JPH02124876A - ジスルフィド型サイアミン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、工業的に有利なジスルフィド型サイアミン誘
導体の製造法に関する。

従来の技術 ジスルフィド型サイアミン誘導体の製造法に関しては、
これまで数多くの方法が知られており、その代表的なも
のとしてチオール型サイアミン誘導体に有機チオ硫酸塩
型メルカプト化剤を作用させる方法が提案（特公昭３５
−１４２２６．特公昭４２−１８６３３．特開昭６１−
２２５１７０）されている。

しかし、この従来法において水系溶剤の存在下に行った
場合は、生成物が飴状物となり回収が困難になることや
たとえ結晶物として得られても工業的に実施が行える程
、高い収率ではないことなど多くの問題がある。

このような従来法に使用される有機チオ硫酸塩型メルカ
プト化剤は、有機ハロゲン化物（例えばブロム体）にチ
オ硫酸塩を作用させることにより容易に得られる。この
ため、チオール型サイアミン誘導体のメルカプト化剤と
しては、実験室的にも、工業的にも、専らこの有機ハロ
ゲン化物を原料としたメルカプト化剤が使われている。

しかし、非常に高い収率でジスルフィド型サイアミン誘
導体は得られていなかった。

一方、有機チオ硫酸塩型メルカプト化剤の製造法として
は、アルコール類のスルホン酸エステルにチオ硫酸塩を
作用させる方法も提供されている（特公昭４Ｏ−２３７
８６）。このものは一般に有機チオ基を導入する試剤の
一つとして用いられ、例えばチオール型サイアミン等と
反応して非対称型のサイアミンジスルフィド誘導体が得
られることが記載されている。

しかし、このアルコール類のスルホン酸エステルから得
られる有機チオ硫酸塩型メルカプト化剤を用いて、ジス
ルフィド型サイアミン誘導体を製造した報告は見当たら
ない。

また、前述の従来方法では生成物を安定に分離結晶化す
るために反応溶液として水とクロロホルムなどの有機溶
媒を使用していた。

しかし、昨今の有機溶媒による環境汚染問題から見れば
、有機溶媒を使用することは排水処理問題や作業者の健
康問題など好ましくないことが多く、工業生産において
も溶媒回収のための設備が必要となるなど問題点が多く
残っていた。

発明が解決しようとする課題 前述のような従来公知の製造法では、ジスルフィド型サ
イアミンまたはその誘導体を非常に高い収率で工業生産
することはできなかった。また、有機溶媒を使用しない
で、工業的レベルで生産することはできなかった。

従って、安定なジスルフィド型サイアミンまたはその誘
導体を高収率で得ることができる、簡便で安全な製造方
法の開発が望まれている。

課題を解決する手段 本発明者らはアルコール類の有機スルホン酸エステルに
チオ硫酸塩を作用させて得られた有機チオ硫酸化合物を
メルカプト化剤とし、これを水性溶媒中でチオール型サ
イアミンと反応させたところ、驚くべきことに反応生成
物のジスルフィド型サイアミン誘導体が極めて安定な状
態で、しかも純度の高い生成物として高収率で得られる
ことを見出した。

また、工業的レベルでの実施において、有機ハロゲン化
物にチオ硫酸塩を作用させて得られる有機チオ硫酸化合
物をメルカプト化剤とする従来法に比べて、アルコール
類の有機スルホン酸エステルにチオ硫酸塩を作用させて
得られた有機チオ硫酸化合物をメルカプト化剤とする本
発明の方が非常に有用であることを見いだした。

さらに、本発明者らはアルコール類のスルホン酸エステ
ルとして、アルコール類のメチルスルホン酸エステルを
用いる場合には、チオ硫酸塩との反応が水を溶媒とする
だけで円滑に進行し、このものをそのままチオール型サ
イアミンとの反応に供し得ることを見い出した。

本発明者らは、さらにチオール型サイアミンを有機チオ
硫酸塩型メルカプト化剤と水性溶媒中で反応させる場合
、食塩などの無機塩を反応終了時に無機塩が飽和するよ
うな量で存在させておくと、反応収率がさらに飛躍的に
向上することを見い出し　ｊこ。

