JPH08500357A

JPH08500357A - 高血圧治療用ピペリジニル−末端化ｎ−（ジヒドロキシアルキル）−エチニルアラニンアミド

Info

Publication number: JPH08500357A
Application number: JP6506221A
Authority: JP
Inventors: ジェイ．ハンソン，グンナー
Original assignee: ジー．ディー．サールアンドカンパニー
Priority date: 1992-08-14
Filing date: 1993-02-24
Publication date: 1996-01-16
Anticipated expiration: 2018-01-08
Also published as: DE69327166D1; AU3725393A; ATE187166T1; CA2136836A1; JP3363448B2; GR3032526T3; US5212185A; EP0655056A1; ES2141148T3; US5385898A; PT655056E; WO1994004495A1; US5304552A; DK0655056T3; CA2136836C; EP0655056B1; DE69327166T2

Abstract

(57)【要約】一般にピペリジニル−末端化アルキルアミノエチニルアラニンアミノジオール誘導体として特徴づけられる化合物は、高血圧治療のためのレニン阻害剤として有用である。特に興味ある化合物は、式（Ｉ）を有するもので、ここにおいてＡは、COおよびSO₂から選択され；Ｘは、酸素原子およびメチレンから選択され；Ｒ₁は、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピルから選択され；Ｒ₂は、フェニルメチルであり；Ｒ₃およびＲ₅はそれぞれヒドリドであり：Ｒ₄は、式（II）から選択され、ここにおいてＶはヒドリドおよびアルキルから選択され；Ｒ₆は、シクロヘキシルメチルであり；Ｒ₇は、イソブチル、シクロプロピルおよびシクロプロピルメチルから選択され；ｑは、０から３までの内から選択される数であり；ならびにｎは、０から３までの内から選択される数である化合物、またはその医薬的に許容される塩である。

Description

【発明の詳細な説明】高血圧治療用ピペリジニル−末端化Ｎ−（ジヒドロキシアルキル）−エチニルアラニンアミド発明の分野レニン阻害化合物は高血圧を調節することで知られている。ここにおいて特に興味あるものは、レニン阻害剤として有用な化合物である。発明の背景レニンは、腎臓の傍糸球体細胞によって産生され、血流中に分泌される蛋白質分解性酵素である。血流中において、レニンは血清蛋白質であるアンジオテンシノーゲンのペプチド結合を切断し、アンジオテンシンＩとして知られているデカペプチドを生じる。アンジオテンシン変換酵素として知られている第２の酵素は、アンジオテンシンＩを切断し、アンジオテンシンIIとして知られているオクタペプチドを生じる。アンジオテンシンIIは、血管収縮および心臓血管圧力の上昇の原因となる有力な昇圧剤である。レニンの作用を阻害することにより、またはアンジオテンシンＩ変換酵素の阻害剤を用いて体内でのアンジオテンシンIIの形成を阻害することにより高血圧を調節する試みがなされてきた。アンジオテンシノーゲンに対するレニン作用の阻害剤として文献に記述される種々の化合物は、レニン抗体、ペプスタチンおよびその類似体、リン脂質、アンジオテンシノーゲン類似体、プロ−レニン関連類似体ならびにペプチドアルデヒドを含む。アクチノマイセスから単離されたペプチドは、ペプシン、カテプシンＤおよびレニン等のアスパルチルプロテアーゼの阻害剤として報告されている〔Umezawa ら、J.Antibiot.(Tokyo)，２３，２５９−２６２）〕。ペプスタチンとして知られているこのペプチドは、腎摘出したラットへのブタレニンの注射後に、インビボにおいて血圧を低下させることが見い出された〔Grossら、Science，１７５，６５６（１９７１）〕。ペプスタチンは、低い溶解性およびレニンに加えて酸プロテアーゼを阻害するという不利な点を有する。他の生理学的に重要な酵素に対するよりもヒトレニンに対する特異性を増大させる試みにおいて、修飾ペプスタチンが合成されている。ある程度の特異性は達成されたが、この方法は、かなり高分子量のヘプターまたはオクタペプチドを誘導した〔Bogerら、Nature，３０３，８１（１９８３）〕。一般的に高分子量のペプチドは、消化管での吸収が損なわれ、また血漿安定性で譲歩することとなるために好ましくないものと考えられている。短いペプチドアルデヒドが、レニン阻害剤として報告されている〔Kokubuら、Biochim.Biophys.Res.Commun. １１８，９２９（１９８４）；Castroら、FEBS Lett. ，１６７，２７３（１９８４）］。そのような化合物は、反応性のＣ−末端アルデヒド基を有し、インビボにおいて不安定であろう。他のペプチド性化合物がレニン阻害剤として記述されている。１９８４年１２月１８日に発行されたＥＰ特許出願＃１２８，７６２は、レニン阻害剤としてジペプチドおよびトリペプチドの糖含有化合物を記述している〔Hansonら、Biochm ．Biophys.Res.Comm., １３２，１５５−１６１（１９８５）１４６，９５９− ９６３（１９８７）も参照］。１９８６年５月１４日に発行されたＥＰ特許出願＃１８１，１１０は、レニン阻害剤としてジペプチドヒスチジン誘導体を記述している。１９８６年７月９日に発行されたＥＰ特許出願＃１８６，９７７は、Ｎ −末端とＣ−末端との間の主鎖に結合するアルキニル残基、特にプロパルギルグリシン残基を含む、Ｎ−〔４（Ｓ）−〔（Ｎ）−〔ビス（１−ナフチルメチル）アセチル〕−ＤＬ−プロパルギルグリシルアミノ〕−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６ −メチルヘプタノイル〕−Ｌ−イソロイシノール等のレニン阻害化合物を記述している。１９８６年７月３０日に発行されたＥＰ特許出願＃１８９，２０３は、レニン阻害剤としてペプチジルアミノジオールを記述している。１９８６年１２月１０日に発行されたＥＰ特許出願＃２００，４０６は、レニン阻害剤としてアルキルナフチルメチルプロピオニル−ヒスチジルアミノヒドロキシアルカノエートを記述している。１９８７年４月１日に発行されたＥＰ特許出願＃２１６，５３９は、レニン関連高血圧の治療用に経口的に投与されるレニン阻害剤として、アルキルナフチルメチルプロピオニルアミノアシルアミノアルカノエートを記述している。１９８７年７月２２日に発行されたＥＰ特許出願＃２２９，６６７は、Ｎ−アミノ酸末端にピペラジニルカルボニルまたはアルキルアミノアルキルカルボニル末端基を有する、２（Ｓ）−アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｒ），４（Ｓ）−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの２（Ｓ）−｛〔（１−ピペラジニル）カルボニル〕−オキシ〕−３−フェニルプロピオニル｝−Ｐｈｅ−Ｈｉｓアミド等のアシルα−アミノアシルアミノジオール化合物を記述している。１９８７年７月３０日に発行されたＰＣＴ特許出願ＷＯ８７／０４３４９は、アルキルアミノ−含有末端置換基を有するアミノカルボニルアミノアシルヒドロキシエーテル誘導体を記述しており、またこれは高血圧治療に使用されるレニン−阻害活性を有するものとして記述されている。１９８９年１月２５日に発行されたＥＰ特許出願＃３００，１８９は、アルキルアミノ−アルキルアミノＮ−末端およびＮ−末端とＣ−末端との間の主鎖に結合するβ−アラニン−ヒスチジンまたはサルコシル−ヒスチジンを有するアミノ酸一水素性誘導体を記述しており、これらの誘導体が高血圧治療に有用であることが述べられている。１９９０年２月１３日に発行された米国特許４，９０２，７０６は、レニン阻害剤として使用するためのヒスチジンアミド−含有アミノアルキルアミノカルボニル−Ｈ−末端アミノジオール誘導体系を記述している。１９９１年７月１６日に発行された米国特許５，０３２，５７７は、一連のヒスチジンアミド−アミノジオール−含有レニン阻害剤を記述している。複素環−末端化アミノジオール化合物がレニン阻害剤として記述されている。例えば、１９９１年１月３０日に発行されたＥＰ特許出願＃４１０，２６０は、抗高血圧剤としての有用性をもった一連の複素環−末端化ペプチジルアミノジオールレニン阻害化合物を記述しており、ここにおいて特異的化合物は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６− メチルヘプタンの（２Ｒ）−２−ベンジル−３−〔２−（４−メチルピペラジン −１−イルエチル）メチルアミノカルボニル〕プロピオニル−Ｌ−（４−チアゾリル）Ａｌａアミドを含んで、例えばモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピペラゾリルおよびインドリル基等の種々の末端複素環式基を有するものとして記述されている。１９９１年１１月１３日に発行されたＥＰ特許出願＃４５６，１８５は、抗高血圧剤としての有用性をもった一連の複素環− 末端化スルホンアミド−含有ペプチジルアミノジオールレニン阻害化合物を記述しており、ここにおいて特異的化合物は、ピペラジニル、オキソ−置換ピペラジニルおよびモルホリノ基等の種々の末端複素環式基を有するものとして記述されている。発明の記述一つの課題において、高血圧治療のためのレニン阻害剤としての有用性を有するピペリジニル−末端化アルキルアミンエチニルアラニンアミノジオール化合物は、一般式Ｉ：式中、Ａは、COおよびSO₂から選択され；Ｘは、酸素原子およびメチレンから選択され：Ｒ₁は、ヒドリドおよびアルキルから選択され：Ｂは、１個の環構成原子が窒素原子である４〜１０個の環構成原子の複素環式系であり、ここにおいて前記環式系は、単環式または二環式であってよく、かつ完全飽和または部分飽和であってよく、かつベンゼンまたはシクロヘキサン環と融合してもよく、また式Ｉの構造の骨格に対するＢの結合点は、Ｂの前記複素環式系上のいずれかの置換可能な位置への結合を介していてもよく、Ｂの任意の置換可能な位置は、場合によりアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、オキソ、シアノおよびフェニルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく、また前記複素環窒素原子は、酸素と結合してＮ−オキシドを形成していてもよく：Ｒ₂は、アルキル、シクロアルキルアルキル、アシルアミノアルキル、フェニルアルキルおよびナフチルアルキルから選択され、ここにおいて前記フェニルアルキル、シクロアルキルアルキルおよびナフチルアルキル基のいずれの環状部分も、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく：Ｒ₃およびＲ₅のそれぞれは、独立してヒドリドおよびアルキルから選択され；Ｒ₄は、から選択され、ここにおいてＶは、ヒドリド、アルキル、ベンジルおよびフェニルから選択され、またＲ₈およびＲ₉は、ヒドリド、アルキル、アルケニルおよびフェニルから独立して選択される基であり；Ｒ₆は、いずれもアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシから選択される１個以上の基によって置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルアルキルおよびフェニルアルキルから選択され；Ｒ₇ は、ヒドリド、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルケニルから選択され；ｐは、０から５までの内から選択される数であり；ｑは、０から５までの内から選択される数であり；ならびにｎは、０から５までの内から選択される数である；を有する化合物の群またはその医薬的に許容される塩を含んでなる。好ましい化合物群は、Ａが、COおよびSO₂から選択され；Ｘが、酸素原子およびメチレンから選択され；Ｒ₁が、ヒドリドおよびアルキルから選択され：Ｂが、１個の環構成原子が窒素原子である４〜１０個の環構成原子の複素環式系であり、ここにおいて前記環式系は、単環式または二環式であってよく、かつ完全飽和または部分飽和であってよく、かつベンゼンまたはシクロヘキサン環と融合してもよく、また式Ｉの構造の骨格に対するＢの結合点は、Ｂの前記複素環式系上のいずれかの置換可能な位置への結合を介していてもよく、Ｂの任意の置換可能な位置は、場合によりアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、オキソ、シアノおよびフェニルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく、また前記複素環窒素原子は、酸素と結合してＮ−オキシドを形成していてもよく：Ｒ₂が、シクロヘキシルメチル、フェニルメチルおよびナフチルメチルから選択され、ここにおいて前記フェニルメチル、シクロヘキシルメチルおよびナフチルメチル基のいずれの環状部分も、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく；Ｒ₃およびＲ₅のそれぞれが、独立してヒドリドおよびメチルから選択され；Ｒ₄が、から選択され、ここにおいてＶはヒドリドおよびアルキルから選択され；Ｒ₆が、いずれもアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシから選択される１個以上の基によって置換されていてもよいシクロヘキシルメチルおよびフェニルメチルから選択され；Ｒ₇が、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルから選択され；ｑが、０から３までの内から選択される数であり；ならびにｎが、０から５までの内から選択される数である式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩を含んでなる。