 7,55(d,2H), 7,40-7,15(m,6H), 6,75(br 't,1H), 6,45 e 6,42(2m,lH), 4,18 e 4,12(2d,2H), 3,65(m, 4H), 3, 40-3,25(m,4H), 2,90(m,2H), 2,45(m,2H), 2,45(m, 2H), l,50(m,2H), l,35(s,9H), l,25(m,4H). EXEMPLO 419 N- (4-(2-metil-l-benzotien-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio}etil)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 419A 4-(2-metil-l-benzotien-5-il)-benzoato de metila O produto desejado foi preparado substituindo 5-cloro-2-metil-l,3-benzoxazol por 5-cloro-2-metil- benzotiofeno no Exemplo 54A.
EXEMPLO 419B ácido 4-(2-metil-l-benzotien-5-il)-benzóico O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo IA pelo Exemplo 419A no Exemplo 1B. MS (ESI(-)) m/e 564 (M-H)".
EXEMPLO 419C N- (4 - (2-metil-l-benzotien-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2- (fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 419B e Exemplo 7 7B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 602 (M-H)~. 1HNMR(3 0 OMH z,DMSO-dg) δ 2,59(s,3H), 3,28(t,2H), 3,61(dt,2H), 7,00(d,1H), 7,19 (s,1H), 7,20(d,lH), 7,30(t,2H), 7,40(d,2H), 7,50(dd,1H), 7,68(d,2H), 7,90(t,2H), 7,96(d,2H), 8,02(s,lH), 8,51(t,1H), 8,52(d,1H). EXEMPLO 420 N-(3- (4-hidróxi-4-metil-ciclo-hex-l-en-lil)benzoil)-3-nitro— 4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 4 20A triflúor-acetato de 1,4—dioxaspiro{4.5)dec-7-en-8-ila O produto desejado foi preparado substituindo 4-terc-butil-ciclo-hexanona por 1,4-dioxaspiro(4.5)decan-8-ona no Exemplo 5A.
EXEMPLO 420B 4-(1,4-dioxaspiro(4.5)dec-7-en-8-il)-benzoato de metila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5A pelo Exemplo 420A no Exemplo 5B.
EXEMPLO 420C 4-(4-oxocicfo-hex-l-en-l-il)-benzoato de metila Uma solução do Exemplo 42 0B (2,2 g) e ácido p-tolueno-sulfônico (100 mg) em acetona (10 ml) foi aquecida até o refluxo por 10 h, filtrada através de um leito de gel de silica (20 g), e concentrada, para fornecer o produto desejado.
EXEMPLO 420D 4-(4-hidróxi-4-metil-ciclo-hex-l-en-l-il)-benzoato de metila Uma solução de cloreto de cério(III) anidro (2,71 g, 11 mmol) em THF (10 ml) a -78 °C foi tratada lentamente com metil-lítio 1,5 M complexado com cloreto de lítio em dietil-éter (6,7 ml), aquecida até a temperatura ambiente em por 2 horas, e adicionada a uma solução do Exemplo 420C (1,15 g, 5,0 mmol) em THF (10 ml) a -78 °C. A reação foi aquecida gradualmente até a temperatura ambiente por 4 h, diluida com acetato de etila (100 ml), lavada com água (45 ml) e salmoura (10 ml), secada (MgS04) , filtrada e concentrada. 0 concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 10-30% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado.
EXEMPLO 420E ácido 4-(4-hidróxi-4-metil-ciclo-hex-l-en-l-il)-benzoico O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo IA pelo Exemplo 420D no Exemplo 1B.
EXEMPLO 420F N-(3-(4-hidróxi-4-metil-ciclo-hex-l-en-lil)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 420E e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 566 (M-H)-. 1HNMR(300MHz,DMSO-de) δ 8,78(br t,lH), 8,60(d,lH), 7,92(dd,1H), 7,85(d,2H), 7,50(d,2H), 7,40-7,15(m,6H), 6,20(m,1H), 3,70(m,2H), 2,40-0, 90 (m, 8H), l,25(s,3H). EXEMPLO 421 N-( (4'-flúor-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-( (3-(2-furil- metóxi)-2-(fenil-tio)propil)amino)-3-nitro-benzeno- sulfonamida e N-((4'-flúor-1,1’-bifenil-4-il)carbonil)-4-((2-(2-furil-metóxi )-2-(fenil-tio)metil)etil)amino)-3-nitro-benzeno- sulfonamida EXEMPLO 421A 3-(2-furil-metóxi)-2-(fenil-tio)-propan-l-ol e 1-(2-furil-metóxi)-3-(fenil-tio)-propan-2-ol 0 produto desejado foi preparado substituindo óxido de ciclo-hexeno por furfuril-glícidil-éter no Exemplo 7A.
EXEMPLO 421B 2-{(3-azido-2-(fenil-tio)propóxi)metil)-furano e 2-((2-azido-3-(fenil-tio)propóxi)metil)-furano 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 7A pelo Exemplo 421A no Exemplo 7B.
EXEMPLO 421C N-((4'-flúor-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-((3-(2-furil-metóxi )-2-(fenil-tio)propil)amino)-3-nitro-benzeno- sulfonamida e N-((4’-flúor-1,1’-bifenil-4-il)carbonil)-4-((2-(2-furil-metóxi )-2-(fenil-tio)metil)etil)amino)-3-nitro-benzeno- sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 393B pelo Exemplo 421B no Exemplo 393C. MS (ESI(-)) m/e 660 (M-H)". 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) , mistrua de dois isômeros, razão (2:1) δ 8,81(br t,2/3H), 8,61, 8,59(2d,lH), 8,51(br d,l/2H), 7,96 (2d,2H), 7,92, 7,88(2dd,1H), 7,78(m,4H), 7,60, 7,58(2m,1H), 7,40-7,10(m,8H), 6,49(m,2H), 4,45(s,2H), 42,5(m,2/3H), 3,80- 3,50(m, 5H) . EXEMPLO 422 4-(4-((((3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)fenil) sulfonil)amino)carbonil)fenil)piperazino-l-carboxilato de isobutila 0 produto desejadofoi preparado substituindo cloro-formiato de 2-metóxi-etila por cloro-formiato de isopropila no Exemplo 325. MS (ESI(-)} m/e 640 (M-H)-. 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) δ 8,75(t,lH), 8,59(d,lH), 7,91(dd,lH), 7,76(d,2H), 7,39-7,35(m,2H), 7,29-7,23(m, 2H) , 7,20-7,14(m, 2H), 6,93(d,2H), 3,81(d,2H), 3,66(q,2H), 3,50-3,44(m,4H), 3,32-3,23(m,6H), 1,94-1,82(m, 1H), 0,90(d,6H). EXEMPLO 423 N-(4-(5-metil-piridin-2-i1)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio) etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo 2,8-bis-triflúor-metil-3-cloro-quinolina por 2-cloro-5-metil-piridina no Exemplo 319. MS (ESI) m/e 549 (M+H)+, 547 (Μ- Η)". 1HNMR(500MHz,DMSO-dg) δ 7,78(t,lH), 8,63(d,lH), 8,53(d,lH), 8,17(d,2H), 7,98-7,93(m,4H), 7,74(dd,lH), 7,37(dt,2H), 7,27 (td,2H), 7,21(d,1H), 7,17(tt,lH), 3,67(q,2H), 3,27(t,2H), 2,35(s,3H) . EXEMPLO 424 3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-N-(4-(lH-pirrol-1-il)benzoil)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo ácido 4-(N-pirrolil)-benzóico e Exemplo 77, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m./e 521 (M-H) ~~ . 1HNMR(300MHz,DMSO-de) δ 3,26(t,2H), 3,60(dt,2H), 6,27(s,2H), 7,00(d,1H), 7,20(t,1H), 7,31(t,2H), 7,40(d,2H), 7,42{s,2H), 7,52{d,2H), 7,89(d,1H), 7,93(d,2H), 8,51(d,lH), 8,52(t,lH). EXEMPLO 425 N-(4-(3-metil-l-benzotien-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 425A 4-(3-metil—1-benzotien-5-il)-benzoato de metila 0 produto desejado foi preparado substituindo 5-cloro-2-metil-l,3-benzoxazol por 5-cloro-3-metil- benzotiofeno no Exemplo 54A.
EXEMPLO 425B ácido 4-(3-metil—1-benzotien-5-il)-benzóico O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo IA pelo Exemplo 425A no Exemplo 1B. MS (ESI(-)) m/e 267 (M-H)-.
EXEMPLO 425C N-(4-(3-metil-l-benzotien-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 425B e Exemplo 7 7B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 602 (M-H)~. 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ 2,46(s,3H), 3,27(t,2H), 3,61(dt,2H), 7,00(d,1H), 7,20(t,1H), 7,31(t,2H), 7,41(m,3H), 7,70(dd,lH), 7,72(d,2H), 7,90(dd, 1H) , 7,99{d,2H), 8,02(d,2H), 8,51(t,lH), 8,52(d,1H). EXEMPLO 426 N-((4'-flúor-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-(((IS)-3-hidróxi-1-((fenil-tio)metil)propil)amino-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 42 6A ácido (3S)-3-( (4-(amino-sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-4- (fenil-tio)-butanóico O produto desejado foi preparado substituindo Fmoc-D-Asp(OtBu)-OH por Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH nos Exemplos 122A-122E.
EXEMPLO 426B N-( (4'-flúor-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-(((IS)-3-hidróxi-1-((fenil-tio)metil)propil)amino-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 122E pelo Exemplo 426A no Exemplo 280. EXEMPLO 427 N-((4'-(3-dimetil-amino)propil)-2'-metóxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno- sulfonamida EXEMPLO 427A 4'- ( 3-(dimetil-amino)-3-oxopropil)-2' -metóxi-1,1' -bifenil-4- carboxilato de metila O produto desejado foi preparado substituindo morfolina por dimetil-amina no Exemplo 122M.
EXEMPLO 427B 4' - (3-(dimetil-amino)propil)-2'-metóxi-l,1’-bifenil-4- carboxilato de metila 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 122F pelo Exemplo 427A no Exemplo 122G.
EXEMPLO 427C N-( 14' -(3-dimetil-amino)propil)-2'-metóxi-l,1'-bifeni1-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno- sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5C e o Exemplo 3A pelo Exemplo 427B e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 5D. MS (ESI(—)} m/e 647 (M—H)“. 1HNMR(500MHz,metanol-d4) δ 8,80(d,lH), 8,02(dd,lH), 7,83(d, 2H) , 7,59(d,2H), 7,36(m,2H), 7,26(d,lH), 7,21(tt,2H), 7,16 (tt,1H), 7,06(d,1H), 6,98(d,1H), 6,92(dd,lH), 4,06(t,2H), 3,8 0{s,3H), 3,69(t,2H), ,3,28(t,2H), 3,15(m,2H), 2,08(m,2H), 2,01(s,3H), 1,99 (s,3H). EXEMPLO 428 4-((3-(dimetil-amino)-1-((fenil-tio)metil)propil)amino)-N-((4f-flúor-1,1' —bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-beneno- sulfonamida EXEMPLO 428A 4 - ( (3-(dimetil-amino)-1-( (fenil-tio)metil)propil)amino)-3- nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo Fmoc-D-Asp(OtBu)-OH por Fmoc-DL-Asp(OtBu)-OH nos Exemplos 122A-122G. EXEMPLO 428 4-((3-(dimetil-amino)-1-((fenil-tio)metil)propil)amino)-N-((4’-flúor-1,1'-bifenil-4—il)carbonil)—3-nitro-beneno- sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 3A pelo Exemplo 428A no Exemplo 5D. MS (ESI(-)) m/e 621 (M-H)". 1HNMR(500MHzrmetanol-d4) δ 8,72(d,lH), 7,98{m,3H), 7,68(m, 4H) , 7,26(m,2H), 7,18(tt,2H), 7,ll(m,3H), 7,02(d,lH), 4,17 (m, 1H), 3,40(d,1H), 3,25(m,3H), 2,88(s,6H), 2,30(m,lH), 2,20 (m,lH). EXEMPLO 429 3-(2-metóxi-4f-((((3-nitro-4-((2-(fenil-tio) etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)-1-1'-bifenil- 4-il)-propanoato de terc-butila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5C e o Exemplo 3A pelo Exemplo 122K e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 5D. MS (ESI(-)) m/e 690 (M-H}-. XHNMR(300MHz,DMSO-dg) δ 8,79(t,lH), 8,62(d,lH), 7,94(dd,lH), 7,88(d,2H), 7,57(d,2H), 7,37(m,2H), 7,30-7,14(m,5H}, 7,02(d, 1H), 6,92(dd,1H) , 3,76(s,3H), 3,67(q,2H), 3,28(d,2H), 2,85 (t,2H), 2,57(t,2H), l,39(s,9H). EXEMPLO 430 N-(4-(1-(ciclo-hexil-metil)-2-metil-lH-benzimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno- sulfonamida EXEMPLO 430A 4-bromo-N1- (ciclo-hexil-metil) -benzeno-1,2-diamina O produto desejado foi preparado substituindo butil-amina por ciclo-hexil-metil-amina nos Exemplos 166A e 166B.
EXEMPLO 430B 5-bromo-l-(ciclo-hexil-metil)-2-metil-lH-benzimidazol 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 343A e o ácido valérico pelo Exemplo 430A e ácido acético, respectivamente, no Exemplo 343B.
EXEMPLO 43OC ácido 4-(1-(ciclo-hexil-metil)-2-metil-lH-benzimidazol-5- il)-benzóico 0 produto desejado foi preparado substituindo 6-bromo-indol pelo Exemplo 430B no Exemplo 4A.
EXEMPLO 430D N-(4-(1-(ciclo-hexil-metil)-2-metil-lH-benzimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno- sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 430C e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI) m/e 662, 684 (Μ- Η)-, (M+H) + . 1HNMR(300MHz,DMSO-de) δ 1,03-1,25(m,4H) , 1,44-1,98(m,7H), 2,54 (s,3H), 3,27(t,2H), 3,61(dt,2H), 4,04{d,2H), 6,99(d,lH), 7,20(td,2H), 7,40(dd,2 H) , 7,50{dd,lH), 7,56(d,lH), 7,64(d, 2H) , 7,78(s,1H), 7,89(dd,1H) , 7,95(d,2H), 8,53(d,lH), 8,53 (t,1H). EXEMPLO 431 N- ( (2' -metóxi^' - (3-metóxi-propil) -1,1' -bifenil-4- il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno- sulfonamida EXEMPLO 431A 4'-(3-hidróxi-propil)-2'-metóxi-1,1'-bifenil-4-ca rboxilato de metila 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 122E pelo Exemplo 122L no Exemplo 280A.
EXEMPLO 431B 2'-metóxi-4'-(3-hidróxi-propil 1,1'-bifenil-4-carboxilato de metila 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 417A pelo Exemplo 431A no Exemplo 417B.
EXEMPLO 431C N-( (2'-metóxi-4'-(3-metóxi-propil)-1,1' -bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno- sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 50 e o Exemplo 3A pelo Exemplo 4 31B e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 5D. MS (ESI(-)) m/e 634 (M-H)A 1HNMR(300MHz,DMS0-d6) δ 8,65(t,lH), 8,57(d,lH), 7,90(dd,lH), 7,88(d,2H), 7,47(d,2H), 7,39(m,2H), 7,30(tt,2H), 7,20(m,2H), 7,0 9(d,1H), 6,95(d,1H), 6,86(dd,lH), 3,76(s,3H), 3,64(q,2H), 3,45(t,2H), 3,26(t,2H), 3,25(s,3H), 2,64(t,2H), l,85(m,2H). EXEMPLO 432 N-((4'-(4-(2,5-dimetóxi-fenil)-1,3-oxazol-2-il)-1,1’-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)- benzeno-sulfonamida EXEMPLO 432A 2-(4-bromo-feniI)-4-(2,5-dimetóxi-fenil)-1,3-oxazol O produto desejado foi preparado substituindo 2-bromo-4’-metil-acetofenona por 2-bromo-2',5'-dimetóxi-acetofenona no Exemplo 186B. MS (DCI) m/e 360, 362 (M+H)+. 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) δ 8,52(s,lH), 8,02-7,99(m,2H), 7,80- 7,77(m, 2H) , 7,66(d,lH), 7,07(d,lH), 6,93(dd,1H), 3,91(s,3H), 3,79(s,3H).
EXEMPLO 432B 4'-(4-(2,5-dimetóxi-fenil)-1,3-oxazol-2-il)-1,1'-bifenil-4- carboxilato de etila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 186B pelo Exemplo 432A no Exemplo 186C. MS (DCI) m/e 430 {M+H)+. 1HNMR(300MHz,DMSO-de) δ 8,54(s,lH0, 8,21-8,18(m,2H), 8,10-8,07(m,2H), 7,98-7,95(m,2H), 7,94-7,92(m,2H), 7,70(d,lH), 7,09(d,1H), 6,94(dd,1H), 4,36(q,2H), 3,92(s,3H), 3,81(s,3H), 1,36(t,3H).
EXEMPLO 432C ácido 4’-(4-(2,5-dimetóxi-fenil)—1,3-oxazol-2-il bifenil-4-carboxílico O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 18 60 pelo Exemplo 4 32B no Exemplo 186D. MS (DCI) m/e 402 (M+H)+. 1HNMR(300MHz,DMS0-d6) δ 8,53(s,lH0, 8,19-8,18(m, 2H) , 8,07- 8,0 6(m,2H), 7,96-7, 95 (m,2H), 7,91-7,89(m,2H), 7,70(d,lH), 7,09(d,1H), 6,94(dd,1H), 3,92(s,3H), 3,81(s,3H).
EXEMPLO 432D N- ( ( 4' - ( 4 - (2 ,5-dimet6xi-fen.il) -1,3-oxazol-2-il) -1,1' -bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)- benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 432C e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (DCI) m/e 737 (M+H)+. 1HNMR(3 0 OMH z,DMSO—dg) δ 12,55(br s,lH), 8,81(t,lH), 8,65(d, 1H), 8,54(s,1H), 8,19-8,16(m,2H), 8,03-8,00(m, 2H), 7,97- 7,89(m,5H), 7,68(d,lH), 7,39-7,36(m,2H), 7,30-7,18(m, 4H), 7,08(d,1H), 6,93(dd,1H), 3,92(s,3H), 3,80(s,3H), 3,68(q,2H), 3,30(q,2H). EXEMPLO 433 N- (4-(1- (ciclo-hexil-metil)-lH-benzimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 433Λ 4-bromo-N1- (ciclo-hexil-metil) -benzeno-1, 2-diamina O produto desejado foi preparado substituindo butil-amina por ciclo-hexil-metil-amina nos Exemplos 166A e 166B.
EXEMPLO 433B 5-bromo-l-(ciclo-hexil-metil)-lH-benzimidazol O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 17GA pelo Exemplo 433A no Exemplo 170B.
EXEMPLO 433C N-(4-(1-(ciclo-hexil-metil)-lH-benzimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-( (2-fenil-tio)etil) amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo 6- bromo-indol e ácido 4-(diidróxi-boril)-borônico pelo Exemplo 433B e Exemplo 214E, respectivamente, no Exemplo 4A. MS (ESI) m/e 668, 670 (Μ-ΗΓ, (M+H)+. 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) δ 0, 95-1,25(m,5H) , 1,47-1,73(m,5H) , 1,85(m,1H), 3,28(t,2H), 3,62(dt,2H), 3,62(dt,2H), 4,12(d, 2H) , 6,99(d,1H), 7,19 (tt,1H), 7,30(t,2H), 7,39(d,2H), 7,45- 7,62(m,2H), 7,66(t,2H), 7,85-7,94(m,4H), 8,22<s,lH), 8,52(d, 1H), 8,54(t,1H) . EXEMPLO 434 4-((2-azido-l-((fenil-tio)metil)etil)amino)-N-((4'-flúor-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 4 34A N-(4-(amino-sulfonil)-2-nitro-fenil)-S-fenil-cisteinato de metila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 175B e o Exemplo 175C pelo Exemplo 175A e Exemplo 122C, respectivamente, no Exemplo 175D.
EXEMPLO 434B 4-((2-hidróxi-l-((fenil-tio)metil)etil)amino)-3-nitro- benzeno-sulfonamida Uma solução do Exemplo 434A (1,42 g, 3,45 mraol) em THF (10 ml) e metanol (1 ml) à temperatura ambiente foi tratada lentamente com boro-hidreto de litio (100 mg), agitada por 3 h, diluida com acetato de etila (100 ml), lavada com água (45 ml) e salmoura (10 ml) , secada (MgS04) , e concentrada, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(+)) m/e 384 (M+H)+.
EXEMPLO 434C 4-((2-azido-1-((fenil-tio)metil)etil)amino)-3-nitro-benzeno- sulfonamida Uma solução do Exemplo 434B (1,01 g, 2,6 mmol) e N,N-diisopropil-etil-amina (0,70 ml, 4,0 mmol) em dicloro-metano (5 ml) e DMF (5 ml), à temperatura ambiente, foi tratada com cloreto de metano-sulfonila (0,22 ml, 2,90 mmol), agitada por 1 h, e concentrada, para remover o dicloro-metano. A solução em DMF resultante foi tratada com azida de sódio (1,95 g, 30 mmol) e iodeto de tetrabutil-amônio (100 mg), aquecida até 50 °C por 16 h, diluída com acetato de etila (200 ml), lavada com água (100 ml) e salmoura (50 ml), secada (MgS04), filtrada e concentrada, para fornecer o produto desejado.
EXEMPLO 434D 4-((2-azido-l-((fenil-tio)metil)etil)amino)-N-((4'-flúor-1,1'-bifenil-4-ί1)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C pelo Exemplo 434C no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 605 (M-H)“. 1HNMR(300MHz,DMS0-d6) δ 8,59(d,lH), 8,42{d,lH), 7,97(d,2H), 7,92(dd,1H), 7,78(m,4H), 7,35-7,1(m,7H), 4,34(m,lH), 3,82 (dd,1H0, 3,69(dd,1H), 3,37(m, 2H) . EXEMPLO 435 (3R)-3-((4-((((4'-flúor-1,1'—bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-4-(fenil-tio) -butanoato de terc-butila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C pelo Exemplo 122D no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 664 (M-H)“. EXEMPLO 436 ácido 8-(4-((((3-nitro-4-((2-fenil-tio)etil)amino)fenil) sulfonil)amino)carbonil)fenil)-quinolino-2-carboxilicQ
Exemplo 436A 8-((triflúor-acetil)oxi)-quinolino-2-carboxilato de metila 0 produto desejado foi preparado substituindo vanilina por 8-hidróxi-quinolino-2-carboxilato de metila no Exemplo 122H.
EXEMPLO 436B ácido 8- (4— ((((3-nitro-4-((2-fenil-tio)etil) amino) fenil) sulfonil)amino)carbonil)fenil)-quinolino-2-carboxilico O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 389A pelo Exemplo 436A no Exemplo 389B. MS (ESI(-)) m/e 627 (M-H)A 1HNMR(4 0 OMH z,DMSO—dg) δ 8,77(t,lH), 8,66{d,lH), 8,52(d,lH), 8,14(d,2H), 7,97(d,2H), 7,96(dd,1H), 7,93(dd,lH), 7,87(d, 2H) , 7,82{dd,1H), 7,38(m,2H), 7,28(tt,2H), 7,22(d,lH), 7,19 (tt,lH), 3,67(q,2H), 3,28{t,2H). EXEMPLO 437 3-(2-metáxi-4’-((((3-nitro-4-((2-fenil-tio) etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)-1,1'-bifenil- 4-il)-Ν,Ν-dimetil-propanamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5C e o Exemplo 3A pelo Exemplo 427A e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 5D. MS (ESI(-)) m/e 661 (M-H)A 1HNMR(300MHz,DMSO-dç) δ 8,79(t,lH), 8,62(d,lH), 7,94(dd,lH), 7,88(d,2H), 7,57(d,2H), 7,37(m,2H) , 7,30-7,14(m, 5H), 7,02{d, 1H), 6,92(dd,1H), 3,76(s,3H), 3,67(q,2H), 3,28(d,2H), 2,95 (s,3H), 2,85(t,2H), 2,83(s,3H), 2,64(t,2H). EXEMPLO 438 N- ((4'-(hidróxi-metil)-2'-metóxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno- sulfonamida EXEMPLO 438A 4' -(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metil)-2'-metóxi-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metila Uma solução do Exemplo 417A {136 mg, 0,50 mmol), cloreto de terc-butil-dimetil-silila (91 mg, 0,60 mmol) e N,N-diisopropil-etil-amina (129 mg, 1,0 mmol) em dicloro-metano (5 ml), à temperatura ambiente, foi agitada por 3 h, e filtrada através de um leito de gel de silica. O leito foi enxaguado com éter e as soluções combinadas foram concentradas, para fornecer o produto desejado.
EXEMPLO 438B N-{(4r-(hidróxi-metil)-2'-metóxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno- sulfonamida Uma mistura do Exemplo 438A (0,50 mmol) e LiOH 1 M (0,60 ml) em THF (2 ml) foi aquecida até 50 °C, agitada por 3 h, concentrada, dissolvida em DMF (5 ml) , e tratada com uma mistura do Exemplo 77B (211 mg, 0,60 mmol), EDCI (193 mg, 1,0 mmol) e DMAP (50 mg). A mistura foi agitada por 16 h, tratada com HF 1 M (3 ml), agitada por 3 h, diluída com acetato de etila (100 ml), lavada seqüencialmente com HC1 1 Μ (10 ml), água (20 ml) e salmoiara (10 ml), secada (MgS04) , filtrada e concentrada. 0 concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 50-100% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado. MS (ESI (-)) m/e 592 (M-H)“. 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) δ 8,79(t,lH), 8,62(d,lH), 7,92(dd,lH), 7,89(d,2H), 7,54(d,2H), 7,37(m,2H), 7,28(m,3H), 7,18(tt,lH), 7,06(s,1H), 6,97(d,1H), 4,54(s,2H), 3,76(s,3H), 3,66(q,2H), 3, 20(t,2H) . EXEMPLO 439 N- (4 - (1-benzil-l,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 439A triflúor-acetato de 1-benzil-l,2,3,6-teraidropiridin-4-ila O produto desejado foi preparado substituindo 4-terc-butil-ciclo-hexanona por l-benzil-4-piperidona no Exemplo 5A.