すなわち、本発明はアルコール類の有機スルホン酸エス
テルとチオ硫酸塩とを反応させ、得られた有機チオ硫酸
化合物を水性溶媒中でチオール型サイアミンと反応させ
ることを特徴とするジスルフィド型サイアミン誘導体の
製造法である。

本発明において、出発原料として用いるアルコール類の
有機スルホン酸エステルは一般式％式％［］ （式中、Ｒは置換されていてもよい、アルキルまたはア
ラルキルを、Ｒ′は置換されていてもよい、アルキル、
アラルキルまたはアリールを示す）で表わすことができ
る。

Ｒで示されるアルキルとしては、例えばメチル。

エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、ペンチル、インペンチル等のアルキル基、またアラル
キルとしては、例えばベンジル、フェネチル等のアラル
キル基を挙げることができる。

これらの基は、アミノ、カルボキシル、ハイドロキシ、
例えばアセチルアミノ、ペンゾイルアミノ、ベンゼンス
ルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ等のアシル
アミノ基、例えばメトキシアミノ、エトキシアミノ、プ
ロポキシアミノ、イソプロポキシアミノ、ブトキシアミ
ノ等のアルコキシアミノ基、例えばメチルチオ、エチル
チオ、プロピルチオ、ブチルチオ等のアルキルチオ基、
例えばアセチルチオ、ベンゾイルチオ、ベンゼンスルホ
ニルチオ等のアシルチオ基、例えばアセチルオキシ。

ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ
等のアシルオキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、インプロポキシ、ブトキシ等のアルコキシ基ま
たはこれらのアルコキシ基がカルボキシル基と結合して
いるアルコキシカルボニル基あるいはフリル基、テトラ
ヒドロフリル基等の異項環状置換分等で置換されていて
もよい。

また、Ｒで示されるアルキルとしては、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル等のアルキル基、アラ
ルキルとしては、例えばベンジル。

フェネチル等のアラルキル基、またアリールとしては、
例えばフェニル等のアリール基を挙げることができる。

これらの基は適宜の置換基を有していてもよく、置換基
としては、例えば塩素、臭素等のハロゲジ、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル等のアルキル基等
が挙げられる。

このような本発明で使うアルコール類の有機スルホン酸
エステルの中でも、Ｒ′が低級アルキル、特にメチルで
示されるエステルは水溶液中でもチオ硫酸塩との反応が
円滑に進行するという利点を有し、このようなものとし
て、例えばテトラヒドロフルフリルアルコールのメタン
スルホン酸エステル、プロピルアルコールのメタンスル
ホン酸エステルを挙げることができる。

アルコール類の有機スルホン酸エステルとチオ硫酸塩（
例えばナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、ア
ンモニウム塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカ
リ土類金属塩）との反応は、例えば特公昭４０−２３７
８６号公報に記載の方法を用いて行えばよい。

すなわち、水あるいは水性有機溶媒（有機溶媒としでは
アルコール類、アセトン類等）中でチオ硫酸塩を化合物
［１］に対しほぼ１〜２倍モル添加し、６０〜１００°
Ｃで撹拌下に反応させる。

反応は、通常ｔ−ｉｏ時間で終了する。

かかる反応により一般式 ％式％［］ （Ｒは前記と同意義、Ｍはアルカリ金属、アンモニウム
またはアルカリ土類金属を示す）で表わされる有機チオ
硫酸化合物が生成する。

本発明では、この化合物［Ｉ［］　をメルカプト化剤と
して使用する。化合物［ＩＮは反応液から一旦単離し、
これを水に溶解して次の反応に供することもできるが、
通常反応液をそのまま、あるいは有機溶媒を除去した反
応液を用いることができる。

このようなメルカプト化剤とチオール型サイアミンとの
反応は、水あるいは水と有機溶媒系で行なわれる。

この反応に使われる有機溶媒としては、例えばクロロホ
ルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、例えば
エタノールなどのアルコール類を挙げることができる。

なお、チオール型サイアミンの溶液は、サイアミン塩酸
塩等の溶液に予めアルカリ、例えば水酸化ナトリウムの
水溶液を加えて、そのｐｎを１０以上にすることにより
調製できる。

