HU187706B - Process for preparing n-/aryl-oxy.alkyl/-n'-/amino-alkyl/-carbamide derivatives - Google Patents

Process for preparing n-/aryl-oxy.alkyl/-n'-/amino-alkyl/-carbamide derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU187706B
HU187706B HU821580A HU158082A HU187706B HU 187706 B HU187706 B HU 187706B HU 821580 A HU821580 A HU 821580A HU 158082 A HU158082 A HU 158082A HU 187706 B HU187706 B HU 187706B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ethyl
starting materials
urea
dimethylamino
reacted
Prior art date
Application number
HU821580A
Other languages
English (en)
Inventor
Jr James R Shanklin
Iii Christipher P Johnson
Original Assignee
Robins Co Inc A H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Robins Co Inc A H filed Critical Robins Co Inc A H
Publication of HU187706B publication Critical patent/HU187706B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
    • C07C273/1809—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety
    • C07C273/1818—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety from -N=C=O and XNR'R"
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
    • C07C275/14—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/06—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C335/08—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

(57) KIVONAT
A találmány tárgya eljárás az R1 X R2
II I /R'
Ar—O—alk1 —N —C—N—alk2—N\ (I)
R4 általános képletű N-aril-oxi-alkil-N'-amino-alkilkarbamid- és tio-karbamid-származékok - a képletben
Ar I- vagy 2-naftil-, 2,3-dihidro-lH-inden4(vagy 5)-il-„ fenil- vagy 1-3 csoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent, ahol a fenilcsoport helyettesítői azonosak vagy eltérőek és 1-4 szénatomszámú alkii-, 1-4 szénatomszámú alkoxi-, trifluor-metil-csoportok vagy halogénatomok lehetnek,
R1 és R2 hidrogénatomot, 1-6 szénatomszámú alkii-, 4-8 szénatomszámú cikloalkilvagy fenilcsoportot jelent,
X oxigén- vagy kénatomot képvisel,
R3 és R4 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomszámú alkilcsoport, és
R3 és R4 azonos vagy eltérő jelentésű lehet vagy a szomszédos nitrogénatommal morfolino- vagy pirrolidinilcsoportot alkothat, alk1 és alk2 1-5 szénatomszáinú alkiléncsoportot jelent és azonos vagy eltérő jelentésű lehet -, azok gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak és hidrátjainak az előállítására. Ezek a vegyületek antiarrhythmiás hatást mutatnak, ismert eljárásokkal állítják elő őket.
.187 706
A találmány N-(aril-oxi-alkil)-N’-(amino-alkil)karbamid- és -tiokarbamid-származékok, valamint azok savaddíciós sóinak és hidrátjainak és az ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására vonatkozik. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények antiarrhythmiás hatásúak.
Ismeretes, hogy bizonyos szivarrhythmiák kezelésére prokain-amid-hidrokloridot (H2N—C6H4— —CONH—CH2—CH2—N(C2H5)2 · HCl) használnak.
A 146 873 számú csehszlovákiai szabadalmi leírásban (C.A., 79., 42 205 g) Prolivá és munkatársai patkányok vércukorszintjét csökkentő vegyületeket ismertetnek, ilyen vegyület például a Cl—C6H4—O—(CH2)3—CO—NH—(CH2)2— -N(C2H5)2.
A 2 801 187 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban Joullie és munkatársai (CH3O)3-C6H2-X-(CH2)m-Y-(CH2)„—NR,R2 általános képietü trimetoxi-fenoxi-karbamoil-származékokat írnak le, a képletben X oxigénatomot vagy —NR3-csoportot és Y —CONH-csoportot jelent, R3 jelentése hidrogénatom, benzil- vagy morfolino-etil-csoport, m és n értéke 0, 1 vagy 2. A vegyületek közül néhány karbamid-származék, ha azonban X oxigénatomot jelent, azaz fenoxicsoportot tartalmazó származékról van szó, ez a származék sosem karbamid-származék. A vegyületekről azt írják, hogy azok nyugtató, izomrelaxáns és görcsoldó hatást mutatnak.
Koelzer és Wehr az Arzneim. Forsch., 9., 113-120. (1959) irodalmi helyen két olyan helyettesítetlen fenoxi-származékot ír le, amelyek a jelen találmány oltalmi körébe esnek, nevezetesen az N’[2-(dietil-amino)-etil)}-N-metil-N-[2-(fenoxi)-etil]karbamidot és az N-metil*N-(2-(fenoxi)-etil]-N’-[2(pirrolidinil)-etilj-karbamidot. Ezekről a vegyületekről azt írták, hogy állatokon érzéstelenítő hatást mutattak, az ilyen karbamid-származékok klinikai alkalmazása azonban nem valószínű.
A találmány tárgya eljárás az R1 X R2
I lt I /R3
ArO-alk'-N—C—N-alk2—N^
R4 általános képietü N-(aril-oxi-alkil)-N’-(aminoalkil)-karbamid- és -tiokarbamid-származékoknak, azok gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak és hidrátjainak, valamint az ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására. A képletben Ar 1- vagy 2-naftil-, 2,3-dihidro-lH-inden-4(vagy 5)-il-, fenil- vagy 1-3 csoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent, ahol a fenilcsoport helyettesítői azonosak vagy eltérőek és 1-4 szénatomszámú alkil-, 1-4 szénatomszámú alkoxi-, vagy trifluor-metíl-csoportok vagy halogénatomok lehetnek.
R1 és R2 hidrogénatomot, 1-6 szénatomszámú alkil-, 4-8 szénatomszámú cikloalkilvagy fenilcsoportot jelent,
X oxigén- vagy kénatomot képvisel,
R3 és R4 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomszámú alkilcsoport és
R3 és R4 azonos vagy eltérő jelentésű lehet vagy a szomszédos nitrogénatommal morfolino- vagy pirrolidinil-csoportot alkothat, alk1 és alk2 1-5 szénatomszárnú alkiléncsoportot jelent és azonos vagy eltérő jelentésű lehet.
Az „1-4, 1-5 vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport” egyenes vagy elágazó szénláncú ilyen csoport lehet, például metil-, etil-, propiil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, terc-butil-, amil-, izoamil- és hexilcsoport.
A „4-8 szénatomú cikloalkilcsoport” kifejezés ciklusos alkilcsoportot jelent, például ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, metil-ciklohexil-, cikloheptil- és hasonló csoportot.
A „halogénatom” kifejezés fluor-, klór-, bróm- és jódatom, előnyösen fluor-, klór- és brómatomot jelent.
Az „1-5 szénatomszámú alkiléncsoport” kifejezés alatt összekötő szénhidrogéncsoportokat, igy metilén (—CH2—), etilén- (—CH2—CH2—), propilén- (—CH2—CH2—CH2—) és hasonló csoportokat értünk.
A „gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók” az N-(ariI-oxi-alkil)-N'-(arnino-aikil)~karbamidszármazékok bármilyen, melegvérű állatok számára fiziológiásán elfogadható savval képzett sói lehetnek, ilyen sók előállítására erős vagy gyenge savakat használhatunk. Az erős savak képviselői a sósav, kénsav és a foszforsavak. A gyenge savak példáiként megemlítjük a fumársavat, maleinsavat, borostyánkősavat, borkősavat, oxálsavat, citromsavat, ciklohexámsavat és hasonlókat.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek kutyákon antiarrhythmiás hatást mutatnak számos olyan arrhythmia modellen, amelyben az arrhythmiát a farmakológiában részletesen leírt alábbi tényezők közül egy vagy több vált ki: (1) ouabain, (2) érlekötés, (3) sérülés és (4) acetil-kolin.
A találmány feladata olyan új N-(ariI-oxi-alkiI)N'-(amino-alkil)-karbamid- és -tiokarbamid-származékok előállítása, amelyek erős kardiológiás hatást mutatnak.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő. Azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására, amelyeknek a képletében X oxigénatomot jelent, az alábbi A), B), C) és D) eljárást használhatjuk. Azokat a vegyületeket, amelyeknek a képletében X kénatomot jelent, az A) vagy D) eljárással állíthatjuk elő, kiindulási anyagként tiofoszgént alkalmazva.
,187 706
A) eljárás
Ezt az eljárást az alábbi reakcióegyenlet szemlélteti:
proton szivacs
ArO—alk1—NHR1 + CXC12--> ArO—alk1— (IVa) R1 X
I II
-N-C-(Cl)p (III) + R2NHalk2—N\ (Ila) R4
R1 X R2
I II I . /R3
ArO—alk' —N—C—N—alk2— (I) R4
A képletekben Ar, R1, R2, R3, R4, alk1 és alk2 a fenti jelentésű és ha p értéke O és a zaggatott vonal egy izocianátcsoportot kialakító kettős kötést jelent. ekkor nincs R1 helyettesítő, egyébként p értéke I és a szaggatott vonalnak nincs jelentése, azzal a feltétellel, hogy ha R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, R3 és R4 jelentésének is hidrogénatomtól eltérőnek kell lennie vagy R2 jelentése azonos R3 jelentésével és R4 hidrogénatomot képvisel.
Az A) eljárást általában úgy valósítjuk meg, hogy az aril-oxi-alkil-amint alkalmas szerves oldószerben, proton szivacs (l,8-bisz(dimetil-amino)naftalin) jelenlétében foszgénnel vagy tiofoszgénnel reagáltatjuk, ezután a reakcióelegyet híg kénsavoldattal extraháljuk (mossuk), a szerves fázist megszárítjuk és olajszerü anyaggá [(III) általános képletű közbenső termék] bepároljuk. Ezt kívánt esetben elkülönítjük, és az utóbbit használjuk fel, mint a 40a példában. Az olajszerü anyagot tetrahidrofuránban feloldjuk és egy (Ila) általános képletű aminnal ragállatjuk. A rakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, és a maradékot megosztjuk víz és valamilyen oldószer, igy metilén-klorid között. Az oldószer elpárologtatósával olajszerü anyagot kapunk, ez kristályosodhat vagy nem kristályosodik. A gyógyászatilag elfogadható sókat megfelelő savval való reagáltatással állíthatjuk elő. Az eljárást részletesen ismerteti a 38., 39., 40. példa és az olyan példák, ahol aril-oxi-aminokat reagáltatunk foszgénnel vagy vagy tiofoszgénnel.
A képletben Ar, R1, R3, R4, alk1 és alk2 a fenti jelentésű. Az (Ib) általános képlet az (I) általános képlet alá esik, és ebben az eljárásban R2 mindig hidrogénatomot jelent.
5 AB) eljárás megvalósításakor általában úgy járunk el, hogy egy alkilén-diamint alkalmas oldószerben (például tetrahidrofurában) először 1,1’karbonil-diimidazollal, majd az aril-oxi-alkil-amin oldatával reagáltatjuk. Ezután a reakciót vízben 1θ leállítjuk és a reakcióelegyet alkalmas oldószerrel 'például metilén-kloriddal) extraháljuk, vagy a reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot megosztjuk viz és egy alkalmas szerves oldószer között. A szerves fázist mindkét esetben megszárít!5 juk és bepároljuk, igy olajszerü anyagot kapunk, ez a szabad bázis. A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat ezután valamilyen alkalmas savval állíthatjuk elő. Az eljárást a 60. példa szemlélteti részletesen.
C) eljárás
Ezt az eljárást az alábbi reakcióegyenlet ábrázolja:
ArO—alk1 — NH2 + 1,1 ’-karbonil-diimidazol + (IVb) + R2NH— alk2—NR3R4 (Hb)
Η O R2 30 | || | /R3
ArO—alk1—N—C—N—alk2— (Ic) R4
A képletekben Ar, R2, R3, R4, alk1 és alk2 a fenti 35 jelentésű és ebben az eljárásban R1 mindig hidrogénatom. Az (Ic) általános képletet az (I) képlet magában foglalja.
A C) eljárást általában úgy valósítjuk meg, hogy az aril-oxi-alkil-amint alkalmas oldószerben (pél40 dául tetrahidrofuránban) először Ι,Γ-karboniIdiimidazollal, majd egy szabad hidrogénatommal rendelkező alkilén-diaminnal reagáltatjuk. Ezután az oldószert lepároljuk, és a maradékot megosztjuk valamilyen alkalmas oldószer (például kloroform) 45 és víz között. A szabad bázist bepárlással kapjuk, és alkalmas savval gyógyászatilag elfogadható sóvá alakíthatjuk. Az eljárást részletesen ismerteti a 75.
példa.
D) eljárás
B) eljárás
Ezt az eljárást az alábbi reakcióegyenlet mutatja be:
H2N—alk2N R3R4 +1,1 ’-karbonil-diimidazol + (Hb) + ArO—alk1—NHR* (IVa)
R1 Ο H
I II I
ArO—alk1 —N —C—N—alk2—NR3R4 (Ib)
Ezt az eljárást az alábbi reakcióegyenlettel írjuk le:
R3 ^N—alk2NHR2 + CXCl2 - N—alk2—
R4/ 01a) R4
R2
I x — N — II —C1 + c (V) + trietil-amin + Ar—O—alk1 — NHR1 = (IVa)
187 706
R> X R2
I II I /R3
ArO—alk'—N—C—N—alk2—N\ (Id) R4
A képletekben Ar, X, alk* alk2, R‘, R2, R3 és R4 a fenti jelentésű, azzal a feltétellel, hogy R2, R3 és R4 nem jelenthet hidrogénatomot. Az(Id) általános képlet az (I) általános képlet alá esik. Az eljárást a 94. példa szemlélteti részletesen.
A kiindulási anyagként alkalmazott (IVa) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy ariloxi-alkil-halogenideket megfelelő aminnal reagáltatunk. A (IVb) általános képletű kiindulási anyagokat aril-oxi-alkil-halogenidek ftálimid-káliummal, majd hidrazin-hidráttal való reagáltatásával állítjuk elő. A (Ila) és (Hb) általános képletű vegyületek a kereskedelemben beszerezhetők vagy a megfelelő amino-alkil-kloriíj-ftálimid-káliummal, majd hidrazin-hidráttal való reagáltatásával állítjuk elő őket.
A kiindulási anyagok előállítását az 1-37. példa szemlélteti.
/. példa
2- (3,4-Diklór-fenoxi )-N-( 1-metil-etil) -etán-aminhidroklorid
36,18 g (0,135 mól) 2-bróm-etil-3,4-diklór-feniléter és 31,8 g (0,54 mól) izopropil-amin 2Ö0 ml kloroformmal készített oldatát 72 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk, és a maradékot megosztjuk kloroform és víz között. A kloroformos fázist n kénsav-oldattal extraháljuk. A diszperz, fehérszínű, szilárd anyagot tartalmazó vizes fázist 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vákuumban olajszerű anyaggá betöményítjük, ez a szabad bázis. Az olajszerű anyag egy részét metanolban feloldjuk és éteres sósavval kezeljük. A csapadékot metanol és dietil-éter elegyéből átkristályositjuk. A fehérszínű, kristályos termék összkitermelése átszámítva 62,4%. Olvadáspont: 186-187’C.
Elemzési eredmények ChH,sNOC13 összegképletre :
számított: C 46,42%, H 5,67%, N 4,92%; talált: C 46,53%, H 5,69%, N 5,00%.
2. példa
2-(3,5-Diklór-fenoxi )-N-(l -metil-etil) -etán-aminhidroklorid
Az 1. példában leírt módon éljárva 2-bróm-etil3,5-diklór-fenil-étert és izopropil-amint reagáltatunk egymással, a reakcióelegyet 24 órán át forraljuk visszafolyató hütő alatt kloroformban. Olajszerű anyagot kapunk, ez a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezután az olyajszerű anyag egy részletét éteres sósavval reagáltatjuk, a hidrokloridot
43,4%-os kitermeléssel kapjuk, olvasdáspont: 195-197 ’C.
Elemzési eredmények CnH,6NOCI3 összegképletre:
számított: C 46,42%, H 5,67%, N 4,92%; talált: C 46,38%, H 5,64%, N 4,95%.
3. példa
3-(3,5-Diklór-fenoxi)-N-( l-metil-etil)-J -propánamin -hidrok iorid
Az 1. példában leírt módon eljárva 3-(3,5-diklórfenoxi)-l-klór-propán és 3-(3,5-diklór-fenoxi)-lbróm-propán elegyét és izopropil-amint éjszakán át forralunk visszafolyató hütő alkalmazásával. A reakcióelegy feldolgozásával olajszerü anyagot kapunk, ez a címben szereplő vegyület szabad bázisa Az olajszerü anyag egy részletét éteres sósavval reagáltatjuk a hidroklorid előállítása céljából. Olvadáspont : 157-159 ’C.
Elemzési eredmények C,2H,8NOC13 összegképletre:
számított: C 48,26%, H 6,08%, N 4,69%; talált: C 48,29%, H 6,03%, N 4,76%.
4. példa
Ν- (1-Metil-etil)-2-fenoxi-etán-amin-hidroklorid
Az 1. példában leírt módon eljárva 2-bróm-etilfenil-étert izopropil-aminnal reagáltatunk, a reakcióelegyet éjszakán át forraljuk visszafolyató hütő alatt, majd feldolgozzuk. Ollajszerű anyagot kapunk, ez a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Az olajszerű anyag egy részletét éteres sósavval reagáltatjuk a hidroklorid előállítása céljából. Kitermelés: 86,3%; olvadáspont: 152-154,5 ’C. Elemzési eredmények C,,H)8NOCI összegképletre: számított: C 61,25%, H 8,41%, N 6,49%;
talált: C 61,50%, H 8,50%, N 6,53%.