EXEMPLO 439B 4-(1-benzil-l,2,3,6-teraidropiridin-4-il)-benzoato de metila 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5A pelo Exemplo 439A no Exemplo 5B. MS (DCI(+)) m/e 308 (M+H) +.
EXEMPLO 439C N-(4-(1-benzil-l,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 230B pelo Exemplo 439B no Exemplo 230C. MS (ESI(-)) m/e 627 (M-H)A 1H1S!MR ( 300MHz, DMSO-dg) δ 8,55 (br t,lH), 8,50(d,lH), 7,92(dd, 1H), 7,85(d,2H), 7,55-7,15(m, 12H) , 7,00(d,lH), €,35(s,lH), 4,21(s,2H), 3,65(m, 2H), 3,52-2,50(m,10H) . EXEMPLO 440 N-(4-(l-butil-lH-benzimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 44 0A 5-bromo-l-butil-lH-benzimidazol O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 343A e ácido valérico pelo Exemplo 166B e ácido fórmico, respectivamente, no Exemplo 343B.
EXEMPLO 440B N- (4-(l-butil-lH-benzimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-( (2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo 6-bromo-indol e ácido 4-(diidróxi-boril}-borônico pelo Exemplo 440A e Exemplo 214E, respectivamente, no Exemplo 4A. MS (ESI) m/e 628, 630 (M-H)~, (M+H)+. 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) Ô0,91(t,3H), l,25(qt,2H), l,79(tt,2H), 3,28(t,2H), 3,61(dt,2H), 4,27(t,2H), 6,99(d,lH), 7,19{tt, 1H), 7,30(td,2H), 7,39(dd,2H), 7,47-7,62(m,3H), 7,66(t,2H), 7,88(dd,1H), 7,92-7,98(m,2H), 8,26(s,lH), 8,52{d,lH), 8,53 (t,1H). EXEMPLO 441 2-(2-metóxi-4f-((((3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)-1,1'-bifenil- 4-il)-N,N-dimetil-acetamida EXEMPLO 44 ΙΑ 4'-(2-dimetil-amino)-2-oxoetil) -2' -metóxi-1,1'-bifenil·4- carboxilato de metila O produto desejado foi preparado substituindo 1-metil-piperazina por dimetil-amina no Exemplo 382B.
EXEMPLO 441B 2-(2-metóxi-4' -{(( (3-nitro-4—((2-(fenil-tio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)-1,1'-bifenil- 4-il)-NfN-dimetil-acetamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5C e o Exemplo 3A pelo Exemplo 441A e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 5D. MS (ESI(-)) m/e 647 (M-H)“. 1HNMR{300MHz,DMS0-d6) δ 8,79(t,lH), 8,62(d,lH), 7,93{dd,lH), 7,88(d,2H), 7,57(d,2H), 7,47(m,2H}, 7,30-7,15(m,5H), 6,99(d, 1H), 6,89(dd,1H), 3,74(s,3H), 3,73<s,2H), 3,67(q,2H), 3,26 (d,2H), 3, 03{s, 3H), 2,84(s,3H) . EXEMPLO 442 ácido 8-(4-((((4-((2-adamantil-metil)amino)-3-nitro-fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)quinolino-2-carboxílico O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 389A e o Exemplo 108A pelo Exemplo 436A e Exemplo 255A, respectivamente, no Exemplo 389B. MS (ESI(-)) m/e 639 (M-H) 1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8,69(d,lH), 8,62(d,lH), 8,57(t,lH), 8,14(d,2H), 7,97(m,3H), 7,93{dd,1H), 7,87(d,2H), 7,73(dd, 1H), 7,36(d,1H), 3,19(d,2H), l,98(m,3H), 1,72-1,55(m, 12H) . EXEMPLO 443 4-((2-benzilóxi)-1-((fenil-tio)metil)etil)amino)-N-((4'- flúor-1,1'—bifenil-4-il)cabonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 4 4 3A Q-benzil-N-(terc-butóxi-carbonil)-serinato de metila Uma mistura de BOC-DL-Ser-OMe (434 mg, 2,0 mmol) , brometo de benzila (513 mg, 3,0 mmol) e óxido de prata (695 g, 3,0 mmol) em dicloro-metano (10 ml), à temperatura ambiente, foi agitada por 2 dias, filtrada e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 20% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(—)) m/e 308 (M-H)~.
EXEMPLO 443B 2-(benzilóxi)-1-(hidróxi-metil)-etil-carbamato de terc- butila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 175A pelo Exemplo 443A no Exemplo 175B. MS (ESI (—)) m/e 280 (M-H)-.
EXEMPLO 443C 2-(benzilóxi)-1-((fenil-tio)metil)-etil-carbamato de terc- butila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 122A pelo Exemplo 443B no Exemplo 122B. MS (ESI(-)) m/e 372 (M-H)“.
EXEMPLO 443D 4-((2-benzilóxi)-!-((fenil-tio)metil)etil)amino)-3-nitro- benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 180A pelo Exemplo 443C no Exemplo 180B. MS (ESI(-)) m/e 472 (M-H)".
EXEMPLO 443E 4-((2-benzilóxi)-1-((fenil-tio)metil)etil)amino)-N-((4’-flúor-1,l'-bifenil-4-il)cabonil)-3-nitro-benzeno-sulfQnamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C pelo Exemplo 443D no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 670 (M-H)“. 1HNMR(500MHz,DMS0-d6) δ 8,61(d,1H), 8,60(d,lH), 7,97(d,2H), 7,79(dd,1H), 7,35-7,26(m,8H), 7,23(m,3H), 7,16(m,lH), 4,50 (s,2H), 4,27(m,1H), 3,73(dd,lH), 3,67(dd,lH), 3,38(m,2H). EXEMPLO 445 N-((4f-(2-hidróxi-etil)-2'-metóxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno- sulfonamida EXEMPLO 445A 2'-metóxi-4'-vinil-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metila Uma suspensão de brometo de metil-trifenil-fosfônio (7 85 mg, 2,2 mmol) em THF (5 ml) foi tratada com bis-(trimetil-silil)-amida litio 1 M em THF (2,2 ml), agitada por 30 min, tratada com uma solução do Exemplo 1221 (54 0 mg, 2,0 mmol) em THF (2 ml), agitada por 1 h, e filtrada através de um leito de gel de silica (20 g) . O leito foi enxaguado com éter/dicloro-metano 1:1 e concentrou-se. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 20-50% de dicloro-metano/hexanos, para fornecer o produto desejado.
EXEMPLO 445B 4'-(2-hidróxi-etil)-2'-metóxi-1,1'-bifeni1-4-carboxilato de metila Uma solução do Exemplo 445A (228 mg) e borano 1 M em THF (1,2 ml), em THF (2 ml), à temperatura ambiente, foi agitada por 5 h, e tratada seqüencialmente com carbonato de sódio 2 Μ (1 ml) e peróxido de hidrogênio 33% (1 ml). A mistura foi aquecida até 60 °C por 1 h, diluída com acetato de etila (100 ml) , lavada com água (45 ml) e salmoura (10 ml), secada (MgS04) , filtrada e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica com 20-40% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado.
EXEMPLO 445C 4'-(2-((terc-butil(dimetil)silil)oxi)etil)-2'-metóxi-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 417A pelo Exemplo 445B no Exemplo 438A.
EXEMPLO 445D N-((4' -(2-hidróxi-etil)-2’-metóxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno- sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 438A pelo Exemplo 445C no Exemplo 438B. MS (ESI(-)) m/e 606 (M-H)“. 1HNMR(3 0 0MH z,DMS0-d6) δ 8,64(t,lH), 8,56(d,lH), 7,90(dd,lH), 7,88(d,2H), 7,4 6(d,2H), 7,38(m,2H), 7,30(m,2H), 7,20(m,2H), 7,10(d,1H), 6,97(d,1H), 6,88(dd,lH), 4,65(t,lH), 3,76(s,3H), 3,64(m, 4H), 3,20(t,2H), 2,75(t,2H). EXEMPLO 44 6 N-((2'-metóxi-4'-(2-metóxi-etil)1,1'-bifenil-4-il)carbonil)- 3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 446A 2’-metóxi-4'-(2-metóxi-etil)1,1'-bifeni1-4-carboxilato de metila 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 417A pelo Exemplo 445B no Exemplo 417B.
EXEMPLO 446B N-((2’-metóxi-4'-(2-metóxi-etil)1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5C o Exemplo 3A pelo Exemplo 446A e Exemplo 7 7B, respectivamente, no Exemplo 5D. MS {ESIÇ-}) m/e 620 (M-H)“. ^NMR{300MHz,DMS0-d6} δ 8,64(t,lH), 8,56(d,lH), 7,90(dd,lH), 7,88(d,2H), 7,46 (d,2H), 7,38(m,2H), 7,30(m,2H), 7,20(m,2H), 7,10(d,1H), 6,97(d,1H), 6,88{dd,lH), 3,78(s,3H), 3,64(m,4H), 3,44(m,2H), 3,28(t,23H), 3#13(m,2H), 3,08(m,2H), 2,69(m,2H), 2,03(m,2H), l,53(m,2H). EXEMPLO 447 N,N-diisopropil-4-(4-((((3-nitro-4-((2-(fenil-tio) etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-3,6-diidropiridino-1(2H)-carboxamida O produto desejado foi preparado substituindo cloreto de 4-morfolino-carbonila por cloreto de diisopropil-carbamila no Exemplo 317. MS (ESI(-)} m/e 664 (M-H)“. ^NMRÍ300MHz,DMSO-dg) δ 8,78(br t,lH), 8,60(d,lH), 7,92(dd, 1H), 7,92(dd,1H), 7,85(d,2H), 7,40-7,15(m,8H}, 6,20(d,lH), 3,70(m,2H), 2,40-1,20(m,10H), 0,85(2s,12H). EXEMPLO 448 N-(4-(2-butil-l-(ciclo-hexil-metil)-lH-benzimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno- sulfonamida EXEMPLO 448A 5-bromo-2-butil-l—(ciclo-hexil-metil)-IH-benzimidazol O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 343A pelo Exemplo 430A no Exemplo 343B.
EXEMPLO 448B ácido -(4-(2-butil-l-(ciclo-hexil-metil)-lH-benzimidazol-5- il)-benzóico O produto desejado foi preparado substituindo 6-bromo-indol pelo Exemplo 448A no Exemplo 4A.
EXEMPLO 448C N-(4-(2-butil-l-(ciclo-hexil-metil)-lH-benzimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno- sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B o Exemplo 1C pelo Exemplo 4 4 8B e Exemplo 7 7B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI) m/e 724, 726 (Μ- Η)-, (M+H)+. 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) 6 0,96(t,3H), 1,03-1,55(m,5H), l,45(qt, 2H), l,47-l,73(m,5H), l,82(m,3H), 2,86{t,2H), 3,27(t,2H), 3,6 3(dt,2 H), 4,06(d,2H), 7,08(d,lH), 7,19(tt,lH), 7,29(td, 2H), 7,39(dd,2H), 7,53(dd,lH), 7,60(d,lH), 7,71(d, 2H), 7,86(s,lH), 7,92(dd,1H), 7,96(d,2H), 8,56(d,lH), 8,53(t,lH). EXEMPLO 449 N- (4-(5-cloro-piridin-2-il)benzoil)-3nitro-4-( (2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto foi preparado substituindo 2,8-bis-trifúor-metil-3-cloro-quinolina por 2,4-dicloro-piridina no Exemplo 319. MS (APCI(+)) m/e 569 (M+H)+; (APCI(-)) m/e 567 (M-H)~. 1HNMR(300MHz,DMSO-dg} δ 8,78(t,lH), 8,74(d,lH), 8,63{d,lH), 8,19(d,2H), 8,15(d,1H), 8,05(dd,1H), 7,99(d,2H), 7,94(dd, 1H), 7,36(dt,2H), 7,27(td,2H), 7,21(d,lH), 7,18(tt,lH0, 3,68 (q,2H), 3,25(m,2H). EXEMPLO 450 N-( (2'-metóxi-4'-(3—morfolin-4-il-propil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno- sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B o Exemplo 1C pelo Exemplo 1220 e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(—)) m/e 691 1HNMR(500MHz,DMSO-dg) δ 10,15(br s,lH), 8,79(t,lH), 8,63(d, 1H), 7,93{dd,1H) , 7,88(d,2H), 7,57(d,2H), 7,37(m,2H), 7,26 (m,3H), 7,23(d,1H), 7,17(tt,lH), 7,02(d,lH), 6,92(dd,lH), 3,7 6(s,2H), 3,75(s,3H), 3,67(q,2H), 3,56-3,52(m,6H), 3,47(m, 4H), 3,26(d,2H). EXEMPLO 451 N—((4'-(3-hidróxi-propil)-2'-metóxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno- sulfonamida EXEMPLO 451A 4/-(3-((terc-butil(dimetil)silil)oxi)propil)-2'-metóxi-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metila 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 417A pelo Exemplo 431A no Exemplo 438A.
EXEMPLO 451B ácido 4'-(3—((terc-butil(dimetil)silil)oxi)propil)-2'-metóxi-1,1' -bifenil-4-carboxílico Uma mistura do Exemplo 451A (828 mg, 2,0 itimol) e LiOH 1 M (3 ml) em THF (10 ml) foi aquecida até 50 °C, agitada por 3 h, diluída com acetato de etila, lavada com solução saturada de fosfato monobásico de sódio (10 ml), secada (MgS04), filtrada e concentrada, para fornecer o produto desejado.
EXEMPLO 451C N-( (4f -(3-hidrôxi-propil)-2'-metóxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno- sulfonamida Uma mistura do Exemplo 451B (200 mg, 0,5 mmol), Exemplo 77B (211 mg, 0,60 mmol), EDCI (193 mg, 1,0 mmol) e DMAP (50 mg), à temperatura ambiente, foi agitada por 16 h, tratada com HF 1 M (3 ml), agitada por 3 h, diluida com acetato de etila (100 ml), lavada seqüencialmente com HC1 1 M (10 ml), água (20 ml), e salmoura (10 ml), secada (MgS04) , filtrada e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica com 50-100% de acetato de etila/hexanos, para forncer o produto desejado. MS (ESI(-) ) m/e 620 (M-H)~. 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ 8,80(t,lH), 8,63(d,lH), 7,93(dd,lH), 7,88(d,2H), 7,57(d,2H), 7,47(m,2H), 7,30-7,15(m,5H), 6,97(d,1H), 6,88(dd,1H), 3,76(s,3H), 3,64(m,2H), 3,45(t,2H), 3,20(t,2H), 2,64(t,2H), l,75(m,2H). EXEMPLO 452 4-((5-amino-l-((fenil-tio)met il)pentil?amino)-N-{(4'-flúor-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonainida Uma mistura do Exemplo 345D (30 mg) e HC1 4 M em 1,4-dioxano (3 ml) à temperatura ambiente foi agitada por 5 h e concentrada, para fornecer o produto desejado como sal cloridrato. MS (ESI(-)) m/e 621 (M-H)'. 1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8,57(d,1H), 8,31(d,lH), 7,98{d,2H), 7,89(dd,1H), 7,68(m,4H), 7,73(m,3H), 7,35-7,13(m,7H), 4,12(m,1H), 3,67(m,2H), 2,74(m,2H), 1,75(m,2H), 1,53(m,2H), 1,40(m,2H). EXEMPLO 453 (3R)-3-((4-((((4'-flúor-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-N,N-dimetil-4-(fenil-tio)-butanamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C pelo Exemplo 122F no Exemplo 1D. MS (ESI(—)) m/e 635 (M-H)". ^-HNMRÍ500MHz,metanol-d4) δ 8,73(d,lH), 8,09 (d, 1H), 7,98(d,2H), 7,93(dd,1H), 7,67(m,4H), 7,32(m,2H), 7,18(m,4H), 7,01(d,1H), 4,44 (m, 1H), 3,35(m,2H), 2,95(dd(lH), 2,87(s,3H), 2,8 6(s,3H), 2,82(dd,1H) . EXEMPLO 454 N-(4-(2-acetil-3-metil-l-benzotien-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 454A 4-(2-acetil-3—metil-l-benzotien-5-il)-benzoato de metila O produto desejado foi preparado substituindo 5-cloro-2-metil-l,3- por 1-(5-cloro-3-metil-l-benzotien-2-il)-etanona no Exemplo 54A.
EXEMPLO 454B ácido 4-(2-acetil-3-metil-l-benzotien—5-il)-benzóico O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo IA pelo Exemplo 454A no Exemplo 1B. MS (ESI(-)) m/e 309 (Μ-H)~ .
EXEMPLO 454C N-(4-(2-acetil-3-metil-1-benzotien-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B o Exemplo 1C pelo Exemplo 454B e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 521 (M-H)~. ^-HNMR (300MHz, DMSO-dg) δ 3,26(t,2H), 3,60(dt,2H), 6,27 (s,2H), 7,00(d,1H) , 7,20(t,1H), 7,31(t,2H), 7,40(d,2H), 7,42(s,2H), 7,52(d,2H), 7,89(d,1H), 7,93(d,2H). EXEMPLO 455 4- (4-( (((3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-3,6-diidropiridino-1(2H)-carboxilato de terc-butila EXEMPLO 455A 4-((triflúor-acetil)oxi)-3,6-diidropiridino-l(2H)-carboxilato de terc-butila O produto desejado foi preparado substituindo 4-terc-butíl-ciclo-hexanona por 4-oxo-piperidino-carboxilato de terc-butila no Exemplo 5A.
EXEMPLO 455B 4-(4-(metóxi-carbonil)fenil)-3,6-diidropiridino-l(2H)-carboxilato de terc-butila 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5A pelo Exemplo 4 55A no Exemplo 5B. MS (DCI ( + } ) m/e 318 (M+H) +.
EXEMPLO 455C 4-(4-( ( ((3-nitro-4-( (2- (fenil-. tio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-3,6-diidropiridino-1(2H)-carboxilato de terc-butila Uma mistura do Exemplo 455B (1 g, 3,1 mmol) e LiOH (0,264 mg, 6,2 mmol) em THF (15 ml), metanol (2,5 ml) e água (1,5 ml) foi aquecida até 50 °C por 3 h e concentrada. O concentrado foi dissolvido em DMF (10 ml) e tratado com uma mistura do Exemplo 77B (1,059 g, 3 mmol), EDCI (1,146 g, 6 mmol) e DMAP (1,830 g, 15 mmol) em dicloro-etano (10 ml), agitado oir 16 h, diluido com acetato de etila (250 ml), lavado seqüencialmente com HC1 1 N (50 ml), água (100 ml) e salmoura (100 ml), secado (MgS04) , filtrado e concentrado. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 5% de metanol/dicloro-metano, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(—)) m/e 637 (M-H)“. 1HNMR(300MHz,DMSO-de) δ 8,78(br t,lH), 8,60(d,lH), 7,92(dd,1H), 7,85(d,2H), 7,55(d,2H), 7,40-7,15(m,6H), 6,35(m, 1H), 4,21(d,2H), 3,65(m,2H), 3,52(t,2H), 3,25(m,4H), 1,45(s,9H) . EXEMPLO 456 3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-N-(4- ((IR,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo(2.2.1)hept-2-en-2-il)benzoil)-benzeno- sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 230B pelo Exemplo 327B no Exemplo 230C. MS (ESI(-)) m/e 590 (M-H)'. 1HNMR<300MHz,DMS0-d6) δ 8,78(br t,lH), 8,60(d,lH), 7,92(dd,1H), 7,85(d,2H), 7,40-7,15(m,8H), 6,20(d,lH), 3,70(m,2H), 2,40(t,1H), l,95(m,2H), l,65(m,2H), l,25(m,2H), 1,05(s,3H), 0,85(2s,6H). EXEMPLO 457 3-((4-(( ( (4'-flúor-1,1'-bifeni!4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-N,N-dimetil-4-(fenil-tio)-butanamida EXEMPLO 457A 3-((4-(amino-sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-N,N-dimetil-4- (fenil-tio)-butanamida O produto desejado foi preparado substituindo Fmoc-D-Asp(OtBu)-OH por Fmoc-DL-Asp(OtBu)-OH nos Exemplos 122A-F.
EXEMPLO 457B 3- ((4-((((4’-flúor-1,l'-bifeni!4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil) amino)-N,N-dimetil-4-(fenil-tio)-butanamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C pelo Exemplo 457A no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 635 (M-H)'. 1HNMR(500MHz,metanol-d4) δ 8,73(d,1H), 8,09{d,lH), 7,98(d,2H), 7,93(dd,1H), 7,67(m,4H), 7,32(m,2H), 7,18(m,4H), 7í01(d,lH)/ 4,44(m, 1H), 3,35(m,2H), 2,95(dd(lH), 2,87(s,3H); 2,86(s,3H), 2,82(dd,1H). EXEMPLO 458 N-(4- ( (((4'-flúor-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)-S-fenil- cisteinato de metila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C pelo Exemplo 434A no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 608 (M-H)~. XHNMR(300MHz,DMSO-de) δ 8,70(d,lH), 8,51(d,lH), 7,96(d,2H), 7,90(dd,1H), 7,75(m,3H) , 7,66(d,2H), 7,32-7,25(m,4H), 7,20- 7,00(m, 4H), 5,04(m, 1H), 3,70-3,57(m,2H), 3,59(s,3H). EXEMPLO 459 N-(4-(4,4-dimetil-piperidin-l-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 10 pelo Exemplo 119C e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(+)) m/e 569 (M+H)+. 1HNMR(300MHz,DMS0-d6) δ ll,96(s,lH), 8,77(t,lH), 8,60(d,lH), 7,91(dd,1H), 7,72(d,2H), 7,37(m,2H), 7,28-7,12(m,4H), 6,92(d,2H), 3,67(m, 1H0, 3,32(m,6H), l,37(t,4H), 0,95(s,6H). EXEMPLO 461 N-(4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio) etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 257C e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(+)) m/e 569 (M+H)+. XHNMR(300MHz,DMSO-dg) δ ll,96(s,lH), 8,77(t,lH), 8,51(d,lH), 7,88(dd,1H), 7,71(d,2H), 7,40(m,2H), 7,30(m,2H), 7,18(m,lH), 7,0 6 (d,1H), 6,85(d,2H), 3,62(m,2H), 3,30(m,6H), l,59(m,4H), 1,48(m,8H). EXEMPLO 462 N-((4'-flúor-1,1'-biefenil-4-il)carbonil)-4-(({IR)-3-morfolin-4-il-3-oxo-l-((fenil-tio)metil)prapil)amino)-3- nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 462A 4-(((IR)-3-morfolin-4-il-3-oxo-l-((fenil-tio)metil)propil)amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo dimetil-amina por morfolina no Exemplo 122F.
EXEMPLO 4 62B N-((4'-flúor-1,1'-biefenil-4-il)carbonil)-4-(((IR)-3-morfolin-4-il-3-oxo-l-((fenil-tio)metil)propil)amino)-3- nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C pelo Exemplo 462A no Exemplo 1D. MS (ESI(-)} m/e 677 (M-H)~. XHNMR(300MHz,metanol-d4) δ 8,79(d,lH), 8,75(d,lH), 7,94(m,3H), 7,70(m,4H), 7,30(m,2H), 7,24-7,13(m, 5H) , 7,01(d,1H), 4,50(m,1H), 3,62-3,52(m,4H), 3,52-3,46(m,4H), 3,37(m,2H), 3,00(dd(lH), 2,85(dd,lH). EXEMPLO 463 N- ( (2'-metóxi-4f-(3-morfolin-4-il-propil)1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((fenil-tio)metil)propil)amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 463A 4- ( ( (IR) -3-morfolin-4-il-l- ( (fenil-tio) metii ) propil) amino) - 3-nitro-benzeno-sulfanamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 122F pelo Exemplo 462A no Exemplo 122G.
EXEMPLO 4 63B N-((2'-metóxi-4'-{3-morfolin-4-il-propil)1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((fenil-tio) metil)propil)amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 1220 e Exemplo 4 63A, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(+)) m/e 802 (M+H)+. 1HNMR(500MHz,metanol-d4) δ 8,71(d,1H), 7,95(dd,1H), 7,90(d,2H), 7,52(d,2H), 7,29(dd,2H), 7,22(d,lH), 7,14(m,3H), 6,96(d,1H), 6,95(s,1H), 6,89(d,lH), 4r15(m,lH)f 3,88(m,4H), 3,7 8 (s,3H), 3,76(m,4H), 3,37(dd,1H), 3,24(m,4H), 3,ll(m,2H), 2,94-2,80(m,4H), 2,76(t,2H), 2,21(m,lH), 2,08(m,3H). EXEMPLO 464 N- (4- (1- (2-morfolin-4-il-etil)-lH-benzimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-fenil-tio)etil)amino)-benzeno- sulfonamida EXEMPLO 464A 4-bromo-N1- (2-morfolin-4-il-etil) -benzeno-1,2-diamina O produto desejado foi preparado substituindo butil-amina por 4-(2-amino-etil)-morfolina nos Exemplos 166A e 166B.
EXEMPLO 464B 5-bromo-l-(2-morfolin-4-il-etil)-lH-benzimidazol 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 349A pelo Exemplo 464A no Exemplo 349B.