メルカプト化剤の使用量はチオール型サイアミン１モル
に対して通常１．０５〜１．２０モル使用するのが好ま
しい。

反応温度は０〜３０°Ｃ１好ましくは１５〜２０°Ｃで
ある。

反応は通常１０分〜３時間で終了する。

反応溶媒として水あるいは水と有機溶媒とを使用する場
合、この水を飽和させるに必要な量の無機塩（例えば塩
化ナトリウム、塩化カリウム）を反応系に加えて反応さ
せることにより高収率で目的物を得ることができる。

混合方法はメルカプト化剤へチオール型サイアミンを徐
々に添加する方法（逆流として特開昭６１−２２５１７
０に記載されている）、チオール型サイアミンヘメルカ
プト化剤を添加する方法（順流）やメルカプト化剤とチ
オール型サイアミンとを徐々に添加する方法などが挙げ
られる。

特に、無機塩の存在下、チオール型サイアミンの水溶液
とメルカプト化剤の水溶液とを徐々に添加して反応を進
行させることにより、高純度の結晶体が高収率で得るこ
とができる。

この場合も前述のモル比で混合する。つまり、常にメル
カプト化剤はチオール型サイアミン１モルに対して１．
０５〜１．２０モル使用となるように混合しながら反応
させる。

添加方法としては、通常用いられている方法であればな
んでもよい。例えば、メルカプト化剤およびチオール型
サイアミンの溶液を反応容器へ各々別のノズルなどから
反応器へ滴下する方法や、メルカプト化剤およびチオー
ル型サイアミンを撹拌装置によって混合撹拌し、直ちに
該混合液を反応容器へ導く方法や、撹拌装置の代わりに
スパイラルチューブを用いて混合する方法などがある。

この混合は徐々に行われることが好ましく、通常５分〜
３時間かけて混合されるが、その速度は反応系の大きさ
に従って、適宜最適の範囲が選択される。

反応終了後、生成した結晶体を濾取し、水、エタノール
、アセトン等で洗浄し乾燥することによりジスルフィド
型サイアミン誘導体を得ることができる。

また、反応溶液の一部にクロロホルムなどの有機溶媒を
用いた場合には、目的物がクロロホルム層へ溶解するた
め、塩酸水を加えて目的物を水層へ移行させた後、水層
を分取し、アルカリで中和して、析出結晶をろ取する。

次いで、水、アセトンなどで洗浄、乾燥を行って目的物
を得ることができる。

発明の効果 本発明の方法によれば、反応後、目的物であるジスルフ
ィド型サイアミン誘導体が油状ないし飴状となることな
く、容易に結晶化するため、高純度の目的物を非常に高
い収率で得ることができ、工業的製法として極めて有用
である。

また、反応溶液として水だけを用いても工業的に実施可
能であるので、環境衛生上また工業設備的にも有利な方
法であるといえる。

犬亙男 以下、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する
。

［実施例１１ １）ブンテ塩溶液の製造 テトラヒドロフルフリルメシレート３６ｇとチオ硫酸ナ
トリウム・５水和物５４ｇに水５２ｄを加え、これを８
５〜９０°Ｃで５時間撹拌しながら反応させた。

冷却後、水を加えて液量を１１０ｍ１に調整した（以下
、単にブンテ塩溶液という）。

Ｕ）チオール型サイアミン溶液の製造 サイアミン塩酸塩の結晶５６．４ｇと水の懸濁液８０ｍ
Ｑに、水酸化ナトリウム１８．９ｇを含む水溶液８２ｍ
１を１５〜２０°Ｃで撹拌しながら滴下し、さらに同温
度で３０分間反応を続けてチオール型サイアミンのナト
リウム塩溶液を得た。

■）ジスルフィド化 次に、上記ブンテ塩溶液１１０ｍＱとチオール型サイア
ミン（ナトリウム塩）溶液とを３０分かかって撹拌しな
がら滴下し反応させ、さらに３０分間撹拌を続けて反応
を完結させた。