5. példa
2-{2-[jN,N-bisz( 1 -Metil-etil)/-amino J-etil/-2Hizoindol-1,3-dion-hidroklorid
40,0 g (0,2 mól) 2-diizoproril-amino-etil-kloridhidroklorid és 74,0 g (0,4 mól) ftálimid-kálium 500 ml dimetil-formamiddal készített oldatát éjszakán át keverjük 85’C hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson, rotációs bepárlóban szárazra pároljuk, és a maradékot megosztjuk kloroform és víz között. A kloroformos fázist 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk, nátrium-szulfát fölött megszárítjuk és bepároljuk. Barnaszínű, olajszerű anyagot kapunk, ez a címben szereplő vegyület szabad bázisa, amely lassan kristályosodik. Az olajszerű anyag egy részletét éteres sósavval reagáltatjuk a hidroklorid előállítása céljából. A kapott sót metanol és dietil-éter elegyéből átkristályositjuk. Kitermelés: 62,3%; olvadáspont: 209-211 ’C.
,187 706
Elemzési eredmények C1ÖH23N2O2CI összegképletre :
számított: C 61,83%, H 7,46%, N 9,01%; talált: C 61,52%, H 7,42%, N 8,93%.
6. példa
Ν,Ν-bisz (1-Metil-etil)-1,2-etán-diamin-dihidroklorid
40,54g(0,148 mól) 2-{2-[/N,N-bisz(l-metil-etil)/aminol]-etil}-2H-izoindol-l,3-dion (az 5. példában előállított olajszerii anyag) és 11,8 g (0,2 mól) 85%-os hidrazin-hidrát 400 ml 95%-os etilalkohollal készített oldatát 5 órán át forraljuk visszafolyató hütő alatt. Ezután a reakcióelegyet éjszakán át állni hagyva hagyjuk szobahőmérsékletre hülni, ezalatt az idő alatt fehérszínű szilárd anyag válik ki. A reakcióelegyet rotációs bepárlóban csaknem szárazra pároljuk, a maradékot kloroformban feloldjuk és 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A kloroformos fázis bepárlásával barnaszínű, olajszerii anyagot kapunk, ez a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Az olajszerű anyag egy részletét éteres sósavval reagáltatjuk a hidroklorid előállítása céljából, a kapott sót metanol és dietil-éter-elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés: 20%; olvadáspont: 178-182°C (bomlás).
Elemzési eredmények C8H22N2CI2 összegképletre:
számított: C 44,24%, H 10,21%, N 12,90%; talált: C 43,93%, H 10,15%, N 12,83%.
7. példa
N-{ 2- (3,4-Dimetoxi-fenoxi) -etil J-l-metil-etánamin-hidroklorid
17,06 g (0,068 mól) 2-bróm-etil-3,4-dimetoxifenil-éter 500 ml izopropil-aminnal készített oldatát éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot megosztjuk víz és kloroform között. A kloroformos fázist 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal, majd a szerves fázist n kénsav-oldattal extraháljuk. Ezután a savas fázist meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroform eltávolításával barnaszinü, olajszerü anyagot kapunk, ez a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Az olajszerü anyag 3 g-ját hidrokloriddá alakítjuk és metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Éjszakán át vákuumban, 100 °C-on szárítva 2,67 g (58,5%) fehérszínű, kristályos terméket kapunk; olvadáspontja 139-141 ’C.
Elemzési eredmények C,3H22NO3C1 összegképletre:
számított: C 56,62%, H 8,04%, N 5,08%; talált: C 56,53%, H 8,06%, N 5,10%.
8. példa
N-[ 2- (2,4-Diklór-fenoxi) -etil] -1-metil-etán-aminmaleát (1:1)
72,22 g (0,27 mól) l-bróm-2-(2,4-diklór-fenoxi)etán és fölöslegben levő izopropil-amint, amely oldószerként is szolgál, 18 órán át reagáltatunk keverés közben, szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Szilárd anyagot kapunk, ez a címben szereplő vegyület szabad bázisa. A szilárd anyag egy részletét maleinsavval reagáltatjuk és metanol, metilénklorid és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. így fehérszínű, kristályos szilárd anyagot kapunk : olvadáspont: 143-145°C.
Elemzési eredmények Ci;iH1QNO5Cl2 összegképletre:
számított: C 49,47%, H 5,26%, N 3,85%; talált: C 49,37%, H 5,22%, N 3,88%.
9. példa
N-[2-(3,5-Diklőr fenoxi > etil/ benzol-aminhidioklorid
16,08 g (0,06 mól) 3.5-eiklór-lénil-2-bróm-etiléter 100 ml anilinnel (fölösleg) készített oldalát éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. E/tuán a reagálatlan anilint rotációs bepárlóban vákuumdesztillációval eltávolítjuk. A maradékot izopropiléterrel eldörzsöljük és metanolos szárazjég fürdőben hütjük. Az elegyből bíbors/ínü, szilárd anilinhidrobromidot szűrünk ki és eldobjuk. A szűrietet szárazra párolva 15.25 g olajszerü anyagot kapunk, ez a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Az olajszerü anyag egy részletéi, éleres sósavval reagáIlatjuk a hidroklorid előállítása céljából, ezt metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosit juk. Öss/kitermelés: 40,0%; olvadáspont: 193 196 ’C.
Elemzési eredménxek C,,HuNOCIt öss/egkepletre:
számított: C 52,77%, H 4,43,%, N 4,40%; talált: C 52,79%, H 4,39%, N 5,59%.
ll). példa
I Metil-.X-/2-i I-naftil-oxiι-etil/ elán aminhidroklorid
25,0 g (0,1 mól) 2-bróm-etil-a-naftil-éter és 100ml izopropil-amin (fölösleg) oldatai éjszakán al szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk és megosztjuk kloroform és víz között. A kloroformos fázis bepárlásával olajszerü anyagot kapunk, ez a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Az olajszerü anyag egy részletét éteres sósavval reagáltatjuk, és a hidrokloridot metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Összlitermelés: 89,3%; olvadáspont: 198-200 °C.
Elemzési eredmények C15H20NOC1 összegképletre:
számított: C 67,79%, H 7,56%, N 5,27%; talált: C 67,75%, H 7,61%, N 5,24%.
187 706 ll. példa
N-[2-(3-Klór-fenoxi)-etil]-l~metil-etán-aminhidroklorid
A 10. példában leírt módon járunk el, 2-brómetil-3-klór-fenil-étert reagáltatunk fölöslegben levő izopropil-aminnal, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. így olajszerű anyagot kapunk, ez a címben szereplő vegyüiet szabad bázisa. Az olajszerű anyag egy részletét hidrokloriddá alakítjuk (77,8%); olvadáspont: 153,5-155,5’C. Elemzési eredmények ChH17NOC12 összegképletre:
számított: C 52,81%, H 6,85%, N 5,60%; talált: C 52,83%, H 6,89%, N 5,69%.
12. példa
N~[2-(2,6-Diklór-fenoxi)-etil]~I-metil-etán~aminmaleát
A 10. példában leírt módon járunk el, 30,0 g (0,112 mól)) 2-bróm-etil-2,6-diklór-fenil-étert és fölöslegben levő izopropil-amint reagáltatunk egymással. A reakcióelegy feldolgozásával olajszerü anyagot kapunk, ez a címben szereplő vegyüiet szabad bázisa. Az olajszerű anyag egy részletét maleáttá alakítjuk, olvadáspontja 143-144’C. Elemzési eredmények C15HI9NOjC12 összegképletre:
számított: C 49,46%, H 5,26%, N 3,84%; talált: C 49,55%, H 5,30%, N 3,84%.
13. példa
2-[2(3,5-Diklór-fenoxi)-etil]-lH-izoindol1,3 (2H)-dión
101,88 g (0,38 mól) 2-bróm-etil-3,5-diklór-feniléter és 70,3 g (0,38 mól) ftálimid-kálium 800 ml dimetil-formamiddal készített oldatát éjszakán át keverjük 85 ’C-on. A reakcióelegyet leszűrjük és a dimetil-formamidot rotációs bepárlóban eltávolítjuk a szűrletből. Fehérszínű szilárd anyagot kapunk. Ezt dietil-éterrel eldörzsöljük, és az elegyet leszűrjük. A szilárd anyagot vákuumban megszáritjuk és metilén-klorid és hexán elegyéből átkristályosítjuk. A termék 133-136 ’C-on olvad. Az összkitermelés 41,7%. Elemzési eredmények C16HnNO3Cl2 összegképletre:
számított: C 57,17%, H 3,30%, N 4,17%; talált: C 57,04%, H 3,29%, N 4,15%.
14. példa
2- ( 3,5-Diklór-fenoxi) -etán-amin-hídroklorid
105,5 g (0,31 mól) 2-{2-(3,5-diklór-fenoxi)-etil]lH-izoindol-l,3-(2H)-dion és 24,5 g (0,41 móí) 85%-os hidrazin-hidrát 1 liter 95%-os etanollal készített elegyét 4 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután a fehérszínű, szilárd anyagot kiszűrjük és eldobjuk. A szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot megosztjuk víz és kloroform között. A kloroformos fázist 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk és n kénsav-oldattal extraháljuk. A vizes-savas fázist meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist magnézium-szulfát fölött megszárítjuk és bepároljuk, így olajszerű anyagot kapunk, amely a címben szereplő vegyüiet szabad bázisa. Az olajszerű anyag egy részét éteres sósavval reagáltatjuk, így fehérszínű, kristályos terméket kapunk; kitermelés: 43,2%; olvadáspont: 229-231 ’C.
Elemzési eredmények C8Hi0NOC13 összegképletre:
számított: C 39,62%, H 4,16%, N 5,78%; talált: C 39,22%, H 4,11%, N 5,86%.
15. példa
N- (I-Metil-etil) -2- (3,5-dimetiTfenoxij -etánamin-maleát
36,2 g (0,159 mól) 1 -bróm-2-(3,5-dimetil-fenoxi)etán 400 ml izopropil-aminnal (fölösleg) készített oldatát 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakciót nagy fölöslegben levő híg vizes nátrium-hidroxid-oldatban leállítjuk, és az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos extraktumot híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal többször mossuk és magnézium-szulfát fölött megszárítjuk. A metilén-kloridot vákuumban eltávolitva olajszerű anyagot kapunk, ez a címben szereplő vegyüiet szabad bázisa, súlya 28,3 g. Az olajszerű anyag kis részletét maleinsavval reagáltatjuk és metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Fehérszínű, kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja: 158-159,5’C.
Elemzési eredmények C)7H::5NO5 összegképletre:
számított: C 63,14%, H 7,79%, N 4,33%; talált: C 63,14%, H 7,80%, N 4,32%.
16. példa
N-( I-Metil-etil)-2-( 3,5-dimetoxi-fenoxi)-etán~ amin-maleát
A 15. példában leírt módon járunk el, l-bróm-2(3,5-dímetoxi-fenoxi)-etánt fölöslegben levő ízopropil-aminnal reagáltatunk. A reakcióelegy feldolgozásával olajszerű anyagot kapunk, ez a címben szereplő vegyüiet szabad bázisa. Az olajszerű anyag egy részletét maleinsavval reagáltatjuk. Fehérszinü, kristályos terméket kapunk, olvadáspontja 128-129,5’C.
Elemzési eredmények CI7H25NO7 összegképletre:
számított: C 57,45%, H 7,09%, N 3,94%; talált: C 57,35%, H 7,14%, N 3,97%.
17. példa
N-[ 2-( 3,4-Dimetil-fenoxi) -etil] - I-metil-etánamin-hidroklorid
A 15. példában leírt módon járunk el, 1 -bróm-2(3,4-dimetil-fenoxi)-etánt fölöslegben levő izopropil-aminnal reagáltatunk. A reakcióelegy feldolgozásával olajszerü anyagot kapunk, ez a címben .187 706 szereplő vegyület szabad bázisa. Az olajszerű anyag egy részletét éteres sósavval reagáltatjuk. Fehérszínű, kristályos terméket kapunk, olvadáspontja 148-149,5’C.
Elemzési eredmények C)3H22NOC1 összegképletre:
számított: C 64,05%, H 9,10%, N 5,75%; talált: C 64,13%, H 9,18%, N 5,86%.
18. példa
N-/2-( 4-Klór-fenoxi)-etil]-I-metil-etán-aminhidrok/orid
A 10. példában leírt módon járunk el, 2-brómetil-4-klór-fenil-étert fölöslegben levő izopropilaminnal reagáltatunk. A reakcióelegy feldolgozásával olajszerü anyagot kapunk, ez a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Az olajszerü anyag egy részletét éteres sósavval reagáltatjuk. A hidrokloridot 69,3%-os kitermeléssel kapjuk, olvadáspontja 162-164°C.
Elemzési eredmények CUH,7NOC12 összegképletre:
számított: C 52,81%, H 6,85%, N 5,60%; talált: C 52,72%, H 6,88%, N 5,71%.
19. példa
N-f 2- ( 2,5-Diklór-fenoxi)-etil]- l-metil-etán-aminhidroklorid
A 10. példában leírt módon járunk el, 2-brómetil-2,5-diklór-fenil-étert fölöslegben levő izopropil-aminnal reagáltatunk. A reakcióelegy feldolgozásával olajszerü anyagot kapunk, ez a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Az olajszerü anyag egy részletét éteres sósavval reagáltatjuk. A hidrokloridot 63,3%-os kitermeléssel kapjuk, olvadáspontja 152-155’C.
Elemzési eredmények C,,H16NOC1j összegképletre:
számított: C 46,42%, H 5,67%, N 4,92%; talált: C 46,39%, H 5,67%, N 4,94%.
20. példa l-Metil-N-[2-(3-trifiuor-metil-fenoxi)-etilJ-etánamin-maleát
A 15. példában leírt módon járunk el, l-bróm-2(3-trifluor-metil-fenoxi)-etánt izopropil-aminnal reagáltatunk. A reakcióelegy feldolgozásával olajszerü anyagot kapunk, ez a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Az olajszerü anyag egy részletét maieinsavval reagáltatjuk. A maleát olvadáspontja
125,5-126,5 ’C.
Elemzési eredmények C,öH2oNOjF összegképletre:
számított: C 52,89%, H 5,55%, N 3,86%; talált: C 52,79%, H 5,57%, N 3,83%.
21. példa
2-( 3,5-Diklór-fenoxi )-N-metil-etán-aminhidroklorid
31,56 g (0,118 mól) 2-bróm-etil-3,5-diklór-feniléter fölöslegben levő metil-aminnal készített oldatát éjszakán át bombában szobahőmérsékleten rázzuk. Ezután a metil-amint nitrogén atmoszférában lepároljuk, és a maradékot megosztjuk víz és metilén-klorid között. A metilén-kloridot elpárologtatva olajszerü anyagot kapunk, ez a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Az olajszerü anyag egy részletét éteres sósavval reagáltatjuk, a kapott hidrokloridot metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. így 35,7%-os összkitermeléssel fehérszínü, kristályos terméket kapunk, olvadáspontja 173-175’C.
Elemzési eredmények CQH,2NOC13 összegképletre:
számított: C 42,13%, H 4,72%, N 5,46%; talált: C 42,01%, H 4,69%, N 5,59%.
22. példa
N-{2-(3-Fluor-fenoxi)-eti!J-l-metil-etán-aminmaleút
20,94 g (0,096 mól) l-biróm-2-(3-fluor-fenoxi)etán 300 ml izopropil-aminnal készített oldatát éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az amin fölöslegét vákuumban eltávolítva 15,29 g olajszerü anyagot kapunk, ez a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Az olajszerü anyag egy részletét maieinsavval reagáltatjuk, és a kapott maleátot metanol és dietil-éter elegyéből átkristályositjuk. Olvadáspont: 141-142 ’C.
Elemzési eredmények Cl5H20NOsF összegképletre:
számított: C 57,50%, H 6,43%, N 4,47%; talált: C 57,51%, H 6,48%, N 4,44%.
23. példa
N-[ 2-{ 2,3-Diklór-fenoxi) -etil J-l-metil-etán-aminhidroklorid
All. példában leírt módon járunk el, 2-brómetil-2,3-diklór-fenil-étert fölöslegben levő izopropil-aminnal reagáltatunk. A reakcióelegy feldolgozásával olajszerü anyagot kapunk, ez a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Az olajszerü anyag egy részletét éteres sósavval reagáltatjuk. Hidroklorid sót kapunk 62,7%-os kitermeléssel, olvadáspontja 161-163,5’C.
Elemzési eredmények C,jH16NOC13 összegképletre:
számított: C 46,42%, Η 5,67%, N 4,92%; talált: C 46,23%, H 5,69%, N 5,02%.
187 706
24. példa
N-f 2- ( 2-Klór-fenoxi) -etilj-l-metil-etán-aminhidroklorid
A 10. példában leírt módon járunk el, 2-brómetil-2-klór-fenil-étert fölöslegben levő izopropilaminnal reagáltatunk. A reakeióelegy feldolgozásával olajszerű anyagot kapunk, ez a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Az olajszerű anyag egy részletét éteres sósavval reagáltatjuk. A hidrokloridot metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés: 75%; olvadáspont: 118-119,5’C.