EXEMPLO 464C N- (4 - (1- (2-morfolin-4-il-etil) -lH-benzim.idazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-fenil-tio)etil)amino)-benzeno- sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo 6-bromo-indol e o ácido 4-(diidróxi-boril)-benzóico pelo Exemplo 464B e Exemplo 214E, respectivamente, no Exemplo 4. MS (ESI) m/e 685, 687 (M-H)+, (M+H)+. 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) δ 2,46{t,4H), 2,72(t,2H), 3,28(t,2H), 3,55(t,4H), 3,62(dt,2H), 4,39(t,2H), 7,02(d,lH), 7,20(tt,1H), 7,30(t,2H), 7,40(d,2H), 7,58(dd,1H), 7,66(d,2H), 7,70(d,1H), 7,91(dd,lH), 7,95(d,lH), 7,97(d,2H), 8,27(s,1H), 8,52(t,1H), 8,55(d,lH). EXEMPLO 465 N-((2'-metóxi-4'-(3-morfolin-4-il-propil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-(((IR)-3-(4-metil-piperazin-l-il)-3-oxo-l-((fenil-tio)metil)propil)amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 465A 4-(((IR)-3-(4-metil-piperazin-l-il)-3-oxo-l-((fenil-tio) metil) propil) amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo dimetil-amina por 1-metil-piperidina no Exemplo 122F.
EXEMPLO 465B N-((2'—metóxi-4'-(3-morfolin-4-il-propil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-(((IR)-3-(4-metil-piperazin-l-il)-3-oxo-l-((fenil-tio)metil)propil)amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 1220 e Exemplo 465A, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 829 (M-H)-. 1HNMR(500MHz,metanol-dí) δ 8,71(d,1H), 7,95(dd,lH), 7,90(d,2H), 7,52(d,2H), 7,29(dd,2H), 7,22(d,lH), 7,14(m,3H), 6,96(d,1H), 6,95{s,1H), 6,89(d,lH), 4,40(m,lH), 3,78{s,3H), 3,76(m,4H), 3,52(m,4H), 3,37(dd,lH), 3,20(s,3H), 2,95(dd,1H), 2,68(m,4H), 2,58(m,4H), 2,50(m,4H), 2,18{m,2H), 1, 90(m,2H) . EXEMPLO 466 N-(4-(4,4-dimetil-piperidin-l-il)benzoil)-4-(((IR)-3-(4-metil-piperazin-l-il)-3-oxo-l-((fenil-tio)metil)propil)amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 119C e Exemplo 465A, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESX(+)) m/e 709 (M+H)+. 1HNMR(500MHz,metanol-d4) δ 8,71(d,lH), 8,65(d,lH), 7,90(dd,1H), 7,77(d,2H), 7,31(m,2H), 7,17(m,3H), 6,88(m,3H), 3,82(m, 1H), 3,53{m,4H), 3,33(m,4H), 3,05(m,lH), 2,95(dd,1H), 2,83(m,2H), 2,40(m,4H), 2,25(s,3H), l,47(m,4H), 0,97(s,6H). EXEMPLO 467 4-(((IR)-5-amino-1-((fenil-sulfonil)metil)pentil)amino)-N-( (2f-metóxi-4'-(3-morfolin-4-il-propil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida Uma mistura do Exemplo 194 (100 mg) em acetonitrila (5 ml) e solução aquosa saturada de periodato de sódio (3 ml) à temperatura ambiente foi agitada por 3 dias e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 0-100% de acetonitrila/água, para fornecer o produto desejado. MS (ESI{-)) m/e 792 (M-H)"- 1HNMR(500MHz,DMS0-d6) δ 8,41(1H), 7,92(d,2H), 7,84(m,2H), 7,65(d,2H), 7,56(m,3H), 7,41(m,3H), 7,20(d,lH), 6,96(d,lH), 6,95(s,lH), 6,87(d,lH), 4,24(m,lH), 4,05(dd,lH), 3,63(m,4H), 2,72(m,2H), 2,63(t,2H), l,86(m,2H), l,70(m,2H), l,48(m,2H), 1,33(m,2H). EXEMPLO 468 N-(4-(5-(3-morfolin-4-il-propil)qulnolin-8-il)benzoil)-3-nltro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 468A 4-(5- (3-morfolin-4-il-3-oxopropil)quino!in-8-il)-benzoato de metila 0 produto desejado foi preparado substituindo 1-metil-piperazina por morfolina no Exemplo 201J.
EXEMPLO 468B 4- (5-(3-morfolin-4-il-propil)quinolin-8-il)-benzoato de metila 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 362A pelo Exemplo 468A no Exemplo 248A.
EXEMPLO 468C ácido 4-(5-(3-morfolin-4-il-propil)quinolin-8-il)-benzóico 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo IA pelo Exemplo 468B no Exemplo 1B.
EXEMPLO 468D N-(4-(5-(3-morfolin-4-il-propil)quinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 4 68C e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI) m/e 710, 712 (Μ- Η)-, (M+H)+. 1HNMR(300MHz,DMSO—dg) δ 2,02(m,2H), 2,98(m,4H), 3,15(t,2H), 3,28 (t,2H), 3,31(t,2H), 3,63(dt,2H), 3,72(m,4H), 7,06(d,lH), 7,20(tt,1H), 7,31(tt,2H), 7,40(dt,2H), 7,54-7,64(m,4H), 7,71(d,1H), 7,92(dd,1H), 7,96(d,2H), 8,56(d,lH), 8,61(dd,1H), 8,90(dd,1H) . EXEMPLO 469 1' - (4 - ( (((3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil) -4,4' -bipiperidino-l-carboxilato de terc-butila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1 B e o Exemplo 1C por ácido 4-(1'-terc-butóxi-carbonil)-4,4r-bipiperidin-l-il)-benzóico e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(-)) m/e 722 (M-H)-. 1HNMR(500MHz,DMSO-d6) δ 8,72(t,lH), 8,58(d,lH), 7,90(dd,lH), 7,72(d,2H), 7,37(d,2H), 7,25(t,2H), 7,19-7,14(m,2H), 6,89(d,2H), 3,93(br t,4H), 3,66{q,2H), 3,28(t,2H), 2,74(t,2H), 2,66-2,54(m,2H), l,68(dd,4H), l,38(s,9H), 1,24- 1,17(m,4H), 1,07-0,96(m,2H). EXEMPLO 470 3-nitro-N-(4-(4-(fenil-sulfonil)piperazin-l-il)benzoil)-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo cloro-formiato de metóxi-etila por cloreto de benzeno-sulfonila no Exemplo 325. MS (ESI(—)) m/e 680 (M-H)-. XHNMR(500MHz,DMSO—d6) δ 12,01(s,lH), 8,75(t,lH), 8,59(d,lH), 7,90(dd,1H), 7,78-7,63(m,7H), 7,36(d,2H), 7,25(t,2H), 7,19- 7,14(m,2H), 6,91 (d,2H), 3,66(q,2H), 3,39-3,42(m,4H), 3,28(t,2H), 3,01-2,97(m,4H). EXEMPLO 471 4-(((IR)-5-((amino-carbonil)amino)-1-((fenil-tio)metil)pentil)amino)-N-(4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida Uma solução do Exemplo 287 (60 mg, 0,1 mmol) e cianato de potássio (20 mg, 0,25 mmol) em metanol (1 ml) foi agitada a 55 °C por 1,5 h, resfriada até a temperatura ambiente, tratada com água, e extraída com dicloro-metano. Os extratos combinados foram lavados com solução saturada de bicarbonato de sódio, secada (MgS04) , filtrada e concentrada. 0 concentrado foi purificado por HPLC em fase reversa com 0-100% de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(+)) m/e 709 (M+H)+. lHNMR(5 0 0MH z,DMS0-d6) δ ll,97(s,lH), 8,53(d,1H), 8,32(d,lH), 7,85(dd,1H), 7,73(d,2H),7,25-7,10(m,6H), 6,93(d,2H), 5,90(s,1H), 4,10(m,1H) , 3,34 (m,6H), 2,91(t,2H), l,75(m,2H), 1,59(m,4H), l,42(m,8H), l,34(m,4H). EXEMPLO 472 4-((4-(((4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-4-((fenil-tio)metil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila EXEMPLO 472A 4-((( 9H-fluoren-9-il-metóxi)carbonil)amino)—4-hidróxi- metil)-piperidino-lcarboxilato de terc-butila O produto desejado foi preparado substituindo Fmoc-D-Asp(OtBu)-OH pelo ácido 1-(terc-butóxi-carbonil)-4-(((9H-fluoren-9-il-metóxi)carbonil)amino)piperidino-4-carboxilico no Exemplo 122A. MS (ESI) m/e 451, 453 (M-H)~, (M+H)+.
EXEMPLO 472B 4-((4-(amino-sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-4-(hidróxi-metil)-piperidino-l-carboxilato de terc-butila 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 122B pelo Exemplo 472A no Exemplo 122D. MS (ESI(-)) m/e 429 (M-H)".
EXEMPLO 472C 4-((4-(amino-sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-4-((fenil-tio)metil)-piperidino-l-carboxilato de terc-butila O produto desejado foi preparado substituindo o éster metilico de N-(terc-butóxi-carbonil}-L-serina pelo Exemplo 472B no Exemplo 133A. MS (ESI(-)) m/e 521 (M-H}'.
EXEMPLO 472D 4-((4-(((4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)amino)sulfonil)- 2-nitro-fenil)amino)-4-((fenil-tio)metil)piperidino-l-carboxilato de terc-butila 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C e o Exemplo 1B pelo Exemplo 472C e Exemplo 257C, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI) m/e 762, 764 (Μ- Η)'. XHNMR(300MHz,DMSO-d6) δ l,39(s,9H), l,41(m,4H), l,48(m,4H), 1,59(m,4H), l,79(dt,2H), 2,22(br d,2H), 2,99(m,2H), 3,21(m,4H), 3,61(s,2H), 3,72(br d,2H), 6,81(d,2H), 6,95(m,1H) , 7,02(td,2H), 7,21(m,3H), 7,74(d,2H), 7,80(dd,1H) , 8,24(br s,lH), 8,41(d,lH). EXEMPLO 473 N-(4-(5-(3-(4-metil-piperazin-l-il)propil)quinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno- sulfonamida EXEMPLO 4 7 3A 4-(5-(3-(4-metil-piperazin-l-il)propil)quinolin-8-il)- benzoato de metila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 362A pelo Exemplo 201J no Exemplo 248A.
EXEMPLO 473B ácido 4-(5-(3-(4-metil-piperazin-l-il)propil)quinolin-8-il)- benzóico O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo IA pelo Exemplo 473A no Exemplo 1B.
EXEMPLO 473C N-(4-(5-(3-(4-metil-piperazin-l-il)propil)quinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno- sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 473B e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI) m/e 723, 725 (Μ- Η)-. 1HNMR(300MHz,DMSO—d6) δ l,89(m,2H), 2,28(s,3H), 2,50(m,8H), 3,12 (t,2H), 3,27(t,2H), 3,29(t,2H), 3,61(dt,2H), 6,98(d,lH), 7,20 (tt,1H), 7,32 (tt,2H), 7,41(dd,2H), 7,52-7,61(m, 4H), 7,68 (dd,lH), 7,89(dd,lH), 7,96(d,2H), 8,52(d,lH), 8,58(dd,lH), 8,89(dd,1H). EXEMPLO 474 N-((2'-metóxi-4'-(3-morfolin-4-il-propil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((4-((fenil-tio)metil)piperidin-4-il)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C e o Exemplo 1B pelo Exemplo 472C e Exemplo 1220, respectivamente, no Exemplo 1D. O produto foi tratado com TFA (5 ml), agitado por 90 min, concentrado, e concentrado novamente, para fornecer o produto desejado. MS (ESI) m/e 758, 760 (M-H)“, (M+H)+. 1HNMR(300MHz,DMS0-d6) δ 1,89-2, 08(m,4H) , 3,65(dt,2H), 3,00(m, 2H), 3,22(br d,2H), 3,65(s,2H), 3,74(m,4H), 3,76(s,3H), 6,88(d,1H), 6,96(s,1H), 7,05(m,2H), 7,23(m,4H), 7,41(d,2H), 7,85(dd,1H), 7,91(d,2H), 8,14(s,lH), 8,42(d,lH). EXEMPLO 475 4-((( IR)-3-(dimetil-amino)-1-((fenil-tio)metil)propil)amino)-N-(4-(3,3-dimetil-pirrolidin-l-il)benzoil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C e o Exemplo 1B pelo Exemplo 122G e Exemplo 247C, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(+)) m/e 626 (M+H)+. XHNMR(500MHz,DMSO—d6) δ ll,92(s,lH), 9,42(s,lH), 8,55(d,lH), 8,30(d,1H0, 7,87(dd,1H), 7,73(d,2H), 7,25-7,10(m,6H), 6,50 (d,2H), 4,18(m,1H), 3,40(m,4H), 3,15(m,2H), 3,07(s,2H), 2,74(d,6H), 2,14(m,2H), l,77(t,2H), l,08(s,6H). EXEMPLO 476 4-((( IR)-3-(dimetil-amino)-1-((fenil-tio)metil)propil)amino)-N-(4-(4-etil-4-metil-piperidin-l-il)benzoil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C e o Exemplo 1B pelo Exemplo 122G e Exemplo 12 3C, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(+)) m/e 654 (M+H)+. 1HNMR(500MHz,DMSO-dg) δ 12,01(s,lH), 9,41(s,lH), 8,55(d,lH), 8,31(d,1H), 7,87(dd,1H), 7,73(d,2H), 7,25-7,10(m,6H), 6,93 (d,2H), 4,17(m, 1H), 3,45(m,2H), 3,40(d,2H), 3,26-3,10(m, 6H), 2,74(d,6H), 2,14(m,2H), l,38(m,4H), l,28(M,2h), 0,90(S,3h), 0, 80(T,3h) . EXEMPLO 477 N-(4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)-4-(((IR)—5-(dimetil-amino) -1-((fenil-sulfinil)metil)pentil)amino)-3-nitro- benzeno-sulfonamida Uma solução do Exemplo 124F (30 mg, 0,04 mmol) e periodato de sódio (46 mg, 0,22 mmol} em acetonitrila (0,5 ml), dicloro-metano (0,5 ml} e água (0,5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 24 h, tratada com água, e extraída com dicloro-metano. Os extratos combinados foram secados (MgS04) , filtrados e concentrados. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica com 80% de acetato de etila/10% de água/10% de ácido fórmico, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(+)) m/e 710 (M+H) + . ^NMR(500MHz,DMSO-de) δ 8,50(d,0,5H), 8,35(d,0,5H), 8,21(s, 1H), 7,94(d,0,5H), 7,90(dd,0,5H), 7,82(dd,0,5H), 7,71(d,2H), 7,70(d,lH0, 7,55(m,2H), 7,40(m,lH), 7,20(m,lH), 6,80(d,2H), 2,29 (m, 1H) , 2,18(d,6H), l,91(s,6H), l,68(m,lH), l,59(m,4H), l,49(m,4H), 1,45-1,30(m,6H). EXEMPLO 478 N~1—({5R)-5-((4-(((4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-6-(fenil-tio)hexil-N~2~,N~2—dimetil-glicinamida Uma mistura do Exemplo 287 (33 mg, 0,05 mmol), N,N-dimetil-glicina (10,3 mg, 0,10 mmol), EDCI (20 mg, 0,10 mmol) e HOBT (20 mg, 0,15 mmol) em DMA (0,6 ml) e dicloro-etano (0,3 ml) à temperatura ambiente foi agitada por 18 h e concentrada. O concentrado foi dissolvido em DMSO/metanol 1:1 (1 ml) e carregado em uma coluna de HPLC preparatória Nova-Pak HR C-18, 6 μΜ, 60A, 40 x 100 mm (eluida com 10-95% de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA) . O composto purificado foi dissolvido em dicloro-metano/metanol 1:1 (1 ml), tratado com HC1 2 M em dieti-éter (1 ml), e concentrado, para fornecer o sal cloridrato. MS (ESI) m/e 751,3, 749,4 (M+H)+, (M-H)~. 1HNMR(500MHz,DMSO-dg) δ 8,53(d,lH), 8,41(m,lH), 8,29(d,lH), 7,86(dd,1H), 7,73(d,2H), 7,25-7,09(m, 5H), 6,92(d,2H), 4,12 (m, 1H), 3,80(s,2H), 3,34(m,4H), 3,10(d,2H), 2,75(s,6H), 1,78 (m,2H), 1,60(m, 4H), 1,52-1,34(m,12H) . EXEMPLO 479 N-((5R)-5-((4-(((4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-6-(fenil-tio)hexil)-ciclo-propano-carboxamida O produto desejado foi preparado substituindo N,N- dimetil-glicina por ácido ciclo-propano-carboxílíco no Exemplo 478. MS (ESI) m/e 734,3, 732,4 (M+H)+, (M-H)_. ^NMR(500MHz,DMSO-de) δ 8,53(d,lH), 8,30(d,lH), 7,93(m,lH), 7,84(dd,1H), 7,73(d,2H), 7,25-7,09(m,5H), 6,92(d,2H), 4,12 (m,1H), 3,34(m,4H), 3,01(m,2H), l,78(m,2H), l,60(m,4H), 1,52-1,34(m,12H), 0, 61-0,56(m, 5H) . EXEMPLO 480 (4R)-4-( (4-( ( ( (2'-metóxi-4'-(3-morfolin-4-il-propil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-N,N-dixnetil-5-(fenil-tio)-pentanamida EXEMPLO 480A (2E,4R)-4-((terc-butóxi-carbonil)amino)-5-(fenil-tio)-pent- 2-enoato de terc-butila 0 Exemplo 134A (5,74 g, 20,4 mmol) em THF (25 ml) a 0 °C foi tratado com uma solução de {terc-butóxi-carbonil-metileno) -trifenil-fosforano (8,47 g, 22,5 mmol) em THF (25 ml), aquecida até a temperatura ambiente, agitada por 90 min, tratada com hexanos (50 ml), filtrada através de um leito de gel de silica, e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 15% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(-)) m/e 378 (M-H)“.
EXEMPLO 480B ácido (4R)-4-((terc-butóxi-carbonil)amino)-5-(fenil-tio)- pentanóico Uma mistura do Exemplo 480A (5 g, 13,2 mmol) e catalisador de Wilkinson (1 g) em tolueno (125 ml) foi agitada sob H2 a 60 °C por 18 h, resfriada, filtrada através de gel de sílica, e concentrada. O concentrado foi dissolvido em THF/água/MeOH 3:1:1 (150 ml), tratado com um excesso de 10 vezes de LiOH, e agitado por 24 h. A mistura foi vertida sobre solução saturada de NaH2PC>4 (200 ml) e extraída três vezes com acetato de etila (200 ml) . Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2S04) , filtrados e concentrados, para fornecer o produto desejado. MS (ESI) m/e 324, 326 (Μ-ΗΓ, (M+H)+.
EXEMPLO 480C (IR)-4-(dimetil-amino)-4-oxo-l-((fenil-tio)metil)-butil- carbamato de terc-butila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 122E pelo Exemplo 480B no Exemplo 122F. MS (ESI) m/e 351, 353 (M-H)“, (M+H)+.
EXEMPLO 480D (4R)-4-((4-(amino-sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-N,N-dimetil-5-(fenil-tio)-pentanamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 133A pelo Exemplo 480C nos Exemplos 133B e 133C. MS (ESI) m/e 451, 453 (M-H)", (M+H)+.
EXEMPLO 48QE (4R)-4-((4-((((2'-metóxi-4'-(3-morfolin-4-il-propil)-1,Γ-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-N,N-dimetil-5-(fenil-tio)-pentanamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C e o Exemplo 1B pelo Exemplo 4 8 0D e Exemplo 1220, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI) m/e 7 88, 7 90 (Μ- ΗΓ, (M+H)+. 1HNMR(300MHzfDMSO-d6) δ l,78(m,2H), l,95(m,2H), 2,35(m,2H), 2,40(t,4H), 2,62(t,2H), 2,82(s,3H), 2,96(s,3H), 3,30(dd,lH), 3,36(dd,1H), 3,58 (t,4H), 3,76(s,3H), 4,07(m,lH), 6,85(d,lH), 6,95(d,2H), 7,18(t,2H), 7,23(t,2H), 7,31(d,2H), 7,40(d,2H), 7,82(dd,1H), 7,90(d,2H), 7,95(d,lH), 8,15(d,lH), 8,48(d,lH). EXEMPLO 481 N-( (2'-metóxi-4'-(3-morfolin-4-il-propil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonll)-4-(((IR)-3-(4-metil-piperazin-l-il)-1-(fenil-tio)metil)propil)amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 481A 4-(((IR)-3-(4-metil-piperazin-l-il)-1-(fenil-tio)metil)propil)amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 122F pelo Exemplo 465A no Exemplo 122G. MS (ESI(+)) m/e 480 (M+H)+.
EXEMPLO 4 81B N- ( (2' -metóxi-4,' - ( 3-morfolin-4-il-propil) -1,1' -bifenil-4-il)carbonil)-4-(((IR)-3-(4-metil-piperazin-l-il)-1-(fenil-tio)metil)propil)amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C e o Exemplo 1B pelo Exemplo 481A e Exemplo 1220, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI) m/e 815, 817 (M- ΗΓ, (M+H)\ 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ l,52(m,2H), l,82(m,2H), 2,21(m,2H), 2,40 (t,4H), 2,48(t,2H), 2,80(m,4H), 3,04(m,4H), 2,98(dd,1H), 3,05(dd,1H), 3,53(s,3H), 3,58(t,4H), 3,62(s,3H), 3,91(m,1H), 6,65(d,1H), 6,78(m,2H), 6,95(t,lH), 6,99(m,3H), 7,07(d,2H), 7,20(d,2H), 7,62(dd,1H), 7,67{d,2H), 8,05(d,lH), 8,26(d,lH). EXEMPLO 482 3-(2-metóxi-4'-((((4-(((IR)-3-(4-metil-piperazin-l-il)-1-((fenil-tio)metil)propil)amino)-3-nitro-fenil)sulfonil)amino)carbonil)-1,1'-bifenil-4-il)-N,N- dimetil-propanamida EXEMPLO 4 82A ácido 4'-(3-(dimetil-amino)-3-Qxopropil)-2' —metóxi-1,lf- bifenil-4-carboxílico 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo IA pelo Exemplo 427A no Exemplo 1B.
EXEMPLO 482B 3-(2-metóxi-4' -((((4-(((IR)-3-(4-metil-piperazin-l-il)-1-((fenil-tio)metil)propil)amino)-3-nitro-fenil)sulfonil)amino)carbonil)-1,1' -bifenil-4-il)-N,N- dimetil-propanamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 482A e Exemplo 481A, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI) m/e 787, 789 (M- ΗΓ, (M+H)\ 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) δ l,90(m,2H), 2,50(m,2H), 2,64(m,4H), 2,71(t,2H), 2,82(s,3H), 2,84(m,2H), 2,95(s,3H), 3,00(dd,2H), 3,334 (s,3H), 3,36{m,4H) , 3,76(s,3H), 4,18(m,lH), 5,21(t,lH), 6,90(d,1H), 7,01(s,1H), 7,14(m,2H), 7,21(m,3H), 7,29(d,2H), 7,49(d,2H), 7,90(d,2H), 8,25(d,lH), 8,52(d,lH). EXEMPLO 483 3-(2-metóxi-4'-((((4-(((IR)-3-(4-metil-piperazin-l-il)-3-oxo-1-((fenil-tio)metil)propil)amino)-3-nitro-fenil)sulfonil)amino)carbonil)-1,1'-bifenil-4-il)-N,N- dimetil-propanamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 482A e Exemplo 465A, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI) m/e 801, 803 (Μ- Η)-, (M+H)+. 1HNMR(300MHz,DMSO-de) δ 2,62(m,4H), 2,63{t,2H), 2,76(dd,lH), 2,81(m,2H), 2,82(s,3H), 2,95(s,3H), 3,00(m,2H), 3,31(s,3H), 3,36(m,4H), 3,40{m,lH), 3,76(s,3H), 4,34(m,lH), 6,83(d,lH), 6,99(s,1H), 7,19(t,2H), 7,25{t,2H), 7,32(d,lH), 7,39(d,2H), 7,59(d,1H), 7,8 0(d,1H), 7,88(d,2H), 7,95(d,lH), 8,46(d,lH), 8,55(d,1H) . EXEMPLO 484 4-((( IR) -4- (dimetil-amino) -1- ( ( fenil-tio) metil) butil) amino) -N-((2' -metóxi-4' -(3-(4-metil-piperazin-l-il)propil)-!,!'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 484A ácido 2'-metóxi-4'-(3-(4-metil-piperazin-l-il)propil)-1,1'- bifenil-4-il)-carboxilico 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo IA pelo Exemplo 248A no Exemplo 1B.
EXEMPLO 484B 4-(((IR)-4-(dimetil-amino)-1-((fenil-tio)metil)butil)amino)-N-((2'-metóxi-4'-(3-(4-metil-piperazin-l-il)propil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 484A e Exemplo 489A, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI) m/e 7 87, 78 9 (ΜΗ)", <M+H)\ 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ l,53(m,4H), l,75(m,2H), 2,18(s,3H), 2,26(s,6H), 2,38(m, 4H), 2,60(t,2H), 2,98(m,8H), 3,74(s,3H), 4,02(m,1H), 5,82(m,2H0, 6,85{d,lH), 6,93(s,lH), 6,95(d,lH), 7,17(dd,2H), 7,25(td,2H), 7,33(dt,2H), 7,38(d,2H), 7,82(dd, 1H), 7,88(d,2H), 8,15(d,lH), 8,46(d,lH). EXEMPLO 485 N-(4 —(4-etil-4-metóxi-piperidin-l-il)benzoil)-3-nitro-4-( (2-(fenil-tlo)etil)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 485A 4-etil-4-metóxi-piperidino-l-carboxilatQ de terc-butila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 494A pelo Exemplo 495A no Exemplo 494B.
EXEMPLO 485B 4-etil-4-metòxi-piperidina 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 494B pelo Exemplo 485A no Exemplo 494C.
