SU457224A3 - Способ получени -незамещенных карбамоилоксиметилцефал оспоринов - Google Patents
Способ получени -незамещенных карбамоилоксиметилцефал оспориновInfo
- Publication number
- SU457224A3 SU457224A3 SU1739052A SU1739052A SU457224A3 SU 457224 A3 SU457224 A3 SU 457224A3 SU 1739052 A SU1739052 A SU 1739052A SU 1739052 A SU1739052 A SU 1739052A SU 457224 A3 SU457224 A3 SU 457224A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- cephem
- acid
- solution
- mixture
- methoxy
- Prior art date
Links
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ УУ-ИЕЗАМЕЩЕННЫХ КАРБАМОИЛОКСИМЕТИЛЦЕФАЛОСПОРИНОВ
зовать хлорсульфонилизоцианат, поскольку он более доступен. Реакцию провод т при непосредственном контактировании спирта с галоидсульфонилизоцианатом , как правило, в пол рном органическом растворителе, таком как ацетонитрил или демитилсульфоксил и гидролизом полученного продукта реакции.
Дл получени конечного продукта с максимальным выходом реакцию ведут с избытком галоидсульфонилизоциаиата обычно при О- 100°С. Выбор услови дл этой реакции в определенной мере зависит от выбора спирта, примен емого в реакции. Гидролиз продукта реакции осуществл етс предпочтительно в водной кислой среде.
Если реагирующий цефалоспорин содержит заместители, которые реагируют с изоцианатом , например окси-, или аминогруппы, то эти заместители блокируютс или защищаютс такими группами, как трифенилметил, трет.бутилкарбонил , N-трихлорэтоксикарбонил и подобные им, и затем удал ютс носле введени карбамоилоксигруппы. Например, 7-тритиламиноцефалоспоранова кислота контактирует непосредственно с цитрусовой ацетилэстеразой , дава 7-тритиламинодезацетнлцефалоспорановую кислоту, котора после реакции с галоидсульфонилизоцианатом и гидролиза полученного в результате продукта дает соединение 3-карбамоилоксиметила. Удаление защитной тритильиой группы методами, известными в практике, дает 3-карбамоилоксиметил7-амино-3-цефем-4-карбоновую кислоту, которую можно ацилировать известными методами , и получать З-карбамоилоксиметил-7-ациламидо-З-цефем-4-карбоновые кислоты.
Пример 1. 3-карбамоилоксиметил-7-(2тиенилацетамидо ) -З-цефем-4-карбонова кислота .
К 0,2 г 3-оксиметил-7-(2-тиенилацетамидо)З-цефем-4-карбоксилата кальци , суспендированного в 5 мл ацетонитрила, охлажденного до 0°С и содержащегос в атмосфере азота, добавл ют 0,15 мл хлорсульфонилизоцианата. Реакционную смесь перемешивают в течение 70 мин и затем упаривают в вакууме досуха. Полученный в результате остаток экстрагируют 10 мл этиладетата и 10 мл 0,1н. фосфатного буфера, затем устанавливают рН водного сло около 1,6 и смесь перемешивают в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Затем рН довод т до с помощью раствора трикальциевого сульфата и водную фазу отдел ют . Органическую фазу экстрагируют 10мл фосфатного буфера при рН 8. рН объединенной водной фазы довод т до 2,1 с помощью сол ной кислоты и дважды экстрагируют этилацетатом. Этилацетатные выт жки сушат над сульфатом натри и упаривают в вакууме , при этом получают 0,055 г остатка. Этот остаток промывают эфиром и получают 3-карбамоилоксиметил-7 - (2-тиенилацетамидо)-3цефем-4-карбоновую кислоту в виде бледножелтого твердого вещества.
3-оксиметил-7-(2-тиенилацетамидо) - 3-цефем-4-карбоксилат кальци , используемый в качестве исходного материала, готов т из 7- (2-тиенилацетамидо) -цефалоспораната иатрн путем выдерживани в термостате с цитрусовой ацетилэстеразой по способам, хороию известным в практике.
Пример 2. А. З-Оксиметил-7-(грег.бутоксикарбонил ) -амино-З-цефем-4-карбоноБа кислота .
7-Аминоцефалоспоранова кислота реагирует с г/эет.бутоксикарбонилазидом, дава Ы-(г/7ет.бутоксикарбонил) - производное в соответствии с известными методами. Затем
это производное контактирует непосредственно с цитрусовой ацетилэстеразой в водном фосфатном буфере при рН 6,5-7 в течение 15 ч, после чего из полученной смеси извлекают З-оксиметнл-7- (трет.бутоксикарбонил) амино-З-цефем-4-карбоновую кислоту.
Б. З-Карбамоилоксиметил-7- (грет.бутоксикарбонил ) -амино-З-цефем-4-карбонова кислота реагирует с хлорсульфонилизоцианатом; полученный в результате реакции продукт
гидролизуют и З-карбамоилоксиметил-7- (трет. бутоксикарбонил)-амино-3-цефем-4 - карбоновую кислоту извлекают снособами, описанными в примере 1. В. З-карбамоилоксиметил-7-амино-З-цефем4-карбонова кислота.
К 0,5 г 3-карбоксиметил-7-{тре7.бутоксикарбонил ) -амино-З-цефем-4-карбоновой кислоты добавл ют 3,5 мл анизола, 2 мл трифторуксусной кислоты и неремещивают
при 0°С в течение 5 мин. Полученную в результате смесь упаривают в вакууме и получают карбамоилоксиметил-7амино-3-цефем-4-карбоновую кислоту, которую затем очищают кристаллизацией из этилацетата .
