DE2552159B2 - Verfahren zur Herstellung von Penicillinestersulfoxiden - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Acetoxymethyl-, Trichloräthyl-, p-Nitrobenzyl- und Benzylestern des Benzyl- und Phenoxymethylpenicillinsulfoxids. Diese Verbindungen sind wichtige Substraie zur Gewinnung von Cephalcsporinverbindungen.

Es sind bereits verschiedene Verfahren zur Herstellung von Penicillinestersulfoxiden bekannt. Ein bekanntes Verfahren beruht auf der Oxidation von Penicillinen mit Hilfe von Persäuren. Die Verwendung von Persäuren ist bei der industriellen Produktion infolge ihrer Gefährlichkeit bei ihrer Herstellung und Aufbewahrung und ihrer Unbeständigkeit, die zu wechselnden Zusammensetzungen und wechselndem Prozentgehalt an aktivem Sauerstoff führt, mit großen Nachteilen verbunden.

Aus Tetrahedron Letters 1962, S. 381, ist ferner ein Verfahren bekannt, bei dem Penicillinester in Essigsäure mit einer Wasserstoffperoxidlösung oxidiert werden. Ein solches Verfahren ist nicht mit den Nachteilen verbunden, die die Verwendung von Persäuren aufweist, ist aber hinsichtlich der erforderlichen Reaktionszeiten, des erreichbaren Umsetzungsgrades und der Reinheil der erhaltenen Produkte nicht zufriedenstellend. Sogar nach Ablauf von mehreren Stunden ist die Oxidation noch nicht beendet. Bei chromatographischen Kontrollen der Reaktionsmischungen zeigte sich, daß nach 3 Stunden noch 40 bis 50% unumgesetzte Penicillinester vorliegen, wobei diese Menge auch nach einer Reaktionszeit von 5 Stunden nicht wesentlich abgenommen hat. Dafür wurde eine fortschreitende Zersetzung der Penicillinverbindungen unter Bildung von Verunreinigungen beobachtet. Das erhaltene Endprodukt ist eine Mischung aus Penicillinestersulfoxid und Ausgangs-Peniciilinester im Verhältnis von etwa 1:1, d.h., die erhaltenen Ausbeuten sind sehr niedrig, und außerdem bereitet die Isolierung der Penicillinestersulfoxide aus der Mischung ungewöhnliche Schwierigkeiten.

Aus der DE-OS 22 30 372 ist auch ein Verfahren bekannt, bei dem Penicillinester in Anwesenheit von Essigsäure und eines Metalls der Gruppe Vb oder VIb des Periodensystems der Elemente (z. B. von Wolfram-, Molybdän- oder Vanadiumverbindungen) als Katalysator mit Hilfe einer 30prozentigen wäßrigen Lösung von Wasserstoffperoxid zu Penicillinestersulfoxiden oxidiert werden. Bei diesem Verfahren werden zwar hohe Ausbeuten in der Größenordnung von 90% erzielt, die Verwendung eines metallischen Katalysators hat aber zur Folge, daß stets die Gefahr besteht, daß das erhaltene Produkt noch Spuren des Metallkatalysators enthält. Die dadurch gegebene Möglichkeit, daß Spuren des Katalysators in das fertige Präparat gelangen, ist aber unter pharmakologischen Gesichtspunkten bedenklich. Außerdem entstehen durch Katalysatoren zusätzliche Kosten.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Penicillinestersulfoxiden anzugeben, das keinen der Nachteile des Standes der Technik aufweist, d. h. bei dem ohne die Notwendigkeit einen Metallkatalysator zu verwenden, nach kurzen Reaktionszeiten Ausbeuten erhalten weiden, die den besten gegenwärtig erzielbaren entsprechen bzw. sie

to sogar übertreffen.

Diese Aufgabe wird durch das durch den Patentanspruch gekennzeichnete Verfahren gelöst

Es zeigte sich, daß im Unterschied zu den entweder in Essigsäure oder in Gegenwart eines Katalysators durchgeführten Reaktionen die Reaktion unter den erfindungsgemäßen Bedingungen schon nach Ablauf von '/2 bis 2 Stunden beendet ist. Die Oxidation ist dabei vollständig, in der Reaktionmischung kann kein Ausgangspenicillinester mehr nachgewiesen werden und die Menge der bei der Oxidation entstehenden Verunreinigungen ist vernachlässigbar klein.