EXEMPLO 485C 4-(4-etil-4-metòxi-piperidin-l-il)-benzoato de terc-butila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 494C pelo Exemplo 485B no Exemplo 494D.
EXEMPLO 485D ácido 4-(4-etil-4-metóxi-piperidin-l-il)-benzóico O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 493A pelo Exemplo 485C no Exemplo 493B.
EXEMPLO 485E N- (4-(4-etil-4-metóxi-piperidin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-( (2^ (fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 481D e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(+)) m/e 599 (M+H)+. 1HNMR(500MHz,DMSO-d6) δ ll,98(s,lH), 8,78(t,lH), 8,60(d,lH), 7,91(dd,1H0, 7,73(d,2H), 7,37(d,2H), 7,28(m,2H), 7,18(m,2H), 6,93(d,2H), 3,65(m,4H) , 3,28{t,2H), 3,07(m,5H), l,75(m,2H), 1,43(m,4H), 0,77(t,3H). EXEMPLO 486 N- (4-(4-(benzil-sulfonil)piperazin-l-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(£enil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo cloro-formiato de 2-metóxi-etila por cloreto de benzil-sulfonila no Exemplo 325. MS (ESI(-)} m/e 694 (M-H)“. 1HNMR(500MHz,DMSO-dg) δ 12,06(s,lH), 8,76(t,lH), 8,60(d,lH), 7,92(dd,1H), 7,76(d,2H), 7,44-7,35 (m,7H), 67,30-7,16(m, 4H) , 6,96(d,2H), 4,46(s,2H), 3,66(q,2H), 3, 36-3,28(m, 6H), 3,23- 3,19(m,4H). EXEMPLO 487 N- (4-(4-((4-metil-fenil)sulfonil)piperazin-l-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo cloro-forraiato de 2-metóxi-etila por cloreto de p-tolueno-sulfonila no Exemplo 325. MS (ESI(—)) m/e 694 (M-H)~. 1HNMR(500MHz,DMS0-d6) δ 12,04(s,lH), 8,77(t,lH), 8,59(d,lH), 7,90(dd,1H), 7,72-7,63(m,2H), 7,64(d,2H), 7,45(d,2H), 7,26 (t,2H), 7,18-7,14(m, 2H), 6,91(d,2H), 3,66(q,2H), 3,42-3,39 (m,4H), 3,28 (t,2H), 2, 97-2,94(m,4H), 2,39(s,3H). EXEMPLO 488 N-(4-(4-benzil-piperidin-l-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil- tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 488A 4-(4-benzil-piperidin-l-il)-benzoato de terc-butila 0 produto desejado foi preparado substituindo 4-hidróxi-4—fenil-piperidina por 4-benzil-piperidina no Exemplo 493A.
EXEMPLO 488B ácido 4-(4-benzil-piperidin-l-il)-benzóico O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 493A pelo Exemplo 488A no Exemplo 493B.
EXEMPLO 488C N-(4-(4-benzil-piperidin-l-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 4 88B e Exemplo 7 7B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(+)) m/e 631 (M+H)+. 1HNMR(500MHz,DMSO-dg) δ ll,98(s,lH), 8,78(t,lH), 8,60(d,lH), 7,91(dd,1H), 7,73(d,2H) , 7,37(d,2H), 7,27(m,4H), 7,18(m,5H), 6,93(d,2H), 3,90(2H,m), 3,66{q,2H), 3,28(m,2H), 2,78(t,2H), 2,53(m,2H), l,77(m,lH), l,63(m,2H), l,19(m,2H). EXEMPLO 489 4-(((IR)-4-(dimetil-amino)-1-((fenil-tio)metil)butil)amino)-N-((2'-metóxi-4'-(2-(4-metil-piperazin-l-il)etil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 489A 4-(((IR)-4-(dimetil-amino)-1-((fenil-tio)metil)butil)amino)- 3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 122F pelo Exemplo 480D no Exemplo 122G. MS (ESI) m/e 437, 439 (M-H)-, (M+H)+.
EXEMPLO 489B 4-(((IR)-4-(dimetil-amino)-1-((fenil-tio)metil)butil)amino)-N-((2'-metóxi-4'-(2-(4-metil-piperazin-l-il)eti1)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 242B e Exemplo 48 9, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI) m/e 773, 775 (ΜΗ)-, (M+H) +. 1HNMR(300MHz,DMSO-de) δ 1,78(m,4H), l,91(m,2H), 2,51(m,2H), 2,66(s,6H), 2,71(m,4H), 3,00(m,2H), 3,17(s,3H), 3,36(m,6H), 3,76(s,3H), 4,05(m,1H), 6,90(d,lH), 7,00(m,2H), 7,18(m,lH), 7,22(m,3H), 7,31(d,2H), 7,39(m,2H), 7,83(dd,lH), 7,90(d,2H), 8,15(s,1H), 8,48(d,1H). EXEMPLO 490 3-(2-metóxi-4'-((((4-(((IR)—4-(4-metil-piperazin-l-il)-1-((fenil-tio)metil)butil)amino)-3-nitro-fenil)sulfonil)amino)carbonil)-1,1'-bifenil-4-il)-N,N- dimetil-propanamida EXEMPLO 490A (IR)-4-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-l-((fenil-tio)metil)-butil-carbamato de terc-butila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 122E e dimetil-amina pelo Exemplo 480B e n-metil-piperazina, respectivamente, no Exemplo 122F. MS (ESI) m/e 406, 408 (M-H)", (M+H)+.
EXEMPLO 4 90B 4-(((IR)-4-(4-metiI-piperazin-l-il)-1-((fenil-tio)metil)butil)amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 122F pelo Exemplo 490A no Exemplo 122G, e depois substituindo o Exemplo 133A pelo produto assim obtido, no Exemplo 133B. MS (ESI) m/e 492, 494 (M-H)~, (M+H)+.
EXEMPLO 490C 3-(2-metóxi-4'-((((4-(((IR)-4-(4-metil-piperazin-l-il)-1-((fenil-tio)metil)butil)amino)-3-nitro-fenil)sulfonil)amino)carbonil)-1,1'-bifenil-4-il)-N,N- dimetil-propanamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 482A e Exemplo 490B, respectivamente, no Exemplo 1D. 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) δ l,78(m,4H), 2,52(dd,2H), 2,61(m,6H), 2,72(s,3H), 2,83(s,3H), 2,85(m,2H), 2,96(s,3H), 3,01(m,4H), 3,37(m,2H), 3,76(s,3H), 4,ll(m,lH), 6,91(d,lH), 7,01(s,lH)., 7,09(d,1H), 7,15(d,1H), 7,20(m,3H), 7,30(d,2H), 7,46(d,2H), 7,90(dd,1H), 7,93(d,2H), 8,21(d,lH), 8,52(d,lH). EXEMPLO 491 4-(2-(4^-((((4-(((lR)-3-(dimetil-amino)-1-((fenil-tio)metil)propil)amino)-3-nitro-fenil)sulfonil)amino)carbonil)-2-metóxi-l,1' -bifenil-4-il)etil)piperazino-l-carboxilato de terc-butila EXEMPLO 4 91A 4- (2-hidróxi-etil)-2-metóxi-fenol 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 201E por álcool homovanililico no Exemplo 201F.
EXEMPLO 4 91B 4'-(2-hidróxi-etil)-2’-metóxi-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metiia 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 5A pelo Exemplo 491A no Exemplo 5B.
EXEMPLO 491C 2'-metóxi—4’-(2-oxoetil)-l,l' -bifenil-4-carboxilato de metiia Uma solução do Exemplo 491B (2,47 g, 8,63 mmol) em dicloro-metano (25 ml) à temperatura ambiente foi tratada com periodinano Dess-Martin (4,03 g, 9,49 mmol), agitada por 90 min, e concentrada. 0 concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com acetato de etila:hexanos 1:1, para fornecer o produto desejado.
EXEMPLO 4 91D 4-(2-(2-metóxi-4'-(metóxi-carbonil)-!,!'-bifenil-4-il)etil)piperazino-l-carboxilato de terc-butila Uma solução de Exemplo 491C (400 mg, 1,41 mmol) e 1-piperazino-carboxilato de terc-butila (289 mg, 1,55 mmol) em 1,2-dicloro-etano (5 ml) à temperatura ambiente foi tratada com triacetóxi-boro-hidreto de sódio (329 mg, 1,55 mmol), e agitada por 16 h. A solução foi purificada por cromatografia de coluna em gel de silica com dicloro-metano :metanol : hidróxido de amônio concentrado 90:10:0,25, para forncer o produto desejado.
EXEMPLO 4 91E ácido 4'-(2-(4-(terc-butóxi-carbonil)piperazin-l-il)etil)-2'-metóxi-1,1'-bifenil-4-carboxilico O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo IA pelo Exemplo 491D no Exemplo 1B.
EXEMPLO 4 91F 4-(2-(4'-( ( ((4-(((IR)-3-(dimetil-amino)-1-((fenil-tio)metil)propil)amino)-3-nitro-fenil)sulfonil)amino)carbonil)-2-metóxi-l,1'-bifenil-4-il)etil)piperazino-l-carboxilato de terc-butila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 491E e Exemplo 122G, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI) m/e 845, 847 (Μ- Η)-, (M+H) +. 1HNMR(300MHz,DMSO-de) δ l,39(s,9H), 2,08(m,2H), 2,52(s,6H), 2,42(m,4H) , 2,58(m,2H), 2,76(m,6H), 3,06(m,2H), 3,33(t,2H), 3,73 {s,3H), 4,09(m,1H) , 6,88(d,lH), 6,90(d,1H), 6,98{s,lH), 7,18(dd,2H) , 7,26 (tt,2H) , 7,32(dt,2H), 7,38(d,2H), 7,82(dd, 1H), 7,88(d,2H), 8,23(d,1H), 8,48(d,lH). EXEMPLO 492 4-(2-(4'-( (( (4-( ( (IR)-3-(dimetil-amino)-1-( (fenlitro )metil)propil)amino)-3-nitro-fenil)sufonil)amino)carbonil)-2-metóxi-l,1'-bifenil—4-il)etil)-piperazino-l-carboxamida Uma solução do Exemplo 499 (40 mg, 0,05 mmol) em DMF (0,5 ml) à temperatura ambiente foi tratada com isocianato de trimetil-silila (7 mg, 0,06 mmol), e agitada por 16 h. A solução foi purificada por cromatografia de coluna em gel de silica com dicloro-metano/metanol/hidróxido de amônio concentrado 80:20:0,5, para fornecer o produto desejado. MS (ESI) m/e 788, 790 (M-H)~, (M+H)+. 1HNMR{300MHz,DMSO-d6) δ 2,ll(m,2H), 2,69{s,6H), 2,71{m,2H), 2,86(m,4H), 3,05(m,2H), 3,08(m,4H), 3,16(d,2H), 3,34{t,2H), 3,75(s,3H), 4,09(m,1H), 6,13(s,2H), 6,88(d,1H), 6,95(d,lH), 7,00(s,1H), 7,15-7,33(m,6H), 7,40(d,2H), 7,83(dd,lH), 7,88 (d,2H), 8,14(d,1H), 8,48(d,lH). EXEMPLO 493 4-(((IR)-5-(dimetil-amino)-1-((fenil-tio)metil)pentil)amino)-H-(4-(4-hidróxi-4-fenil-piperidin-l-il)benzoil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 493A 4-(4-hidròxi-4-fenil-piperidin-l-il)-benzoato de terc-butila Uma solução de 4-hidróxi-4-fenil-piperidina (221 mg, 1,2 5 mmol) em DMSO (1 ml) foi tratada com 4-flúor-benzoato de terc-butila (196 mg, 1,0 mmol) e carbonato de potássio em pó (173 mg, 1,25 mmol), agitada intensamente a 125 °C por 16 h, resfriada até a temperatura ambiente, diluida com dietil-éter, lavada com salmoura, secada (MgS04) , filtrada e concentrada, para fornecer o produto desejado. MS (DCI(+)) m/e 354 (M+H)+.
EXEMPLO 4 93B ácido 4-(4-hidróxi-4-fenil-piperidin-l-il)-benzóico Uma solução do Exemplo 493A (0,32 g, 0,91 mmol) em TFA (2 ml) à temperatura ambiente foi agitada por 1 h, e concentrada. O concentrado foi destilado com formação de azeótropo com tolueno três vezes, e secado, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(+)) m/e 298 (M+H)+.
EXEMPLO 4 93C 4-(((IR)-5-(dimetil-amino)-1-((fenil- tio)meti1)pentil)aroino)-N-(4-(4-hidróxi-4-fenil-piperidin-1-il)benzoil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C e o Exemplo 1B pelo Exemplo 124E e Exemplo 493B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(+)) m/e 732 (M+H)+. 1HNMR(500MHz,DMSO-de) δ 8,45(d,lH), 8,15(d,lH), 7,84(dd,lH), 7,75{d,2H), 7,45(d,2H}, 7,30(m,4H), 7,20(m,4H), 6,95{d,lH), 6,87(d,2H), 5,00(s,1H), 4,02(m,lH), 3,65(m,2H), 3,18(m,2H), 2,90{m,2H), 2,67(s,6H), 2,00(m,2H), 1,85-1,50(m,6H), l,35(m, 2H) . EXEMPLO 494 4-((( IR) -5-(dimetil-amino)-1-((fenil-tio)metil)pentil)amino)-N-(4-(4-metóxi-4-metil-piperidin-l-il)benzoil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 494A 4-hidróxi-4-metil-piperidino-l-carboxilato de terc-butila Uma solução 3 M de brometo de metil-magnésio em dietil-éter (2,0 ml) a 0 °C foi tratada com uma solução de 4-oxo-l-piperidino-carboxilato de terc-butila (1,0 g, 5,00 mmol) em dietil—éter (5 ml), aquecida até a temperatura ambiente, agitada por 18 h, tratada com solução saturada de NH^Cl, e extraída com dietil-éter. Os extratos combinados forma lavados com salmoura, secados (MgS04) , filtrados e concentrados. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica com 20-50% de acetato de etila/heptano, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(+)) m/e 216 (M+H)+.
EXEMPLO 494B 4-metóxi-4-metil-piperidino-l-carboxilato de terc-butila Uma suspensão de NaH a 60% em óleo mineral (160 mg, 4 mmol) em THE (5 ml) à temperatura ambiente foi tratada com uma solução do Exemplo 494A (430 mg, 2,0 mmol) em THF (5 ml), aquecida até 55 °C por 2 h, resfriada até a temperatura ambiente, tratada com HMPA (2,5 ml) e iodeto de metila (0,50 ml), aquecida até 55 °C por 16 h, resfriada até a temperatura ambiente, a reação foi interrompida rapidamente com solução aquosa de ácido cítrico a 10%, e extraída duas vezes com dietil-éter. Os extratos combinados foram lavados seqüencialmente com água, solução saturada de NaHC03 e salmoura, secados (MgS04), filtrados e concentrados. O Concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica com 10-20% de acetato de etila/heptano, para fornece ro produto desejado.
EXEMPLO 494C 4-metóxi-metil-piperidina Uma solução do Exemplo 494B (115 mg, 0,5 mmol) em TFA (1 ml) à temperatura ambiente foi agitada por 1,5 h e concentrada. O produto foi destilado com formação de azeótropo com tolueno três vezes e concentrado, para fornecer o produto desejado como sal triflúor-acetato.
EXEMPLO 494D
4-(4-metóxi-4-metil-piperidin-l-il)-benzoato de terc-butila Uma solução do Exemplo 4 94C (0,5 mmol) em DMSO (0,5 ml) à temperatura ambiente foi tratada com 4-flúor-benzoato de terc-butila (118 mg, 0,60 mmol e carbonato de potássio em pó (207 mg, 1,5 mmol), aquecida até 125 °C por 16 h, e resfirada até a temperatura ambiente. A mistura foi diluida com acetato de etila, lavada com salmoura, secada (MgSCU), filtrada e concentrada. 0 concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 10-30% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado. MS (DCI(+)) m/e 306 (M+H)+.
EXEMPLO 494E ácido 4-(4-metôxi-4-metil-piperidin-l-il)-benzóico 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 493A pelo Exemplo 494D no Exemplo 493B.
EXEMPLO 494F 4-(((IR)-5-(dimetil-amino)-1-((fenil-tio)metil)pentil)amino)-N-(4-(4-metóxi-4-metil-piperidin-l-il)benzoil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 494E e Exemplo 124E, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(+)) m/e 684 (M+H)+. 1HNMR(500MHz,DMS0-d6) δ 8,45(d,lH), 8,15(d,lH), 7,82(dd,lH), 7,73{d,2H), 7,30{d,2H), 7,25(t,2H), 7,15(m,lH), 6,95(d,1H), 6,80(d,2H), 4,02(m, 1H), 3,35(m,2H), 3,10(s,3H), 3,05(m,2H), 2,90(m, 2H), 2,68(s,6H), l,75(m,4H), l,55(m,4H), l,30(m,4H), 1,10(s,3H). EXEMPLO 495 4- ( ( (IR) -5-(dimetil-amino)-1-((fenil-tio)metil)pentil)amino)-N-(4-(4-etil-4-hidróxi-piperidin-1-il)benzoil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 4 95A 4-etil-4-hidróxi-piperidino-1-carboxilato de terc-butila 0 produto desejado foi preparado substituindo brometo de metil-magnésio por brometo de etil-magnésio no Exemplo 494A. EXEMPLO 4 95B 4-etil-piperidin-4-ol 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 492B pelo Exemplo 4 95A no Exemplo 492C.
EXEMPLO 4 95C 4-(4-etil-4-hidróxi-piperidin-l-il)-benzoato de terc-butila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 494C pelo Exemplo 495B no Exemplo 494D.
EXEMPLO 495D ácido 4-(4—etil-4-hidróxi-piperidin-l-il)-benzóico 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 493A pelo Exemplo 4950 no Exemplo 493B.
EXEMPLO 495E 4-(((IR)-5-(dimetil-amino)-1-((fenil-tio)metil)pentil)amino)-N-(4-(4-etil-4-hidróxi-piperidin-l-il)benzoil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 495D e Exemplo 124E, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(+)) m/e 684 (M+H)+. 1HNMR(500MHz,DMSO-d6) δ ll,95(s,lH), 9,25(s,lH), 8,55(d,lH), 8,31(d,1H0, 7,88(dd,1H), 7,72(d,2H), 7,25-7,05(m,5H), 6,93 (d,2H), 4,10(m,1H), 3,60(m,2H), 3,35(m,2H), 3,20(m,2H), 2,95(m,2H) , 2,70(d,6H), 1,75(m,2H), l,55(m,2H), l,50-l,30(m, 8H), 0,80(t,3H). EXEMPLO 496 N-(4-(4-benzil-4-hidróxi-piperidin-1-il)benzoil)-4-(((IR)-5-(dimetil-amino)-1-({fenil-tio)metil)pentil)amino)-3-nitro- benzeno-sulfonamida EXEMPLO 4 96A 4-(4-benzil-4-hidróxi-piperidin-l-il)-benzoato de terc- butila O produto desejado foi preparado substituindo 4-hidróxi-4-fenil-piperidina por 4-hidróxi-4-benzil-piperidina no Exemplo 493A.
EXEMPLO 496B ácido 4-(4-benzil-4-hidróxi-piperidin-l-il)-benzóico O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 493A pelo Exemplo 496A no Exemplo 493B.
EXEMPLO 496C N-(4-(4-benzil-4-hidróxi-piperidin-l-il)benzoil)-4-(((lR)-5-(dimetil-amino)-1-((fenil-tio)metil)pentil)amino)-3-nitro- benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C e o Exemplo 1B pelo Exemplo 124E e Exemplo 4 96B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(+)) m/e 746 {M+H)+. 1HNMR(500MHz,DMSO-dg) δ 8,45(d,lH), 8,15(d,lH), 7,80(dd,lH), 7,70(d,2H), 7,35-7,15(m,10H), 6,95(d,lH), 6,80{d,2H), 4,30 (s,1H), 4,02 ( s,1H), 3,45(m,2H), 3,05(m,2H), 2,90(m,2H), 2,70 (s,2H), 2,65 (s,6H), l,75(m,2H), l,55(m,4H), 1,50-1,20(m,4H) . EXEMPLO 497 N~2—((4'-((((4-{((IR)-4-(dimetil-amino)-1-((fenil-tio)metil)butil)amino-3-nitro- fenil)sulfonil)amino)carbonil)-2-metóxi-l,1'-bifenil-4-il)metil)-N~1~,N~1~,N~2—trimetil-glicinainida EXEMPLO 497A 4'-(((2-dimetil-amino)-2-oxoetil)(metil)amino)metil) -2' -metóxi-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 491C e 1-piperazino-carboxilato de terc-butila pelo Exemplo 1221 e dimetilamida de sarcosina, respectivamente, no Exemplo 491D.
EXEMPLO 497B ácido 4'-({{ 2-dimetil-amino)-2-oxoetil) (metil)amino)metil)-2'-metóxi-1,1'-bifenil-4-carboxilico 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo IA pelo Exemplo 497A no Exemplo 1B.
EXEMPLO 497C N~2~-((4' -((((4-(((lR)-4-(dimetil-amino)-1-((fenil-tio) metil)butil)amino-3-nitro-fenil)sulfonil)amino)carbonil)-2-metóxi-l,1’-bifenil-4-il) metil)-N~l~,N~l-,N~2~-trimetil-glicinamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 4 97B e Exemplo 4 8 9A, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI) m/e 775, 777 (Μ- Η)", (M+H)+. 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) δ l,55(m,4H), l,75(m,2H), 2,20(s,3H), 2,32(s,6H), 2,45(t,2H), 2,81(s,3H), 3,02(s,3H), 3,23(s,2H), 3,58(s,2H), 3,7 4{s,3H), 4,02(m,1H), 6,95(d,2H), 7,04(s,lH), 7,18(dt,1H), 7,24(m,2H), 7,31(m,2H), 7,40(d,2H), 7,83(dd, 1H) , 7,8 9(d,2H), 8,11(d,2H), 8,47(d,lH).
EXEMPLO 4 98A 4'- (((2-dimetil-amino)-2-oxoetil) (metil)amino)etil)-2'-metóxi-1,1’-bifenil-4—carboxilato de metila O produto desejado foi preparado substituindo o 1-piperazino-carboxilato de terc-butila por dimetilamida de sarcosina no Exemplo 491D.
EXEMPLO 498B ácido 4'-(((2-dimetil-amino)-2-oxoetil)(metil)amino)etil)-2’-metôxi—lf1'-bifenil-4-carboxilico 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo IA pelo Exemplo 498A no Exemplo 1B.
EXEMPLO 4 98C N~2— ( (4' - ( ( ( (4- ( ( (IR) - 4- (dimetil-amino) -1- ( (fenil-tio)metil)butil)amino-3-nitro-fenil)sulfonil)amino)carbonil)-2-metôxi-1,1'-bifenil-4-il)etil)-N~l~,N~l~,N~2~-trimetil-glicinamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 10 pelo Exemplo 498B e Exemplo 489A, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI) m/e 78 9, 7 91 (M- ΗΓ, (M+H) +. 1HNMR(300MHz,DMSO—d6) δ l,65(m,4H), l,75(m,2H), 2,35(s,3H), 2,57(s,6H), 2,78(s,3H), 2,81(m,6H), 2,91(s,3H), 3,35(s,2H), 3,74(s,3H), 4,04(m,1H), 6,86(d,lH), 6,96(m,2H), 7,18(m,2H), 7,25(t,2H), 7,32(m, 2H), 7,38(d,2H), 7,83(dd,lH), 7,88(d,2H), 8,14(d,1H), 8,47(d,1H). EXEMPLO 499 4-((IR)-3-(dimetil-amino)-1-((fenil-tio)metil)propil)amino-N-( (2'-met6xi-4'-(2-piperazin-l-il-eti1)-1,1'-bi feni1-4- il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida Uma solução do Exemplo 491F (284 mg, 0,34 mmol) em 1,4-dioxno (1,5 ml) e HC1 4 M (1,5 ml) à temperatura ambiente foi agitada por 16 h. A solução foi purificada por cromatografia de coluna em gel de silica com dicloro-metano/metanol/hidróxido de amônio concentrado 80:20:0,5, para fornecer o produto desejado. MS (ESI) m/e 745, 747 (Μ- Η)-, (M+H)+. 1HMMR(300MHz,DMSO-de) δ 2,ll(m,2H), 2,62(s,6H), 2,67(m,4H), 2,77(m,2H), 3,00(m,2H), 3,06(m,4H), 3,16(d,2H), 3,33(t,2H), 3,75(s,3H), 4,09(m,1H), 6,88(d,lH), 6,95(d,lH), 6,98(s,lH), 7, 15-7,22(m,2H) , 7,24-7, 33(m,4H), 7,38(d,2H), 7,82(dd,1H), 7,88(d,2H), 8,17(d,1H), 8,47(d,lH0. EXEMPLO 500 4- ( (4'-(({(4-(((IR)-3-(dimetil-amino)-1-((fenil-tio)metil)propil)amino)-3-nitro-fenil)sulfonil)amino)carbonil)-2-metóxi-l,1’-bifenil-4-iljmetil)-3-oxopiperazino-l-carboxilato de terc-butila EXEMPLO 5Q0A piperazin-2-ona Uma solução de etileno-diamina (66,40 g, 1.106 mmol) em etanol (300 ml) à temperatura ambiente foi tratada em gotas com uma solução de cloro-acetato de etila (20,0 g, 184 mmol) em etanol (100 ml) por 3 h, agitada por 2 h, tratada com etóxido de sódio (13,13 g, 193 mmol) e filtrada. 0 filtrado foi concentrado, dissolvido em DMF (200 ml) , agitado por 16 h, aquecido até 65 °C por 72 h, resfriado até a temperatura ambiente, e concentrado. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com dicloro-metano/metanol/hidróxido de amônio concentrado 80:20:0,5, para fornecer o produto desejado.
