PL95709B1 - Sposob wytwarzania selfotlenkow estrow penicylin - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia sulfotlenków estrów penicylin, które sa waz¬ nymi suibstratami do otrzymywania pochodnych cefalosporyny.Suilfotlenki estrów penicylin mozna wytworzyc na przyklad przez utlenianie odpowiednich estrów penicyliny przy pomocy metanadjodanu sodowego /J. Org. Cheim. 27, 1381/1962/. Sposób ten nie jest jednak dogodny, poniewaz metanadjodan sodowy latwo ulega rozkladowi tworzac mniej reaktywne jodany, a w trakcie reakcji tworzy sie czesciowo wolny jod. Wytworzone uboczne produkty reakcji ze wzgledu na swoje wlasciwosci fizyczne i che¬ miczne znacznie utrudniaja wyodrebnienie produk¬ tu.Innym znanym sposobem jest utlenianie penicy¬ lin za pomoca nadkwasów ewentualnie za pomoca wody utlenionej w obecnosci kwasu octowego. Sto¬ sowanie nadkwasów w skali przemyslowej jest wysoce niebezpieczne ze wzgledu na ich wybucho- wosc. Natomiast utlenianie woda utleniona w o- becnosci kwasu octowego jest metoda dogodna, lecz wykazuje inne .powazne wady. Mianowicie reakcja ta nie zachodzi do konca nawet po uply¬ wie kilku godzin; po 3 godzinach chromatogra¬ ficznie wykrywa sie obecnosc nieprzereagowanego estru penicyliny w ilosci okolo 40—50%, a po 5 godzinach ilosc ta nie ulega widocznemu zmniej¬ szeniu, natomiast powstaje duza ilosc zanieczysz¬ czen — produktów rozkladu penicyliny. Otrzymany produkt stanowi mieszanine sulfotlenku estru pe¬ nicyliny i wyjsciowego estru penicyliny w sto¬ sunku okolo 1:1, tak ze otrzymuje sie bardzo niskie wydajnosci, a ponadto rozdzielenie tych dwu zwiazkóiw jest wyjatkowo trudne.Obecnie stwierdzono, ze sulfotlenki odpowied¬ nich estrów penicyliny mozna latwo otrzymac z wysoka wydajnoscia i o duzej czystosci, stosujac sposób wedlug wynalazku. Sposób ten polega na tym, ze estry acetoksymetylowe, trójchloroetyIo¬ we, p-nitrobenzylowe lub benzylowe penicyliny benzylowej lub fenoksymetylowej poddaje sie re¬ akcji z woda utleniona w obecnosci bezwodnika octowego. Reakcje prowadzi sie w zakresie tempe¬ ratur od —20°C do +20°C, a wytworzone pro¬ dukty wyodrejbnia sie przez krystalizacje lub wy¬ tracenie z mieszaniny poreakcyjnej. Korzystnie stosuje sie wode utleniona o stezeniu 30%. Re¬ akcje korzystnie prowadzi sie w obecnosci dwu- metylosulfotlenku.W odróznieniu od reakcji prowadzonej w obec¬ nosci kwasu octowego reakcja prowadzona sposo¬ bem wedlug wynalazku konczy sie juz po uply¬ wie okolo 1/2—ii godziny, przy czym utlenianie jest zupelne, w mieszaninie poreakcyjnej nie wy¬ krywa sie obecnosci wyjsciowego estru, a ilosc zanieczyszczen powstajacych podczas reakcji jest znikoma. Produkt wyodrebnia sie w postaci kry¬ sztalów sulfotlenku penicyliny o duzej czystos¬ ci. Widoczne jest, ze podczas utleniania bezwodnik 95 709a 95 709 4 octowy bierze w reakcji aktywny udzial, przesu¬ wajac silnie jej równowage w kierunku tworze¬ nia sulfotlenku i zmieniajac jej mechanizm.Sposób wedlug wynalazku znacznie przewyzsza znane metody utleniania ipenicylin pod wzgledem wydajnosci i czystosci produktu oraz mozliwosci stosowania w Skali przemyslowej.