更に好ましい化合物群は、Ａが、COおよびSO₂から選択され；Ｘが、酸素原子およびメチレンから選択され；Ｒ₁が、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピルから選択され；Ｂが、ピペリジニル、４−オキソピペリジニル、アザシクロヘプタニル、アザシクロオクタニル、アザシクロノナニル、アゼチジニル、３，３−ジフルオロピペリジニル、４，４−ジフルオロピペリジニル、デルタ−３−ピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、Ｎ−メチルピペリジニル、ピロリジニル、イソインドリル、パーヒドロイソインドリル、２−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタニル、ノルメチルトロパニル、２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタニル、ベンゾモルファニル、３−アザビシクロ〔３．２．２〕ノナニル、パーヒドロベンゾモルファニル、２，６−メチルピペリジニル、２−メチル−６−ベンジルピペリジニルおよびメチルデルタ −４−６−ベンジルピペコリルから選択される複素環式系であり、ここにおいて前記環式系は、ベンゼンまたはシクロヘキサン環と融合してもよく、Ｂの結合点は、前記複素環式系上のいずれかの置換可能な位置への結合を介していてもよく、Ｂの任意の置換可能な位置は、場合によりアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、オキソ、シアノおよびフェニルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく、また前記複素環窒素原子は、酸素と結合してＮ−オキシドを形成していてもよく：Ｒ₂が、シクロヘキシルメチル、フェニルメチルおよびナフチルメチルから選択され、ここにおいて前記フェニルメチル、シクロヘキシルメチルおよびナフチルメチル基のいずれの環状部分も、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく；Ｒ₃およびＲ₅のそれぞれが、独立してヒドリドおよびメチルから選択され；Ｒ₄が、から選択され、ここにおいてＶはヒドリドおよびアルキルから選択され；Ｒ₆が、いずれもアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシから選択される１個以上の基によって置換されていてもよいシクロヘキシルメチルおよびフェニルメチルから選択され；Ｒ₇が、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルから選択され；ｑが、０から３までの内から選択される数であり；ならびにｎが、０から５までの内から選択される数である式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩を含んでなる。更に増して好ましい化合物群は、Ａが、COおよびSO₂から選択され；Ｘが、酸素原子およびメチレンから選択され；Ｒ₁が、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピルから選択され；Ｂが、よりなる群から選択される複素環式系であり、ここにおいて、式Ｉの構造の骨格に対するＢの結合点は、波線によって２分される各Ｂ基上の結合を介していてもよく、Ｂの任意の置換可能な位置は、場合によりアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、オキソ、シアノおよびフェニルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく、また前記複素環窒素原子は、酸素と結合してＮ−オキシドを形成していてもよく：Ｒ₂が、フェニルメチルから選択され、ここにおいて前記フェニルメチル基の環状部分は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく；Ｒ₃およびＲ₅のそれぞれが、独立してヒドリドおよびメチルから選択され；Ｒ₄が、から選択され、ここにおいてＶはヒドリドおよびアルキルから選択され；Ｒ₆が、シクロヘキシルメチルであり；Ｒ₇が、イソブチル、シクロプロピルおよびシクロプロピルメチルから選択され；ｑが、０から３までの内から選択される数であり；ならびにｎが、０から３までの内から選択される数である式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩を含んでなる。極めて好ましい化合物群は、Ａが、COおよびSO₂から選択され；Ｘが、酸素原子およびメチレンから選択され；Ｒ₁が、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピルから選択され；Ｒ₂が、フェニルメチルであり；Ｒ₃およびＲ₅のそれぞれが、ヒドリドであり；Ｒ₄が、から選択され、ここにおいてＶはヒドリドおよびアルキルから選択され；Ｒ₆が、シクロヘキシルメチルであり；Ｒ₇が、イソブチル、シクロプロピルおよびシクロプロピルメチルから選択され；ｑが、０から３までの内から選択される数であり；ならびにｎが、０から３までの内から選択される数である式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩を含んでなる。 “ヒドリド”なる用語は、単一の水素原子（Ｈ）を示す。このヒドリド基は、一例として酸素原子に結合してヒドロキシル基を形成してもよく；他の例としては１個のヒドリド基が炭素原子に結合して、＞ＣＨ−基を形成してもよく；また別の例としては２個のヒドリド基が炭素原子に結合して −CH₂−基を形成してもよい。“アルキル”なる用語が、単独で、または“ハロアルキル”および“ヒドロキシアルキル”等の他の用語の内に使用される場合、 “アルキル”なる用語は１〜約２０個の炭素原子、好ましくは１〜約１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の基を包含する。より好ましいアルキル基は、１〜約１０個の炭素原子を有する“低級アルキル”基である。最も好ましくは、１〜約６個の炭素原子を有する低級アルキル基である。“シクロアルキル”なる用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル等の３〜約１０個の環上炭素原子好ましくは３〜約６個の炭素原子を有する環式基を包含する。“アルケニル”なる用語は、２〜約２０個の炭素原子、好ましくは３〜約１０個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖の基を意味し、ここにおいて炭素−炭素二重結合は、該アルケニル残基内にシスまたはトランス幾何のいずれかを有していてもよい。“アルキニル”なる用語は、２〜約２０個の炭素原子、好ましくは２〜約１０個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分枝鎖の基を含む。“アルコキシ”なる用語は、メトキシ基等の１〜約１０個の炭素原子のアルキル部分を有する直鎖または分枝鎖のオキシ−含有基を包含する。“ アルコキシ”基は、フルオロ、クロロ、ブロモ等の１個以上のハロゲン原子によって更に置換されて、ハロアルコキシ基を与えることもできる。“スルホニル” なる用語は、単独または他の用語と結合して使用される場合にも、２価の基SO₂ を包含する。“アシル”なる用語は、単独で、またはアシルオキシ基等の用語中に使用されるいずれの場合にも、有機酸からヒドロキシル基を除去した後の残基によって与えられる基を示し、このような基の例は、アセチルおよびベンゾイルである。“低級アルカノイル”は、アシルのより好ましい下位群の一例である。 “アルケニルアルキル”なる用語は、２個の炭素間に不飽和部位を有する基を意味し、このような基は、２個の炭素のみから成るものでもよく、あるいは場合により更に二重結合を含むアルキル基により置換されていてもよい。“複素環式系”なる用語により包含される基は、式Ｉの骨格に該複素環式系の炭素原子を介して置換基として結合してもよく、または複素環構成炭素原子上に置換する残基の炭素原子を介して結合してもよい。上記に定義したいずれの基についても好ましい基は、１〜約１５個の炭素原子を含むものである。アルキル基の特定の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ −ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、メチルブチル、ジメチルブチルおよびネオペンチルである。典型的なアルケニルおよびアルキニル基は、アリル基のように１個の不飽和結合を有していてもよく、あるいは複数個の不飽和結合を有していてもよく、このような不飽和結合は、アレン型構造の様に隣接するか、または共役するか、または数個の飽和炭素によって分離されている。同様に、式Ｉの化合物群に包含されるものは、ジアステレオ異性体を含む異性体形態、およびその医薬的に許容される塩類である。“医薬的に許容される塩類 ”なる用語は、アルカリ金属塩を形成するため、および遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために通常に使用されている塩類を含む。塩の性質は、それが医薬的に許容されるものである限り臨界的なものではない。式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製され得る。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。好適な有機酸は、脂肪族、環式脂肪族、芳香族、芳香族−脂肪族、複素環式、カルボキシルおよびスルホン類の有機酸から選択され、それらの例は、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタール酸、安息香酸、アントラニル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモイン酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、メシル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルゲン酸、β−ヒドロキシ酪酸、マロン酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸である。式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容される塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から形成される金属塩、またはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ− メチルグルカミン）およびプロカインから形成される有機塩を含む。更に“医薬的に許容される塩”なる句に包含されるものは、“４級”塩類またはアンモニウム、モルホリニウムおよびピペラジニウム陽イオン等の“オニウム”陽イオンの塩類、ならびに窒素原子の不対電子に塩が形成されるこれらの陽イオンの任意の置換誘導体である。これらの全ての塩類は、例えば適切な酸または塩基を式Ｉの化合物と反応させることにより、対応する式Ｉの化合物から慣用の手段によって調製されてよい。式Ｉの化合物は、種々の循環器−関連疾患の治療のために有用であろう。ここにおいて使用されるように、“循環器−関連”疾患なる用語は、心臓血管疾患および循環器系の疾患、ならびに緑内障を含む眼性疾患等の循環器系に関連する疾患を包含することを意図するものである。特に、式Ｉの化合物は、アンジオテンシノーゲンのアンジオテンシンＩへの酵素的変換を阻害するために有用であろう。経口的に投与される場合、式Ｉの化合物は、血漿レニン活性を阻害し、従って、哺乳動物対象（例えばヒト対象）等の患者の血圧を低下させるものと期待される。従って、式Ｉの化合物は、高血圧対象に治療的に有効量の式Ｉの化合物を投与することによって、高血圧の治療方法において治療的に有用であろう。“高血圧対象”なる句は、この内容において、高血圧の影響に患っているか、もしくは苦しんでいる対象、またはそのような高血圧を防止または調節すべく治療されない場合に高血圧に感受性であるような対象を意味する。本発明の化合物によって治療されうる循環器系関連疾患の他の例は、うっ血性心臓疾患、腎臓疾患および緑内障を含む。本発明のレニン阻害剤の合成的調製方法の記述式中、Ｒ₁−Ｒ₇、Ｘ、Ａ、Ｂおよびｎは、上述の定義に同じである。合成スキーム１（式Ｉの化合物の調製）好適に保護されたアミノアルデヒド１を、グリニヤール試薬または他の有機金属試薬、好ましくはビニルマグネシウムブロマイドを用いて処理し、ビニルカルビノール２を得る。好適に保護されたこの材料を好ましくはオゾンを用いて酸化し、引き続いてジメチルスルフィドまたは亜鉛処理によって中間体３を得る。前述の工程は、HansonらのJ.Org.Chem．５０，５３９９（１９８５）に例示されている。このアルデヒドを、イソブチルマグネシウムクロライド等の有機金属試薬と反応させて中間体４を得る。その他の好適な有機金属は、エチルマグネシウムブロマイド、ビニルマグネシウムブロマイド、シクロプロピルマグネシウムブロマイド、およびアリルマグネシウムブロマイドを含むが、選択はこれらの試薬に限定されるものではない。４の形成の後、次に示した工程に進む前に、付加された側鎖を更に変換することが許容される。例えば、アリルマグネシウムブロマイドの付加によって誘導された化合物４は、ジアゾメタンおよび酢酸ロジウムによりシクロプロパン化され、シクロプロピルメチル側鎖を与えることができる。化合物４を脱保護し、次いで標準的なアミド／ペプチドカップリング法を使用して保護された三重結合−含有（エテニル）アミノ酸誘導体５にカップリングさせて化合物６を得る。