PT1732929E - Composto de benzopirano tricíclico enquanto agentes antiarrítmicos - Google Patents

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PT1732929E
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Kazuhiko Ohrai
Yukihiro Shigeta
Osamu Uesugi
Takumi Okada
Tomoyuki Matsuda
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Nissan Chemical Ind Ltd
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Description

1
DESCRIÇÃO "COMPOSTO DE BENZOPIRANO TRICÍCLICO ENQUANTO AGENTES ANTI- ARRÍTMICOS"
Campo técnico A presente invenção diz respeito a derivados de benzopirano que possuem um efeito que prolonga o período refractário, os quais são utilizados para o tratamento de arritmias em mamíferos, incluindo os seres humanos. Técnica anterior São já conhecidos derivados de benzopirano, tais como derivados de 4-acilaminobenzopirano exemplificados por Cromakalim (por exemplo, patente de invenção japonesa aberta n° Sho 58-67683). Estes derivados de 4-acilaminobenzopirano, exemplificados por Cromakalim, são conhecidos como capazes de abrir os canais de K+ sensíveis a ATP e, por tal motivo, são eficazes no tratamento de hipertensão e asma, não tendo ainda sido feita referência ao tratamento de arritmias com base no efeito de prolongamento do período refractário.
Para além disso, foi já referido que os derivados de 4-aminobenzopirano que possuem uma acção estimuladora do receptor β3 são, supostamente, eficazes no tratamento da obesidade (por exemplo, WO 03/014113), embora não seja feita qualquer referência quanto ao tratamento de arritmias com base no efeito de prolongamento do período refractário neste documento.
Nos documentos EP-A-0 693 283, EP-A-0 488 107, EP-A-0 327 127, EP-A-0 409 165, JP 02 004791 A, WO 95/34547 A, W. 2 N. Chan et al. em Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 7, n°. 12, 1997, págs. 1573-1576 encontram-se descritos derivados de benzopirano, dos quais alguns são condensados com um anel heterociclico que possui 3 heteroátomos. É referido que os compostos descritos são úteis para diversas doenças e patologias. Não é feita referência ao efeito de prolongamento do período refractário auricular.
Descrição da invenção
Entretanto, os agentes anti-arrítmicos convencionais que possuem um efeito de prolongamento do período refractário enquanto mecanismo principal (tais como os fármacos de classe I da classificação de agentes anti-arrítmicos de acordo com Vaughan Williams, ou d-sotalol ou dofetilida, os quais pertencem à classe III) apresentam os problemas terapêuticos que consistem na indução de arritmias extremamente perigosas provocando a morte súbita, tal como devido a taquicardia ventricular polimórfica entre outros, devido ao prolongamento do potencial de acção no músculo ventricular, o qual está associado ao efeito de prolongamento do período refractário. Assim, são bastante desejados agentes para o tratamento que possuam menos efeitos adversos. A requerente investigou compostos que possuem um efeito de prolongamento do período refractário que seja selectivo para o músculo auricular em vez de o ser para o músculo ventricular para assim solucionar os problemas, tendo observado, posteriormente, que o composto de fórmula estrutural (I) ou (II) possui um efeito de prolongamento do período refractário que é selectivo para o músculo 3 auricular sem apresentar qualquer influência sobre o período refractário e o potencial de acção no músculo ventricular. Assim, foi atinqido o objectivo da presente invenção.
Isto é, a presente invenção diz respeito aos seguintes aspectos: (1) um derivado de benzopirano de fórmula estrutural (I) ou (II), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
em que - os símbolos R1 e R2 representam grupos metilo, - o símbolo R3 representa um grupo hidroxi, - o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio, - o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio, - o radical (CH2) m-V-(CH2) n representa -CH2-CH2-, - o símbolo R6 representa um grupo arilo (C6-C14) que pode ser facultativamente substituído com 1 a 3 radicais R10; um grupo heteroarilo (C2-C9) que pode ser facultativamente substituído com 1 a 3 radicais R10; um grupo alquilo (C2-C4); um grupo cicloalquilo (C3-C8) , um grupo cicloalcenilo (C3—Ce) que pode ser facultativamente substituído com um átomo de halogéneo, um grupo carboxi ou um grupo hidroxi; em que - o símbolo R10 representa um átomo de halogéneo, um grupo hidroxi ou um grupo amino; e em que a estrutura do anel A é seleccionada entre 4
- cada um dos símbolos R e R representa um grupo seleccionado independentemente entre um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-C6) ; - cada um dos símbolos R13, R14 e R15 representa um grupo seleccionado independentemente entre um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo ciano ou um grupo alquilo (Ci-C6) que pode ser facultativamente substituído com um grupo hidroxi ou um grupo carboxi; - o símbolo X representa 0, S, S0 ou SO2; (2) um fármaco que compreende o derivado de benzopirano, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como definido antes na alínea (1), como ingrediente activo e (3) um fármaco, tal como definido na alínea (2), utilizável num método para o tratamento de arritmia. 5 0 composto de acordo com a presente invenção possui um efeito de prolongamento do período refractário e pode ser utilizado como fármaco para o tratamento de arritmia.
[As variantes preferidas da presente invenção serão evidentes a partir da descrição subsequente e a partir das reivindicações anexas].
Melhor forma de realização da invenção
Seguidamente, são definidos mais concretamente os substituintes respectivos dos compostos (I) ou (II), de acordo com a presente invenção.
No presente texto, o termo "n" designa normal, o termo "i" designa iso, o termo "s" designa secundário, o termo "t" designa terciário, o termo "c" designa ciclo, o termo "o" designa orto, o termo "m" designa meta, o termo "p" designa para, o termo "Ph" designa fenilo, o termo Py" designa piridilo, o termo "Bn" designa benzilo, o termo "Me" designa metilo, 0 termo "Et" designa etilo, 0 termo "Pr" designa propilo, 0 termo "Bu" designa butilo, 0 termo "Pen" designa pentilo, 0 termo " Hex" designa hexilo, 0 termo "Ac" designa acetilo, 0 termo "Boc" designa (butoxi terciário)-carbonilo e o termo "MOM" designa metoximetilo.
Como exemplos de um grupo alquilo (C2-C4) refere-se os grupos etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo e semelhantes.
Como exemplos de um grupo alquilo (Ci-Cê) refere-se metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, i-pentilo, neopentilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 1-metil-n-pentilo, 1,1,2-trimetil-n- 6 propilo, 1,2,2-trimetil-n-propilo, 3,3-dimetil-n-butilo e semelhantes.
De preferência, é possível referir os grupos metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, n-pentilo e i-pentilo.
Como exemplos de um grupo alquilo (C3-C8) refere-se os grupos c-propilo, c-butilo, 1-metil-c-propilo, 2-metil-c-propilo, c-pentilo, 1-metil-c-butilo, 2-metil-c-butilo, 3-metil-c-butilo, 1,2-dimetil-c-propilo, 2,3-dimetil-c-propilo, 1-etil-c-propilo, 2-etil-c-propilo, c-hexilo, c-heptilo, c-octilo, 1-metil-c-hexilo, 2-metil-c-hexilo, 3-metil-c-hexilo, 1,2-dimetil-c-hexilo, 2,3-dimetil-c-propilo, 1-etil-c-propilo, 1-metil-c-pentilo, 2-metil-c-pentilo, 3-metil-c-pentilo, 1-etil-c-butilo, 2-etil-c-butilo, 3-etil-c-butilo, 1,2-dimetil-c-butilo, 1,3-dimetil-c-butilo, 2,2-dimetil-c-butilo, 2,3-dimetil-c-butilo, 2,4-dimetil-c-butilo, 3,3-dimetil-c-butilo, 1-n-propil-c-propilo, 2-n-propil-c-propilo, 1-i-propil-c-propilo, 2-i-propil-c-propilo, 1,2,2-trimetil-c-propilo, 1,2,3-trimetil-c-propilo, 2,2,3-trimetil-c-propilo, l-etil-2-metil-c-propilo, 2-etil-l-metil-c-propilo, 2-etil-2-metil-c-propilo, 2-etil-3-metil-c-propilo e semelhantes.
De preferência, é possivel referir os grupos c-pentilo e c-hexilo.
Como exemplos de grupos cicloalcenilo(C3-C8) refere-se os grupos 1-c-pentenilo, 2-c-pentenilo, 3-c-pentenilo, 1-metil-2-c-pentenilo, l-metil-3-c-pentenilo, 2-metil-l-c- pentenilo, 2-metil-2-c-pentenilo, 2-metil-3-c-pentenilo, 2-metil-4-c-pentenilo, 2-metil-5-c-pentenilo, 2-metileno-c- 3-metil-4-c-pentenilo, pentilo, 3-metil-l-c-pentenilo, 3-metil-2-c-pentenilo, 3-metil-3-c-pentenilo, 3-metil-4-c-pentenilo, 3-metil-5-c- 7 pentenilo, 3-metileno-c-pentilo, 1-c-hexenilo, 2-c-hexenilo, 3-c-hexenilo, 1-c-heptinilo, 2-c-heptinilo, 3-c-heptinilo, 4-c-heptinilo, 1-c-octinilo, 2-c-octinilo, 3-c-octinilo, 4-c-octinilo e semelhantes.
De preferência, é possível referir os grupos 1-c-pentenilo, 2-c-pentenilo, 3-c-pentenilo, 1-c-hexenilo, 2-c-hexenilo e 3-c-hexenilo.
Como exemplos de átomos de halogéneo refere-se os átomos de flúor, átomos de cloro, átomos de bromo e átomos de iodo. De preferência, é possível referir os átomos de flúor, átomos de cloro e átomos de bromo.
Como exemplo de grupos arilo (C6-Ci4) refere-se os grupos fenilo, o-bifenililo, m-bifenililo, p-bifenililo, a-naftilo, β-naftilo, 1-antrilo, 2-antrilo, 9-antrilo, 1-fenantrilo, 2-fenantrilo, 3-fenantrilo, 4-fenantrilo, 9-fenantrilo e semelhantes.
De preferência, é possível referir fenilo, o-bifenililo, m-bifenililo, p-bifenililo, α-naftilo e β-naftilo.
Como exemplos de um grupo hetaroarilo(C2-C9) refere-se os grupos heterocíclicos (C2-C6) com um único anel com 5 ou 7 membros no anel e grupos heterocíclicos (C5-C9) com dois anéis fundidos com um número de átomos membros compreendido entre 8 e 10, os quais podem conter entre 1 e 3 heteroátomos seleccionados entre o conjunto constituído por átomos de oxigénio, átomos de azoto ou átomos de enxofre, por si sós ou em combinação.
Como exemplos de grupos heterocíclicos (C2-C6) com um único anel e com 5 a 7 membros no anel refere-se um grupo 2- tienilo, um grupo 3-tienilo, um grupo 2-furilo, um grupo 3- furilo, um grupo 2-piranilo, um grupo 3-piranilo, um 8 grupo 4-piranilo, um grupo 1-pirrolilo, um grupo 2-pirrolilo, um grupo 3-pirrolilo, um grupo 1-imidazolilo, um grupo 2-imidazolilo, um grupo 4-imidazolilo, um grupo 1-pirazolilo, um grupo 3-pirazolilo, um grupo 4-pirazolilo, um grupo 2-tiazolilo, um grupo 4-tiazolilo, um grupo 5-tiazolilo, um grupo 3-isotiazolilo, um grupo 4-isotiazolilo, um grupo 5-isotiazolilo, um grupo 2-oxazolilo, um grupo 4-oxazolilo, um grupo 5-oxazolilo, um grupo 3-isoxazolilo, um grupo 4-isoxazolilo, um grupo 5-isoxazolilo, um grupo 2-piridilo, um grupo 3-piridilo, um grupo 4-piridilo, um grupo 2-piradinilo, um grupo 2-pirimidinilo, um grupo 4-pirimidinilo, um grupo 5-pirimidinilo, um grupo 3- piridazinilo, um grupo 4-piridazinilo, um grupo 2-1,3,4-oxadiazolilo, um grupo 2-1,3,4-tiadiazolilo, um grupo 3-1,2,4-oxadiazolilo, um grupo 5-1,2,4-oxadiazolilo, um grupo 3-1,2,4-tiadiazolilo, um grupo 5-1,2,4-tiadiazolilo, um grupo 3-1,2,5-oxadiazolilo, um grupo 3-1,2,5-tiadiazolilo e semelhante.
Como exemplos de grupos heterociclicos(C5-C9) com dois anéis fundidos e com um número de átomos do anel compreendido entre 8 e 10 refere-se um grupo 2- benzofuranilo, um grupo 3-benzofuranilo, um grupo 4- benzofuranilo, um grupo 5-benzofuranilo, um grupo 6- benzofuranilo, um grupo 7-benzofuranilo, um grupo 1- isobenzofuranilo, um grupo 4-isobenzofuranilo, um grupo 5- isobenzofuranilo, um grupo 2-benzotienilo, um grupo 3- benzotienilo, um grupo 4-benzotienilo, um grupo 5- benzotienilo, um grupo 6-benzotienilo, um grupo 7- benzotienilo, um grupo 1 -isobenzotienilo, um grupo 4- isobenzotienilo, um grupo 5-isobenzotienilo , um grupo 2- cromenilo, um grupo 3-cromenilo, um grupo 4 -cromenilo, um 9 grupo 5-cromenilo, um grupo 6-cromenilo, um grupo 7-cromenilo, um grupo 8-cromenilo, um grupo 1-indolizinilo, um grupo 2-indolizinilo, um grupo 3-indolizinilo, um grupo 5-indolizinilo, um grupo 6-indolizinilo, um grupo 7-indolizinilo, um grupo 8-indolizinilo, um grupo 1-isoindolilo, um grupo 2-isoindolilo, um grupo 4-isoindolilo, um grupo 5-isoindolilo, um grupo 1-indolilo, um grupo 2-indolilo, um grupo 3-indolilo, um grupo 4- indolilo, um grupo 5- -indolilo, um grupo 6-indolilo, um grupo 7-indolilo, um grupo 1- -indazolilo, um grupo 2- indazolilo, um grupo 3-indazolilo, um grupo 4-indazolilo, um grupo 5-indazolilo, um grupo 6-indazolilo, um grupo 7-indazolilo, um grupo 1-purinilo, um grupo 2-purinilo, um grupo 3-purinilo, um grupo 6-purinilo, um grupo 7-purinilo, um grupo 8-purinilo, um grupo 2-quinolilo, um grupo 3-quinolilo, um grupo 4-quinolilo, um grupo 5-quinolilo, um grupo 6-quinolilo, um grupo 7-quinolilo, um grupo 8-quinolilo, um grupo 1-isoquinolilo, um grupo 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, um grupo 5-isoquinolilo, um grupo 6- isoquinolilo, um grupo 7-isoquinolilo, um grupo 8- isoquinolilo, um grupo 1-ftalazinilo, um grupo 5- ftalazinilo, um grupo 6-ftalazinilo, um grupo 1-2,7-naftiridinilo, um grupo 3-2,7-naftiridinilo, um grupo 4-2,7-naftiridinilo, um grupo 1-2,6-naftiridinilo, um grupo 3- 2,6-naftiridinilo, um grupo 4-2, β-naftiridinilo, um grupo 2- 1,8-naftiridinilo, um grupo 3-1,8-naftiridinilo, um grupo 4- 1,8-naftiridinilo, um grupo 2-1,7-naftiridinilo, um grupo 3- 1,7-naftiridinilo, um grupo 4-1,7-naftiridinilo, um grupo 5- 1,7-naftiridinilo, um grupo 6-1,7-naftiridinilo, um grupo 8-1,7-naftiridinilo, um grupo 2-1,6-naftiridinilo, um grupo 3-1, 6-naftiridinilo, um grupo 4-1,6-naftiridinilo, um grupo 10 5- 1,6-naftiridinilo, um grupo 7-1,6-naftiridinilo, um grupo 8-1,6-naftiridinilo, um grupo 2-1,5-naftiridinilo, um grupo 3-1,5-naftiridinilo, um grupo 4-1,5-naftiridinilo, um grupo 6- 1,5-naftiridinilo, um grupo 7-1,5-naftiridinilo, um grupo 8-1,5-naftiridinilo, um grupo 2-quinoxalinilo, um grupo 5- quinoxalinilo, um grupo 6-quinoxalinilo, um grupo 2- quinazolinilo, um grupo 4-quinazolinilo, um grupo 5- quinazolinilo, um grupo 6-quinazolinilo, um grupo 7- quinazolinilo, um grupo 8-quinazolinilo, um grupo 3- cinolinilo, um grupo 4-cinolinilo, um grupo 5-cinolinilo, um grupo 6-cinolinilo, um grupo 7-cinolinilo, um grupo 8-cinolinilo, um grupo 2-pteridinilo, um grupo 4-pteridinilo, um grupo 6-pteridinilo, um grupo 7-pteridinilo e semelhantes.
De preferência, é possível referir um grupo 2-piridilo, um grupo 3-piridilo e um grupo 4-piridilo.
Como exemplos concretos de substituintes dos compostos utilizados de acordo com a presente invenção refere-se os seguintes.
De preferência, como exemplos concretos de radicais -N- (CH2)m-V- (CH2) n-R6 refere-se os seguintes grupos 1) a 4) . 11
12 u
NHj ftl
9« A
Η
ι^Α^ίΑρ
f
&
A
H 13
2) 14 j—Λ Μ >
Οί ΧΝ
MHj Η
1^1 Ν •-Χ/
Ν
Gi 3) 15 Ν
.jSSt
li ,
,Λ N*-*
4) 16 ϋ
η
Cl
Ν
De preferência, como exemplos do radical A refere-se os grupos 1) e 2) seguintes.
HO
17
f
2) 18
Como compostos preferidos utilizados de acordo com a presente invenção refere-se os seguintes: (1) um derivado de benzopirano de fórmula estrutural (I), tal como definido antes, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o símbolo R6 representa um anel benzeno. A seguir, são apresentados exemplos concretos de compostos que podem ser utilizados de acordo com a presente invenção, embora a presente invenção não esteja limitada a estes. Tal como aqui utilizado, 0 termo "Me" designa metilo, o termo "Et" designa etilo, 0 termo "Pr" designa propilo, o termo "Bu" designa butilo, 0 termo "Ac" designa acetilo (COCH3) e 0 termo designa uma ligação. 19
R11 R13 R14 R11 R13 R14 R11 R13 R14 Η H Et Η H iPr Η H nPr Η H nBu H Cl H H H Cl Η H tBu H Br H H H Br Me CH2OH H Me H CH2OH Me iPr H Me nPr H Me nBu H Me tBu H Et H Et Et Et H iPr Et iPr H nPr iPr nPr H nBu nPr nBu H tBu nBu 20
R11 R13 R14 R11 R13 R14 R11 R13 R14 Η H Et Η H iPr Η H nPr Η H nBu H Cl H H H Cl Η H tBu H Br H H H Br Me CH2OH H Me H CH2OH Me iPr H Me nPr H Me nBu H Me tBu H Et H Et Et Et H iPr Et iPr H nPr iPr nPr H nBu nPr nBu H tBu nBu 21
R11 RiJ R14 R11 RiJ R14 R11 RiJ R14 Η H Et Η H iPr Η H nPr Η H nBu H Cl H H H Cl Η H tBu H Br H H H Br Me CH2OH H Me H CH2OH Me iPr H Me nPr H Me nBu H Me tBu H Et H Et Et Et H iPr Et iPr H nPr iPr nPr H nBu nPr nBu H tBu nBu
22 HN-R
23
R11 R12 Η Me Η Et Η iPr Η nPr Η nBu Me tBu Me Me nBu H tBu Me
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R11 R13 R14 R11 R13 R14 R11 R13 R14 Η H Et Η H iPr Η H nPr Η H nBu H Cl H H H Cl Η H tBu H Br H H H Br Me CH2OH H Me H CH2OH Me iPr H Me nPr H Me nBu H Me tBu H Et H Et Et H iPr iPr H nPr nPr H nBu nBu H tBu 142
R11 R13 R14 R11 R13 R14 R11 R13 R14 Η H Et Η H iPr Η H nPr Η H nBu H Cl H H H Cl Η H tBu H Br H H H Br Me CH2OH H Me H CH2OH Me iPr H Me nPr H Me nBu H Me tBu H Et H Et Et H iPr iPr H nPr nPr H nBu nBu H tBu 143
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R11 R13 R14 R11 R13 R14 R11 R13 R14 Η H Et Η H iPr Η H nPr Η H nBu H Cl H H H Cl Η H tBu H Br H H H Br Me CH2OH H Me H CH2OH Me iPr H Me nPr H Me nBu H Me tBu H Et H Et Et H iPr iPr H nPr nPr H nBu nBu H tBu 145
R11 R13 R14 R11 R13 R14 R11 R13 R14 Η H Et Η H iPr Η H nPr Η H nBu H Cl H H H Cl Η H tBu H Br H H H Br Me CH2OH H Me H CH2OH Me iPr H Me nPr H Me nBu H Me tBu H Et H Et Et H iPr iPr H nPr nPr H nBu nBu H tBu 146
R11 R13 R14 R11 R13 R14 R11 R13 R14 Η H Et Η H iPr Η H nPr Η H nBu H Cl H H H Cl Η H tBu H Br H H H Br Me CH2OH H Me H CH2OH Me iPr H Me nPr H Me nBu H Me tBu H Et H Et Et H iPr iPr H nPr nPr H nBu nBu H tBu 147
R11 R13 R14 R11 R13 R14 R11 R13 R14 Η H Et Η H iPr Η H nPr Η H nBu H Cl H H H Cl Η H tBu H Br H H H Br Me CH2OH H Me H CH2OH Me iPr H Me nPr H Me nBu H Me tBu H Et H Et Et H iPr iPr H nPr nPr H nBu nBu H tBu 148
R11 Ri3 R14 R11 Ri3 R11 R13 i—1 H H Et H H iPr H H nPr H H nBu H Cl H H H Cl H H tBu H Br H H H Br Me CH2OH H Me H CH2OH
Me iPr H Me nPr H Me nBu H Me tBu H Et H Et Et H iPr iPr H nPr nPr H nBu nBu H tBu 0 composto de acordo com a presente invenção possui átomos de carbono assimétricos na posição 3 e na posição 4, pelo que estão presentes isómeros ópticos com base nos átomos de carbono assimétricos, sendo também possível utilizar as substâncias opticamente activas na aplicação da presente invenção, tal como modificações racémicas. Além do mais, é possível incluir os isómeros cis e trans com base 149 na configuração da posição 3 e da posição 4, sendo preferível o isómero trans.
Além disso, no caso de os compostos poderem formar sais, então também é possível utilizar os seus sais farmaceuticamente aceitáveis enquanto ingredientes activos.
Como exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis refere-se os sais de cloridrato, bromidrato, sulfato, metano-sulfonato, acetato, benzoato, tartrato, fosfato, lactato, maleato, fumarato, malato, gluconato, salicilato e semelhantes.
De preferência, é possível referir os sais de cloridrato, maleato e metano-sulfonato. 0 composto de fórmula estrutural (I-a) ou (ΙΙ-a), isto é o composto de fórmula estrutural (I) ou (II) em que o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R3 representa um grupo hidroxi, pode ser obtido por reacção do composto de fórmula estrutural (1) ou (2) com o composto de fórmula estrutural (3) num solvente inerte, conforme ilustrado no esquema seguinte. 150
R3 N 1 I H R1 ^^^0- R1 ’ Cata: m
Catalisador ácido
Como solventes utilizados para a reacção do composto de fórmula estrutural (1) ou (2) com o composto de fórmula estrutural (3) é possível utilizar os seguintes. É possível referir solventes do tipo sulfóxido, por exemplo, dimetilsulfóxido; solventes do tipo amida, por exemplo, dimetilformamida e dimetilacetamida; solventes de tipo éter, por exemplo, éter dietílico, dimetoxietano, tetra-hidrofurano e dioxano; solvente de tipo halogenado, por exemplo, diclorometano, clorofórmio e dicloroetano; solventes de tipo nitrilo, por exemplo, acetonitrilo e propionitrilo; solventes de tipo hidrocarboneto aromático, por exemplo, benzeno e tolueno; solventes de tipo hidrocarboneto, por exemplo, hexano e heptano; solventes de tipo éster, por exemplo, acetato de etilo; solventes de tipo álcool, por exemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol e etileno-glicol e água. Além disso, a reacção pode ser efectuada na ausência de qualquer solvente. De 151 preferência, é possível referir os solventes de tipo éter, os solventes de tipo nitrilo e os solventes de tipo álcool.
De um modo geral, a temperatura de reacção está compreendida entre -80°C e a temperatura de refluxo do solvente de reacção e de preferência entre -10°C e 100°C. A proporção molar dos materiais de reacção é de 0,5-4,0 e de preferência de 1,0-2,0 para o composto (3)/composto (1) ou (2). É possível utilizar catalisadores ácidos na reacção.
Como catalisadores ácidos utilizados refere-se ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido clorídrico e ácido sulfúrico, ácidos de Lewis, por exemplo, cloreto de alumínio, tetracloreto de titânio, complexo de trifluoreto de boro-éter dietílico, ácido perclórico, perclorato de lítio, brometo de lítio e trifluorometano-sulfonato de itérbio.
Como catalisadores ácidos preferidos refere-se o brometo de lítio e o perclorato de lítio. A síntese de compostos opticamente activos nos compostos de fórmula estrutural (I) ou (II) pode ser efectuada por meio da utilização de um método para a resolução óptica do racemato (patente de invenção japonesa aberta ao público n° Hei 3-141286, patente de invenção norte-americana n° 5097037 e patente de invenção europeia n° 409165).
Além do mais, a síntese do composto de fórmula estrutural (1) ou (2) pode ser efectuada utilizando o seguinte processo de síntese: - processo sintético geral do anel benzopirano; o anel benzopirano pode ser sintetizado de acordo com métodos conhecidos (tais como os métodos descritos por j. 152 M. Evans et al., J. Med. Chem. 1984, 27, 1127; J. Med.
Chem. 1986, 29, 2194; J. T. North et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 3397; bem como nas patentes de invenção japonesas abertas ao público nos Sho 56-57785, Sho 56-57786, Sho 58-188880, Hei 2-141, Hei 10-87650 e Hei 11-209366 e semelhantes); - indolo ou oxiindolo T. Sakamoto, et al., Heterocycles, 1986, 24, 31, M. Belley, et. al., Synthesis, 2001, 222, A.D. Cross, et al., J. Chem. Soc., 1961, 2714; - imidazolinona J. Kitteringham, et. al., Synthetic Commun. , 2000, 30, 1937; - quinolina S. Imor, et al., Synthetic Commun., 1996, 26, 2197, Y. Kitahara, et al., Tetrahedron, 1997, 53, 6001, A. G. Osborne, et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1993, 181, R. T. Shuman, et al., J. Org. Chem., 1990, 55, 738, T. Sakamoto, et al., Chem. Pharm. Buli., 1981, 29, 2485, Y. Tsuji, et al., J. Org. Chem., 1987, 52, 1673, Z. Song, et al., J. Heterocyclic Chem., 1993, 30, 17; - quinolinona M. R. Sabol, et al., Synthetic Commun., 2000, 30, 427, Z-Y. Yang, et al., Tetrahedron Lett., 1999, 40, 4505, H-B Sun, et al., Synthesis, 1997, 1249, A. Guiotto, et al., J. Heterocyclic Chem. 1989, 26, 917, K. Konno, et al., Heterocycles 1986, 24, 2169, E. Fernandez, et al., Synthesis 1995, 1362; - benzotiazole ou triazole N. B. Ambati, et al., Synthetic Commun., 1997, 27, 1487, 153 D. E. Burton., et al., J. Chem. Soc (C) . 1968, 1268; - quinoxalina ou quinoxalinona J. H. Liu, et al., J. Org. Chem., 2000, 65, 3395, J. J. Li, et al., Tetrahedron Lett. ,, 1999, 40, 4507 Y. Ahmed, et al., Buli. Chem. Soc. Jpn. , 1987, 60, - benzoaxadinona G. H. Jones, et al., J. Med. Chem. , 1987, 30, 295, J. L. Wright, et al., J, . Med. Chem. ,, 2000, 43, 3408 M. Kluge, et al., J. Heterocyclic Chem., 1995,32, 395. O composto de fórmula estrutural (1-a) ou (2-a), isto é, o composto de fórmula estrutural (I) ou (II) em que o símbolo A representa um grupo de fórmula geral (5), o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R3 representa um grupo hidroxi, pode ser obtido a partir de um composto de fórmula estrutural (6) ou (7), em conformidade com métodos conhecidos (tais como os métodos descritos por J. M. Evans et al., J. Med. Chem. 1984, 27, 1127; J. Med. Chem. 1986, 29, 2194; J. T. North et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 3397; bem como nas patentes de invenção japonesas abertas ao público nos Sho 56-57785, Sho 56-57786, Sho 58-188880, Hei 2-141, Hei 10-87650 e Hei 11-209366 e semelhantes) . 154
0 composto de fórmula estrutural (6) ou (7) pode ser obtido por meio da reacção de um composto (8) com o composto (9) (veja-se, Y. Tsuji et al., J. Org. Chem., 1987, 52, 1673) .
Como solventes utilizados na reacção do composto de fórmula estrutural (8) com o composto de fórmula estrutural (9), é possivel referir os seguintes. É possivel referir solventes do tipo sulfóxido, por exemplo, dimetilsulfóxido; solventes do tipo amida, por exemplo, dimetilformamida e dimetilacetamida; solventes de tipo éter, por exemplo, éter dietílico, dimetoxietano, tetra-hidrofurano, dioxano e éter dietileno-glicol-dimetílico; solvente de tipo halogenado, por exemplo, 155 diclorometano, clorofórmio e dicloroetano; solventes de tipo nitrilo, por exemplo, acetonitrilo e propionitrilo; solventes de tipo hidrocarboneto aromático, por exemplo, benzeno e tolueno; solventes de tipo hidrocarboneto, por exemplo, hexano e heptano; solventes de tipo éster, por exemplo, acetato de etilo; solventes de tipo álcool, por exemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol e etileno-glicol e água. Além disso, a reacção pode ser efectuada na ausência de qualquer solvente. De preferência, é possivel referir os solventes de tipo éter, os solventes de tipo nitrilo e os solventes de tipo álcool.