EXEMPLO 50QB 3-oxopiperazino-l-carboxilato de terc-butila Uma solução do Exemplo 500A (500 mg, 4,99 mmol) em acetonitrila (25 ml) à temperatura ambiente foi tratada com B0C20 (1.198 mg, 5,49 mmol), agitada por 3 h, e concentrada. 0 concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com acetato de etila/metano 95:5, para fornecer o produto desejado.
EXEMPLO 500C 4'-(bromo-metil)-2' -metóxi-1,1' -bifenil-4-carboxilato de metila Uma solução do Exemplo 417A (1,50 g, 5,51 mmol) em DMF (18,0 ml) a 0 °C foi tratada com LiBr (526 mg, 6,06 mmol) e PBr3 (1,64 g, 6,06 mmol), aquecida até a temperatura ambiente, e agitada por 30 min. A solução foi purificada por cromatografia de coluna em gel de silica com acetato de etila/hexanos 3:7, para fornecer o produto desejado.
EXEMPLO 5OOP 4-((2-metóxi-4'-(metóxi—carbonil)—1,1'-bifenil-4-il)metil)-3-oxopiperazino-l-carboxilato de terc-butila Uma solução do Exemplo 500B (328 mg, 1,64 mmol) em DMF (4 ml) à temperatura ambiente foi tratada com 15-coroa-5 (361 mg, 1,64 mmol) e hidreto de sódio a 60% em óleo mineral (66 mg, 1,64 mmol). A mistura foi tratada com uma solução do Exemplo 500C (500 mg, 1,49 mmol) em DMF (2 ml), aquecida até 60 °C por 16 h, resfriada até a temperatura ambiente, tratada com água (20 ml), e extraída três vezes com acetato de etila (50 ml) . Os extratos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secados (Na2S04), filtados e concentrados. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com acetato de etila/hexanos 1:1, para fornecer o produto desejado.
EXEMPLO 500E ácido 4' -((4-(terc-butóxi-carbonil)-2-oxopiperazin-l-il)metil)-2'-metóxi-1,1' -bifenil-4-carboxílico O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo IA pelo Exemplo 500D no Exemplo 1B.
EXEMPLO 5Q0F 4—((4'-((((4-(((IR)-3-(dimetil-amino)-1-((fenil-tio)metil)propil)amino)-3-nitro-fenil)sulfonil)amino)carbonil)-2-metóxi-1,1’-bifenil-4-il)metil)-3-oxopiperazino-l-carboxilato de terc-butila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 500E e Exemplo 122G, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI) m/e 845, 847 (Μ- Η)", (M+H)+. 1HNMR(300MHz,DMSO-de) δ l,41(s,9H), 2,01(m,2H), 2,33(s,6H), 2,65(m,2H), 3,27(d,2H), 3,32(t,2H), 3,56(t,2H), 3,74(s,3H), 4,01(s,2H), 4,09(m,1H), 4,57(s,2H), 6,88(m,2H), 6,98<s,lH), 7,18(dt,1H), 7,26(m,3H) , 7,32(m,2H), 7,39(d,2H), 7,81(dd, 1H), 7,88(d,2H), 8,34(d,1H), 8,47(d,lH). EXEMPLO 501 4-(((IR)-3-(dimetil-amino)-1-((fenil- tio)metil)propil)amino)-N-((2'-metóxi-4'-((2-oxopiperazin-l-il)metil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno- sulfonamida Uma solução do Exemplo 500F (73 mg, 0,09 mmol) em dioxano (1 ml) e HC1 4 Μ (1 ml) à temperatura ambiente foi agitada por 16 h, e purificada por cromatografia de coluna em gel de silica com dicloro-metano/metanol/hidróxido de arnônio concentrado 80:20:0,5, para fornecer o produto desejado. MS (ESI) m/e 745, 747 (M-H)-, (M+H)+. ^NMRÍ300MHz,DMS0-d6) δ 2,07(m,2H), 2,54(d,6H), 2,74(m,lH), 3,04(m,2H), 3,17(d,2H), 3,23(t,2H), 3,32(t,2H), 3,47(s,2H), 3,74(s,3H), 4,09(m,1H), 4,54{s,2H), 6,89-6,99(m,3H), 7,17 (tt,2H), 7,22-7,34 (m,4H) , 7,39(d,2H), 7,81(dd,lH), 7,88(dd, 2H), 8,21(d,1H), 8,47(d,lH). EXEMPLO 502 N-¢4-(4-(4-metóxi-benzoil)piperazin-l-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo cloro-formiato de 2-metóxi-etila por cloreto de 4-metóxi-benzoíla no Exemplo 325. MS (ESI(-)) m/e 674 (M-H)-. XHNMR(300MHz,DMSO-d6) δ 12,02(s,lH), 8,76(t,lH), 8,61(d,lH), 7,92 (dd, 1H-) , 7,77 (d, 2H) , 7,41(d,2H), 7,37(d,2H), 7,26(t,2H), 7,15-7,20(m,2H), 6,99(d,2H), 6,95(d,2H), 3,80(s,3H), 3,67(q, 2H), 3,61(br s,4H), 3,39(br s,4H), 3,28(t,2H). EXEMPLO 503 N-(4-(4-((3-flúor-fenil)sulfonil)piperazin-l-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo cloro-formiato de 2-metóxi-etila por cloreto de 3-flúor- benzeno-sulf onila no Exemplo 325. MS (ESI(-)) m/e 698 (Μ- Η)-. 1HNMR(500MHzrDMSO-d6) δ 12,04(s,lH), 8,77(t,lH), 8,59(d,lH), 7,89(dd,1H), 7,69-7,75(m,3H), 7,58-7,63(m, 3H) , 7,36(d,2H), 7,26(t,2H), 7,14-7,20(m,2H), 6,92(d,2H), 3,66(q,2H), 3,40- 3,44(m,4H), 3,28(t,2H), 3,01-3,05(m,4H). EXEMPLO 504 N-(4-(4-((4-flúor-fenil)sulfonil)piperazin-l-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil) amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo cloro-formiato de 2-metóxi-etila por cloreto de 4-flúor- benzeno-sulfonila no Exemplo 325. MS (ESI(-)) m/e 698 (Μ- Η)-. ^NMR (500MHz,DMSO-dg) δ 12,04(s,lH), 8,77(t,lH), 8,59(d,lH), 7,90(dd,1H) , 7,86-7,82(m,2H) , 7,73(d,2H), 7,49(t,2H), 7,20- 7,14(m,2H), 6,91(d,2H), 3,66{q,2H), 3,44-3,40(m,4H), 3,28(t, 2H), 3,01-2,98(m,4H). EXEMPLO 505 3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-N-(4-(4-((4-propil-fenil)sulfonil)piperazin-l-il)benzoil)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo cloro-formiato de 2-metóxi-etila por cloreto de 4-propil-benzeno-sulfonila no Exemplo 325. MS (ESI(-)) m/e 722 (Μ- Η)-. ^NMR(500MHz,DMSO-dg) δ 12,01(s,lH), 8,75(t,lH), 8,58(d,lH), 7,89(dd,1H), 7,72(d,2H), 7,66(d,2H), 7,46(d,2H), 7,36(d,2H), 7,26(t,2H), 7,14-7,20(m,2H), 6,90(d,2H), 3,66(q,2H), 3,42- 3,39(m,4H), 3,28(t,2H), 2,99-2,95(m,4H), 2,64{t,2H), 1,60 (hextet,2H), 0,86(t,3H). EXEMPLO 506 N-(4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((4-((fenil-tio)metil)piperidin-4-il)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C e o Exemplo 1B pelo Exemplo 472C e Exemplo 257C, respectivamente, no Exemplo 1D. O produto bruto foi purificado por cromatografia em fase reversa, usando uma coluna C-18 e 50% de CH3CN/água contendo HC1 0,01 M, para fornecer o produto desejado como sal cloridrato. MS (ESI) m/e 662, 664, (M-H)", (M+H)+. 1HNMR(300MHz,DMSO—d6) δ l,42(m,8H), l,59(m,4H), 2,05(m,2H), 3,02(m, 2H), 3,21(m,2H), 3,35(m,4H), 3,63(m,4H), 6,86(m,3H), 6,96(d,2H), 7,21(d,2H), 7,33(d,lH), 7,79(m,3H), 8,29(d,lH), 8,46(d,1H), 9,02(br s,2H). EXEMPLO 507 (4R)-4-((4-(((4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-N,N-dimetil- 5-(fenil-tio)-pentanamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C e o Exemplo 1B pelo Exemplo 480D e Exemplo 257C, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI) m/e 692, 694 (Μ- Η)-, (M+H) +. ^NMRÍ300MHz,DMSO-de) δ l,41(m,4H), l,48(m,4H), l,59(m,4H), 1,93(m,2H), 2,38(m,2H), 2,75(s,3H), 2,83(s,3H), 3,19(m,4H), 3,32(m, 3H), 4,04(m,lH), 6,80(d,2H), 6,91(d,lH), 7,15(dd,lH), 7,22(dd,2H), 7,31(d,2H), 7,72(d,2H), 7,79dd,lH), 8,12(d,lH), 8,42(d,1Η). EXEMPLO 508 N-(4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)-4-(((IR)-4-(dimetil-amino)-1-((fenil-tio)metil)butil)amino)-3-nitro-benzeno- sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C e o Exemplo 1B pelo Exemplo 489A e Exemplo 257C, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI) m/e 678 (M-H)_. XHNMR(300MHz,DMSO-d6) δ l,41(m,4H), l,48(m,4H), l,59(m,4H), 1,85(m,2H), 2,41(s,6H), 2,62(m,2H), 2,66(m,2H), 3,19(m,4H), 3,31(ddd,2 H), 4,02(m,lH), 6,80(d,2H), 6,93(d,lH), 7,16(dd, 1H), 7,22(dd,2H), 7,31(d,2H), 7,73(d,2H), 7,81(dd,lH), 8,12(d,1H), 8,46(d,1H). EXEMPLO 509 4- ( ( (IR) -4-(dimetil-amino)-1-((fenil-tio)metil)butil)amino-N-((2’-metóxi-4r-(3-morfolin-4-il-propil)—!,!'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C e o Exemplo 1B pelo Exemplo 4 8 9A e Exemplo 1220, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI) m/e 774, 776 (Μ- Η)", (M+H)+. 1HNMR(300MHz,DMSO-de) δ 1,77(m,4H), 2,05(m,2H), 2,68(s,6H), 2,96-3,05(m,9H), 3,37(m,4H), 3,77(s,3H), 3,84(m,4H), 4,08 (m,1H), 6,90(d,1H), 6,99(s,lH), 7,03(d,lH), 7,16(dd,1H), 7,21(s,1H), 7,23(dd,2H), 7,30(d,2H), 7,42(d,2H), 7,85(dd, 2H) , 7,91(d,2H) , 8,15(d,1H), 8,50(d,lH). EXEMPLO 510 N-(4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)-4-(((IR)-3-(4-metil- piperazin-l-il)-1-((fenil-tio)metil)propil)amino)-3-nitro- benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C e o Exemplo 1B pelo Exemplo 481A e Exemplo 257C, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI) m/e 719, 721 (Μ- Η)-, (M+H) +. ^NMRÍ300MHz,DMSO-dg) δ l,41(m,4H), 1,48(m,4H), l,59(m,4H), 1,72(m,4H), l,82(m,2H), 2,41(s,3H), 2,91(m,2H), 3,01(m,2H), 3,05(m,2H) , 3,19(m,4H) , 3,36(m,2H), 4,09(m,lH), 6,80(d,2H), 6,95(d,lH), 7,17(dd,lH), 7,22(dd,2H), 7,31(d,2H), 7,74(d, 2H), 7,81(dd,1H), 8,23(d, 1H) , 8,46(d,lH). EXEMPLO 511 N-((4'-(3-hidróxi-propil)-2/-metóxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-(((IR)-3-(4-metil-pierazi-l-il)-1-((fenil-tio) metil)propil)amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C e o Exemplo 1B pelo Exemplo 481A e Exemplo 451B, respectivamente, no Exemplo 1D. O produto foi dissolvido em TFA (5 ml) e agitado à temperatura ambiente por 90 min, concentrado, dissolvido em tolueno e concentrado novamente, para fornecer o produto desejado. MS (ESI) m/e 746, 748 (Μ- Η)", (M+H)+. 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ l,77(m,4H), 2,63(m,2H), 2,66(s,6H), 3,00(m,6H), 3,04(m,4H), 3,37(m,2H), 3,42(m,2H), 3,84(m,4H), 4,15(m,2H), 6,85(d,lH), 6,93(s,lH), 7,03(d,lH), 7,16(dd,lH), 7,21(s,1H), 7,23(dd,2H), 7,30(d,2H), 7,44(d,2H), 7,88(dd, 2H), 7,91(d,2H), 8,25(d,1H), 8,51(d,lH). EXEMPLO 512 Ν-((2'-metóxi-4’-(3-morfolin-4-il-propil)1,1’-bifenil-4-il)carbonil)-4-(((IR)-4-(4-metil-pierazi-l-il)-1-((fenil-tio)metil)butil)amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C e o Exemplo 1B pelo Exemplo 490B e Exemplo 1220, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI) m/e 829, 831 (ΜΗ)-, (M+H)\ 1HNMR(300MHz,DMS0-d6) δ l,59(m,2H), l,79(m,4H), 2,22(dd,2H), 2,29(m,4H), 2,34(m,2H), 2,52(m,2H), 2,62(m,2H), 3,01(m,6H), 3,02(s,3H), 3,14(m,1H), 3,32(m,2H), 3,59(m,4H), 3,76(s,3H), 4,00(m,1H), 6,85(d,1H), 6,93(s,lH), 6,96(d,lH), 7,18(dd,lH), 7,19 (s,1H) , 7,23(dd,2H), 7,31(dd,2H), 7,40(d,2H), 7,85(dd, 1H), 7,91(d,2H), 8,17(d,lH), 8,49(d,lH). EXEMPLO 513 N-(4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)-4-(((IR)-4-(4-metil-piperazin-l-il)-1-((fenil-tio)metil)butil)amino)-3-nitro- benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C e o Exemplo 1B pelo Exemplo 490B e Exemplo 2570, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI) m/e 733, 735 (Μ- Η)-, (M+H)+. 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) δ l,41(m,4H), l,48(m,4H), l,59(m,4H), 1,72(m,4H), l,82(m,2H), 2,33(s,3H), 2,48(m,2H), 2,59(s,4H), 2,82(m,4H), 3,19(m,4H), 3,31(m,2H), 4,00(m,lH), 6,80(d,2H), 6,95(d,1H), 7,17(dd,1H), 7,22(dd,2H), 7,31(d,2H), 7,74(d, 2H), 7,81(dd,1H), 8,15(d,1H), 8,43(d,lH). EXEMPLO 514 N-((4'-(2-((2-dimetil-amino)etil)(metil)amino)etil)-2'- metóxi-1,1'-bifenil-4-il)-4-(((IR)-3-(dimetil-amino)-1-((fenilOtio)metil)propil)amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C e o Exemplo 1B pelo Exemplo 122G e Exemplo 191C, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI) m/e 747, 749 (Μ- Η)", (M+H) +. 1HNMR(300MHz,DMSO-de) δ l,75(m,4H), 2,20{m,2H), 2,66(s,6H), 2,70(s,6H), 2,96-3,04(m,8H), 3,36(m,2H), 3,78(s,3H), 4,18(m, 1H), 6,97{d,1H), 7,01(s,1H), 7,04{d,lH), 7,18(dd,lH), 7,21 (s,1H), 7,25(dd,2 H), 7,31(d,2H), 7,43(d,2H), 7,84(dd,lH), 7,91(d,2H), 8,15{d,1H), 8,49(d,lH). EXEMPLO 515 4-(((IR)-3-(dimetil-amino)-1-((fenil-tio)metil)propil)amino-N-((2'-metóxi-4'-(2-(4-metil-piperazin-l-il)etil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C e o Exemplo 1B pelo Exemplo 122G e Exemplo 242B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI) m/e 759, 761 (Μ- Η)-, (M+H) +. 1HNMR(300MHz,DMSO-dg) δ 2,20(m,2H), 2,48(s,3H), 2,68(s,6H), 2,72(m,2H), 2,97-3,05(m,4H), 3,14(s,2H), 3,17(m,2H), 3,36(m, 6H) , 3,7 6(s,3H), 4,18(m,lH), 6,91(d,lH), 7,01(s,lH), 7,04 (d,1H), 7,18(dd,1H), 7,21(s,lH), 7,23(dd,2H), 7,31(d,2H), 7,41(d,2H), 7,83(dd,1H), 7,90(d,2H), 8,14(d,lH), 8,49(d,lH). EXEMPLO 516 4-(((IR)-4-(dimetil-amino)-1-((fenil-tio)metil)butil)amino-N- ( (2' -metóxi-4' - ( (4-met il-piperazin-l-il) metil) -1,1' -bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 516A 2'-metóxi-4'-((4-metil-piperazin-l-il)metil)-1,1'-bifenil-4- carboxilato de metila 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 134A e dimetil-amina pelo Exemplo 1221 e N-metil-piperazina, respectivamente, no Exemplo 134B.
EXEMPLO 516B ácido 2'-metóxi-41 -((4-metil-piperazin-l-il)metil)-!,!'- bifenil-4-carboxílico 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo IA pelo Exemplo 516A no Exemplo 1B.
EXEMPLO 516C 4-((( IR)-4-(dimetil-amino)-1-((fenil-tio)metil)butil)amino-N-((2'-metóxi-4'-((4-metil-piperazin-l-il)metil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C e o Exemplo 1B pelo Exemplo 489A e Exemplo 516B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI) m/e 761 (M+H)+. 1HNMR(300MHz,DMSO-de) δ l,78(m,4H), 2,66(s,9H), 2,70(m,2H), 3,00(m,2H), 3,14(s,2H), 3,35(m,6H), 3,61(m,2H), 3,76(s,3H), 4,06 (m, 1H), 6,97(d,1H), 7,00(s,lH), 7,02(d,lH), 7,16(dd,lH), 7,22 ( s,1H), 7,24(dd,2H), 7,31(d,2H), 7,41(d,2H), 7,85(dd, 1H), 7,90(d,2H), 8,14(d,1H), 8,49(d,lH). EXEMPLO 517 N-((2'-metóxi-4'-(2-(4-metil-piperazin-l-il)etil)-l,l'~ bifenil-4-il)carbonil)-4-(((IR)-4-(4-metil-piperazin-l-il)-1-((fenil-tio) metil)butil)amino)-3-nitro-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C e o Exemplo 1B pelo Exemplo 490B e Exemplo 242B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI) m/e 828, 830 (M- H)“, (M+H)\ XHNMR(300MHz,DMSO-de) δ 1,57 (m,2H), l,77(m,2H), 2,46(m,2H), 2,50-2,63(m,10H), 2,82(m,4H), 2,91(m,4H), 3,02(m,6H), 3,27 (m,2H), 3,37(m, 2H), 3,76<s,3H), 4,18(m,lH), 6,90(d,1H), 7,01 (s,1H), 7,18(dd,1H) , 7,20(s,lH), 7,22(dd,2H), 7,31(d,2H), 7,40(d,2H), 7,84(dd,1H), 7,91(d,2H), 8,15(d,lH), 8,48(d,lH). EXEMPLO 518 3-nitro-N-(4-(l-oxa-9-azaspiro(5.5)undec-3-en-9-il)benzoil)-4- ( (2-(fenil-tio)etil)amlno)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 518A 4-alil-4-hidróxi-piperidino-l-carboxilatQ de terc-butila 0 produto desejado foi preparado substituindo brometo de metil-magnésio por brometo de alil-magnésio no Exemplo 494A. MS (DCI(+)) m/e 242 (M+H)+.
EXEMPLO 518B 4-alil-4-(alilòxi)piperidino-lcarboxilato de terc-butila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 494A e iodeto de metila pelo Exemplo 518A e brometo de alila, respectivamente, no Exemplo 494B. MS (DCI(+)) m/e 282 (M+H)+.
EXEMPLO 518C l-oxa-9-azaspiro(5.5)undec-3-eno-9carboxilato de terc-butila Uma solução do Exemplo 518B (0,79 g, 2,81 mmol) em benzeno desgaseifiçado (100 ml) à temperatura ambiente foi tratada com cloridrato de bis-triciclo-hexil-fosfina-benzilideno-rutênio (IV) (150 mg), agitada por 18 h, e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica com 10-25% de acetato de etila/heptano, para fornecer o produto desejado. MS (DCI(+)) m/e 254 (M+H)+.
EXEMPLO 518D l-oxa-9-azaspiro(5.5)-undec-3-eno O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 494B pelo Exemplo 518C no Exemplo 494C.
EXEMPLO 518E 4-(l-oxa-9-azaspiro(5.5)undec-3-en-9-il)-benzoato de terc- butila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 494C pelo Exemplo 518D no Exemplo 494D. MS (DCI(+)) m/e 330 (M+H)+.
EXEMPLO 518F ácido 4-(l-oxa-9-azaspiro(5.5)undec-3-en-9-il)-benzóico 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 493A pelo Exemplo 518E no Exemplo 493A. MS (DCI(+)) m/e 274 (M+H) + .