Пример 3. А. 7-(г/7ет.бутоксикарбонил)аминоцефалоспоранова кислота.
27,2 г (0,1 мол ) 7-аминоцефалоспорановой кислоты раствор ют в 250 мл воды и рН раствора довод т до 8,7 15%-ным раствором едкого натра. К этому раствору по капл м добавл ют 16 г (0,11 мол ) г/эег.бутоксикарбонилазида при быстром перемешивании в течение более I ч; рН раствора должно быть посто нно 0,87. О конце реакции можно судить по установлению посто нного рН 8,7. Затем рН раствора довод т фосфорной кислотой до 2 и продукт экстрагируют этилацетатом (3X500 мл). Этилацетатную выт жку промывают дважды водой, сушат, упаривают и получают 7- (трет.бутоксикарбонил) -аминоцефалоспорановую кислоту.
Б. З-оксиметил-7- (грег.бутоксикарбониламино-З-цефем-4-карбоксилат кальци .
18,5 г 7-(грег.бутоксикарбонил)-аминоцефалоспорановой кислоты раствор ют в 1000 мл препарата, содержащего цитрусовую ацетилэстеразу . Температуру поддерживают при 30°С и рН 6,5-6,8 путем добавлени 1 н.
NaOH. После установлени определенного рН,
реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч и трижды экстрагируют по 500 мл этилацетата . Этилацетатную выт жку промывают дважды водой и затем экстрагируют водным раствором бикарбоната кальци , концентраци которого достаточна дл поддержани рН 7,5. Водную фазу сушат при температуре ниже 0°С и остаток кристаллизуют из смеси метанол-изопропанол; получают З-оксиметил-7 (.бутоксикарбонил)-амино - 3 - цефем-4карбоксилат кальци .
В. З-карбомоилоксиметил-У-грет.бутоксикарбонил-амино-З-цефем-4-карбонова кислота.
5 г 3-оксиметил-7-(трет.бутоксикарбонил)амино-З-цефем-4-карбоксилата кальци суспендируют в 150 мл ацетонитрила, охлажденного до 0°С в атмосфере азот 3,75 мл хлорсульфонилизоцианата добавл ют по капл м в течение не менее 15 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С и упаривают досуха при пониженном давлении. Остаток перенос т в 250 мл этилацетата и 250 мл 0,1 н. фосфатного буфера при рН2. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Затем раствором трикалийфосфата устанавливают рН водного сло равным 8. Смесь перемешивают и органическую фазу отдел ют и промывают снова фосфатным буфером с рН 8. Объединенные водные выт жки довод т до рН 2 и экстрагируют (3X200 мл) этилацетатом. Этилацетатную выт жку промывают еше один раз водой, сушат над MgSO,, упаривают и получают 3-карбамоилоксиметил - 7-(т/зет.бутоксикарбонил)-аминоЗ-цефем-4-карбоновую кислоту.
Г. З-карбамоилоксиметил-7-амино-З-цефем4-карбонова кислота.
1,5 г 3-карбамоилоксиметил-7-(.бутоксикарбонил ) -амино-З-цефем-4-карбоповой кислоты в 15 мл анизола и 25 мл трифторуксусной кислоты перемешивают при 0°С в течение 10 мин. Полученную в результате реакционную смесь упаривают при 0,1 мм рт. ст. и 30°С. Добавл ют 5 мл анизола и упаривают при 0,1 мм рт. ст. и 30°С. Остаток перенос т в 20 мл воды и довод т рН до 7,5 добавлением 0,1 н. раствора едкого натра. Водный раствор экстрагируют трижды по 10 мл хлористого метилена и устанавливают рН 2,5 осторожным прибавлением смолы Дауэкс 50 (Н+форма). Твердую смолу отфильтровывают и фильтрат высушивают при температуре ниже 0°С. При этом получают З-карбамоилоксиметил-7-амино-З-цефем-4-карбоновую кислоту.
Д. З-карбамоилоксиметил-7- (D-a-азидофенилацетил ) -амино-З-цефем-4-карбоноБа кислота .
0,271 г З-карбамоилоксиметил-7-амино-З-цефем-4-карбоновой кислоты суспендируют в 2 мл воды и 3 мл ацетона, охлажденного до 0°С при установленном добавлением триэтиламина рН смеси 8. Затем добавл ют 0,200 мл пиридина и после этого в течение более 5 мин добавл ют по капл м 0,200 г D-a-азидофенилэдетилхлорида . Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 20 мин. Ацетон удал ют при пониженном давлении и остаток очищают 10 мл фосфатного буфера с рП 8 и трижды экстрагируют по 8 мл этилацетата. рН водной фазы довод т до 2 и экстрагируют 3X15 мл этилацетата. Этилацетатную выт жку сушат, упаривают и получают З-карбамоилоксиметил-7- (D-a-азидофенилацетил) - амино-З-цефем-4-карбоновую кислоту; после кристаллизации из смеси этилацетат: эфир получают очиш,енный продукт.
Е. З-карбамоилоксиметил-7-(D-a-аминофенилацетил ) -амино-З-цефем-4-карбонова кислота .
0,300 г З-карбамоилоксиметил-7-(D-a-азидофенилацетил ) -амино-З-цефем-4-карбоновой кислоты раствор ют в 10 мл метилового спирта и 2 мл Н2О. Добавл ют 0,300 г 10%-ного паллади на угле и смесь восстанавливают при
давлении 40 фунтов Н2 в течение 2 ч. Катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают и получают З-карбамоилоксиметил-7-(D-aаминофенилацетил )-амино-3-цефем - 4-карбоновую кислоту. Реакцией полученной кислоты
со стехиометрическим количеством основани в водном растворе и лиофильной сушкой полученного раствора получают соль щелочного металла, например натриевую или калиевую соль, или аминную.