De um modo geral, a temperatura de reacção está compreendida entre -80°C e a temperatura de refluxo do solvente de reacção e de preferência entre -10°C e 200°C. A proporção molar dos materiais de reacção é de 0,1-4,0 e de preferência de 0,5-2,0 para o composto (8)/composto (9).
Na reacção é possivel utilizar catalisadores de metais de transição e ligandos.
Como catalisadores de metais de transição utilizados refere-se cloreto de ruténio, diclorotris-(trifenilfosfina)-ruténio, dibromotris(trifenilfosfina)-ruténio, di-hidreto de tetraquis(trifenilfosfina)-ruténio, (q4-ciclooctadieno)( ηβ-ciclooctatrieno)-ruténio, dímero diclorotricarbonil-ruténio, dodecacarbonil-trirruténio, (r|5-pentametilciclo-pentadienil) -cloro- (r|4-ciclooctatrieno) -ruténio, acetato de paládio, cloreto de paládio, diclorobis(trifenilfosfina)-paládio, tetraquistrifenilfosfina-paládio, bis(dibenzilideno-acetona)-paládio, cloreto de ródio, clorotris-(trifenilfosfina)-ródio, hidreto de carboniltristrifenil-fosfina-ródio, hidreto de tris(trifenilfosfina)-ródio, di- 156 μ-clorotetracarbonil-dirródio, clorocarbonil-bis (trifenil-fosfina)-irídio, (r|5-pentametilciclopentadienil)-dicloro-íridio, tetraquistrifenilfosfina-níquel, octacarbonilo de cobalto, ^5-cicloopentadienil)-dicarbonil-cobalto e semelhantes.
De preferência, é possível referir cloreto de ruténio.
Como ligandos refere-se ligandos monodentados de fosfina, por exemplo, trimetilfosfina, trietilfosfina, tri-n-propilfosfina, tri-i-propilfosfina, tri-n-butilfosfina, tri-t-butilfosfina, triciclo-hexilfosfina, trifenilfosfina e tri- (o-tolil)-fosfina, ligandos bidentados de fosfina, por exemplo, 1,2-bisdifenilfosfinoetano, 1,3-bisdifenikl-fosfinopropano, 1,4-bisdifenilfosfinobutano e 1,2-dietil-fosfinoetano, ligandos de fosfito, por exemplo, trietilfosfito, tributilfosfito, trifenilfosfito e tri-(o-tolil)-fosfito.
De preferência, refere-se trifenilfosfina, tri-n-butilfosfina e tri-t-butilfosfina. 0 composto de fórmula estrutural (6) ou (7) também pode ser obtido por meio da reacção do composto (8) com o composto (10), na presença de um catalisador ácido (veja-se, Y. Kitahara et ai., Tetrahedron Lett., 1997, 53, 6001, Z. Song et al., J. Heterocyclic Chem., 1993, 30, 17).
157
Como solventes utilizados na reacção do composto de fórmula estrutural (8) com o composto de fórmula estrutural (10), é possivel referir os seguintes. É possivel referir solventes do tipo sulfóxido, por exemplo, dimetilsulfóxido; solventes do tipo amida, por exemplo, dimetilformamida e dimetilacetamida; solventes de tipo éter, por exemplo, éter dietilico, dimetoxietano, tetra-hidrofurano, dioxano e éter dietileno-glicol-dimetílico; solventes de tipo halogenado, por exemplo, diclorometano, clorofórmio e dicloroetano; solventes de tipo nitrilo, por exemplo, acetonitrilo e propionitrilo; solventes de tipo hidrocarboneto aromático, por exemplo, benzeno e tolueno; solventes de tipo hidrocarboneto, por exemplo, hexano e heptano; solventes de tipo éster, por exemplo, acetato de etilo; solventes de tipo álcool, por exemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol e etileno-glicol; solventes de tipo ácido orgânico, por exemplo, ácido acético e ácido trifluoroacético e água. Além disso, a reacção pode ser efectuada na ausência de qualquer solvente. De preferência, é possível referir os solventes de tipo éter, os solventes de tipo nitrilo, os solventes de tipo álcool e os solventes de tipo ácido orgânico.
Como catalisadores ácidos utilizados refere-se ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico, ácidos organo-sulfónicos, por exemplo, ácido metano-sulfónico e ácido paratolueno-sulfónico, ácidos de Lewis, por exemplo, cloreto de alumínio, tetracloreto de titânio, complexo de trifluoreto de boro-éter dietilico, ácido perclórico, cloreto de zinco, brometo de zinco, iodeto de zinco, cloreto de ferro (III), cloreto de ferro (II), cloreto de 158 cobre (I) e cloreto de cobre (II) . De preferência, é possível referir o ácido clorídrico e o cloreto de zinco.
De um modo geral, a temperatura de reacção está compreendida entre -80°C e a temperatura de refluxo do solvente e de preferência entre -10°C e 200°C. A proporção molar dos materiais de reacção é de 1-10 e de preferência de 1-3 para o composto (10)/composto (8).
Além do mais, as sínteses dos compostos opticamente activos dos compostos de fórmula estrutural (1) ou (2) pode ser efectuada por meio da utilização de métodos de síntese assimétricos (tradução do pedido de patente de invenção japonesa PCT n° Hei 5-507645, patentes de invenção japonesas abertas ao público nos Hei 5-301878 e Hei 7-285983, patente de invenção europeia aberta ao público n° 535377 e patente de invenção norte-americana n° 5420314) . O composto de fórmula estrutural (I-a) ou (ΙΙ-a), isto é o composto de fórmula estrutural (I) ou (II) em que o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R3 representa um grupo hidroxi, pode ser obtido submetendo o composto de fórmula estrutural (11) ou (12) e o composto de fórmula estrutural (13) a uma reacção de aminação redutiva num solvente inerte, conforme ilustrado no esquema seguinte. 159
Como solventes utilizados na reacção do composto de fórmula estrutural (11) ou (12) com o composto de fórmula estrutural (13), é possível referir os seguintes. É possível referir solventes do tipo sulfóxido, por exemplo, dimetilsulfóxido; solventes do tipo amida, por exemplo, dimetilformamida e dimetilacetamida; solventes de tipo éter, por exemplo, éter dietílico, dimetoxietano, tetra-hidrofurano, dioxano e éter dietileno-glicol-dimetílico; solventes de tipo halogenado, por exemplo, diclorometano, clorofórmio e dicloroetano; solventes de tipo nitrilo, por exemplo, acetonitrilo e propionitrilo; solventes de tipo hidrocarboneto aromático, por exemplo, benzeno e tolueno; solventes de tipo hidrocarboneto, por exemplo, hexano e heptano; solventes de tipo éster, por exemplo, acetato de etilo; solventes de tipo álcool, por exemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol e etileno-glicol e água. Além disso, a reacção pode ser efectuada na ausência de qualquer solvente. De preferência, é possível 160 referir os solventes de tipo éter e os solventes de tipo álcool. O composto de fórmula estrutural (i-c) ou (Il-c), isto é, o composto de fórmula estrutural (I) ou (II) em que os simbolo R4 representa um átomo de hidrogénio, o símbolo R3 representa um grupo hidroxi e o símbolo A representa um grupo de fórmula geral (15), também pode ser obtido por meio da reacção do composto de fórmula estrutural (16) ou (17) com o composto de fórmula estrutural (18), num solvente inerte, conforme ilustrado no esquema seguinte.
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Como solventes utilizados na reacção do composto de fórmula estrutural (16) ou (17) com o composto de fórmula estrutural (18), é possível referir os seguintes. É possível referir solventes do tipo sulfóxido, por exemplo, dimetilsulfóxido; solventes do tipo amida, por exemplo, dimetilformamida e dimetilacetamida; solventes de tipo éter, por exemplo, éter dietílico, dimetoxietano, tetra-hidrofurano, dioxano e éter dietileno-glicol-dimetílico; solventes de tipo halogenado, por exemplo, 161 diclorometano, clorofórmio e dicloroetano; solventes de tipo nitrilo, por exemplo, acetonitrilo e propionitrilo; solventes de tipo hidrocarboneto aromático, por exemplo, benzeno e tolueno; solventes de tipo hidrocarboneto, por exemplo, hexano e heptano; solventes de tipo éster, por exemplo, acetato de etilo; solventes de tipo álcool, por exemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol e etileno-glicol e água. Além disso, a reacção pode ser efectuada na ausência de qualquer solvente. De preferência, é possivel referir os solventes de tipo álcool.
De um modo geral, a temperatura de reacção está compreendida entre -80°C e a temperatura de refluxo do solvente e de preferência entre -10°C e 50°C. A proporção molar dos materiais de reacção é de 0,5-4,0 e de preferência de 0,8-2,0 para o composto (18)/ /composto (16) ou (17) . O composto de fórmula estrutural (I-d) ou (ΙΙ-d), isto é, o composto de fórmula estrutural (I) ou (II) em que o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio, o símbolo R3 representa um grupo hidroxi e o símbolo A representa um grupo de fórmula geral (19), pode ser obtido submetendo o composto de fórmula estrutural (20) ou (21) a uma reacção de redução num solvente inerte, conforme ilustrado no esquema seguinte. 162
¥t 0 composto de fórmula estrutural (I-e) ou (ΙΙ-e), isto é, o composto de fórmula estrutural (I) ou (II) em que o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio, o símbolo R3 representa um grupo hidroxi e o símbolo A representa um grupo de fórmula geral (22) (o símbolo X representa S02 ou CO e o símbolo Y representa S ou 0), também pode ser obtido submetendo o composto de fórmula estrutural (23) ou (24) a uma reacção de fecho do anel sob condições básicas, conforme ilustrado no esquema seguinte. 163
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Tal como descrito antes, os inventores da presente invenção concluíram que o composto de fórmula estrutural (I) ou (II) apresenta um potente efeito de prolongamento do período refractário. 0 efeito de prolongamento do período refractário é um dos mecanismos da acção anti-arrítmica e constitui um indicador importante que pode ser considerado para a avaliação da eficácia em arritmias clínicas. Os agentes anti-arrítmicos convencionais que possuem um efeito de prolongamento do período refractário como mecanismo principal (tais como d-sotalol, que pertence à classe III da classificação de agentes anti-arrítmicos de acordo com Vaughan Williams) têm apresentado problemas terapêuticos uma vez que induzem arritmias extremamente perigosas que originam morte súbita a partir de, por exemplo, taquicardia ventricular polimórfica entre outros, devido ao prolongamento do potencial de acção no músculo ventricular associado ao efeito de prolongamento do período refractário, tornando-se assim um problema terapêutico principalmente em arritmias do músculo auricular (tal como 164 taquicardia supraventricular, flutter auricular, fibrilação auricular e semelhantes).
Para resolver estes problemas, os inventores da presente invenção investigaram os compostos que possuíam um efeito de prolongamento do período refractário selectivo para o músculo auricular em vez do músculo ventricular e concluíram que o composto de fórmula estrutural (I) ou (II) possui um efeito de prolongamento do período refractário que é selectivo para o músculo auricular sem influenciar o período refractário e o potencial de acção do músculo ventricular. A diferença entre as conclusões dos investigadores e a técnica anterior consiste em proporcionar o efeito de prolongamento do período refractário que é selectivo para o músculo auricular com este conjunto de compostos, que pode ser demonstrada pelo facto de não influenciar no período de duração do potencial de acção do músculo ventricular isolado e de não influenciar 0 QT no electrocardiograma de animais anestesiados. De acordo com o referido antes, os compostos da presente invenção não apresentam uma acção de arritmia no músculo ventricular, podendo assim contribuir para uma utilização muito mais segura em arritmias, principalmente do músculo auricular, quando comparados com a técnica anterior. 0 presente conhecimento técnico é benéfico para utilizações terapêuticas ou preventivas como agentes anti-fibrilação auricular, agentes anti-flutter auricular e como agentes anti-taquicardia auricular associados a arritmias auriculares paroxismais, crónicas, pré-cirúrgicas, intracirúrgicas ou pós-cirúrgicas, para a prevenção de progressão que origina a um embolo devido a arritmias com uma natureza auricular, para a prevenção da progressão que 165 origina a arritmias ou taquicardias ventriculares resultantes de arritmias ou taquicardias auriculares, e para evitar o prognóstico de perigo de vida devido à acção preventiva sobre as arritmias ou taquicardias auriculares que originam arritmias ou taquicardias ventriculares. A presente invenção proporciona uma composição farmacêutica, ou uma composição farmacêutica veterinária, que contém um composto de fórmula estrutural (I) ou (II) numa quantidade eficaz para estes tratamentos.
Como vias de administração do composto de acordo com a invenção é possível referir forma para administração por via parentérica, tal como injecções (injecções subcutâneas, intravenosas, intramusculares e intraperitoneais), unguentos, supositórios, aerossóis e semelhantes, e formas para a administração por via oral, tais como comprimidos, cápsulas, grânulos, pílulas, xaropes, soluções, emulsões, suspensões e semelhantes. A composição farmacêutica, ou a composição farmacêutica veterinária, descrita antes contém o composto de acordo com a presente invenção numa quantidade compreendida entre cerca de 0,01% e 99,5% e de preferência entre cerca de 0,1% e 30% com base no peso total da composição.
Para além do composto de acordo com a invenção ou da composição que contém o composto, também podem estar presentes outros compostos activos farmacêuticos ou veterinários.
Além disso, estas composições podem conter diversos compostos de acordo com a invenção. A quantidade do composto de acordo com a invenção utilizável para a administração clínica pode variar em 166 função da idade, do peso e da sensibilidade do paciente, da patologia sintomática e semelhantes, embora a quantidade eficaz para administração clinica esteja normalmente compreendida entre cerca de 0,003 g e 1,5 g e de preferência entre 0,01 g e 0,6 g por dia para adultos. No entanto, se necessário, é possível utilizar uma quantidade diferente da referida no intervalo anterior. O composto de acordo com a presente invenção é formulado para administração por meio de dispositivos farmacêuticos convencionais. isto é, os comprimidos, as cápsulas, os grânulos e as pílulas para a administração por via oral são preparados utilizando excipientes, tais como sacarose, lactose, glicose, amido e manitol; aglutinantes, tais como hidroxipropil-celulose, xarope, goma arábica, gelatina, sorbitol, adragante, metil-celulose e polivinil-pirrolidona; desintegrantes, tais como amido, carboximetil-celulose ou o seu sal de cálcio, celulose microcristalina e polietileno-glicol; lubrificantes, tais como talco, estearato de magnésio ou de cálcio e sílica; agentes de lubrificação, tais como laurato de sódio e glicerol; e semelhantes.
As injecções, as soluções, as emulsões, as suspensões, os xaropes e os aerossóis são preparados utilizando solventes para os componentes activos, tais como água, álcool etílico, álcool isopropílico, propileno-glicol, 1,3-butileno-glicol e polietileno-glicol; tensioactivos, tais como éster de ácido gordo de sorbitano, éster de ácido gordo de polioxietileno-sorbitano, éster de ácido gordo de polioxietileno, éter de polioxietileno de óleo de rícino hidrogenado e lecitina; agentes de suspensão, tais como sal 167 de sódio de carboximetilo, derivados de celulose, tais como metil-celulose ou semelhantes, e borrachas naturais, tais como goma arábica, adragante ou semelhantes; e conservantes, tais como ésteres de ácido p-hidroxibenzóico, cloreto de benzalcónio, sais de ácido sórbico e semelhantes.
Para os unguentos, que são preparações farmacêuticas administradas por adsorção transdérmica, é possível utilizar vaselina branca, parafina líquida, álcoois superiores, unguentos de 'Macrogol', unguentos hidrofílicos, bases de tipo gel aquoso e semelhantes.
Os supositórios são preparados utilizando, por exemplo, gorduras de cacau, polietileno-glicol, lanolina, triglicéridos de ácidos gordos, óleo de coco, polissorbato e semelhantes.
Exemplos A presente invenção é ilustrada de um modo mais minucioso pelos exemplos seguintes, embora a presente invenção não seja limitada por estes exemplos.
Exemplos de síntese
Além do mais, o complexo de manganês 'salen' Ph,Ph (XX) e o complexo de manganês 'salen' Cyc,Ph (XY) designam compostos opticamente activos que satisfazem as fórmulas estruturais seguintes, os quais foram sintetizados de acordo com um método idêntico ao descrito na patente de invenção japonesa aberta ao público n° Hei 7-285983, 168 168
αη
Exemplo 1 de síntese (±)-trans-2,2,9-Trimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolin-3-ol.3/2 maleato
2,2,9-Trimetil-2H-pirano[2,3-g]quinolina
N
A uma solução de 6-amino-2,2-dimetilcromeno (10,1 g, 57,7 mmol) em etanol (500 mL), adicionou-se metilvinilcetona (33,0 mL, 404 mmol), ácido m-nitrobenzeno-sulfónico (21,1 g, 104 mmol), cloreto de zinco (1,97 g, 14,4 mol) e ácido clorídrico a 35% (24 mL, 289 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura resultante a 110°C durante 5 horas. Depois de se completar a reacção, removeu-se o etanol por destilação, adicionou-se água, neutralizou-se a solução resultante com hidrogeno-carbonato de sódio e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica resultante com uma solução aquosa de cloreto de sódio e secou-se sobre 169 sulfato de magnésio anidro. Depois de se remover o solvente por destilação, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de rendimento médio (hexano/acetato de etilo = 3/1) e obteve-se o produto desejado (rendimento: 38%).
Produto castanho amorfo. ^-NMR (CDC13) δ; 1,51 (s, 6H) , 2,59 (d, J= 0,6 Hz, 3H) , 5,90 (d, J= 9,9 Hz, 1H) , 6,59 (d, J= 9,9 Hz, 1H) , 7,11 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 7,25 (S, 1H) , 7,68 (s, 1H) , 8,57 (d, J= 4,4 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z; 226 [M+l] + (±)trans-2,2,9-Trimetil-4-[(2—feniletil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolin-3-ol
A uma solução de 2,2,9-trimetil-2H-pirano[2, 3-g]-quinolina (530 mg, 2,35 mmol) em dimetilsulfóxido (8 mL), adicionou-se N-bromossuccinimida (920 mg, 5,17 mmol) e água (1,6 mL) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 3 horas. Depois de se completar a reacção, adicionou-se água à solução de reacção e extraiu-se a solução resultante com acetato de etilo. Adicionou-se uma solução aquosa de hidrogeno-carbonato de sódio à fase aquosa e extraiu-se novamente a solução resultante com acetato de etilo. Secou-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de magnésio anidro e removeu-se o solvente por destilação para se obter um produto impuro de (±)-trans-3-bromo-2,2,9-trimetil-3, 4-di- 170 hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolina-4-ol. À temperatura ambiente, adicionou-se 1,4-dioxano (30 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 mol/L (5,64 mL) e agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Depois de se completar a reacção, adicionou-se água à solução de reacção, extraiu-se a solução resultante com acetato de etilo, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e removeu-se o solvente por destilação para se obter um produto impuro de 3,4-epoxi-2,2,9-trimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolina. Ao resíduo adicionou-se 1,4-dioxano (3,2 mL), perclorato de lítio (250 mg, 2,35 mmol) e 2-feniletilamina (0,35 mL, 2,82 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura resultante a 75°C durante 5 horas. Depois de se completar a reacção, adicionou-se uma solução aquosa de hidrogeno-carbonato de sódio à solução de reacção, extraiu-se a solução resultante com acetato de etilo, lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa de hidrogeno-carbonato de sódio e depois com uma solução aquosa de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Depois de se remover o solvente por destilação, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (hexano/acetato de etilo = 1/1) e obteve-se o produto desejado (3 passos, rendimento: 26%) . 1H-NMR (CDC13) δ; 1,26 (s, 3H) , 1,55 (s, 3H) , 2,59 (s, 3H) , 2,83 (t , J= : 6, 8 Hz, 2H) , 2,96- -3,12 (m, 3H), 3, 60 (d, J= 10,5 Hz, 1H) , 3, 88 (dd, J= 1,1 Hz, 10,5 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 4,2 Hz, 1H) , 7,18-7,32 (m, 6H) , 7,98 (d, , J = 1,1 Hz, 1H), 8, 60 (d, J = 4,4 Hz, 1H) . MS (ESI+) m/z; 363 [M+l]+. A uma solução de (±)-trans-2,2,9-trimetil-4-[(2-fenil-etil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-pirano[2, 3—g]quinolin-3-ol 171 (219 mg, 0,60 mmol) em acetato de etilo (3 mL), adicionou-se, gota a gota, uma solução de ácido maleico (77 mg, 0,66 mmol) em acetato de etilo (1 mL), arrefeceu-se a solução resultante até 0°C, adicionou-se hexano (10 mL) e removeu-se por filtração o sólido precipitado para se obter (±) — trans-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolin-3-ol.3/2 maleato (rendimento: 72%).
Cristais amarelos. P.f. 172°C-174°C (decomposição). 1H-NMR (DMSO-d6) δ; 1,17 (s, 3H) , 1,50 (s, 3H) , 2,59 (S, 3H) , 2,94-3,37 (m, 4H) , 4, 10 (dd , J = 6, 1 Hz, 9,4 Hz, 1H) ( - 4, 72 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6, ,09 (s, 3H) , 6, 33 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,23-7,35 (m, 6H), 7, 42 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,66 (d, J = 4,1 Hz, 1H) .
Exemplo 2 de sintese (±)-trans-2,2,7,9-Tetrametil-4-[(2-feniletil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol
Efectuou-se a sintese deste composto de acordo com o procedimento do exemplo 1 de sintese. 2,2,7, 9-Tetrametil-2H-pirano[2,3-g]quinolina
(Rendimento: 59%). 172
Produto oleoso castanho-escuro. 1H-NMR (CDC13) δ: 1,49 (s, 6H) , 2,54 (s, 3H) , 2,62 (s, 3H) , 5,86 (d, J= 9,9 Hz, 1H) , 6,55 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 7,00 (S, 1H) , 7,20 (S, 1H) , 7,60 (s, 1H) . MS (ESI+) m/z; 240 [M+l]+. (±)-trans-3-Bromo-2,2,7,9-tetrametil-3,4-di-hidro-2H-pirano-[2, 3—g]quinolina-4-ol
(Rendimento: 82%). 1H-NMR (CDCI3) δ; 1,47 (s, 3H) , 1,68 (s, 3H) , 2,58 (s, 3H) , 2,70 (s, 3H), 4,28 (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 5,14 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 8,37 (s, 1H). MS (ESI + ) m/z; 336, 338 [M+l] + . (±)-trans-2,2,7,9-Tetrametil-4-[(2-feniletil)-amino]-3, 4-di-hidro-2H-pirano[2,3 —g]quinolin-3-ol. (Rendimento: 17%).
Cristais brancos. P.f.: 144°C-147°C. 1H-NMR (CDCI3) δ; 1,25 (s, 3H) , 1,54 (s, 3H) , 1,90 (s lr, 1H), 2,55 (s, 3H) , 2,65 (s, 3H) , 2,81 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,97-3,10 (m, 2H), 3,19 (s lr, 1H), 3,58 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H) , 7,17-7,31 (m, 6H) , 7, 91 (s, 1H) . MS (ESI+) m/z; 377 [M+l]+. MS (ESI) m/z; 421 [M+45]+ (aduto HCOOH). 173
Exemplo 3 de síntese (±)-trans-2,2,8,9-Tetrametil-4-[(2-feniletil)-amino]-3, 4-di-hidro-2H-pirano[2,3 —g]quinolin-3-ol.1 maleato
Efectuou-se a síntese deste composto de acordo com o procedimento do exemplo 1 de síntese. 2,2,8,9-Tetrametil-2H-pirano[2,3—g]quinolina
(Rendimento: 50%) 1H-NMR (CDC13) δ; 1,50 (s, 6H) , 2,50 (s, 3H) , 2,66 (s, 3H) , 5,87 (d, J= 9,9 Hz, 1H) , 6,57 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 7,26 (s, 1H) , 7,63 (s, 1H) , 8,48 (s, 1H) . MS (ESI + ) m/z; 240 [M+l] + (±)-trans-3-Bromo-2,2,7,9-tetrametil-3,4-di-hidro-2H-pirano-[2,3—g]quinolina-4-ol
(Rendimento: 65%) 174 1H-NMR (CDC13) δ; 1,48 (s, 3H) , 1,69 (s, 3H) , 1,80 (s lr, 1H), 2,46 (s, 3H) , 2,56 (s, 3H) , 4,28 (d, J= 9,6 Hz, 1H) , 5,15 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 8, 42 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) . MS (ESI + ) m/z; 336, 338 [M+l] + (±)-trans-2,2,8,9-Tetrametil-4-[(2-feniletil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3 —g]quinolin-3-ol.1 maleato (Rendimento: 4%).
Cristais brancos. P . f.: 199°C-203°C. 1H-NMR (DMSO-de) δ ; 1,17 (s, 3H) , 1,50 (s, 3H) , 2,41 (S, 3H) , 2,4 9 » (s, 3H), 2,89-3,40 (m, 4H) , 4, 07 (dd, J : = 5, Hz, 9, 4 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 9 ,4 Hz, 1H), . 6,05 (S, 2H) 6,28 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,22-7, , 35 (m, 5H) , 7,43 (S, 1H) 8,36 (s, 1H) , 8,59 (s, 1H) . MS (ESI + ) m/z; 377 [M+l] +. MS (ESI ) m/z; 421 [M+45]+ (aduto HCOOH).
Exemplo 4 de síntese (±)-trans-2,2,7-Trimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-3, 4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolin-3-ol.3/2 maleato HH^Ph
2,2,7-Trimetil-2H-pirano[2,3—g]quinolina 175
A 6-amino-2,2-dimetilcromeno (1/00 g, 5,71 mmol), adicionou-se ácido clorídrico a 35% (1,43 mL, 17,1 mmol), p-cloranilo (1,40 g, 5,71 mmol) e n-butanol (1,3 mL), à temperatura ambiente, e aumentou-se a temperatura até 120°C. Adicionou-se uma solução de crotil-aldeido (0,567 mL, 6,84 mmol) em n-butanol (0,52 mL) e agitou-se a mistura resultante a 120°C durante 120 minutos. Adicionou-se uma solução de cloreto de zinco (0,777 g, 5,71 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) e agitou-se a mistura resultante a 120°C durante 20 minutos. Depois de se completar a reacção, adicionou-se uma solução aquosa de hidrogeno-carbonato de sódio, extraiu-se a solução resultante com acetato de etilo e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Depois de se remover o solvente por destilação, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (hexano/acetato de etilo = 2/1) e deixou-se recristalizar a partir de acetato de etilo para se obter o produto desejado (rendimento: 22%). Sólido cinzento. 1H-NMR (CDC13) δ; 1,48 (s, 6H) , 2,67 (s, 3H) , 5,87 (d, J= 9,9 Hz, 1H) , 6,55 (d, J= 9,9 Hz, 1H) , 7,05 (s, 1H) , 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H) , 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H) . MS (ESI + ) m/z; 226 [M+l] + . MS (ESI-) m/z; 225 [M] + . (±)-trans-3-Bromo-2,2,7-trimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano-[2,3—g]quinolina-4-ol~ 176
OH
Efectuou-se a síntese deste composto de acordo com o procedimento do exemplo 1 de síntese. (Rendimento: 24%). (±)-trans-2,2,7-Trimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolin-3-ol.3/2 maleato (Rendimento: 12%)
Cristais brancos. 1H-NMR (DMSO-d6) δ; 1,15 (s, 3H) , 1,48 (s, 3H) , 2,63 (s, 3H), 2, 70-3, 38 (m, 4H) , 4,09 (dd, J= 5,8 Hz, 9,4 Hz, 1H) , 4,68 (d, J= 9,4 Hz, 1H) , 6,08 (s, 3H) , 6,29 (d, J= 5,8 Hz, 1H), 7,22-7,35 (m, 6H), 7,40 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 8,33 (s, 1H) . MS (ESI + ) m/z; 363 [M+l] + . MS (ESI) m/z; 407 [M+45]+ (aduto HCOOH).
Exemplo 5 de síntese (±)-trans-2,2,8-Trimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-3, 4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolin-3-ol.2 maleato
Efectuou-se a síntese deste composto de acordo com o procedimento do exemplo 4 de síntese. 177 2,2,8-Trimetil-2H-pirano[2,3—g]quinolina
(Rendimento: 17%). 1H-NMR (CDC13) δ; 1,48 (s, 6H) , 2,45 (s, 3H) , 5,87 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 6,56 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 7,00 (s, 1H) , 7,64 (s, 1 H), 7,70 (s, 1H) , 8,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H) . MS (ESI + ) m/z; 226 [M+l] + . (±)-trans-3-Bromo-2,2,8-trimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano-[2,3—g]quinolina-4-ol
(Rendimento: 54%). MS (ESI + ) m/z; 322,324 [M+l] + . (±)-trans-2,2,8-Trimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-3, 4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolin-3-ol.2 maleato. (Rendimento: 20%).
Cristais brancos. ΧΗ- -NMR (DMSO-dg) ' δ; 1,15 (s, 3H) , 1,49 (s, 3H), 2, 45 (S, 3H) , 2,97-3,39 (m, 4H) , 4,09 (dd, J= 6, 1 Hz, 9,4 Hz, 1H) , 4, 71 (d, J= 9,1 Hz, 1H) , 6,15 (s, 4H), 6 ,32 (d, J= = 6,3 Hz, 1H) , 7,19-7,36 (m, 5H), 7, 97 (s, 1H) , 8,39 (s, 1H), 8, 67 (s , 1H) . 178
Exemplo 6 de síntese (±)-trans-7-Cloro-2,2, 9-trimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol.1 maleato
A uma solução de 2,2, 9-trimetil-2H-pirano[2, 3-g]-quinolina (1,56 g, 6,92 mmol) em clorofórmio (15,6 mL) , adicionou-se, gota a gota, uma solução de ácido m- cloroperbenzóico (2,61 g, 15,2 mmol) em clorofórmio (6,4 mL)-metanol (1,6 mL), à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Depois de se completar a reacção, extraiu-se a solução de reacção com uma solução aquosa de tiossulfato de sódio, lavou-se a fase orgânica resultante com uma solução aquosa de hidrogeno-carbonato de sódio e depois com uma solução de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Depois de se remover o solvente por destilação, adicionou-se clorofórmio (33 mL), cloreto de p-tolueno-sulfonilo (1,32 g, 6,92 mmol) e carbonato de potássio (0,954 g, 6,92 mmol) ao residuo, à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura resultante a 70°C durante 3 horas. Depois de se completar a reacção, adicionou-se água à solução de reacção e extraiu-se com clorofórmio. Lavou-se a fase orgânica resultante com uma solução aquosa de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Depois de se remover o solvente por destilação, purificou-se o residuo por cromatografia em coluna 179 (hexano/acetato de etilo = 2/1) e obteve-se o produto desejado (rendimento: 67%).