EXEMPLO 518G 3-nitro-N-(4-(l-oxa-9-azaspiro(5.5)undec-3-en-9-il)benzoil)-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 518F e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(+)) m/e 609 (M+H)+. 1HNMR(5 0 OMH z,DMS0-d6) δ ll,95(s,lH), 8,75{t,lH), 8,60(d,lH), 7,91(dd,1H), 7,73(d,2H), 7,37(d,2H), 7,27(t,2H), 7,18(m,2H), 6,93(d,2H), 5,73(s,2H), 4,05(s,2H), 3,65(q,2H), 3,28(m,2H), 3,17(m,2H), l,95(m,2H), l,75(d,2H), l,52(m,2H). EXEMPLO 519 N-(4-(4-benzil-4-hidróxi-piperidin-l-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 4 96B e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(+)) m/e 647 (M+H)+. 1HNMR(500MHz,DMSO-de) δ ll,93(s,lH), 8,75(t,lH), 8,60(d,lH), 7,91(dd,1H), 7,70(d,2H), 7,37(d,2H), 7,22(m,9H), 6,90{d,2H), 4,4 0(s,1H), 3,65(m,4H), 3,28(m,2H), 3,17(m,2H), 2,70{s,2H), 1,50(m,2H), 1,45(m,2H). EXEMPLO 520 N-(4-(2-azaspiro(4.4)ηοη-2-il)benzoil)-4-(((IR)-3-(dimetil-amino)-1-((fenil-tio)metil)propil)amino)-3-nitro-benzeno- sulfonamida 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 120C e Exemplo 122G, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(+)) m/e 652 (M+H)+. 1HNMR(300MHz,DMSO-de) δ ll,90(s,lH), 8,55(d,lH), 8,29(d,lH), 7,87(dd,1H), 7,73(d,2H), 7,24(dd,2H), 7,08-7,18(m, 4H), 6,51 (d,2H), 4,20(m, 1H), 3,35(m,4H), 3,15(m,4H), 2,74(s,6H), 2,14 (m,2H), 1,86(t,2H), l,65(m,4H), l,55(m,4H). EXEMPLO 521 4-metil-l-(4-((((3-nitro-4-((2-(fenil-tio) etil) amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-piperidino-4-carboxilato de etila 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 532F e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI{+)) m/e 627 (M+H)+. 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ ll,98(s,lH), 8,77(t,lH), 8,60(d,lH), 7,91(dd,1H), 7,73(d,2H), 7,35(m,2H), 7,26(t,2H), 7,18(m,2H), 6,93(d,2H), 4,13{m,2H) , 3,66(m,4H), 3,30(m,4H), 3,03(m,2H), 2,00(m, 2H), 1,46(m,2H), l,18(t,3H), l,17(s,3H). EXEMPLO 522 N-((5R)-5-((4-(((4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-6-(fenil- tio)hexil)-acetamida O produto desejado foi preparado substituindo N,N-dimetil-glicina por ácido acético no Exemplo 478. MS (ESI) m/e 708, 706 (M+H)+, <M-H)“. 1HNMR(500MHz,DMSO-dg) δ 8,53(d,lH), 8,29{d,lH), 7,85(dd,lH), 7,7 3(d,2H), 7,25-7,09 (m,5H) , 6,92(d,2H), 4,12(m, 1H), 3,34(m, 4H), 2,97(m,2H), l,73(s,3H), l,60(m,4H), 1,52-1,34(m,12H). EXEMPLO 523 N-( (5R)-5-((4-(((4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-6-(fenil- tio)hexil)-isonicotinamida O produto desejado foi preparado substituindo N,N-dimetil-glicina por ácido isonicotinico no Exemplo 478. MS (ESI) m/e 771,3, 769,4 (M+H)+, (M-H)~. 1HNMR(500MHz,DMSO-d6) δ 8,69(d,2H), 8,52(d,lH), 8,30(d,lH), 7,84(dd,1H), 7,73(d,2H), 7,70(d,2H), 7,09-7,25(m,5H), 6,92 (d,2H), 4,12(m,1H), 3,34(m,4H), 3,24(m,2H), l,78(m,2H), 1,58 (m,4H), 1,52-1,34(m,12H). EXEMPLO 524 N1-((5R)-5-((4-(((4-(8-azaspiro(4.5)dec-8- il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-6-(fenil-tio) hexil) -N2- (2-carbóxi-metil) -N2-metil-glicinamida O produto desejado foi preparado substituindo N,N-dimetil-glicina por ácido metil-imino-diacético no Exemplo 478. MS (ESI) m/e 795,3, 793,4 (M+H)+, (M-H)“. 1HNMR(5 0 OMH z,DMSO-dg) δ 8,53(d,1H), 8,29{d,lH), 8,12(m,lH), 7,85(dd,1H), 7,73(d,2H), 7,25-7,09(m,5H), 6,92(d,2H), 4,12 (m, 1H), 3,34(m,4H), 3,17(s,3H), 3,01(m,2H), 2,58(m,4H), 1,76 (m,2H), 1,60(m, 4H), 1,52-1,34(m,12H) . EXEMPLO 525 N~l~l-((5R)-5-((4-(((4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-6-(fenil- tio)hexil)-glicinamida O produto desejado foi preparado substituindo N,N-dimetil-glicina por N-(t-butóxi-carbonil)-glicina no Exemplo 478. MS (ESI) m/e 723,3, 721,4 (M+H)+, (M-H)~. 1HNMR(500MHz,DMSO-dg) δ 8,53(d,lH), 8,30(d,lH), 7,99(m,2H), 7,86(dd,1H), 7,74(d,2H), 7,25-7,09 (m,5H), 6,93(d,2H), 4,12 (m, 1H), 3,34(m,4H), 3,09(m,2H), l,75(m,2H), l,60(m,4H), 1,52 -1,34(m,12H). EXEMPLO 526 N-((5R)-5-((4-(((4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-6-(fenil-tio)hexil)-1-metil-L-prolinamida 0 produto desejado foi preparado substituindo N,N-dimetil-glicina por N-metil-prolina no Exemplo 478. MS (ESI) m/e 777,3, 775,4 (M+H)+, (M-H)~. ^-HNMR (500MHz, DMSO-de) δ 8,53(d,lH), 8,51(m,lH), 8,30(d,lH), 7,86(dd,1H), 7,73(d,2H) , 7,58(m,lH), 7,25-7,09(m,5H), 6,92 {d, 2H) , 4,12(m,1H), 3,89(m,1H), 3,51(m,lH), 3,34(m,4H), 3,10(m,2H) , 3,01(m,2H) , 2,74(s,3H), l,78(m,2H), l,60(m,4H), 1,52-1,34(m,14H) . EXEMPLO 527 N-((5R)-5-(¢4-(((4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil·)amino)sulfonil)-2-nitro-fen.il)amino)-6-(fenil-tio)hexil)-l-metil-ciclo-propano-carboxamida O produto desejado foi preparado substituindo N,N-dimetil-glicina por ácido 1-metil-ciclo-propano-carboxílico no Exemplo 478. MS (ESI) m/e 748,3, 746,4 (M+H)+, (Μ—H)~. XHNMR(500MHz,DMSO-dg) δ 8,53(d,lH), 8,30(d,lH), 7,84(dd,1H), 7,73(d,2H), 7,39(t,1H), 7,25-7,09(m,5H), 6,92(d,2H), 4,07(m, 1H), 3,34(m, 4H), 3,09(m,2H), l,74(m,2H), 1,60(m,4H), 1,52- 1,34(m,12H), l,16(s,3H), 0,85(q,2H), 0,40(q,2H). EXEMPLO 528 N-((5R)-5-((4-(((4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil)amino)-6-(fenil-tio)hexil)-2-hidróxi-acetamida 0 produto desejado foi preparado substituindo N,N-dimetil—glicina por ácido glicólico no Exemplo 478. MS (ESI) m/e 724,3, 722,4 (M+H)+, (M-H)~. 1HNMR(5 0 0MH z,DMSO-dâ) δ 8,53(d,lH), 8,30(d,lH), 7,84(dd,lH), 7,73(d,2H) , 7,65(t,1H) , 7,25-7,09(m,5H), 6,92(d,2H), 4,09{m, 1H), 3,75(s,2H), 3,34(m,4H), 3,06{m,2H), l,78(m,2H), l,60(m, 4H), 1,52-1,34(m,12H). EXEMPLO 529 N- ( ( 5R) - 5- ( (4-(((4-(8-azaspiro(4.5)dec-8- il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitro-fenil) amino)-6-(fenil-tio)hexil)-2,2,2-triflúor-acetamida 0 produto desejado foi preparado substituindo N,N-dimetil-glioina por ácido triflúor-acético no Exemplo 478. MS (ESI) m/e 762,2, 760,3 (M+H)+, 1HNMR(500MHz,DMSO-de) δ 9,33(t,lH), 8,53(d,1H), 8,30(d,lH), 7,84(dd,1H), 7,73(d,2H), 7,25-7,09(m,5H), 6,92(d,2H), 4,09 (m,1H), 3,34(m, 4H), 3,13(m,2H), l,75(m,2H), l,60{m,4H), 1,52 -1, 34 <m,12H) . EXEMPLO 530 N-(4-(4-benzil-4-metóxi-piperidin-l-il)benzoil)-4-(((IR)-5-(dimetil-amino)-!-((fenil-tio)metil)pentil)amino)-3-nitro- benzeno-sulfonamida EXEMPLO 530A 4-benzil-4-hidróxí-piperidino-l-carboxilato de terc-butila Uma solução de 4-hidróxi-4-benzil-piperidina (0,66 g, 3,5 itimol) em NaOH 1 M (7 ml, 7 rnmol) e dioxano (5 ml) a 0 °C foi tratada com BOC20 (0,76 g, 3,5 mmol), aquecida até a temperatura ambiente, agitada por 16 h, teve seu pH ajustado para pH < 7 com ácido citrico a 10%. e extraida duas vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secados (Na2S04) , filtrados e concentrados, para fornecer o produto desejado.
EXEMPLO 530B 4-benzil-4-metóxi-piperidino-l-carboxilato de terc-butila O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 494A pelo Exemplo 530A no Exemplo 494B. MS (DCI(+)) m/e 306 (M+H)+.
EXEMPLO 530C 4-benzil-4-metóxi-piperidina O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 494B pelo Exemplo 530B no Exemplo 494C.
5 EXEMPLO 530D 4-(4-benzil-4-metóxi-piperidin-l-il)-benzoato de terc-butila 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 494C pelo Exemplo 530C no Exemplo 494D.
EXEMPLO 530E 10 ácido 4-(4-benzil-4-metóxi-piperidin-l-il)-benzóico O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 493A pelo Exemplo 530D no Exemplo 493B.
EXEMPLO 530F N- (4-(4-benzil-4-metóxi-piperidin-l-il)benzoil)—4—(((IR)—5— 15 (dimetil-amino)-1-((fenil-tio)metil)pentil) amino)-3-nitro- ber.zeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C e o Exemplo 1B pelo Exemplo 124E e Exemplo 530E, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(+)) m/e 760 (M+H)+. 20 1HNMR(500MHz,DMSO-de) δ ll,95(s,lH), 9,20(s,lH), 8,55(d,lH), 8,31(d,1H), 7,88(dd,1H) , 7,70(d,2H), 7,30-7,05(m,11H), 6,90 (d,2H), 4,10(m,1H), 3,65(m,2H), 3,35(m,2H), 3,28(s,3H), 3,00 (m,4H), 2,80(s,2H), 2,72(s,6H), l,78(m,2H), l,68(m,2H), 1,60 (m,2H), 1,50(m,2H), l,30(m,2H). 25 EXEMPLO 531 N-((4-benzil-piperidin-l-il)benzoil-4-(((IR)-5-(dimetil-amino) -1-((fenil-tio)metil)pentil)amino)-3-nitro-benzeno- sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1C e o Exemplo 1B pelo Exemplo 124E e Exemplo 488B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(+)) m/e 746 (M+H)+. ^-HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ ll,95(s,lH), 9,20(s,lH), 8,55(d,lH), 8,31(d, 1H) , 7,88(dd,1H) , 7,70(d,2H), 7,30-7,05(m,11H) , 6,90 (d,2H) , 4,10(m,1H) , 3,65(m,2H), 3,15(m,2H), 2,95(m,2H), 2,70(m, 8H) , l,75(m,2H), 1,60-1,25(m,9H) . EXEMPLO 532 N-(4-(4-hidróxi-metil)-4-metil-piperidin-l-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida EXEMPLO 532A 4-etil-piperidino-l,4-dicarboxilato de 1-terc-butila Uma solução de isonipecoato de etila (2,5 g, 15,9 mmol) em dicloro-metano (80 ml) a 0 °C foi tratada com (BOC)20 (3,8 g, 17,3 mmol), aquecida até a temperatura ambiente, agitada por 2 h, diluída com água, e extraída com dicloro-metano. Os extratos combinados foram lavados seqüencialmente com solução saturada de bicarbonato de sódio, ácido cítrico a 5% e salmoura, secados (MgS04), filtrados e concentrados, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(+)) m/e 258 (M+H)+.
EXEMPLO 532B 4-etil-4-metil-piperidino-l,4-dicarboxilato de 1-terc-butila Uma solução do Exemplo 532A (2,1 g, 8,1 mmol) em THF (81 ml) a -78 °C foi tratada em gotas com LDA 1,5 M em ciclo-hexano (6,0 ml, 8,9 mmol), agitada por 30 min, tratada em gotas com iodeto de metila (0,76 ml, 12,1 mmol), agitada por 2,5 h, a reação foi interompida rapidamente com solução saturada de NH4C1, e extraída com dietil-éter. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgS04) , filtrados e concentrados, para fornecer o produto desejado. MS (DCI) m/e 272 (M+H)+.
EXEMPLO 532C 4-metil-piperidino-4-carboxilato de etila Uma solução do Exemplo 532B (2,1 g, 8,0 mmol) em HC1 4 M em dioxano (10 ml) à temperatura ambiente foi agitada por 3 h e concentrada, para fornecer o produto desejado. MS (DCI) m/e 171 (M+H)+.
EXEMPLO 532D 4-flúor-benzoato de benzila Uma mistura de ácido 4-flúor-benzóico (4,9 g, 35,3 mmol), brometo de benzila (3,8 ml, 31,7 mmol) e carbonato de césio (17,2 g, 53 mmol) em DMF (50 ml) à temperatura ambiente foi agitada por 24 h, diluída com água, e extraída com dietil-éter. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgS04) , filtrados e concentrados, para fornecer o produto desejado. MS (DCI) m/e 248 (M+H)+.
EXEMPLO 532E 1-(4-((benzilóxi)carbonil)fenil)—4-metil-piperidino-4- carboxilato de etila Uma mistura do Exemplo 532C (2,2 g, 10,6 mmol), Exemplo 532D (2,2 g, 9,9 mmol), e carbonato de potássio (2,9 g, 21,2 mmol) em N-metil-pirrolidona (8,8 ml) foi agitada a 150 °C por 24 h, resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água, e extraída com dicloro-metano. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secados (MgS04) , filtrados e concentrados. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 10% de acetato de etila/hexanos, para fornecer o produto desejado. MS (DCI) m/e 382 (M+H)+.
EXEMPLO 532F ácido 4-(4-(etóxi-carbonil)-4-metil-piperidin-4-il)-benzóico Uma mistura do Exemplo 532E (0,54 g, 1,4 mmol) em etanol (6 ml) à temperatura ambiente foi hidrogenada a 4,08 atm (60 psi) sob 10% de Pd/C (58 mg) por 1,5 h, filtrada e concentrada, para fornecer o produto desejado. MS (DCI) m/e 292 (M+H)+.
EXEMPLO 532G 4-metil-l-(4-((((3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-piperidino-4-carboxilato de etila 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 1B e o Exemplo 1C pelo Exemplo 532F e Exemplo 77B, respectivamente, no Exemplo 1D. MS (ESI(+)) m/e 627 (M+H)+.
EXEMPLO 532H ácido 4-metil-l-(4-((((3-nitro-4— ¢(2-(fenil-tio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-piperidino-4-carboxílico 0 produto desejado foi preparado substituindo o Exemplo 119B pelo Exemplo 532G no Exemplo 119C. MS (ESI(+)) m/e 599 (M+H)+. EXEMPLO 5321 N-(4-(4-hidróxi-metil)-4-metil-piperidin—1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida Uma solução do Exemplo 532H (35 mg, 0,06 mmol), 4- metil-morfolina (0, 007 ml, 0,06 mmol) e DME (0,3 ml) a -15 °C foi tratad em gotas com cloro-formiato de isobutila (0, 008 ml, 0,06 mmol), agitada por 15 mia, e filtrada. A torta do filtro foi lavada com DME e o filtrado e as lavagens foram combinadas. A solução foi resfriada até -15 °C, tratadas seqüencialmente com NaBH^ (3,5 mg, 0,09 mmol), água (0,03 ml) e mais água (50 ml), e extraídas com dicloro-metano. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSÜ4), filtrados e concentrados. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com 1-2% de metanol/dicloro-metano, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(-)) m/e 583 (M-H)~. 1HNMR(500MHz,DMSO—d6) Ô 11,92(s,1H0, 8,75(t,lH), 7,90(dd,lH), 7,72(d,2H), 7,38(d,2H), 7,27(t,2H), 7,15(m,2H), 6,90(d,2H), 4,53 (t,1H), 3, 669m,2H), 3,50(m,2H), 3,30(m,2H), 3,16(m,4H), 1,50(m,2H), 1,25(m, 2H), 0,91(s,3H). EXEMPLO 533 N-(4-(4-(2-naftil-sulfonil)piperazin-l-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenil-tio)etil)amino)-benzeno-sulfonamida O produto desejado foi preparado substituindo cloro-formiato de 2-metóxí-etila por cloreto de 2-naftaleno-sulfonila no Exemplo 325. MS (ESI(-)} m/e 730 (M-H)-. 1HNMR(500MHz,DMSO-ds) δ 12,02(s,lH0, 8,74(t,lH), 8,57(d,1H), 8,46(d,1H), 8,21(d,1H), 8,16(d,lH), 8,06(d,lH), 7,88(dd,lH), 7,77(dd,1H), 7,76-7,66(m,4H) , 7,37-7,32(m, 2H) , 7,25(t,2H), 7,19-7,14(m,2H), 6,89{d,2H), 3,65(q,2H), 3,42(t,4H), 3,26(t, 2H), 3,07(t,4H). EXEMPLO 534 4- ( ( (IR)-5-((amino) (imino)metil)amino)-1-( (fenil-tio) metil)pentil)amino-N-(4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)-3-nitro-benzeno-sulfonamida Uma solução do Exemplo 287 (30 mg, 0,05 mmol), ácido amlno-imini-sulfônico (7 mg, 0,055 mmol), diisopropil-etil-amina (0,02 ml) e DMF (0,3 ml) à temperatura ambiebnte foi agitada por 24 h e concentrada. 0 concentrado foi purificado por cromatografia em fase reversa com 0-90% de metanol/solução aquosa de TFA a 0,1%, para fornecer o produto desejado. MS (ESI(+)) m/e 708 (M+H)+. XHNMR(500MHz,DMSO-de) δ 12,02(s,lH), 8,53(d,lH), 8,32(d,lH), 7,86(dd,1H), 7,73(d,2H), 7,39(t,lH), 7,25-7,10(m,6H), 6,93 (d,2H), 4,12(m,1H), 3,35(m,6H), 3,05(m,2H), l,75(m,2H), 1,59 (m,4H), 1,42(m,8H).
Deve ficar evidente para os versados nessas técnicas que a presente invenção não se limita aos exemplos ilustrativos precedentes, e que ela pode ser incorporada em outras formas especificas sem fugir dos seus atributos essenciais. Deseja-se, portanto, que os exemplos sejam considerados em todos os aspectos como ilustrativos e não restritivos, fazendo-se referência às reivindicações apensadas, ao invés dos exemplos precedentes, e pretende-se que todas as mudanças que possam estar dentro do significado e faixa de equivalência das reivindicações estejam englobadas dentro dela.

Claims (19)

1. Composto da fórmula (I) 0), ou um seu sal de uso terapêutico, CARACTERIZADO pelo fato de que A é selecionado no grupo que consiste de fenila e um anel carbocíclico aromático com cinco ou seis membros, onde entre um e três átomos de carbono são substituídos por um heteroátomo selecionado no grupo que consiste de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e onde A é substituído através dos átomos de carbono no anel; R1 é selecionado no grupo que consiste em halo-alquila e nitro; R2 e R3 são selecionados independentemente no grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, arila, aril-sulfanil-alcóxi, ciclo-alquil-alcóxi, ciclo-alquilóxi, heterociclo, e -NR5R6; R4 é selecionado no grupo que consiste em arila, aril-alquenila, aril-alcóxi, ciclo-alquenila, ciclo-alquila, heterociclo, e (heterociclo)-alcóxi; R5 e R6 são selecionados independentemente no grupo que consiste em hidrogênio, alcóxi-carbonil-alquila, alquíla, arila, aril-alquila, aril-sulfanil-alquila, aril-sulfinil-alquila, aril-sulfonil-alquila, carbóxi-alquila, ciclo-alquila, (ciclo-alquil)-alquila, ciclo-alquil- carbonila, heterociclo, (heterociclo)-alquila, (heterociclo)-sulfanil-alquila, e -N=CR7R8; R7 e R8, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão anexados, formam um grupo arila; R15 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila e halo; em que a alquenila e a porção de alquenila da arilalquenila representam um grupo de cadeia linear ou ramificada de um a doze átomos de carbono derivada de um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo pelo menos um dupla ligação carbono-carbono; a porção alcóxi da alcóxi-carbonil-alquila, ciclo-alquil-alcóxi, aril-sufanil-alcóxi, aril-alcóxi, e heterociclo-alcóxi representam um grupo alquil anexado ao grupamento molecular original através de um átomo de oxigênio; a alquila e a porção alquila da haloalquila, alcóxi-carbonil-alquila, aril-alquila, aril-sulfanil-alquila, aril-sulfinil-alquila, aril-sulfonil-alquila, carboxi-alquila, ciclo-alquil-alquila, heterociclo-alquila, e heterociclo-sulfanil-alquila, representam um grupo de um a doze átomos de carbono derivados de um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada; a arila e a porção arila da aril-alquila, aril-alquenila, aril-alcóxi, aril-sulfanil-alcóxi, aril-sulfanil-alquila, e aril-sulfonil-alquila, representam um grupo fenila ou um sistema de anéis bicíclicos ou triciclicos fundidos, onde um ou mais dos anéis fundidos é um grupo fenila; a ciclo-alquenila representa um sistema de anéis não-aromáticos, tendo três a dez átomos de carbono e um a três anéis, onde cada anel com cinco membros tem uma ligação dupla, cada anel com seis membros tem uma ou duas ligações duplas, cada anel com sete e oito membros tem uma a três ligações duplas, e cada anel com nove a dez membros tem uma a quatro ligações duplas; a ciclo-alquila e a porção ciclo-alquila do ciclo-alquil-alcóxi, ciclo-alquilóxi, ciclo-alquil-alquila, e ciclo-alquil-carbonila representam um sistema de anéis saturados tendo três a doze átomos de carbono e um a três anéis; o halo e a porção halo da halo-alquila representam F, Cl, Br, ou I; e o heterociclo e a porção heterociclica do heterociclo-alcóxi, heterociclo-alquila, e heterociclo-sulfanil-alquila como usados aqui, representam um sistema anelar monociclico, bicíclico ou tricíclico, onde um ou mais anéis são um anel com quatro, cinco, seis ou sete membros, contendo um, dois ou três heteroátomos selecionados independentemente no grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que A é selecionado no grupo que consiste em fenila, piridinila, e furila.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquenila, arila e heterociclo.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é selecionado no grupo que consiste em aril-sulfanil-alcóxi, ciclo-alquil-alcóxi e ciclo-alquilóxi.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é -NR5R6.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que um entre R5 e R6 é selecionado no grupo que consiste em alquila, arila, aril-alquila, aril-alquil-sulfanil-alquila, aril-sulfinil-alquila, aril-sulfonil-alquila, ciclo-alquil-carbonila, heterociclo, (heterociclo)-alquila, heterociclo-sulfanil-alquila e -N=CR7R8; e o outro é hidrogênio.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que um entre R5 e R6 é (ciclo-alquil)-alquila e o outro é aril-sulfanil-alquila.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que um entre R5 e R6 é ciclo-alquila e o outro é hidrogênio.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que um entre R5 e R6 é (ciclo-alquíl)-alquila e o outro é hidrogênio.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que um entre R5 e R6 é aril-sulfanil-alquila e o outro é hidrogênio.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é selecionado no grupo que consisoe em aril-alquenila, aril-alcóxi, ciclo-alquenila, ciclo-alquila e (heterociclo)-alcóxi.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é arila.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que a arila é não-substituida ou tem um substituinte.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que a arila tem dois substituintes.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é heterociclo.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que o heterociclo é não-substituído ou tem um substituinte.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que o heterociclo tem dois ou três substituintes.
18. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto de Fórmula (I) conforme definido pela reivindicação 1 ou um seu sal de uso terapêutico, em combinação com um carreador de uso terapêutico.