Пример 4. Карбамоилоксиметил-7-метокси-7- (2-тиенилацетамидо)-3 - цефем - 4-карбопова кислота.
К суспензии 0,3 г 3-оксиметил-7-метокси-7 (2-тиенилацетамидо)-3-цефем-4 - карбоксилата кальци в 7,5 мл ацетонитрила, охлажденного до 0°С в атмосфере азота, добавл ют 0,25 мл хлорсульфонилизоцианата. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч и затем упаривают при пониженном давлении досуха. Полученный остаток перенос т в 15 мл этилацетата и 10 мл 0,1 н. фосфатного буфера. рП водного сло устанавливают равным 1,6 и смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. После
установлени рН 8 водным раствором трикалиевого сульфата водную фазу отдел ют. Органическую фазу экстрагируют 15 мл фосфатного буфера при рН 8. Сол ной кислотой рП объединенной водной фазы довод т до 2,0 и
дважды экстрагируют 10 мл этилацетата. Этилацетатные выт жки сушат над сульфатом натри и упаривают при пониженном давлении , получа остаток, содержащий 3-карбамоилоксиметил-7-метоксп-7- (2 - тиенилацетамидо )-3-цефем-4-карбоновую кислоту. Таким же образом, когда 3-оксиметил-7-метокси-7 (2-фурилацетамидо)-3-цефем - 4-карбоксилат кали , 3-оксиметил-7-метокси-7- (2-тианафтен2-ацетамидо ) -З-цефем-4-карбоксилат кали ,
3-оксиметил-7-(2-тиенил-2 - карбоксиацетамидо )-3-цефе: 1-4-карбоксилат кали и 3-оксиметил-7- (2-фенил-2-карбоксиацетамидо) - 3 - цефем-4-карбоксилат кали реагируют с хлорсульфонилизоцианатом и получаемые реакциоцнь1е продукты гидролизуютс по способу,
описанному выше, получают соответствующие .соединени 3-карбамоилоксиметила.
Исходные соединени , используемые .в этом примере, приготовл ют из соответствующих соедипений 3-ацетоксиметила выдерживанием в термостате с цитрусовой ацетилэстеразой в соответствии со способами, хорошо известными в практике.
Соли 7-метокси-7- (2-тиенилацетамидо) -цефалоспорановой кислоты, 7-метокси-7-(2-фурилапетамидо ) -цефалоспорановой кислоты и 7-метокси-7-(2-тиапафтен - 2 - ацетамидо)-цефалоспорановой кислоты готов т по известным способам, описанным ранее.
Таким образом, 3-оксиметил-7-метокси-7-(2тиенилацетамидо ) -З-цефем-4-карбоксилат кали готов т следующим образом.
A.Бепзгидрил-7-аминоцефалоспорапат.
К смеси 0,8 г (0,25 мол ) 7-аминоцефалосцораповой кислоты в 300 мл свободного от перекиси диоксана при комнатной температуре добавл ют при перемешивании 4,3 г (0,022 мол ) моногидрата л-толуолсульфокислоты. Чистый раствор концентрируют в вакууме и промывают дважды диоксаном.
Остаток раствор ют в 300 мл диоксапа при комнатной температуре, и раствор 10 г (0,05 мол ) дифенилдиазомстана в 25 мл диоксана добавл ют по капл м в точение 15 мин. Темно-окрашенный раствор перемешивают еще 30 мин. Затем метилового спирта (25 мл) добавл ют дл разложени избытка дифенилдиазометана . Смесь концентрируют в вакууме и остаток распредел ют между 2 см хлористого метилена и 200 мл воды, содержащей 10 г кислого фосфорнокислого кали (рН 8,5). Органическую фазу промывают водой, сушат над сернокислым натрием, концентрируют в вакууме и получают масло.
Масло перемешивают со 100 мл эфира в течение 1 ч. Полученный осадок фильтруют, промывают эфиром и сушат до посто нного веса, получа 4,6 г бензгидрил-7-аминоцефалоспораната . Т. пл. 126-128°С.
Б. Бензгидрил-7-диазоцефалоспоранат.
К перемешиваемой смеси 1,6 г нитрита натри , 30 мл воды и 40 мл хлористого метилена при 0°С добавл ют 880 мг (0,002 мол ) бензгидрилового эфира, 760 мг (0,004 мол ) раствора «-толуолсульфокислоты в 5 мл воды в течение нескольких минут. Смесь перемешивают при 0°С в течение 20 мин, затем органическую фазу отдел ют, промывают 10 мл лед ной воды, сушат над сульфатом натри при 0°С, фильтруют и концентрируют в вакууме при комнатной температуре, получа 900 мг бензгидрил-7-диазоцефалоспораната в виде стекла.
B.Бензгидрил-7-бром-7-азидоцефалоспоранат .
К раствору 900 мг бензгидрил 7-диазоцефалоспораната в 20 мл хлористого .метила и 10 мл нитрометана при О-10°С сразу добавл ют четвертичную соль триэтиламина
ч- -
(EtsNHNs), и затем нитрида брома (BrNs), далее добавл ют 50 мл воды и твердый бикарбонат натри до рН 8.
Органический слой отдел ют и экстрагируют 2X20 мл воды, сушат над сульфатом натри и концентрируют в вакууме, получа 900 мл бензигидрила 7-бром-7-азидоцефалоспораната .
Приготовление раствора бромазида (ВгЫз).