Sólido amarelo pálido. 1H-NMR (CDC13) δ; 1,42 (s, 6H) , co (d, N DP OO O II •~0 3H) , 5,83 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , , 6, 47 (d, J= 9,9 Hz, 1H) 7, 03 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 7, 11 (s, 1H) , 7, 50 ( ;s, ih) . MS (ESI + ) m/z; 260 [M+l] + . (±)-trans-3-Bromo-7-cloro-2,2,9-trimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolina-4-ol
OH
C!
Nos exemplos seguintes, o composto desejado foi sintetizado de acordo com o processo do exemplo 1 de sintese. (Rendimento: 44%). MS (ESI + ) m/z; 356, 358 [M+l] + . (±)-trans-7-Cloro-2,2,9-trimetil-4-[(2 — feniletil)-amino]-3, 4-di-hidro-2H-pirano[2,3 —g]quinolin-3-ol.1 maleato (Rendimento: 58%).
Cristais brancos. P.f.: 221°C-226°C (decomposição). 180 1H-NMR (DMSO-dg) δ; 1,17 (s, 3H) , 1,49 (s, 3H) , 2,60 (s, 3H), 2, 93-3, 32 (m, 4H) , 4,05 (m, 1H) , 4,65 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,28 (s lr, 1H), 7,22-7, 34 (m, 5H), 7,43 (s, 2H), 8,32 (s, 1H). MS (ESI + ) m/z; 397 [M+l] + . MS (ESI-) m/z; 441 [M+45]+ (aduto HCOOH).
Exemplo 7 de síntese (±) -trans-3-Hidroxi-2, 2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-g]quinolina-7-carbonitrilo. 1 maleato
2,2,9-Trimetil-2H-pirano[2,3-g]quinolina-7-carbonitrilo
NC A uma solução de 2,2,9-trimetil-2H-pirano[2, 3-g]-quinolina (4,36 g, 19,3 mmol) em clorofórmio (43,6 mL) , adicionou-se, gota a gota, uma solução de ácido m-cloroperbenzóico (7,35 g, 42,6 mmol) em clorofórmio (17,4 mL)-metanol (4,36 mL), à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois de se completar a reacção, extraiu-se a solução de reacção com uma solução aquosa de tiossulfato de sódio, 181 lavou-se a fase orgânica resultante com uma solução aquosa de hidrogeno-carbonato de sódio e depois com uma solução aquosa de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Depois de se remover o solvente por destilação, adicionou-se acetonitrilo (19,3 mL), trimetilsililcianeto (7,27 mL, 57,9 mmol) e trietilamina (5,38 mL, 38,6 mmol) ao resíduo, à temperatura ambiente, e agitou-se a solução resultante a 70°C durante 3,5 horas. Depois de se completar a reacção, adicionou-se uma solução aquosa de hidrogeno-carbonato de sódio à solução de reacção, extraiu-se com clorofórmio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Depois de se remover o solvente por destilação, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (hexano/acetato de etilo = 2/1) e obteve-se o produto desejado (rendimento: 55%). Sólido amarelo pálido. 1H-NMR (CDC13) δ; 1,52 (s, 6H) , 2,62 (d, J= 0,6 Hz, 3H) , 5,97 (d, J= 9,9 Hz, 1H) , 6, 58 (d, J= 9,9 Hz, 1H) , 7,23 (S, 1H), 7,40 (S, 1H), 7,71 (s, 1H). MS (ESI + ) m/z; 251 [M+l]\ (±)-trans-3-Bromo-4-hidroxi-2,2,9-trimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-g]quinolina-7-carbonitrilo
OH
Nos exemplos seguintes, o composto desejado foi sintetizado de acordo com o processo do exemplo 1 de síntese. (Rendimento: 36%). 182 MS (ESI + ) m/z; 349 [M+l] + . (±)-trans-3-Hidroxi-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-3, 4-di-hidro-2H-pirano[2, 3 —g]quinolina-7-carbonitrilo.1 maleato
Cristais brancos. P.f.: 218°C-220°C (decomposição). 1H-NMR (DMSO-d6) δ; 1,20 (s, 3H) , 1,51 (s, 3H) , 2,65 (s, 3H) , 2, 96-3, 33 (m, 4H) , 4,04-4, 06 (m, 1H) , 4,64 (s lr, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,29 (s lr, 1H), 7,25-7,31 (m, 5H), 7,50 (S, 1H) , 7,85 (S, 1H), 8,49 (s, 1H) . MS (ESI+) m/z; 388 [M+l]+. MS (ESI ) m/z; 432 [M+45]+ (aduto HCOOH) .
Exemplo 8 de síntese (±)-trans-3,3-Dimetil-l-[(2-feniletil)-amino]-2,3-di-hidro-lH-pirano[3,2 — f]quinolina-2-ol
6- [ (1,l-Dimetil-2-propinil)-oxi]-quinolina
Preparou-se uma solução de 2-metil-3-butino-2-ol (2,45 mL, 25,1 mmol) e 1, 8-diazabiciclo-[5,4,0]-7-undeceno (4,25 183 mL, 28,4 mmol) em acetonitrilo (15,5 mL) , agitou-se a 0°C durante 30 minutos e adicionou-se, gota a gota, anidrido trifluoroacético (3,55 mL, 25,1 mmol). Adicionou-se, gota a gota, a mistura resultante a uma solução misturada de 6-hidroxiquinolina (2,43 g, 16,7 mmol), cloreto de cobre (I) (8,3 mg, 0,0835 mmol), acetonitrilo (15,5 mL) e 1,8-diazabiciclo-[5,4,0]-7-undeceno (4,25 mL, 28,4 mmol), a 0°C, e agitou-se a 0°C durante 3 horas. Acidificou-se a solução resultante com HC1 1 mol/L, extraiu-se com acetato de etilo, neutralizou-se a fase aquosa resultante com uma solução aquosa de hidrogeno-carbonato de sódio, extraiu-se com acetato de etilo e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Depois de se remover o solvente por destilação, purificou-se o residuo por cromatografia em coluna (hexano/ /acetato de etilo = 1/1 to 1/3) e obteve-se o produto desejado. Sólido amarelo pálido. P.f.: 65°C-67°C. 1H-NMR (CDC13) δ; 1,86 (s, 6H) , 2,70 (S, 1H) , 7,69-7,71 (2H), 7,80 (s, 1H) , 8,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 8,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 9,01 (s lr, 1H). MS (GC) m/z; 211 [M]+. 3,3-Dimetil-3H-pirano[3,2—f]quinolina
Preparou-se uma solução de 6-[ (1,l-dimetil-2-propinil)-oxi]-quinolina (16,7 mmol) em 1,2-diclorobenzeno (10 mL) e agitou-se a 180°C durante 1 hora. Depois de se completar a 184 reacção, removeu-se o solvente por destilação e deixou-se recristalizar o resíduo a partir de hexano-acetato de etilo para se obter o composto desejado (2 passos, quantitativo).
Cristais verdes. P.f.: 104°C-107°C . 1H-NMR (CDC13) δ; 1,54 (s, 6H) , 5,89 (d, J= 10,2 Hz, 1H) , 6,93 (d, J = 10,2 Hz, 1H) , 7,50 (d, J = 9,1 Hz, 1H) , 7,73 (s lr, 1H), 8,31 (d, J= 9,1 Hz, 1H) , 8,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 9,03 (s lr, 1H) . MS (GC) m/z; 211 [M]+. (±)-trans-3,3-Dimetil-l-[(2-feniletil)-amino]-2,3-di-hidro-lH-pirano [3,2 —f]quinolina-2-ol
Nos exemplos seguintes, o composto desejado foi sintetizado de acordo com 0 processo do exemplo 1 de síntese. P.f.: 180°C-182°C. 1H-NMR (CDCI3) δ; 1,32 (s, 3H) , 1,44 (s, 3H) , 1,63 (s lr, 1H), 2,43 (s lr, 1H), 2,69-2, 84 (m, 3H), 2,92-2,97 (m, 1H), 3,83 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 4,09 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 7,10-7,29 (m, 6H) , 7,86 (d, J= 9,1 Hz, 1H) , 8,13 (d, J= 7,7
Hz, 1H), 8,71 (dd, J= 1,7 Hz, 4,1 Hz, 1H). MS (ESI + ) m/z; 349 [M+l] + . MS (ESI) m/z; 393 [M+45]+ (aduto HCOOH).
Exemplo 9 de síntese (±) -trans-8-Cloro-3,3-dimetil-l-[(2-feniletil)-amino]-2,3-di-hidro-lH-pirano[3,2 — f]quinolina-2-ol 185 185
Cí
Utilizando 3,3-dimetil-3H-pirano[3,2-f]quinolina, sintetizou-se o composto desejado de um modo idêntico ao descrito no processo do exemplo 6 de sintese. 8-Cloro-3,3-dimetil-3H-pirano[3,2-f]quinolina
(Rendimento: 82%).
Produto oleoso vermelho acastanhado. 1H-NMR (CDC13) δ; 1,49 (s, 6H), 5,77 (d, J= 9,9 Hz, 1H) , 6,87 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 7,27 (d, J= 9,1 Hz, 1H) , 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,80 (d, J = 9,1 Hz, 1H) , 8,19 (d, J = 8, 8 Hz, 1H) . MS (ESI + ) m/z; 246 [M+l] + . (±)-trans-2-Bromo-8-cloro-3,3-dimetil-2, 3-di-hidro-lH-pirano[3,2-f]quinolina-l-ol
186 (Rendimento: 45%). (±)-trans-8-Cloro-3,3-dimetil-l-[(2-feniletil)-amino]-2,3-di-hidro-lH-pirano[3,2—f]quinolina-2-ol (Rendimento: 60%).
Cristais brancos. P.f.: 141°C-143°C. 1H-NMR (CDC13) δ; 1,28 (s, 3H) , 1,44 (s, 3H) , 1,64 (s lr, 2H), 2, 65-2, 78 (m, 3H), 2,86-2, 96 (m, 1H) , 3,84 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 5,8 Hz, 1H) , 7,08-7,30 (m, 7H), 7,98 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 8,22 (d, J= 8,8 Hz, 1H) . MS (ESI + ) m/z; 383 [M+l] + . MS (ESI ) m/z; 427 [M+45]+ (aduto HCOOH) .
Exemplo 10 de síntese (±) -trans-2-Hidroxi-3, 3-dimetil-l-[(2-feniletil)-amino]-2, 3-di-hidro-lH-pirano[3,2 — f]quinolina-8-carbonitrilo
Utilizando 3,3-dimetil-3H-pirano[3,2—f]quinolina, sintetizou-se o composto desejado de um modo idêntico ao descrito no processo do exemplo 7 de síntese. 3,3-Dimetil-3H-pirano[3,2—f]quinolina-8-carbonitrilo 187
(Rendimento: quant.). Sólido amarelo. 1H-NMR (CDCI3) δ; 1, 52 (s, 6H) , 5 co 0 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 6,89 (d, J = 10, 2 Hz, 1H) , 7, 37 (d, J = 9, 4 Hz, 1H), LO (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H) . MS (ESI+) m/z; 237 [M+l]+. MS (ESI) m/z; 235 [M-l]+. (±)-trans-2-Bromo-l-hidroxi-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-lH-pirano[3,2 — f]quinolina-8-carbonitrilo
(Rendimento: 49%). 1H-NMR (CDC13) δ; 1,50 (s, 3H) , 1,69 (s, 3H) , 2,72 (d, J= 4,1 Hz, 1H), 4,35 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 5,43 (dd, J = 3,9 Hz, 7,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 9,1 Hz, 1H) , 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H). MS (ESI + ) m/z; 333,335 [M+l] + . MS (ESI) m/z; 379 [M+45]+ (aduto HCOOH). 188 (±)-trans-2-Hidroxi-3,3-dimetil-l-[(2-feniletil)-amino]-2,3-di-hidro-lH-pirano[3,2—f]quinolina-8-carbonitrilo (Rendimento: 72%).
Cristais brancos. P.f.: 93°C-96°C. 1H-NMR (CDC13) δ; 1,30 (s, 3H) , 1,46 (s, 3H) , 1,60 (s lr, 3H), 2,13 (s lr, 1H), 2,66-2,79 (m, 3H), 2,88-2,98 (m, 1H) , 3,87 (d, J = 5,8 Hz, 1H) , 4,08 (d, J = 6,1 Hz, 1H) , 7,09 (d, J= 6,3 Hz, 1H), 7, 10 (d, J= 7,4 Hz, 1H) , 7,23-7,27 (m, 3H), 7,30 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 7,41 (d, J= 8,8 Hz, 1H) , 7,92 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H) . MS (ESI + ) m/z; 374 [M+l] + . MS (ESI) m/z; 418 [M+45]+ (aduto HCOOH).
Exemplo 11 de síntese (de comparação) (±) -trans-2-Hidroxi-3,3-dimetil-l-[(2-feniletil)-amino]-2, 3-di-hidro-lH-pirano[3,2—f]quinolina-8-carboxamida
O
A uma solução de (±)-trans-2-hidroxi-3,3-dimetil-l-[ (2-feniletil)-amino]-2,3-di-hidro-lH-pirano[3,2-f]-quinolina-8-carbonitrilo (400 mg, 1,07 mmol) em t-butanol (40 mL), adicionou-se hidróxido de potássio (800 mg, 14,3 mmol), à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura resultante a 90°C durante 2 horas. Depois de se completar a reacção, adicionou-se uma solução aquosa de cloreto de sódio à solução de reacção, extraiu-se com acetato de etilo e secou-se a fase orgânica resultante sobre sulfato de 189 magnésio anidro. Depois de se remover o solvente por destilação, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (hexano/acetato de etilo = 1/1) e deixou-se recristalizar a partir de hexano-acetato de etilo para se obter o produto desejado (rendimento: 54%).
Cristais brancos. P . f.: 197°C-199°C. 'H- -NMR (CDC1; 3) δ, ; 1 , 32 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1 ,71 (S lr, 2H) , 2 ,29 (s lr, 1H) , 2 , 69- 2, 76 (m, 3H), 2,89-2, 97 (m, 1H) , 3, 86 (s lr, 1H) , 4, 13 (d, J= 5,8 Hz, 1H) , 5, 62 (s lr, 1H) , 7, 10 (d, J : = 6, 9 E [z, 1H) , , 7,10 (d, J = 7, 4 Hz , 1H), 7,20 -7, 28 (m, 4H) , 7 , 89 (d , J = 9,4 Hz, 1H), . 7, 98 (s lr, 1H) , 8, 07 (d, J = 8, 8 Hz , 1H), 8,31 (d, J = 8, 8 Hz, 1H). MS (ESI + ) m/z; 392 [M+l] + . MS (ESI') m/z; 436 [M+45]+ (aduto HCOOH).
Exemplo 12 de síntese (3R*,4S*)-2,2,7,9-Tetrametil-4-[(2-feniletil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3 —g]quinolin-3-ol. 1 maleato
(3R*,4R*)-3,4-Epoxi-2, 2,7, 9-tetrametil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolina 190
A uma solução de 2,2,7,9-tetrametil-2H-pirano[2, 3-g]-quinolina (4,64 g, 19,4 mmol) em acetato de etilo (70 mL), adicionou-se N-metil-imidazole (0,303 mL, 3,88 mmol) e complexo de manganês 'Salen' Ph,Ph (XX) (201 mg, 0,194 mmol), à temperatura ambiente, acrescentou-se, gota a gota, uma solução aquosa de hipoclorito de sódio (25,6 g, 1,513 mol/kg, 38,8 mmol) e agitou-se a mistura resultante durante 1 hora. Num banho de água, adicionou-se mais solução aquosa de hipoclorito de sódio (25,6 g, 1,513 mol/kg, 38,8 mmol) e agitou-se a mistura resultante num banho de água durante 1 hora. Depois de se completar a reacção, adicionou-se uma solução aquosa de tiossulfato de sódio à solução de reacção, filtrou-se a mistura resultante através de celite e extraiu-se. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa de hidrogeno-carbonato de sódio e depois com uma solução aquosa de cloreto de sódio e secou-se então sobre sulfato de magnésio anidro. Depois de se remover o solvente por destilação, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (hexano/acetato de etilo = 1/3) e obteve-se o produto desejado (rendimento: 68%). > 99,9% ee; coluna 'CHIRALPAKAD-RH', tampão fosfato 20 mM (pH 8,0)/acetonitrilo = 60/40, tempo de retenção: 5,7 minutos. 1H-NMR (CDC13) δ; 1,30 (s, 3H) , 1,64 (s, 3H) , 2,56 (s, 3H) , 2,66 (s, 3H), 3,59 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 4,14 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,29 (s, 1H) , 8,04 (s, 1H) . MS (ESI + ) m/z; 256 [M+l] + . 191 (3R*,4S*)-2,2,7,9-Tetrametil-4-[(2-feniletil)-amino]-3, 4-di-hidro-2H-pirano[2, 3-g]quinolin-3-ol. 1 maleato A uma solução de (3R*,4R*)-3,4-epoxi-2,2,7,9-tetra-metil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2, 3-g]quinolina (0,80 g, 3,14 mmol) em 1,4-dioxano (1,6 mL) , adicionou-se perclorato de lítio (334 mg, 3,14 mmol) e 2-feniletilamina (0, 473 mL, 3,77 mmol), à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura resultante a 70°C durante 1 hora. Depois de se completar a reacção, adicionou-se uma solução aquosa de hidrogeno-carbonato de sódio à solução de reacção, extraiu-se com acetato de etilo, lavou-se a fase orgânica resultante com uma solução aquosa de hidrogeno-carbonato de sódio e depois com uma solução aquosa de cloreto de sódio e secou-se então sobre sulfato de magnésio anidro. Depois de se remover o solvente por destilação, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (acetato de etilo). Depois de se remover o solvente por destilação, adicionou-se mais acetato de etilo (2 mL) e acrescentou-se gota a gota, uma solução de ácido maleico (376 mg, 3,23 mmol) em acetato de etilo (8 mL) . Filtrou-se o precipitado sólido resultante para se obter o produto desejado (rendimento: 86%).
Cristais brancos. P.f.: 215°C-219°C (decomposição). 1H-NMR (DMSO-de) δ; 1,16 (s, 3H) , 1,49 (s, 3H) , 2,55 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,93-3,39 (m, 4H), 4,07 (dd, J= 6,4 Hz, 9,4 Hz, 1H) , 4,64 (d, J = 9,4 Hz, 1H) , 6,05 (s, 2H) , 6,27 (d, J = 5,8 Hz, 1H) , 7,24-7,26 (m, 4H), 7,30 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,36 (s, 1H) , 8,31 (s, 1H) . MS (ESI+) m/z; 377 [M+l]+. MS (ESI-) m/z; 421 [M+45]+ (adutO HCOOH). 192
Exemplo 13 de síntese (3R*,4S*)-2,2,7-Trimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolin-3-ol. 1 maleato ΜΤ'Ν-'*'
Efectuou-se a síntese deste composto de acordo com o procedimento do exemplo 12 de síntese. (3R*,4R*)-3,4-Epoxi-2,2,7-trimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano-[2,3—g]quinolina
99,3% ee; coluna 'CHIRALPAKAD-RH', tampão fosfato 20 mM (pH 8,0)/acetonitrilo = 60/40, tempo de retenção: 6,2 minutos. 1H-NMR (CDC13) δ; 1,28 (s, 3H) , 1,64 (s, 3H) , 2,71 (s, 3H) , 3,59 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 7,13 (s, 1H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H). MS (ESI+) m/z; 242 [M+l]+. (3R*,4S*)-2,2,7-Trimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolin-3-ol. 1 maleato Cristais brancos. P.f.: 214°C-217°C (decomposição). 193 1H-NMR (DMSO-dg) δ; 1,15 (s, 3H) , 1,48 (s, 3H) , 2,62 (s, 3H), 2,93-3,14 (m, 4H) , 4,03-4, 07 (m, 1H) , 4,61 (s lr, 1H), 6,04 (s, 2H), 6,23 (s lr, 1H), 7,23-7,39 (m, 7H), 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,31 (S, 1H). MS (ESI + ) m/z; 363 [M+l] + . MS (ESI') m/z; 407 [M+45]+ (aduto HCOOH).
Exemplo 14 de síntese (3R*, 4S*) -3-Hidroxi-2, 2, 9-trimetil-4-[(2-feniletil)-amino] -3,4-di-hidro-2H-pirano[2, 3-g]quinolina-7-carbonitrilo. 1 maleato
Efectuou-se a síntese deste composto de acordo com o procedimento do exemplo 12 de síntese. (3R*4R*)-3,4-Epoxy-3-hidroxi-2,2,9-trimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-g]quinolina-7-carbonitrilo
(Rendimento: 33%). 99,1% ee; coluna 'CHIRALCEL OJ-R', acetonitrilo/ /metanol/solução aquosa de cloreto de sódio 0,01 M = 1/3/3, tempo de retenção: 18,6 minutos. 194 XH-NMR (CDC13) δ; 1,33 (s, 3H) , 1,66 (s, 3H) , 2,65 (s, 3H), 3,64 (d, J= 4,1 Hz, 1H) , 4,17 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 7,33 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 8,18 (s, 1H). MS (ESI + ) m/z; 267 [M+l] + . S (ESI') m/z; 265 [M-l]+. (3R*,4S*)-3-Hidroxi-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)-amino]- 3.4- di-hidro-2H-pirano[2,3-g]quinolina-7-carbonitrilo. 1 maleato (Rendimento: 23%).
Cristais castanhos claros. 1H-NMR (DMSO-de) δ; 1,20 (s, 3H) , 1,52 (s, 3H) , 2,66 (s, 3H), 2,98-3,33 (m, 4H), 4,09 (m, 1H), 4,71 (s lr, 1H), 6,09 (s, 2H), 6,33 (s lr, 1H), 7,23-7, 34 (m, 5H), 7,51 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,51 (S, 1H). MS (ESI + ) m/z; 388 [M+l]\ MS (ESI-) m/z; 432 [M+45]+ (aduto HCOOH).
Exemplo 15 de sintese (de comparação) (3R*, 4S*)-3-Hidroxi-2, 2, 9-trimetil-4-[(2-feniletil)-amino]- 3.4- di-hidro-2H-pirano[2,3-g]quinolina-7-carboxamida
Efectuou-se a sintese deste composto a partir de (3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)-amino]- 3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-g]quinolina-7-carbonitrilo de um modo idêntico ao descrito no processo do exemplo 11 de sintese (rendimento: 9%). 195
Cristais brancos. P . f . : 168°C-169°C. 1H-NMR (CDC13) δ; 1,26 (s, 3H) , 1,57 (s, 3H) , 1,83 (s lr, 3H), 2,65 (s, 2H), 2,90-3,16 (m, 4H), 3,66 (d, J= 10,2 Hz, 1H), 3,95 (d, J= 10,5 Hz, 1H) , 5,61 (s lr, 1H) , 7,24-7,36 (m, 5H), 7,85 (s, 1H), 8,00 (s lr, 1H), 8,04 (s, 1H). MS (ESI+) m/z; 406 [M+l] + . MS (ESI~) m/z; 450 [M+45]+ (aduto HCOOH) .
Exemplo 16 de síntese (de comparação) (3R*,4S*)-{3-hidroxi-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3 —g]quinolin-7-il}-etanona. 1 maleato
Efectuou-se a síntese deste composto de acordo com o procedimento do exemplo 12 de síntese. (3R*,4S*)-{3-hidroxi-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-3, 4-di-hidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-7-il}-etanona
A uma solução de (3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2, 9-trimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-g]quinolina-7-carbonitrilo (120 mg, 0,309 mmol) em benzeno (1,6 mL)-éter dietílico (1,4 mL), adicionou-se, gota a gota, uma 196 solução de brometo de metil-magnésio 3,0 M em éter dietílico (0,30 mL), a 0°C-5°C, e agitou-se a mistura resultante durante 2 horas. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de brometo de metil-magnésio 3,0 M em éter dietilico (0,50 mL), a 0°C-5°C, e agitou-se novamente a mistura resultante durante 30 minutos. Depois de se completar a reacção, adicionou-se uma solução aquosa de cloreto de amónio e extraiu-se a solução resultante com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica resultante sobre sulfato de magnésio anidro. Depois de se remover o solvente por destilação, purificou-se o residuo por cromatografia em coluna e obteve-se o produto desejado (rendimento: 25%). 1H-NMR (CDC13) δ; 1,19 (s, 3H) , 1,49 (s, 3H) , 2,53 (d, J = 0,8 Hz, 3H) , 2,76 (s, 3H) , 2, 77-3, 06 (m, 5H) , 3, 55 (d, J= 10,5 Hz, 1H), 3,81 (dd, J= 1,4 Hz, 10,5 Hz, 1H), 7,15-7,29 (m, 6H), 7,78 (s, 1H), 7,85 (d, J= 1,4 Hz, 1H). MS (ESI + ) m/z; 405 [M+l] + . (3R*,4S*)-{3-Hidroxi-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-7-il}-etanona. 1 maleato A uma solução de (3R*,4S*)-{3-hidroxi-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-pirano[2, 3-g]-quinolin-7-il]-etanona (31,3 mg, 0,077 mmol) em acetato de etilo (2 mL), adicionou-se, gota a gota, uma solução de ácido maleico (10,0 mg, 0,086 mmol) em acetato de etilo (2 mL) e filtrou-se o precipitado sólido para se obter o produto desejado (rendimento: 80%).
Cristais brancos. P.f.: 230°C-234°C (decomposição). 197 ^-NMR (DMSO-dg) δ; 1,18 (s, 3H) , 1, 51 (s, 3H) , 2,66 s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,98-3,34 (m, 4H) , 4,10 (m, 1H), 4,66 (s lr, 1H) , 6,05 (s, 2H) , 6,29 (s lr, 1H) , 7,25-7,36 (m, 5H), 7,48 (S, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,56 (s, 1H).
Exemplo 17 de síntese (IS*,2R*)-3,3-Dimetil-l-[(2-feniletil)-amino]-2,3-di-hidro-lH-pirano[3,2—f]quinolina-2-ol
Este composto foi sintetizado de acordo com o processo descrito no exemplo 12 de síntese. (Rendimento: 2 passos, 4%) .
Cristais brancos. P.f.: 170°C-171°C. 1H-NMR (CDC13) δ; 1,31 (s, 3H) , 1,45 (s, 3H) , 1,61 (s lr, 6H), 2,71-2,84 (m, 3H) , 2,91-2,97 (m, 1H) , 3,83 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 4,11 (d, J= 5,5 Hz, 1H) , 7,12 (d, J= 7,98 Hz, 1H) , 7,18-7,25 (m, 5H) , 7,90 (d, J= 9,1 Hz, 1H) , 8,15 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 8,73 (dd, J = 1,4 Hz, 4,1 Hz, 1H). MS (ESI + ) m/z; 349 [M+l] + . MS (ESI) m/z; 393 [M+45]+ (aduto HCOOH).
Forma epoxi, 97,1% ee; coluna 'CHIRALCEL OJ-R', acetonitrilo/metanol/solução aquosa de cloreto de sódio 0,01 M = 1/3/3, tempo de retenção: 7,0 minutos.
Exemplo 18 de síntese (de comparação) 198 (3R*,4S*)-7-Hidroximetil-2,2, 9-trimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolin-3-ol. 1 maleato
Este composto foi sintetizado de acordo com o processo do exemplo 12 de síntese.
Acetato de (2,2,9-trimetil-2H-pirano[2,3—g]quinolin-7-il)-metilo
A uma solução de 2,2,7,9-tetrametil-2H-pirano[2, 3-g]-quinolina (3,0 g, 12,5 mmol) em clorofórmio (30,0 mL), adicionou-se, gota a gota, uma solução de ácido m-cloroperbenzóico (4,76 g, 27,6 mmol) em clorofórmio (12 mL)-metanol (3 mL), à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 30 minutos. Depois de se completar a reacção, adicionou-se uma solução aquosa de tiossulfato de sódio à solução de reacção e extraiu-se. Lavou-se a fase orgânica resultante com hidrogeno-carbonato de sódio e depois com uma solução aquosa de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Depois de se remover o solvente por destilação, adicionou-se anidrido acético (12 mL) ao resíduo e agitou-se a mistura resultante a 150°C durante 1 hora. Depois de se completar a reacção, removeu-se o 199 anidrido acético por destilação, neutralizou-se o resíduo com uma solução aquosa de carbonato de sódio, extraiu-se com clorofórmio, lavou-se a fase orgânica resultante com uma solução aquosa de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Depois de se remover o solvente por destilação, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de rendimento médio (hexano/acetato de etilo = 2/1) e obteve-se o produto desejado (rendimento: 64%).
Produto oleoso preto. 1H-NMR (CDC13) δ; 1,50 (s, 6H) , 2,17 (s, 3H) , 2,61 (s, 3H) , 5,30 (s, 2H), 5,90 (d, J= 9,91 Hz, 1H) , 6,57 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,24 (s, 1H) , 7,70 (s, 1H) . MS (ESI + ) m/z; 298 [M+l] + .