Elemzési eredmények C,,H17NOC12 összegképletre :
számított: C 52,81%, H 6,85%, N 5,60%; talált: C 52,77%, H 6,80%, N 5,64%.
25. példa
2- (2-Bröm-etoxi) -naftalin
144,0 g (1 mól) /?-naftol és 56,1 g (1 mól) káliumhidroxid 600 ml 95%-os etanollal készített oldatát 1,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ehhez a kálium-naftalát oldathoz hozzáadunk 930,0 g (5 mól) 1,2-dibróm-etánt, és az oldatot éjszakán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, és a szűrletet rotációs bepárlóban, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A keletkező olajszerü anyagot kloroformban feloldjuk, és az oldatot 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A kloroformos fázist megszárítjuk, és a kloroformot lepároljuk. A címben szereplő vegyületet barnaszínű, szilárd anyag alakjában kapjuk. Ezt dietil-éterrel eldörzsöljük, világosbarna színű szilárd anyagot kapunk. Kitermelés: 28%; olvadáspont: 91,5-93,0’C.
Elemzési eredmények C12HnOBr összegképletre:
számított: C 57,40%, H 4,42%; talált: C 58,69%, H 4,40%.
26. példa l-Metil-N-[ 2- ( 2-naftil-oxi) -etil]-etán-amin— hidroklorid
A 10. példában leírt módon járunk el, 2-(2-brómetoxi)-naftalint fölöslegben' levő izopropil-aminnal reagáltatunk. A reakeióelegy feldolgozásával olajszerű anyagot kapunk, ez a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Az olajszerű anyag egy részletét hidrokloriddá alakítjuk. Kitermelés: 48%; olvadáspont: 179-180,5’C.
Elemzési eredmények C1SH20NOC1 összegképletre:
számított: C 67,79%, H 7,59%, N 5,27%; talált: C 67,92%, H 7,62%, N 5,34%.
27. példa
N-!2-[ (2,3-Dihidro-lH-inden-5-il)-oxi]-etil)-lmetil-etán-amin-hidroklorid
97,0 g (0,723 mól) 5 indanol és 40,5 g (0,723 mól) kálium-hidroxid 1 liter 95%-os etanollal készített oldatát 1 órán át szobahőmérsékleten keverve előállítjuk az 5-indanol káliumsóját. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 679,2 g (3,615 mól) 1,2-dibróm10 etánt, és a keletkező oldatot éjszakán át forraljuk visszafolyató hütő alkalmazásával. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot kloroformban feloldjuk és 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A kloroformos fá15 zist megszárítjuk és szárazra pároljuk, így sötétbarna színű, olajszerű anyagot kapunk. Az olajszerű anyag egy részletét (46,04 g) 200 ml izopropil-aminhoz adjuk, és az elegyet éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. Az amin fölöslegét szárazra párlás20 sál eltávolítjuk, és a maradékot megosztjuk viz és kloroform között. A kloroformos fázisból eltávolítjuk a kloroformot, így sötétbarna színű, olajszerű anyagot kapunk, ez a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ennek az olajszerű anyagnak egy 25 részletét éteres sósavval hidrokloriddá alakítjuk és ezt metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés: 24%; olvadáspont: 154-155,5 ’C. Elemzési eredmények C14H22NOC1 összegképletre:
3< számított: C 65,74%, H 8,67%, N 5,48%; talált: C 65,22%, H 8,65%, N 5,43%.
28. példa
N-!2-[(2,3-Dihidro-1 H-inden-4-il)-oxil]~etill-lmetil-etán-amin-hidroklorid
24,0 g (0,1 mól) 4-indani,-2-bróm-etil-éter 100 ml izopropil-aminnal készített oldatát éjszakán át ke40 verjük szobahőmérsékleten. Ezután az izopropilamin fölöslegét lepároljuk, és a maradékot metilénklorid és víz között. A metilén-kloridos fázist bepárolva sötétbarna színű, olajszerű anyagot kapunk, ezt éteres sósavval reagáltatjuk, és az elegyet leszűr45 jük. A szilárd anyagot metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítva 16,95 g (66,3%) fehérszínü, kristályos terméket kapunk, olvadáspontja
160-162 ’C.
Elemzési eredemények C14H22NOC1 összegkép50 ,et.re:.
számított: C 65,74%, H 8,67%, N 5,48%; talált: C 65,75%, H 8,68%, N 5,46%.
29· P&da
2-/2-[( 2,3-Dihidro-1 H-inden-4-il) -oxij-etil/-1Hizoindol-1,3-(2 H )-dion
54,01 g (0,226 mól) 4-(2-bróm-etoxi)-indán és θθ 41,81 g (0,226 mól) ftálimid-kálium, 1200 ml dimetil-formamiddal készített oldatát éjszakán át keverjük 85 ’C hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, és a dimetil-formamidot rotációs bepárlóban vákuumban eltávolítjuk, így fehérszínű, szi_s lárd anyagot kapunk. Ezt me tilén-kloridban felold-81
187 706 juk és vízzel extraháljuk. A metilén-kloridot lepárolva világosbarna színű, szilárd anyagot kapunk. Ezt dietil-éterrel eldörzsöljük. Így 59,3 g világosbarna színű, szilárd anyagot kapunk. Ennek egy részletét metilén-klorid, etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Fehérszínű, kristályos terméket kapunk, olvadáspontja 128,5-132,0’C.
Elemzési eredmények C,9H17NO3 összegképletre:
számított: C 74,26%, H 5,58%, N 4,56%; talált: C 73,97%, H 5,46%, N 4,82%.
30. példa
N-12-1 (2,3-Dihidro-lH-inden-4-il)-oxi]-etHjetán-amin-maleát (l : l)
55,28 g (0,18 mól) 2-/2-((2,3-dihidro-l H-inden-4il)-oxi]-etil/-lH-izoindol-l,3-(2H)-dion és 13,0 g (0,22 mól) hidrazin -hidrát 500 ml 95%-os etanollal készített oldatát 5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A kapott fehérszínű, szilárd anyagot kiszűrjük és megosztjuk kloroform és 10%-os nátrium-hidroxid-óldat között. A szűrletből az etilalkoholt rotációs bepárlóban eltávolítjuk, és a maradékot megosztjuk kloroform és 10%-os nátriumhidroxid-oldat között. A kloroformos extraktumokat egyesítjük, leszűrjük és bepároljuk. 27,20 g olajszerű anyagot kapunk, ez a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ennek egy részletét maleinsavval reagáltatjuk, és a sót metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. így 3,94 g (57,3%) fehérszínű, kristályos terméket kapunk, olvadáspontja
150,5-152 ’C.
Elemzési eredmények ClsHiqNOs összegképletre:
számított: C 61,42%, H 6,53%, N 4,78%; talált: C 61,35%, H 6,53%, N 4,75%.
31. példa
N-[2-(3,5-Diklór-fenoxi)-etil]-dklohexún-aminhidroklorid
27,2 g (0,1 mól) 2-bróm-etil-3,5-diklór-fenil-éter 300 ml ciklohexil-aminnal (fölösleg) készített oldatát éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, és a szűrletet rotációs bepárlóban szárazra pároljuk. A maradékot megosztjuk kloroform és víz és kloroform és 10%os nátrium-hidroxid-oldat között. A kloroformos fázist szárazra párolva olajszerű anyag marad viszsza, ez a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezt metanolban feloldjuk és éteres sósavval reagáltatjuk, 25,8 g (94,2%) szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 216,5-220’C.
Elemzési eredmények CI4H20NOCI3 összegképletre:
számított: C 51,79%, H 6,21%, N 4,31%; talált: C 51,92%, H 6,22%, N 4,34%.
32. példa
N-Metil-2-fenoxi-etán-amin-hidroklorid
71,42 g (0,307 mól) 2-bróm-etil-fenil-éter fölöslegben levő metil-aminnal készített oldatát éjszakán át acélbombában rázzuk szobahőmérsékleten. Ezután a bomba felnyitásával a reagálatlan metilamint hagyjuk elpárologni. A maradékot kloroformban feloldjuk és vízzel való extrahálással mossuk. A kloroform lepárlásával világossárga színű, jlajszerü anyagot kapunk, ez a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezt metanolban feloldjuk és éteres sósavval reagáltatjuk. Metanol és dietiléter elegyéből való átkristályosítással 25,19 g i,43,9%) fehérszínű, kristályos terméket kapunk, olvadáspontja í 73,5 175,0 ’C.
Elemzési eredmények C9H14NOC1 összegképletre:
számított: C 57,60%, H 7,52%, N 7,46%; talált: C 57,38%, H 7,53%, N 7,42%.
33. példa
N-f2-( 3,5-Diklár-fenoxi) -etil J-bután-aminhidrok lórid
33,76 g (0,126 mól) 2-(3,5 diklór-fenoxi)-l-brómetán 200 ml n-butil-aminnal készített oldatát 20 órán át keverjük 25 ’C-on. Ezután az n-butil-amin fölöslegét vákuumban lepároljuk, a maradékot híg nátrium-hidroxid-oldatban szuszpendáljuk és metilén-kloriddal kirázzuk. A metilén-kloridos fázist egymást követően híg nátrium-hidroxid-oldattal kétszer, híg kénsav-oldattal egyszer, majd újra híg nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. Ezután a metilén-kloridos fázist 150 ml térfogatra bepároljuk, és fölöslegben levő éteres sósavat adunk hozzá. Vízmentes éter hozzáadásával fehérszínű csapadék válik le, ezt összegyűjtjük és nagy vákuumban 78’C-on megszárítjuk. így 19,35 g (51,5%) fehérszínű, kristályos terméket kapunk, olvadáspontja 195-196 ’C.
Elemzési eredmények C,,H|8NOC13 összegképletre:
számított: C 48,26%, H 6,08%, N 4,96%; talált: C 48,17%, H 6,07%, N 4,73%.
34. példa
N-j2-1,3,5-Diklór-fenoxi)-etil j-propán -amin hidroklorid
A címben szereplő vegyületet a 33. példában leírt módon állítjuk elő 2-(3,5-diklór-fenoxi)-l-brómetánból, n-propil-aminból és sósavból. A szabad bázist olajszerű anyag alakjában kapjuk. A hidroklorid 185-186 ’C-on olvad.
Elemzési eredmények C,,H16NOC13 összegképletre:
számított: C 46,42%, H 5,67%, N 4,92%. talált: C 46,45%, H 5,70%, N 4,92%.
-9.187 706
35. példa
N-[2-(3,5-Diklór-fenoxi)~etil]-l,l-dimetil-etánamin-maleát
A címben szereplő vegyületet a 33. példában leírt módon állítjuk elő 2-(3,5-diklór-fenoxi)-l-brómetánból és terc-butil-aminból 13 napon át tartó keveréssel. A szabad bázist szilárd anyag alakjában kapjuk 69%-os kitermeléssel. A maleát 202-203 ’Con olvad.
Elemzési eredmények C16H2,NO5 összegképletre:
számított: C 50,81%, H 5,60%, N 3,70%; talált: C 50,75%, H 5,64%, N 3,68%.
36. példa
N-[2-(3,5-Diklór-fenoxi)-etil]-2-metil-proránamin-hidroklorid
A címben szereplő vegyületet a 33. példában leírt módon állítjuk elő 2-(3,5-diklór-fenoxi)-l-brómetánból és izobutil-aminból (72 óra), valamint sósavból. A szabad bázist olajszerü anyag alakjában kapjuk. A hidroklorid 190-191,5 ’C-on olvad.
Elemzési eredmények C12H18NOC13 összegképletre:
számított: C 48,26%, H 6,08%, N 4,69%; talált: C 48,38%, H 6,12%, N 4,74%.
rofuránban feloldjuk, és 15 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 8,8 g (0,1 mól) N,N-dimetil-l,2-etándiamin 150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk és a maradékot megosztjuk víz és metilén-klorid között. Az oldószer lepárlásával világosbarna színű, olajszerü anyagot kapunk, amely lassan kristályosodik. Izopropil-éterből végzett átkristályosítással 9,02 g (50%) fehérszínü, kristályos terméket kapunk, olvadáspontja 53-56 ’C. Különböző sókat, így maleátot, oxalátot, citrátot, fumarátot, tartarátot és hidrokloridot állítunk elő belőle maleinsavval, oxálsavval, citromsavval, fumársawal, borkősavval és hidrogén-kloriddal megfelelő oldószerben végzett reagáltatással.
39. példa
N-[2- ( 3,4-Diklór-fenoxi )-etil]-N’-[2-( dimetilamino ) -etil ]-N. (1-metil-etil) -karbamid-monohidroklorid-monohidrát
A 38. példában leírt módon állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy az utolsó olajszerű anyagot éteres sósavval reagáltatjuk, majd metanol és dietiléter elegyéből átkristályositjuk. Olvadáspont: 108-111’C.
37. példa
N-( 1-Metil-etil )-2-( 4-nitro-fenoxi) -eíán-aminhidroklorid p-Nitro-fenolt alkálifém-bázis, így nátrium- vagy kálium-hidroxid jelenlétében 1,2-dibróm-etánnal reagáltatunk. Ezután a reakció termékét, a 2-brómetil-4-nitro-fenil-étert az 1. példában leírt módon izopropil-aminnal reagáltatjuk. így a címben szereplő vegyületet kapjuk, olvadáspontja 204-205 ’C.
Az alábbi 38-84. példa az (I) általános képletű, arrhythmia kezelésére alkalmas vegyületek előállítását szemlélteti. A vegyületek szerkezetét az 1., analitikai adatait a 2. táblázatban foglaltuk össze.
38. példa
N-[ 2- (3,4-Diklór-fenoxi) -etil]-N’-[2~ ( dimetilamino ) -elil]-N- (I-metil-etil)-karbamid
12,25 g (0,05 mól) 2-(3,4-díklór-fenoxi)-N-(lmetil-etil)-etán-amin (olajszerű anyag, amelyet az 1. példában leírt módon állítottunk elő) és 1,07 g (0,05 mól) l,8-bisz(dimetil-amino)-naftalin (proton szivacs) 200 ml metilén-kloriddal készített oldatához 30 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 9,3 g (0,095 mól), 50 ml benzolban feloldott foszgén 100 ml metilén-kloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd n kénsav-oldattal extraháljuk. Az oldószeres fázist nátrium-szulfát és nátrium-hidrogén-karbonát fölött megszárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. Olajszerű anyagot kapunk, ezt 250 ml tetrahid40. példa
N -[2-( 3,5-Diklór-fenoxi) -etilJ-N’-[2-(dimetilamino) -etil]-N-( 1 -metil-etil) -karbamid-maleát (1 :1)
23,0 ml 1,9 mólos, benzollal készített foszgénoldat (0,0436 mól foszgén) és 4,28 g (0,02 mól) proton szivacs 100 ml metilén-kloriddal készített oldatához keverés közben cseppenként hozzáadjuk 4,92 g (0,02 mól) 2-(3,5-diklói-fenoxi)-N-(l-metiletil)-etán-amin (amelyet a 2. példában leírt módon állítottunk elő) 100 ml metilén-kloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet 3/4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd n kénsav-oldattal többször extraháljuk. Ezután a metilén kloridos fázist nátrium-szulfát és nátrium-hidrogén-karbonát fölött megszárítjuk és leszűrjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva olajszerű anyagot kapunk. Ezt 300 ml tetrahidrofuránban feloldjuk, és az oldathoz keverés közben, 5 perc alatt cseppenként hozzáadunk 3,52 g (0,04 mól) N,N-dimetil-l,2-etándiamint 50 ml tetrahidrofuránban. Ezután a reakcióelegyet hétvégén keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük. A tetrahidrofuránt lepároljuk, és a maradékot kloroformban feloldjuk. A kloroformos oldatot vízzel extraháljuk, megszáritjuk, leszűrjük és bepároljuk. így olajszerű anyagot kapunk, ez a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Az olajszerű anyagot metanolban feloldjuk és maleinsavval reagáltatjuk. Metanol és dietil-éter elegyéből végzett átkristályosítással 4,70 g (49,1 %) fehérszínű, kristályos terméket kapunk, olvadáspontja 103-105’C.
-101 .187 706
40a) példa
N-[2-(3,5-Diklór~fenoxi)-etil]-N’-[ 2-(dimetilamino) -etil]-N- ( J-metil-etil) -karbamid-maleát (1 : 1)
A 40. példában leírt módszer utolsó részének megfelelő módon eljárva állítjuk elő a címben szereplő vegyületet N-[2-(3,5-diklór-fenoxi)-etil]-N-(lmetil-etil)-karbamidsav-kloridot, N,N-dimetil-l,2etán-diamint és maleinsavat egymással reagáltatva. Olvadáspont: 103-105 ’C.
41. példa
N-[2-(3,4-Diklór-fenoxi)-etil]-Ν’-[3-( dimetilamino ) -propil]-N-( l-metil-etil) -karbamid-oxalúl (1 ·' 1)
A címben szereplő vegyületet az A) eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületek egymást követő reagáltatássával:
foszgén, proton szivacs,
2-(3,4-diklór-fenoxi)-N-(l-metil-etil)-etán-amin (olajszerü anyag, amelyet az 1. példában leirt módon állítottunk elő) és N,N-dimetil-l,3-propándiamin.