カルボジイミド、活性化エステル（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）、および混合無水炭酸法等のこれらの標準的カップリング手法は、Beno itonら、J.Org.Chem．４８，２９３９（１９８３）およびBodanskyら、“Peptid e Synthesis”，Wiley（１９７６）に示されている。エチニル含有アミノ酸誘導体は、Schollkopf、Tetrahedron３９，２０８５（１９８３）に見い出されるような方法を使用して調製され得る。次いで、中間体６を脱保護し、標準的アミド／ペプチドカップリング方法を使用して中間体７にカップリングさせ、式Ｉの化合物を与える。好適な保護基は、R.Geiger,“The Peptide”，AcademicPress N. Y.vol.2（１９７９）に総説が示されるものの内から選択されてよい。例えば、Ｐ₁およびＰ₃は、ＢｏｃまたはＣｂｚであってよく；Ｐ₂はアセチル、ｔ−ブチルジメチルシリル等の典型的な酸素保護基であってよい。式中、Ｒ₁−Ｒ₇、Ｘ、Ａ、Ｂおよびｎは、上述の定義に同じである。合成スキーム２（式Ｉの化合物の調製）中間体７は、合成スキーム２のスキームに従って調製されてよい。中間体７は、複素環式アルキルアミン８をモノ−保護カルボン酸９にカップリングすることによって調製される。カルボン酸またはスルホン酸９は、限定されるものではないが、クロライド、ブロマイド、フルオライド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｐ−トルエンスルホニルオキシまたはイソブチルオキシカルボニルオキシであってよい好適な脱離基Ｑによるモノ−活性化残基である。カップリング後、保護基Ｐ₄が除去され（Ｐ₄がベンジル基の場合には炭素上パラジウム（Ｐｄ−Ｃ）による水素添加分解）、中間体アミノ酸７を与える。使用される略号：Ｐ₁はＮ−保護基；Ｐ₂はＨまたは酸素保護基；Ｐ₃はＮ−保護基；Ｐ₄はベンジルまたはメチル等の酸素保護基；Ｑは脱離基；Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニル：Ｃｂｚはカルボベンゾキシである。以下の工程は、前述の一般的合成スキームに包含される出発材料および中間体の調製方法の特定の例示を構成する。当業者は、以下の調製手法の条件および方法の既知の変更が、該工程の化合物の調製のために使用され得ることを容易に理解するであろう。全ての温度は摂氏にて表される。工程１（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−〔（tert−ブチルオキシ）カルボニル〕−３−アミノ−２ −アセトキシ−４−フェニルブタナールオゾン／酸素を、−７０℃にて、１００mLのメチレンクロライド中の（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−［（tert−ブチルオキシ）カルボニル］−４−アミノ−３−アセトキシ−５−フェニルペンテン（２．５５ｇ，８．０mmol）［Hansonら、J.Org.Ch em．５０，５３９９（１９８５）の方法に従って調製〕の溶液に深青色が残存するまでバブリングした。酸素を、青色が完全に消えるまで導入し、次いで３．０ mLのMe₂Sを添加し、該溶液を０−５℃まで昇温して一夜静置した。溶媒を０℃にて真空下で除去し、標記化合物を濃い黄色油状物として得、これを更に精製することなく使用した。工程２（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−〔（tert−ブチルオキシ）カルボニル〕−２−アミノ−１−フェニル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタン工程１の標記化合物を窒素下にて１００mLの乾燥ＴＨＦに溶解し、−７０℃まで冷却した。この溶液に、エーテル中のイソブチルマグネシウムクロライドの２．０Ｍ溶液１３mL（２６mmol）を添加し、該撹拌溶液を室温まで昇温させて２時間撹拌した。MeOH／H₂Oによる分解後、該混合物をエーテルにて希釈し、飽和NH₄ Cl溶液にて２回洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させた。残渣を、過剰量の水酸化アンモニウムを含む８０％MeOH−H₂O中で一夜静置した。MeOHを除去し、該混合物をエーテルにて抽出した。抽出物を合わせ、水および希釈KHSO₄にて洗浄し、次いで乾燥および蒸発させて２．３６ｇの黄色ガラス状物質を得、これを５０mLのペンタンから一夜静置して結晶化させた。得られた黄白色の粉末を、エーテル−ヘキサンから再結晶し、標記化合物（０．４１ｇ）を白色、毛状針状結晶、ｍｐｌ３４−１３６℃、Ｒｆ（エーテル）：単一スポット０．６として得た。母液のクロマトグラフィーおよび適切な分画の結晶化により、更に０．２２ｇのせいせいぶつ、ｍｐ１３８−１３９℃を得た。元素分析：C₁₉H₃₁NO₄について理論値：Ｃ、６７．６２；Ｈ、９．２６；Ｎ、４．１５。実験値：Ｃ、６７．５１；Ｈ、９．４３；Ｎ、４．２４。工程３（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−〔（tert−ブチルオキシ）カルボニル〕−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタン工程２の標記化合物（０．２７ｇ）を、５％Ｒｈ／Ｃ触媒を使用し、MeOH中にて６０psi Ｈ₂下、６０℃にて３時間還元した。濾過後、溶媒を除去し、白色結晶をCH₂Cl₂−ヘキサンから再結晶して標記化合物（０．１９ｇ、ｍｐ１２６−１２８℃）を小さい針状結晶として得た；更なる再結晶はｍｐ１２８．５−１２９．５℃を与えた。Ｒｆ（エーテル）：単一スポット、０．８。元素分析：C₁₉H₃₇NO₄について理論値：Ｃ、６６．４３；Ｈ、１０．８６；Ｎ、４．０８。実験値：Ｃ、６６．４３；Ｈ、１１．０１；Ｎ、４．０３。工程４（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタン工程３の標記化合物（１０ｇ）をジオキサン（３００mL）中の６．９N HClに溶解した。該混合物を室温にて３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣にpH１４になるまで５％水酸化ナトリウム水溶液（３０mL）を加えた。この混合物をエーテルにて抽出し、該エーテル抽出物を水及び食塩水で洗浄し、次いで溶媒を蒸発させて標記化合物（７．３ｇ、収率１００％）を得た。３００MHz¹H NM R：提案される構造に一致。元素分析：C₁₄H₂₉NO₂について理論値：Ｃ、６９．０７；Ｈ、１２．０１；Ｎ、５．７８。実験値：Ｃ、６９．１９；Ｈ、１２．３４；Ｎ、５．７８。工程５Ｌ−Ｂｏｃ−Ｃ−プロパルギルグリシンＬ−Ｃ−プロパルギルグリシン（１０ｇ）〔Schwyzerらの、Helv.Chim.Acta，５９，２１８１（１９７６）の方法により調製〕を、テトラヒドロフラン（３０ mL）に懸濁した。水（３０mL）、炭酸カリウム（３６．７ｇ）およびジ−tert− ブチルージカルボネート（２１．９ｇ）を添加した。更に水を加えて溶液とし、これを室温にて１２時間撹拌した。次いで有機溶媒を蒸発させ、水溶液をエーテルにて洗浄し、次いで１Ｎクエン酸水溶液にてpH３に酸性化した。該溶液をメチレンクロライドにて抽出し、溶媒を蒸発させて標記化合物（１８．９ｇ、収率９７％）を得、これを更に精製すること無く使用した。工程６（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンのＢｏｃＬ−Ｃ−プロパルギルグリシンアミドＢｏｃＬ−Ｃ−プロパルギルグリシン（１．２ｇ）をメチレンクロライド（５mL）に溶解し、Ｎ−メチルピペリジン（０．５７ｇ）を添加した。該混合物を０℃に冷却し、イソブチルクロロホルメート（０．７８ｇ）を添加した。該混合物を１０分間撹拌し、ここにおいてメチレンクロライド（５mL）中の工程４の標記化合物（１．４ｇ）を添加し、０℃にて１５分間、および４℃にて１２時間撹拌した。該反応混合物を、１Ｎクエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム、水および食塩水にて順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムにて乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、標記化合物を無色油状物として得た。３００MHz ¹H NMR：提案される構造に一致。工程７（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンのＬ−Ｃ−プロパルギルグリシンアミド工程６の標記化合物（０．７６ｇ）を、トリフルオロ酢酸（４．９mL）およびメチレンクロライド（４．９mL）の混合物に溶解し、室温にて３０分間撹拌した。次いで溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に取った。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム、水および食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、蒸発させて標記化合物を得た。３００MNz ¹H NMR：提案される構造に一致。工程８２Ｒ−（フェニルメチル）ブタンジオン酸１−（フェニルメチル）エステルジシクロヘキシルアンモニウム塩トルエン（２５０mL）中の４−（４−メトキシベンジル）イタコネート〔米国特許第４，９３９，２８８中のTalleyの方法により調製〕（５０ｇ）のスラリーに、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデク−７−エン（ＤＢＵ、３０．４ｇ）を一度に添加した。次いでトルエン（５０mL）中のベンジルブロマイド（３４．２ｇ）の溶液を０．５時間にて滴々加えた。該反応混合物を室温にて０．５時間撹拌し、次いで分液ロートに注入した。該混合物を、３N HCI、重炭酸水素ナトリウム水溶液、および食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を留去して透明な流動性液体（６８ｇ）を得た。１００％ヘキサンから２５％酢酸エチルまでを用いて溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーは、純粋な１−（ベンジル）−４−（４−メトキシベンジル）イタコネート（５５ｇ、収率８１％）を与えた。大型のフィッシャー−ポーターボトルに、このイタコネート（４１ｇ）、トリエチルアミン（３２６ｇ）、酢酸パラジウム（３８０mg）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（１．０４ｇ）およびヨウ化ベンゼン（２４．７ｇ）を充填した。ボトルを封止し、窒素にて掃気し、油浴内に設置して７０分間加熱した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、より低極性の不純物が溶出されるまで１００％ヘキサンにて溶出した。ヘキサン中の１０％酢酸エチルによる溶出は、純粋なフェニルイタコネートを与えた。この化合物（２３．８ｇ）をトルエン（２００mL）と混合し、得られた溶液をトリフルオロ酢酸（３０mL）にて処理した。該溶液を室温にて１．５時間撹拌し、次いで蒸発させた。残渣をエーテル（１５０mL）中に取り、ジシクロヘキシルアミン（１５０ mL）にて処理し、０℃にて撹拌して塩を沈殿させた。これを濾過により単離し、ヘキサンにて洗浄し、乾燥させて純粋な１−ベンジル２−ベンジリデンスクシノエートジシクロヘキシルアンモニウム塩（２１．２４ｇ、収率７８％）を得た。このベンジリデン化合物（２０ｇ）をフィッシャー−ポーターボトルに入れ、更に脱気したメタノール（２００mL）およびロジウム（Ｒ，Ｒ）ＤｉＰＡＭＰ（６００mg）を加えた。ボトルを封止し、窒素、次いで水素にて掃気した。該反応物を４０psigにて室温で１５時間水素添加した。次いで内容物を丸底フラスコ（５００mL）に注入し、溶媒を留去して暗色の固体を得た。残渣を沸騰イソオクタンに取り、放置して、いくらかの標記化合物（７．３４ｇ）を結晶化させた。不溶残渣を沸騰ジメトキシエタンに取った。この溶液を１２時間冷却して、ここで標記化合物の結晶（６．０５ｇ）が形成された。２つの回収物を合わせて１３．３９ｇ、収率６６％、ｍｐ１２２−１２５℃を得た。３００MHz¹H NMR：提案される構造に一致。工程９２Ｒ−（フェニルメチル）ブタンジオン酸１−（フェニルメチル）エステル工程８の標記化合物（９．３ｇ）を水（８４mL）およびメタノール（８．５mL ）の混合物に懸濁した。固体の重硫酸ナトリウム（６．１２）を添加し、該混合物を５分間撹拌した。該混合物をメチレンクロライドにて抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムにて乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、メタノール−クロロホルム−酢酸（５：９５：０．５）で溶出して純粋な標記化合物（４．３ｇ、収率７４％）を得た。工程１０Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−クロロエチルアミンハイドロクロライド Hallら〔Organic Syntheses Coll.Vol．４，１９６３，３３３−３３５〕の方法を使用した。チオニルクロライド（２２．９２mL、０．３１４mol）に、０℃ にてＮ−ベンジル−Ｎ−メチルエタノールアミン（５０ｇ、０．３０３mol）を滴滴添加した。クリーム状の灰白色の物質を０℃にて１時間、次いで室温にて１時間撹拌した。無水エタノール（１２９mL）をこの物質に添加した。該溶液を２０分間還流し、次いで灰白色の固体となるまで濃縮した。この固体をEt₂Oにてトリチュレートし、標記化合物を白色固体として得た（６２．５１ｇ、収率９４％、ｍｐ１３６−１３８℃）。工程１１２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−１−（Ｎ−ピペリジニル）エタン EtOH（２４mL）中のピペリジン（１．