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie na¬ stepujace pochodne sulfotlenków penicylin: sulfotlenek estru acetoksy-metylowego penicyliny benzylowej sulfotlenek estru trójchloroetylowego penicyliny benzylowej sulfotlenek estru benzylowego penicyliny benzy- sulfotlenek estru p-nitrobenzylowego penicyliny benzylowej \ BU&MGm&c* estru -acetoksymetylowego penicyliny fe|iol^^^g^-/| sulfotlenek estru trójchloroetylowego penicyliny fenoksymetylowej ¦sulfotlenek estru benzylowego penicyliny fe¬ noksymetylowej sulfotlenek estru p-nitrobenzylowego penicyliny fenoksymetylowej Sposób wedlug wynalazku jest objasniony naste¬ pujacymi przykladami, przy czym w przykladzie I przedstawiono przebieg reakcji utleniania, pro¬ wadzonej sposobem wedlug wynalazku, w porów¬ naniu z przebiegiem ireakoji utleniania, prowa¬ dzonej znana metoda w obecnosci kwasu octowe¬ go, przy zachowaniu takich samych pozostalych parametrów reakcji.Przyklad I. Estryfikacja penicyliny /ester acetoksymetylowy/. 24 g soli potasowej benzylopenicyliny zawiesza sie w 24 ml dwumetylosulfotlenku, dodaje sie 6 ml octanu ehlorometylu i miesza przez 5 godzin w temperaturze 30°C. Otrzymany roztwór dzieli sie na dwie równe czesci. a) Reakcja utleniania, prowadzona znana meto¬ da w obecnosci kwasu octowego.Do jednej czesci otrzymanego roztworu estru acetoksymetylowego benzylopenicyliny dodaje sie 24 ml kwasu octowego, schladza do temperatury —5°C i wkraipla ip,owoli 10 ml 30%-wej wody utlenionej tak, aby temperatura aiie przekroczyla +5°C. Roztwór miesza sie przez 3 godziny w w temperaturze 0 do +5°C, sprawdzajac chroma¬ tograficznie przebieg reakcji. Po uplywie 1 godzi¬ ny pozostaje jeszcze okolo 50% suibstratu; sytu¬ acja ta nie ulega zmianie po uplywie 2 godzin.Dalsze przedluzanie czasu trwania reakcji nie da¬ je zauwazalnego zmniejszenia ilosci substratu w mieszaninie reakcyjnej, powstaja natomiast duze ilosci produktów rozkladu penicyliny. Po uplywie 3 godzin do mieszaniny dodaje sie 300 ml zimnej wody i doprowadza sie pH do wartosci 2 za po¬ moca 10% kwasu siarkowego. Wytracony osad saczy sie i suszy, otrzymujac 10,8 g /80% wydaj¬ nosci,/ produktu, stanowiacego mieszanine wyjscio¬ wego estru i sulfotlenkiem w stosunku okolo 1:1 /okreslenie za pomoca chromatografii cienkowar¬ stwowej/. b/ Reakcja utleniania, prowadzona sposobem wedlug wynalazku /w obecnosci bezwodnika octo¬ wego/ Do drugiej czesci otrzymanego roztworu estru acetoksymetylowego benzylopenicyliny dodaje sie 24 ml bezwodnika octowego, schladza do tempera¬ tury —5°C i wkrapla powoli 10 ml 30% wody utlenionej tak, aby temperatura nie przekroczyla +5°C. Roztwór miesza sie, sprawdzajac chroma¬ lo tograficznie przebieg reakcji. Po uplywie 1/2—1 godziny reakcja jest calkowicie zakonczona; na chromatogramie widoczna jest tylko jedna plama, odpowiadajaca sulfotlenkowi penicyliny, natomiast brak jest plam odpowiadajacych substratowi czy zanieczyszczeniom. Do mieszaniny reakcyjnej do¬ daje sie 300 ml zimnej wody i doprowadza sie pH do wartosci 2 za pomoca 10% kwasu siarkowego.Wytracony osad saczy sie i suszy, otrzymujac 12,8 g /95% wydajnosci) czystego chromatograficz- nie sulfotlenku estru penicyliny.Przyklad II. Do zawiesiny 470 mg estru p-nitrobenzylowego panicyliny benzylowej w 0,5 ml bezwodnika octowego, schlodzonej