így olajszerű anyagot kapunk, amely a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezt oxálsavval reagáltatjuk.
Kitermelés: 39%; olvadáspont: 106-110’C.
42. példa
N-[3-( 3,5-Diklór-fenoxi)-propil]-N’-[ 2-(dimetilamino ) -etil]-N-( l-metil-etil) -karbamid-oxalát (l : l)
A címben szereplő vegyületet az A) eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületek egymást követő reagáltatásával:
foszgén, proton szivacs,
3-(3,5-diklór-fenoxi)-N-( 1 -metil-etil)-propánamin (olajszerü anyag, amelyet a 3. példában leirt módon állítottunk elő) és N,N-dimetil-l,2-etándiamin.
így olajszerű anyagot kapunk, amely a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezt oxálsavval reagáltatjuk.
Kitermelés: 49%; olvadáspont: 139-141 ’C.
43. példa
N-[2-( Dimetil-amino)-etil ]-N'-( I-metil-etil )-N’(2-fenoxi-etil)-karbamid-fumarát (1 : 1)
A címben szereplő vegyületet az A) eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületek egymást követő reagáltatásával:
foszgén, proton szivacs,
N-(l-metil-etil)-2-fenoxi-etán-amin (olajszerü anyag, amelyet a 4. példában leírt módon állítottunk elő) és N,N-dimetil-l,2-etán-diamin.
így olajszerű anyagot kapunk, amely a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezt fumársawal reagáltatjuk.
Kitermelés: 27%; olvadáspont: 90-93,5 ’C.
44. példa
N-[ 3-(3,5-Diklör-fenoxi)-propil]-N’-[ 3-(dimetilamino ) -propil]-N-( l-metil-etil) -karbamid-citrát (I : 1)
A címben szereplő vegyületet az A) eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületek egymást követő reagáltatásával:
foszgén, proton szivacs,
3-(3,5-diklór-fenoxi)-N-(l-metil-etil)-propánamin (olajszerü anyag, amelyet a 3. példában leírt módon állítottunk elő) és N,N-dimetil-l,3-propándiamin.
így olajszerü anyagot kapunk, amely a címben szereplő vegyület szabad bázis. Ezt citromsavval reagáltatjuk. Kitermelés: 69%; olvadáspont: 109-112’C.
45. példa
N-[ 2-( 3,5-Diklör-fenoxi) -etil]-N’-[ 3- ( dimetilamino )-propil]-N- (1 -metil-etil) -karbamid-citrát (1 : l)
A címben szereplő vegyületet az A) eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületek egymást követő reagáltatásával:
foszgén. proton szivacs,
2-(3,5-diklór-fenoxi)-N-(l-metil-etil)-etán-amin (olajszerü anyag, amelyet a 2. példában leírt módon állítottunk elő) és N,N-dimetil-l,3-propán-diamin.
így olajszerü anyagot kapunk, amely a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezt citromsavval reauáltatjuk. Kitermelés: 85%; olvadáspont: 126^-128 ’C.
46. példa
N-[2-(3.5-Dik lör-fenoxi )-etil]-N-( 1 -metil-etil) N '-i2-]bisz( l-metil-etil)-amino]-etill-karbamidhidroklorid (1:1)
A címben szereplő vegyületet az A) eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületek egymást követő reagáltatásával:
foszgén, proton szivacs,
2-(3.5-diklór-fenoxi)-N-( I-metil-etil)-etán-amin (olajszerü anyag, amelyet a 2. példában leírt módon állítottunk elő), N,N-bisz.( l-metil-etil)-1,2-etándiamin (amelyet a 6. példában leírt módon állítottunk elő) és trietil-amin.
'gy olajszerü anyagot kapunk, amely a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezt éteres sósavval reagáltatjuk. Kitermelés: 41%; olvadáspont: 187-189 ’C
47. példa
N’-l2-(Dimetil-amino)-etil]-N-l(3.4-dimetoxi)enoxi)-etil]-N- (metil-etil) -karbamid-fumurüt (1:1.5).
A címben szereplő vegyületet az A) eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületek egymást követő reagáltatásával:
foszgén, proton szivacs, N-[2-(3,4-dimetoxi-fenoxi)-etil]-1 -metil-etánantin (olajszerü anyag, amelyet a 7. példában leírt
-11,187 706 módon állítottunk elő) és N,N-dimetil-l,2-etándiamin.
így olajszerű anyagot kapunk, amely a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezt furmánsavval reagáltatjuk. Kitermelés: 39,6%; olvadáspont: 128-130 ’C.
48. példa
N-f 2- ( 2,4-DikIór-fenoxi) -etil]-N'-[ 2-(dimetilamino ) -etilJ-N- (l-metil-etil) -karbamid-maleát (I · I)
A címben szereplő vegyületet az A) eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületeket egymás után történő reagáltatásával:
foszgén, proton szivacs,
N-[2-(2,4-diklór-fenoxi)-etil]-1 -metil-etán-amin (szilárd anyag, amelyet a 8. példában leírt módon állítottunk elő, azonban nem alakítottunk maleáttá) és N,N-dimetil-l,2-etán-diamin.
így olajszerű anyagot kapunk, amely a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezt maleinsawal reagáltatjuk. Kitermelés: 40,5%; olvadáspont: 131-132’C.
49. példa
N-[2-( 3,5-Diklór-fenoxi) -etil]-N’-[2- (dimetilamino ) -etil]-N~fenil-karbamid-monohidroklorid
A címben szereplő vegyületet az A) eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületek egymást követő reagáltatásával :
foszgén, proton szivacs,
N-[2-(3,5-diklór-fenoxi)-etil]-fenil-amin (amelyet a 9. példában leírt módon előállított hídroklorid semlegesítésével állítottunk elő) és N,N-dimetil1,2-etán-diamin.
így olajszerű anyagot kapunk, amely a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezt éteres sósavval reagáltatjuk. Kitermelés: 40%; olvadáspont: 159-162,5’C
50. példa
N’-[2-( Dimetil-amino ) -etil ]-N- (l-metil-etil) -N[2-( 1-naftil-oxi)-etil]-karbamid-maleát (1:1)
A címben szereplő vegyületet az A) eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületek egymást követő reagáltatásával :
foszgén, proton szivacs,
-metil-N-[2-( 1 -naftil-oxi)-etil]-etán-amin (olajszerű anyag, amelyet a 10. példában leírt módon állítottunk elő) és N,N-dimetil-l,2-etán-diamin.
így olajszerű anyagot kapunk, amely a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezt maleinsawal reagáltatjuk. Kitermelés: 75,9%; olvadáspont: 131-133’C.
57. példa
N-[ 2-( 3-Klór-fenoxi)-etil]-N’-[2-( dimetilamino ) -etil]-N-( l-metil-etil) -karbamid-maleát (1 :1)
A címben szereplő vegyületet az A) eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületek egymást követő reagáltatásával :
foszgén, proton szivacs,
N-[2-(3-klór-fenoxi)-etil]·· 1 -metil-etán-amin (olajszerű anyag, amelyet all. példában leírt módon állítottunk elő) és N,N-dimetil-l,2-etándiamin.
így olajszerü anyagot kapunk, amely a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezt maleinsawal reagáltatjuk. Kitermelés: 56,3%; olvadáspont:
70,5-73,0 ’C.
52. példa
N-[ 2-(3,5-Dik lör-fenoxi) -etil]-N’-[2-( dimetilamino )-etilJ-N’-metil-N- (/ -mettl~etil)-karbamidcitrát (1:1)
A címben szereplő vegyületet az A) eljárással áll tjuk elő az alábbi vegyületek egymást követő reagáltatásával:
foszgén, proton szivacs,
2-(3,5-diklór-fenoxi)-N-( l-metil-etil)-etán-amin (olajszerü anyag, amelyet a 2. példában leirt módon állítottuk elő) és N,N,N'-trimetil-l,2-etán-diamin.
így olajszerű anyagot kapunk, amely a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezt citromsavval reagáltatjuk. Kitermelés: 71,9%; olvadáspont:
122-125 ’C.
53. példa
N-{2- (3,5-Diklór-fenoxi)-etil ]-N'-[ 2-(dimetilamino)-etil]-karbamid-fumarát (1:1) \ címben szereplő vegyületet az A) eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületek egymást követő reagáltatásával:
foszgén, proton szivacs,
2-(3,5-diklór-fenoxi)-etán-amin (olajszerű anyag, amelyet a 15. példában leírt módon állítottunk elő) és N,N-dimetil-l,2-etán-diamin.
így olajszerü anyagot kapunk, amely a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezt fumársavval reagáltatjuk. Kitermelés: 46,4%; olvadáspont: 87-91 ’C.
54. példa
N’-[ 2-( Dimetil-amino)-etil]-N-[2-(3,5-dimetilfenoxi) -etil]-N- (l-metil-etil)-karbamid-fumarát (1 : I) (B) eljárás)
8,04 g (0,0496 mól) Ι,Γ-karbonil-diimidazol 200 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben cseppenként hozzáadjuk 4,3 g (0,049 mól) N,N-dimetil-I,2-etán-diamin 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután hozzáadjuk
9,76 g (0,047 mól) N-izopropil-N-[2-(3,5-dimetilfenoxi)-etil]-amin (olajszerü anyag, amelyet a 15. példában leírt módon állítottunk elő) 100 ml tetra12
-121 .187 706 reagáltatjuk. Kitermelés: 60,2%; olvadáspont:
97-100 ’C.
hidrofuránnal készített oldatát, és az oldatot éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet 5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, ezután vízbe öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. így a szabad bázist olajszerü anyag alakjában kapjuk. Ezt metanolban feloldjuk, és fumársavat adunk hozzá. A fumarát sót elkülönítjük és metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. így 15,44 g (71,4%) fehérszínü, kristályos, terméket kapunk, olvadáspontja 119-120’C.
55. példa
N-/2-( 3,5-Dimetoxi-fenoxi )-etil]-N’-[ 2-( dimetilamino ) -etilf-N-i l-metil-etil) -karbamid fumarát (i ·· 1)
A címben szereplő vegyületet a B) eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületek egymást követő reagáltatásával:
N,N-dimetil-l,2-etán-diamin,
Ι,Γ-karbonil-diimidazol és N-(l-metil-etil)-2-(3,5-dimetoxi-fenoxi)-etánamin (olajszerü anyag, amelyet a 16. példában leírt módon állítottunk elő).
így olajszerü anyagot kapunk, amely a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezt fumársawal reagáltatjuk. Kitermelés: 49%; olvadáspont: 120-122’C.
56. példa
N2- (Dimetil-amino) -etil]-N-[ 2- (3,4-dimetilfenoxi) -etiif-N- (I-metil-et il) -karbamid-fumarát (1:1)
A címben szereplő vegyületet a B) eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületek egymást követő reagáltatásával:
N,N-dimetil-l,2-etán-diamin,
Ι,Γ-karbonil-diimidazol és
N-[2-(3,4-dimetil-fenoxi)-etil]-l-metil-etán-amin (olajszerü anyag, amelyet a 17. példában leírt módon állítunk elő).
így olajszerű anyagot kapunk, amely a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezt fumársawal reagáltatjuk. Kitermelés: 75,1%; olvadáspont: 94 96 'C.
57. példa
N-f 2-(4-Klór-fenoxi )-etil)-N'-[ 2-( dimetilamino ) -etil]-N-( 1 -metil-etil) -karbamid-maleát (1 :1)
A címben szereplő vegyületet a B) eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületek egymást követő reagáltatásával:
N ,N -dimetil-1,2-etán-diamin,
Ι,Γ-karbonil-diimidazol és N-[2-(4-klór-fenoxi)-etil]-1 -metil-etán-amin (olajszerü anyag, amelyet a 18. példában leírt módon állítottuk elő).
így olajszerű anyagot kapunk, amely a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezt maleinsavval
58. példa
N-f 2- (2,5-Diklór-fenoxi > -etil]-N’-[ 2- ( dimetilamino)-etil]-N- (I -metil-etil) -karbamid-maleát (1 : 1)
A címben szereplő vegyületet a B) eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületek egymást követő reagáltatásával:
Ν,Ν-dimetil-1,2-etán-diamin,
Ι,Γ-karbonil-diimidarol és
N-[2-(2,5-diklór-fenoxi)-etil]-1 -metil-etán-amin (olajszerü anyag, amelyet a 19. példában leírt módon állítottunk elő).
Így olajszerü anyagot kapunk, amely a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezt maleinsawal reagáltatjuk. Kitermelés: 73,1%; olvadáspont:
133,5-135 ’C.
59. példa
N-f 2-( 3,5-Diklór-fenoxi)-etil]-N-( l-metil-etil)N 2- (4-morfolinil) -etil]-karbamid-fumarát (l : 1)
A címben szereplő vegyületet a B) eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületek egymást követő reagáltatásával:
N-(2-amino-etil)-morfolin,
Ι,Γ-karbonil-diimidazol és
2-(3,5-diklór-fenoxi)-N-(l-metil-etil)-etán-amin (olajszerű anyag, amelyet a 2. példában leírt módon állítottunk elő).
így olajszerü anyagot kapunk, amely a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezt fumársawal reagáltatjuk. Kitermelés: 49%; olvadáspont: 105— 107 ’C.
60. példa
Nr-f 2-(Dimetil-amino ) -etil]-N- (l-metil-etil )-N[2-(3-trifluor-metil-fenoxi) etil-karbamid-fumarát (2 : l)
A címben szereplő vegyületet a B) eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületek egymást követő reagáltatásával :
N,N-dimetil-l,2-etán-diarnin,
Ι,Γ-karbonil-diimidazol és l-metil-N-[2-(3-trifluor-metil-fenoxi)-etil]-etánamin (olajszerü anyag, amelyet a 20. példában leírt módon állítottunk elő).
Szilárd anyagot kapunk, ez a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezt fumársawal reagáltatjuk. Kitermelés: 49,8%; olvadáspont: 114—115 ’C.
61. példa
V '-[2-(Dimetil-amino ) -etil ]-N-j2-[ (2,3-dihidroamino)-eiilf-N-meiil-karhamid-maleát fi : 1)
A címben szereplő vegyületet a B) eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületek egymást kővető reagáltatásával:
-131 .187 706
Ν,Ν-dimetil-1,2-etán-diamin,
1,1 ’-karbonil-diimidazol és
2-(3,5-diklór-fenoxi)-N-metil-etán-amin (olajszerű anyag, amelyet a 21. példában leírt módon állítunk elő).
így olajszerű anyagot kapunk, amely a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezt maleinsawal reagáltatjuk. Kitermelés: 48,7%; olvadáspont: 105-107 ’C.
62. példa
N'-[2- ( Dimetil-amino ) -etilJ-N-[ 2- (3-fluor-fenoxi) -etil]-N- (1 -metil-etil) -karbamid-fumarát (1 :1)
A címben szereplő vegyületet a B) eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületek egymást követő reagáltatásával :
Ν,Ν-dimetil-1,2-etán-diamin,
Ι,Γ-karbonil-diimidazol és N-[2-(3-fluor-fenoxi)-etil]-l-metil-etán-amin (olajszerű anyag, amelyet a 22. példában leírt módon állítottunk elő).
így olajszerű anyagot kapunk, amely a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezt fumársavval reagáltatjuk. Kitermelés: 66,4%; olvadáspont: 106-108 ’C.
63. példa
N-[ 2-( 2,3-Diklór-fenoxi) -etil]-Ν'-[ 2- ( dimetilamino ) -etil ]-N- (i-metil-etil) -karbamid-maleát (l · 1)
A címben szereplő vegyületet a B) eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületek egymást követő reagáltatásával :
N,N-dimetil-l,2-etán-diamin,
1,1’-karbonil-diimidazol és
N-[2-(2,3-diklór-fenoxí)-etil]-l-metil-etán-amin (olajszerü anyag, amelyet a 23. példában leírt módon állítottunk elő).
így olajszerű anyagot kapunk, amely a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezt maleinsawal reagáltatjuk. Kitermelés: 69,7%; olvadáspont:
128.5- 130 ’C.
64. példa
N-f 2- (2-Klór-fenoxi)-efil]-N’-[2- (dimetilamino ) -etil]-N- (1-metil-etil) -karbamid-maleát (l : 1)
A címben szereplő vegyületet a B) eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületek egymást követő reagáltatásával :
Ν,Ν-dimetil-1,2-etán-diamin,
Ι,Γ-karbonil-diimidazol és N-[2-(2-klór-fenoxi)-etiI]-1 -metil-etán-amin (olajszerű anyag, amelyet a 24. példában leírt módon állítottunk elő).
így olajszerű anyagot kapunk, amely a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezt melainsavval reagáltatjuk. Kitermelés: 73%; olvadáspont:
107.5- 109’C.
65. példa
N’-[2-( Dimetil-amino ) -etil]-N- (1 -metil-etil )-N~ [2-( 2-naftil-oxi) -etil]-karbamid-hidroklorid
A címben szereplő vegyületet a B) eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületek egymást követő reagáltatásával :
N,N-dimetil-1,2-etán-diamin,
1,1 ’-karbonil-diimidazol és '-metil-N-[2-(2-naftil-oxi)-etil]-etán-amin (olajszerű anyag, amelyet a 26. példában leírt módon állítottunk elő).