１６ｇ、１３．６mmol）、工程１０の標記化合物（３．０ｇ、１３．６mmol）およびNaHCO₃（３．９４ｇ、４６．９mmol ）の溶液を、Bach［J.Am.Chem.Soc．７９，２２２１−２２２５（１９５７）〕の方法の変法において一夜還流した。濾過後、濾液を濃縮して黄色の濁った油状物とした。該油状物を１．０Ｍ KOH溶液（１０mL）に溶解し、EtOAc（３ｘ５mL）にて抽出した。有機相を５％NaHCO₃液（５mL）、H₂O（５mL）および食塩水（５mL）にて洗浄し、次いでMgSO₄にて乾燥させた。濾液を濃縮し、シリカゲル上での中圧カラムクロマトグラフィー〔NH₄OH −EtOH−CHCl₃（１：５：９４）にて溶出〕により精製して１．８５ｇ（収率５８％）の標記化合物を油状物として得た。プロトン分光データは、提案される構造に一致した。工程１２２−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（Ｎ−ピペリジニル）エタン EtOH（５０mL）中の工程１１の標記化合物（１．８５ｇ、７．９６mmol）および炭素上の２０％Ｐｄ (OH)₂の溶液を、水素雰囲気下（６０psi）で室温にて１７時間静置した。該混合物を濾過し、濃縮して標記化合物を透明な黄色液体として得た（１．０２ｇ、粗製の収率９０％）。プロトン分光データは、提案される構造に一致した。工程１３フェニルメチルａＲ−〔２−〔メチル〔２−（１−ピペリジニル）エチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕べンゼンプロパノエート室温にて３時間撹拌されたジメチルホルムアミド（１０mL）中の、工程９の標記化合物（１．００g、３．３５mmol）、ピリジン（０．１２７mL、３．３５mmo l）、Ｎ，Ｎ’−ジ−スクシンイミジルカルボネート（０．８６g、３．３５mmol ）、ジメチルアミノピリジン（２４mg）の混合物に、ジメチルホルムアミド（４ mL）中の２−（Ｎ−メチルアミノ）−１−ピペリジニルメタン（０．５７g、４．０２mmol）を添加し、該溶液を一夜撹拌した。該反応混合物を、CH₂Cl₂（１２ mL）にて希釈し、次いで５％K₂CO₃水溶液（２ｘ５mL）、H₂O（１０mL）および食塩水（１０mL）にて洗浄した。有機相をMgSO₄にて乾燥させた。濾液を濃縮し、残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、CH₂Cl₂中の５％MeOHにて溶出）により精製して１．１２g（収率８４％）の標記化合物を透明な黄色油状物として得た。プロトンＮＭＲ分光データは、提案される構造に一致した。工程１４αＲ−〔２−〔メチル〔２−（１−ピペリジニル）エチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕ベンゼンプロパン酸 EtOH中の工程１３の標記化合物（５．５g、１３mmol）および４％Ｐｄ−Ｃの混合物を、室温にて水素雰囲気下（５psi）に置いた。該反応物を薄層クロマトグラフィー〔NH₄OH −EtOH−CHCl₃（１：５：９４）〕により監視した。４時間後に、反応混合物を濾過し、濃縮して標記化合物（４g）を黄色油状物として得た。プロトンＮＭＲ分光データは、提案される構造に一致した。工程１５２−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−１，３−ジヒドロイソインドール無水EtOH中の、１．３−ジヒドロイソインドール〔Bornstein, J.; Shield,J. E. ; Boisselle, A. P. Organic Synthesis,Collective Vol.５；JohnWiley ＆ Son,Inc；New York,１９７３，４０６−４０８〕（２．３０g、１９．３mmol）、NaHCO₃（５．５９g、６６．６mmol）およびＮ−（２−クロロエチル）−Ｎ− メチルベンゼンメタンアミンハイドロクロライド（４．２５g、１９．３mmol ）の溶液を、Ｎ₂雰囲気下で一夜還流した。黒色で不透明の混合物を濾過し、固体をEtOHにて洗浄した。濾液を濃縮し、黒色スラリーを得た。該スラリーを１．０N KOH溶液（２５mL）に溶解し、EtOH（３ｘ１０mL）にて抽出した。合わせた有機相を、５％NaHCO₃溶液（１０mL）、H₂O（１０mL）および食塩水（１０mL）にて洗浄し、次いでMgSO₄にて乾燥させた。濾液を減圧下で乾燥させ、中圧カラムクロマトグラフィー〔シリカゲル、NH₄OH：EtOH：CHCl₃（１：５：９４）〕により精製して標記化合物を黒色油状物として得た（２．２２g）。プロトンＮＭＲ分光データは、提案される構造に一致した。工程１６２−〔２−（メチルアミノ）エチル〕−１，３−ジヒドロイソインドール MeOH（５０mL）中の工程１５の標記化合物（２．００g、７．５１mmol）および２０％Ｐｄ(OH)₂／Ｃの混合物を、水素雰囲気下（６０psi）に室温にて３７時間置いた。濾液を濃縮して標記化合物を透明な黄色油状物として得た（１．３４ g）。プロトンＮＭＲ分光データは、所望の生成物が少量の未反応出発物質（５％）にて汚染されていることを示した。工程１７フェニルメチル αＲ−〔２−〔〔２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕メチルアミノ〕−２−オキソエチル〕ベンゼンプロパノエート無水ジメチルホルムアミド（２mL)中の工程９の標記化合物（０．３８g、１．３mmol）およびピリジン（０．１０g、１．３mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボネート（ＤＳＣ）（０．３４g、１．３mmol）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、９mg）を添加した。３時間後、工程１６の標記化合物（１．３mmol）を添加し、該溶液を室温にて一夜撹拌した。不透明な褐色溶液を減圧下で濃縮し、黒色油状物を得た。該油状物をEtOAc（２５mL）に溶解し、５％K₂CO₃溶液（２ｘ７mL）、H₂O（７mL）および食塩水（１０mL）にて洗浄した。有機相をMgSO₄にて乾燥させた。濾液を濃縮し、中圧カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、CH₂Cl₂中の２．５％EtOH）により精製して標記化合物を淡黄色油状物（０．４４g）として得た。プロトンＮＭＲ分光データは、提案される構造に一致した。工程１８αＲ−〔２−〔〔２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕メチルアミノ〕−２−オキソエチル〕ベンゼンプロパン酸エタノール（１０mL）中の工程１７の標記化合物（０．４４g，０．９６mmol ）および４％Ｐｄ／Ｃ（１３２mg）の混合物を、バルーン空の水素雰囲気下で室温にて一夜撹拌した。該混合物を珪藻土を通して濾過し、濃縮して標記化合物（０．４g）を緑色の泡状物として得た。プロトンＮＭＲ分光データは、提案される構造に一致した。工程１９２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−１−（Ｎ−３−アザビシクロ〔３．２．２〕−ノナニル）エタン工程１１の方法を使用し、ピペリジンを３−アザビシクロ〔３．２．２〕ノナンに置き換えて、標記化合物を得た。プロトンＮＭＲ分光データは、提案される構造に一致した。工程２０２−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（Ｎ−３−アザビシクロ〔３．２．２〕−ノナニル）エタン工程１２の方法を使用し、工程１１の標記化合物を工程１９の標記化合物に置き換えて、標記化合物を得た。プロトンＮＭＲ分光データは、提案される構造に一致した。工程２１フェニルメチル αＲ−〔２−〔メチル〔２−（Ｎ−３−アザビシクロ〔３．２．２］−ノナニル）エチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕ベンゼンプロパノエート工程１３の方法を使用し、工程２０の標記化合物を２−（Ｎ−メチルアミノ） −１−ピペリジニルエタンに置き換えた。プロトンＮＭＲ分光データは、提案される構造に一致した。工程２２αＲ−〔２−〔メチル〔２−（Ｎ−３−アザビシクロ〔３．２．２〕−ノナニル）エチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕ベンゼンプロパン酸工程１４の方法を使用し、工程１３の標記化合物を工程２１の標記化合物に置き換えて、標記化合物を得た。プロトンＮＭＲ分光データは、提案される構造に一致した。以下の実施例は、本発明の化合物１−２９の合成を例示するために提供されるもので、発明の範囲を限定することを意図するものではない。当業者は、以下の調製手法の条件および方法の既知の変更が、例の化合物の調製のために使用され得ることを容易に理解するであろう。全ての温度は摂氏にて表される。例１Ｎ¹−〔１Ｒ^* − 〔〔〔１Ｓ，１Ｒ^* − （シクロヘキシルメチル）−２Ｓ^*，３Ｒ^*―ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕アミノ〕カルボニル〕−３−ブチニル〕−Ｎ⁴−メチル−２Ｓ^*−（フェニルメチル）−Ｎ⁴−〔２−（１−ピぺリジニル）エチル〕ブタンジアミド工程１４の標記の酸（１５０mg）を乾燥ジメチルホルムアミド（１mL）にて覆い、室温にて１０分間撹拌し、ここで白色固体が沈殿した。これに固体Ｎ，Ｎ ’−ジスクシンイミジルカルボネート（１０４mg）、次いでピリジン（３５mL）を添加した。溶液をゆっくり形成した。数分後、ジメチルホルムアミド（０．２ mL）中のジメチルアミノピリジン（７mg）の溶液を添加した。数分以内で溶液が得られた。４時間後に、工程７の標記アミン（１３９mg）を固体として添加した。該混合物を室温にて２日間撹拌した。次いで溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル中に取り、この層を５％炭酸カリウム水溶液にて４回洗浄した。有機層を乾燥させ、淡黄色の泡状物となるまで蒸発させた。この泡状物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、１％水酸化アンモニウムを含むメチレンクロライド中の１０％メタノールにより溶出して純粋な標記化合物を白色粉末（１６９mg、収率６３％）として得た。¹H NMR：提案される構造に一致。 C₃₈H₆₀N₄O₅＋０．５ H₂Oについての元素分析：理論値：Ｃ、６８．９５；Ｈ、９．２９；Ｎ、８．４６実験値：Ｃ、６９．１９：ＨＮ９．１９；ＮＮ８．２９例２Ｎ¹−〔１Ｒ^*−〔〔〔１Ｓ，１Ｒ^* （シクロヘキシルメチル）−２Ｓ^*，３Ｒ^* −ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕アミノ〕カルボニル〕−３−ブチニル〕 −Ｎ⁴−〔２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕−Ｎ⁴−メチル−２Ｓ^* −（フェニルメチル）ブタンジアミド室温にて１０分間撹拌された工程１８の標記の酸（１５８mg）および乾燥ジメチルホルムアミド（１mL）の混合物に、固体Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボネート（１１０mg）、次いでピリジン（３５mL）を添加した。数分後、ジメチルホルムアミド（０．２mL）中のジメチルアミノピリジン（７mg）の溶液を添加した。４時間後に、工程７の標記アミン（１３９mg）を固体として添加した。該混合物を室温にて２日間撹拌した。次いで溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル中に取り、この有機層を５％炭酸カリウム水溶液にて４回洗浄した。有機層を乾燥させ、淡黄色の泡状物となるまで蒸発させた。この泡状物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、１％水酸化アンモニウムを含むメチレンクロライド中の７％メタノールにより溶出して純粋な標記化合物を黄色油状物（９９mg、収率３４％）として得た。¹H NMR：提案される構造に一致。 C₄₁H₅₈N₄O₅＋１ H₂Oについての元素分析：理論値：Ｃ、６９．８５；Ｈ、８．５８；Ｎ、７．９５実験値：Ｃ、６９．８３；Ｈ、８．５７；Ｎ、７．８３例３Ｎ¹−〔１Ｒ^* −〔〔〔１Ｓ，１Ｒ^* −（シクロヘキシルメチル）−２Ｓ^*，３Ｒ^* −ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕アミノ〕カルボニル〕−３−ブチニル〕−Ｎ⁴−メチル−２Ｓ^* −（フェニルメチル）−Ｎ⁴−〔２−（Ｎ−３−アザビシクロ〔３．２．２〕ノナニル）エチル〕ブタンジアミド工程２２の標記の酸（１６７mg）をジメチルホルムアミド（２mL）に室温にて溶解し、これに固体Ｎ，Ｎ’ −ジスクシンイミジルカルボネート（１１４mg）、次いでピリジン（３５mg）およびジメチルアミノピリジン（６mg）を添加した。この溶液を３時間撹拌し、ここで工程７の標記化合物（１５２mg）をまとめて添加した。該混合物を室温にて１２時間撹拌し、次いで溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル中に取り、この有機性溶液を５％炭酸カリウム水溶液、水および食塩水にて順次洗浄した。溶媒を留去し、残渣を０．５Ｍクエン酸水溶液および酢酸エチルの間で分配した。酢酸エチル層を１Ｎ水酸化カリウムにて洗浄し、有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて標記化合物（１０３mg）を得た。¹H NMR：提案される構造に一致。 C₄₁H₆₄N₄O₅＋１ H₂Oについての元素分析：理論値：Ｃ、６９．２６；Ｈ、９．３６；Ｎ、７．８８実験値：Ｃ、６８．８３；Ｈ、９．３４；Ｎ、７．