do tempera¬ tury —10°C, dodaje sie kroplami 0,35 ml 30% roz- tworu wody utlenionej przy ciaglym mieszaniu.Po uplywie 1 godziny doprowadza sie temperatu¬ re do 0°C i kontroluje zakonczenie reakcji za po¬ moca chromatografii cienkowarstwowej. Mieszani¬ ne reakcyjna wylewa sie przy stalym mieszaniu na lód z woda i kwasnym weglanem sodowym.. Otrzymany osad saczy sie, przemywa woda i suszy w eksykaitorze aiad (pieciotlenkiem fosforu. Otrzy¬ muje sie 472 mg sulfotlenku estru p-nitrobenzylo¬ wego penicyliny benzylowej, co stanowi 97% wy- dajnosci teoretycznej.Przyklad III. Do mieszaniny 1 ml dwume¬ tylosulfotlenku i 2 ml bezwodnika octowego do¬ daje sie 994 mg estru trójchloroetylowego benzy¬ lopenicyliny i chlodzi sie do temperatury —10°C. 40 Nastepnie dodaje sie 1,2 ml 30% roztworu Wody utlenionej i miesza przez 1 godzine w tej tempe¬ raturze, po czym chlodzenie przerywa si£ i przez nastepna godzine utrzymuje sie temperature 0°C.Roztwór reakcyjny wylewa sie do wody z lodem 45 i 3,5 g kwasnego weglanu sodowego. Po odsajczaniu . i wysuszeniu otrzymuje sie 940 mg sulfotlenku estru trójchloroetylowego penicyliny benzylowej.Przyklad IV. Do zawiesiny 486 mg estru p-nitrobenzylowego penicyliny fenoksymetylowej 50 w 0,5 ml bezwodnika octowego, schlodzonej do temperatury —.10°C, dodaje sie kroplami 0,35 ml % roztworu wody utlenionej przy ciaglym mie¬ szaniu. Po uplywie 1 godziny doprowadza sie tem¬ perature mieszaniny do 0°C i sprawdza zakoncze- 55 nie reakcji za pomoca chromatografii cienkowar¬ stwowej. Mieszanine reakcyjna wylewa sie przy stalym mieszaniu na lód z woda i kwasnym we¬ glanem sodowym. Otrzymany osad odsacza sie, przemywa woda i suszy w eksykatorze nad pie- 60 ciotlenkiem fosforu. Otrzymuje sie 471 mg isulfor tlenku estru p-nitrobenzylowego penicyliny feno¬ ksymetylowej, co stanowi 94% wydajnosci teore¬ tycznej. 65 Przyklad V. Do zawiesiny 72 g estru trój-5 £5 709 e chloroetylowego penicyliny benzylowej w 200 ml bezwodnika octowego, schlodzonej do temperatury —10°C, dodaje sie powoli 112 ml 30°/o roztworu wody utlenionej przy ciaglym mieszaniu. Po u- plywie 2 godzin i po stwierdzeniu zakonczenia reakcji za pomoca chromatografii cienkowarstwo¬ wej calosc rozciencza sie 150 ml chlorku mety¬ lenu i doprowadza do odczynu lekko alkalicznego 40% roztworem wodorotlenku sodowego. Warstwe wodna odrzuca sie, zas organiczna przemywa do odczyimu obojetnego, zateza i dodaje eteru buty- lowego do krystalizacji. Otrzymuje sie 70 g czy¬ stego sulfotlenku estru trójchloroetylowego peni¬ cyliny benzylowej, co stanowi 94°/o wydajnosci teoretycznej. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania sulfotilenków estrów pe¬ nicylin, iprzez utlenianie estrów ipenicyilLn, znamien- s ny tym, ze estry acetoksymetylowe, trójchloroety- lowe, p-nitrobenzylowe lub benzylowe penicyliny benzylowej lub fenoksymetylowej poddaje sie re¬ akcji z woda utleniona, korzystnie z 30§/t-owym roztworem wody utlenionej, w obecnosci bezwod¬ nika octowego w zakresie temperatur od —20°C do +20°C, a wytworzone produkty wyodrebnia sie przez krystalizacje lub wytracenie z mieszani¬ ny poreakcyjnej.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci dwumetylosul- fatlenku. 10 ii PL