析出した白色結晶を吸引濾過したのち、水洗、次いでア
セトン５０−で洗浄し真空乾燥するとサイアミンテトラ
ヒドロフルフリルジスルフィド４８．７ｇが得られた。

収率７３．１％（サイアミン塩酸塩基準の理論収率；以
下同じ） このもののＨＰＬＣによる純度は９７，７％、色調は０
．１７０であった。

なお、ＨＰＬＣおよび色調の測定条件は次の通りである
。

ＨＰＬＣ カラム　：　ヌクレオシルＣ＋ｓ（５μ）移動層　：　
　０．００５Ｍ−Ｃ７Ｉｔｓ　５０３　Ｎａ、１％Ａｃ
ＯＨ：ＣＨ，ＯＨ：　ＣＨ３ＣＮ＝６７５：１９５：１
３０力ラム温度　：　５０°Ｃ 検出　波長　：　　ＵＶｚｓ＋１、 色調 目的物１ｇを１／２Ｎ塩酸１０ｍ１２に溶解し、Ａ＋ｃ
ｍ　（４００ｎｍ）を測定する。

［実施例２］ ｉ）チオール型サイアミン溶液の製造 サイアミン塩酸塩の結晶５６．４ｇを含む水溶液１４０
ｍ１２に、３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液５６−
を１５〜２０℃で撹拌しながら３０分かけて滴下し、さ
らに同温度で３０分反応を続けてチオール型サイアミン
のナトリウム塩溶液を得Ｉこ。

■）ジスルフィド化 次に、実施例１に記載のブンテ塩溶液１１０ｍＱに塩化
ナトリウム２５ｇとクロロホルム２２０ｍ１を加え３０
分間撹拌した。

この液を１５〜２０°Ｃに保ちながら、チオール型サイ
アミンのナトリウム塩溶液を撹拌下に加えて反応させた
。

■）反応生成物の抽出 反応終了後、反応液を静置し、クロロホルム層を分取し
、残った水層に新たなりロロホルム１２０ｍ１を加えて
、同じく分取する。

クロロホルム層を合わせ、希塩酸１２０ｍ１および８０
ｄｌで２度抽出する。

抽出液は１５〜２０°Ｃで撹拌子炭酸ナトリウム溶液を
滴下して中和し、結晶を晶出させた。析出した白色結晶
を吸引濾過し、水洗した後、５０〜６０°Ｃで真空乾燥
するとサイアミンテトラヒドロフルフリルジスルフィド
５６．８ｇが得られた（収率８５．３％）。

このもののＨＰＬＣ純度は９９．１％２色調は０゜１４
５であった。

［実施例３］ 撹拌下、食塩４５ｇと種結晶（目的物のもの）１ｇ上に
実施例１と同様に得たブンテ塩溶液１１０ｍ１とチオー
ル型サイアミンのナトリウム塩溶液とを３０分間かけて
同時滴下して反応させ、さらに３０分間撹拌を続けて反
応を完結させた。

析出した白色結晶を吸引濾過した後、水洗し、真空乾燥
するとサイアミンテトラヒドロフルフリルジスルフィド
６０．６　ｇが得られた。

収率９１．０％ このもののＨＰＬＣ純度は９８．６％、色調は０．１６
６であった。

［実施例４］ Ｉ）チオール型サイアミン溶液の製造 サイアミン塩酸塩の結晶５６．４ｇを含む水溶液１４０
−に、３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液５６ｍ１を
１５〜２０°Ｃで撹拌しながら３０分かけて滴下後、食
塩１５９を加えて、同温度で３０分間反応を続けて、チ
オール型サイアミンのナトリウム塩溶液を得た。

ｎ）ジスルフィド化 食塩４５９、種結晶１ｇおよび水ＩＯ−を５００−４径
コルベンへ入れて撹拌する。

該撹拌中のコルベンへ、実施例１に記載のプンテ塩溶液
１１０戒と上記チオール型サイアミンのナトリウム塩溶
液２２０ｍｄを各々定量ポンプを用いて液送し、撹拌装
置により混合しながら、３０分間かけて加えた。更に３
０分間撹拌を続けて反応を完結させた。