６７下記の表Ｉに示されるように、化合物＃４−３１は、式Ｉの化合物を調製するための前述の特定の、および一般的手法を参照して合成されうる。生物学的評価インビトロにおけるヒトレニンの阻害式Ｉの化合物を、インビトロアッセイにおいてヒトレニンの阻害剤として以下のように評価した：このヒトレニン阻害試験は、従前に詳細に記述されている〔Papaioannou ら、Cl inical and Experimental Hypertension ，Ａ７（９），１２４３−１２５７（１９８５）〕。ヒトレニンは、National Institute for Biological Standard,Lon donから入手した。インキュベート混合物は、以下の成分を含んで調製された：全体積０．２５mLにおいて：pH７．４の１００mMトリス−酢酸塩緩衝溶液、２５ｘ１０^-6Goldblatt単位のレニン、経口避妊薬を服用するヒト提供者からの０．０５mLの血漿、６．０mM Ｎａ−ＥＤＴＡ、２．４mM フェニルメチルスルホニルフルオライド、１．５mM ８−ヒドロキシキノリン、０．４mg/mL ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、および０．０２４mg/mL ネオマイシンスルフェートを含む。この混合物を、レニンの存在下または不在下で、３７℃にて２時間インキュベートした。生成されたアンジオテンシンＩを、放射免疫アッセイ(New England Nuclear キット）により測定した。アッセイされる試験化合物は、ＤＭＳＯに溶解され、０．５％のＢＳＡを含むpH７．４の１００mMトリス酢酸塩緩衝溶液を用いて適切な濃度に希釈された。反応混合物中における有機溶媒の最終濃度は、１％未満であった。３７℃における対照のインキュベートが、レニン活性に対する有機溶媒の影響を補正するために使用された。アンジオテンシノーゲンのアンジオテンシンＩへのインビトロにおける酵素的変換は、下記の表IIに示されるように、本発明の試験化合物によって阻害された：同様に本発明に包含されるものは、式Ｉ（７）１種以上の化合物を、１種以上の非毒性の医薬的に許容される担体および／または希釈剤および／またはアジュバント（ここにおいて集合的に“担体”物質と称する）ならびに所望により他の活性成分と共に含んでなる医薬組成物の群である。本発明の化合物は、任意の適当な経路で、好ましくはそのような経路に適用される医薬組成物の形態で、かつ所望の治療のために有効な投与量をもって投与されうる。医学的症状を阻害するかまたは進行を止めるために要求される本発明の化合物の治療的に有効な投与量は、当業者によって容易に確認されるであろう。該化合物および組成物は、例えば血管内的、腹膜内的、皮下的、筋肉内的または局所的に投与されてよい。経口投与のためには、医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル、懸濁液または液剤の形態であってよい。該医薬組成物は、好ましくは、特定量の活性成分を含有する投与単位の形態で作られる。そのような投与単位の例は、錠剤またはカプセルである。これらは、約１から２５０mg、好ましくは約２５から１５０mgの活性成分を有利に含んでよい。哺乳動物のための好適な１日投与量は、患者の症状およびその他の因子に依存して広範囲に変化しうる。しかしながら、約０．１から３０００mg/kg ・体重、特に約１から１００mg/kg ・体重の投与量が適切であろう。活性成分は、例えば食塩水、デキストロースまたは水が適当な担体として使用され得る組成物として、注射により投与されてもよい。治療されるべき疾患に依存して複数回投与により１日あたりに注射される約０．１から１００mg/kg ・体重が、適当な１日投与量である。好ましい１日投与量は、約１から３０mg／kg・体重であろう。予防的治療のために処方される化合物は、好ましくは、一般に体重１キログラムあたり約０．１mgから１００mgまでの範囲で投与されるであろう。より好ましい投与量は体重１キログラムあたり約１mgから１００mgまでの範囲であろう。最も好ましくは、体重１キログラムあたり約１mgから約５０mgまでの範囲の投与量である。好ましい投与量は、１日あたりに複数回の副投与量をもって投与されうる。これらの副投与量は、単位投与形態をもって投与されてもよい。典型的には、投与または副投与は、単位投与形態あたりに、約１mgから約４００mgまでの活性化合物を含みうる。より好ましい投与は、単位投与形態あたりに約２mgから約２００mgまでの活性化合物を含むであろう。最も好ましくは、単位投与形態あたりに約３mgから約１００mgまでの活性化合物を含む投与形態である。本発明の化合物および／または組成物を用いた疾患症状治療のための投与療法は、患者の型、年齢、体重、性および病状、疾患の重篤度、投与経路、使用される特定の化合物を含む種々の因子によって選択され、従って広範囲に変化しうる。治療目的のため、本発明の化合物は、通常は指示される投与経路に適当な１種以上のアジュバントと組み合わされる。経口で投与される場合には、該化合物は、ラクトース、しょ糖、デンプン、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと予め混合され、次いで慣用の投与のために錠剤化、またはカプセル化されてよい。このようなカプセルまたは錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性化合物を分散させて提供されうる放出制御剤型を含んでもよい。非経口投与のための剤型は、水性または非水性の等張滅菌注射用溶液または懸濁液の形態であってよい。これらの溶液または懸濁液は、経口投与用の剤型において使用されるものとして述べた１種以上の担体または希釈剤を含んだ滅菌粉末または顆粒から調製されてもよい。該化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および／または種々の緩衝剤に溶解されてよい。他のアジュバントおよび投与態様は、医薬技術において広く周知である。本発明を特定の実施態様について記述したが、これらの実施態様の詳細は、限定として解釈されるべきものではない。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９４年２月２１日【補正内容】ヨーロッパ特許出願ＥＰ−Ａ０４３８２３３、ＥＰ−Ａ０４１７６９８、ＥＰ −Ａ０３３２００８、ＥＰ−Ａ０４５２５８７、ＥＰ−Ａ０４１６３７３は、レニン阻害化合物として有用な数種のアミノジオール誘導体を開示している。国際特許出願ＷＯ−Ａ８８０５０５０は、数個のアルキルおよび複素環式置換基を有するぺプチジルアミノジオールを記述している。これらの化合物は、レニン阻害活性を有し、ＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤として使用され得る。ヨーロッパ特許出願ＥＰ−Ａ０３４９９２２は、抗−高血圧剤としてレニン阻害性アミノアルキルアミノカルボニルアミノジオールアミノ酸誘導体を開示しており、これは異なる位置においてアルキル、アルキルカルボニル、フェニル、複素環式基、ならびに一般にアミノ官能基またはアミノおよびヒドロキシル基の間に結合するアルキニル基によって構造的に変化してもよい。しかしながら、そのようなアルキニル基を有する特定の化合物については何ら触れられていない。【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９４年８月２９日【補正内容】発明の記述一つの課題において、対象の高血圧治療のためのレニン阻害剤としての有用性を有するピペリジニル−末端化アルキルアミンエチニルアラニンアミノジオール化合物は、一般式Ｉ：式中、Ａは、COおよびSO₂から選択され；Ｘは、メチレンであり；Ｂは、１個の環構成原子が窒素原子である４〜１０個の環構成原子の複素環式系であり、ここにおいて前記環式系は、単環式または一環式であってよく、かつ完全飽和または部分飽和であってよく、かつベンゼンまたはシクロヘキサン環と融合してもよく、また式Ｉの構造の骨格に対するＢの結合点は、Ｂの前記複素環式系上のいずれかの置換可能な位置への結合を介していてもよく、Ｂの任意の置換可能な位置は、場合によりＣ₁−Ｃ₂₀−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₂₀−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、オキソ、シアノおよびフェニルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく、また前記複素環窒素原子は、酸素と結合してＮ−オキシドを形成していてもよく：Ｒ₁は、フェニルメチルであり；Ｒ₂は、シクロヘキシルメチルであり；Ｒ₃は、ヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₂₀−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₂₀−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₂₀−ヒドロキシアルキルおよびＣ₂ −Ｃ₂₀−アルケニルから選択され；ｑは、１または２から選択される数である；を有する化合物の群またはその医薬的に許容される塩を含んでなる。好ましい化合物群は、Ｂが、ピペリジニル、４−オキソピペリジニル、アザシクロヘプタニル、アガシクロオクタニル、アガシクロノナニル、アゲチジニル３，３−ジフルオロピペリジニル、４，４−ジフルオロピペリジニル、デルタ− ３−ピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、Ｎ−メチルピペリジニル、ピロリジニル、イソインドリル、パーヒドロイソインドリル、２ −アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタニル、ノルメチルトロパニル、２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタニル、ベンゾモルファニル、３−アザビシクロ〔３．２．２〕ノナニル、パーヒドロベンゾモルファニル、２，６−メチルピペリジニル、２−メチル−６−ベンジルピペリジニルおよびメチルデルタ−４−６−ベンジルピペコリルから選択される複素環式系であり、ここにおいて前記環式系は、ベンゼンまたはシクロヘキサン環と融合してもよく、Ｂの結合点は、前記複素環式系上のいずれかの置換可能な位置への結合を介していてもよく、Ｂの任意の置換可能な位置は、場合によりアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、オキソ、シアノおよびフェニルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく、また前記複素環窒素原子は、酸素と結合してＮ−オキシドを形成していてもよい式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩を含んでなる。更に増して好ましい化合物群は、Ｂが、よりなる群から選択される複素環式系であり、ここにおいて、式Ｉの構造の骨格に対するＢの結合点は、波線によって２分される各Ｂ基上の結合を介していてもよく、Ｂの任意の置換可能な位置は、場合によりアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、オキソ、シアノおよびフェニルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく、また前記複素環窒素原子は、酸素と結合してＮ−オキシドを形成していてもよく；Ｒ₃が、イソブチル、シクロプロピルおよびシクロプロピルメチルから選択される式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩を含んでなる。請求の範囲１．一般式Ｉ：式中、Ａは、COおよびSO₂から選択され；Ｘは、メチレンであり；Ｂは、１個の環構成原子が窒素原子である４〜１０個の環構成原子の複素環式系であり、ここにおいて前記環式系は、単環式または二環式であってよく、かつ完全飽和または部分飽和であってよく、かつベンゼンまたはシクロヘキサン環と融合してもよく、また式Ｉの構造の骨格に対するＢの結合点は、Ｂの前記複素環式系上のいずれかの置換可能な位置への結合を介していてもよく、Ｂの任意の置換可能な位置は、場合によりＣ₁−Ｃ₂₀−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₂₀−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、オキソ、シアノおよびフェニルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく、また前記複素環窒素原子は、酸素と結合してＮ−オキシドを形成していてもよく：Ｒ₁は、フェニルメチルであり；Ｒ₂は、シクロヘキシルメチルであり；Ｒ₃は、ヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₂₀−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₂₀−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₂₀−ヒドロキシアルキルおよびＣ₂ −Ｃ₂₀−アルケニルから選択され；ｑは、１または２から選択される数である；を有する化合物の群またはその医薬的に許容される塩。２．Ｂが、ピペリジニル、４−オキソピペリジニル、アザシクロヘプタニル、アザシクロオクタニル、アザシクロノナニル、アゼチジニル、３，３−ジフルオロピペリジニル、４，４−ジフルオロピペリジニル、デルタ−３−ピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、Ｎ−メチルピペリジニル、ピロリジニル、イソインドリル、パーヒドロイソインドリル、２−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタニル、ノルメチルトロパニル、２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタニル、ベンゾモルファニル、３−アザビシクロ〔３．