így olajszerü anyagot kapunk, amely a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezt éteres sósavval reagáltatjuk. Kitermelés: 29%; olvadáspont: 169-171 ’C.
66. példa
N 2-( Dimetil-amino) -etil]-N-j 2-[ (2,3-dihidrol H-inden-5-il) -oxij-etdj-N- (l-metil-etil)-karbamid-maleát (! : I)
A címben szereplő vegyületet a B) eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületek egymást követő reagálta! ásával:
Ν,Ν-dimetil-1,2-etán-diamin,
Ι,Γ-karbonil-diimidazol és
N-/2-[(2,3-dihidro-lH-inden-5-il)-oxi]-etil/-metil-etán-amin (ez a 27. példában előállított, második olajszerü anyag).
így olajszerű anyagot kapunk, amely a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezt maleinsawal reagáltatjuk. Kitermelés: 40,9%; olvadáspont:
125.5- 127,0 ’C.
67. példa
N ’-[2~ ( Dimetil-amino ) -etil]-N-/2-[( 2,3-dihidrolH-inden-4-il)-oxi J~etil/-N-( l-metil-etil)-karbamid-maleát (1:1) \ címben szereplő vegyületet a B) eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületek egymást követő reagáltatásával :
Ν,Ν-dimetil- 1,2-etán-diamin,
Ι,Γ-karbonil-diimidazol és N-/2-[(2,3-dihidro-lH-inden-4-il)-oxi]-etil/-Imetil-etán-amin (olajszerü anyag, amelyet a 28. példában leírt módon állítottunk elő).
így olajszerű anyagot kapunk, amely a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezt maleinsawal reagáltatjuk. Kitermelés: 76,8%; olvadáspont:
136.5- 138,0 ’C.
68. példa
N-[2~ ( 3.5-Diklór-fenoxi) -etil]-N '-metil-N’-[2~ (metil-amino)~etilJ-N-( l -metil-etil )-karbamidrnaleát (l : l)
A címben szereplő vegyületet az A) eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületeket egymást követően reagáltatva:
foszgén,proton szivacs,
2-(3,5-diklór-fenoxi)-N-( 1 · metil-etil)-etán-amin (olajszerü anyag, amelyet a 2. példában leírt módon állítottunk elő) és szimmetrikus dimetil-etilém-diamin.
-141
187 706 így olajszerű anyagot kapunk, amely a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezt maleinsavval reagáltatjuk. Kitermelés: 50,1%; olvadáspont:
119,5-122 ’C.
69. példa
N )2-( (2,3-Dihidro-lH-inden-4-il) -oxij-etil(-N[2-( metil-amino) -etilJ-N- (l-metil) -karbamidJumarát (1:1) (C) eljárás)
3,24 g (),02 mól) Ι,Γ-karbonil-diimidazol és
3,54 g (0,02 mól) 2-[(2,3-dihidro-lH-inden-4-il)oxij-elán-amin (olajszerű anyag alakjában kapott szabad bázis, amelyet a 31. példában leírt módon állítottunk elő) 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldalát 5 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután hozzáadunk 3,06 g (0,03 mól) szimmetrikus dimetil-etilén-diamint, és az oldatot 24 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a tetrahidrofuránt rotációs bepárióban eltávolítjuk, és a keletkező olajszerű anyagot megosztjuk kloroform és víz között. A kloroformos fázist bepárolva olajszerű anyagot kapunk, amely a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezt fumársavval reagáltatjuk és metanol és dietil-éter eíegyéből átkristályosítjuk és éjszakán át 80 °C-on vákuumban megszárítjuk. 4,60 g (56,1%) fehérszinü, kristályos terméket kapunk, olvadáspontja 62,5-65 °C.
70. példa
N- Butil-N~[2- ( 3,5-diklór-jenoxi) -etilJ-N2(dimetil-amino)-etilj-karbamid-maleát (1:1)
A címben szereplő vegyületet a B) eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületek egymást követő reagáltatásával:
Ν,Ν-dimetil-amino-etil-amin,
Ι,Γ-karbonil-diimidazol és
N-[2-(3,5-diklór-fenoxi)-etil]-butil-amin (amelyet a 33. példában előállított termék semlegesítésével állítottunk elő).
így olajszerű anyagot kapunk, amely a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezt maleinsavval reagáltatjuk. Kitermelés: 71,1%; olvadáspont: 128-129 ’C.
71. példa
N-(2-(3,5-Diklór-j'enoxi) -etil J-N ’-[2- (dimetilamino)-etilJ-N-propil-karbamid-maleát (1 : 1)
A címben szereplő vegyületet a B) eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületek egymást követő reagáltatásával :
Ν,Ν-dimetil-amino-etil-amin,
Ι,Γ-karbonil-diimidazol és
N-[2-(3,5-diklór-fenoxi)-etil]-propán-amin (amelyet a 34. példában leírt módon állítottunk elő).
így olajszerű anyagot kapunk, amely a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezt maleinsavval reagáltatjuk. Olvadáspont: I19-I2I ’C.
72. példa
N-Cik lohexil-N-(2-(3,5-diklór-jenoxi) -etil }-N’[ 2-(dimetil-amino)-etil]-karbamid-maleát (1 : I)
A címben szereplő vegyületet az A) eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületek egymást követő reagáltatásával:
foszgén, proton szivacs,
N-[2-(3,5-diklór-fenoxi)-etiI]-ciklohexán-amin és
Ν,Ν-dimetil-1,2-etán-diamin.
így olajszerű anyagot kapunk, amely a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezt maleinsavval reagáltatjuk. Kitermelés: 60,1%; olvadáspont:
125.5- 126,5 ’C.
73. példa
N-[ 2-(3,5-Diklór-J'enoxi)-etil/-N’-[ 2-( dimetilamino ) -etil]-N-( 2-metil-propil) -karbamid-maleát (1 : 1)
A címben szereplő vegyületet a B) eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületek egymást követő reagáltatásával :
Ν,Ν-dimetil-amino-etil-amin,
Ι,Γ-karbonil-diimidazol és
N-[2-(3,5-diklór-fenoxi)-etil]-2-metil-l-propánamin (olajszerű anyag, amelyet a 36. példában leírt módon állítottunk elő).
így olajszerű anyagot kapunk, amely a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezt maleinsavval reagáltatjuk. Kitermelés: 69,9%; olvadáspont:
117.5- 119 ’C.
74. példa
N’-[2-( 3,5-Diklör-fenoxi)-etil]-N-[ 2-(dimetilamino)-etil]-N-metil-karbamid-maleát (1 : 1)
A címben szereplő vegyületet a C) eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületek egymást követő reagáltatásával:
2-(3,5-diklór-fenoxi)-etán-amin (olajszerű anyag, amelyet a 15. példában leírt módon állítottunk elő).
Ι,Γ-karbonil-diimidazol és
Ν,Ν,Ν'-trimetil-etilén-diamin.
így olajszerű anyagot kapunk, amely a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezt maleinsavval reagáltatjuk. Kitermelés: 94,4%; olvadáspont: 8689 ’C.
75. példa
N-[ 2-( 3,5-Diklór-fenoxi )-etil ]-N-(l-metil-etil ιΝΑ 2-amino-etil) -karbamid-maleát (1 :1)
A címben szereplő vegyületet az A) eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületek egymást követő reagáltatásával:
foszgén, proton szivacs,
2-(3,5-diklór-fenoxi)-N-( l-metil-etil)-etán-amin (olajszerű anyag, amelyet a 2. példában leírt módon állítottunk elő) és etilén-diamin.
így olajszerű anyagot kapunk, amely a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezt maleinsavval reagáltatjuk. Kitermelés: 44,3%; olvadáspont 153-154’C.
-15.187 706
76. példa
N’-[ 2- ( Dietil-amino ) -etil]-N-metil-N- ( 2-fenoxietil)-karbamid~oxalát (2 : 3)
A címben szereplő vegyületet az A) eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületek egymást követő reagáltatásával:
foszgén, proton szivacs,
N-metil-2-fenoxi-etán-amin (olajszerű anyag, amelyet a 32. példában leírt módon állítottunk elő) és
N,N-dietil-etilén-diamin.
így olajszerű anyagot kapunk, amely a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezt oxálsawal reagáltatjuk. Kitermelés: 11,7%; olvadáspont: 107-108 ’C.
77. példa
N-Metil-N- (2-fenoxi-etil)-N2- (1-pirrolidinil) etil]-karbamid-oxalát (1:1)
A címben szereplő vegyületet az A) eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületek egymást követő reagáltatásával:
foszgén,
N-(l-metil)-2-fenoxi-etán-amin (olajszerű anyag, amelyet a 32. példában leírt módon állítottunk elő) és
N-(2-amino-etil)-pirrolidin.
így olajszerű anyagot kapunk, amely a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezt oxálsawal reagáltatjuk. Olvadáspont: 117,5-118,5’C.
A címben szereplő vegyületet a B) eljárással is előállítottuk az alábbi anyagokból:
N-(2-amino-etil)-pirrolidin, l,l’-karbonil-diimidazol és N-(l-metil)-2-fenoxi-etán-amin (olajszerü anyag, amelyet a 32. példában leírt módon állítottunk elő).
így olajszerü anyagot kapunk, amely a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezt oxálsawal reagáltatjuk. Olvadáspont: 117,5-118,5’C.
78. példa
N-[ 2~( 3,5-Diklé>r~fenoxi)-etil2-(dietilamino)~etil]-N-( 1-metil-etil)-karbamid-tartarát (1 : 1)
A címben szereplő vegyületet a B) eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületek.egymást követő reagáltatásával :
dietil-amino-etil-amin,
Ι,Γ-karbonil-diimidazol és
2-(3,5-diklór-fenoxi)-N-( 1 -metil-etil)-etán-amin. így olajszerű anyagot kapunk, amely a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezt borkősawal reagáltatjuk. Kitermelés: 55%; olvadáspont:
119-120 ’C.
79. példa
N-[ 2-(3,5-Diklór-fenoxi)-etil]-N’-[ 2-(dimetilamino) -etil]-N-( 1 -metil-etil) - tiokarbamid-hemifumarát-hemihidrát
A címben szereplő vegyületet az A) eljárással állítjuk elő az alábbi módon.
6,42 g (0,03 mól) proton szivacs és 4,90 g (0,043 mól) tiofoszgén 300 ml metilén-kloriddal készített oldatához cseppenként hozzáadjuk 7,30 g (0,03 mól) 2-(3,5-diklór-fenoxi)-N-(l-metil-etil)etán-amin (olajszerű anyag, amelyet a 2. példában leírt módon állítottunk elő) metilén-kloridos oldatát. Az oldatot további 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten,majd több alkalommal n vizes kénsavoídattal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist vízmentes kálium-karbonát fölött megszárítjuk, leszűrjük és rotációs bepárlóban bepároljuk. így sötétbarna színű, olajszerű anyagot kapunk, ezt tetrahidrofuránban feloldjuk, hozzáadunk 5,28 g (0,06 mól) asszimetrikus N,H-dimetil-etiléndiamint, és az oldatot éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot többször megosztjuk kloroform és 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat között. A kloroform eltávolításával olajszerü anyagot kapunk, ez a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ebből fumarát sót állítunk elő, amelyet metanol és dietil-éter elegyéből többször átkristályosítunk, és éjszakán át 80’C-on szárítunk. így 3,14 g (23,5%) fehérszínü, kristályos terméket kapunk, olvadáspontja: 153’C.
80. példa
N-[ 2- (Dietil-amino) -etil J-N’-( I -metil-etil )-N’(2-fenoxi-etil)-tiokarbamid-oxalát (1 : 1)
A címben szereplő vegyületet az A) eljárással (79. példa) állítjuk elő az alábbi vegyületek egymást követő reagáltatásával:
tiofoszgén, proton szivacs,
N-(l-metil-etil)-2-fenoxi-etán-amin (a 4. példában előállított, olajszerű szabad bázis) és
N,N-dietil-etilén-diamin.
így olajszerü anyagot kapunk, amely a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezt oxálsawal reagáltatjuk. Kitermelés: 16,4%; olvadáspont: 117-117,5’C.
81. pélíla
N'-[2-( Dimelil-amino)-etil)-N~( l-metil-etil)-N12-(l-naftil-oxi)-etilj-tiokarbamid-maleát (1 :1)
A címben szereplő vegyületet az A) eljárással (79. példa) állítjuk elő az alábbi vegyületek egymást követő reagáltatásával:
tiofoszgén, proton szivacs, l-metil-N-[2-(l-naftil-oxi)-etil]-etán-amin (olajszerű anyag, amelyet a 10. példában leírt módon állítottunk elő) és
Ν,Ν-dimetil-etiIén-diamin.
így olajszerü anyagot kapunk, amely a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezt a maleinsavval
-161 .187 706 reagáltatjuk. Kitermelés: 27,0%; olvadáspont: 130-131 ’C.
82. példa
N2-( Dietil-amino)-etil]-N-metil-N-(2-fenoxietil )-tiokarbamid-citrát-hemihidrát
A címben szereplő vegyületet az A) eljárással (79. példa) állítjuk elő az alábbi vegyületeket egymást követő reagáltatásávai:
tiofoszgén, proton szivacs,
N-metiI-2-fenoxi-etán-amin (olajszerü anyag, amelyet a 32. példában leirt módon állítottunk elő) és
N.N-dietil-etilén-diamin.
így olajszerü anyagot kapunk, amely a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezt citromsavval reagáltatjuk. Rózsaszínű sót kapunk 25%-os kitermeléssel, olvadáspontja 106-110 ’C.
83. pékla
N-j 2-(3,5-Diklór-Jenoxi) -etil ]-N’-[2-( dimetilamino )-etil j-Ν'-(I-metil-etil)-karbamid-maleát
A címben szereplő vegyületet az A) eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületek egymást követő reagáltatásávai:
foszgén, proton szivacs,
2-(3,5-diklór-fenoxi)-etán-amin (olajszerü anyag, amelyet a 14. példában leírt módon állítottunk elő),
N'-izopropil-N,N-dimetil-etilén-diamin és trietil-amin.
/. tá így olajszerü anyagot kapunk, amely a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezt maleinsavval reagáltatjuk. Kitermelés: 24,4; olvadáspont: 115-116’C.
84. példa
N-j2-[ (2,3-Dihidro-l H-inden-4-il)-oxij-etil!-N’~ [ 2- ( dimetil-amino ) -etil ]-N ’- (I-metil-etil)-karba-1 mid-maleát (1 : I) (D) eljárás)
39,2 g (0,05 mól) foszgén (40 ml 12%-os, benzolos foszgén-oldat) metilén-kloridos oldatához 30 perc alatt hozzáadunk 6,5 g (0,05 mól) N'-izoproJ pil-N,N-dimetil-etilén-diamint szintén metilénkloridban. Az oldatot egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 30 perc alatt, keverés közben, cseppenként hozzáadunk 8,85 g (0,05 mól) N-/2[(2,3-dihidro-1 H-inden-4-il)-oxi]-etil/-etán-amint (olajszerü anyag, amelyet a 30. példában leírt módon állítottunk elő) és 10,1 g (0,1 mól) trietil-amint. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. Ezután a metilén-kloridos fázist n kénsav-oldattal extraháljuk. A savas fázist meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist bepárolva olajszerü anyagot kapunk, ez a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezt maleát sóvá alakítjuk, és metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjük, így 2,41 g (10,7%) fehérszínü, kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 118-120 ’C.
Az alábbi táblázatban összefoglaljuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket.