19. Composto, ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo em: 4-((2,2-dimetilciclopentil)amino)-N-( (4' -fluoro(1,1'-bifenil)—4 — il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-(ciclohexilamino)-N-((41-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; N-((4'-bromo(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-4-(ciclohexilamino)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-(ciclohexilamino)-N-(4-(lH-indol-6-il)benzoil)-3-nitrobenzenosulfonamida; Ν- (4- (4-terc-butilciclohexil)benzoil)-4-(ciclohexilamino)-3-nitrobenzenosulfonamida; 6-(ciclohexilamino)-N-((41-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-5-nitro(1,1'-bifenil)-3-sulfonamida; N-( (4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-(((IR,2R)—2— (fenilsulfanil)ciclohexil)amino)benzenosulfonamida; N- ( (4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-(((IS,2R)-2- (fenilsulfanil)ciclohexil)amino)benzenosulfonamida; N- (4- (l-ciclohexen-l-il)benzoil)-3-nitro-4-(((IR,2R)-2- (fenilsulfanil)ciclohexil)amino)benzenosulfonamida; N- (4-(1-ciclohexen-l-il)benzoil)-3-nitro-4-( ((IR,2S)-2- (fenilsulfanil)ciclohexil)amino)benzenosulfonamida; 4- ( ( (1S,2S)-2-(benziloxi)ciclohexil)amino)-N-(4-(1-ciclohexen-l-il)benzoil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-(cicloheptilamino)-N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-(biciclo(2.2.1)hept-2-ilamino)-N-((41 -fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; Ν— ( (4 *-fluoro(1,1'-bifenil)—4 —il)carbonil)-3-nitro-4-((2,6,6-trimetilbiciclo(3.1.l)hept-3-il)amino)benzenosulfonamida; N- ( (4'-fluoro(1,1'-bifenil)—4 — il)carbonil)-3-nitro-4-((1,7,7-trimetiibiciclo(2.2.1)hept-2-il)amino)benzenosulfonamida; N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((1,7,7-trimetilbiciclo(2.2.l)hept-2-il)amino)benzenosulfonamida; N- (4- (2-metil-l,3-benzotiazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((1,7,7-trimetilbiciclo(2.2.1)hept-2-il)amino)benzenosulfonamida; 4-(1-adamantilamino)-N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; N- ((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-(2-fenoxianilina)benzenosulfonamida; N- ((4'-fluoro(l,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-(2-(fenilsulfanil)anilina)benzenosulfonamida; 4- ((ciclohexilmetil)amino)-N-((2'-metoxi(1,1' — bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-((ciclohexilmetil)amino)-N-((4'-fluoro(1,1'— bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; N-((4'-cloro-3'-(trifluorometoxi)(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-4-((ciclohexilmetil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-((ciclohexilmetil)amino)-N-(4-(lH-indol-6-il)benzoil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-((ciclohexilmetil)amino)-N-(4-(2-metil-l,3-benzotiazol-5-il)benzoil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-((ciclohexilmetil)amino)-N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)—4—il)carbonil)-3-nitro-5-(2-pirimidinil)benzenosulfonamida; N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)—4—il)carbonil)-3-nitro-4-((((IR,2S)-2- (fenilsulfanil)ciclohexil)metil)amino)benzenosulfonamida; 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-(4-(2-cloro-3-tienil)benzoil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-((1,1'-bifenil)-4-ilcarbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-((41-metil(1,1'— bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-((4'-etil(1,1'— bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-((1-adamantilmetil)amino)-3-nitro-N-((4'-propil(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)benzenosulfonamida; 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-((3'-cloro(1,1'— bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; N- ( (3'-acetil(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-4-((1-adamantilmetil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-((3',4 ' -dicloro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-((4'-metoxi(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; N- ((4'-acetil(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-4-((1-adamantilmetil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-((2', 3'-dimetil(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-((4'-fluoro-2'-nitro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-((2'-amino-4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-((4'-fluoro-2'-(metilamino)(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-( (1-adamantilmetil)amino)-N-((2'-(dimetilamino)-4'-fluoro(1,1'-bifenil)—4—il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-((((4-( (1-adamantilmetil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)-4'-fluoro-2'-((metoxicarbonil)amino)-1,1'-bifenil; 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-((2'-(((dimetilamino)carbonil)amino)-4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; N-(4'-(({(4-((1-adamantilmetil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)-4-fluoro(1,1'-bifenil)- 2—il)-4-morfolinacarboxamida; N-(4'-((((4-((1-adamantilmetil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)-4-fluoro(1,1'-bifenil)- 2- il)-3-aminopropanamida; 4-((1-adamantilmetil)amino)-3-nitro-N-((2',4',5'-trimetil(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)benzenosulfonamida; 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-(4-mesitilbenzoil)- 3- nitrobenzenosulfonamida; 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-(4-(1,3-benzodioxol- 5-il)benzoil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-(4-(lH-indol-6-i1)benzoil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-(4-(2-metil-l,3-benzoxazol-5-il)benzoil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-(4-(2-metil-l,3-benzotiazol-5-il)benzoil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-{(1-adamantilmetil)amino)-N-(4-(2-etil-l,3-benzotiazol-5-il) benzoil) -3-nitrobenzenosulfonairiida; N-(4-(3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahidro-l-naftalenil)benzoil)-4-((1-adamantilmetil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida e 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-(4-(2,3,4,4a,5,6,7,8-octahidro-l-naftalenil)benzoil)-3-nitrobenzenosulfonamida; N-(4-(1,4,4a,5,6,7,8,8a-octahidro-2-naftalenil)benzoil)-4-((1-adamantilmetil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida e N-(4-(3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahidro- 2-naftalenil)benzoil)-4-((1-adamantilmetil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-(4-decahidro-l-naftalenilbenzoil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-(4-decahidro-2-naftalenilbenzoil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-((1-adamantilmetil)amino)-3-nitro-N-(4-(3,5,5,8,8-pentametildecahidro-2-naftalenil)benzoil)benzenosulfonamida; 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-(4-(1-ciclohexen-l-il)benzoil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-(4-(1-ciclohepten-l-il)benzoil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-(4-cicloheptilbeazoil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4- ((1-adamantilmetil)amino)-N-(4-(1-ciclo-octen-l-il)benzoil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-(4-ciclo-octilbenzoil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-((1-adamantilmetil)amino)-3-nitro-N-(4-(5-nitro- 2- piridinil)benzoil)benzenosulfonamida; 4-((1-adamantilmetil)(2- (fenilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(1-ciclohexen-l-il)benzoil)- 3- nitrobenzenosulfonamida 4-(benzidrilamino)-N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-((1,2-difeniletil)amino)-N-((4'-flúoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-( (l-ciclohexil-2-(fenilsulfanil)etil)amino)-N-( (4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; N-(4-(1-ciclohexen-l-il)benzoil)-4-((1-ciclohexil-2- (fenilsulfanil)etil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-((2E)-2-(3,4-diidro-l(2H}— naftalenilideno)hidrazino)-N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-((3-ciclohexilpropil)amino)-N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; Ν- ( (4'-fluoro(1,1'-bifenil)— 4 — il)carbonil)-3-nitro-4-(2-(fenilsulfanil)etoxi)benzenosulfonamida; N—(4 —(1-ciclohexen-l-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfonil)etil)amino}benzenosulfonamida; N-(4-(4,4-dimetilciclohexil)benzoil)-3-nitro-4-((2-( fenilsulfanil)etil)amino)benzenosulfonamida; N- ( (4'-fluoro(1,1'-bifenil)—4—il)carbonil)-4-((2-((2-metilfenil)sulfanil)etil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-((2-((2-clorofenil)sulfanil)etil)amino)-N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)— 4—il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)—4—il)carbonil)-3-nitro-4-((2-((2- (trifluorometil)fenil)sulfanil)etil)amino)benzenosulfonamida r N- ( (4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-4-((2-((3-metilfenil)sulfanil)etil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida; N-((4'-fluoro(1,11-bifenil)-4-il)carbonil)-4 - { (2-((4-metilfenil)sulfanil)etil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida; N-((41-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-((4- nitrofenil)sulfanil)etil)amino)benzenosulfonamida; 4-((2-((2,4-difluorofenil)sulfanil)etil)amino)-N-( (41-fluoro(1,1'-bifenil)—4—il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-((2-((2,4-dimetilfenil)sulfanil)etil)amino)-N-( (4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; N-(4-(2-metil-l, 3-benzoxazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)benzenosulfonamida; 4-((3,3-difenilpropil)amino)-N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-((2 - (benzilsulfanil)etil)amino)-N-((41 -fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; N- ( (4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-(3-(fenilsulfanil)propoxi)benzenosulfonamida; N- ( (41-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-4-(3-((2-metilfenil)sulfanil)propoxi)-3-nitrobenzenosulfonamida; N- ( (4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-(3-((2- (trifluorometil)fenil)sulfanil)propoxi)benzenosulfonamida; 4-(3-((2,4-difluorofenil)sulfanil)propoxi)-N-( (4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; N—((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-4-(neopentilamino)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-(2-adamantilamino)-N-((4'-fluoro(1,l'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-(4-(l-isopropil-2-metil-lH-benzimidazol-5-il)benzoil)-3-nitrobenzenosulfonamida; N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)benzenosulfonamida; N-(4-(1-ciclohexen-l-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)benzenosulfonamida; 4-(ciclohexiloxi)-N-{(4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-(trifluorometil)benzenosulfonamida; 4-(ciclohexiloxi)-N-(4-(2-metil-l,3-benzotiazol-5-il)benzoil)-3-(trifluorometil)benzenosulfonamida; 4-((ciclohexilmetil)amino)-N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-5-vinilbenzenosulfonamida; 4-((2-((2,6-dimetilfenil)sulfanil)etil)amino)-N-( (4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-((2-((2-bromofenil)sulfanil)etil)amino)-N-((41 -fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-4-((2-metil-2-(fenilsulfanil)propil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida; Ν- ( (4'-fluoro(1,1'-bifenil)—4—il)carbonil)-3-nitro-4-((1- (fenilsulfanil)cicloheptil)metoxi)benzenosulfonamida; 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-((2'-metoxi(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil}-3-nitrobenzenosulfonamida; N-((2'-metoxi(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)benzenosulfonamida; N-( (41-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(2- piridinilsulfanil)etil)amino)benzenosulfonamida; 3-nitro-N-(4-(l-oxo-2r 3-diidro-lH-inden-5-il)benzoil)-4-((2- (fenilsulfanil)etil)amino)benzenosulfonamida; N-(4-(3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahidro-l-naftalenil)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)benzenosulfonamida; N-(4-(1,4,4a,5,6,7,8,8a-octahidro-2-naftalenil)benzoil)-3-nitro-4-((2- (fenilsulfanil)etil)amino)benzenosulfonamida e N— (4 — (3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahidro-2-naftalenil)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)benzenosulfonamida; N-(4-decahidro-l-naftalenilbenzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)benzenosulfonamida; N-(4-decahidro-2-naftalenilbenzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)benzenosulfonamida; 3- nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-l-naftalenil)benzoil)benzenosulfonamida; 4- ((1-adamantilmetil)amino)-N-((4'-fluoro-2'-metoxi(1,1'-bifenil)—4—il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; N-((4'-fluoro-21-metoxi(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2- (fenilsulfanil)etil)amino)benzenosulfonamida; N-((4'-fluoro-21-hidroxi(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2- (fenilsulfanil)etil)amino)benzenosulfonamida; 3- nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)—N—(4 —(8 — quinolinil)benzoil)benzenosulfonamida; 4- (((IR)-5-(dimetilamino)-1- ( (feniltio)metil)pentil)amino)-N-((2'-metoxi-4'-(3-morfolin-4-ilpropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; N-(4-(4,4-dimetilpiperidin-l-il)benzoil)—4—(((IR)— 3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-(((IR)-5-amino-l-((feniltio)metil)pentil)amino)-N- (4-(2-azaspiro(4.4)ηοη-2-il)benzoil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-(((IR)-3-(dimetilamino)-1- ((feniltio)metil)propil)amino)-N-(4-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-(((IR)-3-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-N-{(21-metoxi-4' - (3-morfolin-4-ilpropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-(((IR)-5-amino-l-((feniltio)metil)pentil)amino)-N- (4-(4-eti1-4-metilpiperidin-l-il)benzoil)-3-nitrobenzenosulfonamida; N-(4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)-4-(((IR)-5-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-((4-amino-1-((feniltio)metil)butil)amino)-N-((4'-fluoro-l,11-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; (3R)-3-((4-((((21-metoxi-4'-(3-(neopentilamino)-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida; (3R) -3-( (4- ( ( ((4'-(3-hidroxipropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida; (3R) -3- ((4-((((21-metoxi-4'-(3-oxo-3-pirrolidin-l-ilpropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida; (3R)-3-((4-((((21-metoxi-4'-(3-oxo-3-(propilamino)propil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N, N-dimetil-4-(feniltio)butanamida; (3R)-3-((4-((((21-metoxi-4'-(3-oxo-3-piperidin-l-ilpropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida; 4-(4-((((4-(((IR)-3-(dimetilamino)-1-( (feniltio)metil)propil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)piperazina-1-carboxilato de isobutila; (3R)-3-((4-((((2'-metoxi-41 -(3-oxo-3- ((2,2,2-trifluoroetil)amino)propil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida; N- (4 - ( ( ((4'-(3-hidroxipropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)-S-fenil-L-cisteinato de metila; N-(4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)-4-(((IR)—2— (dimetilamino)-1-((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida; (3R)-3-((4-({((2'-metoxi-4'-(3-oxo-3-((tetraidrofuran-3-ilmetil)amino)propil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida; (3R)-3-((4-((((21-metoxi-4'-(3-oxo-3-(pentilamino)propil)-1,1'-bifenil-4- il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida; (3R)-3-((4-{(((4'-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida; (3R)-3-((4-((((4'-(3-(4-acetilpiperazin-l-il)-3-oxopropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida; N-((5R)—5—((4 —(((4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-6-(feniltio)hexil)-lH-imidazol-l-carboxamida; (3R)— 3—({4-((((2'-metoxi-4'-(3-oxo-3-((tetraidrofuran-2-ilmetil)amino)propil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida; (3R)-3-((4-((((41 -(3-amino-3-oxopropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida; (3R)-3-((4-((((4'-(3-(ciclobutilamino)-3-oxopropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida; (3R)-3-((4-((((41-(3-(terc-butilamino)-3-oxopropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida; (3R) -3- ((4-((((21-metoxi-4’-(3-(metilamino)-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida; (3R)-3-((4-((((21-metoxi-4'-(3-((2-(2-metoxietoxi)etil)amino)-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida; N- (4 - (8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)-4-(((IR)-2-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida; N— (4—((((4' — (3—(dimetilamino)-3-oxopropil)-2'-metoxi-1,11-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)-S-fenil-L-cisteinato de metila; N-(4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)-4-(((IR)-2-(4-metilpiperazin-l-il)-1-((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-((( IR)-3-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-N-((2'-metoxi-41 — (3—(4 — metilpiperazin-l-il)-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; (3R)-3-((4-((((4'-(3-azetidin-l-il-3-oxopropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida; {3R)-3-((4-((((4'-(3-(isopropilamino)-3-oxopropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N, N-dimetil-4-(feniltio)butanamida; (3R)-3-((4-((((2'-metoxi-4'-(3-(metil(propil)amino)-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida; (3R)-3-((4-((((4'-(3-((2- (dimetilamino)etil)amino)-3-oxopropil)-2'-metoxi-1,11 -bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida; (3R)-3-((4 —((((4' — (3—((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-3-oxopropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida; (3 R)-3-((4-{(((4'-(3-(terc-butil(metil)amino)-3-oxopropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida; 4-(4-( ( ( (4- (( (IR)-5-amino-l-((feniltio)metil)pentil)amino) -3- nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)piperazina-1-carboxilato de isobutila; (3R)-3-((4-((((4(3-(dietilamino)-3-oxopropil)-21-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida; 4-(((IR)-5-amino-l-((feniltio)metil)pentil)amino)-N- (4 - (6-azaspiro(2.5)oct-6-il)benzoil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-(((IR)-5-(dimetilamino)-1- ((feniltio)metil)pentil)amino)-N-(4-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenosulfonamida; (3R)-3-((4-((((2'-metoxi-4'-(3-((2-metoxietil)(metil)amino)-3-oxopropil)-1,11-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida; (3R) -3- ( (4-((( (4 ’-(3-( Οι dimetilamino)propil)amino)-3-oxopropil)-2'-metoxi-1, 1' -bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida; 4—(((4-(aminometil)biciclo(2.2.2)oct-l-il)metil)amino)-N-(4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)-3-nitrobenzenosulfonamida; (3R)-3-((4-((((41 -(3-(bis(2-metoxietil)amino)-3-oxopropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4- il)carbonil)amíno)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida; (3R)-3-((4-((((4’-(3-((3- (dimetilamino)propil)(metil)amino)-3-oxopropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida; 4-(3-(2-metoxi-4'-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)-1,1'-bifenil-4-il)propil)piperazina-l-carboximidamida; N-(4-(l-butil-2-oxo-2,3-diidro-lH-benzimidazol-5-il)benzoil)-4-(((IR)-3-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-(4-((((4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)piperazina-1-carboxilato de isobutila; 4-(3-(2-metoxi-4'-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)-1,1'-bifenil-4-il)propil)piperazina-l-carboxamida; N- (4 - (2-azaspiro(4.4)ηοη-2-il)benzoil)-3-nitro-4-((2- (feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; 3-nitro-N-(4-(1-(3-fenilpropil)-lH-benzimidazol-5-il)benzoil)-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; (5R)-5-((4-(((4-(4-etil-4-metilpiperidin-l-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-6-(feniltio)hexilcarbamato de terc-butila; (3R)-3-((4-((((2'-metoxi-4'-(3-((3-metoxipropil)amino)-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida; l-benzil-2-(4-(4-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)pi perazin-l-il)etilcarbamato de terc-butila; (3R)-3-((4-((((4'-(3-(isobutilamino)-3-oxopropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida; N-((4'-flúoro-l,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-( (2-hidroxi-1-((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida; (5R)—5—((4-(((4-(6-azaspiro(2.5)oct-5-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-6-(feniltio)hexilcarbamato de terc-butila; N-(4-(l-butil-2-oxc-2,3-diidro-lH-benzimidazol-5-il)benzoil)-4-(((IR)-2-hidroxi-l- ((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida; N-(2-(dimetilamino)etil)-3-(41 -((((4-(((IR)-3-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)-2-metoxi-l,1'-bifenil-4-il)-N-metilpropanamida; N-(2-(dimetilamino)etil)-3-(4'-({((4-(((IR)—5— (dimetilamino)-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)-2-metoxi-l,1'-bifenil-4—il)-N-metilpropanamida; N2- (4 — (((4-(4,4- dimetilciclohexil)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)-NI,Nl-bis(4-(N-(4-(¢(4-(4,4- dimetilciclohexil)benzoil) amino)sulfonil)-2-nitrofenil)-S-fenilcisteinil)morfolin-3-il)-S-fenilcisteinamida; N- (4-(3-(ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzoxazol-6-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N- (4-(l-benzil-lH-benzimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N- ( (2'-metoxi-4'-(3-piperazin-l-ilpropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; 4-(((IR)-2-hidroxi-l-((feniltio)metil)etil)amino)-N-((4'-(3-hidroxipropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; (5 R)— 5 —((4-(((4-(2-azaspíro(4.4)non-2-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-6-(feniltio)hexilcarbamato de terc-butila; Ν-((4'-(4-(4-metilfenil)-1,3-oxazol-2-il)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; 4-(((IR)-2-(dimetilamino)-1- ( (feniltio)metil)etil)amino)-N-((2'-metoxi-4'-(3-morfolin-4-ilpropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; (3R)-3-((4-((((4' — (3 —(ciclopentilamino)-3-oxopropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida; N-(4-((((2'-metoxi-4'-(3-morfolin-4-il-3-oxopropii)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)-S-fenil-L-cisteinato de metila; (3R)-3-((4-((((2'-metoxi-4'-(3-((2-metoxietil)amino)-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil·)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida; N-( (4'-(2-<(Σι dimetilamino) etil)(metil)amino)etil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-(((IR)-2-(4-metilpiperazin-l-il)- 1-((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida; (3R)-3-((4-((((4'-(3-((ciclopropilmetil)amino)-3-oxopropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4- il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil) amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida; (3R)-3-((4-((((4'-(3-(ciclopropilamino)-3-oxopropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida; 4-(((IR)-5-amino-l-((feniltio)metil)pentil)amino)-N- ( (21-metoxi-4'-(3-morfolin-4-ilpropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-((2,2-difluoro-2-(feniltio)etil)amino)-N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; N-(4-(l-butil-2-oxo-2,3-diidro-lH-benzimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N-(4 - (8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)—4—((2,2— difluoro-2-(feniltio)etil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida; 3- nitro-N-(4-(l-octil-lH-pirazol-4-il)benzoil)-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N-(4-(4-(2-(1,3-dioxan-2-il)etilideno)piperidin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-{(2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; 4- (3-(2-metoxi-4'-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)-1,1'-bifenil-4-il)propil)-N,N-dimetilpiperazina-l-carboxamida; Ν- (4- (5-(3-(4-metilpiperazin-l-il)-3-oxopropil)quinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; 4-(3-(2-metoxi-4'-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)-1,11 -bifenil-4-il)propil)piperazina-l-carboxilato de terc-butila; N-(4-(4-(2-(1,3-dioxan-2-il)etil)piperidin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N-(2-(dimetilamino)etil)-3-(2-metoxi-41 -((((4-(((IR)-2-(4-metilpiperazin-l-il) -1-((feniltio)metil)etil)amino)-3- nitrofeníl)sulfonil)amino)carbonil)-1,1'-bifenil-4-il)-N-metilpropanamida; 4-(3- (2-metoxi-4'-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)-1,1'-bifenil-4-il)propil)piperazina-l-carboxilato de metila; N-(4 - (8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)-4-(((IR)—2 — ((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-1-((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida; N-(4-(4-(2-amino-3-fenilpropil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; 4-(((4-(aminometil)biciclo(2.2.2}oct-1-il)metil)amino)-N-((21-metoxi-41 -(3-morfolin-4-ilpropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; N-(4-((4-butilbenzil)oxi)benzoil)-3-nitro-4-( (2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; 4-(3-(2-metoxi-4'-((((3-nitro-4-((2-(feniitio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)-1,1'-bifenil-4-il)propil)-N,N-dimetilpiperazina-l-sulfonamida; 4-(((IR)-2-(2,5-dioxopirrolidin-l-il)-1-((feniltio)metil)etil)amino)-N-((2'-metoxi-4'-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-1,1’-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; N-(4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)-4-((3-(dimetilamino)-2-(feniltio)propil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida; N-(4-(2-but-3-enil-l,3-benzotiazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N-(4-(1-((l-hidroxiciclohexil)metil)-1H-benzimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; 2-((4-(4-((((3-nitro-4-((2- (feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)pi perazin-l-il)metil)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila; N,N-dimetil-3-(8-(4-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)qu inolin-5-il)propanamida; N-((2'-metoxi-4'-((1E)-3-morfolin-4-il-3-oxoprop- 1-enil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; 4- (3-(2-metoxi-4'-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)-1,1'-bifenil-4-il)propil)piperazina-l-carboxilato de isobutila; 3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)-N-(4-(1,8,8-trimetil-3-azabiciclo(3.2.1)oct-3-il)benzoil)benzenosulfonamida; 3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)-N-(4-pirrolidin-l-ilbenzoil)benzenosulfonamida; N- (4-(5-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)quinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N-((4'-(3-(4-acetilpiperazin-l-il)propil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N- (4-(1-(ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3-diidro-lH-benzimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; (5R)-5-((4-((((4'-(2-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)etil)-21-metoxi-1,1'- bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)- 6- (feniltio)hexilcarbamato de terc-butila; N- (4-(l-ciclopentil-2-oxo-2,3-diidro-lH-benzimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; 3-nitro-N-(4-(4-(3-oxopropil)piperidin-l-il)benzoil)-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N- (4- (3-butil-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzoxazol-6-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; 3-nitro-N-(4-(2-nonil-l,3-benzotiazol-5-il)benzoil)-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N- ((4'- (3-(4-(2,2-dimetilpropanoil)piperazin-l-il)propil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N-(4-(3-metoxiciclohept-l-en-l-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida e N— (4 — (6-metoxiciclohept-l-en-l-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida ; (5R)-5-((4-(((4-(l-benzil-2-oxo-2,3-diidro-lH-benzimidazol-5-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-6-(feniltio)hexilcarbamato de terc-butila; N-(4-(4-(3-hidroxipropil)piperidin-l-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; Ν-(2-(dimetilamino)etil)-3-(2-metoxi-41 -((((4-(((IR)-2-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)-1,1'-bifenil-4-il)-N-metilpropanamida; Ν,Ν-bis(2-metoxietil)-3-(8-(4-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil) qu inolin-5-il)propanamida; 2- (4-(4-((((3-nitro-4-((2- (feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)pi perazin-l-il)etilcarbamato de terc-butila; 3- (4' — ( ( ((4-(((IR)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-1-((feniltio)metil)etil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)-2-metoxi-l,1'-bifenil- 4-il)-N,N-dimetilpropanamida; N- ( (2'-metoxi-4'-(3-(4-(metoxiacetil)piperazin-1-il)propil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N-((2'-metoxi-4'-(3-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-iljpropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N-(4-(3,3-dimetilpiperidin-l-il)benzoil)-3-nitro- 4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; 4- (((IR)-2-(dimetilamino)-1- ((feniltio)metil)etil)amino)-N-((2'-metoxi-4'-(3-morfolin- 4-il-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-((3-(dimetilamino)-2-(feniltio)propil)amino)-N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; N-((2'-metoxi-4'-(2-(4-metilpiperazin-l-il)etil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; 3-nitro-N-(4-(5-(3-oxo-3-piperidin-l-ilpropil)quinolin-8-il)benzoil)-4-( (2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N-(2-(dimetilamino)etil)-3-(8-(4-((((3-nitro-4- ( (2- (feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)qu inolin-5-il)propanamida; N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-((2-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida; 3-(2-metoxi-4'-((((4-(((IR)-2-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)etil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)-1,1'-bifenil-4-il)-N,N-dimetilpropanamida; N-(4-(3,3-dimetilpirrolidin-l-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; Ν-((2'-metoxi-4'-(3-(4-metilpiperazin-l-il)propil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-( (2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; 3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)-N-(4-(tien-3-ilmetoxi)benzoil)benzenosulfonamida; N- (4-(4-(3-(4-metilpiperidin-l-il)propil)piperidin-l-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; 3-nitro-N-(4-(2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzoxazol-6-il)benzoil)-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N-(4-(6-cloropiridin-3-il)benzoil)-3-nitro-4-(((4-(feniltio)piperidin-4-il)meti1)amino)benzenosulfonamida; 3- nitro-4-(((4-(feniltio)piperidin-4- il)metil)amino)-N-(4-(5-(trifluorometil)piridin-l-il) benzoil) benzenosulfonamida; N-(4-(5-cloropiridin-2-il)benzoil)-3-nitro-4-(((4-(feniltio)piperidin-4-il)metil)amino)benzenosulfonamida; 4- ((2-adamantilmetil)amino)-3-nitro-N-(4-quinolin-8-ilbenzoil)benzenosulfonamida; N-(4-(2-metilquinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; (5R)-5-((4-(((4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-6-(feniltio)hexilcarbamato de terc-butila; Ν-(4-(3-azabiciclo(3.1.0)hex-3-il)benzoil)-3-nitro-4- ( (2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N-(4-(4-etil-4-metilpiperidin-l-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; 3- nitro-N-(4-(2-(2 — feniletil)-1,3-benzotiazol-5-il)benzoil)-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; (5R)-5- ((4-(((4-(4,4-dimetilpiperidin-l-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-6-(feniltio)hexilcarbamato de terc-butila; 4- (((IR)-5-amino-1-((feniltio)metí1)pentil)amino)-N- ((2'-metoxi-4'-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 2- (4'-( (((4-(((IR)-5-amino-l-( (feniltio)metil)pentil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)-2-metoxi-l,1'-bifenil-4—il)-N,N-dimetilacetamida; 4-((ciclohexilmetil)amino)-3-nitro-N-(4-quinolin-8-ilbenzoil)benzenosulfonamida; N-(4-(4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N-(4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)-4-((2-metil-2-(feniltio)propil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida; N-(4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)-4-((1,1-dimetil-2-(feniltio)etil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-(((IR)-5-amino-l-((feniltio)metil)pentil)amino)-N-(4-(4,4-dimetilpiperidin-l-il)benzoil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-(((4-(aminometil)biciclo(2.2.2)oct-1-il)metil)amino)-N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)- 3-nitrobenzenosulfonamida; 4-((1,l-dimetil-2-(feniltio)etil)amino)-N-( (4' -fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-( (1,l-dimetil-2-(feniltio)etil)amino)-N-(4—(4,4 — dimetilpiperidin-l-il)benzoil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4- (4-((((4-((1,l-dimetil-2-(feniltio)etil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila; N- ( (4'-fluoro-2-metil-l,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; 5- (4-((((3-nitro-4-((2- (feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)- l-benzotiophene-2-carboxilato de terc-butila; ácido (3R) -3- ( (4- ( ( ( (4'-fluoro-1,1'-bifenil-4- il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-4-(feniltio)butanoico; (3R)-3-((4-((((21-metoxi-4'-(3-morfolin-4-ilpropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida; Ν- (4-((((4'-fluoro-1,11-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)-S-fenil-L-cisteinato de metila; N- (4-(1-(ciclohexilmetil)-lH-benzimidazol-5-il)benzoil)—4 —(((IR)-2-hidroxi-l- ( (feniltio)metil)etil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida; (3R)-3-((4-((((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N-(3-morfolin-4-ilpropil)-4-(feniltio)butanamida; N- ( (4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-(((IR)-3-hidroxi-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-(((IR)-2-hidroxi-l-((feniltio)metil)etil)amino)-N-((2'-metoxi-4'-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; N- (4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)-4-(((IR)-2-hidroxi-1-((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-(((IR)-5-amino-l-((feniltio)metil)pentil)amino)-N- ((4 ' -(3-hidroxipropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-(((IR)-5-amino-l-((feniltio)metil)pentil)amino)-N- (4-(5-fluoroquinolin-8-il)benzoil)-3-nitrobenzenosulfonamida; Ν-(4-(6-metoxi-3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-il)benzoil)-3-nitro-4-((2 — (feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; 5-((4-(((4-(1-(ciclohexilmetil)-lH-benzimidazol-5-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-6-(feniltio)hexilcarbamato de terc-butila; 4-(((IR)-5-amino-l-((feniltio) metil)pentil)amino)-N- (4 - (8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)-3-nitrobenzenosulfonamida; (3R)-3-((4-(((4-(5 — fluoroquinolin-8-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida; (3R)-3-((4-((((2'-metoxi-4'-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida; 4-(((IR)-3-hidroxi-l- ((feniltio)metil)propil)amino)-N-((2'-metoxi-4'-(3-morfolin-4-ilpropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-((2-((4-clorofenil)tio)etil)amino)-N-((4'-fluoro-lr1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-(((IR)-5-amino-l-((feniltio) metil)pentil)amino)-3-nitro-N-(4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)benzoil)benzenosulfonamida; Ν-(4-(5-cloropiridin-2-il)benzoil)-4-(((IR)-5-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-(((IR)-5-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-3-nitro-N-(4-quinolin-8-ilbenzoil)benzenosulfonamida; 4-((( IR)-5-(dimetilamino)-1- ((feniltio)metil)pentil)amino)-N-((41 -(3-hidroxipropil)-2' -metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-(((IR)-5-(dimetilamino)-1- ((feniltio)metil)pentil)amino)-N-(4-(4-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il)benzoil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-(((IR)-5-amino-l-((feniltio)metil)pentil)amino)-N-(4-(4-metoxi-2-oxopiridin-l(2H)-il)benzoil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-(((IR)-5-amino-l-((feniltio)metil)pentil)amino)-N-((6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-(( (IR)-5-amino-l-((feniltio)metil)pentil)amino)-N-(4-(6-metoxipiridin-3-il)benzoil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 2-(4'-((((4-(((IR)-5-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)-2-metoxi-l,1'-bifenil-4—i 1) -N,N-dimetilacetaraida; 4-(((IR)-5-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-N-((21-metoxi-4'—(3— morfolin-4-il-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-(((IR)-5-amino-l-((feniltio)metil)pentil)amino)-N- (4-(6-cloropiridin-3-il)benzoil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4- ( ((IR)-5-amino-l-{(feniltio)metil)pentil)amino)-N- (4-(5-cloropiridin-2-il)benzoil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-(((IR)-5-(dimetilamino)-1- ((feniltio)metil)pentil)amino)-N-(4-(5-fluoroquinolin-8-il)benzoil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-(((IR)-5-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-3-nitro-N-(4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)benzoil)benzenosulfonamida; 4-(((IR)-5-amino-l-((feniltio)metil)pentil)amino)-N-(4-(5-cloro-2-oxopiridin-l(2H)-il)benzoil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-(((IR)-5-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)pentil)amino)—N—(4 —(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)benzoil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-(((IR)-5-amino-l-((feniltio)metí1)pentil)amino)-N-(4-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)benzoil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 3- nitro-N-(4-(3-fenilpirrolidin-l-il)benzoil)-4-( (2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N- (2-((4-((( (4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-3-(feniltio)propil)acetamida; N-((2,4'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; 4- ((2-(((etilamino)carbonil)amino)-1- ((feniltio)metí1)etil)amino)-N-((4'-fluoro-1,11-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; N-(4-(4-benzilpiperazin-l-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N-(4-(2-(4,4-dimetil-3-oxopentil)-1,3-benzotiazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N-((4'-fluoro-1,1'-bifeníl-4-il)carbonil)-4-( ( (IS)-3-morfolin-4-il-3-oxo-l- ((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida; N-(4-(2-(hidroximetil)-3-metil-l-benzotien-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((ΣΙ feniltio) etil)amino)benzenosulfonamida; Ν-(4-(1-(morfolin-4-ilcarbonil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N-(4-(1,4-dioxa-8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N-(4-(2,8-bis(trifluorometil)quinolin-4-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; 3-nitro-N-(4-(2-(3-oxo-3-piperidin-l-ilpropil)- 1,3-benzotiazol-5-il)benzoil)-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N-(4-(3-(cianometil)-l-benzotien-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N2-(2-nitro-4-(((4-(l-pentil-lH-pirazol-4-il)benzoii)amino)sulfonil)fenil)-Nl,Nl-bis(4-(N-(2-nitro-4-(( (4-(l-pentil-lH-pirazol-4- il)benzoil)amino)sulfonil)fenil)-S-fenilcisteinil)morfolin-3-il)-S-fenilcisteinamida; N-(4-(2-(4-acetilpiperazin-l-il)quinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltío)etil)amino)benzenosulfonamida; N-(4-(lH-indol-4-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; 4-(4-((((3-nitro-4-((2- (feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)pi perazina-l-carboxilato de 2-metoxietila; N-(4-(3-formil-l-benzotien-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N-(5-(4-clorofenil)-2-furoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N-((2'-metoxi-4'-(2-(4-metilpiperazin-l-il)-2-oxoetil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; 4-((2-morfolin-4-il-l- ((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitro-N-(4-(1-pentil-lH-pirazol-4-il)benzoil)benzenosulfonamida; 3-(5-(4-((((4-((1-adamantilmetil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-1,3-benzotiazol- 2-il)-N-butilpropanamida; N-(4-(2-(hidroximetil)quinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N-((6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N-(4-(3,5-dimetil-l-pentil-lH-pirazol-4-il)benzoil)-3-nitro-4- ( (2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; 3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)-N-(4-quinolin- 2-ilbenzoil)benzenosulfonamida; Ν-(4-(2—metil-1,3-benzotiazol-5-il)benzoil)-4-((2-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida; N- (4-(2-cloroquinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; 3-nitro-N-(4-((E)-2-fenilethenil)benzoil)-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; 3-((4-((((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-4-(feniltio)butanoato de terc-butila; N-(4-(2-formilquinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; 3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)-N-(4-(1-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)benzoil)benzenosulfonamida; 3-(5-(4-(({(3-nitro-4-{(2— (feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)- 1,3-benzotiazol-2-il) -N-(tien-2-ilmetil)propanamida; N-(4-(4-metilpiridin-2-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N-(4-(2-butil-l-ciclopentil-lH-benzimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N-(4-(6-cloropirazin-2-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; 5-((4-((((41-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-6-(feniltio)hexilcarbamato de terc-butila; N-( ((2-((4-((((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-3-(feniltio)propil)amino)carbonil)glicinato de etila; 5-etil-2-(4-((((3-nitro-4-{(2— (feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)- 1,3-tiazol-4-carboxilato de metila; N,N-dimetil-4-(4-((((3-nitro-4- ( (2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-1H-pirazole-1-sulfonamida; N-(4-(l-ciclopentil-lH-benzimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; 3-(5-(4-((((4-((1-adamantilmetil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-1,3-benzotiazol- 2- il)-N-(tien-2-ilmetil)propanamida; N-(4-(2-formil-3-metil-l-benzotien-5-il)benzoil)- 3- nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N-(4-(4- (ciclohexilcarbonil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; 1-(2-((4-((((4'-fluoro-1,11-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-3- (feniltio)propil)-1H-1,2,3-triazol-4, 5-dicarboxilato de dimetila; N-(4-(2-(3-(4-metilpiperazin-l-il)-3-oxopropil)- 1,3-benzotíazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-{ (2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; 4-((2-adamantilmetil)amino)-N-(4-(2-aminoquinolin-8-il)benzoil)-3-nitrobenzenosulfonamida; N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-((3-hidroxi-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-(4-((((3-nitro-4- ( (2- (feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)- 3,6-diidropiridina-l(2H)-carboxilato de metila; N- (4-(4-((benziloxi)acetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N- (4-(1-(2,2-dimetilpropanoil) -1,2,3, 6-tetraidropiridin-4-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N- (4-(2-((etiltio)metil)-1,3-benzotiazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2— (feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N—(4 —(l-ciclopentil-2-(2-metoxietil)-1H-benzimídazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-( feniltio) etil) amino) benzenosulfonamida; Ν- ( (21-metoxi-4'-(3-(4-metilpiperazin-l-il)-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N-(4-(l-metil-lH-benzimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; 4-(4-((((3-nitro-4-((2- (feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)pi perazina-l-carboxilato de etila; N-(4-(3-metil-2-vinil-l-benzotien-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; 4-(4-((((3-nitro-4-((2- (feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-N-(2—feniletil)piperazina-l-carboxamida; N-(4-(2-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-1,3-benzotiazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; 3-nitro-N-(4-(l-pentil-lH-pirazol-4-il)benzoil)-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N- (4-(l-benzil-lH-pirrol-3-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; (3R)-N-(terc-butil)-3-((4-((((41-fluoro-1,1' -bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-4-(feniltio)butanamida; 4-((2-(((terc-butilamino)carbonil)amino)-1-((feniltio)metil)etil)amino)-N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 3- nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)—N—(4 — ((13,23,53)-1,6,6-trimetilbiciclo(3.1.1)hept-2-il)benzoil)benzenosulfonamída; 4- (4-((((3-nitro-4-((2- (feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)pi perazina-l-carboxilato de isopropila; N-(4-(2-cianoquinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-4- ( (2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamída; 3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)-N-(4-(1-(piridin-4-ilmetil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)benzoil)benzenosulfonamída; 3- nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)-N-(4-(1-(piridin-2-ilmetil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-4- il)benzoil)benzenosulfonamída; 4- (5-(4-((((3-nitro-4-((2- (feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)- 1,3-benzotiazol-2-il)butanoato de etila; N2-(terc-butoxicarbonil)-Nl-(1-(N-(terc-butoxicarbonil)leucil)-4-(4-((((3-nitro-4-( (2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)- 1,2,3,6-tetraidropiridin-2-il)-Nl-(1-(N-(terc-butoxicarbonil) leucil)-4-(4-((((3-nitro-4-((2- (feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil) amino)carbonil)fenil)- 1,2,5,6-tetraidropiridin-2-il)leucinamida; 3- metil-5-(4-((((3-nitro-4-((2- (feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil) amino)carbonil)fenil)- l-benzotiofeno-2-carboxamida; N-(4-((((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)adamantano-1-carboxamida; N-(4-(2-hexil-l,3-benzotiazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N- ( (3,4'-difluoro-1,11-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N-((2'-metoxi-41 -(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-( (2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; 4- ((4-azido-l-((feniltio)metil)butil)amino)-N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; N-butil-3-(5-(4-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)- 1,3-benzotiazol-2-il)propanamida; 3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)-N-(4-(4-(2-propilpentanoil)piperazin-l-il)benzoil)benzenosulfonamida; Ν-(4-(l-butil-2-(2-metoxietil)-lH-benzimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-( (2-(feniltio) etil) amino) benzenosulfonamida; N—(4 —((1S,4R)-biciclo(2.2.1)hept-2-en-2-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feníltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N-(4-(5 — fluoroquinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N2-(4-((((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)-S-fenilcisteinamida; N-(4-(2-aminoquinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; 3- nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)-N-(4-(1-(piridin-3-ilcarbonil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)benzoil)benzenosulfonamida; 4- ((3-terc-butoxi-2-(feniltio)propil)amino)-N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3- nitrobenzenosulfonamida e 4-((2-terc-butoxi-l- ((feniltio)metil)etil)amino)-N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; N-(4-(1-(ciclohexilmetil)-lH-pirazol-4-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; Ν-(4-(6-metoxipiridin-3-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N-((2'-metoxi-4'-(2-morfolin-4-iletil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4- ( (2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N-((2'-metoxi-41 -(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N-(2-hidroxietil)-3-metil-5-(4-((((3-nitro-4-( (2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-1-benzotiofeno-2-sulfonamida; N-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; 3-nitro-N-(4-(5-nitropiridin-2-il)benzoil)-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N-(4-(2-ciano-3-metil-l-benzotien-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-((3-metoxi-2-(feniltio)propil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida e N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-((2-metoxi-l-((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida; N-(4-(2-hidroxiquinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; Ν- ( (2'-metoxi-4'-(morfolin-4-ilmetil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; 4-(4-( ( ( (3-nitro-4-((2- (feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)pi perazina-l-carboxilato de terc-butila; N2-(4-((((41-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)-Nl,Nl-bis(4-(N-(4-((((41-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)-S-fenilcisteinil)morfolin-3-il)-S-fenilcisteinamida; N-(4-(4,4-dimetilciclohexil)benzoil)-4-((2-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-((2-amino-l-((feniltio)metil)etil)amino)-N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-(4-((( (3-nitro-4-((2- (feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)pi perazina-l-carboxilato de benzila; 3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)-N-(4-(1-(piridin-2-ilcarbonil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)benzoil)benzenosulfonamida; N,N-dietil-3-metil-5-(4-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-l-benzotiofeno-2-sulfonamida; N-(4-(3-metil-2-morfolin-4-il-l-benzotien-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N-(4-(2-metil-l,3-benzotiazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N-(4-(3-metil-l-pentil-lH-pirazol-4-il)benzoil)-3-nitro-4-( (2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida e N— (4 — (5-metil-l-pentil-lH-pirazol-4-il)benzoil)-3-nitro-4- ( (2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; 4-((2-adamantilmetil)amino)-N-(4-(5-fluoroquinolin-8-il)benzoil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 2-((4-((((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-3-(feniltio)propilcarbamato de metila; N-((2'-metoxi-4'-(metoximetil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; 7-(4-(4-((((3-nitro-4-((2- (feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-3,6-diidropiridin-l(2H)-il)-7-oxoheptilcarbamato de terc-butila; Ν-(4-(2-metil-l-benzotien-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N-(3-(4-hidroxi-4-metilciclohex-l-en-l-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N-((4'-fluoro-1,11-bifenil-4-il)carbonil)-4-((3-(2-furilmetoxi)-2-(feniltio)propil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida e N-((41-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-((2-(2-furilmetoxi)-1- ((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida ; 4-(4-((( (3-nitro-4- ( (2- (feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)pi perazina-l-carboxilato de isobutila; N-(4-(5-metilpiridin-2-il)benzoil)-3-nitro-4-( (2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; 3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)-N-(4-(1H-pirrol-l-il)benzoil)benzenosulfonamida; N-(4-(3-metil-l-benzotien-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-( ( (IS)-3-hidroxi-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida; N-((4'-(3-(dimetilamino)propil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; 4-((3-(dimetilamino)-1- ((feniltio)metil)propil)amino)-N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil- 4- il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 3- (2-metoxi-4'-((((3-nitro-4-((2- (feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)-1,1'-bifenil-4-il)propanoato de terc-butila; N- (4- (1- (ciclohexilmetil)-2-metil-lH-benzimidazol- 5- il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N- ( (2'-metoxi-4'-(3-metoxipropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N- ( (4'-(4-(2,5-dimetoxifenil)-1,3-oxazol-2-il)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N- (4-(1-(ciclohexilmetil)-lH-benzimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; 4- ( (2-azido-l-((feniltio)metil)etil)amino)-N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil) -3-nitrobenzenosulfonamida; (3R)-3-((4-((((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-4-(feniltio)butanoato de terc-butila; ácido 8-(4-((((3—nitro—4 —((2 — (feniltio) etil) amino) fenil) sulfonil) amino) carbon.il) fenil) qu inolina-2-carboxilico; 3- (2-metoxi-4'-((((3-nitro-4-((2- (feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)-1,11 -bifenil-4-il)-N,N-dimetilpropanamida; N-((4'-(hidroximetil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-( (2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N-(4-(1-benzil-l,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)benzoil)-3-nitro-4-( (2-(feniltio)etil) amino)benzenosulfonamida; N-(4-(l-butil-lH-benzimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-{(2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; 2-(2-metoxi-41 -(( ((3-nitro-4- ((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)-1,1'-bifenil-4-il)-N,N-dimetilacetamida; ácido 8-(4-((((4-((2-adamantilmetil) amino)-3- nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)quinolina-2-carboxílico; 4- ((2-(benziloxi)-1-((feniltio)metil)etil)amino)-N-((41-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; Ν-((4'-(2-hidroxietil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N-((2'-metoxi-4'-(2-metoxietil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N,N-diisopropil-4-(4-((((3-nitro-4-((2-(feníltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)- 3,6-diidropiridina-l(2H)-carboxamida; N-(4-(2-butil-l-(ciclohexilmetil)-lH-benzimidazol- 5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N-(4-(5-cloropiridin-2-il)benzoil)-3-nitro-4-( (2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N-((2'-metoxi-4'-(3-morfolin-4-ilpropil)-1,1' -bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-( (2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N—((4'—(3-hidroxipropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-( (2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; 4-((5-amino-l-((feniltio)metil)pentil)amino)-N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; (3R)-3-((4-((((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N, N-dimetil-4-(feniltio)butanamida; N-(4-(2-acetil-3-metil-l-benzotien-5-il)benzoil)- 3- nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; 4-(4-((((3-nitro-4-((2- (feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)- 3,6-diidropiridina-l(2H)-carboxilato de terc-butila; 3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)-N-(4-((IR,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo(2.2.1)hept-2-en-2-il)benzoil)benzenosulfonamida; 3-((4-((((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida; N-(4-((((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)-S-fenilcisteinato de metila; N-(4-(4,4-dimetilpiperidin-l-il)benzoil)-3-nitro- 4- ((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N-(4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-(((IR)-3-morfolin-4-il-3-oxo-l- ((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida; Ν-((2'-metoxi-4'-(3-morfolin-4-ilpropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-(((IR)-3-morfolin-4-il-l-((feniltio)metil)propil) amino)-3-nitrobenzenosulfonamida; N-(4-(1-(2-morfolin-4-iletil)-lH-benzimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N-((2'-metoxi-4'-(3-morfolin-4-ilpropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-(((IR)-3-(4-metilpiperazin-l-il)-3-oxo-l-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida; N-(4-(4,4-dimetilpiperidin-l-il)benzoil)-4-(((IR)-3-(4-metilpiperazin-l-il)-3-oxo-l- ((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-(((IR)-5-amino-1- ((fenilsulfonil)metil)pentil)amino)-N-((2'-metoxi-4'—(3— morfolin-4-ilpropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; N-(4-(5-(3-morfolin-4-ilpropil)quinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; 1'-(4-((((3-nitro-4-((2- (feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-4,4'-bipiperidina-l-carboxilato de terc-butila; 3-nitro-N-(4-(4-(fenilsulfonil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; 4-(((IR)-5-((aminocarbonil)amino)-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-N-(4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-((4-(((4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-4-((feniltio)metil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila; N-(4-(5-(3-(4-metilpiperazin-l-il)propil)quinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N-((2'-metoxi-4'-(3-morfolin-4-ilpropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((4- ((feniltio)metil)piperidin-4-il)amino)benzenosulfonamida; 4- (( (IR)-3-(dimetilamino)-1- ((feniltio)metil)propil)amino)-N-(4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4- ( ( (IR)-3-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)propil)amino)—N—(4—(4-etil-4-metilpiperidin-l-il)benzoil)-3-nitrobenzenosulfonamida; N- (4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)-4-(((IR)-5-(dimetilamino)-1-((fenilsulfinil)metil)pentil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida; Nl-((5R)-5-((4-(((4-(8-azaspiro(4.5) dec-8-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-6-(feniltio)hexil)-N2,N2-dimetilglicinamida; Ν-((5R)-5-((4-(((4-(8-azaspiro(4.5}dec-8-il)benzoil)amino)sulfonil}-2-nitrofenil)araino)-6-(feniltio)hexil)ciclopropanocarboxamida; (4R)-4-((4-((((21-metoxi-4'-(3-morfolin-4-ilpropil}-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-5-(feniltio)pentanamida; N-((2'-metoxi-4'-(3-morfolin-4-ilpropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-(((IR)-3-(4-metilpiperazin-l-il)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida; 3-(2-metoxi-4'-((((4-(((IR)-3-(4-metilpiperazin-l-il) -1-((feniltio)metil)propil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)-1,1'-bifenil-4-il)-N,N-dimetilpropanamida; 3-(2-metoxi-4'-((((4-(((IR)-3-(4-metilpiperazin-l-il) -3-oxo-1-((feníltio)metil)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)-1,1'-bifenil-4-il)-N,N-dimet ilpropanamida; 4 - ( ( (IR)-4-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)butil)amino)-N-((2'-metoxi-4'-(3- (4-metilpiperazin-l-il)propil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; N-(4-(4-etil-4-metoxipiperidin-l-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N- (4- (4-(benzilsulfonil)piperazin-l-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; Ν-(4-(4-((4-metilfenil)sulfonil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)arnino)benzenosulfonamida; N- (4-(4-benzilpiperidin-l-il)benzoil)-3-nitro-4-( (2-{feniltio)etil)arnino)benzenosulfonamida; 4- ( ( (IR)-4-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)butil)arnino)-N-((21-metoxi-4'—(2—(4— metilpiperazin-l-il)etil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 3- (2-metoxi-4'—((((4—(((IR)—4—(4-metilpiperazin-l-il) -1-((feniltio)metil)butil)arnino)-3- nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)-1,1'-bifenil-4-il)-N,N-dimetilpropanamida; 4- (2-(41 -(({(4-(((IR)-3-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)-2-metoxi-l,1'-bifenil-4-il)etil)piperazina-l-carboxilato de terc-butila; 4-(2-(4 ' -((((4-(((IR)-3-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)-2-metoxi-l,1'-bifenil-4-il)etil)piperazina-l-carboxamida; 4-(((IR)-5-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-N-(4-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-l-il)benzoil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-(((IR)-5-(dimetilamino)-1-((feníltio)metil)pentil)amino)-N-(4-(4-metoxi-4-metilpiperidin-l-il)benzoil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-(((IR)-5-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-N-(4-(4-etil-4-hidroxipiperidin-l-il)benzoil)-3-nitrobenzenosulfonamida; N-(4-(4-benzil-4-hidroxipiperidin-l-il)benzoil)-4-(((IR)-5-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida; N2-((41 -(({(4-(((IR)-4-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)butil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)-2-metoxi-l,1'-bifenil-4-il)metil)-Nl,Nl,N2-trimetilglicinamida; N2-(2-(4'-((((4-(((IR)-4-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)butil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)-2-metoxi-l,1'-bifenil-4—i1)etil)-Nl,Nl,N2-trimetilglicinamida; 4-(((IR)-3-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-N-((21-metoxi-4' — (2 — piperazin-l-iletíl)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-((4'-((((4-(((IR)-3-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)-2-metoxi-l,1'-bifenil-4-il)metil)-3-oxopiperazina-l-carboxilato de terc-butila; 4- ( ( (IR)-3-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-N-((2'-metoxi-4'-((2-oxopiperazin-l-il)metíl)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil}-3-nitrobenzenosulfonamida; N-(4-(4-(4-metoxibenzoil)piperazin-l-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N— (4 —(4 —((3—fluorofenil)sulfonil)piperazin-l-il) benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N-(4-(4-((4-fluorofenil)sulfonil)piperazin-l-il) benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; 3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)—N—(4—(4—((4— propilfenil)sulfonil)piperazin-l-il) benzoil) benzenosulfonamida; N-(4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((4-((feniltio)metil)piperidin-4-il)amino)benzenosulfonamida; (4R)—4—{(4—(((4—(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-5-(feniltio)pentanamida; N-(4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)—4—(((IR)—4— (dimetilamino)-1-((feniltio)metil)butil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-(((IR)-4-(dímetilamino)-1- ((feniltio)metil)butil)amino)-N-((2'-metoxi-4'-(3-morfolin-4-ilpropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; N- (4 - (8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)—4—(((IR)—3— (4-metilpiperazin-l-il)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida; N-({4'-(3-hidroxipropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-(((IR)-3-(4-metilpiperazin-l-il)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida; N-((2'-metoxi-4'-(3-morfolin-4-ilpropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-(((IR)-4-(4-metilpiperazin-l-il)-1-((feniltio)metil)butil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida; N- (4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)-4-(((IR)-4-(4-metilpiperazin-l-il)-1-((feniltio)metil)butil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida; N—((4' — (2 —((2- (dímetilamino)etil)(metil)amino)etil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-(((IR)-3-(dímetilamino)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4- (((IR)-3-(dímetilamino)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-N-((21-metoxi-4'-(2-(4-metilpiperazin-l-il)etil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4-(((IR)-4-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)butil)amino)-N-((2'-metoxi-41 -((4-metilpiperazin-l-il)metil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobenzenosulfonamida; N-((2'-metoxi-4'-(2-(4-metilpiperazin-l-il)etil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-(((IR)-4-(4-metilpiperazin-l-il) -1-((feniltio)metil)butil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida; 3- nitro-N-(4-(l-oxa-9-azaspiro(5.5)undec-3-en-9-il)benzoil)-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N- (4-(4-benzil-4-hidroxipiperidin-l-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N- (4-(2-azaspiro(4.4)ηοη-2-il)benzoil)-4-(((IR)-3-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida; 4- metil-l-(4-((((3-nitro-4-((2- (feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)pi peridina-4-carboxilato de etila; N-((5R)-5-((4-(((4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-6-(feniltio)hexil)acetamida; N- ( (5R) -5- ( (4-(((4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-6-(feniltio)hexil)isonicotinamida; Nl—( (5R)—5—((4-(((4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-6-(feniltio)hexil)-N2-(2-carboximetil)-N2-metilglicinamida; Nl-((5R)-5-((4—(((4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-6-(feniltio)hexil)glicinamida; N-((5R)-5-((4-(((4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-6-(feníltio)hexil)-1-metil-L-prolinamida; N-((5R)-5-((4-(((4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-6-(feniltio)hexil)-1-metilciclopropanecarboxamida; N—((5R)—5—((4—(((4—(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-6-(feniltio)hexil)-2-hidroxiacetamida; N-((5R)-5-((4-(((4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-6-(feniltio)hexil)-2,2,2-trifluoroacetamida; N-(4-(4-benzil-4-metoxipiperidin-l-il)benzoil)-4-(((IR)-5-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida; N-((4-benzilpiperidin-l-il)benzoil~)-4-(((IR) -5-(dimetilamino) -1- ( (feniltio) raetil) pentil) amino) -3-nitrobenzenosulfonamida; Ν- (4-(4- (hidroximetil)-4-metilpiperidin-l-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; N- (4 - (4 - (2-naftilsulfon.il) piperazin-l-il) benzoil) -3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)benzenosulfonamida; e 4-(((IR)-5-((amino(imino)metil)amino)-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-N-(4-(8-azaspiro(4.5)dec-8-il)benzoil)-3-nitrobenzenosulfonamida.
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