２．２〕ノナニル、パーヒドロベンゾモルファニル、２，６−メチルピペリジニル、２−メチル− ６−ベンジルピペリジニルおよびメチルデルタ−４−６−ベンジルピペコリルから選択される複素環式系であり、ここにおいて前記環式系は、ベンゼンまたはシクロヘキサン環と融合してもよく、Ｂの結合点は、前記複素環式系上のいずれかの置換可能な位置への結合を介していてもよく、Ｂの任意の置換可能な位置は、場合によりＣ₁−Ｃ₂₀−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₂₀−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、オキソ、シアノおよびフェニルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく、また前記複素環窒素原子は、酸素と結合してＮ−オキシドを形成していてもよい請求の範囲第１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。３．Ｂが、よりなる群から選択される複素環式系であり、ここにおいて、式Ｉの構造の骨格に対するＢの結合点は、波線によって２分される各Ｂ基上の結合を介していてもよく、Ｂの任意の置換可能な位置は、場合によりＣ₁−Ｃ₂₀−アルキル、Ｃ₁Ｃ₁₀ −アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₂₀−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、オキソ、シアノおよびフェニルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく、また前記複素環窒素原子は、酸素と結合してＮ−オキシドを形成していてもよく；Ｒ₃が、イソブチル、シクロプロピルおよびシクロプロピルメチルから選択される請求の範囲第２項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。４．Ｎ¹−〔１Ｒ^* 一〔〔〔１Ｓ，１Ｒ^* （シクロヘキシルメチル）−２Ｓ^*，３Ｒ^*−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕アミノ〕カルボニル〕−３− ブチニル〕−Ｎ⁴−メチル−２Ｓ^*−（フェニルメチル）−Ｎ⁴−〔２−（１−ピぺリジニル）エチル〕ブタンジアミドである請求の範囲第３項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。５．Ｎ¹−〔１Ｒ^*一〔〔〔１Ｓ，１Ｒ^*（シクロヘキシルメチル）−２Ｓ^*，３Ｒ^*−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕アミノ〕カルボニル〕−３−ブチニル〕−Ｎ⁴−〔２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕−Ｎ⁴−メチル−２Ｓ^*−（フェニルメチル）ブタンジアミドである請求の範囲第３項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。６．Ｎ¹−〔１Ｒ^*−〔〔〔１Ｓ，１Ｒ^*（シクロヘキシルメチル）−２Ｓ^*，３Ｒ^*−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕アミノ〕カルボニル〕−３−ブチニル〕−Ｎ⁴−メチル−２Ｓ^*−（フェニルメチル）−Ｎ⁴−〔２−（Ｎ−３−アザビシクロ〔３．２．２〕ノナニル）エチル〕ブタンジアミドである請求の範囲第３項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。７．である請求の範囲第３項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。８．である請求の範囲第３項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。９．次の化合物：からなる群、それらのトートマー、および医薬的に許容される塩類から選択される請求の範囲第５項に記載の化合物。 10．治療的に有効量のレニン阻害化合物および医薬的に許容される担体または希釈剤を含んでなり、前記レニン阻害化合物が、請求の範囲第１〜９項のいずれかに記載化合物群から選択される医薬組成物。 11．循環器関連疾患治療用の医薬を調製するための請求の範囲第１〜９項のいずれかに記載の化合物の使用。 12．前記循環器関連疾患が、心臓血管疾患である請求の範囲第１１項に記載の使用。 13．前記心臓血管疾患が、高血圧である請求の範囲第１２項に記載の使用。 14．前記心臓血管疾患が、うっ血性心臓障害である請求の範囲第１２項に記載の使用。 15．前記循環器関連疾患が、緑内障である請求の範囲第１１項に記載の使用。 16．前記循環器関連疾患が、腎臓障害である請求の範囲第１１項に記載の治療方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/47 ＡＣＶ 9454−4Ｃ 31/55 ＡＢＳ 9454−4ＣＣ０７Ｄ 209/44 8217−4Ｃ 209/52 8217−4Ｃ 211/26 9284−4Ｃ 211/38 9284−4Ｃ 211/70 9284−4Ｃ 211/72 9284−4Ｃ 217/04 7019−4Ｃ 221/22 7019−4Ｃ 221/26 7019−4Ｃ 295/12 Ｚ 9283−4Ｃ 451/02 7602−4Ｃ 453/06 7602−4Ｃ 471/08 7602−4Ｃ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式Ｉ：式中、Ａは、COおよびSO₂から選択され；Ｘは、酸素原子およびメチレンから選択され；Ｒ₁は、ヒドリドおよびアルキルから選択され；Ｂは、１個の環構成原子が窒素原子である４〜１０個の環構成原子の複素環式系であり、ここにおいて前記環式系は、単環式または二環式であってよく、かつ完全飽和または部分飽和であってよく、かつベンゼンまたはシクロヘキサン環と融合してもよく、また式Ｉの構造の骨格に対するＢの結合点は、Ｂの前記複素環式系上のいずれかの置換可能な位置への結合を介していてもよく、Ｂの任意の置換可能な位置は、場合によりアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、オキソ、シアノおよびフェニルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく、また前記複素環窒素原子は、酸素と結合してＮ−オキシドを形成していてもよく：Ｒ₂は、アルキル、シクロアルキルアルキル、アシルアミノアルキル、フェニルアルキルおよびナフチルアルキルから選択され、ここにおいて前記フェニルアルキル、シクロアルキルアルキルおよびナフチルアルキル基のいずれの環状部分も、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく；Ｒ₃およびＲ₅のそれぞれは、独立してヒドリドおよびアルキルから選択され；Ｒ₄は、から選択され、ここにおいてＶは、ヒドリド、アルキル、ベンジルおよびフェニルから選択され、またＲ₈およびＲ₉は、ヒドリド、アルキル、アルケニルおよびフェニルから独立して選択される基であり；Ｒ₆は、いずれもアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシから選択される１個以上の基によって置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルアルキルおよびフェニルアルキルから選択され；Ｒ₇ は、ヒドリド、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルケニルから選択され；ｐは、０から５までの内から選択される数であり；ｑは、０から５までの内から選択される数であり；ならびにｎは、０から５までの内から選択される数である；を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩。２．Ａが、COおよびSO₂から選択され；Ｘが、酸素原子およびメチレンから選択され；Ｒ₁が、ヒドリドおよびアルキルから選択され；Ｂが、１個の環構成原子が窒素原子である４〜１０個の環構成原子の複素環式系であり、ここにおいて前記環式系は、単環式または二環式であってよく、かつ完全飽和または部分飽和であってよく、かつベンゼンまたはシクロヘキサン環と融合してもよく、また式Ｉの構造の骨格に対するＢの結合点は、Ｂの前記複素環式系上のいずれかの置換可能な位置への結合を介していてもよく、Ｂの任意の置換可能な位置は、場合によりアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、オキソ、シアノおよびフェニルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく、また前記複素環窒素原子は、酸素と結合してＮ−オキシドを形成していてもよく：Ｒ₂が、シクロヘキシルメチル、フェニルメチルおよびナフチルメチルから選択され、ここにおいて前記フェニルメチル、シクロヘキシルメチルおよびナフチルメチル基のいずれの環状部分も、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく；Ｒ₃およびＲ₅のそれぞれが、独立してヒドリドおよびメチルから選択され；Ｒ₄ が、から選択され、ここにおいてＶはヒドリドおよびアルキルから選択され；Ｒ₆が、いずれもアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシから選択される１個以上の基によって置換されていてもよいシクロヘキシルメチルおよびフェニルメチルから選択され；Ｒ₇が、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルから選択され；ｑが、０から３までの内から選択される数であり；ならびにｎが、０から５までの内から選択される数である請求の範囲第１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。３．Ａが、COおよびSO₂から選択され；Ｘが、酸素原子およびメチレンから選択され；Ｒ₁が、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピルから選択され；Ｂが、ピペリジニル、４−オキソピペリジニル、アザシクロヘプタニル、アザシクロオクタニル、アザシクロノナニル、アゼチジニル、３，３− ジフルオロピペリジニル、４，４−ジフルオロピペリジニル、デルタ−３−ピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、Ｎ−メチルピペリジニル、ピロリジニル、イソインドリル、パーヒドロイソインドリル、２−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタニル、ノルメチルトロパニル、２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタニル、ベンゾモルファニル、３−アザビシクロ〔３．２．２〕ノナニル、パーヒドロベンゾモルファニル、２，６−メチルピペリジニル、２ −メチル−６−ベンジルピペリジニルおよびメチルデルタ−４−６−ベンジルピペコリルから選択される複素環式系であり、ここにおいて前記環式系は、ベンゼンまたはシクロヘキサン環と融合してもよく、Ｂの結合点は、前記複素環式系上のいずれかの置換可能な位置への結合を介していてもよく、Ｂの任意の置換可能な位置は、場合によりアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、オキソ、シアノおよびフェニルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく、また前記複素環窒素原子は、酸素と結合してＮ−オキシドを形成していてもよく：Ｒ₂が、シクロヘキシルメチル、フェニルメチルおよびナフチルメチルから選択され、ここにおいて前記フェニルメチル、シクロヘキシルメチルおよびナフチルメチル基のいずれの環状部分も、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく；Ｒ₃およびＲ₅のそれぞれが、独立してヒドリドおよびメチルから選択され；Ｒ₄が、から選択され、ここにおいてＶはヒドリドおよびアルキルから選択され；Ｒ₆が、いずれもアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシから選択される１個以上の基によって置換されていてもよいシクロヘキシルメチルおよびフェニルメチルから選択され；Ｒ₇が、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルから選択され；ｑが、０から３までの内から選択される数であり；ならびにｎが、０から５までの内から選択される数である請求の範囲第２項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。４．