Acetato de (3R*4R*)-(3,4-Epoxi-2,2,9-trimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolin-7-il)-metilo
> 99,9% ee; coluna 'CHIRALPAKAD-RH' tampão fosfato 20 mM (pH 8,0)/acetonitrilo = 60/40, tempo de retenção: 5,4 minutos. MS (ESI+) m/z; 314 [M+l]+. (3R*,4S*)-7-Hidroximetil-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolin-3-ol 200
A uma solução de acetato de (3R*4R*)-(3,4-epoxi-2,2,9-trimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-7-il)-metilo (403 mg, 1,29 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) , adicionou-se perclorato de litio (137 mg, 1,29 mmol) e 2-feniletilamina (0,195 mL, 1,55 mmol), à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura resultante a 70°C durante 1,5 horas. Depois de se completar a reacção, adicionou-se uma solução aquosa de hidrogeno-carbonato de sódio à solução de reacção e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica resultante com uma solução aquosa de hidrogeno-carbonato de sódio e depois com uma solução aquosa de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Depois de se remover o solvente por destilação, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de rendimento médio (hexano/acetato de etilo = 1/1) e obteve-se o produto desejado (rendimento: 32%). ^-NMR (CDC13) δ; 1,24 (s, 3H) , 1,55 (s, 3H) , 2,58 (s, 3H) , 2,87-3, 08 (m, 5H) , 3,63 (d, J= 10,2 Hz, 1H) , 3,81 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H) , 7,02 (s, 1H) , 7,23-7, 36 (m, 6H), 7,75 (s, 1H) . MS (ESI + ) m/z; 393 [M+l] + . MS (ESI) m/z; 437 [M+45]+ (aduto HCOOH). (3R*,4S*)-7-Hidroximetil-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-pirano[2, 3-g]quinolin-3-ol. 1 maleato 201 A uma solução de (3R*,4S*)-7-hidroximetil-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-pirano-[2,3—g]quinolin-3-ol (157 mg, 0, 407 mmol) em acetato de etilo (4 mL), adicionou-se, gota a gota, uma solução de ácido maleico (52 mg, 0, 448 mmol) em acetato de etilo (2 mL) e filtrou-se o precipitado sólido para se obter o composto desejado (rendimento: 80%).
Cristais amarelos pálidos. P.f.: 216°C-221°C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ; 1,17 (s, 3H) , 1,50 (s, 3H) , 2,60 (s, 3H) , 2, 98-3, 40 (m, 4H) , 4,06-4,11 (m, 1H) , 3,81 (d, J = 10, 5 Hz, 1H), 4, 66-4, 69 (3H) , 5,50 (s lr, 1H) , 6,06 (s, 2H) , 6,30 (s lr, 1H), 7, 23-7, 35 (m, 5H), 7,40 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 8,35 (s, 1H) .
Exemplo 19 de sintese (3R*, 4S*)-7-Cloro-2,2,9-trimetil-4-[ (2-feniletil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol. 1 maleato
Efectuou-se a sintese deste composto de acordo com o procedimento do exemplo 12 de sintese. (3R*,4R*)-7-Cloro-3,4-epoxi-2,2,9-trimetil-3, 4-di-hidro-2H-pirano[2,3-g]quinolina 202
(Rendimento: 78%). 97,1% ee; coluna 'CHIRALCEL OJ-R', acetonitrilo/ /metanol solução aquosa de cloreto de sódio 0,01 M = 1/3/3, tempo de retenção: 18,9 minutos.
Produto amarelo amorfo. 1H-NMR (CDC13) δ; 1,28 (s, 3H) , 1,65 (s, 3H) , 2,59 (d, J= 0,8 Hz, 3H), 3,60 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,19 (S, 1H), 7,29 (d, 1H), 8,02 (s, 1H). MS (ESI + ) m/z; 276 [M+l] + . (3R*,4S*)-7-Cloro-2,2,9-trimetil-4-[(2—feniletil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol. 1 maleato (2 passos, rendimento: 34%).
Exemplos 20 a 49 de sintese
Os compostos dos exemplos 20 a 49 de sintese foram preparados de um modo idêntico ao descrito para o exemplo 19 de sintese. 203
Gí
<mtirjment.fi activo
Composto n°
t
Exemplo 20 de síntese
Exemplo 21 de síntese
Comparação
Comparação
Exemplo 22 de síntese
Comparação
Exemplo 23 de síntese
HíJ
Exemplo 24 de síntese ,'X)
Exemplo 25 de síntese
Exemplo 26 de síntese
Exemplo 27 de síntese
; OH
Comparação 204
Composto n° m Exemplo 28 de síntese t Comparação ' X Exemplo 29 de síntese ^jOO * Comparação m
Comparação
Comparação
Exemplo 31 de síntese m
Exemplo 32 de síntese
Composto n°
Exemplo 30 de síntese
Comparação
Exemplo 33 de síntese
Comparação 205 Composto n° KfR Exemplo 34 de síntese W « > "sA o Comparação Exemplo 35 de síntese - À K^- ^-COOM Comparação Sjooh
nt§M
Composto η° HH ç
,R
Comparação
Exemplo 36 de síntese
Exemplo 37 de síntese
Exemplo 38 de síntese m
Exemplo 39 de síntese Híl
Exemplo 40 de síntese 206
Composto n°
Exemplo 41 de síntese
Exemplo 42 de síntese
Composto n°
Exemplo 43 de síntese
Comparação
Exemplo 44 de síntese HM τ
Comparação
Exemplo 45 de síntese m’
Comparação
Exemplo 46 de síntese
Exemplo 47 de síntese
207 207
Composto n° Exemplo 48 de síntese
Exemplo 49 de síntese
Comparação
Exemplo 20 de síntese (de comparação) (3R*,4S*)-4-(Benzilamino)-7-cloro-2,2,9-trimetil-3, 4-di-hidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol (Rendimento: 81%).
Produto incolor amorfo. 1H-NMR (CDC13) δ: 1,28 (s, 3H), 1,58 (s, 3H) , 1,60 (s lr, 1H), 2,60 (s, 3H), 3,12 (s, 1H) , 3,72 (d, J= 10,3 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 3,85-4,00 (m, 2H) , 7,17 (s, 1H), 7, 30-7, 40 (m, 6H), 8,08 (s, 1H) . MS (ESI+) m/z; 383 [M+l]+. MS (ESI ) m/z; 427 [M+45]+ (aduto HCOOH) .
Exemplo 21 de síntese (de comparação) (3R*,4S*)-4-{[(1,3-benzodioxol-5-il)-metil]-amino}-7-cloro-2,2,9-trimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol (Rendimento: 92%).
Produto amorfo amarelo pálido. 1H- -NMR (CDCI3) δ: 1, 28 (s, 3H) , 1,57 (s, 3H) , 2, 59 (s, 3H) , 3, 70 (d , J= 1C 1,3 Hz, 1H) , 3, 82 (ABq, J= 12, 8 Hz r 2H) , 3, 97 (dd, J= : 10,3, 1, 2 Hz, 1H) , 5,96 (s, 2H) , 6 ,77 (d , J= 8, 0 Hz, 1H), 6, 82 (dd, J = 8,0 , 1, 6 Hz, 1H) , 6 ,89 (d , J= 1, 6 Hz, 1H) , 7,13 ( s, 1H) , 7, 30 (s, 1H), 8 ,04 (s, 1H) # 208 MS (ESI+) m/z; 427 [M+l]+.
Exemplo 22 de síntese (de comparação) (3R*, 4S*) -7-Cloro-2,2, 9-trimetil-4-[(3-fenilpropil)-amino]-3, 4-di-hidro-2H-pirano[2,3 —g]quinolin-3-ol (Rendimento: 72%).
Produto incolor amorfo. 1H-NMR (CDC13) δ: 1,2 (s, 3H) , 1,57 (s, 3H) , 1,80-1,95 (m, 2H) , 2,59 (s, 3H) , 2, 65-2, 85 (m, 5H) , 3,24 (s, 1H) , 3,61 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 10,4 Hz, 1H) , 7,10-7,20 (m, 3H), 7,25-7,35 (m, 3H), 7,94 (s, 1H). MS (ESI+) m/z; 411 [M+l]+. MS (ESI) m/z; 455 [M+45]+ (aduto HCOOH).
Exemplo 23 de síntese (3R*,4S*)-7-Cloro-4-{[2-(4-fluorofenil)-etil]-amino}-2,2,9-trimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3 —g]quinolin-3-ol (Rendimento: 96%).
Produto incolor amorfo. ΧΗ- -NMR (CDCI3) δ: 1,25 (s, 3H) , - 1. , 55 (s, 3H) , 1 / 5 7 (s Ir, 1H) , 2,58 (s, 3H) , 2,80 (t, J = : 6, 9 Hz , 2H), 2, 90- 3,10 (m, 3H) , 3,58 (d, J = 10,4 Hz, 1H) , - 3, , 86 (d, J = 10, 4 Hz, 1H) , 6, 95-7, 05 (m, 2H) , 7,15-7 ,20 (m, 3H) , 7,26 (s, 1H) , 7,89 (s , 1H) • MS (ESI + ) m/z; 415 [M+l] +.
Exemplo 24 de síntese (3R*,4S*)-7-Cloro-4-{[2-(2 — fluorofenil)-etil]-amino}-2,2,9-trimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3 —g]quinolin-3-ol (Rendimento: 79%).
Produto incolor amorfo. 209 'H- -NMR (CDC13) δ: 1,25 (s, 3H) , 1,54 (s, 3H) , 1,61 (s Ir, 1H) , 2,57 (s, 3H) , 2, 86 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,95-3,10 (m, 3H) , 3,56 (d, J= 10,4 Hz, 1H), 3,85 (d, J= 10,4 Hz, 1H) , - v, 00-7,25 (m, 6H) , 7, 90 (S/ 1H) MS (ESI + ) m/z; 415 [M+l ] +
Exemplo 25 de síntese (3R*,4S*)-7-Cloro-4-{[2-(4-clorofenil)-etil]-amino}-2,2,9-trimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3 —g]quinolin-3-ol (Rendimento: 78%).
Produto incolor amorfo.
Exemplo 26 de síntese (3R*,4S*)-4-{[2-(4-Aminofenil)-etil]-amino}-2,2,9-trimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2, 3 —g]quinolin-3-ol (Rendimento: 40%). Produto incolor amorfo. 'H- -NMR (CDCI3) δ : 1,23 ( s, 3H) , , 1,55 (s, 3H) , 1,58 (s lr, 3H) , 2, 57 (S, 3H) , 2,71 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,85-3, , 05 (m, 2H) , 3, 11 (s lr, 1H), 3, 57 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3, , 84 (d, J= 10, 4 Hz, r 1H), 6,65 (d J = 8, , 5 Hz , 2H), 7, 01 (d, J= 8, 5 Hz, 2H) , 7, 11 (S, 1H), 7, 25 (s, 1H), 7,81 (s, 1H) . MS (ESI+) m/z; 412 [M+l]+. MS (ESI) m/z; 456 [M+45]+ (aduto HCOOH).
Exemplo 27 de síntese (de comparação) (3R*, 4S*) -7-Cloro-4-[(2-hidroxi-2-feniletil)-amino]-2,2,9-trimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3 —g]quinolin-3-ol (Rendimento: 72%).
Produto incolor amorfo. 210 ^-NMR (CDC1; 3) δ: : 1, 27 (s, 1,5H), 1, 28 ( s, 1,5H) , 1,56 (S , 3H), 1,77 (s lr, 2H) , 2, . 57 (s, 3H), 2, 85 -3, 15 (m, 2H), 3, 68 (d, J= 10,2 Hz, 1H) , 3 ,75 (d, J= 1 0,2 Hz, 1H), 4,75- 4, 85 (m, 1H), 7, 25 (S, 1H) , 7 ,27-7,40 (s, 6H) , 7,99 (s, o, 5H) , 8, 00 (s, 0 ,5H) , MS (ESI+) m/z; 413 [M+l]+. MS (ESI-) m/z; 457 [M+45]+ (aduto HCOOH) .
Exemplo 28 de síntese (de comparação) (3R*,4S*)-7-Cloro-2,2, 9-trimetil-4-[(2-fenilbutil)-amino]-3, 4-di-hidro-2H-pirano[2,3 —g]quinolin-3-ol (Rendimento: 50%).
Produto amorfo castanho pálido. 1H-NMR (CDC13) δ: 0 ,86 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1 ,20 (s, 3H) , 1,53 (S, 3H) , 1, 51- -1,71 (m , 2H) , 2 ,57 (s, 3H) , 2, 57- 2, 64 (m, 1H) , 2, 86 (dd, J= 11,6, 9,1 Hz, 1H) , 2, 86 (dd, J= 11, 6 , 5,2 Hz, 1H), 3, 55 (d, J= 10, 2 Hz, 1H) , 3 ,74 (d, J= 10, 2 Hz, 1H) , 7, 15 (s, 1H), 7, 20-7, 32 (m, 4H), 7, 35-7 ,41 (m, 2H), 7,74 (S, 1H). MS (ESI + ) m/z; 425 [M+l]1.
Exemplo 29 de síntese (de comparação) (3R*,4S*)-4-{[2-(1,3-Benzodioxol-5-il)-etil]-amino}-7-cloro-2,2,9-trimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2, 3—g]quinolin-3-ol (Rendimento: 62%).
Produto amorfo castanho pálido. lR~] NMR (CDCI3 ) δ: 1 ,26 (s, 3H) r 1,56 (s, 3H) , 1 , 66 (lr , 1H) , 2,57 (s, 3H) , 2 ,74 (t, J = 6, 9 Hz, 2H) , 2,89- 3 , 00 (m, 2H) , 3,1 (lr, 1H), 3 , 60 (d, J= 10, 4 Hz, 1H), 3, 86 (d, J= 10, 4 Hz, 1H), 5, 95 (ABq, 2H) , 6, 66 -6, 77 (m, 3H) , 7 ,15 (s, 1H) , 7,26 (S, 1H) , 7, 83 ( :s, ih) . 211 MS (ESI+) m/z; 441 [M+l]+.
Exemplo 30 de síntese (de comparação) (3R*,4S*)-7-Cloro-2,2,9-trimetil-4-{[2-(l-piperidinil)-etil]-amino}-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolin-3-ol (Rendimento: 61%).
Produto amorfo amarelo pálido. 1H-NMR (CDC13) δ: 1,29 (s, 3H) , 1,58 (s, 3H) , 1,60 (s lr, 2H), 1,50- -1, 70 (m, 6H), 2 OJ 0 -2, 60 (m, 6H), 2,58 (s, 3H) , 3,06 (t, J= = 5, 8 Hz, 2H), 3, 54 (d, J= 10,4 Hz, 1H) , 3,80 (d, J= 10 ,4 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H) , 7,23 (s, 1H), 8,06 (s, 1H) . MS (ESI + ) m / z ; 404 [M+l] + MS (ESI ) m/z; 448 [M+45]+ (aduto HCOOH).
Exemplo 31 de síntese (de comparação) (3R*,4S*)-7-Cloro-2,2,9-trimetil-4-{[2 - (1-meti1-2-pirrolidinil)-etil]-amino}-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g] — quinolin-3-ol (Rendimento: 55%). Produto incolor amorfo. 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,29 (s, 3H), 1, 58 (s, 3H) , 1 ,49 2, 00 (m, 8H) , 2,10- -2,25 (m, 2H) , 2,34 ( s, 1,5H) , 2, 35 (s 1, 5H) , 2, 58 (s, 3H) , 2,65-2,85 (m, 2H), 3, 00-3,15 (m f 1H) 3, 62 (d, J = : 10,4 ] Hz, 0, 5H) , 3, 70 (d, J = 10, 4 Hz, 0, 5H) 3, 85 (d, J - = 10,4 Hz, 0,5H), 3 ,88 (d, J= 10, 4 Hz, 0, 5H) 7, 15 (s, 1H) , 7,27 (s, 1H) , 7,96 (s, 1H) MS (ESI+) m/z; 404 [M+l]+. MS (ESI) m/z; 448 [M+45]+ (aduto HCOOH).
Exemplo 32 de síntese (de comparação) 212 (3R*,4S*)-4-[(2-Anilinoetil)-amino]-7-cloro-2,2, 9-trimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano [2,3—g]quinolin-3-ol (Rendimento: 78%).
Produto amorfo amarelo pálido. 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,27 (s, 3H) , 1,56 (s, 3H), 1,77 (s Ir, 3H), 2,58 (s, 3H) , 2,95-3, 10 (m, 2H) , 3,30 (t, J= 5,5 Hz, 2H), 3,64 (d, J= 10,2 Hz, 1H), 3, 93 (d, J= 10,2 Hz, 1H) , 6, 65-6, 80 (m, 3H) , 7,15-7,20 (m, 3H) , 7,28 (s, 1H) , 7, 98 (s, 1H) . MS (ESI+) m/z; 412 [M+l]+. MS (ESI) m/z; 456 [M+45]+ (aduto HCOOH).
Exemplo 33 de síntese (de comparação) (3R*,4S*)-7-cloro-4-({2-[etil-(3-metilfenil)-amino]-etil}-amino)-2,2,9-trimetil-3,4di-hidro-2H-pirano[2,3—g]-quinolin-3-ol (Rendimento: 90%).
Produto amorfo amarelo pálido. 1H-NMR (CDC13) δ: 1,23 (t, J = 6,9 Hz, 3H) , 1,26 (s, 3H) , 1,55 (s, 3H) , 1, 62 (s lr, 1 H) , 2,27 (s, 3H), 2,57 (s, 3H) , 2,80-3,00 (m, 2H) , 3,30-3 ,50 (m, 5H), 3, 61 (d, J= 10,1 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 10 , 1 Hz, lH), 6,60-6, 70 (m, 4H) , 7,05- 7, 15 (m, 2H), 7, 96 (s, 1H) . MS (ESI + ) m/z; 454 [M+l] +. MS (ESI ) m/z; 498 [M+45]+ (aduto HCOOH).
Exemplo 34 de síntese (de comparação) (3R*,4S*)-7-cloro-2,2,9-trimetil-4-{ [l-etil-(R)-2-pirrolidinil)-metil]-amino}-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]-quinolin-3-ol (Rendimento: 93%). 213
Produto amorfo amarelo pálido. 1H-NMR (CDC13) δ: 1,27 (s, 1H) , 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 2H) , 1,56 (s, 3H) , 1,95-2,12 (lr, 4H) , 2,56 (s, 3H) , 2,71-2,81 (lr, 2H), 2,98-3,37 (m, 4H), 3,64-4,01 (m, 5H), 7,12 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 8,01 (s, 1H). MS (ESI+) m/z; 405 [M+l]+. MS (ESI-) m/z; 448 [M+45]+ (aduto HCOOH) .
Exemplo 35 de síntese (de comparação) (3R*,4S*)-7-Cloro-4-[(2,2-dietoxietil)-amino]-2,2,9-tri-metil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolin-3-ol.maleato (Rendimento: 88%). Sólido branco. 1H-NMR (CD3OD) δ: 1,23-1, 30 (m, 9H) , 1,57 (s, 3H) , 2,64 (s, 3H), 3,50-3,85 (m, 4H), 4,02 (d, J= 10,2 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H) , 7,37 (s, 1H) , 7,49 (s, 1H) , 8,13 (s, 1H) .
Forma livre (3R*,4S*)-7-Cloro-2,2,9-trimetil-4-[(2,2-dietoxietil)-amino]-3, 4-di-hidro-2H-pirano[2,3 —g]quinolin-3-ol Produto amorfo amarelo pálido. MS (ESI+) m/z; 410 [M+l]+. MS (ESI) m/z; 453 [M+45]+ (aduto HCOOH).
Exemplo 36 de síntese (3R*,4S*)-7-Cloro-2,2, 9-trimetil-4-{[2-(3-tienil)-etil]-amino}-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolin-3-ol (Rendimento: 57%).
Produto amorfo amarelo pálido. 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,24 (s, 3H) , 1,55 (s, 3H) , 2,56 (s, 3H) , 2,84 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,90-3,09 (m, 2H) , 3,60 (d, 214 J = 10,5 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 6,94-7,01 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,24-7, 29 (m, 2H) , 7,89 (s, 1H) . MS (ESI+) m/z; 404 [M+l]+. MS (ESI) m/z; 447 [M+45]+ (aduto HCOOH).
Exemplo 37 de síntese (3R*,4S*)-7-Cloro-2,2,9-trimetil-4-[2-(l-pirazoliletil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolin-3-ol (Rendimento: 59%).
Produto amorfo amarelo pálido. 1H-NMR (CDC13) δ: 1,28 (s, 3H), 1,58 (s, 3H) , 1,86 (s lr, 1H), 2, 57 (s, 3H), 3,26-3,31 (m, 2H) , 3,63 (d, J= 10,1 Hz, 1H), 3,87 (d, J= 10,1 Hz, 1H), 4,24-4,32 (m, 2H), 5,00 (s lr, 1H) , 6,32 (dd, J = 1,7, 3,4 Hz, 1H) , 7,14 (s, 1H) , 7,25 (S, 1H) , 7,45 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,58 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H). MS (ESI+) m/z; 387 [M+l]+.
Exemplo 38 de síntese (de comparação) (3R*,4S*)-7-Cloro-2,2,9-trimetil-4-{[2-(4-metilpirazol-l-il)-etil]-amino}-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolin-3-ol (Rendimento: 70%).
Produto incolor amorfo. 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,28 (s, 3H) , 1,58 (s, 3H) , 2,00 (s lr, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,57 (s, 3H) , 3,16-3,31 (m, 2H) , 3,64 (d, J= 10,2 Hz, 1H), 3,87 (d, J= 10,2 Hz, 1H), 4,11- 4,30 (m, 2H), 5,20 (s lr, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,24 (s, 1H) , 7,36 (s, 1H) , 7,98 (s, 1H) . MS (ESI+) m/z; 401 [M+l]+.
Exemplo 39 de síntese 215 (3R*,4S*)-7-Cloro-4-{[2-(4-cloropirazol-l-il)-etil]-amino}-2,2,9-trimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolin-3-ol (Rendimento: 89%).
Produto amorfo amarelo pálido. ΧΗ· -NMR (CDCI3 ) δ : 1,28 (s, 3H) , 1,58 (s, 3H) , 1, 84 (s lr, 1H) , 2, 58 (s, 3H) , 3,26-3,29 (m , 2H), 3, 61 (d, J = = 10 ,4 Hz, 1H) , 3, 87 (d, J= 10,4 Hz, 1H), 4,16-4 ,29 (m, 2H) , 4, 51 (s lr, 1H) , 7, 15 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7 ,45 (s, 1H) , 7, 48 (s, 1H) , 7, 97 (s, 1H) , MS (ESI+) m/z; 421 [M+l]+.
Exemplo 40 de síntese (3R*,4S*)-7-Cloro-2,2,9-trimetil-4-{[2-(2-piridil)-etil]-amino}-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolin-3-ol (Rendimento: 83%).
Produto amorfo amarelo. 1H-NMR (CDC13) δ: 1,32 (s, 3H) , 1,61 (s, 3H) , 1,82 (s lr, 1H), 2,57 (£ 3, 3H), 2,92-3,12 (m, 2H), 3,26 -3,30 (m, 2H) , 3,74 (d, J= 10,2 H: z, 1H), 3, 92 (d, J= 10,2 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H) , 7, 17-7,27 (m, 3H) , 7,64-7,70 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,56 (d, J= 5,0 Hz, 1H) . MS (ESI + ) m/z; 398 [M+l]1.
Exemplo 41 de síntese (3R*,4S*)-7-Cloro-2,2,9-trimetil-4-{[2-(3-piridil)-etil]-amino}-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol (Rendimento: 61%).
Produto amorfo castanho. 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,26 (s, 3H) , 1,55 (s, 3H) , 1,73 (s lr, 1H) , 2,58 (s, 3H) , 2,80-2,85 (m, 2H) , 2, 92-3, 07 (m, 2H) , 3,23 (s lr, 1H) , 3,61 (d, J= 10,4 Hz, 1H) , 3,89 (d, J= 216 10,4 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,22-7,27 (m, 2H) , 7,55 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,47-8,48 (m, 2H). MS (ESI + ) m/z; 398 [M+l] + .
Exemplo 42 de síntese (3R*,4S*)-7-Cloro-2,2,9-trimetil-4-{[2-(4-piridil)-etil]-amino}-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolin-3-ol (Rendimento: 47%).
Produto amorfo castanho pálido. 'H- -NMR (CDC13) δ: 1,26 (s r 3H) , 1, 55 (s , 3H), 1,89 (. Ir, 1H) , 2,58 (S, 3H) , 2,80- -2, 85 (m, 2H) , 2,94-3 ,11 (m 2H) , 3, 60 (s lr, 1H)), 3, 63 (d, J= 10, 4 Hz, 1H), 3 , 90 (d J= 10,4 Hz, 1H), 7 ,15 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,16 ( s, 1H) 7,2 7 (s , 1H), 7,96 (s, 1H), 8, .47 (d, J = 5,7 Hz, 2H) • MS (ESI + ) m/z; 398 [M+l]+ #
Exemplo 43 de síntese (de comparação) (3R*,4S*)-7-Cloro-4-etilamino-2,2,9-trimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolin-3-ol (Rendimento: 95%).
Produto amorfo amarelo pálido. 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , , 1,29 (s, 3H) , , 1,58 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,68-2,91 (m, 2H) , 3, 63 (d, J = 10, 4 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = = 10,4, 1,2 Hz, 1H) , 7,15 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,93 (d, J= = 1, 1 Hz, 1H) . MS (ESI+) m/z; 321 [M+l]+.
Exemplo 44 de síntese (de comparação) (3R*,4S*)-7-Cloro-4-isobutilamino-2,2,9-trimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolin-3-ol (Rendimento: 96%). 217
Produto amorfo castanho pálido. ΧΗ- -NMR (CDC13) δ: 0,94- -0, 98 (m, 6H) , 1,29 (s, 3H) , 1, 58 (S , 3H) , 1,68- 1,76 (m, 1H), 2,50 -2, 62 (m, 2H) , 2,58 (s, 3H) , 3,3 6 (s lr , 1H), 3 ,63 (d, J= 10,2 Hz, 1H) , 3,88 (dd, J = io, 2, 1,1 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7, 93 (s, , 1H) . MS (ESI + ) m/z; 239 [M+l] + .
Exemplo 45 de síntese (de comparação) (3R*,4S*)-7-Cloro-4-[(ciclopropilmetil)-amino]-2,2, 9-tri-metil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2, 3—g]quinolin-3-ol (Rendimento: 85%).
Produto amorfo castanho pálido. 'H- -NMR (CDCI3 ) δ: O 1 00 T—1 O ,20 (m, 2H) , LO O 1 OD 0 (m 2H) , 0, 95-1, 01 (m, 1H) , 1,29 ( s, 3H), 1,58 ( s, 3H), 1, 8 (. lr, 1H) , 2,5 3 (m, 1H) , 2,58 (s, , 3H) , 2,70 (m, 1H), 3,63 (d J = 10, 4 Hz, 1H), 3, 91 (d, J= 10,4 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H) 7,27 (s , 1H) , 7,90 (s, 1H) . MS (ESI + ) m/z, ; 347 [M+l] +.
Exemplo 46 de síntese (3R*,4S*)-7-cloro-4-isopentilamino-2,2, 9-trimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol (Rendimento: 64%).
Produto amorfo amarelo pálido.
1H-NMR (CDCI3) δ: 0,90 (d, 6H) , 1 ,29 (s, 3H), 1, 39- 1,46 (m, 2H), 1,58 (s, , 3H) , 1, 62-1 ,74 (m, 2H), 2, 58 (s 3H) , 2,64-2,85 (m, 2H) , 3,64 (d, J= 10, 4 Hz; 1H), 3, 87 (d J= 10 ,4 Hz, 1H) , 7, 15 ( s, 1H) , 7 ,28 (s, 1H), 7,93 (s, 1H) . MS (ESI + ) m/z; 363 [M+l]H 218
Exemplo 47 de síntese (3R*,4S*)-7-Cloro-4-[2-(ciclopentiletil)-amino]-2,2,9-tri-metil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2, 3—g]quinolin-3-ol (Rendimento: 78%) Sólido amarelo pálido. ΧΗ- -NMR (CDCI3) δ: 1, 08- -1,11 (m, 2H), 1,29 (s, 3H) , 1,49 -i, 62 (m, 6H) , 1,54 (s, 3H), 1,71-1,83 (m, 3H) , 2,58 (s, 3H) , 2,67-2,82 (m, 2H) , 3,63 (d, J= 10,4 Hz, 1H) , 3, 86 (d, J= 10,4 Hz, 1H) , 7 ,15 (: 3, 1H), 7,27 (s, 1H) , 7, 93 (s, 1H) . MS (ESI + ) m/z; 389 [M+l ] +
Exemplo 48 de síntese (3R*,4S*)-7-Cloro-4-{[2-(1-ciclopentenil)-etil]-amino]}-2,2,9-trimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolin-3-ol (Rendimento: 70%).
Produto amorfo castanho pálido. 1H-NMR (CDC13) δ: 1,28 (s, 3H) , 1,58 (s, 3H) , 1,86- 1, 94 (m, 2H) , 2, 22-2, . 34 (m, 7H), 2,58 ( s, 3H), 2, 79-2,96 (m, 2H) , 3, 63 (d, J = 10, 5 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 10,5, 1,2 Hz, 1H), 5,44 (s, 1H), 7, 15 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), , 7,92 (s, 1H) . MS (ESI+) m/z; 387 [M+l]+.
Exemplo 49 de síntese (de comparação) (3R*, 4S*) -7-Cloro-2,2, 9-trimetil-4-[(5-metil-hexano-2-il)-amino]-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol (Rendimento: 83%).
Produto amorfo amarelo pálido. 1H-NMR (CDCI3) δ: 0,91 (dd, J = 6, 6 Hz, 9,6 Hz, 6H) , 1,13-1,34 (m, 9H) , 1,56 (s, 6H) , 2,57 (s, 3H) , 3,22-3,44 219 (m, 2H), 3, 80-3, 85 (s lr, 1H) , 7,14 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,96-7,98 (s lr, 1H). MS (ESI+) m/z; 392 [M+2] + . MS (ESI ) m/z; 435 [M+45]+ (aduto HCOOH).