析出した白色結晶を吸引濾過したのち、水洗、次いでア
セトン５０−で洗浄し真空乾燥するとサイアミンテトラ
ヒドロフルフリルジスルフィド６３．８ｇが得られた。

収率９５．８％ このもののＨＰＬＣによる純度は８６，１％、色調は０
．２８８であった。

［実施例５］ 実施例４の撹拌装置の代わりにスパイラルチューブを用
いて、実施例１に記載のブンテ塩溶液と上記チオール型
サイアミンのナトリウム塩溶液を混合する以外は、実施
例４と同様に処理して、サイアミンテトラヒドロフルフ
リルジスルフィド７、９９を得た。

収率８６．９％ このもののＨＰＬＣによる純度は９３．５％、色調は０
．２００であった。

［比較例１１ ｉ）ブンテ塩溶液の製造 テトラヒドロフルフリルブロマイド４４ｇとチオ硫酸ナ
トリウム・５水和物６８ｇとを水６６ｍ１２およびメタ
ノール６６ｍ１に添加し、８時間撹拌下、加熱還流して
反応液１９６−を得た。

減圧下、反応液からメタノールを留去して、プンテ塩溶
液１００−を得た。

ｉ＋）チオール型サイアミンの製造 サイアミン塩酸塩の結晶５６．４ｇを水に加えて８０ｄ
の懸濁液とした。

これに水酸化ナトリウム１８．９ｇを含む水溶液８０ｄ
を撹拌下、１０℃で１０分かけて滴下し、さらに１時間
反応を続けて、チオール型サイアミンのナトリウム塩溶
液を得た。

ｉｉ）ジスルフィド化 この溶液を上記ブンテ塩溶液１００−に羽根型撹拌器で
撹拌（６００ｒ、ｐ、ｍ、　：先端線速度１２４ｍ／ｍ
ｉｎ、）Ｌながら５０分かけて滴下した。

反応温度は６°Ｃであった。

更に、３０分間強く撹拌を続けると飴状析出物は軟かい
結晶状となった。

これを吸引濾過し水１５０−とアセトン５〇−で洗浄し
た。

このものを５０°Ｃで４時間真空乾燥してサイアミンテ
トラヒドロフルフリルジスルフィド２２゜６ｇを得た（
収率　３３．９％）。

このもののＨＰＬＣ純度９６．１％、色調０．３９４で
あった。

［比較例２］ 比較例１と同様にして製造したブンテ塩溶液１００ｍＱ
に予め食塩３０ｇと種結晶（目的物のもの）Ｉｇとを加
えて、これに比較例１と同様にして製造したチオール型
サイアミンのナトリウム塩溶液を羽根型撹拌器で撹拌（
６００ｒ　、ｐ、ｍ、　：先端線速度１２４ｍ／ｍ　ｉ
　ｎ、　）　Ｌながら５０分かけて滴下した。

反応温度は６°Ｃであった。

更に、３０分間強く撹拌を続けると飴状析出物は軟かい
結晶状となった。

これを吸引濾過し水１５０ｍＱとアセトン５０ｍＱで洗
浄した。

このものを５０°Ｃで４時間真空乾燥してサイアミンテ
トラヒドロフルフリルジスルフィド４３゜７ｇを得た（
収率６５．６％）。

ＨＰＬＣ純度９０．０％、色調０．６５９であった。

代理人　弁理士　　岩　１）　　弘

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）アルコール類の有機スルホン酸エステルとチオ硫酸
   塩とを反応させ、得られた有機チオ硫酸化合物を水性溶
   媒中でチオール型サイアミンと反応させることを特徴と
   するジスルフィド型サイアミン誘導体の製造法。 ２）有機チオ硫酸化合物溶液とチオール型サイアミン溶
   液とを徐々に混合することを特徴とする請求項１７）記
   載の製造法。 ３）水性溶媒が水である請求項１）記載の製造法。 ４）無機塩を飽和状態もしくは過飽和状態に存在せしめ
   た系で反応させることを特徴とする請求項１）記載の製
   造法。 ５）無機塩が塩化ナトリウムである請求項４）記載の製
   造法。