Ａが、COおよびSO₂から選択され；Ｘが、酸素原子およびメチレンから選択され；Ｒ₁が、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピルから選択され；Ｂが、よりなる群から選択される複素環式系であり、ここにおいて、式Ｉの構造の骨格に対するＢの結合点は、波線によって２分される各Ｂ基上の結合を介していてもよく、Ｂの任意の置換可能な位置は、場合によりアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、オキソ、シアノおよびフェニルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく、また前記複素環窒素原子は、酸素と結合してＮ−オキシドを形成していてもよく：Ｒ₂が、フェニルメチルから選択され、ここにおいて前記フェニルメチル基の環状部分は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく：Ｒ₃およびＲ₅のそれぞれが、独立してヒドリドおよびメチルから選択され；Ｒ₄が、から選択され、ここにおいてＶはヒドリドおよびアルキルから選択され；Ｒ₆が、シクロヘキシルメチルであり；Ｒ₇が、イソブチル、シクロプロピルおよびシクロプロピルメチルから選択され；ｑが、０から３までの内から選択される数であり；ならびにｎが、０から３までの内から選択される数である請求の範囲第３項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。５．Ａが、ＣＯおよびＳＯ₂から選択され；Ｘが、酸素原子およびメチレンから選択され；Ｒ₁が、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピルから選択され；Ｒ₂が、フェニルメチルであり；Ｒ₃およびＲ₅のそれぞれが、ヒドリドであり；Ｒ₄が、から選択され、ここにおいてＶはヒドリドおよびアルキルから選択され；Ｒ₆が、シクロヘキシルメチルであり；Ｒ₇が、イソブチル、シクロプロピルおよびシクロプロピルメチルから選択され；ｑが、０から３までの内から選択される数であり；ならびにｎが、０から３までの内から選択される数である請求の範囲第４項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。６．Ｎ¹−［１Ｒ^*−〔〔〔１Ｓ，１Ｒ^*（シクロヘキシルメチル）−２Ｓ^*，３Ｒ^*−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕アミノ〕カルボニル〕−３−ブチニル］−Ｎ⁴−メチル−２Ｓ^*−（フェニルメチル）−Ｎ⁴−〔２−（１−ピペリジニル）エチル〕ブタンジアミドである請求の範囲第５項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。７．Ｎ¹−〔１Ｒ^*−〔〔〔１Ｓ，１Ｒ^*（シクロヘキシルメチル）−２Ｓ^*，３Ｒ^*−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕アミノ〕カルボニル〕−３−ブチニル〕−Ｎ⁴−〔２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕−Ｎ⁴−メチル−２Ｓ*−（フェニルメチル）ブタンジアミドである請求の範囲第５項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。８．Ｎ¹−〔１Ｒ^*−〔〔〔１Ｓ，１Ｒ^*（シクロヘキシルメチル）−２Ｓ^*，３Ｒ^*−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕アミノ〕カルボニル〕−３−ブチニル］−Ｎ⁴−メチル−２Ｓ^*−（フェニルメチル）−Ｎ⁴−〔２−（Ｎ−３−アザビシクロ〔３．２．２〕ノナニル）エチル〕ブタンジアミドである請求の範囲第５項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。９．である請求の範囲第５項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 10．である請求の範囲第５項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 11．次の化合物：からなる群、それらのトートマー、および医薬的に許容される塩類から選択される請求の範囲第５項に記載の化合物。 12．治療的に有効量のレニン阻害化合物および医薬的に許容される担体または希釈剤を含んでなる医薬組成物であって、前記レニン阻害化合物が、一般式Ｉ：式中、Ａは、COおよびSO₂から選択され；Ｘは、酸素原子およびメチレンから選択され；Ｒ₁は、ヒドリドおよびアルキルから選択され；Ｂは、１個の環構成原子が窒素原子である４〜１０個の環構成原子の複素環式系であり、ここにおいて前記環式系は、単環式または二環式であってよく、かつ完全飽和または部分飽和であってよく、かつベンゼンまたはシクロヘキサン環と融合してもよく、また式Ｉの構造の骨格に対するＢの結合点は、Ｂの前記複素環式系上のいずれかの置換可能な位置への結合を介していてもよく、Ｂの任意の置換可能な位置は、場合によりアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、オキソ、シアノおよびフェニルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく、また前記複素環窒素原子は、酸素と結合してＮ−オキシドを形成していてもよく：Ｒ₂は、アルキル、シクロアルキルアルキル、アシルアミノアルキル、フェニルアルキルおよびナフチルアルキルから選択され、ここにおいて前記フェニルアルキル、シクロアルキルアルキルおよびナフチルアルキル基のいずれの環状部分も、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく；Ｒ₃およびＲ₅のそれぞれは、独立してヒドリドおよびアルキルから選択され；Ｒ₄は、から選択され、ここにおいてＶは、ヒドリド、アルキル、ベンジルおよびフェニルから選択され、またＲ₈およびＲ₉は、ヒドリド、アルキル、アルケニルおよびフェニルから独立して選択される基であり；Ｒ₆は、いずれもアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシから選択される１個以上の基によって置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルアルキルおよびフェニルアルキルから選択され；Ｒ₇ は、ヒドリド、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルケニルから選択され；ｐは、０から５までの内から選択される数であり；ｑは、０から５までの内から選択される数であり；ならびにｎは、０から５までの内から選択される数である；を有する化合物の群、またはその医薬的に許容される塩から選択される医薬組成物。 13．Ａが、COおよびSO₂から選択され；Ｘが、酸素原子およびメチレンから選択され；Ｒ₁が、ヒドリドおよびアルキルから選択され；Ｂが、１個の環構成原子が窒素原子である４〜１０個の環構成原子の複素環式系であり、ここにおいて前記環式系は、単環式または二環式であってよく、かつ完全飽和または部分飽和であってよく、かつベンゼンまたはシクロヘキサン環と融合してもよく、また式Ｉの構造の骨格に対するＢの結合点は、Ｂの前記複素環式系上のいずれかの置換可能な位置への結合を介していてもよく、Ｂの任意の置換可能な位置は、場合によりアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、オキソ、シアノおよびフェニルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく、また前記複素環窒素原子は、酸素と結合してＮ−オキシドを形成していてもよく：Ｒ₂が、シクロヘキシルメチル、フェニルメチルおよびナフチルメチルから選択され、ここにおいて前記フェニルメチル、シクロヘキシルメチルおよびナフチルメチル基のいずれの環状部分も、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく；Ｒ₃およびＲ₅のそれぞれが、独立してヒドリドおよびメチルから選択され；Ｒ₄ が、から選択され、ここにおいてＶはヒドリドおよびアルキルから選択され；Ｒ₆が、いずれもアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシから選択される１個以上の基によって置換されていてもよいシクロヘキシルメチルおよびフェニルメチルから選択され；Ｒ₇、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルから選択され；ｑが、０から３までの内から選択される数であり；ならびにｎが、０から５までの内から選択される数である化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む請求の範囲第１２項に記載の医薬組成物。 14．Ａが、COおよびSO₂から選択され；Ｘが、酸素原子およびメチレンから選択され；Ｒ₁が、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピルから選択され；Ｂが、ピペリジニル、４−オキソピペリジニル、アザシクロヘプタニル、アザシクロオクタニル、アザシクロノナニル、アゼチジニル、３，３− ジフルオロピペリジニル、４，４−ジフルオロピペリジニル、デルタ−３−ピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、Ｎ−メチルピペリジニル、ピロリジニル、イソインドリル、パーヒドロイソインドリル、２−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタニル、ノルメチルトロパニル、２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタニル、ベンゾモルファニル、３−アザビシクロ〔３．２．２〕ノナニル、パーヒドロベンゾモルファニル、２，６−メチルピペリジニル、２ −メチル−６−ベンジルピペリジニルおよびメチルデルタ−４−６−ベンジルピペコリルから選択される複素環式系であり、ここにおいて前記環式系は、ベンゼンまたはシクロヘキサン環と融合してもよく、Ｂの結合点は、前記複素環式系上のいずれかの置換可能な位置への結合を介していてもよく、Ｂの任意の置換可能な位置は、場合によりアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、オキソ、シアノおよびフェニルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく、また前記複素環窒素原子は、酸素と結合してＮ−オキシドを形成していてもよく：Ｒ₂が、シクロヘキシルメチル、フェニルメチルおよびナフチルメチルから選択され、ここにおいて前記フェニルメチル、シクロヘキシルメチルおよびナフチルメチル基のいずれの環状部分も、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく；Ｒ₃およびＲ₅のそれぞれが、独立してヒドリドおよびメチルから選択され；Ｒ₄が、から選択され、ここにおいてＶはヒドリドおよびアルキルから選択され；Ｒ₆が、いずれもアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシから選択される１個以上の基によって置換されていてもよいシクロヘキシルメチルおよびフェニルメチルから選択され；Ｒ₇が、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルから選択され：ｑが、０から３までの内から選択される数であり；ならびにｎが、０から５までの内から選択される数である化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む請求の範囲第１３項に記載の医薬組成物。 15．Ａが、COおよびSO₂から選択され；Ｘが、酸素原子およびメチレンから選択され；Ｒ₁が、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピルから選択され；Ｂが、よりなる群から選択される複素環式系であり、ここにおいて、式Ｉの構造の骨格に対するＢの結合点は、波線によって２分される各Ｂ基上の結合を介していてもよく、Ｂの任意の置換可能な位置は、場合によりアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、オキソ、シアノおよびフェニルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく、また前記複素環窒素原子は、酸素と結合してＮ−オキシドを形成していてもよく：Ｒ₂が、フェニルメチルから選択され、ここにおいて前記フェニルメチル基の環状部分は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく；Ｒ₃およびＲ₅のそれぞれが、独立してヒドリドおよびメチルから選択され；Ｒ₄が、から選択され、ここにおいてＶはヒドリドおよびアルキルから選択され：Ｒ₆が、シクロヘキシルメチルであり；Ｒ₇が、イソブチル、シクロプロピルおよびシクロプロピルメチルから選択され；ｑが、０から３までの内から選択される数であり；ならびにｎが、０から３までの内から選択される数である化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む請求の範囲第１４項に記載の医薬組成物。 16．Ａが、COおよびSO₂から選択され；Ｘが、酸素原子およびメチレンから選択され；Ｒ₁が、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピルから選択され；Ｒ₂が、フェニルメチルであり；Ｒ₃およびＲ₅のそれぞれが、ヒドリドであり；Ｒ₄が、から選択され、ここにおいてＶはヒドリドおよびアルキルから選択され；Ｒ₆が、シクロヘキシルメチルであり；Ｒ₇が、イソブチル、シクロプロピルおよびシクロプロピルメチルから選択され；ｑが、０から３までの内から選択される数であり；ならびにｎが、０から３までの内から選択される数である化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む請求の範囲第１５項に記載の医薬組成物。 17．