Exemplo 50 de síntese (3S*,4R*)-7-Cloro-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-3, 4-di-hidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol. 1 maleato
Este composto foi sintetizado utilizando o enantiómero do complexo de manganês 'salen' Ph,Ph (XX) (doravante designado como ent-complexo de manganês 'salen' Ph,Ph). (3S*, 4S*)-7-Cloro-3, 4-epoxi-2,2,9-trimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-g]quinolina a
A uma solução de 7-cloro-2,2,9-trimetil-2H-pirano[2,3-g] quinolina (200 mg, 0,77 mmol) em acetato de etilo (3,0 mL) , adicionou-se N-metil-imidazole (0,012 mL, 0,154 mmol) e ent-complexo de manganês 'salen' Ph,Ph (8,0 mg, 0,0077 mmol), à temperatura ambiente, acrescentou-se, gota a gota, uma solução aquosa de hipoclorito de sódio (1,0 g, 1,513 mol/kg, 1,54 mmol) e agitou-se a mistura resultante durante 40 minutos. Adicionou-se, gota a gota, uma solução aquosa 220 de hipoclorito de sódio (1,0 g, 1,513 mol/kg, 1,54 mmol) e agitou-se novamente a mistura resultante à temperatura ambiente durante 30 minutos. Depois de se completar a reacção, adicionou-se uma solução aquosa de tiossulfato de sódio à solução de reacção, filtrou-se a solução resultante através de celite e extraiu-se. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa de hidrogeno-carbonato de sódio e depois com uma solução aquosa de cloreto de sódio e secou-se então sobre sulfato de magnésio anidro. Depois de se remover o solvente por destilação, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (hexano/acetato de etilo = 10/1) para se obter (3S*,4S*)-7-cloro-3,4-epoxi-2,2,9-tri-metil-3, 4-di-hidro-2H-pirano[2, 3—g]quinolina (rendimento: 94%) . > 99, 9% ee; coluna 'CHIRALCEL OJ-R', acetonitrilo/ /metanol/solução aquosa de cloreto de sódio 0,01 M = 1/3/3, tempo de retenção: 44,3 minutos. (3S*,4R*)-7-Cloro-2,2,9-trimetil-4-[(2—feniletil)-amino]-3, 4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolin-3-ol. 1 maleato A uma solução de (3S*,4S*)-7-cloro-3,4-epoxi-2,2,9-trimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2, 3-g]quinolina (199 mg, 0,72 mmol) em 1,4-dioxano (0,4 mL), adicionou-se perclorato de lítio (77,0 mg, 0,72 mmol) e 2-feniletilamina (0,11 mL, 0,87 mmol), à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura resultante a 70°C durante 3 horas. Depois de se completar a reacção, adicionou-se uma solução aquosa de hidrogeno-carbonato de sódio à solução de reacção, extraiu-se com acetato de etilo, lavou-se a fase orgânica resultante com uma solução aquosa de cloreto de sódio e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Depois de se remover o 221 solvente por destilação, purificou-se o residuo por cromatografia em coluna de rendimento médio (hexano/acetato de etilo = 3/1) . Depois de se remover o solvente por destilação, adicionou-se mais acetato de etilo (2 mL) e acrescentou-se, gota a gota, uma solução de ácido maleico (50,3 mg, 0,43 mmol) em acetato de etilo (2 mL). Filtrou-se o precipitado sólido para se obter (3S*,4R*)-7-cloro-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-pirano-[2, 3—g]quinolin-3-ol. 1 maleato (rendimento: 41%).
Cristais brancos. P.f.: 240°C-242°C. ^-NMR (DMSO-de) : 1,18 (s, 3H) , 1,50 (s, 3H) , 2,60 (s, 3H) , 2, 97-3, 32 (m, 4H) , 4, 04-4, 09 (m, 1H) , 4,65 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,29 (s lr, 1H), 7,23-7,35 (m, 5H), 7,44 (s, 2H), 8,32 (s, 1H). MS (ESI+) m/z; 397 [M+l]+. MS (ESI-) m/z; 441 [M+45]+ (aduto HCOOH).
Exemplo 51 de síntese (3S*4R*) -2,2,7, 9-tetrametil-4-[(2-pentiletil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-pirano[2, 3-g]quinolin-3-ol. 1 maleato
Este composto foi sintetizado de acordo com o descrito no processo do exemplo de síntese 50. (2 passos, rendimento: 25%). 222
Epoxi, 99,1% ee, coluna 'CHIRALPAK AD-RH', tampão fosfato 20 mM (pH 8,0)/acetonitrilo 60/40, tempo de retenção: 10,3 minutos.
Cristais brancos. P.f.: 215°C-216°C (decomposição). 1H-NMR (DMSO-d6) ; 1,16 (s, 3H) , 1,49 (s, 3H) , 2,55 (s, 3H) , 2,58 (s, 3H), 2, 97-3, 32 (m, 4H) , 4,02-4,04 (m, 1H) , 4,62 (s lr, 1H) , 6,04 (s, 2H) , 6,25 (s lr, 1H) , 7,24-7,36 (m, 7H), 8,31 (s, 1H). MS (ESI+) m/z; 377 [M+l]+.
Exemplo 52 de sintese
Cloridrato de (3R*,4S*)-7-Cloro-2,2,9-trimetil-4-pentilamino-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolin-3-ol A JQH Cl
(3R*,4S*)-4-Amino-7-cloro-2,2,9-trimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolin-3-ol C\
A uma solução de (3R*,4R*)-7-cloro-3,4-epoxy-2,2,9-trimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-g]quinolina (2,0 g, 7,25 mmol) em etanol (20 mL), adicionou-se amónia aquosa (10 mL) e agitou-se a mistura resultante num tubo fechado 223 estanquemente a 90°C durante 3 horas. Depois de se completar a reacção, concentrou-se a solução de reacção e adicionou-se acetato de etilo. Lavou-se a solução resultante com água e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se. Purificou-se a mistura resultante por cromatografia em coluna através de gel de silica (hexano/acetato de etilo = 1/2) para se obter o produto desejado (rendimento: 86%).
Cristais brancos. 1H-NMR (CDCla) δ; 1,30 (s, 3H) , - 1, 58 (s, 3H)( , 1,67 (s lr, 2H), 2, 59 (s, 3H), 3,28 (s lr, 1H) , 3,45 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3, 85 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7, 15 (s, 1H), 7,26 (s, 1H) , , 8,02 ( s, 1H) . (3R*,4S*)-7-Cloro-2,2,9-trimetil-4-pentilamino-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol
A uma solução de (3R*, 4S*)-4-amino-7-cloro-2,2,9-tri-metil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol (60 mg, 0,205 mmol) em metanol (1,2 mL), adicionou-se butil-aldeido (35 mg, 0,041 mmol) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 20 minutos. Adicionou-se cianoboro-hidreto de sódio (52 mg, 0,82 mmol) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois de se completar a reacção, adicionou-se uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio, extraiu-se 224 a solução resultante com acetato de etilo, lavou-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se. Purificou-se a mistura resultante por cromatografia em coluna através de gel de sílica (hexano/acetato de etilo = 3/1) para se obter o produto desejado (rendimento: 41%).
Produto incolor amorfo. ^-NMR (CDC13) δ: 0,90 (t, J = 6,9 Hz, 3H) , 1,29 (s, 3H), 1, 20-1,45 (m, 4H) , 1, 55-1,70 (m, 4H) , 2, 58 (s, 3H) 2,60-2, 82 (m, 2H), 3,63 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,86 (d, =10,4 Hz, 1H), 7,15 (S, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,93 (s, 1H). MS (ESI+) m/z; 363 [M+l] +. MS (Esr) m/z; 407 [M+45]+ (aduto HCOOH).
Cloridrato de (3R*,4S*)-7-Cloro-2,2,9-trimetil-4-pentil-amino-3,4-di-hidro-2H-pirano[2, 3—g]quinolin-3-ol A uma solução de (3R*,4S*)-7-cloro-2,2,9-trimetil-4-pentilamino-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolin-3-ol (28 mg, 0,77 mmol) em éter (560 μΐ), adicionou-se, gota a gota, uma solução de ácido clorídrico 4 M em éter (56 μ!) e agitou-se a mistura resultante a 0°C durante 15 minutos. Removeu-se por filtração o produto sólido, lavou-se com éter e secou-se para se obter o produto desejado (rendimento: 88%).
Cristais incolores. P.f.: 291°C-294°C (decomposição).
Exemplo 53 a 57 de síntese
Os compostos dos exemplos 53 a 57 de síntese foram sintetizados de acordo com o descrito no processo do exemplo 52 de síntese. 225
Composto n° HNf
R
Exemplo 53 de síntese
Exemplo 54 de síntese
HO
Comparação
Exemplo 55 de síntese
Comparação
Exemplo 56 de síntese
O"
Comparação “CíHCi
Exemplo 57 de síntese
Comparação
Exemplo 53 de síntese
Cloridrato de (3R*,4S*)-7-Cloro-4-[(2-ciclo-hexiletil)-amino]-2,2,9-trimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-g]-quinolin-3-ol
Forma livre 226 (3R*,4S*)-7-Cloro-4-[(2-ciclo-hexiletil)-amino]-2,2, 9-trimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3 —g]quinolin-3-ol (Rendimento: 31%).
Produto incolor amorfo. 1H-NMR (CDC13) δ: 0, 90-1, 00 (m, 2H) , 1, 05-1, 25 (m, 6H) , 1/ 29 (s, 3H) , 1,58 (s, 3H) 1, , 60- -1,70 (m, 7H), 2, 58 (s, 3H) , , 2, 75-2,85 (m, 2H), 3,63 (d, J= 10,4 Hz, 1H), 3, 86 (d, J = 10, 4 Hz, 1H), 7,15 1 (s, 1H), 7, ,21 (s, 1H), 7, 93 (s, 1H) .
Cloridrato
Cloridrato de (3R*,4S*)-7-cloro-4-[(2-ciclo-hexiletil)-amino]-2,2,9-trimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolin-3-ol (Rendimento: 76%).
Cristais incolores. P.f.: 294°C-295°C (decomposição). MS (ESI+) m/z; 403 [M+l]+. MS (ESI ) m/z; 447 [M+45]+ (aduto HCOOH) .
Exemplo 54 de sintese (de comparação)
Cloridrato de (3R*, 4S*)-7-cloro-4-[{2-(tetra-hidropirano-4-il) -etil}-amino]-2,2, 9-trimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol
Forma livre (3R*,4S*)-7-Cloro-4-[{2-(tetra-hidropirano-4-il)-etil} -amino]-2,2,9-trimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-g]-quinolin-3-ol (Rendimento: 65%).
Produto incolor amorfo. 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,29 (s, 3H) , 1,20-1, 40 (m, 4H) , 1,58 (s, 3H), 1, 50-1, 80 (m, 4H) , 2,59 (s, 3H) , 2,65-2,90 227 (s, 2H), 3,20-3, 40 (m, 3H), 3,64 (d, J= 10,4 Hz, 1H) , 3,70- 3,75 (m, 1H), 3,85 (d, J= 10,4 Hz, 1H), 3,80-4,00 (m, 3H), 7,16 (s, 1H) , 7,28 (s, 1H) , 7,92 (s, 1H) . MS (ESI+) m/z; 405 [M+l]+. MS (ESI") m/z; 449 [M+45]+ (aduto HCOOH) .
Cloridrato
Cloridrato de (3R*, 4S*)-7-cloro-4-[{2-(tetra-hidropirano-4-il)-etil}-amino]-2,2,9-trimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3— g]quinolin-3-ol (Rendimento: 72%).
Cristais incolores. P.f.: 318°C-320°C (decomposição).
Exemplo 55 de síntese (de comparação) (3R*,4S*)-7-cloro-2,2,9-trimetil-4-[{2-(4-tianil)-etil}-amino]-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolin-3-ol (Rendimento: 63%) .
Produto incolor amorfo. XH-NMR (CDC13) δ: 1,28 (s, 3H) , 1, 40-1, 60 (m, 5H) , 1,56 (s, 1H), 1, 90-2, 00 (m, 2H) , 2,59 (s, 3H) , 2,50-2,85 (m, 6H) , 3,23 (s, 1H), 3,63 (d, J = 10,4 Hz, 1H) , 3,87 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,91 (s, 1H). MS (ESI+) m/z; 421 [M+l]+. MS (ESI") m/z; 465 [M+45]+ (aduto HCOOH).
Exemplo 56 de síntese (de comparação)
Cloridrato de (3R*, 4S*) -7-cloro-4-({[6-(4-clorofenil)-3-piridinil]-metil}-amino)-2,2,9-trimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolin-3-ol 228
Forma livre (3R*,4S*)-7-Cloro-4-({[6-(4-clorofenil)-3-piridinil]-metil}-amino)-2,2,9-trimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]-quinolin-3-ol (Rendimento: 16%). 1H- -NMR (CDC13) δ: 1 , 30 (s, 3H), 1, 59 (s, 3H) , 1, 60 (s Ir, 1H) , 2, 60 ( s, 3H), 2, 98 (s, 1H), 3, 75- 4,10 (m, 4 H) , 7,19 (s , 1H) , 7, 34 (s, 1H) , 7, 45 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7 ,71 (d, J = 9, 0 Hz, 1H), 7, 80 (dd, J = 9,0 , 2,2 Hz, 1H) , 7 , 96 (d, J = = 8,8 Hz, 2H) , 8 , 09 (s, 1H), 8, 66 (d, r J = 2, 2 Hz, 1H) . MS (ESI + ) m/z; 494 [M+l] + . MS (ESI) m/z; 538 [M+45]+ (aduto HCOOH).
Cloridrato
Cloridrato de (3R*, 4S*) -7-cloro-4-({[6-(4-clorofenil)-3-piridinil]-metil}-amino)-2,2,9-trimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolin-3-ol (Rendimento: 67%). Sólido amarelo pálido.
Exemplo 57 de síntese (de comparação) (3R*,4S*)-4-[(2-benzofurilmetil)-amino]-7-cloro-2,2, 9-trimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3 —g]quinolin-3-ol (Rendimento: 74%). Produto incolor amorfo. ^-NMR (CDCI3) δ: 1,28 ( s, 3H), 1, 58 (s, 3H) , 2, (lr) , , 2,59 (s, 3H) , 3,35 (lr, 1H), 3,75 (d, J= 10,2 Hz 1H) , 4,04 (dd, J= 10 ,2, 1,1 Hz, 1H), 4,06 (s, 2H) , 6,60 (s 1H) , 7,16 (s, 1H), 7,18-7,27 (m, 2H) , 7, 30 (s, 1H), 7,4 229 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,49-7,52 (m, 1H), 8,08 (d, J = 1,1 Hz, 1H) . MS (ESI+) m/z; 423 [M+l]+.
Exemplo 58 de síntese (de comparação) (3R*, 4S*) -7-Cloro-4-[(2-hidroxipentil)-amino]-2,2,9-tri-metil-3, 4-di-hidro-2H-pirano[2, 3—g]quinolin-3-ol m
Gí
Sob uma corrente de azoto, adicionou-se 1,2-epoxipentano (71 pL, 0,682 mmol) a uma solução de (3R*, 4S*)-4-amino-7-cloro-2,2, 9-trimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol (100 mg, 0,343 mmol) e perclorato de lítio (36 mg, 0,343 mmol) em dioxano (0,50 mL) , à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura resultante a 70°C durante 25 horas. Depois de se completar a reacção, adicionou-se acetato de etilo, lavou-se a solução de reacção resultante com uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e do com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se. Purificou-se a mistura resultante por cromatografia em coluna através de gel de sílica (hexano/acetato de etilo = 1/1) para se obter o produto desejado (rendimento: 59%).
Produto amorfo amarelo pálido. 1H-NMR (CDC13) δ: 0,93 (t, J= 6,9 Hz, 3H) , 1,28 (s, 3H) , 1, 30-1, 50 (m, 4H) , 1,57 (s, 3H) , 1,91 (s lr, 3H) , 2,59 (s, 3H), 2, 60-2, 70 (m, 1H) , 2, 85-3, 00 (m, 1H) , 3,60-3,75 230 (m, 2H), 3, 90-4,00 (m, 1H) , 7,16 (s, 1H) , 7,28 (s, 1H) 7, 99 (s, 0,5H) , 8,00 (s, 0,5H) . MS (ESI+) m/z; 379 [M+l]+. MS (ESI ) m/z; 423 [M+45]+ (adutO HCOOH).
Exemplo 59 de síntese (3R*,4S*)-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-3, 4-di-hidro-2H-pirano[2,3-g]quinoxalina-3-ol. 1 maleato
(3R*, 4S*)-6, 7-Diamino-3, 4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(2-fenil-etilamino)-2H-l-benzopirano-3-ol
Em ambiente de hidrogénio à pressão de 1 atmosfera, preparou-se uma solução de (3R*,4S*)-6-amino-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-7-nitro-4-(2-feniletilamino)-2H-benzopirano-3-ol (10,0 g, 28,0 mmol) e paládio a 5% sobre carvão (tipo AER, 1 g) em etanol (200 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 6 horas. Depois de se completar a reacção, filtrou-se a solução de reacção através de celite e concentrou-se para se obter o produto desejado (rendimento: 98%).
Produto amorfo preto. XH-NMR (CDC13) δ: 1,13 (s, 3H) , 1,43 (s, 3H) , 2,60-3,0 (m, 4H) , 2,5-3,5 (lr, 6H) , 3,47 (d, J= 9,6 Hz, 1H) , 3,51 231 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H) , 6,14 (s, 1H) , 7,15-7,50 (m, 5H). MS (ESI) m/z; 400 [M+l]+, 327 (p.e.). (3R*,4S*)-2,2-Dimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-3, 4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinoxalina-3-ol
A uma solução de (3R*, 4S*)-6,7-diamino-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(2-feniletilamino)-2H-benzopirano-3-ol (1,5 g, 4,58 mmol) em etanol (30 mL) , adicionou-se uma solução aquosa de glioxal a 40% (997 mg, 6,87 mmol) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 30 minutos. Depois de se completar a reacção, adicionou-se acetato de etilo, lavou-se a solução resultante com uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se. Purificou-se a mistura resultante por cromatografia em coluna através de gel de sílica (hexano/acetato de etilo = 1/1) para se obter o produto desejado (rendimento: 74%). ^-NMR (CDC13) δ: 1,26 (s, 3H) , 1,56 (s, 3H) , 1,60 (s lr, 1H), 2,86 (t, J = 6,9 Hz, 1H) , 2,90-3,10 (m, 3H) , 3,62 (d, J= 10,4 Hz, 1H) , 3,90 (d, J= 10,4 Hz, 1H) , 7,24-7,40 (m, 5H) , 7,42 (s, 1H) , 7,94 (s, 1H) , 8,05 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 8,72 (d, J = 1,7 Hz, 1H) . MS (ESI + ) m/z; 350 [M+l] + . MS (ESI") m/z; 349 [M-l] + . 232 (3R*,4S*)-2,2-Dimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-3, 4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinoxalina-3-ol. 1 maleato A uma solução de (3R*,4S*)-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil) -amino]-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinoxalina-3-ol (1,18 g, 3,38 mmol) em acetato de etilo (22 mL), adicionou-se ácido maleico (471 mg, 4,06 mmol), à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura resultante durante 10 minutos. Depois de se completar a reacção, removeu-se por filtração o produto sólido, lavou-se com acetato de etilo e secou-se para se obter o produto desejado (rendimento: 61%).
Cristais cinzentos pálidos. P.f.: 176°C-179°C (decomposição). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,20 (s, 3H) , 1,52 (s, 3H) , 2,90- 3, 70 (m, 6H) , O O -4,15 (m, 1H), 4,71 (d, J = = 9,1 Hz, 1H), 6, 07 (s, 2H), 6,34 (S lr, 1H), 7,15-7 ,45 (m, 5H), 7,43 (S, 1H) , 8,50 (s, 1H) , 8,84 (s, 1H), 8,88 (s, 1H)
Exemplo 60 de síntese
Cloridrato de (3R*,4S*)-4-{[2-(2-fluorofenil)-etil]-amino}-2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinoxalina-3-ol
A preparação do composto do exemplo 60 de síntese foi efectuada de um modo idêntico ao descrito no processo do exemplo 59 de síntese. 233 (3R*,4S*)-6,7-Diamino-4-[{2-(2 — fluorofenil)-etil}-amino]-2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2H-benzopiran-3-ol
(Rendimento: 87%).
Produto amorfo preto. MS (ESI + ) m/z; 346 [M+l] + . MS (ESI) m/z; 380 [M+45]+ (aduto HCOOH). (3R*,4S*)-4-{[2-(2-Fluorofenil)-etil]-amino}-2,2-dimetil-3, 4-di-hidro-2H-pirano[2,3 —g]quinoxalina-3-ol
(Rendimento: 25%). Produto amorfo cinzento. ΧΗ- -NMR (CDC13) δ: 1,26 (s, 3H) , 1, 57 (s, 3H) , 1, 74 (s Ir, 2H) , 2,8 5-3,15 (m, 4H), 3,61 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3, 91 (d, J = 10, 4 Hz, 1H), 7 ,00-7,15 (m, 3H) , 7,15- -7,35 (m, 2H) , 7, 42 (S , 1H) , 7,98 (s, 1H), 8,66 (d, , J = 1,7 Hz, 1H), 8, 72 (d, J = 1,7 Hz, 1H) • MS (ESI + ) m/z; 368 [M+l] +. MS (ESI ) m/z; 412 [M+45]+ (aduto HCOOH). 234
Cloridrato de (3R*, 4S*)-4-{[2-(2-fluorofenil)-etil]-amino}- 2.2- dimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinoxalina-3-ol (Rendimento: 95%).
Cristais incolores. P.f.: 265°C-268°C (decomposição).
Exemplo 61 de síntese
Cloridrato de (3R*,4S*)-4-{[2-(4-fluorofenil)-etil]-amino}- 2.2- dimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-g]quinoxalina-3-ol
HCÍ A preparação do composto do exemplo 61 de síntese foi efectuada de um modo idêntico ao descrito no processo do exemplo 59 de síntese. (3R*,4S*)-6,7-Diamino-4-[{2-(4-fluorofenil)-etil}-amino]- 2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2H-l-benzopirano-3-ol
F (Rendimento: 87%).
Produto amorfo preto. 1H-NMR (CDC13) δ: 1,13 (s, 3H) , 1,45 (s, 3H) , 1,90 (s lr, 4H) , 2,75-3,00 (m, 6H) , 3,50-3, 70 (m, 2H) , 6,16 (s, 235 1Η) , 6,29 (s, 1H), 7,02 (t, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,17 (t, J = 8, 5 Hz, 2H) . (3R*,4S*)-4-{[2-(4-Fluorofenil)-etil]-amino}-2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2, 3 —g]quinoxalina-3-ol
HH
sjj (Rendimento: 23%).
Produto oleoso cor-de-rosa. ΧΗ- -NMR (CDC13) δ: 1, ,27 (s , 3H) , 1,; 57 (s , 3H) , 1, 69 (s lr, 2H) , 2,83 (t, J = 6, 9 Hz, 2H) , 2, 90 -3,10 (m, 4H) , 3, 64 (d, J= 10,4 Hz, 1H) , 3, 92 (d, r J= 10,4 Hz, 1H) , 6, 95 -7, 05 (m, 2H) , 7,15-7,25 (m, 2H) , 7, 42 (s, 1H) , 7, 94 (s, 1H) , 8, 66 (d, , J= 1,7 Hz, 1H) , 8,73 (d, J = 1, 7 Hz, 1H) .
Cloridrato de (3R*,4S*)-{[2-(4-fluorofenil)-etil]-amino}-2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinoxalina-3-ol (Rendimento: 95%).
Cristais castanhos. P.f.: 191°C-197°C (decomposição).
Exemplo 62 de síntese (de comparação) (3R*,4S*)-4-[(2-Hidroxi-2-feniletil)-amino]-2,2-dimetil-3, 4-di-hidro-2H-pirano[2,3 —g]quinoxalina-3-ol 236
A preparação do composto do exemplo 62 de síntese foi efectuada de um modo idêntico ao descrito no processo do exemplo 59 de síntese. (3R*,4S*)-6,7-Diamino-4-[(2-hidroxi-2-feniletil)-amino]-2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2H-l-benzopirano-3-ol
n
(Rendimento: 92%) .
Dois diastereómeros que não podem ser separados. Produto amorfo preto. ^-NMR (CDC13) δ: 1,16 (s, 3H) , 1,43 (s, 3H), 2,31 (s lr, 7H) , 2, 70-3, 05 (m, 3H), 3, 50-3, 70 (m, 2H), 4,70-4,80 (m, 1H) , 6,16 (s, 1H), 6,53 (s, 0,5H), 6,58 (s, 0,5H), 7,20-7, 40 (s, 5H) . (3R*,4S*)-4-[(2-Hidroxi-2-feniletil)-amino]-2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2, 3—g]quinoxalina-3-ol (Rendimento: 66%) .
Dois diastereómeros que não podem ser separados. Produto amorfo cinzento. 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,30 (s, 3H), 1,58 (s, 1,5H), 1,59 (s, 1,5H), 1,70 (s lr, 3H), 2,90-3,10 (m, 2H), 3,71 (d, J= 237 10, 5 Hz, 1H), 3, 95-4,05 (m, 1H), 7,20-7,45 (m, 6H) , 8,10 (s, 0, 5H) , 8,12 (s, 0,5H) , 8,64 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 8, 73 (d, J= i, 9 Hz, 1H). MS (ESI + ) m/z; 366 [M+l] + . MS (ESI) m/z; 410 [M+45]+ (aduto HCOOH).
Exemplo 63 de síntese
Cloridrato de (3R*, 4S*)-2,2-dimetil-4-pentilamino-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinoxalina-3-ol
A preparação do composto do exemplo 63 de síntese foi efectuada de um modo idêntico ao descrito no processo do exemplo 59 de síntese. (3R*,4S*)-6, 7-Diamino-2,2-dimetil-4-pentilamino-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-3-ol
(Rendimento: 98%). Produto amorfo castanho. XH-NMR (CDC13) δ: 0, 80- -0, 90 (m, 3H), 0,99 (s, 3H), 1,26 (s, 3H) , 1,30-1,50 (m, 5H) , 2,20-2,30 (m, 1H), 2,40- 2, 50 (m, 4H) , 3,30-3,60 (m, 4H), 3,90 (s lr, 2H), 4,34 (s
Ir, 2H), 4,93 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 5,89 (s, 1H) , 6,59 (s, 1H) . 238 (3R*,4S*)-2,2-dimetil-4-pentilamino-3,4-di-hidro-2H-pirano-[2,3—g]quinoxalina-3-ol 238
(Rendimento: 36%).
Produto amorfo cor-de-laranja. ΧΗ- -NMR (CDC13) δ: 0, , 90 (t , J = 7, 4 Hz, 3H) , 1,32 (s 3H) , 1, 20-1, 40 (m, 3H) , 1, 60- 1,70 (m, 3H) , 1, 61 (s, 3H) 1, 81 (s ir, 2H), 2, 60-2, 90 (m, , 2H), 3, 68 (d, , J = 10,2 Hz 1H) , 3, 93 (d J= 10 ,2 Hz , 1H), 7,44 (s , 1H), 8, 04 (s, 1H) co 03 03 (d , J= 1,9 Hz, 1H) , 8, 74 (d, J= 1, 9 Hz, 1H) .
Cloridrato de (3R*,4S*)-2,2-dimetil-4-pentilamino-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinoxalina-3-ol (Rendimento: 96%).
Cristais amarelos pálidos. P.f.: 209°C-212°C (decomposição). MS (ESI + ) m/z; 316 [M+l] + .
Exemplo 64 de síntese (3R*,4S*)-2,2,7,8-Tetrametil-4-[(2-feniletil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3 —g]quinoxalina-3-ol.maleato
XODH
XOOH 239 A preparação do composto do exemplo 64 de síntese foi efectuada de um modo idêntico ao descrito no processo do exemplo 59 de síntese. (3R*,4S*)-2,2,7,8-Tetrametil-4-[(2-feniletil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-g]quinoxalina-3-ol
(Rendimento: 80%). Produto amorfo branco. 1H-NMR (CDC13) δ: 1 ,24 (s, 3H) , 1,54 (s, 3H), 2,68 (S, 6H) , 2,84 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,90-3,10 (m, 4H) , 3,59 (d, J = 10,2 Hz, 1H) , 3,86 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,20-7,40 (m, 6H), 7,82 (s, 1H) . MS (ESI + ) m/z; 378 [M+l] +. MS (ESI) m/z; 380 [M+4 5] + (aduto HCOOH).
Exemplo 65 de síntese (3R*,4S*)-7,8-Dietil-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-g]quinoxalina-3-ol
A preparação do composto do exemplo 65 de síntese foi efectuada de um modo idêntico ao descrito no processo do exemplo 59 de síntese. (Rendimento: 79%). Sólido branco. 240 1H-NMR (CDC13) δ: 1,23 (s, 3H) , 1,39 (q, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,54 (s, 3H), 2, 80-2, 90 (m, 2H) , 2,95-3,10 (m, 10H), 3,60 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 10,4 Hz, 1H) , 7,20-7,40 (m, 6H), 7,81 (s, 1H). MS (ESI + ) m/z; 406 [M+l] + .
Exemplo 66 de síntese (de comparação) (3R*,4S*)-2,2,8-Trimetil-7-fenil-4-[(2—feniletil)-amino]-3, 4-di-hidro-2H-pirano[2,3 —g]quinoxalina-3-ol
A preparação do composto do exemplo 66 de síntese foi efectuada de um modo idêntico ao descrito no processo do exemplo 59 de síntese. (Rendimento: 33%, componente menos polar). Produto amorfo branco. ΧΗ- -NMR (CDCI3) δ: 1,27 (S, 3H), 1, 57 (s, 3H) , 1,66 (s lr, 2H) , 2,72 (s, 3H) , 2, 83 (t, , J = 6,' 9 Hz, 2H), 2,90-3,15 (m, 4H) , 3,61 (d, J = 10,2 Hz , 1H), 3 ,88 (d, J= 10,2 Hz, 1H) , 7, 15-7,35 (m, 5H) , 7,: 36 (S, 1H), 7,50-7,60 (m, 3H), 7, 60 -7, 70 (m, 2H), 7, 97 (s, 1H) • MS (ESI + ) m/z; 440 [M+l ] + .
Exemplo 67 de síntese (de comparação) (3R*,4S*)-2,2,7-Trimetil-8-fenil-4-[(2 — feniletil)-amino]-3, 4-di-hidro-2H-pirano[2,3 —g]quinoxalina-3-ol 241
A preparação do composto do exemplo 67 de síntese foi efectuada de um modo idêntico ao descrito no processo do exemplo 59 de síntese. (Rendimento: 29%, componente mais polar) 1H-NMR (CDC13) δ: 1,26 (s, 3H) , 1,55 (s, 3H) , 2,72 (s, 3H) , 2,86 (t, J= 6,9 Hz, 2H) , 2,95-3,12 (m, 4H) , 3,62 (d, J= 10,2 Hz, 1H), 3,91 (d, J= 10,2 Hz, 1H), 7, 20-7, 35 (m, 5H), 7,42 (s, 1H), 7, 45-7, 55 (m, 3H) , 7, 60-7, 70 (m, 2H) , 7, 90 (s, 1H) . MS (ESI+) m/z; 440 [M+l]+.