К 8 мл хлористого метилена при 0°С сначала добавл ют 2,66 г (0,04 мол ) азида натри и затем 0,65 г (0,0042 мол ) брома. К полученной смеси при 0°С и перемешивании добавл ют по капл м 2 мл концентрированной сол ной кислоты. Смесь перемешивают при 0°С в течение 3 ч. Органический слой декантируют и водный слой экстрагируют 5 мл хлористого метилена. Объединенную органическую фазу хран т при -10°С.
+ - Приготовлепие (C2H5)3NHN3 раствора.
К смеси 1,5 г азида натри в 5 мл воды и 10 мл хлористого метилена, охлажденных до -10°С добавл ют по капл м при температуре - 10°С-0°С 4 мл 50%-ной серной кислоты. Органическую фазу осторожно сливают с водной пасты, и водный экстракт промывают 5 мл хлористого метилена. Объединенную органическую фазу сушат над хлористым кальцием. Декантированный раствор азотистоводородной кислоты довод т до рН 7 добавлением (С2Н5)зН и хран т при -10°С.
Г. Бензгидрил 7-метокси-7-азидоцефалоспоранат .
К раствору 0,4 г (0,00072 мол ) бромазида в 30 мл метанола добавл ют 0,150 г (0,0008
мол ) борфторидсеребра (AgBF4). Смесь перемешивают в темноте в течение 2,5 ч. Смесь концентрируют в вакууме и остаток перенос т в 50 мл профильтрованного хлористого метилена . Фильтрат экстрагируют дважды насыщенным раствором бикарбоната натри , дважды - водой, сушат над безводным сульфатом магни и концентрируют в вакууме, получа 0,3 г (83%) продукта в виде кристаллов, т. пл. 145-148°С.
Д. Бензгидрил-7-метокси-7-аминоцефалоспоранат .
1,0 г бензгидрил-7-азидо-7-метоксицефалоспораната раствор ют в 100 мл диоксана, добавл ют 1,0 г окиси платины и смесь перемешивают при атмосферном давлении в атмосфере водорода в течение 1 ч. Затем добавл ют вторую порцию окиси платины (1 г) и реакционную смесь вновь помещают в атмосферу водорода и перемешивают в течение 3 ч до
тех пор, пока азид полностью не прореагирует , что определ етс с помощью инфракрасного анализа. Растворитель удал ют при пониженном давлении и остаток перенос т в 50мл хлороформа и фильтруют через силикагель 9
в хлороформ в пористой стекл нной воронке емкостью 60 мл. Вещество элюируют хлороформом до тех пор, пока не образуетс 200 мл хлороформного раствора. Хлорофор:- удал ют при пониженном давлении и получают 0,532 г бензгидрил-7-метокси-7 - аминоцефалпспсраната , который ацилируетс без дальнейшей очистки. Е. Бензгидрил 7-метокси-7-(2-тиенилацетамидо ) -цифалоспоранат. 0,632 г бепзгидрил-7-метокси-7-аминоцефалоспораната помео ают в 25 мл хлористого метилена и охлаждают до 0°С. Затем к полученной смеси добавл ют по капл м 0,6 мл 2-тиенилацетилхлорида в течение 0,5 мин и 0,6 мл пиридина в течение 1 мин. Реакционную смесь перемешивают при 0°С Б течение 15 мин и выливают на истолченный лед. Смесь перемешивают, органический СЛОЙ отдел ют и промывают 20 мл воды, 20 мл 5%-ного раствора бикарбоната натри и еще раз 20 мл воды. Органическую фазу сущат и метиленхлорид упаривают досуха. При этом получают 1,417 г неочищенного продукта . Это вещество помещают на колонку, заполненную 60 г силикагел , предварительно смоченного бензолом и элюируют бензолом; отбирают 100 мл фракции с последующим элюированием смесью 300 мл метнленхлорид/бензол/1:1/ в виде 3 фракций и 500 мл метиленхлорида в 5 фракци х. Продукт удал ют из колонки элюированием 400 мл .хлороформа в 4 фракци х, получа 0,592 г. Это вещество перенос т в 25 мл метилепхлорида и перемещивают при комнатной температуре с раствором 0,120 г бикарбоната натри в 20 мл воды в течение получаса. Слон отдел ют и органический слой промывают водой , сущат и упаривают досуха, получают 0,420 г бензгидрил 7-г,:етокси-7-(2-тиенилацетамидо )-цефалоспораната, который показывает одно ц тно на тонкослойной хроматографической пластинке. Ж- 7-метокси-7- (2-тиенилацетамидо) -цефалосцораната кали . 0,420 г 7-метокси-7- (2-тиенилацетамидо) -цефалоспоранат бензгидрила раствор ют в 3,5 мл анизола и обрабатывают 10 мл трифторуксусной кислоты при комнатной температуре в течение 10 мин. Трифторуксусную кислоту ц анизол удал ют при пониженном давлении и температуре не выше 40°С; остаток неренос т в 25 мл хлороформа и обрабатывают 20 мл воды, содержащей nj20 г бикарбоната кали . Смесь перемещивают при комнатной температуре в течение получаса и органическую фазу отдел ют и промывают подои . Объединенную водную фазу нромывают дважды метилепхлорпдом и 11эдвергают лиофильной сущке, получа 0,382 г 7-метокси-7 (2-тиенилацетамидо) -цифалоспораната кали в виде коричневатого твердого вещества. 3. 3-оксиметил-7-1 ;стокси-7- (2-тиенилацетамидо ) -З-цефем-4-карбоксилат кали . 