前記レニン阻害化合物が、Ｎ¹−〔１Ｒ^*−〔〔〔１Ｓ，１Ｒ^*（シクロヘキシルメチル）−２Ｓ^*，３Ｒ^*−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕アミノ〕カルボニル〕−３−ブチニル〕−Ｎ⁴−メチル−２Ｓ^*−（フェニルメチル）− Ｎ⁴−〔２−（１−ピペリジニル）エチル〕ブタンジアミドまたはその医薬的に許容される塩である請求の範囲第１６項に記載の医薬組成物。 18．前記レニン阻害化合物が、Ｎ¹−〔１Ｒ^*−〔〔〔１Ｓ，１Ｒ^*（シクロヘキシルメチル）−２Ｓ^*，３Ｒ^*−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕アミノ〕カルボニル〕−３−ブチニル〕−Ｎ⁴−〔２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕−Ｎ⁴−メチル−２Ｓ^*−（フェニルメチル）ブタンジアミドまたはその医薬的に許容される塩である請求の範囲第１６項に記載の医薬組成物。 19．前記レニン阻害化合物が、Ｎ¹−〔１Ｒ^*−〔〔〔１Ｓ，１Ｒ^*（シクロヘキシルメチル）−２Ｓ^*，３Ｒ^*−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕アミノ〕カルボニル〕−３−ブチニル〕−Ｎ⁴−メチル−２Ｓ^*−（フェニルメチル）−Ｎ⁴ −〔２−（Ｎ−３−アザビシクロ〔３．２．２〕ノナニル）エチル〕ブタンジアミドまたはその医薬的に許容される塩である請求の範囲第１６項に記載の医薬組成物。 20．前記レニン阻害化合物が、またはその医薬的に許容される塩である請求の範囲第１６項に記載の医薬組成物。 21．前記レニン阻害化合物が、またはその医薬的に許容される塩である請求の範囲第１６項に記載の医薬組成物。 22．前記レニン阻害化合物が、次の化合物：からなる群、それらのトートマー、および医薬的に許容される塩類から選択される請求の範囲第１６項に記載の医薬組成物。 23．循環器関連疾患の治療方法であって、かかる疾患に感受性であるかまたは苦しむ対象に治療的に有効量の一般式Ｉ：式中、Ａは、COおよびSO₂から選択され；Ｘは、酸素原子およびメチレンから選択され；Ｒ₁は、ヒドリドおよびアルキルから選択され；Ｂは、１個の環構成原子が窒素原子である４〜１０個の環構成原子の複素環式系であり、ここにおいて前記環式系は、単環式または二環式であってよく、かつ完全飽和または部分飽和であってよく、かつベンゼンまたはシクロヘキサン環と融合してもよく、また式Ｉの構造の骨格に対するＢの結合点は、Ｂの前記複素環式系上のいずれかの置換可能な位置への結合を介していてもよく、Ｂの任意の置換可能な位置は、場合によりアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、オキソ、シアノおよびフェニルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく、また前記複素環窒素原子は、酸素と結合してＮ−オキシドを形成していてもよく：Ｒ₂は、アルキル、シクロアルキルアルキル、アシルアミノアルキル、フェニルアルキルおよびナフチルアルキルから選択され、ここにおいて前記フェニルアルキル、シクロアルキルアルキルおよびナフチルアルキル基のいずれの環状部分も、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく；Ｒ₃およびＲ₅のそれぞれは、独立してヒドリドおよびアルキルから選択され；Ｒ₄は、から選択され、ここにおいてＶは、ヒドリド、アルキル、ベンジルおよびフェニルから選択され、またＲ₈およびＲ₉は、ヒドリド、アルキル、アルケニルおよびフェニルから独立して選択される基であり；Ｒ₆は、いずれもアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシから選択される１個以上の基によって置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルアルキルおよびフェニルアルキルから選択され；Ｒ₇ は、ヒドリド、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルケニルから選択され：ｐは、０から５までの内から選択される数であり；ｑは、０から５までの内から選択される数であり；ならびにｎは、０から５までの内から選択される数である；を有する化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む循環器関連疾患の治療方法。 24．Ａが、COおよびSO₂から選択され；Ｘが、酸素原子およびメチレンから選択され；Ｒ₁が、ヒドリドおよびアルキルから選択され；Ｂが、１個の環構成原子が窒素原子である４〜１０個の環構成原子の複素環式系であり、ここにおいて前記環式系は、単環式または二環式であってよく、かつ完全飽和または部分飽和であってよく、かつベンゼンまたはシクロヘキサン環と融合してもよく、また式Ｉの構造の骨格に対するＢの結合点は、Ｂの前記複素環式系上のいずれかの置換可能な位置への結合を介していてもよく、Ｂの任意の置換可能な位置は、場合によりアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、オキソ、シアノおよびフェニルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく、また前記複素環窒素原子は、酸素と結合してＮ−オキシドを形成していてもよく：Ｒ₂が、シクロヘキシルメチル、フェニルメチルおよびナフチルメチルから選択され、ここにおいて前記フェニルメチル、シクロヘキシルメチルおよびナフチルメチル基のいずれの環状部分も、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく；Ｒ₃およびＲ₅のそれぞれが、独立してヒドリドおよびメチルから選択され；Ｒ₄ が、から選択され、ここにおいてＶはヒドリドおよびアルキルから選択され；Ｒ₆が、いずれもアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシから選択される１個以上の基によって置換されていてもよいシクロヘキシルメチルおよびフェニルメチルから選択され；Ｒ⁷が、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルから選択され；ｑが、０から３までの内から選択される数であり；ならびにｎが、０から５までの内から選択される数である化合物、またはその医薬的に許容される塩である請求の範囲第２４項に記載の治療方法。 25．Ａが、COおよびSO₂から選択され：Ｘが、酸素原子およびメチレンから選択され；Ｒ₁が、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピルから選択され；Ｂが、ピペリジニル、４−オキソピペリジニル、アザシクロヘプタニル、アザシクロオクタニル、アザシクロノナニル、アゼチジニル、３，３− ジフルオロピペリジニル、４，４−ジフルオロピペリジニル、デルタ−３−ピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、Ｎ−メチルピペリジニル、ピロリジニル、イソインドリル、パーヒドロイソインドリル、２−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタニル、ノルメチルトロパニル、２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタニル、ベンゾモルファニル、３−アザビシクロ〔３．２．２〕ノナニル、パーヒドロベンゾモルファニル、２，６−メチルピペリジニル、２ −メチル−６−ベンジルピペリジニルおよびメチルデルタ−４−６−ベンジルピペコリルから選択される複素環式系であり、ここにおいて前記環式系は、ベンゼンまたはシクロヘキサン環と融合してもよく、Ｂの結合点は、前記複素環式系上のいずれかの置換可能な位置への結合を介していてもよく、Ｂの任意の置換可能な位置は、場合によりアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、オキソ、シアノおよびフェニルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく、また前記複素環窒素原子は、酸素と結合してＮ−オキシドを形成していてもよく：Ｒ₂が、シクロヘキシルメチル、フェニルメチルおよびナフチルメチルから選択され、ここにおいて前記フェニルメチル、シクロヘキシルメチルおよびナフチルメチル基のいずれの環状部分も、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく；Ｒ₃およびＲ₅のそれぞれが、独立してヒドリドおよびメチルから選択され；Ｒ₄が、から選択され、ここにおいてＶはヒドリドおよびアルキルから選択され；Ｒ₆が、いずれもアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシから選択される１個以上の基によって置換されていてもよいシクロヘキシルメチルおよびフェニルメチルから選択され；Ｒ₇が、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルから選択され；ｑが、０から３までの内から選択される数であり；ならびにｎが、０から５までの内から選択される数である化合物、またはその医薬的に許容される塩である請求の範囲第２５項に記載の治療方法。 26．Ａが、COおよびSO₂から選択され；Ｘが、酸素原子およびメチレンから選択され；Ｒ₁が、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピルから選択され；Ｂが、よりなる群から選択される複素環式系であり、ここにおいて、式Ｉの構造の骨格に対するＢの結合点は、波線によって２分される各Ｂ基上の結合を介していてもよく、Ｂの任意の置換可能な位置は、場合によりアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、オキソ、シアノおよびフェニルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく、また前記複素環窒素原子は、酸素と結合してＮ−オキシドを形成していてもよく：Ｒ₂が、フェニルメチルから選択され、ここにおいて前記フェニルメチル基の環状部分は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく；Ｒ₃およびＲ₅のそれぞれが、独立してヒドリドおよびメチルから選択され；Ｒ₄が、から選択され、ここにおいてＶはヒドリドおよびアルキルから選択され；Ｒ₆が、シクロヘキシルメチルであり；Ｒ₇が、イソブチル、シクロプロピルおよびシクロプロピルメチルから選択され；ｑが、０から３までの内から選択される数であり；ならびにｎが、０から３までの内から選択される数である化合物、またはその医薬的に許容される塩である請求の範囲第２５項に記載の治療方法。 27．Ａが、COおよびSO₂から選択され；Ｘが、酸素原子およびメチレンから選択され；Ｒ₁が、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピルから選択され；Ｒ₂が、フェニルメチルであり；Ｒ₃およびＲ₅のそれぞれが、ヒドリドであり；Ｒ₄が、から選択され、ここにおいてＶはヒドリドおよびアルキルから選択され；Ｒ₆が、シクロヘキシルメチルであり；Ｒ₇が、イソブチル、シクロプロピルおよびシクロプロピルメチルから選択され；ｑが、０から３までの内から選択される数であり；ならびにｎが、０から３までの内から選択される数である化合物、またはその医薬的に許容される塩である請求の範囲第２６項に記載の治療方法。 28．前記化合物が、Ｎ¹−〔１Ｒ^*−〔〔〔１Ｓ，１Ｒ^*（シクロヘキシルメチル）−２Ｓ^*，３Ｒ^*−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕アミノ〕カルボニル］−３−ブチニル］−Ｎ⁴−メチル−２Ｓ^*−（フェニルメチル）−Ｎ⁴〔２− （１−ピペリジニル）エチル〕ブタンジアミドまたはその医薬的に許容される塩である請求の範囲第２７項に記載の治療方法。 29．前記化合物が、Ｎ¹−〔１Ｒ^*−〔〔〔１Ｓ，１Ｒ^*（シクロヘキシルメチル）−２Ｓ^*，３Ｒ^*−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕アミノ〕カルボニル］−３−ブチニル〕−Ｎ⁴−〔２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール −２−イル）エチル〕−Ｎ⁴−メチル−２Ｓ^*−（フェニルメチル）ブタンジアミドまたはその医薬的に許容される塩である請求の範囲第２７項に記載の治療方法。 30．前記化合物が、Ｎ¹−〔１Ｒ^*−〔〔〔１Ｓ，１Ｒ^*（シクロヘキシルメチル）−２Ｓ^*，３Ｒ^*−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕アミノ〕カルボニル〕−３−ブチニル〕−Ｎ⁴−メチル−２Ｓ^*−（フェニルメチル）−Ｎ⁴〔２−（Ｎ−３−アザビシクロ〔３．２．２〕ノナニル）エチル〕ブタンジアミドまたはその医薬的に許容される塩である請求の範囲第２７項に記載の治療方法。 31．前記化合物が、またはその医薬的に許容される塩である請求の範囲第２７項に記載の治療方法。 32．前記化合物が、またはその医薬的に許容される塩である請求の範囲第２７項に記載の治療方法。 33．前記化合物が、次の化合物：からなる群、それらのトートマー、および医薬的に許容される塩類から選択される請求の範囲第２７項に記載の治療方法。 34．前記循環器関連疾患が、心臓血管疾患である請求の範囲第２３項に記載の治療方法。 35．前記心臓血管疾患が、高血圧である請求の範囲第３４項に記載の治療方法。 36．前記心臓血管疾患が、うっ血性心臓障害である請求の範囲第３４項に記載の治療方法。 37．前記循環器関連疾患が、緑内障である請求の範囲第２３項に記載の治療方法。 38．前記循環器関連疾患が、腎臓障害である請求の範囲第２３項に記載の治療方法。