Bei einem direkten Vergleich der Oxidation der Trichloräthylester nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ohne Katalysator und nach dem Verfahren gemäß DE-OS 22 30 372 in Anwesenheit eines metallischen Katalysators zeigt sich außerdem, daß erfindungsgemäß auch kürzere Reaktionszeiten eingehalten werden können als auch nach dem Stand der Technik, wo die Reaktionszeiten P/2 bis 16 Stunden betragen, während erfindungsgemäß bei gleichen oder sogar höheren Ausbeuten und einer besseren Reinheit nur Reaktionszeiten von '/i bis 2 Stunden erforderlich sind.

Im erfindungsgemäßen Verfahren entstehen keine Kosten für Katalysatoren. Infolge des Arbeitens ohne Melallkatalysatoren muß auch keine Verschmutzung der erhaltenen Produkte durch Metallspuren befürchtet werden.

Darüber hinaus weist das erfindungsgemäße Verfahren die Vorteile auf, daß nur billige und leicht verfügbare Reagenzien benötigt werden, daß die Endprodukte einfach zu isolieren sind und in sehr reiner Form entstehen und außerdem quantitative Ausbeuten erhalten werden. Außerdem ist das Verfahren einfach und technologisch gefahrlos.

Nachfolgend wird das erfindungsgemäße Verfahren anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.

Beispiel 1

506,4 g (1,3 Mol) Benzylpenicillin-acetoxymethylester werden in 500 ml Essigsäureanhydrid suspendiert und nach dem Abkühlen auf -10⁰C werden 350 ml 30prozentiger wäßriger Wasserstoffperoxidlösung so eingetropft, daß die Temperatur nicht über —5°C ansteigt. Nach dem Eintropfen der gesamten Menge an Wasserstoffperoxidlüsung wird die Temperatur innerhalb 1 Stunde auf O⁰C gebracht.

Das Ende der Reaktion bestimmt man mitfels Dünnschichtchromotgraphie durch den Nachweis des Fehlens des Substrats.

Das Reaktionsgemisch gießt man in ein Gefäß, das 5 kg Eis, 5 I Wasser und I kg saures Natriumkarbonat enthält, und dann mischt man das Ganze. Die gewonnenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält den Acetoxymethylester des Benzylpenicillinsulfoxids in einer Ausbeute von 92%. Schmelzpunkt 130 bis 132°C. Absorptionsbanden im Infrarot: 1685, 1740, 1760, 1800 cm-¹ neben anderen.

Beispiel 2

Einer Suspension von 470 mg p-Nitrobenzylester des Benzylpenicillins in 0,5 ml Essigsäureanhydrid, abgekühlt auf — 10⁰C₁ setzt man 035 ml einer 30prozentigen Wasserstoffperoxidlösung unter ständigem Rühren zu. Nach Ablauf 1 Stunde wird die Temperatur auf 0⁰C gebracht und die Beendigung der Reaktion durch die Bestimmung des Produktgehalts mittels Dünnschichtchromatographie kontrolliert Das Reaktionsgemisch gießt man unter ständigem Rühren auf Eis und Wasser mit saurem Natriumkarbonat Der Niederschlag wird abfiltriert mit Wasser gewaschen und im Exsikkator über Phosphorpentachlorid getrocknet

Man erhält 472 mg p-Nitrobenzylestersulfoxid des is Benzylpenicillins, was einer theoretischen Ausbeute von 97% gleichkommt Schmelzpunkt. 153 bis 154°C. Absorptionsbanden im Infrarot: 1358, 1530, 1690, 1750, 1800 cm-' neben anderen.