Exemplo 68 de síntese (3R*,4S*)-2,2,8-Trimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinoxalina-3-ol.1 maleato
OOOH í
OOOH A preparação do composto do exemplo 68 de síntese foi efectuada de um modo idêntico ao descrito no processo do exemplo 59 de síntese. (3R*,4S*)-2,2,8-Trimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-3,4-di hidro-2H-pirano[2,3-g]quinoxalina-3-ol 242
(Rendimento: 52%). Produto amorfo branco. 1H-NMR (CDC13) δ: 1,25 (s, 3H) , 1,55 (s, 3H) , 2, 72 (s 3H) , 2,84 (t, J= 6,9 Hz, 2H) , 2,90- -3,10 (m, 4H) , 3, 61 (d J= 10,4 Hz, 1H), 3,87 (d, J= 10,4 Hz, 1H), 7, 15- 1 O (m 6H) , 7,89 (s, 1H) , 8,54 (s, 1H) . Maleato
Cristais incolores. P.f.: 189°C-192°C (decomposição).
Exemplo 69 de sintese
Cloridrato de (3R*,4S*)-4-[(2-ciclo-hexiletil)-amino]-2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinoxalina-3-ol
(3R*,4S*)-4-Amino-2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]-quinoxalina-3-ol mt 243 A uma solução de (3R*,4S*)-4,6,7-triamino-2,2-dimetil-3, 4-di-hidro-2H-l-benzopirano-3-ol (280 mg, 1,25 mmol) em etanol (5,6 mL), adicionou-se uma solução aquosa de glioxal a 40% (226 mg, 1,56 mmol) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois de se completar a reacção, adicionou-se ácido clorídrico 1 mol/L, lavou-se a solução resultante com acetato de etilo, ajustou-se o valor de pH da fase aquosa resultante para pH 14 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 mol/L. Depois extraiu-se a solução resultante com acetato de etilo, lavou-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se. Purificou-se a mistura resultante por cromatografia em coluna através de gel de sílica (acetato de etilo/metanol = 10/1) para se obter o produto desejado (rendimento: 35%).
Produto amorfo castanho pálido. 1H-NMR (CDC13) δ: 1,26 (s, 3H) , 1,58 (s, 3H) , 2,17 (s lr, 3H) , 3,49 (d, J = 10,7 Hz, 1H) , 3,92 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 8,13 (s, 1H) , 8,65 (S, 1H) , 8,72 (s, 1H) . MS (ESI + ) m/z: 246 [M+l] + . (3R*, 4S*)-4-[(2-Ciclo-hexiletil)-amino]-2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinoxalina-3-ol
A uma solução de (3R*,4S*)-4-amino-2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinoxalina-3-ol (100 mg, 0,408 mmol) 244 em metanol (2 mL), adicionou-se ciclo-hexilmetil-aldeído (103 mg, 0,816 mmol) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 20 minutos. Adicionou-se cianoboro-hidreto de sódio (51 mg, 0,816 mmol) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois de se completar a reacção, adicionou-se uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio, extraiu-se a solução resultante com acetato de etilo, lavou-se com uma solução saturada de cloreto de sódio; secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se. Purificou-se a mistura resultante por cromatografia em coluna através de gel de sílica (hexano/acetato de etilo = 2/1) para se obter o produto desejado (rendimento: 48%).
Produto oleoso amarelo. ^-NMR (CDC13) δ: 0, 80-1, 00 (m, 2H) , 1,10-1,40 (m, 4H), 1,31 (s, 3H), 1,44 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 1,60 (s, 3H), 1, 65-1, 80 (m, 6H) , 2, 65-2, 90 (m, 2H) , 3,68 (d, J= 10,4 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H) , 8,04 (s, 1H), 8,67 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 1,9 Hz, 1H) .
Cloridrato de (3R*, 4S*)-4-[(2-ciclo-hexiletil)-amino]-2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinoxalina-3-ol (Rendimento: 89%) .
Cristais amarelos. P.f.: 258°C-259°C (decomposição). MS (ESI + ) m/z; 356 [M+l] + . MS (ESI) m/z; 400 [M+45]+ (aduto HCOOH).
Exemplo 70 de síntese (de comparação) (±) -trans-3-Hidroxi-2,2-dimetil-4-[ (2-feniletil)-amino]-2,3,4,6-tetra-hidro-pirano[2,3-f]benzimidazol-7-ona. 245
A uma solução de (±)-trans-6,7-diamino-2,2-dimetil-4-(2-feniletilamino)-3,4-di-hidro-2H-l-benzopirano-3-ol (500 mg, 1,53 mmol) em dioxano (7 mL), adicionou-se uma solução de cloreto de hidrogénio/dioxano 4 mol/L (0,38 mL) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 15 minutos. Depois adicionou-se cloroformato de fenilo (0,21 mL, 1,53 mmol) e trietilamina (0,21 mL, 1,53 mmol) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois adicionou-se trietilamina (0,63 mL, 4,58 mmol) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 2 horas. Depois de se completar a reacção, adicionou-se ácido clorídrico 1 mol/L e ajustou-se o valor de pH para 7-8. A seguir, extraiu-se a solução de reacção resultante com acetato de etilo, lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se. Purificou-se a mistura resultante por cromatografia em coluna através de gel de sílica (metanol/clorofórmio = 1/20) para se obter o produto desejado (rendimento: 40%).
Produto amorfo amarelo. 1H-NMR (CDC13) δ: 1,15 (s, 3H) , 1,30-1,41 (lr, 1H) , 1,45 (s, 3H), 2,71-3,96 (m, 4H) , 3,51 (d, J= 9,9 Hz, 1H) , 3,67 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H) , 7,12-7,48 (m, 7H) , 7,76 (s, 1H) . MS (ESI+) m/z; 354 [M+l]+. 246
Exemplo 71 de síntese (7R*,8S*)-7-Hidroxi-6,6-dimetil-8-[(2-feniletil)-amino]-4,6,7,8-tetra-hidro-l,5-dioxa-4-aza-antraceno-3-ona
4-(1,l-Dimetil-2-propeniloxi)-anisole
A uma solução de 4-metoxifenol (15,0 g, 121 mmol) em acetonitrilo (75 mL), adicionou-se 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undeceno (23,9 g, 157 mmol), sob arrefecimento com gelo, e agitou-se a mistura resultante a 0°C durante 30 minutos (solução 1). A uma solução de 2-metil-3-buteno-2-ol (11,7 g, 139 mmol) em acetonitrilo (75 mL), adicionou-se 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno (23,9 g, 157 mmol), sob arrefecimento com gelo, agitou-se a mistura resultante a 0°C durante 30 minutos, depois adicionou-se anidrido trifluoroacético (25,4 g, 121 mmol) e agitou-se a mistura resultante a 0°C durante 30 minutos (solução 2). Adicionou-se cloreto de cobre (I) (36 mg, 0,36 mmol) à solução 1 e depois adicionou-se, gota a gota, a solução 2 ao longo de 15 minutos. Depois de se terminar a adição gota a gota, aumentou-se a temperatura até à temperatura ambiente e agitou-se a mistura de um dia para o outro. Depois de se completar a reacção, adicionou-se uma solução aquosa de 247 cloreto de amónio à solução de reacção e removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Adicionou-se uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 mol/L ao resíduo, extraiu-se a mistura resultante com acetato de etilo, lavou-se a fase orgânica uma vez com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 mol/L, duas vezes com uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e uma vez com uma solução saturada de cloreto de sódio. Depois secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro. Depois de se remover o solvente por destilação, utilizou-se o resíduo directamente na reacção subsequente. 6-Metoxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano
MSO
Preparou-se uma solução de 4-(1,l-dimetil-2-propeniloxi)-anisole em 1,2-diclorobenzeno (50 mL) e agitou-se a 190°C durante 2 horas. Depois de se completar a reacção, removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (hexano/clorofórmio = 3/1) e obteve-se o produto desejado com o aspecto de uma substância oleosa vermelha (2 passos, rendimento: 61%). ^-NMR (CDC13) δ: 1,41 (s, 6H) , 3,75 (s, 3H) , 5,64 (d, J=9, 9 Hz, 1H) , 6,28 (d, J=9, 9 Hz, 1H) , 6,55 (d, J=2,7 Hz, 1H), 6,64-6,73 (m, 2H). LC/MS (ESI+) : 191 [M++l] 6-Metoxi-2,2-dimetil-7-nitro-2H-l-benzopirano 248
Preparou-se uma solução misturada de ácido acético (6,2 mL) e anidrido acético (6,2 mL) , que continha 6-metoxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano (3,1 g, 16,4 mmol), arrefeceu-se com gelo, adicionou-se, gota a gota, ácido nítrico (1,37 mL, 18,0 mmol) e depois agitou-se a mistura a 0°C durante 1 hora. Depois de se completar a reacção, adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 mol/L à solução de reacção e extraiu-se a solução resultante com acetato de etilo (150 mL) . Lavou-se a fase orgânica duas vezes com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 mol/L e uma vez com uma solução saturada de cloreto de sódio. Depois secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro. Depois de se remover o solvente por destilação, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (hexano/acetato de etilo = 6/1) e obteve-se o produto desejado com o aspecto de cristais amarelos (rendimento: 79%) . 1H-NMR (CDC13) δ: 1,44 (s, 6H) , 3,91 (s, 3H) , 5,85 (d, J=9, 6 Hz, 1H), 6,33 (d, J=9, 6 Hz, 1H) , 6,69 (s, 1H) , 7,34 (S, 1H). LC/MS (ESI+) : 236 [M++l] . (3R*,4R*)-3,4-Epoxi-6-metoxi-2,2-dimetil-7-nitro-3,4-di-hidro-2H-l-benzopirano 249
A uma solução (300 mL) de acetonitrilo que continha 6-metoxi-2,2-dimetil-7-nitro-2H-l-benzopirano (10,0 g, 42,5 mmol), adicionou-se N-metil-imidazole (0,678 mL, 8,50 mmol), complexo de manganês 'salen' Ph,Ph (XX) (880 mg, 0,850 mmol) e iodobenzeno (18,7 mg, 85,0 mmol), à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura durante 2 horas. Depois de se completar a reacção, adicionou-se uma solução aquosa de tiossulfato de sódio à solução de reacção e filtrou-se a solução resultante através de celite. Extraiu-se o filtrado resultante com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água e com uma solução de cloreto de sódio e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Depois de se remover o solvente por destilação, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (hexano/acetato de etilo = 4/1) e obteve-se o produto desejado com o aspecto de cristais amarelos (rendimento: 75%, pureza óptica: 99,7% ee). ^-NMR (CDC13) δ: 1,26 (s, 3H) , 1,58 (s, 3H) , 3,53 (d, J=4,3 Hz, 1H), 3,90 (d, J=4,3 Hz, 1H) , 3,95 (s, 3H) , 7,08 (s, 1H), 7,33 (s, 1H) . MS (EI) : 251 [M+] . HPLC: 18,6 minutos (enantiómero 24,1 minutos).
Condições de HPLC: coluna 'chiralcel OJ-RH', MeCN/MeOH/ /NaCl aq. 0,01 M = 1/3/5, 1,0 mL/minuto, 40°C, 256 nm. (3R*,4S*)-6-Metoxi-2,2-dimetil-7-nitro-4-[(2-feniletil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-l-benzopirano-3-ol 250
A uma solução de (3R*,4R*)-3,4-epoxi-6-metoxi-2,2-dimetil-7-nitro-3,4-di-hidro-2H-l-benzopirano (2,50 g, 9,95 mmol) em 1,4-dioxano (5,0 mL) , adicionou-se perclorato de litio (1,06 g, 9,95 mmol) e 2-feniletilamina (1,50 mL, 11,9 mmol), à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura a 80°C durante 1 hora. Depois de se completar a reacção, adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio à solução de reacção e extraiu-se a solução resultante com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Depois de se remover o solvente por destilação, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (hexano/acetato de etilo = 6/4) para se obter o produto desejado com o aspecto de uma substância amorfa cor-de-laranja (rendimento quantitativo). 1H-NMR (CDC13) δ: 1,15 (s, 3H) , 1,47 (s, 3H) , 2,73-2,95 (m, 4H) , 3,60 (d, J=10,0 Hz, 1H), 3,68 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 6,78 (s, 1H), 7,21-7,35 (m, 6H) . MS (EI) : 372 [M+] (3R*, 4S*)-3-Hidroxi-6-metoxi-2, 2-dimetil-7-nitro-3,4-di-hidro-2H-l-benzopirano-4-il-carbamato de t-butil-(2-feniletilo) 251
A uma solução de (3R*,4S*)-6-metoxi-2,2-dimetil-7-nitro-4- [ (2-feniletil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-l-benzopirano-3-ol (407 mg, 1,09 mmol) e carbonato de di-t-butilo (477 mg, 2,19 mmol) em tetra-hidrofurano (6,0 mL), adicionou-se trietilamina (305 mL, 2,19 mmol), a 0°C, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Depois de se completar a reacção, adicionou-se uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio à solução de reacção e extraiu-se a solução resultante com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 mol/L e com uma solução saturada de cloreto de sódio e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Depois de se remover o solvente por destilação, purificou-se o residuo por cromatografia em coluna (hexano/ /acetato de etilo = 4/1) e obteve-se o produto desejado com o aspecto de uma substância amorfa amarela (rendimento: 88%) . MS (EI): 473 [M++l]. (3R*,4S*)-7-Amino-3-hidroxi-6-metoxi-2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2H-l-benzopirano-4-il-carbamato de t-butil-(2-fenil-etilo) 252
Preparou-se uma solução de (3R*,4S*)-3-hidroxi-6-metoxi-2,2-dimetil-7-nitro-3,4-di-hidro-2H-l-benzopirano-4-il-carbamato de t-butil-(2-feniletilo) (1,32 g, 2,80 mmol) e paládio a 5%-carvão (132 mg) em metanol (26 mL) e agitou-se em ambiente de hidrogénio à temperatura ambiente de um dia para o outro. Depois de se completar a reacção, filtrou-se a solução de reacção através de celite. Depois de se remover o solvente por destilação, purificou-se o residuo por cromatografia em coluna (hexano/acetato de etilo = 4/1) e obteve-se o produto desejado (rendimento: 94%) . Sólido incolor. LC/MS (ESI+): 443 [M++l] (3R*,4S*)-[7-(2-Cloroacetilamino)-3-hidroxi-6-metoxi-2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2H-l-benzopirano-4-il]-carbamato de t-butil- (2-feniletilo)
H A uma solução de (3R*,4S*)-7-amino-3-hidroxi-6-metoxi-2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2H-l-benzopirano-4-il-carbamato de 253 t-butil- (2-feniletilo) (270 mg, 0,61 mmol) em tetra-hidrofurano, adicionou-se trietilamina (128 pL, 0, 92 mmol) e cloreto de cloroacetilo (73 pL, 0,92 mmol), à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Depois de se completar a reacção, adicionou-se etanol (1 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio à solução de reacção, extraiu-se a solução resultante com acetato de etilo, lavou-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se.
Purificou-se a mistura resultante por cromatografia em coluna através de gel de sílica (hexano/acetato de etilo = 5/1) e obteve-se o produto desejado (rendimento: 91%). Produto oleoso incolor. 2-Cloro-N-[(3R*,4S*)-3,6-di-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-fenil- etil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-l-benzopirano-7-il]-acetamida
A uma solução de (3R*, 4S*)-[7-(2-cloroacetilamino)-3-hidroxi-6-metoxi-2,2-dimetil-3, 4-di-hidro-2H-l-benzopirano-4-il-carbamato de t-butil-(2-feniletilo) (251 mg, 0,48 mmol) em cloreto de metileno (5 mL), adicionou-se tricloreto de borano (solução 1 M em cloreto de metileno, 2,42 mL, 2,42 mmol), a 0°C, e agitou-se a mistura resultante durante 2 horas. Depois de se completar a reacção, adicionou-se água, extraiu-se a solução resultante com 254 acetato de etilo, lavou-se com uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se. Purificou-se a mistura resultante por cromatografia em coluna através de gel de sílica (hexano/acetato de etilo = 2/1) e obteve-se o produto desejado (rendimento: 70%).
Produto amorfo cor-de-rosa pálido. 1H-NMR (CDC13) δ: 1,33 (s, 3H) , , 1,44 (s, 3H) , 2, 75- 3,00 (m, 4H) r 3,50 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3, 60 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H) , 6,58 (s, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 7,20- 7, 35 (m, 5H) r 8,47 (s, 1H) . MS (ESI f) m/ z: 405 [M+l]+. MS (ESI Ί m/z : 403 [Μ—1] +. (7R*,8S*)-7-Hidroxi-6,6-dimetil-8-[(2-feniletil)-amino]-4,6,7, 8-tetra-hidro-l,5-dioxa-4-aza-antraceno-3-ona
A uma solução de 2-cloro-N-[(3R* 4S*)-3,6-di-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-l-benzopirano-7-il]-acetamida (120 mg, 0,30 mmol) em metanol (1,2 mL), adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1 mol/L, 1,5 mL), à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura resultante durante 4 horas. Depois de se completar a reacção, adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, extraiu-se a solução resultante com acetato de etilo, lavou-se com uma solução 255 aquosa saturada de hidróxido de sódio (1 mol/L) e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se. Purificou-se a mistura resultante por cromatografia em coluna através de gel de sílica (hexano/acetato de etilo = 1/1) e obteve-se o produto desejado (rendimento: 72%). Sólido incolor. ^-NMR (CDC13) δ: 1,14 (s, 3H) , 1,44 (s, 3H) , 2,75- 3,00 (m, 4H) , 3,47 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 3,56 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 15, 4 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 15, 4 Hz, 1H) , 6,27 (S, 1H) , 6, 68 (s, 1H), 7, 20-7, 35 (m, 5H), 7,74 (s, 1H) . MS (ESI + ) m/z: 369 [M+l] + . MS (ESI ) m/z : 367 [M-l]+.
Exemplo 72 de síntese (de comparação) (7R*, 8S*)-6, 6-Dimetil-8-[(2-feniletil)-amino]-2,3,4,6,7,8-hexa-hidro-1,5-dioxa-4-aza-antraceno-7-ol.maleato
A uma solução de (7R*,8S*)-7-hidroxi-6,6-dimetil-8-[(2-feniletil)-amino]-4,6,7,8-tetra-hidro-l, 5-dioxa-4-aza-antraceno-3-ona (42 mg, 0,11 mmol) em tetra-hidrofurano (1,2 mL), adicionou-se hidreto de lítio-alumínio (solução 1 M em tetra-hidrofurano, 570 pL, 0,57 mmol), à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura resultante a 90°C durante 1,5 horas. Depois de se completar a reacção, adicionou-se 256 uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio, extraiu-se a solução resultante com acetato de etilo, lavou-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou- se.
Adicionou-se ácido maleico (13 mg, 0,11 mmol) e hexano (1 mL) à solução da mistura resultante em acetato de etilo (600 pL), à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 15 minutos. Removeu-se por filtração os cristais resultantes e obteve-se o produto desejado (rendimento: 60%). Sólido castanho pálido. ^-NMR (DMSO-de) δ: 1,04 (s, 3H) , 1,36 (s, 3H) , 2,85-3,30 (m, 6H) , 3, 80-3, 85 (m, 1H) , 4,11 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 4,15-4,20 (m, 1H) , 6,05 (s, 2H) , 6,18 (s, 1H) , 6,76 (s, 1H), 7,20-7,40 (m, 5H).
Exemplo 73 de sintese
Cloridrato de (7R*,8S*)-7-hidroxi-4,6,6-trimetil-8-[(2-fenil-etil)-amino]-4,6,7,8-tetra-hidro-l,5-dioxa-4-aza-antraceno-3-ona
(7R*,8S*)-[7-Hidroxi-6,6-dimetil-3-oxo-4,6,7,8-tetra-hidro-1,5-dioxa-4-aza-antraceno-8-il]-carbamato de t-butil-(2-feniletilo) 257
A uma solução de (7R*,8S*)-7-hidroxi-6,6-dimetil-8-[(2-feniletil)-amino]-4,6,7,8-tetra-hidro-l,5-dioxa-4-aza-antraceno-3-ona (150 mg, 0,41 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL), adicionou-se trietilamina (85 pL, 0,61 mmol) e carbonato de di-t-butilo (178 mg, 0,81 mmol), à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura resultante a 90°C durante 1,5 horas. Depois de se completar a reacção, adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, extraiu-se a solução resultante com acetato de etilo, lavou-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se. Purificou-se a mistura resultante por cromatografia em coluna através de gel de silica (hexano/acetato de etilo = 3/1) e obteve-se o produto desejado (rendimento: 85%). MS (ESI + ) m/z: 469 [M+l] + . MS (ESI-) m/z: 467 [M-l] + . (7R*, 8S*)-[7-Hidroxi-4,6,6-trimetil-3-oxo-4,6,7,8-tetra-hidro-l, 5-dioxa-4-aza-antraceno-8-il]-carbamato de t-butil-(2-feniletilo) 258
A uma solução de (7R*, 8S*)-[7-hidroxi-6,6-dimetil-3-oxo-4,6,7,8-tetra-hidro-l,5-dioxa-4-aza-antraceno-8-il]-carbamato de t-butil-(2-feniletilo) (106 mg, 0,23 mmol) em dimetilformamida (2 mL), adicionou-se carbonato de potássio (79 mg, 0,57 mmol) e iodeto de metilo (28 pL, 0,46 mmol), à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 4 horas. Depois de se completar a reacção, adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, extraiu-se a solução resultante com acetato de etilo, lavou-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se. Purificou-se a mistura resultante por cromatografia em coluna através de gel de silica (hexano/acetato de etilo = 2/1) e obteve-se o produto desejado (rendimento: 100%). MS (ESI+) m/z: 505 [M+23]+ (aduto Na). MS (ESI-) m/z: 527 [M+45]+ (aduto HCOOH). (7R*8S*)-7-Hidroxi-4,6,6-trimetil-8-[(2-feniletil)-amino]-4,6,7, 8-tetra-hidro-l,5-dioxa-4-aza-antraceno-3-ona 259
A uma solução de (7R*,8S*)-[7-hidroxi-4,6,6-trimetilo-3-oxo-4,6,7,8-tetra-hidro-l,5-dioxa-4-aza-antraceno-8-il]-carbamato de t-butil-(2-feniletilo) (115 mg, 0,24 mmol) em éter (2,2 mL), adicionou-se uma solução a 4 mol/L de cloreto de hidrogénio-dioxano (500 gL), à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 5 horas e depois a 50°C durante 30 minutos. Depois de se completar a reacção, adicionou-se uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio, extraiu-se a solução resultante com acetato de etilo, lavou-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se. Purificou-se a mistura resultante por cromatografia em coluna através de gel de silica (hexano/acetato de etilo = 1/2) e obteve-se o produto desejado (rendimento: 76%).
Produto oleoso incolor. ^-NMR (CDC13) δ: 1,17 (s, 3H) , 1,47 (s, 3H) , 2,75- 3,00 (m, 4H), 3,29 (s, 3H) , 3,49 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 3,58 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 15,1 Hz, 1H) , 4,58 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H) , 6,68 (s, 1H) , 7, 20-7, 35 (m, 5H) . MS (ESI+) m/z: 383 [M+l]+. MS (ESI") m/z: 427 [M+45]+ (aduto HCOOH). 260
Cloridrato de (7R*,8S*)-7-hidroxi-4,6,6-trimetil-8-[(2-feniletil)-amino]-4,6,7,8-tetra-hidro-l, 5-dioxa-4-aza-antraceno-3-ona A uma solução de (7R*8S*)-7-hidroxi-4,6,6-trimetil-8-[(2-feniletil)-amino]-4,6,7,8-tetra-hidro-l,5-dioxa-4-aza-antraceno-3-ona (65 mg, 0,17 mmol) em éter (2,2 mL), adicionou-se uma solução a 4 mol/L de cloreto de hidrogénio-eteno (200 pL), à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 10 minutos. Depois de se completar a reacção, removeu-se por filtração o cristal resultante e obteve-se o produto desejado (rendimento: 93%). Sólido cor-de-rosa pálido.
Exemplo 74 de sintese (±)-trans-7-Hidroxi-6,6-dimetil-8-[(2-feniletil)-amino]-1,6,7,8-tetra-hidro-4,5-dioxa-l-aza-antraceno-2-ona
2-Metoximetoxi-4-(1,l-dimetil-2-propioniloxi)-1-nitro-benzeno
A uma solução de 4-flúor-2-nitrofenol (1,6 g, 10,2 mmol) em tetra-hidrofurano (32 mL), adicionou-se éter 261 clorometil-metílico (1,23 g, 15,3 nunol) e diisopropiletil-amina (2,66 mL, 15,3 mmol), à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois de se completar a reacção, adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, extraiu-se a solução resultante com acetato de etilo, lavou-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se. Adicionou-se hidreto de sódio (553 mg, 12,3 mmol) e 1-metil-2-butino-l-ol (1,23 mL, 12,7 mmol) à solução da mistura resultante em dimetilacetamida (17 mL), a 0°C, e agitou-se a mistura resultante durante 7 horas. Depois de se completar a reacção, adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, extraiu-se a solução resultante com acetato de etilo, lavou-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se. Purificou-se a mistura resultante por cromatografia em coluna através de gel de sílica (hexano/acetato de etilo = 5/1) e obteve-se o produto desejado (rendimento: 94%).
Produto oleoso amarelo. 7-Metoximetoxi-2,2-dimetil-6-nitro-2H-l-benzopirano
Preparou-se uma solução de 2-metoximetoxi-4-(1,1-dimetil-2-propioniloxi)-1-nitro-benzeno (2,1 g, 7,92 mmol) em diclorobenzeno (21 mL) e agitou-se a 200°C durante 0,5 hora. Depois de se completar a reacção, concentrou-se a 262 mistura resultante e purificou-se por cromatografia em coluna através de gel de sílica (hexano/acetato de etilo = 5/1). Assim, obteve-se uma mistura (a 1:1) do produto desejado e do isómero posicionai (rendimento: 77%).
Produto oleoso amarelo. ^-NMR (CDC13) δ: 1, 46 (s, 6H), 3, 53 (s, 1, 5H) , 3, 58 (S, 1 , 5H), 5,10 (s, 1H) , 5 ,27 (s, 1H), 5, 64 (d, J = 10 ,4 Hz, 0 ,5H), 5,74 (d, J = 10, . 4 Hz 0, 5H) , 6, .27 (d, J = 10 ,4 Hz, 0 , 5H) , 6, 60-6, 70 (m, i, 5H) , 7,67 (s, , 0 ,5H) , 7 ,77 (d, J = 9, ,1 O N r 5H) . (±)-trans-3-Bromo-7-metoximetoxi-2,2-dimetil-6-nitro-3,4-di-hidro-2H-l-benzopirano-4-ol
OH
A uma solução aquosa de uma mistura de 7-metoximetoxi-2,2-dimetil-6-nitro-2H-l-benzopirano e do isómero posicionai (1,5 g, 5,65 mmol) em dimetilsulfóxico (17 mL), adicionou-se N-bromossuccinimida (1,21 g, 6,78 mmol), à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura resultante durante 3 horas. Depois de se completar a reacção, adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, extraiu-se a solução resultante com acetato de etilo, lavou-se com uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se. Purificou-se a mistura resultante por cromatografia em coluna através de gel de sílica 263 (hexano/acetato de etilo = 7/1) e obteve-se o produto desejado (rendimento: 27%). Sólido amarelo. 1H-NMR (CDC13) δ: 1,45 (s, 3H) , 1,63 (s, 3H) , 2,73 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H) , 4,08 (d, J = 9,4 Hz, 1H) , 4,88 (dd, J = 9,4, 4,4 Hz, 1H) , 6,71 (s, 1H) , 8,16 (s, 1H) . 3,4-Epoxi-7-metoximetoxi-2,2-dimetil-6-nitro-3,4-di-hidro-2H-l-benzopirano
A uma solução de (±)-trans-3-bromo-7-metoximetoxi-2,2-dimetil-6-nitro-3,4-di-hidro-2H-l-benzopirano-4-ol (550 mg, 1,52 mmol) em dioxano (5,5 mL), adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 mol/L (1,82 mL, 1,82 mmol), à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura resultante durante 2 horas. Depois de se completar a reacção, adicionou-se água, extraiu-se a solução resultante com acetato de etilo, lavou-se com uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se. Purificou-se a mistura resultante por cromatografia em coluna através de gel de sílica (hexano/acetato de etilo = 4/1) e obteve-se o produto desejado (rendimento: 78%).
Produto oleoso amarelo. 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,32 (s, 3H) , 1,59 (s, 3H) , 3,51 (s, 3H) , 3,52 (d, J = 3,9 Hz, 1H) , 3,91 (d, J = 3,9 Hz, 1H) , 5,26 (s, 2H) , 6,73 (s, 1H) , 8,05 (s, 1H) . 264 (±)-trans-7-Metoximetoxi-2,2-dimetil-6-nitro-4-[(2-fenil-etil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-l-benzopirano-3-ol
A uma solução de 3,4-epoxi-7-metoximetoxi-2,2-dimetil-6-nitro-3,4-di-hidro-2H-l-benzopirano (332 mg, 1,18 mmol) em dioxano (1,3 mL), adicionou-se perclorato de litio (126 mg, 1,18 mmol) e 2-feniletilamina (214 mg, 1,77 mmol), à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura resultante durante 2 horas. Depois de se completar a reacção, adicionou-se uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio, extraiu-se a solução resultante com acetato de etilo, lavou-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se. Purificou-se a mistura resultante por cromatografia em coluna através de gel de silica (hexano/acetato de etilo = 3/1) e obteve-se o produto desejado (rendimento: 73%).