ázat < ΚΙ 1 /R'
N alkR4
R1
I
Ar O alk1 N
Példa száma Ai alk1 Rl X R2 alk2 — N —R3R4
38. 3.4 Cl, C„ll., (CH,), —CH(CHj)2 o H - (CH,), N —CH3,CH3
19. 3-4 Cl, C.H, (CH,),- cmcHj, o H -(CH,)2- N ~CH3,CH3
40. 3.5 Ck CJI., (CH2)2 - -CH(CH,)2 0 H —(CHj2- n-ch3.ch3
41. 1.4 Cl, C.H., (CH,)2 CH(CH,), o H - (CH2)3- N CH3.CH3
42. 3.5 Cl, C.H, (CH2)3- -CIKCH,), 0 H —(CH,),— N —CH3.CH3
43. C.H, (CH2),- CH(CH3)2 o H -(CH3)2- N —CH3,CH3
44. • 3.5 Cl, C.H., - (CH2),- — CH(CH,)2 0 H -(CH2)3- N —CHj.CHj
45. 3.5 Cl, C.H, -(CH2), - —CH(CH3), 0 H <ch2)3- N —CH3,CH3
46. 3.5 Cl, C.H, -(CH2)2— -CH(CH3), 0 H - (CH2)2- N-—[—CH(CH3)21,
47. 3.4 (OCH,),C.H, (CH2)2- CH(CH,)2 o H — (CH,), N CH3.CH3
48. 2,4 Cl, C.ll, - (CH2)2- - CH(CH3)2 0 H —(CH,),— N —CH3,CH3
49. 3.5 Cl, C.H3 —(CH2)2— -C.H, o H -(CH2)2- N —CH3.CH3
50. 1 C,ull, -'(CH2)2 - — CH(CH,), 0 H -(CH2)2- N—CH3,CH3
51. 3 Cl C.H4 (CH,)2 -CH(CH3)2 o H -(CH2)2_ N —CH3,CH3
52. 3.5 Cl, CJt., - (CH2)2- CH(CH,), o CH3 -(CH2)2 N— CH3,CH3
5.3. 3,5 Cl, C.H, —(CH2)2— H o H —(CH,),— N —CH3,CH3
54. 3,5 —(CH,), C.H, (CH2)2- -CH(CH3)2 o H -(CH2)2- N — CH3.CH3
55. 3.5 (OCH,), C.H, -ich2)2- CHICHJ, o H -(CH2)2- N — CH3,Ch3
56. 3,4 (CH,), C.H, - (CH2)2— -CH(CH3)2 o H -(CH2)2- N — CH3,CH3
57. 4 Cl C.H„ -(CH2)2- —CH(CH3)2 0 H -(CH2)2- N—CH3,CH3
58. 2.5 Cl, C.H, —(CH2)2— - CH(CH3)2 o H -(CH2)2- N —CH3,CH3
59. 3.5 CI,-C.H3 —(CHj)2 — -CH(CH3)2 0 H -(CH2)2- 4-morfolino
60. 3CF,-C.H4 -(CH2)2- CH(CH3)2 o H -(CH2)2- N — CH3,CH3
-171
187 706
1. táblázat folytatása
Példa száma Ar alk* Rl X R2 alk2 — N —R3R‘
61. 3,5 —Cl2 —C6Hj ~(CH2)2- — CH3 o H -(CH2)2- N — CH3,CH3
62. 3F- C„H4 -(CH2)2- -CH(CH3)2 o H -(CH3)2- N —CH3,CH3
63. 2,3 —Cl2 —C„H3 -ich2)2- -CH(CH3)2 0 H —(CH2)2— N —CH3,CH3
64. 2-Cl-C6H4 -(CH2)2- — CH(CH3)2 o H -(CH2)2- N —CH3,CH3
65. 2-C,oH7 -(CH2)2- -CH(CH3)2 0 H -(ch2)2- n-ch3,ch3
66. 5—C,H,lal -(CH2)2- -CH(CH3)2 o H -<ch2)2- N—CH3,CH3
67. 4— -(CH2)2- -CH(CH3)2 o H -(ch2)2- N—CH3,CH3
68. 3,5 —Cl2 —C6Hj —(CH2)2 — —CH(CH3)2 o ch3 -(CH2)2- N —H,CH3
69. 4—C0H,|b> -(Ch2)2- H 0 ch3 -(CH2)2- N —H,CH3
70. 3,5—Cl2 —C6H3 <ch2)2- -c4h„ o H -(CH2)2- N—CH3,CH3
71. 3,5 —Cl2 —C6H3 -<ch2)2- -c3h7 o H -(CH2)2- N —CH3,CH3
72. 3,5—Cl2 —C6H3 -(CH2)2- c6h,, 0 H -(CH2)2- N —CH3,CH3
73. 3,5 —Cl2 —C6H3 -(ch2)2- — CH2CH(CH3)2 o H -(CH2)2- N —CH3,CH3
74. 3,5—Cl2 —CoH3 -(CH2)2- H o ch3 —(CH2)2— N —CH3,CH3
75. 3,5-Cl2—C„H3 —(CH2)2— — CH(CH3)2 o H -(CH2)2_ N — H,H
76. c„h5 -<ch2)2- ch3 o H -(CH2)2- N — C2H„C2Hs
77. c„h5 —<ch2)2— ch3 o H -(CH2)2- 1 -pírrolidinil
78. 3,5—Cl2 —C6H3 -<CH2)2- — CH(CH3)2 o H -(CH2)2- N —C2Hj,C2H5
79. 3,5-Cl2-C6H3 -(CH2)2- —CH(CH3)2 s H ~(CH2)2— N—CH3iCH3
80. c4h5 -(CH2)2- —CH(CH3)2 s H —(Ch2)2— N —C2Hs,C2H,
81. l-CI0H, -<CH2)2- -CH(CH3)2 s H -(CH2)2- N —CH3,CH3
82. CeH, —(CH2)2— —ch3 s H -(CH2)2- N —C2Hj,C2Hs
83. 3,5—Cl2 —C6H3 -(ch2)2- H o — CH — (CH3)2 -<ch2)2- N —CH3,CH3
84. 4— -(CH2)2- H o —CH— (CH3)2 -<ch2)2- N — CH3,CH3
(a) 2,3-dihidro-1 H-inden-5-il
(b) 2,3-dihidro-1 H-indcn-4-il
R' X R2
I II I /R’
Ar—O—alk1 —N —C—N —alk2—N\
R*
Példa száma Só Op. CC) Példa száma Só Op. CC)
38. 53-56 63. maleát 128,5-130
39. HCl · ‘Λ H2O 108-111 40 64. maleát 107,5-109
40. maleát 103-105 65. HCl 169-171
41. oxalát 106-111 66. maleát 125,5-127,0
42. oxalát 139-141 67. maleát 136,5-138,0
43. fumarát 90-93,5 68. maleát 119,5-122
44. citrát 109-112 69. fumarát 62,5-65
45. citrát 126-128 45 7θ· maleát 128-129
46. HCl 187-189 45 71. maleát 119-121
47. 1,5 fumarát 128-130 72. maleát 125,5-126,5
48. maleát 131-132,5 73. maleát 117,5-119
49. HCl 159-162,5 74. maleát 86-89
50. maleát 131-133 74. maleát 86-89
51. maleát 70,5-73,0 maleát 153-154
52. citrát 122-125 50 76. 1,5 oxalát 107-108
53. fumarát 87-91 77. oxalát 117,5-118,5
54. fumarát 119-120 78. tartarát 119-120
55. fumarát 120-122 79. '/2 fumarát 153
56. fumarát 94-96 '/2 H2O
57. maleát 97-100 80. oxalát 117-117,5
58. maleát 133,5-135 55 81. maleát 130-131
59. fumarát 105-107 82. citrát 106-110
60. 0,5 fumarát 114-115 '/2 H2O
61. maleát 105-107 83. maleát 115116
62. fumarát 106-108 84. maleát 118-120
-181 .187 706
2. táblázat
Példa száma Tapasztalati képlet Elemzési eredmények (%)
számított talált
C H N C H N
38- c„h25n3o2ci2 53,04 6,96 14,60 52,94 6,97 11,63
39. c16h2,na5ci3 47,12 6,67 10,31 47,02 6,55 10,41
40. CaoHj^NjOaClj 50,22 6,11 8,78 50,20 6,09 8,80
41. C,,H2,N3O6C12 48,93 6,27 9,01 48,87 6,25 9,03
42. C„H2,N3OeCl2 48,93 6,27 9,01 48,59 6,26 6,89
43. C20H 58,66 7,63 10,26 58,45 7,62 10,25
44. (/„Η,,Ν,Ο,α, 49,49 6,40 7,21 49,19 6,40 7,14
45. C23H3iN3O,Cl2 48,60 6,21 7,39 48,54 6,19 7,37
46. C2„HmN3O2C13 52,81 7,53 9,24 52,45 7,51 9,08
47. ^24Η37Ν3Ο|θ 54,64 7,07 7,97 54,89 7,23 8,12
48. C2„H2,N3OoCI2 50,22 6,11 8,78 50,08 6,13 8,84
49. c„h24n3o2ci3 52,73 5,59 9,71 52,51 5,61 9,79
50. C24H33N3O„ 62,73 7,24 9,14 62,75 7,26 9,12
51. C21HwN3O0C1 54,11 6,81 9,46 54,03 6,84 9,36
52. c23h35n3o,ci2 48,60 6,21 7,39 48,61 6,17 7,35
53. c„h23n3o6ci2 46,80 5,31 9,63 46,56 5,26 9,67
54. c22ii33na 60.39 8,06 9,60 60,38 8,11 9,58
55. c22h3Sn30, 56,28 7,51 8,95 56,24 7,49 8,94
56. c22h35na 60,39 8,06 9,60 60,45 8,18 9,79
57. C2„IIwN3(\C1 54,11 6,81 9,46 53,73 6,69 9,64
58. C2uIInN.AC12 50,22 6,11 8,78 50,13 6,16 8,98
59. C,,H ,,N3O,C12 50,78 6,00 8,07 50,45 6,00 7,56
60. CI9H,bN,O4F, 54.41 6,73 10,02 54.41 6,68 9,82
61. C„II2,NAC12 48.01 5,60 9,33 47,91 5,61 9,38
62. UW.F 56,20 7,07 9,83 56.38 7,12 9,85
63. f,„ll2MN3OeCl2 50,22 6,11 8,78 50,34 6,08 8,82
64. C.„IIM)N3OcC1 54.11 6,81 9,46 53,95 6,81 9,47
65. C,„IIwN3O2C1 63.22 7,95 11,06 63.19 7.96 11,07
66. C23H„N3Oe 61.45 7,85 9,35 61.52 7,90 9,32
67. C23H.„N.A 61.45 7,85 9,35 61,21 7,88 9,44
68. c2„h2,naci2 50,22 6,11 8,78 50.16 6.12 8,84
69. C20lt2,N3O6 58.96 7.17 10,31 58.51 7,17 10,22
70. c,,ii3,naci. 51,23 6,35 8,53 51.30 6,40 8.65
71. C,,,11,„NÁCI, 50.22 6,11 8,78 49.91 6,03 9,09
72. C23H33NAC12 53,29 6,42 8,11 53.15 6,41 8,12
73. Γ,,Η,,ΝΑα 51,23 6.35 8,53 51.35 6,38 8.62
74. CibH2,NACI2 48.01 5.60 9,33 48,10 5.64 9,35
75. cibh25naci2 48,01 5.60 9.33 47.92 5,59 9.34
76. C.JfwNA 53.26 7,06 9.81 53,1 1 7,07 9.87
77. CibH21NA 56,68 7,14 11.02 56.41 7.11 11,00
78. γ,,η,,να 48.89 6,53 7.78 48.83 6.60 7.71
79. CIBH2BN3O,,SC12 48,54 6,34 9,43 48.96 6.13 9,57
80. c2„h33n3o5s 56,18 7.78 4,83 56.14 7.80 4.85
81. c24h33nas 60.61 6,69 8.84 60.64 7,01 8,83
82. c22h30nAsS 51.75 7,11 8.23 51.88 7.05 8,46
83. c21)h29naci2 50,22 6,11 8.78 50.02 6.14 8,89
84. ej!.,SN A 61.45 7,85 9,35 61.06 7,83 9.17
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek szivarrhytmiát javító vagy megelőző hatását az alábbi kísérletekkel szemléltetjük.
Ouabainnal indukált arrhythmia
A ventricularis eredetű szívarrhythmiát kevert fajú kutyákon kezeltük, az állatokat a kísérlet ide- 55 jére barbituráttal érzéstelenítettük. Grass Model 7 polygraf-ot használtunk a femoralis artériás vérnyomás (Statham P23AC átalakító) és az elektrocardiogramm (Grass 7P4 előerősítő) felvételéhez.
Az ouabaint intravénásán adtuk be, a kezdő adag θθ 40 /zg/kg, a második, 30 perc múlva 20 /zg/kg volt, ezt követően 15 percenként 10 /zg/kg-os adagokat adtunk be legalább 15 percen át tartó szívarrhythmia kiváltására. Amikor az arrhythmia fellépett, a vizsgálandó vegyületet infúzióval adtuk be (Har- θ5 várd Model 942 infúziós szivattyú) a hátsó comb vénájában, 1 mg;kg, perc sebességgel. A hatóanyagkoncentrációt úgy állítottuk be a kutya súlyának megfelelően, hogy az infúzió térfogata percenként 1 ml legyen. A vegyületet akkor tekintettük antiarrhythmiás szernek, ha visszatért a sinus ritmus és legalább 30 percen át tartott.
Seívkoszorúveröér lekötésével kiváltott arrhythmia
A kísérlethez öntudatunknál levő, kifejlett, kevert fajú kutyákat használtunk, és a szívarrhythmiát 22-24 órával korábban elvégzett műtéttel váltottuk ki. A műtét során a Smith és munkatársai által 1973-ban leírt módon összeszorító műszerrel elzártuk a koszorúverőéren átfolyó véráramot. Az electrocardiogramm felvételéhez Grass Model 79 polygraph-ot használtunk, Grass 70A előerősítővel.
-191
187 706.
A vizsgálandó vegyületet infúzióval adagoltuk (Harvard Model 942 infúziós szivattyú) a véna saphená-ba a kutyák egy csoportjának, percenként 0,5 mg/kg sebességgel. A hatóanyagkoncentrációt úgy állítottuk be a kutya súlyának megfelelően, hogy az infúzió térfogata percenként 0,5 ml legyen. A vizsgálandó vegyületet a kutyák egy másik csoportjának orálisan adtuk be gyomorszondán át,
10-40 mg/kg adagokban. A vizsgálandó vegyületet desztillált vízben oldottuk fel, az össztérfogat 20 ml volt. A vizsgálandó vegyület beadása után 15 perces időközönként feljegyeztük a szívfrekvenciát, a percenkénti ectopiás szívverést és az ectopiás verések százalékát (ectopiás verés/szívfrekvencia · 100). A vegyületet akkor tekintettük hatásosnak, ha megszüntette az ectopiás ventricularis frekvenciát és ha a hatására a beadástól számított 2 órán belül visszatért a normális sinus ritmus.
Sérülés által kiváltott arrhythmia
Atriális eredetű arrhythmiák kezelését kifejlett, kevert fajú, barbituráttal érzéstelenített és mechanikusan lélegeztetett (Harvard lélegeztető szivattyú, Model 6B) kutyákon végeztük. Grass Model 7 polygraph-ot használtunk a femoralis artériás vérnyomás (Statham P23AC átalakító) és az electrocardiogram (Grass 7P4 előerősítő) felvételéhez. A szívet a jobb mellkas negyedik bordaközi térségeinek a bemetszésével tártuk fel. Az így feltárt jobb pitvarban a felső és alsó véna cava közötti jobb pitvarszovet egy kötegét vérzéselállító csipeszszel összezúztuk. Ezután pitvari arrhythmiát váltottunk ki oly módon, hogy az összezúzott részt elektromosan ingereltük (1 msec, 20-100 Hz és 3-5 V. Rosenbluth és Garcia-Ramos módszere). Amikor az arrhythmia feliépet és legalább 15 percig tartott, a vizsgálandó vegyületet infúzióval adtuk be (Hardvard Model 940 infúziós szivattyú) a hátsó comb vénájába 1 mg/kg/perc sebességgel. A hatóanyagkoricentrációt ügy állítottuk be a kutya súlyának megfelelően, hogy az infúzió térfogata percenként 1 ml legyen. A vegyületet akkor tekintettük antiarrhythmiás szernek, ha az indukált arrhythmia (pitvarlebegés vagy pitvarfibrilláció) normális sinus ritmussá alakult, és az atriális frekvencia úgy csökkent, hogy az atriális és ventricularis arány 1 : 1 volt.
Acetil-kolinnal indukált arrhythmia
Az atriális eredetű szivarrhythmiával szembeni védő hatást kifejlett, kevert fajú, barbituráttal érzéstelenített és mechanikusan lélegeztetett (Harvard lélegeztető szivattyú, Model 613) kutyákon vizsgáltuk. Grass Model 7 polygraph-ot használtunk a femorális artériás vérnyomás (Statham P23AC átalakító) és az electrocardiogram (Grass 7P4 előerősítő) felvételéhez. A szívet a jobb mellkas negyedik bordaközi térségeinek a bemetszésével tártuk fel. Atriális arrhythmiát váltottunk ki oly módon, hogy közvetlenül a feltárt jobb pitvarba 2 csepp 10%-os vizes acetil-kolin-oldatot cseppentet20 tünk és a beadás helyét műszerrel végigsimítottuk (Scherf és Chick módszere). Az arrhythmia időtartamát úgy határoztuk meg, hogy feljegyeztük az electrocardiogramm sinus ritmusának a spontán visszatérését. Ezt az eljárást 15 perces időközökben addig ismételtük, amíg legalább 2 egymást követő, összehasonlítható időtartamú arrhythmiát nem figyeltünk meg.
A vizsgálandó vegyületet intravénásán adtuk be vizes oldat alakjában, a kezdeti adag 1 mg hatóanyag/testsúly kg volt. A hatóanyag beadása után 60 percig kísérleteket tettünk az arrhythmia reprodukálására. A vizsgálandó vegyületeket nagyobb adagokban adtuk be, ha a kisebb adagok a 60 perces vizsgálati periódusban nem előzték meg az arrhytmia létrejöttét.
Az alábbi 3. táblázatban megadjuk egy előnyös vegyület, a 45. példában előállított N-[2-(3,5diklór-fenoxi)-etil]-N’-[2-(dimetil-amino)-etil]-N(í-metil-etil)-karbamid maleát só alakjában való beadásakor kapott értékeket. Ez a vegyület a kinidinhez és lidokainhoz képest kisebb hatást gyakorol a központi idegrendszerre. A találmány szerinti eljárással előállítható többi vegyület lényegében hasonló hatást mutat a fenti arrhythmiás kísérletekben vagy azok valamelyikében, ezenkívül a központi idegrendszerre gyakorolt mellékhatásuk általában kisebb, mint a kinidirié vagy lidokainé.