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 В результате обработки 7-метокси-7-(2-тиенилацетамидо )-цефалоспораната кали в водном растворе при рН 6 ацетилэстеразой, полученной из апельсиновых корок получают 3-оксиметил-7-метокси-7 - (2 - тиенилацетамидо )-3-цефем-4-карбоновую кислоту, которую извлекают в виде ее соли кали , полученной известным способом. 3-оксиметил-7-метокси-7 - (2 - карбоксифенилацетамидо )-З-цефем-4-карбоксилат кали готов т следующим образом. А. Бензгидрил 7-(2-карбокси-2-фенилацетамидо )-7-метоксицефалосноранат. К раствору 0,5 г бензгидрил 7-амнцо-7-метоксицефалоспораната в 15 мл метиленхлорида добавл ют монобензгидрилфенилмалоилхлорцд (его способ получени описан ниже) с последующим добавлением 0.5 мл пиридина. Полученную реакционную смесь перемещивают 30 1мин н добавл ют 12 мл воды. Водную смесь неремешивают 5 мин и слои раздел ют. Порцию метиленхлорида нромывают 2,5 н. НС1, водой, дважды водным раствором бикарбоната натри и насыщают хлористым натрием . Затем органический слой сушат над сульфатом магни , фильтруют и упаривают при температуре до 25°С при понилсенном давлении . Получают 0,695 г бензгидрил 7-(2-карбокси-2-фенилацетамидо ) - 7 - метоксицефалоспораната . Последний хроматографируют на 50 г нейтрального силикагел и алюируют хлороформом. Получают 400 мг продукта в виде рыжевато-коричневой стекловидной массы . Монобензгидрил фенилмалоилхлорид готов т следующим образом. К раствору 19,25 г фенилмалоновой кислоты в 165 мл этилацетата добавл ют раствор 25 г дифенилдиазолетана в 100 мл этилацетата в течение не менее 15 мин прн 15-20°С. Раствор перемешивают более 10 мин и добавл ют 500 мл воды и достаточное количество 50%-цого раствора гидроокиси натри при 15°С, чтобы сделать реакционную смесь щелочной. Органический слой отдел ют и дважды экстрагируют водным раствором бикарбоната натри . Объединенные водные растворы дважды нромывают этилацетатом, охлаждают, подкисл ют сол ной кислотой и экстрагируют еще 3 раза этилацетатом . Этилацетатные выт жки дважды промывают водой, один раз насыщенным раствором хлористого натри и затем сущат над сульфатом магни . Растворитель упаривают при температуре не выше 25°С при пониженном давлении до нолучени масла, из которого нри добавлении 200 мл смеси эфир:петролейный эфир 1:3, кристаллизуетс 20,9 г монобензгидрила фенилмалоната с т. пл. 119,5- 122°С. К смеси 0,7 г этого моноэфира в 2,5 мл воды добавл ют 2,10 мл 0,962 н. NaOH. Раствор неремешивают в течение 3 мин, фильтру5ОТ и сущат при температуре ниже 0°С до получени натриевой соли моноэфира. К полученной соли добавл ют 5 мл бензола и смесь обрабатывают при 0°С 1,5 мл хлорангидрида
щавелевой кислоты и выдерживают 10 мин при 0°С и 5 мин при 25°С. Затем смесь упаривают при температуре ниже 25°С при пониженном давлении и остаток дважды концентрируют в четыреххлористом углероде. Продукт в 5 мл четыреххлористого углерода в услови х сухой атмосферы фильтруют и концентрируют , дава монобензгидрилфенилмалоилхлорид .
Б. Дикалий-7- (2-карбокси-2-фенилацетамидо ) -7-метоксицефалоспоранат.
0,4 г бензгидрил-7-(2-карбокси-2-фенилацетамидо ) -7-метоксидефалоспорант обрабатывают при 0°С в течение 2 мин 1,2 мл анизола и 6 мл трифторуксусной кислоты. Полученный в ре .ззльтате реакции продукт замораживают, отгон ют при низко; температуре и глубоком вакууме, разбавл ют анизолом и повторно упаривают :рп 25°С. Остаток, содержащий свободную кислоту, перенос т в 20 мл 1 М раствора бикарбоната натри , промывают 4 раза небольщими количествами метиленхлорида, подкисл ют сол ной кислотой, насыщают поваренной солью и экстрагируют 4X10 мл этилацетата . Экстракты промывают дважды насыщенным раствором хлористого натри , сушат над сульфатом магни , фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Получают 218 мг 7-(2-карбокси-7-фенилацетамидо)-7метоксицефалоспорановой кислоты в виде желтого сиропа. Полученную кислоту раствор ют в 5 мл воды, содержащей 79 мг бикарбоната кали и сушат при температуре замерзани . Высушенный таким образом остаток раствор ют в 5 мл воды, фильтруют, и подвергают лиофильной сушке. Получают 182 мг двукалиевого 7- (2-карбокси-2-фенилацетамидо ) -7-метоксицефалоспораната.
В. Дикалий-3-оксиметил-7-метокси-7- (2карбокси-2-фенилацетамидо )-3-цефем-4 - карбоксилат получают по вышеуказанному пункту В, обрабатыва его ацетилэстеразой при рН 6. Таким же образом получают другие соли 3-оксиметил-7-метокси-7-ациламидо-3 - цефем4-карбоновой кислоты.
Пример 5. А. Бензгидрил-3-карбамоилокси-7-а-метоксп-7- (В-5 - амино - 5-карбоксипентанамидо )-3-цефем-4-карбоксилат.