Beispiel 3

20

Einem Gemisch von 1 ml Dimethylsulfoxid und 2 ml Essigsäureanhydrid setzt man 944 mg Trichloräthylester des Benzylpenicillins zu und kühlt auf eine Temperatur von —10⁰C ab. Dann setzt man 1,2 ml 30prozentiger Wasserstoffperoxidlösung zu und mischt innerhalb 1 Stunde bei dieser Temperatur, worauf die Kühlung abgestellt und innerhalb der nächsten Stunde eine Temperatur von 0⁰C aufrechterhalten wird. Die Reaktionslösung gießt man in Wasser mit Eis und 3,5 g saurem Natriumkarbonat. Nach dem Abfiltrieren und Trocknen erhält man 940 mg des Trichloräthylesters des Benzylpenicillinsulfoxids mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 168°C. Absorptionsbanden im Infrarot: 1970, 1760,1685,1500 cm-' neben anderen.

Beispiel 4

Einer Suspension von 486 mg p-Nitrobcnzylester des Phenoxymethylpenicillins in 0,5 ml Essigsäureanhydrid, abgekühlt bis — 10⁰C, tropft man 0,35 ml 30prozentige Wasserstoffperoxidlösung unter ständigem Rühren zu. Nach einstündigem Mischen bringt man die Temperatur des Gemisches bis auf 0⁰C und prüft mittels Dünnschichtchromatographie des Reaktionsende durch den Nachweis des Fehlens des Substrats. Das Reak tionsgemisch gießt man unter ständigem Rühren auf Eis mit saurem Natriumkarbonat aus. Den erhaltenen Niederschlag filtriert man ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Exsikkalor über Phosphorpentachlorid. Man erhält 471 mg p-Nitrobenzylester des Phenoxymethylpenicillinsulfoxids, was einer theoretischen Ausbeute von 94% entspricht Absorptionsbanden im Infrarot: 1805, 1750, 1690, 1530, 1350 cm-' neben anderen.

Beispiel 5

Einer Suspension von 72 g Trichloräthylester des Benzylpenicillins in 200 ml Essigsäureanhydrid, abgekühlt bis — 10⁰C setzt man langsam 112 ml 30prozentige Wasserstoffperoxidlösung unter ständigem Rühren zu. Nach zweistündigem Mischen und Prüfen des Reaktionsendes mittels Dünnschichtchromatographie wird das Ganze mit 150 ml Methylenchlorid verdünnt und mittels 40prozentiger Natriumhydroxidlösung bis zu schwach-alkalischer Reaktion gebracht

Man entfernt die Wasserschicht die organische Phase dagegen wäscht man bis zur neutralen Reaktion, engt sie ein und setzt abschließend Butyhläther zur Kristallisation zu. Man erhält 70 g reinen Trichloräthylester des Benzylpenicillinsulfoxids, was einer theoretischen Ausbeute von 94% entspricht. Schmelzpunkt 167 bis 168°C. Absorptionsbanden im Infrarot: 1790, 1758, 1685,1500 cm-' neben anderen.

Beispiel 6

844 mg '2,16 mMol) Acetoxymethylester des Benzylpenicillins wird in analoger Weise wie im Beispiel 1 mittels Wasserstoffperoxidlösung in Essigsäureanhydrid oxidiert. Man erhält 851 mg Sulfoxid dieses Esters im amorphen Zustand, was einer theoretischen Ausbeute von 97% gleichkommt. Absorptionsbanden im Infrarot: 1805,1760,1740,1690 cm-' neben anderen.

Beispiel 7

Ähnlich wie im Beispiel 5 erhält man den Trichloräthylester des Phenoxymethylpenicillinsulfoxids in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 125 bis 127°C in einer Ausbeute von 91%. Absorptionsbanden dieser Verbindung 1795, 1750, 1695, 1515cm-¹ neben anderen.

Beispiel 8

Gemäß Beispiel 5 erhält man auch den Benzylester des Benzylpenicillinsulfoxids in einer Ausbeute von 96%. Absorptionsbanden im Infrarot 1800, 1750, 1685 cm-' neben anderen.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Herstellung von Acetoxymethy!-, Trichloräthyl-, p-Nitrobenzyl- und Benzylestern des Benzyl- und Phenoxymethylpeniciilinsulfoxids durch Oxidation der entsprechenden Penicillinester mit einer 30%igen wäßrigen Wasserstoffperoxidlösung, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxidation bei Temperaturen von —20 bis +20⁰C in Gegenwart von Essigsäureanhydrid oder dessen Gemisch mit Dimethylsulfoxid und in Abwesenheit eines Katalysators durchführt