Produto oleoso amarelo. ^-NMR (CDC13) δ: 1,19 (s, 3H), 1,47 (s, 3,00 (m, 4H) , 3,45-3,55 (m, 2H) , 3,50 (S, 3H) 2H) , 6,66 (s, 1H) , 7,15-7,40 (m, 5H), 7,72 (s, 1 (±)-trans-6-Amino-7-metoximetoxi-2,2-dimetil-4-[(2-fenil-etil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-l-benzopirano-3-ol 265
A uma solução de (±)-trans-7-metoximetoxi-2,2-dimetil-6-nitro-4-[(2-feniletil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-l-benzo-pirano (265 mg, 0,66 mmol) em etanol (5 mL), adicionou-se paládio a 5%-carvão (tipo AER, 13 mg), à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura resultante em ambiente de hidrogénio de um dia para o outro. Depois de se completar a reacção, filtrou-se a solução resultante através de celite, concentrou-se e obteve-se o produto desejado (rendimento: 98%) .
Produto oleoso castanho. ^-NMR (CDC13) δ: 1,13 (s, 3H) , 1,43 (s, 3H) , 2,70-3,05 (m, 8H) , 3,51 (s, 3H) , 3,52-3, 60 (m, 2H) , 5,12 (s, 2H) , 6,21 (s, 1H) , 6,51 (s, 1H) , 7, 20-7, 50 (m, 5H) . 2-Cloro-N-[(±)-trans-3-hidroxi-7-metoximetoxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-l-benzopirano-6-il]-acetamida
A trans-6-amino-7-metoximetoxi-2,2-dimetil-4-[(2-fenil etil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-l-benzopirano-3-ol (242 mg 0,65 mmol) numa solução de acetato de etilo-dimetil 266 formamida (5 mL), adicionou-se uma solução de cloreto de hidrogénio 4 M-dioxano (194 pL, 0,78 mmol), 0°C, e agitou-se a mistura resultante durante 5 minutos. Adicionou-se cloreto de acetilo (88 mg, 0,78 mmol) e agitou-se a mistura resultante durante 15 minutos. Depois de se completar a reacção, adicionou-se etanol e uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio, extraiu-se a solução resultante com acetato de etilo, lavou-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se. Purificou-se a mistura resultante por cromatografia em coluna através de gel de sílica (hexano/acetato de etilo = 1/1) e obteve-se o produto desejado (rendimento: 79%) .
Produto oleoso cor-de-rosa pálido. 1H- -NMR (CDC13) δ: 1,17 (s , 3H), 1, 45 1 (S, 3H), 2,75- 3,00 (m , 4H) / 3,43 (d, J = 9, 9 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,59 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4, ,20 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,61 (s, 1H) , V 15-7, 30 (m, 5H) , 8,14 (s , 1H), 8,73 (s , 1H) . MS (ESI + ) m/ z: 449 [M+l]\ MS (ESI Ί m/ z: 447 [M-l]+. 2-Cloro-N-[(±)-trans-3,7-di-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-l-benzopirano-6-il]-acetamida
267 A uma solução de 2-cloro-N-[(±)-trans-3-hidroxi-7-metoximetoxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-3, 4-di-hidro-2H-l-benzopirano-6-il]-acetamida (228 mg, 0,51 mmol) em cloreto de metileno (6 mL), adicionou-se tribrometo de boro (solução 1 M em cloreto de metileno, 2,42 mL, 2,42 mmol), a 0°C, e agitou-se a mistura resultante durante 2 horas. Depois de se completar a reacção, adicionou-se metanol e uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio, extraiu-se a solução resultante com acetato de etilo, lavou-se com uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e depois com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se para se obter o produto desejado (rendimento: 100%).
Produto incolor amorfo. MS (ESI + ) m/z: 405 [M+l] + . MS (ESI-) m/z: 403 [M-l] + . (±)-trans-7-Hidroxi-6,6-dimetil-8-[(2-feniletil)amino]-1, 6, 7, 8-tetra-hidro-4,5-dioxa-l-aza-antraceno-2-ona
A uma solução de 2-cloro-N-[(±)-trans-3,7-di-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-l-benzo-pirano-6-il]-acetamida (187 mg, 0,46 mmol) em metanol (2 mL), adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1 mol/L, 1,8 mL), à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura resultante durante 3 horas. Depois de se completar 268 a reacção, adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, extraiu-se a solução resultante com acetato de etilo, lavou-se com uma solução aquosa saturada de hidróxido de sódio 1 mol/L e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se. Purificou-se a mistura resultante por cromatografia em coluna através de gel de silica (hexano/acetato de etilo = 1/3) e obteve-se o produto desejado (rendimento: 61%) .
Produto oleoso incolor. ^-NMR (CDC13) δ: 1,14 (s, 3H) , 1,45 (S, 3H) , 2,65-3,00 (m, 4H), 3,53 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 3,57 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 15,4 Hz, 1H) , 4,56 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 7,15-7,40 (m, 5H). MS (ESI+) m/z: 369 [M+l] + .
Exemplo 75 de síntese (de comparação) (±)-trans-6,6-Dimetil-8-[(2-feniletil)-amino]-1,2,3,6,7,8-hexa-hidro-4,5-dioxa-l-aza-antraceno-7-ol.maleato
(±)-trans-6,6-Dimetil-8-[(2-feniletil)-amino]-1, 2,3, 6, 7, 8-hexa-hidro-4,5-dioxa-l-aza-antraceno-7-ol 269
A (±)-trans-7-hidroxi-6,6-dimetil-8-[(2-feniletil)-amino]-1,6,7,8-tetra-hidro-4,5-dioxa-l-aza-antraceno-2-ona (67 mg, 0,18 mmol), adicionou-se hidreto de lítio-alumínio (solução 1 M em tetra-hidrofurano, 910 pL, 0,91 mmol), à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura resultante a 90°C durante 0,5 hora. Depois de se completar a reacção, adicionou-se uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio, extraiu-se a solução resultante com acetato de etilo, lavou-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se. Purificou-se a mistura resultante por cromatografia em coluna através de gel de silica (acetato de etilo) e obteve-se o produto desejado (rendimento: 59%).
Produto oleoso incolor. 1H-NMR (CDCls) δ: 1,13 (s, 3H) , 1,43 (s, 3H) , 2,75- 3,00 (m, 4H), 3,30-3,35 (m, 2H), 3,50-3,70 (m, 2H), 4,15- 4,25 (m, 2H), 6,12 (s, 1H) , 6,25 (s, 1H) , 7,20-7, 35 (m, 5H) . MS (ESI + ) m/z: 355 [M+l] + . MS (ESI') m/z: 389 [M+45]+ (aduto HCOOH) . (±)-trans-6,6-Dimetil-8-[(2-feniletil)-amino]-1,2,3,6,7,8-hexa-hidro-4,5-dioxa-l-aza-antraceno-7-ol.maleato A uma solução de (±)-trans-6,6-dimetil-8-[ (2-feniletil) -amino]-1,2,3,6,7,8-hexa-hidro-4,5-dioxa-l-aza-antraceno-7-ol em acetato de etilo (800 pL),adicionou-se ácido 270 maleico (14 mg, 0,12 mmol), à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura resultante durante 10 minutos. Adicionou-se hexano (1 mL) e agitou-se a mistura resultante a 0°C durante 30 minutos. Removeu-se por filtração o cristal resultante e obteve-se o produto desejado (rendimento: 73%).
Cristais cinzento pálido. P.f.: 162°C-162°C (decomposição). 1H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,04 (s, 3H) , 1,36 (s, 3H), 2,85- 3, 30 (m, 6H), 3,80-3,85 (m, 1H), 4,11 (d, J =4,2 Hz, 2H), 4,15- -4,20 (m, 1H) , 6,05 (s, 2H) , 6,18 (s, 1H), 6,76 (s, 1H) , 7,20-7,40 (m, 5H).
Exemplo 76 de síntese (3R*,4S*)-4-{[2-(4-fluorofenil)-etil]-amino}-7-hidroximetil-2,2,9-trimetil-3, 4-di-hidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol
Efectuou-se a síntese deste composto de acordo com o procedimento do exemplo 18 de síntese. (Rendimento: 42%).
Cristais brancos. P.f.: 147°C-152°C. ^-NMR (CDC13) ; 1,26 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,59 (s, 3H) , 2,84 -2,86 (m, 2H), 2,92 -3,09 (m, 2H), 3, 64 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 6, 99- -7, 05 (m, 3H), 7,12-7,23 (m, 2H) , 7,29 (s, 1H), 7,81 (s, 1H). 271 MS (ESI+) m/z; 411 [M+l] + . MS (ESI-) m/z; 455 [M+45]+ (aduto HCOOH) .
Exemplo 77 de síntese (3R*,4S*)-2,2-Dimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolin-3-ol.1 maleato
2,2-Dimetil-2H-pirano[2,3—g]quinolina
Sob uma atmosfera de azoto, a uma solução de 6-amino-2,2-dimetilcromeno (3,88 g, 22,1 mmol) e tricloreto de ruténio (55,0 mg, 0,265 mmol) em éter dimetileno-glicol-dimetílico (8 mL), adicionou-se 1,3-propanodiol (0,639 mL, 8,84 mmol) e tri-n-butil-fosfina (0,132 mL, 0,530 mmol), à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura resultante a 180°C durante 5 horas. Depois de se completar a reacção, removeu-se o complexo de ruténio numa coluna de florisilo e removeu-se o solvente por destilação. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de médio rendimento (hexano/acetato de etilo = 5/1) e obteve-se o produto desejado (rendimento: 59%).
Produto amorfo cinzento. 272 XH- -NMR (CDCI3) ; 1,49 (s, 6H), 5, 91 (d, J= = 9,9 Hz, 1H) , 6, 59 (d , J= 9,9 Hz, , 1H), 7,08 (s, 1H), 7,24- 7,28 (m, 1H), 7, 67 (s , 1H) , 7,93 (d, J = 8,0 Hz, , 1H), co 0 (dd, J - 4,1 Hz r 1,7 Hz, 1H) . MS (ESI + ) m/z; 212 [M+l] +. (3R*,4R*)-3,4-Epoxi-2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-g]quinolina
Efectuou-se a síntese deste composto de acordo com o procedimento do exemplo 12 de síntese. (Rendimento: 65%).
Coluna 'CHIRALPAKAD-RH', tampão fosfato 20 mM (pH 8,0)/ /acetonitrilo = 60/40, tempo de retenção: 7,3 minutos. Sólido castanho
XH-NMR (CDC13) ; 1,30 (s, 3H), 1,65 (s, 3H) , 3,61 (d, J = 4, 4 Hz , 1H), 4,18 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7, 17 (s, 1H), 7,34 (dd, J = = 8,5 Hz, 4,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 8,12 (s, 1H) , 8,7 9 (dd, J = 4,1 Hz, 1,7 Hz, 1H) . MS (ESI + ) m/z; 228 [M+l]+. (3R* , 4S* )-2,2- -Dimetil-4- [ ( '2-feniletil)amino ]-3,4-di-hidro- 2H-pirano[2,3—g]quinolin-3-ol
273 (Rendimento: 58%). MS (ESI + ) m/z; 349 [M+l] + . MS (ESI) m/z; 393 [M+45]+ (aduto HCOOH). (3R*,4S*)-2,2-Dimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-pirano[2, 3—g]quinolin-3-ol. 1 maleato (Rendimento: 79%).
Cristais brancos. P.f.: 187°C-192°C (decomposição). 1H-NMR (DMSO-d6) ; 1,16 (s, 3H) , 1,50 (s, 3H) , 2,94- 3,00 (m, 1H), 3,09-3,20 (m, 2H), 3,34-3,37 (m, 1H), 4,07-4,11 (m, 1H), 4,69 (d, J = 9,4 Hz, 1H) , 6,05 (s, 2H) , 6,32 (s lr, 1H), 7,23-7, 39 (m, 6H) , 7,49 (dd, J= 8,3Hz, 4,1 Hz, 1H) , 8,22 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 8,44 (s, 1H) , 8,80 (d, J = 3, 9 Hz, 1H) .
Exemplo 78 de síntese (de comparação) (3R*,4S*)-7-Cloro-2,2,9-trimetil-4-{[2-(l-pirrolidinil)-etil]-amino}-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolin-3-ol α
Efectuou-se a síntese deste composto de acordo com o procedimento do exemplo 19 de síntese. (Rendimento: 30%).
Produto amorfo cor-de-laranja. 1H-NMR (CDC13) δ: 1,19 (s, 3H) , 1,50 (s, 3H) , 2,05- 2,15 (lr, 2H), 2,49 (s, 3H), 3,09-3,32 (m, 10H), 4,60-5,20 (lr, 2H) , 7,06 (s, 1H) , 7,11 (s, 1H) , 7,88 (s, 1H) . 274 MS (EI+) m/z; 390 [M+l]+.
Exemplo 79 de síntese (3R*,4S*)-7-Cloro-2,2,9-trimetil-4-{[2-(1,2,4-triazol-l-il)-etil]-amino}-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolin-3-ol
Efectuou-se a síntese deste composto de acordo com o procedimento do exemplo 19 de síntese. (Rendimento: 32%). Sólido amarelo pálido. 1H-NMR (CDC13) δ: 1,28 (s, 3H) , 1,57 (s, 3H) , 2,00 (lr), 2,58 (s, 3H), 3,23-3, 35 (m, 2H) , 3,63 (d, J = 10,2
Hz, 1H), 3,90 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,29-4,38 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,99 (m, 2H), 8,18 (s, 1H). MS (ESI+) m/z; 388 [M+l]+.
Exemplo 80 de síntese (3R*, 4S*)-7-Hidroximetil-2,2, 9-trimetil-4-pentilamino-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol
Efectuou-se a síntese deste composto de acordo com o procedimento do exemplo 18 de síntese. 275 (Rendimento: 38%).
Cristais amarelos pálidos. 1H- -NMR (CDC13) δ: 0, 88-0,93 (m, r 3H) , 1,29 (S, 3H), 1, 33 -í, 37 (m, 4H) , 1,5S ) (s, 3H), 1, 60 (m, 2H) , 2,60 (s, 3H) , 2, 66-2, 84 (m, 2H) , 3, 68 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 10, 5 Hz, 1H), 4 ,83 ( s, 2H), 7, 04 (s, 1H), 7, 31 (s, 1H), 7, 99 (s , 1H) • MS (ESI + ) m/z; 359 [M+l] +.
Exemplo 81 de sintese (3R*,4S*)-4-[(2-Ciclopentiletil)-amino]-2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinoxalina-3-ol
Este composto foi sintetizado de acordo com o processo descrito no exemplo 59 de sintese. (3R*,4S*)-6,7-Diamino-4-[(2-ciclopentiletil)-amino]-2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2H-l-benzopirano-3-ol
Produto amorfo preto. (3R*,4S*)-4-[(2-Ciclopentiletil)-amino]-2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-g]quinoxalina-3-ol 276 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,05 (m, 2H) , 1, 31 (s, 3H), 1,50- 1, 90 (m, 9H), 1,59 (s, 3H) , 2,60- -2, 90 (m , 2H), 3,37 (s lr, 1H) , 3,68 (d, J= 10 ,4 Hz, 1H), 3,93 (d, J= 10 ,4 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 8,03 (s, 1H) , 8, 66 (d, J= 1,7 Hz , 1H), 8,74 (d, J = 1,7 Hz, 1H) .
Exemplo 82 de síntese (de comparação) Ácido (3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolina-7-carboxílico
A uma solução de (3R*4S*)-3-hidroxi-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolina-7-carbonitrilo, descrito no exemplo 14 de síntese, (465 mg, 1,20 mmol) em etanol (5 mL), adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio (3 mol/L, 5 mL), à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura resultante durante 2 horas, com refluxo e sob aquecimento. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, neutralizou-se a solução resultante com ácido clorídrico 1 mol/L, removeu-se por filtração o sólido castanho precipitado e obteve-se o produto desejado (rendimento: 90%). Sólido castanho. 1H-NMR (CDC13) δ: 1,07 (s, 3H) , 1,41 (s, 3H) , 2,46 (s, 3H), 2,89-3,08 (lr, 2H), 3,10-3,28 (lr, 2H), 4,03-4,22 (lr, 1H), 4,30-4,44 (lr, 1H) , 7,01-7,54 (m, 7H), 7,86 (s, 1H) , 8,51-8,73 (lr, 1H) . MS (EI+) m/z; 407 [M+l]+. 277
Exemplo 83 de síntese (de comparação) (3R*,4S*)-7-Aminometil-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolin-3-ol.2 maleato
(3R*,4S*)-7-aminometil-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolin-3-ol
A uma solução de (3R*,4S*)-3-hidroxi-2-,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-3, 4-di-hidro-2H-pirano[2, 3-g]-quinolina-7-carbonitrilo, descrito no exemplo 14 de síntese, (110 mg, 0,283 mmol) em ácido acético (5 mL), adicionou-se Pd a 10% /C (22 mg), à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura resultante durante 2 horas, em ambiente de hidrogénio. Depois de se completar a reacção, filtrou-se a solução resultante através de celite, removeu-se o solvente por destilação, adicionou-se uma solução aquosa de carbonato de sódio ao resíduo, extraiu-se a solução resultante com clorofórmio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e removeu-se o solvente por destilação para se obter um produto impuro de (3R*,4S*)-7-aminometil-2,2,9- 278 trimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-pirano- [2, 3—g]quinolin-3-ol (75,1 mg). "H-NMR (CDCla) δ; 1,14 (s, 3H) , 1,46 (s, 3H) , 2,48 (s, 3H) , 2,73 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,88-2,95 (m, 2H) , 3,53 (d, J = 10,5 Hz, 1H) , 3,77 (d, J = 10,2 Hz, 1H) , 3,98 (s, 2H) , 7,04 (s, 1H), 7,12-7,23 (m, 6H), 7,84 (s, 1H). MS (ESI + ) m/z; 392 [M+l]+. (3R*,4S*)-7-Aminometil-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolin-3-ol.2 maleato (rendimento dos 2 passos: 14%).
Cristais castanhos. P.f.: 136°C-140°C. 1H-NMR (DMSO-de) δ; 1,18 (s, 3H) , 1,49 (s, 3H) , 2,60 (s, 3H), 2, 90-3, 00 (m, 2H) , 3,24-3, 35 (m, 2H) , 4,02 (s lr, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,51 (s lr, 1H), 6,04 (s, 4H) , 7,21-7,42 (m, 7H), 8,32 (s lr, 2H) , 8,36 (s, 1H) .
Exemplo 84 de síntese (3R*,4S*)-9-Hidroximetil-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)-amino)]-3,4-di-hidro-2H-pirano[2, 3—g]quinolin-3-ol.1 maleato
Efectuou-se a síntese deste composto de acordo com o procedimento do exemplo 18 de síntese. (2,2-Dimetil-2H-pirano[2,3—g]quinolin-9-il)-metilacetato 279
A uma solução de 2,2,9-trimetil-2H-pirano[2, 3—g]-quinolina, descrita no exemplo 1 de síntese, (3,30 mg, 14,6 mmol) em clorofórmio (33 mL), adicionou-se, gota a gota, uma solução de ácido m-cloroperbenzóico (5,54 g, 19,5 mmol) em clorofórmio (13,2 mL)-metanol (3,3 mL) , à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois de se completar a reacção, adicionou-se uma solução aquosa de tiossulfato de sódio e extraiu-se a solução resultante. Lavou-se a fase orgânica resultante com uma solução aquosa de hidrogeno-carbonato de sódio e depois com uma solução aquosa de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Depois de se remover o solvente por destilação, adicionou-se anidrido acético (46 mL) ao resíduo, à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura resultante a 150°C durante 1 hora. Depois de se completar a reacção, removeu-se o anidrido acético por destilação, neutralizou-se o resíduo com uma solução aquosa de carbonato de sódio, extraiu-se com clorofórmio, lavou-se a fase orgânica resultante com uma solução aquosa de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Depois de se remover o solvente por destilação, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de rendimento médio (hexano/acetato de etilo = 1/1) e obteve-se o produto desejado (rendimento: 34%). 1H-NMR(CDC13) δ; 1,41 (s, 6H) , 2,09 (S, 3H) , 5,37 (s, 2H), 5,84 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 6,49 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 280 7,09 (s, 1H), 7,24 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 8,61 (d, J = 4,4 Hz, 1H) . MS (ESI+) m/z; 284 [M+l]+. (3R*4R*)-(3,4-Epoxi-2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-9-il)-metilacetato
(Rendimento: 58%). 99,5% ee; coluna 'CHIRALPAK AD-RH', tampão fosfato 20 mM (pH 8,0)/acetonitrilo = 60/40, tempo de retenção: 9,5 minutos. Sólido amarelo pálido. 1H-NMR (CDC13) δ 1,31 (s, 3H) , 1,66 (s, 3H) , 2,18 (s, 3H) , 3,62 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 4,18 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 5,47 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 7,28 (s, 1H) , 7,38 (d, J = 4,1
Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,78 (d, J = 4,4 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z; 300 [M+l]+. (3R*,4S*)-9-hidroximetil-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)-amino)]-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolin-3-ol
(Rendimento: 80%). 281
Produto amorfo castanho. 1H-NMR (CDC13) δ; 1,23 (s, 3H) , 1,52 (s, 3H) , 2,77- 2, 81 (m, 2H) , 2, 90-3, 04 (m, 2H) , 3,58 (d, J = 10, 5 Hz, 1H), 3, 83 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 5, 08 (s, 2H), 7, 17- -7,21 (m, 4H) , 7, 26- -7, 31 (m, 2H), 7,44 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7, 98 (s, 1H), 8, 65 (t, J = 4,7 Hz, 1H). MS (ESI + ) m/z; 379 [M+l] + . MS (ESI) m/z; 423 [M+45]+ (aduto HCOOH). (3R*,4S*)-9-hidroximetil-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)-amino)]-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3 —g]quinolin-3-ol.1 maleato (Rendimento: 88%).
Cristais brancos. P.f.: 163°C-169°C (decomposição). 1H- -NMR (DMSO-de) δ; 1,17 (s, 3H), 1, 50 ( s, 3H), 2 , 94- 3, 01 (rr 1, 1H), 3,09-3, ,21 (m, 2H) , 3,35-3, , 38 (m, 2H) , 4,09 (dd, J = 9,6 Hz, 6,3 Hz , 1H), 4 ,72 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4, 91 (s , 2H), 5,57 (s lr, , 1H), 6, 08 (s, 2H) , 6,34 (d, J = 5, 5 Hz, 1H) , 7,23-7, 39 (m, 6H) , 7,52 (d, J = = 4,4 Hz, 1H) , 8, 45 (S , 1H), 8,77 (d, • J = 4,4 Hz, , 1H) .
Exemplo 85 de sintese (3R*,4S*)-2,2,9-Trimetil-4-[(2-feniletil)-amino)]-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolina-3,7-diol.3/2 maleato
282
Efectuou-se a síntese deste composto de acordo com o procedimento do exemplo 18 de síntese. (2,2,9-Trimetil-2H-pirano[2,3—g]quinolin-7-il)-acetato
A uma solução de 2,2,9-trimetil-2H-pirano[2, 3—g]-quinolina, descrita no exemplo 1 de síntese, (3,30 g, 14,6 mmol) em clorofórmio (33 mL), adicionou-se, gota a gota, uma solução de ácido m-cloroperbenzóico (5,54 g, 19,5 mmol) em clorofórmio (13,2 mL)-metanol (3,3 mL), à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois de se completar a reacção, adicionou-se uma solução aquosa de tiossulfato de sódio e extraiu-se a solução resultante. Lavou-se a fase orgânica resultante com uma solução aquosa de hidrogeno-carbonato de sódio e depois com uma solução aquosa de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Depois de se remover o solvente por destilação, adicionou-se anidrido acético (46 mL) ao resíduo, à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura resultante 150°C durante 1 hora. Depois de se completar a reacção, removeu-se o anidrido acético por destilação, neutralizou-se o resíduo com uma solução de carbonato de sódio, extraiu-se com clorofórmio, lavou-se a fase orgânica resultante com uma solução aquosa de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Depois de se remover o solvente por destilação, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de rendimento 283 médio (hexano/acetato de etilo = 1/1) e obteve-se o produto desejado (rendimento: 23%).
Produto oleoso vermelho. ^-NMR (CDC13) d; 1,49 (s, 6H) , 2,395 (s, 3H) , 2,404 (s, 3H), 5,90 (d, J= 9,9 Hz, 1H) , 6,58 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 7,23 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,48 (s, 1H). MS (ESI+) m/z; 284 [M+l]+.
[(3R*,4R*)-3,4-Epoxi-2,2,9-trimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano-[2,3—g]quinolin-7-il]-acetato
AcO
(Rendimento: 37%).
Coluna 'CHIRALPAKAD-RH', tampão fosfato 20 mM (pH 8,0)/ /acetonitrilo = 60/40, tempo de retenção: 6,6 minutos. Produto amorfo castanho. 1H-NMR (CDCI3) δ; 1,29 (s, 3H) , 1,64 (s, 3H) , 2,41 (s, 6H) , 3,60 (d, J= 4,4 Hz, 1H) , 4, 15 (d, J = 4,1 Hz, 1H) , 7,31 (s, 1H) , 8,10 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H) . MS (ESI+) m/z; 300 [M+l]+. (3R*,4S*)-2,2,9-Trimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolina-3, 7-diol
(Rendimento: 46%). 284
Produto amorfo castanho. 1H-NMR (CDC13) δ; 1,25 (s, 3H) , 2,05 (s, 3H) , 2,48 (s, 3H) , 2,80 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,93-3,12 (m, 2H) , 3,58 (d, J= 10,2 Hz, 1H), 3,84 (d, J= 10,2 Hz, 1H) , 7,12-7,25 (m, 6H) , 8,02 (s, 1H), 8,66 (s, 1H) . MS (ESI + ) m/z; 379 [M+l] + . MS (ESI-) m/z; 377 [M-l]+. (3R*,4S*)-2,2,9-Trimetil-4-[(2-feniletil)-amino)]-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolina-3,7-diol.3/2 maleato (Rendimento: 70%).
Cristais brancos. P . f. : 184 °C-188°C (decomposição). 'H- -NMR (DMSO-d6) δ ; 1Λ6 (s, 3H), 1,49 (s, 3H) , 2, 35 (S, 3H) , 2 , 94- -3,00 (m, 1H) , 3,10-3,22 (m, 2H) , 3,36- -3, 42 (m, 1H) , 4, 04- -4,10 (m, 1H), 4 ,66 (d, J= = 9,4 Hz, 1H) , 6, 12 (s, 3H) , 6, 33 (d, J= 5 ,8 Hz, 1H) , 7,23- -7, 36 (m, 6H) , 8, 30 (s, 1H) , 8, 49 (s, 1H), 10,12 ( s, 1H) .
Exemplo 86 de sintese
Cloridrato de (3R*, 4S*)-7-cloro-2,2,9-trimetil-6A5-oxi-4-[(2-feniletil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-pirano[2, 3—g]-quinolin-3-ol
O 285 [(3R*, 4S*)-7-Cloro-3-hidroxi-2,2,9-trimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolin-4-il]-carbamato de t-butil-(2- feniletilo)
A uma solução de (3R*'4S*)-7-cloro-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]-quinolin-3-ol, descrita no exemplo 19 de síntese, (391 mg, 0,99 mmol) e dicarbonato de di-t-butilo (430 mg, 1,97 mmol) em tetra-hidrofurano (8 mL), adicionou-se, gota a gota, trietiletilamina (600 pL, 4,29 mmol) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 2 horas. Depois adicionou-se mais dicarbonato de di-t-butilo (430 mg, 1,97 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura resultante de um dia para o outro. Depois de se completar a reacção, adicionou-se uma solução aquosa de carbonato de sódio e extraiu-se a solução resultante com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica resultante com uma solução aquosa de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Depois de se remover o solvente por destilação, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de rendimento médio (hexano/acetato de etilo = 10/1) e obteve-se o produto desejado (rendimento: 87%). MS (ESI + ) m/z; 497 [M+l] + . MS (ESI-) m/z; 541 [M+45]+ (aduto HCOOH) . 286 [(3R*, 4S*)-7-Cloro-3-hidroxi-2, 2,9-trimetil-6A5-oxi-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-4-il]-carbamato de t-butil-(2-feniletilo)
Ph A uma solução de [(3R*,4S*)-7-cloro-3-hidroxi-2,2,9-trimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-4-il]-carbamato de t-butil-(2-feniletilo) (100 mg, 0,20 mmol) em clorofórmio (1 mL), adicionou-se, gota a gota, uma solução de ácido m-cloroperbenzóico (75,9 mg, 0,44 mmol) em clorofórmio (0,4 mL)-metanol (0,1 mL), à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 30 minutos. À temperatura ambiente, adicionou-se uma solução de ácido m-cloroperbenzóico (75,9 mg, 0,44 mmol) em clorofórmio (0,4 mL) e agitou-se a mistura resultante de um dia para o outro. Depois de se completar a reacção, adicionou-se uma solução aquosa de tiossulfato de sódio e extraiu-se a solução resultante. Lavou-se a fase orgânica resultante com uma solução aquosa de hidrogeno-carbonato de sódio e depois com uma solução aquosa de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Depois de se remover o solvente por destilação, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de rendimento médio (hexano/acetato de etilo = 3/1 to 1/1) e obteve-se o produto desejado (rendimento: 41%). MS (ESI+) m/z; 513 [M+l]+. MS (ESI ) m/z; 557 [M+45]+ (aduto HCOOH) . 287
Cloridrato de (3R*,4S*)-7-cloro-2,2,9-trimetil-6À5-oxi-4-[(2-feniletil)-amino)]-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-g]-quinolin-3-ol A uma solução de [(3R*,4S*)-7-cloro-3-hidroxi-2,2,9-trimetil-6A5-oxi-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-4-il]-carbamato de t-butil-(2-feniletilo) (41,7 mg, 0,081 mmol) em 1,4-dioxano (0,2 mL), adicionou-se uma solução de a 4 mol/L de cloreto de hidrogénio-dioxano (0,42 mL), à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura resultante a 80°C durante 1 hora. Depois de se completar a reacção, removeu-se por filtração o sólido precipitado e lavou-se com éter diisopropílico para se obter o produto desejado (rendimento: 72%).
Cristais brancos. P.f.: 174°C-179°C (decomposição). 1H-NMR (DMSO-dg) δ; 1,14 (s, 3H) f 1,49 (s, 3H) , 2, 53 s, 3H), 3,00-3,55 (m, 4H), 4, 21 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,76 s lr, 1H), 7,23-7, 31 (m, 6H) , 7,45 ( s, 1H), 7,65 (s, 1H), ,08 (s, 1H) , 9,37 (s lr, 1H), 10,16 (S lr, 1H). MS (ESI+) m/z; 413, 415 [M+l]+. MS (ESI) m/z; 457, 459 [M+45]+ (aduto HCOOH).