Льдом охлажденна суспензи 0,368 г калиевой соли бензгидрил-З-оксиметил-7-а-метокси-7 - (О-б-трег.бутилокси-карбониламино-бкарбоксилпентанамидо )-5-цефем - 4-карбоксилата в 5 мл сухого ацетонитрила обрабатывают 0,15 мл хлорсульфопилизоцианата. Полученную с iecij перемешивают 30 мин в атмосфере азота и затем упаривают в вакууме почти досуха. Остаток раствор ют в смеси этилацетат: 0,1 и. фосфатный буфер 1:1. После установлени рН 1,5-2,5 добавлением сол ной кислоты, смесь перемешивают в течение 2,5 ч. Водную фазу отдел ют, разбавл ют этанолом, обрабатывают по капл м пиридином до тех пор, пока не по витс осадок. После охлаждени в течсшс почп в холодильнике полученное твердое вещество промывагдт холодным
этанолом и эфиром, и сушат до воздушно-сухого состо ни , получа бензгидрил 3-карбамоилокси-7а-метокси-7- (0-5-амино - 5 - карбоксипентанамидо ) -З-цефем-4-карбоксилат в виде аморфного порошка.
Б. Мононатриева соль 3-карбамоилокси-7аметокси-7- (В-5-амино-5 - карбоксипентанамидо ) -З-цефем-4-карбоновой кислоты.
Перемешиваемую суспензию 0,256 г бепзгидрил 3-карбамоилокси-7а-метокси-7-(О-5амино-5-карбоксипентанамидо )-3 - цефем - 4карбоксилата в ацетонитриле внос т в раствор при добавлении 5 мл трифторуксусной кислоты и 3 мл анизола. После выдержки при комнатной температуре в течение 10 мип трифторуксусную кислоту и анизол удал ют в вакууме. Остаток раствор ют в 50 мл воды и промывают двум порци ми хлороформа. Затем водную фазу разбавл ют водой, разбавленной сол ной кислотой устанавливают рН 2 и абсорбируют 50 мл смолы Дауэкс 50X2 в водородной форме. Колонку промывают водой и затем элюируют 2%-ным водным раствором пиридина до тех пор, пока рН вытекающего из колонки потока не достигнет 7. Разбавленной гидроокисью натри рН элюата довод т до 8 и концентрируют его при пониженном давлении дл удалени пиридина. Полученный таким образом проду1:т представл ет собой мононатриевую соль 3-карбамоилокси-7а-метокси-7- (0-5-амино - 5 -ка-рбоксипентанамидо)З-цефем-4-карбоновой кислоты.
Исходное вещество - бензгидрил-3-оксиметил-7-а-метокси-7- (0-5-амино-5 - карбоксипентанамидо )-3-цефем-4-карбоксилата готов т следующим образом.
К 48 мл лед ного диэтилового эфира добавл ют 4,8 мл концентрированной серной кислоты и 48 мл свежеперегнанного бензилового спирта. Эфир удал ют при пониженном давлении и остаток при перемещивании обрабатывают порционно 7,83 г D-a-аминоадипиновой кислоты. После выдерживани реакционной смеси при комнатной температуре в течение 24 ч ее разбавл ют 100 мл абсолютного этанола и 20 мл пиридина. При охлаждении выпадает тонкий белый осадок, который промывают этанолом и эфиром и перекристаллизовывают из кип щей воды, содержащей несколько капель пиридина; получают аналитически чистый бензил-0-5-амино-5-карбоксипентаноат .
Перемешиваемую суспензию 3,13 г бензил 0-5-амино-5-карбоксипентаноата и 1,01 г окиси магни в 32 мл воды обрабатывают раствором 3,58 г грег.бутилоксикарбонилазида в 40 мл диоксана. Полученную в результате смесь перемещивают в закрытой колбе в течение 66 ч при 45-46°С. После охлаждени смесь отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме дл удалени диоксана. Водный остаток разбавл ют 40 мл воды, насыщают хлористым натрием, устанавливают рП 3 с помощью лимонной кислоты и экстрагируют этилацетатом, Объединенные экстракты про13
мывают водой, сушат над безводным сульфатом магни . Упаривание растворител при пониженном давлении дает бензил-О-б-трет, бутилоксикарбониламино-5 - карбоксипентаноат в виде светлого масла.
1,6 г дициклогексилкарбодиимида добавл ют к перемешиваемому раствору 2,70 г бензил-0-5-трет .бутилоксикарбониламино-5 - карбоксипентаноата , 2,32 г 2,2,2-трихлорэтанола и 1,24 г пиридина в 70 мл сухого хлористого метилена. Сразу выпадает тонкий белый осадок . Смесь перемешивают в течение 60 мин при комнатной температуре в атмосфере азота и затем фильтруют дл удалени дициклогексилмочевины . Фильтрат промывают 0,1 н. НС1, водой, 2%-ным водным раствором бикарбоната натри , насыш,ают перенасыщенным раствором поваренной соли и сушат над безводным сульфатом магни . После упаривани растворител получаетс смесь дициклогексилмочевины и бледно-желтого масла.
Неочишенный продукт в небольшом объеме бензола ввод т в колонку, содержаш,ую 70 г силикагел . Элюирование бензолом и этилацетат-бензольными смес ми дает чистый бензил-В-5 - грет.бутилоксикарбониламино - 5 (2,2,2-трихлорэтокси) -карбонилпентаноат в виде светлого масла.
Смесь 1,18 г бензил 0-5-г/ ег.бутилоксикарбониламино - 5 - (2,2,2-трихлорэтокси)карбонилпентаноата и 0,12 г предварительно уравновешенного 10%-ного паллади на угле в 40 мл абсолютного этанола перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре . После абсорбации одного эквивалента водорода смесь фильтруют через суперцел, фильтрат упаривают и получают светлое масло . Неочиш.енный продукт очиш;ают с помошью тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием смеси пиридин-петролейный эфир 1:2 в качестве про вл ющего растворител . Объединенные монокислотные соли из нескольких пластин перемешивают в течение 15 мин с 5%-ным водным раствором бикарбоната натри и затем фильтруют дл удалени силикагел . Фильтрат подкисл ют до рН 2,5 концентрированной сол ной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над безводным сульфатом натри и упаривают при пониженном давлении . Получают В-б-трег.бутилоксикарбониламино-5 - (2,2,2 - трихлорэтокси) - карбонилпентановую кислоту в виде светлого масла.
Раствор 1,14 г D-5-грет.бутилоксикарбониламино - 5 - (2,2,2-трихлорэтокси) - карбонилпентановой кислоты в 100 мл сухого бензола охлаждают в лед ной ванне и перемешивают при 10°С в течение 60 мин в атмосфере азота. Упаривание растворител и избыточное количество оксалилхлорида дают сырой хлорангидрид в виде бледно-оранжевого масла.
К раствору 0,650 г бензгидрид-7-а-метокси7-аминоцефалоспораната в 15 мл хлористого метилена при 0°С и перемешивании добавл 14
ют по капл м в течение приблизительно 30с раствор 0,560 г О-5-г/7ег.бутилоксикарбониламино-5 - (2,2,2-трихлорэтокси) - карбонилпентаноилхлорида в 10 мл сухого хлористого метилена . Спуст 1 мин добавл ют 0,11 мл пиридина . Реакционную смесь перемешивают при 0°С 30 мин и затем выливают на измельченный лед. Смесь перемешивают, фазу хлористого метилена отдел ют и промывают фосфатным буфером с рН 2 и водой. После сушки над безводным сульфатом натри хлористый метилен упаривают в вакууме и получают сырой продукт в виде в зкого масла. Это вешество хроматографируют на 40 г силикагел с
использованием смеси бензол-этилацетат (объемное соотношение 9:1) в качестве элюента , и получают бензгидрил-7-а-метокси-7 (О-5-т/9гт.бутилоксикарбониламино - 5) - 2,2,2трихлорэтокси (карбонилпентанамидо)цефалосноранат в виде светлого масла.
Раствор 0,930 г бензгидрил-7-а-метокси-7 D-5 - г/оет.бутилоксикарбониламино-5-(2,2,2трихлорэтокси ) - карбонилпентанамидо -цефалоспораната в 5 мл 90%-ного водного раствора уксусной кислоты охлаждают до 0°С и при перемешивании добавл ют 0,500 г цинка в виде порошка. Полученную смесь перемешивают в течение 2,5 ч при 0°С. После фильтрации фильтрат упаривают при пониженном давлеНИИ досуха. Остаток раствор ют в хлороформе , промывают водой, насьщенным раствором хлористого натри и сушат над безводным сульфатом натри . После упаривани растворител при пониженном давлении получают
бензгидрил-7-а-метокси-7-(О - 5-Туоет.бутилоксикарбониламино - 5-карбоксипентанамидо) цефалоспоранат в виде смолы.
В двухгорлую грушевидную колбу емкостью 10 мл, снабженную магнитной мешалкой и
стекл нным электродом, загружают 0,650 г бензгидрил - 7-а-метокси-7-(Е)-5-трег.бутилоксикарбониламино - 5 - карбоксипентанамидо) цефалоспораната и 1 мл П2О. Смесь перемешивают на масл ной бане при 30°С и добавл ют раствор 0,5 н. NaOn из автоматической бюретки дл поддержани рН6,6. Через несколько часов добавление раствора гидроокиси натри прекраш;ают и реакцию останавливают .
Раствор охлаждают и обрабатывают 1 г мелкокристаллического хлористого натри . К полученному раствору приливают 10 мл этилацетата и при перемешивании с помощью 2 н.
НС1 довод т рП раствора до 2. Образуетс эмульси , которую измельчают пропусканием через воронку Бюхнера. Этилацетатный слО отдел ют, промывают водой, доливают 5 мл воды и довод т до рП 5,6 с помощью раствора
гидроокиси кали . Водную фазу отдел ют, подвергают лиофильной сушке и получают неочищенную калиевую соль бензгидрил-3-оксиметил-7-а - метокси-7-(0-5-грег.бутилоксикарбониламино - 5 - карбоксипентанамидо)-3-цефем-4-карбоксилата . Пример 6. З-Карбамоилоксиметил-7- (2-тиенилацетамидо )-2-цефем-4-карбонова кислота. Когда повтор ют процесс примера 1 при использовании Д соедипени вместо Д соединени , получают 3-карбамоилоксиметпл-7-(2тиенилацетамидо ) -2-цефем-4-карбоновую кислоту . Д -соединение готов т изомеризацией эфира З-оксиметил-7- (2-тиенилацетамидо) -3-цефем-4-карбоновой кислоты основанием, таким как пиридин, отделением А -соединени с помощью хроматографии и отщеплением эфирной группы в соответствии с методами, известными в данной области. Точно таким же образом можно получать другие Д -3-оксиметилцефалоспориновые соединени и превращать их в соответствующие Д2-3-карбамоилоксиметильные соединени . Примером таких соединений могут служить: З-карбамоилоксиметил-7 - (2-карбокси - 2-феиилацетамидо ) -2-цефем-4-карбонова кислота, 3-карбамоилоксиметил - 7 - (2-фенилацетамидо )-2-цефем-4-карбонова кислота и 3-карбамоилоксиметил - 7-(2 - фурилацетамидо)-2-цефем-4-карбонова кислота. Д -соединени могут быть изомеризоваиы в соответствующие Д -соединени способами, хорошо известными в данной области. Предмет изобретени Способ получени N-незамещенных карбамоилоксиметилиефалоспоринов , отличающийс тем, что соединение общей формулы где RI - атом водорода, замещенна сульфонильна группа така , как фенилсульфонил, этилсульфонил, бензилсульфонил, 2,5-диметилфенилсульфонил , 4-хлорфенилсульфонил, 4метоксифенилсульфонил , или ацильна группа общей формулы К4КзСНСО-, в которой RS - ато.м во/юрода, галоид, амино-, гуанидиНО- , фосфоно-, ОКСП-, тетразолил-, карбокси-, сульфо-, сульфаминогруппа, R4 - фенил, замещенный фенил, незамещенный или замещепнын моиоцикличсский п ти-, шестичленный гетерил, содержащий один или несколько гстероато:.юв, выбранных из группы, содержащей азот, кислород, серу, незамещенный или замещенный гетерилтио-, фенилтио- или цианогруппу, причем заместител ми могут быть: галоид, карбоксиметил, гуаиидино-, гуанидинометил , карбоксамидометил, аминометил , метоксил, метил, нитрогруппа. На - атом водорода, метоксил; или соответствующее Д -соединение, или его соль или его сложный эфир, подвергают взаимодействию с галоидсульфонилизоцианатом, таким как с бромсульфонилизоциапатом или хлорсульфонилизоцианатом , с последующим гидролизом полученного при этом продукта и выделением продуктов или отщеплением защитных групп, если они имеютс , известными приемами . Приоритет по признакам: 27.01.71 при Кг - атом водорода, Rs - атом водорода, R4 - замещенный феиил, незамещенный или замещенный моноциклический п ти- , шестичленный гетерил, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, содержащей азот, кислород, серу, незамещенный или замещенный гетерилтиоостаток , замещенный фенил, причем заместител ми могут быть метил, метоксил, гуанидинометил; 24.08.71 при R2 - метоксил, Rs - галоид, амиио-, гуанидино-, фосфоно-, тетразолил, карбокси-, сульфо-, сульфаминогруппа, R4-фенил , замещенный фенил, фенилтио, цианогруппа , замещенный п ти-, щестичленный гетерил , содержащий один или несколько гетероатомов , выбранных из группы, содержащей азот, кислород, серу, причем заместител ми могут быть галоид, карбоксиметил, гуанидино- , карбоксамидометил, аминометил, нитрогруппа; 29.11.71 но признаку Д - соединени , на основании полного описани , имеющего № 3295/71.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB329571A GB1350772A (en) | 1971-01-27 | 1971-01-27 | Antibiotics and processes for their production |
GB3965471 | 1971-08-24 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU457224A3 true SU457224A3 (ru) | 1975-01-15 |
Family
ID=26238207
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU1739052A SU457224A3 (ru) | 1971-01-27 | 1972-01-18 | Способ получени -незамещенных карбамоилоксиметилцефал оспоринов |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
CS (1) | CS192455B2 (ru) |
PL (1) | PL83113B1 (ru) |
SU (1) | SU457224A3 (ru) |
-
1972
- 1972-01-18 SU SU1739052A patent/SU457224A3/ru active
- 1972-01-20 PL PL15300672A patent/PL83113B1/pl unknown
- 1972-01-27 CS CS51472A patent/CS192455B2/cs unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL83113B1 (ru) | 1975-12-31 |
CS192455B2 (en) | 1979-08-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0286145A2 (en) | 3-Heterocyclylthiomethyl cephalosporins | |
EP0503453B1 (en) | New process for the production of cephalosporines and novel intermediates in this process | |
US3792995A (en) | Process for producing cephalosporin derivatives | |
US3674784A (en) | 3-formyl cephalosporin sulfoxides | |
SU1435155A3 (ru) | Способ получени 7-амино-3-(/Z/-1-пропенил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее сложного бензгидрилового эфира или их аддитивных солей с галоидводородными кислотами | |
NO147916B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 3-metylen-cefalosporin-forbindelser. | |
EP0262744B1 (en) | A process for preparing 3-alkoxymethylcephalosphorins | |
SU457224A3 (ru) | Способ получени -незамещенных карбамоилоксиметилцефал оспоринов | |
SU603343A3 (ru) | Способ очистки цефалоспорина с | |
JPS6118786A (ja) | セフタジダイムの改良結晶化法 | |
US4237279A (en) | Crystalline 3-hydroxycephalosporin solvates | |
US4036833A (en) | 7-[(5'-N-methylthioacetamido)-adipoamido] cephalosporin derivatives | |
US3507860A (en) | Process for the purification of crude 7-aminocephalosporanic acid and acid addition salts of 7 - amino - cephalosporanic acid employed therein | |
EP0153874A2 (en) | Cephalosporin intermediates and their preparation | |
US4210750A (en) | Process for the preparation of 3-carbamoyl cephalosporins using isocyanates | |
JPH0251915B2 (ru) | ||
US4304909A (en) | Process for producing 7-(D(-)-α-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-α-(4-hydroxyphenyl)acetamido)-3-(5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl)-.DELTA.3 -cephem-4-carboxylic acid and a pharmaceutically acceptable salt thereof | |
US4292427A (en) | Cephalosporin compounds | |
US4659812A (en) | Cephalosporin intermediates | |
US4137406A (en) | Cephalosporins having a sulfur containing functional group in the 7-position side chain | |
SU425400A3 (ru) | ||
EP0014565B1 (en) | 3-hydroxycephalosporin solvates and process for their production | |
US3715347A (en) | Process for acetylation | |
EP0106369B1 (en) | Purification of ceforanide | |
US4356122A (en) | 6-Perhaloalkylsulfonyloxy-penicillanic acids and derivatives thereof |