3. táblázat
N-[2-(2,5-Diklőr-fenoxi)-etil]-N'-[2-(dimetila mino)-etil]-N-( 1 -metil-etil)-karbamid szivarrhy thmiára gyakorolt hatása kutyákon
Javulást Meg-
Arrhythmia modell Arrhyth- mia típusa1 előidéző előző adag (mg/kg)
l. V. p. ο. í. v.
Ouabainnal indukált2 V 3-15
Szívkoszorúverőér lekötésével kiváltott3 V 3-15 10-40
Sérülés által kiváltott4 A 5-17
Acetil-kolinnal kiváltott5 A 1-8
Megjegyzések:
’V: ventricularis eredetű arrhythmia, A: atriális eredetű arrhythmia, 2 Az arrhythmiát Lucchessi és Hardman módszerével váltottuk ki (U. Pharmacol- Exp, Ther., 132., 372-381., 1961.), 3Az arrhythmiát Harris módszerének (Circulaíion, 1318., 1950.) a Smith és munkatársai által módosított változatával váltottuk ki (Pharmacologist, 75.. 192., 1973.), 4Az arrhythmiát Rosenbluth és Garcia-Ramos módszerével váltottuk ki (?Km. Heart. J. 33., 677., 1947.), 5 Az Arrhythmiát Scherf és Chick módszerével váltottuk ki (Círculation, 5., 764., 1951.).
-201 .187 706
A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy egyéb segédanyagokkal együtt. A készítmények orális, rektális, parenterális vagy intracardiális beadásra alkalmasak. így például az orális beadásra alkalmas készítmények előnyösen szilárdak és kapszulák, tabletták vagy bevont tabletták alakjában készíthetők el, amelyek a gyógyászati készítmények szokásos adalékanyagait tartalmazhatják. Alkalmas tablettázó szerek például az alábbiak: laktóz, burgonya- vagy kukoricakeményítő, talkum, zselatin, sztearinsav, kovasav, magnézium-sztearát és polivinil-pirrolidon.
A parenterális beadásra alkalmas készítményekben a hordozóanyag vagy kötőanyag lehet egy steril, parenterálisan elfogadható folyadék, például víz vagy egy parenterálisan elfogadható olaj, például földimogyoróolaj, ampullákban.
A rektális beadásra alkalmas készítményekben a hordozóanyag például kúp-alapanyag, így kakaóvaj vagy egy glicerid lehet.
A készítményeket előnyösen adagolási egységek alakjában készítjük el, az egyes egységeket úgy választjuk meg, hogy egy meghatározott hatóanyag dózist szolgáltassanak. A találmány szerinti készítmények előnyös adagolási formái a tabletták, bevont tabletták, kapszulák, ampullák és kúpok. A velük szemben támasztott egyetlen feltétel az, hogy a hatóanyag hatásos mennyiségben legyen jelen. A pontos egyéni adagokat, valamint a napi adagokat természetesen az általános orvosi elvek szerint az orvos vagy állatorvos határozza meg. Állatokon végzett kísérletek alapján az arrhythmia korrigálására alkalmas orális adag általában az intravénás adagnak körülbelül a háromszorosa. Az állatkísérletek adatai azt is mutatják, hogy a hatásosabb vegyületek esetében a szükséges adag körülbelül feleakkora, mint a kinidinből szükséges adag.
Állatokon mért adatok alapján körülbelül 1körülbelül 100 mg/testsúly kg hatóanyagnak megfelelő adagolási egységek alkalmasak arra, hogy lehetőséget nyújtsanak az arrhythmia fajtájától és súlyosságától függő változtatásra. A fenti megfontolások alapján embergyógyászati célokra körülbelül 10 és körülbelül 1000 mg közötti mennyiségű hatóanyagot, nagyobb hatású anyag, például a 45. példában előállított hatóanyag esetén előnyösen körülbelül 10 és körülbelül 600 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmazó adagolási egységek az előnyösek. A napi adag az embergyógyászatban körülbelül 30-2400 mg, egyidejűleg természetesen több adagolási egységet is beadhatunk.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítását az alábbi példákon mutatjuk be.
Kapszulák
Alkotórészek: kapszulánként hatóanyag 10,0 mg laktóz 146,0 mg magnézium-sztearát 4,0 mg
Az alkotórészeket összekeverjük, a keveréket megörüljük, újra összekeverjük és kemény zselatinkapszulákba töltjük.
Tabletták (10 mg)
Alkotórészek: mg/tabletta hatóanyag 10,0 gabonakeményítő 20,0 alginsav 20,0 nátrium-alginát 20,0 magnézium-sztearát 1,3
Tabletták (50 mg)
Alkotórészek: mg/tabletta hatóanyag 50,0 cirokkeményítő 20,0 gabonakeményítő 38,0 laktóz 90,0 kalcium-sztearát 2,0
2ÖO
Az alkotórészeket az utolsó komponens kivételével összekeverjük. A keverékhez részletekben megfelelő mennyiségű vizet adunk, és a keveréket minden vízrészlet hozzáadása után óvatosan összekeverjük. A víz adagolását és a keverést addig folytatjuk, amíg az anyag konzisztenciája lehetővé nem teszi a nedves granulálási. A nedves masszát
2,5 mm lyukbőségű szitával felszerelt, oszcilláló granuláló berendezésen granuláljuk. A nedves szemcséket 60 °C hőmérsékleten szárítószekrényben megszárítjuk, majd 1,7 mm lyukbőségű szitával ellátott, oszcilláló granuláló berendezésen visszük át. A száraz szemcséket 0,5% mennyiségű magnézium-sztearáttal elkeverjük, majd megfelelő tablettasajtolón tablettákká sajtoljuk.
Intravénás injekció
Alkotórészek: Milliliterenként hatóanyag 1,0 mg
4,0 pH-értékű puffer-oldat q. s. 1,0 ml-re
A hatóanyagot feloldjuk a puffer-oldatban, az oldatot aszeptikusán leszűrjük, a steril oldatot aszeptikusán steril ampullákba töltjük, az ampullákat aszeptikus körülmények között lezárjuk.
Intramuszkuláris injekció
Alkotórészek: milliliterenként hatóanyag 5,0 mg
4,0 pH-értékű izotóniás puffer-oldat q. s. 1,0 ml-re
A hatóanyagot feloldjuk a puffer-oldatban, az oldatot aszeptikusán leszűrjük, a steril oldatot aszeptikusán steril ampullákba töltjük, az ampullákat aszeptikus körülmények között lezárjuk. Kúpok
Alkotórészek: Kúponként
Hatóanyag 10,0 mg polietilén-glikol 1000 1350,0 mg polietilén-glikol 4000 450,0 mg
A kétféle polietilén-glikolt megolvasztjuk és egyenletesen összekeverjük. A megolvadt masszában feloldjuk a hatóanyagot és egyenletesen elkeverjük. Az olvadt masszát kúp formákba öntjük és lehűtjük, a kúpokat eltávolítjuk a formákból és becsomagoljuk.

Claims (90)

  1. Szabadalmi igénypontok
    I. Eljárás az (I) általános képletű N-(aril-oxialkil)-N'-(amino-alkil)-karbamid- és -tiokarbamidszármazékoknak, valamint azok gyógyászatilag el21
    -211
    187 706 fogadható savaddíciós sóinak és hidrátjainak az előállítására - a képletben . ______
    Ar 1- vagy 2-naftil-, 2,3 dihidro-lH-inden4(vagy 5)-il-, feni,- vagy 1-3 csoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent, ahol a fenilcsoport helyettesítői azonosak vagy eltérőek és 1-4 szénatomszámú alkil-,
    1-4 szénatomszámú alkoxi-, trifluormetil-csoportok vagy halogénatomok lehetnek,
    R1 és R2 hidrogénatomot, 1-6 szénatomszámú alkil-, 4-8 szénatomszámú cikloalkil-, vagy fenilcsoportot jelent,
    X oxigén- vagy kénatomot képvisel,
    R3 és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomszámú alkilcsoport és
    R3 és R4 azonos vagy eltérő jelentésű lehet, vagy a szomszédos nitrogénatommal morfolinovagy pirrolidinilcsoportot alkothat, alk* és alk2 1-5 szénatomszámú alkiléncsoportot jelent és azonos vagy eltérő jelentésű lehet, azzal jellemezve, hogy a,) egy (IVa) általános képietü aril-oxi-alkilamint l,8-bisz(dimetil-amino)-naftalin jelenlétében foszgénnel vagy tiofoszgénnel reagáltatunk, majd a kapott (III) általános képietü közbenső terméket (Ila) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletekben Ar, R’, R2, R3, R4, alk1 és alk2 a fenti jelentésű és ha p értéke 0 és a szaggatott vonal egy izocianátcsoportot kialakító kettős kötést jelent, akkor nincs R1 helyettesítő, egyébként p értéke 1 és a szaggatott vonalnak nincs jelentése, azzal a feltétellel, hogy ha R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, R3 és R4 jelentésének is hidrogénatomtól eltérőnek kell lennie, vagy R2 jelentése azonos R3 jelentésével és R4 hidrogénatomot képvisel, vagy a2) egy (III) általános képletű vegyületet (Ila) általános képietü vegyülettel reagáltatunk, a képletekben Ar, R1, R2, R3, R4, alk1 és alk2 a fenti jelentésű és ha p értéke 0 és a szaggatott vonal egy izocianátcsoportot kialakító kettős kötést jelent, akkor nincs R1 helyettesítő, egyébként p értéke 1 és a szaggatott vonalnak nincs jelentése, azzal a feltétellel, hogy ha R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, R3 és R4 jelentésének is hidrogénatomtól eltérőnek kell lennie vagy R2 jelentése azonos R3 jelentésével és R4 hidrogénatomot képvisel, vagy
    b) egy (Ilb) általános képletű vegyületet Ι,Γ-karbonil-diimidazollal és egy (IVa) általános képietü vegyülettel reagáltatunk, a képletekben Ar, R’, R3, R4, alk1 és alk2 a fenti jelentésű, így olyan (1) általános képietü vegyületeket kapunk, amelyeknek a képletében X oxigénatomot és R2 hidrogénatomot jelent, vagy
    c) egy (IVb) általános képletű vegyületet 1,1’karbonil-diimidazollal és egy (Ilb) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletekben Ar, R2, R3, R4, alk1 és alk2 a fenti jelentésű, így olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyeknek a képletében X oxigénatomot és R* hidrogénatomot jelent, vagy dj egy (Ila) általános képletű vegyületet foszgénnel vagy tiofoszgénnel reagáltatunk, majd a kapott (V) általános képletű vegyületet (IVa) általá22 nos képietü vegyülettel és trietil-aminnal hozzuk reakcióba, a képletekben Ar, X, R1, R2, R3, R4, alk1 és alk2 a fenti jelentésű, azzal a különbséggel, hogy R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő, vagy d2) egy (V) általános képietü vegyületet (IVa) általános képietü vegyülettel és trietil-aminnal reagáltatunk, a képletekben Ar, X, R', R2, R3, R4, alk1 és alk2 a fenti jelentésű, azzal a különbséggel, hogy
    R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá és/vagy hidráttá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-(3,4diklór-fenoxi)-etil]-N’-[(2-dimetil-amino)-etil]-N(l-metil-etil)-karbamid előállítására, azzal jellemeze, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-(3,4diklór-fenoxi)-etil]-N’-[2-(dimetil-amino)-etil]-N(l-metil-etil)-karbamid-monohidroklorid-monohidrát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-(3,5dikiór-fenoxi)-etil]-N’-[2-(dimetil-amino)-etil]-N(l-metil-etil)-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-(3,5diklór-fenoxi)-etií]-N’-[2-(dimet il-amino)-etil]-N-( 1 metil-etil)-karbamid-maleát (1 : 1) előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-(3,4diklór-fenoxi)-etil]-N’-[3-(dimetil-amino)-propil]N-(l-metil-etil)-karbamid előállítására, azzaljellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-(3,4diklór-fenoxi)-etil]-N’-[3-(dimetil-amino)-propiljN-(l-metil-etil)-karbamid-oxalát (1 : 1) előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[3-(3,5dikIór-fenoxi)-propil]-N’-[2-(dimetil-amino)-etil]N-(l-metil-etil)-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[3-(3,5diklór-fenoxi)-propil]-N’-[2-(dimetil-amino)-etil]N-(l-metil-etil)-karbamid-oxalát (1 : 1) előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-(2(dimetil-amino)-etil]-N’-( 1 -metil-etil)-N’-(2-fenoxietil)-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-(dimetilamino)-etil]-N’-( 1 -metil-etil)-N’-(2-fenoxi-etil)karbamid-fumarát (1:1) előáll ítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[3-(3,5diklór-fenoxi)-propil]-N’-[3-(dimetil-amino)-221
    187 706 propil]-N-(l-metil-etil)-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[3-(3,5diklór-fenoxi)-propil]-N’-[3-(dimetil-amino)- 5 propil]-N-(l-metil-etil)-karbamid-citrát (1 : 1) előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-(3,5diklór-fenoxi)-etil]-N’-[3-(dimetil-amino)-propilj- 1 ® N-(l-metil-etil)-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-(2,5diklór-fenoxi)-etil]-N'-[3-(dimetil-amino)-propil]N-(l-metil-etil)-karbamid-citrát (1:1) előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-(3,5diklór-fenoxi)-etil]-N-( 1 -metil-etil)-N’-/2-[bisz( I metil-etil)-amino]-etil/-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  17. 17. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-(3,5diklór-fenoxi)-etil]-N-(l-metil-etil)-N’-/2-[bisz-(lmetil-etil)-amino]-etil/-karbamid-hidroklorid (1 : 1) előállítására, azzal jellemez ve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  18. 18. Az 1 igénypont szerinti eljárás N'-[2-(dimetil- 30 amino)-etil)-elil]-N-[2-(3,4-dímetil-fenoxi)-etil]-N(l-metil-elil)-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  19. 19. Az 1. igénypont szerinti eljárás N'-[2-(dime- 35 til-amino)-etil]-N-[2-(3,4-dimetil-fenoxi)-etil]-N-(lmetil-etil-karbamid fumarát (1 : 1,5) előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  20. 20. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-(2,4- 40 diklór-fenoxi)-etil]-N'-[2-(dimetil-amino)-etil]-N(l-inetil-etil)-kurbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  21. 21. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-(2,4- 45 diklór-fenoxi )-elil]-N ‘-[2-(dimetil-amino)-etil]-N(1-metil-etil)-karbamid-maleát (1 : 1) előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  22. 22. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-(3,5- 50 diklór-fenoxi)-etil-N’-[2-(dimetil-amino)-etil]-Nfenil-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  23. 23. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-(3,5- 55 diklór-fenoxi)-etil]-N'-[2-(dimetil-amino)-etil]-Nfenil-karbamid-monohidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  24. 24. Az 1. igénypont szerinti eljárás N'-[2-(dime- θθ til-amino)-etil]-N-(l-metil-etil)-N-[2-(naftil-oxi)etilj-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  25. 25. Az I. igénypont szerinti eljárás N'-[2-(dimeti'-amino)-etil]-N-( l-metil-etil)-N-[2-( I-naftil-oxi)et lj-karbamid-maleát (1 : 1) előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  26. 26. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-(3-klórfenoxi)-etil]-N’-[2-(dimetil-amino)-etil]-N-( 1-metilel l)-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  27. 27. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-(3-klórfenoxi)-etil]-N'-[2-(dimetil-ammo)-etiI]-N-( 1-metilel lj-karbamid-maleát (1 : 1) előállítására, azzal jellemezve. hogy megfelelően helyettesített kiindulási aryagokat reagáltatunk.