Exemplo 87 de síntese
Cloridrato de (3R*,4S*)-7-cloro-4-{[2-(4-fluorofenil)-etil]-amino}-2,2,9-trimetil-6À5-oxi-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-g]-quinolin-3-ol 01 288Ο ΗΝ
m
HO
Este composto foi sintetizado utilizando o composto do exemplo 23 de sintese, de um modo idêntico ao descrito no processo do exemplo 86 de sintese.
[(3R*,4S*)-7-Cloro-3-hidroxi-2,2,9-trimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolin-4-il]-carbamato de t-butil-[2-(4-fluorofenil)-etilo]
MS (ESI+) m/z; 515, 517 [M+l]+. MS (ESI) m/z; 559, 561 [M+45]+ (aduto HCOOH).
[(3R*, 4S*) -7-Cloro-3-hidroxi-2,2,9-trimetil-6X5-oxi-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolin-4-il]-carbamato de t-butil-[2-(4 — fluorofenil)-etilo] 289
(Rendimento dos 2 passos: 30%) . MS (ESI+) m/z; 531, 533 [M+l]+. MS (ESI) m/z; 575, 577 [M+45]+ (aduto HCOOH).
Cloridrato de (3R*,4S*)-7-cloro-4-{[2-(4-fluorofenil)-etil]-amino}-2,2,9-trimetil-6A5-oxi-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-g]-quinolin-3-ol (Rendimento: 71%).
Cristais amarelos pálidos. P.f.: 193°C-198°C (decomposição). 1H- -NMR(DMSO-d6) δ; 1,14 (s, 3H), 1,4 9 (s , 3H), 2, 53 (S, 3H) , 2,96- 3, 06 (m, 1H), 3,16-3,18 (m, 2H) , 3, 36 ( s ir, 1H) , 4, 19-4,22 (m, 1H), 4,75- -4,78 (m, 1H), 7, 13 (t, J= = 9,08 Hz, 2H) , 7,26- -7, 31 (m, 2H) , 7,45 (s, , 1H) , v, 65 (s, 1H) , 9, 06 (s , 1H), 9, 37 (s 1] r, 1H) , 10,16 ( s ir, 1H) • MS (ESI + ) m/z; 431, 433 [M+l] +. MS (ESI-) m/z; 475, 477 [M+4 5] + .
Exemplo 88 de síntese
Cloridrato de (3R*,4S*)-7-cloro-2,2,9-trimetil-6A5-oxi-4-pentilamino-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol 290
Este composto foi sintetizado utilizando o composto do exemplo 52 de síntese, de um modo idêntico ao descrito no processo do exemplo 86 de síntese.
[(3R*,4S*)-7-Cloro-3-hidroxi-2,2,9-trimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolin-4-il]-carbamato de t-butil- (pentilo)
MS (ESI+) m/z; 463, 465 [M+l]+. MS (ESI ) m/z; 507, 509 [M+45]+ (aduto HCOOH) .
[(3R*, 4S*) -7-cloro-3-hidroxi-2,2,9-trimetil-6X5-oxi-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolin-4-il]-carbamato de t-butil-(pentilo)
(Rendimento dos 2 passos: 23%). MS (ESI+) m/z; 479, 481 [M+l]+. MS (ESI-) m/z; 523,525 [M+45]+ (aduto HCOOH). 291
Cloridrato de (3R*,4S*)-7-cloro-2,2,9-trimetil-6À5-oxi-4-pentilamino-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolin-3-ol (Rendimento: 60%).
Cristais amarelos pálidos. P.f.: 226°C-230°C (decomposição). 1H-NMR (DMSO-d6) δ; 0,86 (t, J= 6,3 Hz, 3H) , 1,16 (s, 3H) , 1,27-1,29 (m, 4H) , 1,50 (s, 3H) , 1, 60-1, 72 (m, 2H) , 2,54 (s, 3H), 2,86 (s lr, 1H), 3,07 (s lr, 1H), 4,07-4,10 (m, 1H), 4,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 6,51 (d, J = 4,7 Hz, 1H) , 7,47 (s, 1H), 7,67 (s, 1H) , 9,04 (s, 1H), 9,19 (s lr, 1H) , 9,74 (s lr, 1H) . MS (ESI + ) m/z; 379, 381 [M+l] + . MS (ESI-) m/z; 423,425 [M+45]+ (aduto HCOOH).
Exemplo 89 de sintese 2,2-Disóxido de (6S*,7R*)-8, 8-dimetil-6-[(2-feniletil)-amino)]-1,6,7,8-tetra-hidrocromeno[7,6-e][1,3,4]oxatiazina- 7-ol
[(3R*, 4S*)-7-{[(Clorometil)-sulfonil]-amino}-3-hidroxi-6-metoxi-2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2H-l-benzopirano-4-il]-carbamato de t-butil-(2-feniletilo) 292
A uma solução de [(3R*,4S*)-7-amino-3-hidroxi-6-metoxi-2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2H-l-benzopirano-4-il]-carbamato de t-butil-(2-feniletilo), descrito no exemplo 71 de síntese, (1,04 g, 2,35 mmol) em piridina (1,90 mL, 23,5 mmol), adicionou-se cloreto de clorometano-sulfonilo (0,31 mL, 3,52 mmol) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 10 horas. Depois de se completar a i reacção, adicionou- -se uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 mol/L (cerca de 30 mL) para ajustar o valor de pH até cerca de 7, depois extraiu-se a solução resultante com acetato de etilo, lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se. Purificou-se a mistura resultante por cromatografia em coluna (hexano/acetato de etilo = 3/1) e obteve-se o produto desejado (rendimento: 81%) .
Produto oleoso incolor. LC/MS (ESI+) : 555 [M+l]+. LC/MS (ESI): 553 [M-l]+. l-Cloro-N-{(3R*,4S*)-3,6-di-hidroxo-2,2-dimetil-4-[(2-fenil-etil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-l-benzopirano-7-il}-metano-sulfonamida 293
A uma solução de [ (3R*,4S*)-7-{[ (clorometil)-sulfonil]-amino}-3-hidroxi-6-metoxi-2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2H-l-benzopirano-4-il]-carbamato de t-butil-(2-feniletilo) (400 mg, 0,72 mmol) em diclorometano (4,0 mL), adicionou-se uma solução de tribrometo de boro 1 mol/L em diclorometano (3,61 mL, 3,61 mmol), em banho de gelo, e agitou-se a mistura resultante a 0°C durante 1 hora. Adicionou-se água e agitou-se novamente a mistura resultante durante 30 minutos. Removeu-se por filtração o sólido resultante, lavou-se com água e depois com clorofórmio. Secou-se o sólido a 60°C durante 3 horas sob pressão reduzida e obteve-se o produto desejado com um rendimento quantitativo. LC/MS (ESI+) : 441 [M+l]+. LC/MS (ESI-) : 439 [M-l]+. 2.2- Dióxido de (6S*, 7R*)-8, 8-dimetil-6-[(2-feniletil)-amino]-1,6,7,8-tetra-hidrocromeno[7,6-e][1,3,4]oxatiazina-7-ol A uma solução de l-cloro-N-{(3R*,4S*)-3,6-di-hidroxi- 2.2- dimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-l-benzopirano-7-il}-metano-sulfonamida (220 mg, 0,50 mmol) em metanol (2,2 mL), adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 mol/L (1,00 mL, 1,00 mmol) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 3 horas. Depois aumentou-se a temperatura até 50°C e agitou- 294 se novamente a mistura durante 2 horas. Depois de se completar a reacção, arrefeceu-se a solução em repouso, neutralizou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, extraiu-se 4 vezes com clorofórmio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente por destilação e obteve-se o produto desejado (rendimento: 37%) . Sólido amarelo. ^-NMR (CDC13) δ: 1,13 (s, 3H) , 1,44 (s, 3H) , 2,54 (s lr, 3H) , 2,79-3,02 (m, 4H) , 3,49 (d, J= l·-4 O ·> O Hz, 1H) , 3,59 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 4 co Oh (s, 2H), 6,23 (s, 1H) , 6,78 (s, 1H) , - v, 21-7,35 (m, 5H) . LC/MS (ESI+) : 405 [M+l]+. LC/MS (ESI): 403 [M-l]+.
Exemplo 90 de sintese (de comparação) (±) -trans-6-Benzil-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-2,3,4,6-tetra-hidro-pirano[2,3—f]indol-7-ona
N-Benzil-5-metoxi-isatina
A uma solução de 5-metoxi-isatina (15,0 g, 84,7 mmol) em DMF (100 mL), adicionou-se hidreto de sódio (5,1 g, 127 mmol) e brometo de benzilo (12,1 mL, 101,6 mmol), a 0°C, e 295 agitou-se a mistura resultante durante 1 hora. Adicionou-se água e extraiu-se a solução resultante com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica resultante com uma solas de cloreto de amónio e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para se obter o produto desejado (rendimento: 96%) . Sólido castanho. ^-NMR (CDC13) δ; 3,77 (s, 3H) , 4,91 (s, 2H) , 6,67 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,0-7,1 (m, 1H) , 7,15 (m, 1H) , 7,25-7,45 (m, 5H). N-Benzil-5-hidroxi-isatina
A uma solução de N-benzil-5-metoxi-isatina (3,0 g, 11,2 mmol) em diclorometano (60 mL), adicionou-se cloreto de alumínio (3,7 g, 28,1 mmol) e agitou-se a mistura resultante a 100°C durante 1 hora. Adicionou-se água e extraiu-se a solução resultante com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica resultante com uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para se obter o produto desejado (rendimento: 78%). Sólido vermelho. MS (ESI+) m/z; 254 [M+l]+. MS (ESI) m/z; 252 [M-l]+. 296 6-Benzil-2,2-dimetil-2H-pirano[2, 3—f]indole-7, 8-diona
Sob uma corrente de azoto, preparou-se uma solução de N-benzil-5-hidroxi-isatina (4,74 g, 18,7 mmol), iodeto de potássio (5,09 g, 31,8 mmol), carbonato de potássio (5,17 g, 37,4 mmol), iodeto de cobre (71 mg, 0,37 mmol) e 3-cloro-3-metil-l-butino (4,83 mL, 43,0 mmol) em DMF (47 mL) e agitou-se a 70°C durante 2 horas. Depois de se completar a reacção, adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraiu-se a solução resultante com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica resultante com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, concentrou-se e purificou-se por coluna curta através de gel de sílica (clorofórmio). Adicionou-se 1,2-diclorobenzeno (9 mL) e agitou-se a mistura resultante a 200°C durante 30 minutos. Depois de se concentrar a solução de reacção, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica (hexano/acetato de etilo = 5/1) para se obter o produto desejado (rendimento: 8%).
Produto oleoso vermelho. MS (ESI+) m/z; 320 [M+l]+. 6-Benzil-2,2-dimetil-2H-pirano[2,3—f]indol-7-ona 297
A uma solução de 6-benzil-2,2-dimetil-2H-pirano[2,3-f]-indole-7,8-diona (500 mg, 1,57 mmol) em DMF (5 mL), adicionou-se mono-hidrato de hidrazina (2,5 mL) e agitou-se a mistura resultante a 100°C durante 1,5 horas. Adicionou-se água e extraiu-se a solução resultante com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica resultante com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, concentrou-se e purificou-se por cromatografia em coluna através de gel de silica (hexano/ /acetato de etilo = 3/1) para se obter o produto desejado (rendimento: 65%).
Produto amorfo amarelo. MS (ESI + ) m/z; 306 [M+l] + . (±)-trans-6-Benzil-3-hidroxi-2, 2-dimetil-4-[(2-feniletil) -amino]-2,3,4,6-tetra-hidro-pirano[2,3-f]indol-7-ona A 6-benzil-2,2-dimetil-2H-pirano[2,3-f]indol-7-ona (210 mg, 0,69 mmol) numa solução mistura de clorofórmio-água, adicionou-se hidrogeno-carbonato de sódio (115 mg, 1,38 mmol) e ácido m-cloroperbenzóico (237 mg, 1,38 mmol) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 3,5 horas. Adicionou-se uma solução aquosa de hidrogeno-carbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio à solução de reacção, extraiu-se a solução resultante com clorofórmio, lavou-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre 298 sulfato de sódio anidro e concentrou-se. Adicionou-se 2-feniletilamina (173 pL, 1,38 inmol), perclorato de lítio (73 mg, 0, 69 mmol) e dioxano (1 mL) ao resíduo resultante e agitou-se a mistura resultante a 70°C durante 2 horas. Adicionou-se água à solução de reacção e extraiu-se a solução resultante com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica resultante com uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, concentrou-se, purificou-se por cromatografia em coluna através de gel de sílica (hexano/acetato de etilo = 1/1) e deixou-se recristalizar a partir de acetato de etilo para se obter o produto desejado (rendimento dos 2 passos: 16%).
Cristais cor-de-rosa pálido. P.f.: 195°C (decomposição). 1H-NMR (CDC13) δ; 1,16 (s, 3H) , 1,45 (s, 3H) , 2,8-3,2 (m, 4H), 3,51 (s, 2H), 3,59 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 3,73 (m, 1H) , 4,75 (d, J= 15,7 Hz, 1H) , 4,84 (d, J= 15,7 Hz, 1H) , 6,51 (s, 1H) , 6,73 (s, 1H) , 7,2-7,4 (m, 10H) . MS (ESI+) m/z; 443 [M+l]+. MS (ESI-) m/z; 441 [M-l]+.
Exemplo 91 de sintese (de comparação) (±) -trans-4-{[2-(ciclo-hexa-1,3-dieno-2-il)-etil]-amino}-3-hidroxi-2,2-dimetil-2,3,4,6-tetra-hidro-pirano[2,3—f]indol- 7-ona 299
Sob uma corrente de azoto, adicionou-se sódio (90 mg, 3,91 mmol) a amónia liquida (5 mL), a -78°C, e agitou-se a mistura resultante. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de (±)-trans-6-benzil-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-2,3,4,6-tetra-hidro-pirano[2,3 — f]indol-7-ona (173 mg, 0,39 mmol) em THF (2 mL) , a -45°C, e agitou-se a mistura resultante durante 15 minutos. Depois de se completar a reacção, adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraiu-se a solução resultante com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica resultante com água e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, concentrou-se e purificou-se por cromatografia em coluna através de gel de sílica (acetato de etilo) para se obter o produto desejado (rendimento: 19%). Sólido branco. 1H-NMR (CDC13) δ; 1,21 (s, 3H) , 1,49 (s, 3H) , 2,27 (t, J= 6,9 Hz, 2H), 2,6-2,8 (m, 4H) , 2, 82-3,02 (m, 2H) , 3,44 (m, 2H) , 3,63 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 3,81 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 5,54 (s, 1H) , 5,74 (s, 2H) , 6,72 (s, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 8,78 (s, 1H) . 300 [Exemplos de preparação]
Exemplo 1 de preparação Comprimido
Um composto de acordo com a invenção 10 g
Lactose 260 g
Celulose microcristalina 600 g
Amido de milho 350 g
Hidroxipropil-celulose 100 g CMC-Ca 150 g
Estearato de magnésio 30 g
Peso total 1500 g
Misturou-se os ingredientes supramencionados por meio de um método convencional e depois preparou-se 10000 comprimidos revestidos com açúcar, cada um dos quais continha 1 mg do ingrediente activo por comprimido.
Exemplo 2 de preparação Cápsulas
Um composto de acordo com a invenção 10 g
Lactose 440 g
Celulose microcristalina 1000 g
Estearato de magnésio 50 g
Peso total 1500 g
Misturou-se os ingredientes supramencionados por meio de um método convencional e depois foram carregados em cápsulas de gelatina para a preparação de 10000 cápsulas, cada uma das quais continha 1 mg do ingrediente activo por cápsula. 301
Exemplo 3 de preparação Cápsulas moles
Um composto de acordo com a presente invenção 10 g PEG 400 479 g
Triglicérido de ácido gordo saturado 1500 g Óleo de hortelã-pimenta 1 g
Polissorbato 80 10 g
Peso total 2000 g
Os compostos supramencionados foram misturados por meio de um método convencional e depois introduzidos em cápsulas moles de gelatina n° 3 para a preparação de 10000 cápsulas moles, cada uma das quais continha 1 mg de ingrediente activo por cápsula.
Exemplo 4 de preparação Unguento
Um composto de acordo com a presente invenção 1,0 g
Parafina liquida 10,0 g
Cetanol 20,0 g
Vaselina branca 68,4 g
Etilparabeno 0,1 g 1-mentol 0,5 g
Peso total 100,0 g
Os ingredientes supramencionados foram misturados por meio de um método convencional para se obter um unguento a 1 2-1 o . 302
Exemplo 5 de preparação Supositório
Um composto de acordo com a presente invenção 1 g 'Witepsol H15' * 478 g 'Witepsol W35' * 520 g Polissorbato 80 1 g Peso total 1000 g (* nome comercial para compostos do tipo triglicérido)
Os ingredientes supramencionados foram misturados por fusão por meio de um método convencional, vertidos em recipientes para supositórios e arrefecidos para solidificar, tendo sido preparados 1000 supositórios (1 g), cada um dos quais contendo 1 mg de ingrediente activo por supositório.
Exemplo 6 de preparação Injecção
Um composto de acordo com a presente invenção 1 mg
Água destilada para injecção 5 mL É utilizada por dissolução aquando da sua aplicação.
[Exemplo de ensaio farmacológico]
Efeitos sobre o periodo refractário eficaz Método
Anestesiou-se Beagles com pentobarbital de sódio, efectuou-se uma toracotomia ao longo da linha mediana sob a presença de um respirador e efectuou-se a incisão no 303 pericárdio para se expor o coração. Realizou-se um electrocardiograma (ECG), utilizando eléctrodos bipolares ligados à superfície da parede livre atrial direita, aurícula atrial direita e parede livre ventricular direita. Estimulou-se os nervos vagos utilizando um dispositivo de electroestimulação com fios de nicromo inseridos bilateralmente nos nervos vagos do pescoço. As condições para a electroestimulação dos nervos vagos foram determinadas de tal modo que os intervalos RR no ECG fossem prolongados durante cerca de 100 milissegundos, comparativamente com os verificados antes do início da estimulação.
Determinou-se os períodos refractários eficazes atrial e ventricular recorrendo a uma técnica de extra-estímulos S1-S2, num ciclo básico com a duração de 300 milissegundos, durante a estimulação bilateral dos nervos vagos, utilizando um estimulador eléctrico programável. Realizou-se um conjunto de 10 estímulos básicos (Sl), seguindo-se um extraestímulo prematuro (S 2), a 2 vezes o limiar diastólico. O intervalo S1-S2 foi diminuído sucessivamente em 2 milissegundos e definiu-se o período refractário eficaz no instante para o qual o S2 deixou de produzir uma resposta propagada.
Para a avaliação dos efeitos dos fármacos, determinou-se os períodos refractários eficazes atrial e ventricular antes da administração do fármaco, depois administrou-se por via intravenosa o composto respectivo numa dose de 0,3 mg/kg ou de 0,6 mg/kg e determinou-se os períodos refractários eficazes atrial e ventricular decorridos 5 minutos da administração. 304
Os resultados estão apresentados como o tempo de prolongamento dos períodos refractários eficazes atrial e ventricular, isto é, [período refractário efectivo após a administração do fármaco] - [período refractário efectivo antes da administração do fármaco] (milissegundos).
Resultados
Os compostos da presente invenção exibiram o efeito de prolongamento do periodo refractário eficaz selectivo auricular, conforme ilustrado no quadro seguinte.
Quadro
Exemplo sintese n° Dose (mg/kg) Período refractário (mg/kg) auricular (milissegundos) 2 0, 6 4 0, 6 6 0, 6 7 0, 6 8 0, 6 14 0, 3 18 0, 3 19 0, 3 23 0,3 24 0, 3 25 0, 3 26 0, 3 27 0, 3 41 0, 3 47 0, 3 48 0, 3 21 30 20 25 23 27 27 26 22 23 27 24 32 21 24 23 305 305 Período refractário auricular (milissegundos)
Exemplo síntese n° Dose (mg/kg) (mg/kg) 52 0, 3 28 53 0, 3 30 58 0, 3 28 59 0, 3 22 60 0, 3 22 61 0, 3 20 63 0, 3 23 69 0, 3 37 71 0, 3 31 73 0, 3 31 74 0,3 25 77 0, 3 25
Efeitos da invenção
Os compostos de acordo com a presente invenção exibem um efeito de prolongamento do período refractário eficaz selectivo para a aurícula, podendo assim ser utilizados como agentes anti-fribilação atrial e como agente anti-arrítmico supraventricular e sendo úteis enquanto fármacos. Além do mais, uma vez que os compostos de acordo com a presente invenção apresentam uma influência reduzida no ventrículo, podem contribuir para tratamentos seguros das patologias arrítmicas supramencionadas. 306 REFERÊNCIAS citadas na descrição Ά presente listagem de referências citadas pelo requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o IEP não assume nenhuma responsabilidade.
Patentes de invenção citadas na descrição . JP 58067683 A [0002] . WO 03014113 A [0003] . EP 0693283 A [0004] • EP 0488107 A [0004] . EP 0327127 A [0004] • EP 0409165 A [0004] • JP 2004791 A [0004] • WO 9534547 A [0004] • JP HE13141286 B [0044] • US 5097037 A [0044] • EP 409165 A [0044] • JP SH05657785 B [0045] [0046] • JP SH05657786 B [0045] [0046] • JP SHO58188880 B [0045] [0046] • JP HEI2141 B [0045] [0046] • JP HE11087650 B [0045] [0046] . JP HE111209366 B [0045] [0046] • JP HE15507645 B [0063] • JP HE15301878 B [0063] • JP HE17285983 B [0063] [0088] • EP 535377 A [0063] 307 • US 5420314 A [0063]
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Lisboa, 14/12/2010

Claims (19)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Derivado de benzopirano de fórmula estrutural (I) ou (II), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
em que - os simbolos R1 e R2 representam grupos metilo, - o símbolo R3 representa um grupo hidroxi, - o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio, - o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio, - o radical (CH2) m-V- (CH2) n representa -CH2-CH2-, - o símbolo R6 representa um grupo arilo (C6-Ci4) que pode ser facultativamente substituído com 1 a 3 radicais R10; um grupo heteroarilo (C2-C9) que pode ser facultativamente substituído com 1 a 3 radicais R10; um grupo alquilo (C2-C4); um grupo cicloalquilo(C3-C8), um grupo cicloalcenilo (C3-C8) que pode ser facultativamente substituído com um átomo de halogéneo, um grupo carboxi ou um grupo hidroxi; em que - o símbolo R10 representa um átomo de halogéneo, um grupo hidroxi ou um grupo amino; e em que a estrutura do anel A é seleccionada entre 2
cada um dos símbolos R11 e R12 representa um grupo seleccionado independentemente entre um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(Ci-C6); - cada um dos símbolos R13, R14 e R15 representa um grupo seleccionado independentemente entre um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo ciano ou um grupo alquilo (Ci-C6) que pode ser facultativamente substituído com um grupo hidroxi ou um grupo carboxi; - o símbolo X representa 0, S, SO ou SO2.
2. Derivado de benzopirano de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o simbolo R6 representa um grupo arilo (C6-C14) que pode ser facultativamente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo ou grupos amino.
3. Derivado de benzopirano de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o símbolo R6 representa um grupo 2-piridilo, um grupo 3-piridilo ou um grupo 4-piridilo. 3
4. Derivado de benzopirano de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o símbolo R6 representa um grupo n-propilo, um grupo i-propilo, um grupo c-hexilo, um grupo 1-c-pentenilo, um grupo 2-c-pentenilo, um grupo 3-c-pentenilo, um grupo 1-c-hexenilo, um grupo 2-c-hexenilo ou um grupo 3-c-hexenilo.
5. Derivado de benzopirano de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o derivado de benzopirano é representado pela fórmula estrutural (I) .
6. Derivado de benzopirano de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que - o simbolo R6 representa um grupo arilo (C6-C14) que pode ser facultativamente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo ou grupos amino; - a estrutura do anel A é seleccionada entre
em que - o simbolo R11 representa um átomo de hidrogénio; - o simbolo R13 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo (Ci-C6) que pode ser substituído por um grupo hidroxi; - o simbolo R14 representa um átomo de hidrogénio e 4 - o símbolo R15 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo (Ci-C6) que pode ser substituído por um grupo hidroxi.
7. Derivado de benzopirano de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, em que - o símbolo R6 representa um grupo arilo (C6-Ci4) que pode ser facultativamente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo ou grupos amino; - a estrutura do anel A é seleccionada entre
em que - os símbolos R11, R12, R13 e R14 representam um átomo de hidrogénio.
8. Derivado de benzopirano de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que - o símbolo R6 representa um grupo arilo (C6-Ci4) que pode ser facultativamente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo ou grupos amino; - a estrutura do anel A é seleccionada entre
em que 5 - o símbolo R11 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-C6) ; - os símbolos R13 e R14 representam um átomo de hidrogénio e - o símbolo X representa 0.
9. Derivado de benzopirano de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, seleccionado entre 2,2,7, 9-tetrametil-4-[(2—feniletil)-amino]-3, 4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolin-3-ol, 2,2,7-trimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3—g]quinolin-3-ol, 3- hidroxi-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-3,4-di-hidro-2fí-pirano [2,3-g] quinolina-7-carbonitrilo, 3,3-dimetil-l-[(2-feniletil)-amino]-2,3-di-hidro-lH-pirano[3,2-f]quinolin-2-ol, 7-hidroximetil-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-3,4-di-hidro-2fí-pirano [2, 3-g] quinolin-3-ol, 7-cloro-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-3,4-di-hidro-2fí-pirano [2,3-g] quinolin-3-ol, 7-cloro-4-{[2-(4-fluorofenil)-etil]-amino}-2,2,9-trimetil-3, 4-di-hidro-2fí-pirano [2, 3-g] quinolin-3-ol, 7-cloro-4-{[2-(4-clorofenil)-etil]-amino]-2,2,9-trimetil-3, 4-di-hidro-2/í-pirano [2, 3-g] quinolin-3-ol, 4- {[2-(4-aminofenil)-etil]-amino}-7-cloro-2,2,9-trimetil-3, 4-di-hidro-2i7-pirano [2, 3-g] quinolin-3-ol, 7-cloro-2,2,9-trimetil-4-{[2-(3-piridil)-etil]-amino]-3,4-di-hidro-2i7-pirano [2, 3-g] quinolin-3-ol, 7-cloro-4- [ (2-ciclopentiletil)-amino]-2,2,9-trimetil-3, 4-di-hidro-2fí-pirano [2, 3-g] quinolin-3-ol, 6 7-cloro-4-{[2- (1-ciclopentenil)-etil]-amino}-2,2,9-trimetil-3,4-di-hidro-2i7-pirano[2, 3 —g]quinolin-3-ol, 7-cloro-2,2, 9-trimetil-4-pentilamino-3, 4-di-hidro-2.fi-pirano[2,3—g]quinolin-3-ol, 7-cloro-4-[(2-ciclo-hexiletil)-amino]-2,2,9-trimetil-3,4-di-hidro-2íJ-pirano[2,3—g]quinolin-3-ol, 2.2- dimetil-4- [ (2-feniletil) -amino] -3, 4-di-hidro-2.fi-pirano[2,3—g]quinoxalina3-ol, 4-{[2-(2 — fluorofenil)-etil]-amino}-2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-g]quinoxalin-3-ol, 4-{ [2- (4-fluorofenil)-etil]-amino}-2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-g]quinoxalin-3-ol, 2.2- dimetil-4- (pentilamino) -3, 4-di-hidro-2fi-pirano [2, 3-g] -quinoxalin-8-ol, 4- [ (2-ciclo-hexiletil) -amino] -2,2-dimetil-3, 4-di-hidro-2.fi-pirano[2,3-g]quinoxalin-3-ol, 7-hidroxi-6,6-dimetil-8-[(2-feniletil)-amino]-4,6,7,8-tetra-hidro-1,5-dioxa-4-aza-antracen-3-ona, 7-hidroxi-4,6,6-dimetil-8-[(2-feniletil)-amino]-4,6,7,8-tetra-hidro-1,5-dioxa-4-aza-antracen-3-ona, 7-hidroxi-6,6-dimetil-8-[(2-feniletil)-amino]-1,6,7,8-tetra-hidro-4,5-dioxa-l-aza-antracen-2-ona, 2.2- dimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-3,4-di-hidro-2.fi-pirano[2,3-g]quinolin-3-ol.
10. Derivado de benzopirano de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que é 2,2,7-trimetil-4-[ (2-feniletil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-pirano-[2,3-g]quinolin-3-ol. 7
11. Derivado de benzopirano de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que é 7- hidroximetil-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-3,4-di-hidro-2fí-pirano [2,3—g] quinolin-3-ol.
12. Derivado de benzopirano de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que é 7- cloro-2,2,9-trimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-3,4-di-hidro-2fí-pirano [2, 3—g] quinolin-3-ol.
13. Derivado de benzopirano de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que é 7- cloro-2,2,9-trimetil-4-{[2-(3-piridil)-etil]-amino}-3,4-di-hidro-2fí-pirano [2,3—g] quinolin-3-ol.
14. Derivado de benzopirano de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que é 7- cloro-4- [ (2-ciclo-hexiletil)-amino]-2,2,9-trimetil-3, 4-di-hidro-2fí-pirano [2,3—g] quinolin-3-ol.
15. Derivado de benzopirano de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que é 2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-3,4-di-hidro-2H-pirano[2, 3-g]quinoxalin-3-ol.
16. Derivado de benzopirano de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que é 4-{[2-(2 — fluorofenil) -etil] -amino}-2, 2-dimetil-3, 4-di-hidro-2fí-pirano[2,3—g]quinoxalina-3-1. 8
17. Derivado de benzopirano de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que é 7-hidroxi-6,6-dimetil-8-[(2-feniletil)-amino]-1,6,7,8-tetra-hidro-4, 5-dioxa-l-aza-antracen-2-ona.
18. Fármaco que compreende o derivado de benzopirano, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com o definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, enquanto ingrediente activo.
19. Fármaco de acordo com a reivindicação 18, para utilização num método para o tratamento de arritmias. Lisboa, 14/12/2010
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