  28. 28. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-(3,5diklór-lénoxi)-eiilj-N’-[2-(dimetil-amino)-etil-N’metil-N-(l-metil-etil)-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  29. 29. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-(3,5diklór-fenoxi)-etií]-N’-[2-(dirnetil-amino)-etil]-N'metil-N-(l-metil-etil)-karbamid-citrát (1 : 1) előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  30. 30. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-(3,5diklór-fenoxi)-etíl]-N'-[2-(dimetil-amino)-etiI]karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  31. 31. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-(3,5diklór-fenoxi)-etil]-N'-[2-(dimetil-amino)-etiljkarbamid-fumarát (1:1) előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  32. 32. Az 1. igénypont szerinti eljárás N’-[2-(dimetil-amino)-etil]-N-[2-(3,5-dimetil-fenoxi)-etil]-N-(lmetil-etil)-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  33. 33. Az 1. igénypont szerinti eljárás N’-[2-(dimetil-amino)-etil]-N-[2-(3,5-dimetil-fenoxi)-etil]-N-(lmetil-etil)-karbamid-fumarát (1 : 1) előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  34. 34. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-(3,5-dimetoxi-fenoxi)-etil]-N’-[2-dimetil-amino)-etil]-N-( 1 metil-etil)-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  35. 35. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-(3,5dimetoxi-fenoxi)-etil]-N’-[2-(dimetil-amino)-etil]N (l-metil-etil)-karbamid-furnarát (1:1) előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  36. 36. Az 1. igénypont szerinti eljárás N’-[2-(dimetil-amino)-etil]-N-[2-(3,4-dimetil-fenoxi)-etil]-N-(lmetil-etil)-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  37. 37. Az 1. igénypont szerinti eljárás N’-[2-(dimetil-amino)-etil]-N-[2-(3,4-dimetil-fenoxi)-etil]-N-(lmetil-etil)-karbamid-fumarát (1:1) előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
    -231 .187 706
  38. 38. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-(4-klórfenoxi)-etil]-N’-[2-(dimetil-amino)-etil]-N-(l-metiletil)-karbamid előállítására, azzaljellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  39. 39. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-(4-klórfenoxi)-etil]-N’-[2-(dimetil-amino)-etil]-N-(l-metiletil)-karbamid-maleát(l : 1) előállítására, azzaljellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  40. 40. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-(2,5diklór-fenoxi)-etil]-N’-[2-(dimetil-amino)-etil]-N(l-metil-etil)-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  41. 41. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-(2,5diklór-fenoxi)-etil]-N’-[2-(dimetil-amino)-etil]-N(l-metil-etil)-karbamid-maleát (1:1) előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  42. 42. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-(3,5diklór-fenoxi)-etil]-N-(1 -metil-etiI)-N’-[2-(4-morfolinil)-etil]-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  43. 43. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-(2-(3,5diklór-fenoxi)-etil]-N-( 1 -metil-etil)-N’-[2-(4-morfolinil)-etil]-karbamid-fumarát (1:1) előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  44. 44. Az 1. igénypont szerinti eljárás N’-[2-(dimetil-amino)-etil]-N-(l-metil-etil)-N-[2-(3-trifluormetil-fenoxi)-etil]-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  45. 45. Az 1. igénypont szerinti eljárás N’-[2-(dimetil-amino)-etil]-N-( 1 -metil-etil)-N-[2-(3-trifluormetil-fenoxi)-etil]-karbamid-fumarát (1 : 1) előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  46. 46. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-(3,5diklór-fenoxi)-etil]-N’-[2-(dimetil-amino)-etil]-Nmetil-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  47. 47. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-(3,5diklór-fenoxi)-etil]-N’-[2-(dimetil-amino)-etil]-Nmetil-karbamid-maleát (1:1) előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  48. 48. Az 1. igénypont szerinti eljárás N’-[2-(dimetil-amino)-etil]-N-[2-(3-fluor-fenoxi)-etil-N-( 1 metil-etil)-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  49. 49. Az 1, igénypont szerinti eljárás N’-[2-(dimetil-amino)-etil]-N-[2-(3-fluor-fenoxi)-etil]-N-( 1 metil-etil)-karbamid-fumarát (1 : 1) előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  50. 50. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-(2,3diklór-fenoxi)-etil]-N’-[2-(dimetil-amino)-etil]-N(l-metil-etil)-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  51. 51. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-(2,3diklór-fenoxi)-etil]-N’-[2-(dimetil-amino)-etil]-N(l-metil-etil)-karbamid-maleát (1:1) előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  52. 52. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-(2-klórfenoxi)-etil]-N’-[2-(dimeti l-amino)-etil]-N -(1 -metiletil)-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  53. 53. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-(2-kIórfenoxi)-etil]-N'-[2-(dimetil-amino)-etil]-N-(l-metiletil)-karbamid-maleát(l 1) előállítására, azzaljellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  54. 54. Az 1. igénypont szerinti eljárás N’-[2-(dimetil-amino)-etil]-N-(l-metil-etil)-N-[2-(2-naftil-oxi)etil]-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  55. 55. Az 1. igénypont szerinti eljárás N’-[2-(dimetil-amíno)-etil]-N-(l-metil-etil)-N-[2-(2-naftiI-oxi)etil]-karbamid-hidroklorid előállítására, azzaljellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  56. 56. Az 1. igénypont szerinti eljárás N’-[2-(dimétil-amino)-etil]-N-/2-[(2,3-dihidro- lH-inden-5-il)oxil]-etiI/-N-(l-metil-etil)-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  57. 57. Az 1. igénypont szerinti eljárás N’-[2-(dimetil-amino)-etil]-N-/2-[(2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)oxi]-etiI/-N-(I-metil-etil)-karbamid-maleát (1:1) előállítására, azzaljellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  58. 58. Az 1. igénypont szerinti eljárás N'-[2-(dimetil-amino)-etil]-N-/2-[(2,3-dihidro-1 H-inden-4-il)oxi]-etil/-N-(l-metil-etil)- karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  59. 59. Az 1. igénypont szerinti eljárás N’-[2-(dimetil-amino)-etil]-N-/2-[(2,3-dihidro-lH-inden-4-il)oxi]-etil/-N-(l-metil-etil)karbamid-maleát (1:1) előállítására, azzaljellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  60. 60. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-(3,5diklór-fenoxi)-etil]-N’-metil-N’-[2-(metil-amino)etil]-N-(l-metil-etil)-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  61. 61. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-(3,5diklór-fenoxi)-etil]-N’-inetil-N’-[2-(metil-amino)etil]-N-(l-metil-etil)-karbamid-maleát (1 : 1) előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  62. 62. Az 1. igénypont szerinti eljárás N’-/2-[(2,3dihidro-lH-inden-4-il)-oxi]-etil/-N-[2-(metilamino)-etil]-N-metil-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  63. 63. Az 1. igénypont szerinti eljárás N’-/2-[(2,3dihidro-1 H-inden-4-il)-oxi]-etiI/-N-[2-(metilamino)-etil]-N-metil-karbamid-fumarát (1:1) előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
    -241
    187 706
  64. 64. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-butil-N-[2(3,5-diklór-fenoxi)-etil]-N’-[2-(dimetil-amino)-etil]karbamid előállítására, azzaljellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  65. 65. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-butil-N-[2(3,5-diklór-fenoxi)-etil]-N’-[2-(dimetil-amino)-etil]karbamid-maleát (1 : 1) előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  66. 66. Az I. igénypont szerinti eljárás N-[2-(3,5diklór-fenoxi)-etil]-N3-[2-(dimetil-amino)-etil]-Npropil-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  67. 67. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-(3,5diklór-fenoxi)-etil]-N'-[2-(dímetil-amino)-etil]-Npropil-karbamid-maleát (1:1) előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  68. 68. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-ciklohexilN-[2-(3,5-diklór-fenoxi)-etil]-N'-[2-(dimetilamino)-etil]-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  69. 69. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-ciklohexilN-[2-(3,5-diklór-fenoxi)-etil-N'-[2-(dimetil-amino)etil]-karbamid-maleát (1 : 1) előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  70. 70. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-(3,5diklór-fenoxi)-etil]-N'-[2-(dimetil-amino)-etil]-N(2-metil-propil)-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  71. 71. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-(3,5diklór-fenoxi)-etil]-N'-[2-(dimetil-amino)-etil]-N(2-metil-propil)-karbamid-maleát (1:1) előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesilett kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  72. 72. A/ 1. igénypont szerinti eljárás N'-[2-(3,5diklór-fenoxi)-elil]-N-[2-(dimetil-amino)-etil]-Ninetil-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  73. 73. Az 1. igénypont szerinti eljárás N'-[2-(3,5diklór-fenoxi)-etil]-N-[2-(dimetil-amino)-etil]-Nmetil-karbamid-maleál (1:1) előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  74. 74. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-(3,5diklór-fenoxi )-etil-N-( l-metil-elil)-N'-(2-aminoelil)-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  75. 75. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-(3,5diklór-fenoxi)-etil]-N-(l-metil-etil)-N'-(2-aminoetil)-karbamid-maleát (1 : 1) előállítására, azzaljellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  76. 76. Az 1. igénypont szerinti eljárás N’-[2-(dietilamino)-elil-N-metil-N-(2-fenoxi-etil)-karbamid előállítására, azzal jellemezve. hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  77. 77. Az 1. igénypont szerinti eljárás N'-[2-(dietilamino)-etil]-N-metil-N-(2-fenoxi-elil)-karbamidoxalát (2 : 3) előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  78. 78. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-metil-N-(2fenoxi-etil)-N’-[2-( I-pirrolidinil)-etil]-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  79. 79. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-metil-N-(2fenoxi-etil)-N’-[2-( 1 -pi rrolidi η i 1 )-e til]-ka rbam idoxalát (1:1) előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  80. 80. Az. 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-(3,5diklór-fenoxi )-etil]-N’-[2-(dietil-amino)-etil]-N-( 1 metil-etil)-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  81. 81. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-(3,5diklór-fenoxi )-etil]-N'-[2-(dietii-amino)-etil]-N-( 1 metil-etil)-karbamid-tartarát (1:1) előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagálhatunk.
  82. 82. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-(3,5diklór-fenoxi)-etil]-N’-[2-(dimetil-amino)-etiI]-N(l-metil-etil)-tiokarbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  83. 83. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-(3,5diklór-fenoxi)-etil]-N'-[2-(dimetil-amino)-etil]-N(l-metil-etil)-tiokarbamid-fumarát-hidrát (2 : 1) előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  84. 84. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-(dietilamino)-etil]-N'-(l-melil-etil)-N'-(2-fenoxi-etil)tiokarbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  85. 85. Az. 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-(dietilamino)-etil]-N'-(l-metil-etil)-N'-(2-fenoxi-etil)tiokarbamid-oxalát (1 : 1) előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  86. 86. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-(dimetilamino)-etil]-N-(l-metil-etil)-N-[2-(l-naftil-oxi)etilj-tiokarbamid előállítására, azzal jellemezve. hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  87. 87. Az 1. igénypont szerinti eljárás N’-[2-(dimetil-amino)-etil]-N-( l-metil-etil)-N-[2-( 1 -naftil-oxi )etil]-tiokarbamid-maleát (1:1) előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  88. 88. Az 1. igénypont szerinti eljárás N'-[2-(dimetil-amino)-etil]-N-metil-N-(2-fenoxi-etil)-tiokarbumid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  89. 89. Az 1. igénypont szerinti eljárás N'-[2-(dietilamino)-etil]-N-metil-N-(2-fenoxi-etil)-tiokarbamid-citrát-hemihidrát előállítására, azzal jelleme: ve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  90. 90. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[2-(3.5diklór-fenoxi)-etil]-N’-[2-(dimetil-amino)etil]-\'25
    -251 .187 706 (l-metil-etil)-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
HU821580A 1981-05-20 1982-05-18 Process for preparing n-/aryl-oxy.alkyl/-n'-/amino-alkyl/-carbamide derivatives HU187706B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26551081A 1981-05-20 1981-05-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU187706B true HU187706B (en) 1986-02-28

Family

ID=23010745

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU821580A HU187706B (en) 1981-05-20 1982-05-18 Process for preparing n-/aryl-oxy.alkyl/-n'-/amino-alkyl/-carbamide derivatives

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0066987B1 (hu)
JP (1) JPS57197215A (hu)
KR (1) KR890001999B1 (hu)
AU (1) AU544977B2 (hu)
CA (1) CA1190228A (hu)
DE (1) DE3272856D1 (hu)
DK (1) DK228582A (hu)
EG (1) EG15911A (hu)
ES (3) ES8303306A1 (hu)
FI (1) FI76552C (hu)
GR (1) GR76408B (hu)
HK (1) HK86187A (hu)
HU (1) HU187706B (hu)
IE (1) IE53319B1 (hu)
IL (1) IL65556A (hu)
IN (1) IN156479B (hu)
NO (1) NO153295C (hu)
NZ (1) NZ200668A (hu)
PH (1) PH20208A (hu)
PT (1) PT74931B (hu)
SG (1) SG48887G (hu)
ZA (1) ZA823213B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4486344A (en) * 1983-03-28 1984-12-04 Miles Laboratories, Inc. Urea-linked immunogens, antibodies, and preparative method
JPS61126065A (ja) * 1984-11-26 1986-06-13 Mitsui Petrochem Ind Ltd 置換フエノキシ尿素、その製造法およびそれを有効成分として含有する除草剤
US4895840A (en) * 1987-06-10 1990-01-23 A. H. Robins Company, Incorporated N-(aryl-,aryloxy-,arylthio-arylsulfinyl-and arylsulfonyl-)alkyl-N,N'-(or n'n')alkylaminoalkyl ureas and cyanoguanidines
JP2826826B2 (ja) * 1988-04-11 1998-11-18 日本ケミファ株式会社 アルキレンジアミン誘導体
AU2031692A (en) * 1991-07-22 1993-01-28 Zyma S.A. Arylalkylamine derivatives
US8106221B2 (en) 2007-06-20 2012-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Renin inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2344934A (en) * 1943-02-12 1944-03-21 American Cyanamid Co Quaternary nitrogen condensation products of methylol urea ethers
GB1031165A (en) * 1965-08-18 1966-05-25 Wellcome Found Guanidines, isoureas and isothioureas

Also Published As

Publication number Publication date
EP0066987A3 (en) 1983-09-14
HK86187A (en) 1987-11-27
EP0066987A2 (en) 1982-12-15
ES512335A0 (es) 1983-02-01
EP0066987B1 (en) 1986-08-27
PT74931B (en) 1983-12-23
ES512338A0 (es) 1983-02-01
KR830010058A (ko) 1983-12-24
DK228582A (da) 1982-11-21
NO821669L (no) 1982-11-22
AU544977B2 (en) 1985-06-27
NO153295B (no) 1985-11-11
JPS57197215A (en) 1982-12-03
DE3272856D1 (de) 1986-10-02
CA1190228A (en) 1985-07-09
PT74931A (en) 1982-06-01
IL65556A0 (en) 1982-07-30
FI821775A0 (fi) 1982-05-19
ES8303308A1 (es) 1983-02-01
KR890001999B1 (ko) 1989-06-07
AU8388282A (en) 1982-11-25
ES8303306A1 (es) 1983-02-01
ES8303307A1 (es) 1983-02-01
ZA823213B (en) 1983-03-30
IE53319B1 (en) 1988-10-12
FI76552C (fi) 1988-11-10
PH20208A (en) 1986-10-20
ES512337A0 (es) 1983-02-01
IN156479B (hu) 1985-08-10
IE821192L (en) 1982-11-20
NZ200668A (en) 1985-11-08
SG48887G (en) 1987-07-24
GR76408B (hu) 1984-08-10
NO153295C (no) 1986-02-19
IL65556A (en) 1985-07-31
EG15911A (en) 1986-09-30
FI76552B (fi) 1988-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69133299T2 (de) Aminosulfonylcarbamate
EP0178874B1 (en) Alkylsulfonamidophenylalkylamines
US5254589A (en) Sulfonyl urea and carbamate ACAT inhibitors
RU2045522C1 (ru) Диаминовые соединения или их кислотно-аддитивные соли
EP0158775A1 (en) Substituted sulfonamidobenzamides, antiarrythmic agents and compositions thereof
US4500529A (en) Method of treating cardiac disorders with N-(aryloxyalkyl)-N&#39;-(aminoalkyl)ureas
EP0549796B1 (en) Diphenylpiperazine derivative and drug for circulatory organ containing the same
US4895840A (en) N-(aryl-,aryloxy-,arylthio-arylsulfinyl-and arylsulfonyl-)alkyl-N,N&#39;-(or n&#39;n&#39;)alkylaminoalkyl ureas and cyanoguanidines
US4558155A (en) N-(Aryloxyalkyl)-N&#39;-(aminoalkyl)thioureas
CS214699B2 (en) Method of making the 9-aminoalcylfluorenes
HU187706B (en) Process for preparing n-/aryl-oxy.alkyl/-n&#39;-/amino-alkyl/-carbamide derivatives
EP0007184B1 (en) Urea derivatives, processes for preparing them and compositions containing them
US4724235A (en) N-(arylthioalkyl)-N&#39;-(aminoalkyl)ureas useful in the treatment of arrhythmia
US4597902A (en) N-(arylthioalkyl)-N&#39;-(aminoalkyl)ureas
CH635831A5 (de) Phenyltetrazolyloxypropanolamine und verfahren zu ihrer herstellung.
US6518458B1 (en) (Aminoiminomethyl) amino) alkane-carboxamides and their applications in therapy
EP0083712A1 (en) 1-(3,4,5-Trimethoxycinnamoyl)-4-aminocarbonylethyl-substituted piperazine derivatives and a process for the preparation thereof
KR890001811B1 (ko) N-(아릴티오알킬)-n&#39;-(아미노알킬)우레아 및 이의 제조방법
US4016284A (en) Derivatives of 1,3-benzodioxole, the preparation and use thereof
JPH0357892B2 (hu)
CA2491989C (fr) Composes a activite anti-parasitaire et medicaments les renfermant
SK22296A3 (en) Substituted benzenesulfonylureas and benzenesulfonylthioureas, method of their manufacture, their use for production of pharmaceutical compositions, and medicaments containing them
HU199792B (en) Process for producing new indolecarboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
KR820000520B1 (ko) N-＜3-알킬아미노프로필＞-n′-＜(치환된)페닐＞-요소의 제조방법
US4348413A (en) Anti-arrhythmic N-[3-alkylaminopropyl]-N&#39;-phenylureas

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee