SU457224A3 - Способ получени -незамещенных карбамоилоксиметилцефал оспоринов - Google Patents

Способ получени -незамещенных карбамоилоксиметилцефал оспоринов

Info

Publication number
SU457224A3
SU457224A3 SU1739052A SU1739052A SU457224A3 SU 457224 A3 SU457224 A3 SU 457224A3 SU 1739052 A SU1739052 A SU 1739052A SU 1739052 A SU1739052 A SU 1739052A SU 457224 A3 SU457224 A3 SU 457224A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
cephem
acid
solution
mixture
methoxy
Prior art date
Application number
SU1739052A
Other languages
English (en)
Inventor
Грант Кристенсен(Сша) Бартон
Анн Керн(Сша) Джо
Дади Кама(Индия) Ловджи
Original Assignee
Мерк Энд Ко.,Инк (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB329571A external-priority patent/GB1350772A/en
Application filed by Мерк Энд Ко.,Инк (Фирма) filed Critical Мерк Энд Ко.,Инк (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU457224A3 publication Critical patent/SU457224A3/ru

Links

Landscapes

  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ УУ-ИЕЗАМЕЩЕННЫХ КАРБАМОИЛОКСИМЕТИЛЦЕФАЛОСПОРИНОВ
зовать хлорсульфонилизоцианат, поскольку он более доступен. Реакцию провод т при непосредственном контактировании спирта с галоидсульфонилизоцианатом , как правило, в пол рном органическом растворителе, таком как ацетонитрил или демитилсульфоксил и гидролизом полученного продукта реакции.
Дл  получени  конечного продукта с максимальным выходом реакцию ведут с избытком галоидсульфонилизоциаиата обычно при О- 100°С. Выбор услови  дл  этой реакции в определенной мере зависит от выбора спирта, примен емого в реакции. Гидролиз продукта реакции осуществл етс  предпочтительно в водной кислой среде.
Если реагирующий цефалоспорин содержит заместители, которые реагируют с изоцианатом , например окси-, или аминогруппы, то эти заместители блокируютс  или защищаютс  такими группами, как трифенилметил, трет.бутилкарбонил , N-трихлорэтоксикарбонил и подобные им, и затем удал ютс  носле введени  карбамоилоксигруппы. Например, 7-тритиламиноцефалоспоранова  кислота контактирует непосредственно с цитрусовой ацетилэстеразой , дава  7-тритиламинодезацетнлцефалоспорановую кислоту, котора  после реакции с галоидсульфонилизоцианатом и гидролиза полученного в результате продукта дает соединение 3-карбамоилоксиметила. Удаление защитной тритильиой группы методами, известными в практике, дает 3-карбамоилоксиметил7-амино-3-цефем-4-карбоновую кислоту, которую можно ацилировать известными методами , и получать З-карбамоилоксиметил-7-ациламидо-З-цефем-4-карбоновые кислоты.
Пример 1. 3-карбамоилоксиметил-7-(2тиенилацетамидо ) -З-цефем-4-карбонова  кислота .
К 0,2 г 3-оксиметил-7-(2-тиенилацетамидо)З-цефем-4-карбоксилата кальци , суспендированного в 5 мл ацетонитрила, охлажденного до 0°С и содержащегос  в атмосфере азота, добавл ют 0,15 мл хлорсульфонилизоцианата. Реакционную смесь перемешивают в течение 70 мин и затем упаривают в вакууме досуха. Полученный в результате остаток экстрагируют 10 мл этиладетата и 10 мл 0,1н. фосфатного буфера, затем устанавливают рН водного сло  около 1,6 и смесь перемешивают в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Затем рН довод т до с помощью раствора трикальциевого сульфата и водную фазу отдел ют . Органическую фазу экстрагируют 10мл фосфатного буфера при рН 8. рН объединенной водной фазы довод т до 2,1 с помощью сол ной кислоты и дважды экстрагируют этилацетатом. Этилацетатные выт жки сушат над сульфатом натри  и упаривают в вакууме , при этом получают 0,055 г остатка. Этот остаток промывают эфиром и получают 3-карбамоилоксиметил-7 - (2-тиенилацетамидо)-3цефем-4-карбоновую кислоту в виде бледножелтого твердого вещества.
3-оксиметил-7-(2-тиенилацетамидо) - 3-цефем-4-карбоксилат кальци , используемый в качестве исходного материала, готов т из 7- (2-тиенилацетамидо) -цефалоспораната иатрн  путем выдерживани  в термостате с цитрусовой ацетилэстеразой по способам, хороию известным в практике.
Пример 2. А. З-Оксиметил-7-(грег.бутоксикарбонил ) -амино-З-цефем-4-карбоноБа  кислота .
7-Аминоцефалоспоранова  кислота реагирует с г/эет.бутоксикарбонилазидом, дава  Ы-(г/7ет.бутоксикарбонил) - производное в соответствии с известными методами. Затем
это производное контактирует непосредственно с цитрусовой ацетилэстеразой в водном фосфатном буфере при рН 6,5-7 в течение 15 ч, после чего из полученной смеси извлекают З-оксиметнл-7- (трет.бутоксикарбонил) амино-З-цефем-4-карбоновую кислоту.
Б. З-Карбамоилоксиметил-7- (грет.бутоксикарбонил ) -амино-З-цефем-4-карбонова  кислота реагирует с хлорсульфонилизоцианатом; полученный в результате реакции продукт
гидролизуют и З-карбамоилоксиметил-7- (трет. бутоксикарбонил)-амино-3-цефем-4 - карбоновую кислоту извлекают снособами, описанными в примере 1. В. З-карбамоилоксиметил-7-амино-З-цефем4-карбонова  кислота.
К 0,5 г 3-карбоксиметил-7-{тре7.бутоксикарбонил ) -амино-З-цефем-4-карбоновой кислоты добавл ют 3,5 мл анизола, 2 мл трифторуксусной кислоты и неремещивают
при 0°С в течение 5 мин. Полученную в результате смесь упаривают в вакууме и получают карбамоилоксиметил-7амино-3-цефем-4-карбоновую кислоту, которую затем очищают кристаллизацией из этилацетата .
Пример 3. А. 7-(г/7ет.бутоксикарбонил)аминоцефалоспоранова  кислота.
27,2 г (0,1 мол ) 7-аминоцефалоспорановой кислоты раствор ют в 250 мл воды и рН раствора довод т до 8,7 15%-ным раствором едкого натра. К этому раствору по капл м добавл ют 16 г (0,11 мол ) г/эег.бутоксикарбонилазида при быстром перемешивании в течение более I ч; рН раствора должно быть посто нно 0,87. О конце реакции можно судить по установлению посто нного рН 8,7. Затем рН раствора довод т фосфорной кислотой до 2 и продукт экстрагируют этилацетатом (3X500 мл). Этилацетатную выт жку промывают дважды водой, сушат, упаривают и получают 7- (трет.бутоксикарбонил) -аминоцефалоспорановую кислоту.
Б. З-оксиметил-7- (грег.бутоксикарбониламино-З-цефем-4-карбоксилат кальци .
18,5 г 7-(грег.бутоксикарбонил)-аминоцефалоспорановой кислоты раствор ют в 1000 мл препарата, содержащего цитрусовую ацетилэстеразу . Температуру поддерживают при 30°С и рН 6,5-6,8 путем добавлени  1 н.
NaOH. После установлени  определенного рН,
реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч и трижды экстрагируют по 500 мл этилацетата . Этилацетатную выт жку промывают дважды водой и затем экстрагируют водным раствором бикарбоната кальци , концентраци  которого достаточна дл  поддержани  рН 7,5. Водную фазу сушат при температуре ниже 0°С и остаток кристаллизуют из смеси метанол-изопропанол; получают З-оксиметил-7 (.бутоксикарбонил)-амино - 3 - цефем-4карбоксилат кальци .
В. З-карбомоилоксиметил-У-грет.бутоксикарбонил-амино-З-цефем-4-карбонова  кислота.
5 г 3-оксиметил-7-(трет.бутоксикарбонил)амино-З-цефем-4-карбоксилата кальци  суспендируют в 150 мл ацетонитрила, охлажденного до 0°С в атмосфере азот 3,75 мл хлорсульфонилизоцианата добавл ют по капл м в течение не менее 15 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С и упаривают досуха при пониженном давлении. Остаток перенос т в 250 мл этилацетата и 250 мл 0,1 н. фосфатного буфера при рН2. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Затем раствором трикалийфосфата устанавливают рН водного сло  равным 8. Смесь перемешивают и органическую фазу отдел ют и промывают снова фосфатным буфером с рН 8. Объединенные водные выт жки довод т до рН 2 и экстрагируют (3X200 мл) этилацетатом. Этилацетатную выт жку промывают еше один раз водой, сушат над MgSO,, упаривают и получают 3-карбамоилоксиметил - 7-(т/зет.бутоксикарбонил)-аминоЗ-цефем-4-карбоновую кислоту.
Г. З-карбамоилоксиметил-7-амино-З-цефем4-карбонова  кислота.
1,5 г 3-карбамоилоксиметил-7-(.бутоксикарбонил ) -амино-З-цефем-4-карбоповой кислоты в 15 мл анизола и 25 мл трифторуксусной кислоты перемешивают при 0°С в течение 10 мин. Полученную в результате реакционную смесь упаривают при 0,1 мм рт. ст. и 30°С. Добавл ют 5 мл анизола и упаривают при 0,1 мм рт. ст. и 30°С. Остаток перенос т в 20 мл воды и довод т рН до 7,5 добавлением 0,1 н. раствора едкого натра. Водный раствор экстрагируют трижды по 10 мл хлористого метилена и устанавливают рН 2,5 осторожным прибавлением смолы Дауэкс 50 (Н+форма). Твердую смолу отфильтровывают и фильтрат высушивают при температуре ниже 0°С. При этом получают З-карбамоилоксиметил-7-амино-З-цефем-4-карбоновую кислоту.
Д. З-карбамоилоксиметил-7- (D-a-азидофенилацетил ) -амино-З-цефем-4-карбоноБа  кислота .
0,271 г З-карбамоилоксиметил-7-амино-З-цефем-4-карбоновой кислоты суспендируют в 2 мл воды и 3 мл ацетона, охлажденного до 0°С при установленном добавлением триэтиламина рН смеси 8. Затем добавл ют 0,200 мл пиридина и после этого в течение более 5 мин добавл ют по капл м 0,200 г D-a-азидофенилэдетилхлорида . Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 20 мин. Ацетон удал ют при пониженном давлении и остаток очищают 10 мл фосфатного буфера с рП 8 и трижды экстрагируют по 8 мл этилацетата. рН водной фазы довод т до 2 и экстрагируют 3X15 мл этилацетата. Этилацетатную выт жку сушат, упаривают и получают З-карбамоилоксиметил-7- (D-a-азидофенилацетил) - амино-З-цефем-4-карбоновую кислоту; после кристаллизации из смеси этилацетат: эфир получают очиш,енный продукт.
Е. З-карбамоилоксиметил-7-(D-a-аминофенилацетил ) -амино-З-цефем-4-карбонова  кислота .
0,300 г З-карбамоилоксиметил-7-(D-a-азидофенилацетил ) -амино-З-цефем-4-карбоновой кислоты раствор ют в 10 мл метилового спирта и 2 мл Н2О. Добавл ют 0,300 г 10%-ного паллади  на угле и смесь восстанавливают при
давлении 40 фунтов Н2 в течение 2 ч. Катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают и получают З-карбамоилоксиметил-7-(D-aаминофенилацетил )-амино-3-цефем - 4-карбоновую кислоту. Реакцией полученной кислоты
со стехиометрическим количеством основани  в водном растворе и лиофильной сушкой полученного раствора получают соль щелочного металла, например натриевую или калиевую соль, или аминную.
Пример 4. Карбамоилоксиметил-7-метокси-7- (2-тиенилацетамидо)-3 - цефем - 4-карбопова  кислота.
К суспензии 0,3 г 3-оксиметил-7-метокси-7 (2-тиенилацетамидо)-3-цефем-4 - карбоксилата кальци  в 7,5 мл ацетонитрила, охлажденного до 0°С в атмосфере азота, добавл ют 0,25 мл хлорсульфонилизоцианата. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч и затем упаривают при пониженном давлении досуха. Полученный остаток перенос т в 15 мл этилацетата и 10 мл 0,1 н. фосфатного буфера. рП водного сло  устанавливают равным 1,6 и смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. После
установлени  рН 8 водным раствором трикалиевого сульфата водную фазу отдел ют. Органическую фазу экстрагируют 15 мл фосфатного буфера при рН 8. Сол ной кислотой рП объединенной водной фазы довод т до 2,0 и
дважды экстрагируют 10 мл этилацетата. Этилацетатные выт жки сушат над сульфатом натри  и упаривают при пониженном давлении , получа  остаток, содержащий 3-карбамоилоксиметил-7-метоксп-7- (2 - тиенилацетамидо )-3-цефем-4-карбоновую кислоту. Таким же образом, когда 3-оксиметил-7-метокси-7 (2-фурилацетамидо)-3-цефем - 4-карбоксилат кали , 3-оксиметил-7-метокси-7- (2-тианафтен2-ацетамидо ) -З-цефем-4-карбоксилат кали ,
3-оксиметил-7-(2-тиенил-2 - карбоксиацетамидо )-3-цефе: 1-4-карбоксилат кали  и 3-оксиметил-7- (2-фенил-2-карбоксиацетамидо) - 3 - цефем-4-карбоксилат кали  реагируют с хлорсульфонилизоцианатом и получаемые реакциоцнь1е продукты гидролизуютс  по способу,
описанному выше, получают соответствующие .соединени  3-карбамоилоксиметила.
Исходные соединени , используемые .в этом примере, приготовл ют из соответствующих соедипений 3-ацетоксиметила выдерживанием в термостате с цитрусовой ацетилэстеразой в соответствии со способами, хорошо известными в практике.
Соли 7-метокси-7- (2-тиенилацетамидо) -цефалоспорановой кислоты, 7-метокси-7-(2-фурилапетамидо ) -цефалоспорановой кислоты и 7-метокси-7-(2-тиапафтен - 2 - ацетамидо)-цефалоспорановой кислоты готов т по известным способам, описанным ранее.
Таким образом, 3-оксиметил-7-метокси-7-(2тиенилацетамидо ) -З-цефем-4-карбоксилат кали  готов т следующим образом.
A.Бепзгидрил-7-аминоцефалоспорапат.
К смеси 0,8 г (0,25 мол ) 7-аминоцефалосцораповой кислоты в 300 мл свободного от перекиси диоксана при комнатной температуре добавл ют при перемешивании 4,3 г (0,022 мол ) моногидрата л-толуолсульфокислоты. Чистый раствор концентрируют в вакууме и промывают дважды диоксаном.
Остаток раствор ют в 300 мл диоксапа при комнатной температуре, и раствор 10 г (0,05 мол ) дифенилдиазомстана в 25 мл диоксана добавл ют по капл м в точение 15 мин. Темно-окрашенный раствор перемешивают еще 30 мин. Затем метилового спирта (25 мл) добавл ют дл  разложени  избытка дифенилдиазометана . Смесь концентрируют в вакууме и остаток распредел ют между 2 см хлористого метилена и 200 мл воды, содержащей 10 г кислого фосфорнокислого кали  (рН 8,5). Органическую фазу промывают водой, сушат над сернокислым натрием, концентрируют в вакууме и получают масло.
Масло перемешивают со 100 мл эфира в течение 1 ч. Полученный осадок фильтруют, промывают эфиром и сушат до посто нного веса, получа  4,6 г бензгидрил-7-аминоцефалоспораната . Т. пл. 126-128°С.
Б. Бензгидрил-7-диазоцефалоспоранат.
К перемешиваемой смеси 1,6 г нитрита натри , 30 мл воды и 40 мл хлористого метилена при 0°С добавл ют 880 мг (0,002 мол ) бензгидрилового эфира, 760 мг (0,004 мол ) раствора «-толуолсульфокислоты в 5 мл воды в течение нескольких минут. Смесь перемешивают при 0°С в течение 20 мин, затем органическую фазу отдел ют, промывают 10 мл лед ной воды, сушат над сульфатом натри  при 0°С, фильтруют и концентрируют в вакууме при комнатной температуре, получа  900 мг бензгидрил-7-диазоцефалоспораната в виде стекла.
B.Бензгидрил-7-бром-7-азидоцефалоспоранат .
К раствору 900 мг бензгидрил 7-диазоцефалоспораната в 20 мл хлористого .метила и 10 мл нитрометана при О-10°С сразу добавл ют четвертичную соль триэтиламина
ч- -
(EtsNHNs), и затем нитрида брома (BrNs), далее добавл ют 50 мл воды и твердый бикарбонат натри  до рН 8.
Органический слой отдел ют и экстрагируют 2X20 мл воды, сушат над сульфатом натри  и концентрируют в вакууме, получа  900 мл бензигидрила 7-бром-7-азидоцефалоспораната .
Приготовление раствора бромазида (ВгЫз).
К 8 мл хлористого метилена при 0°С сначала добавл ют 2,66 г (0,04 мол ) азида натри  и затем 0,65 г (0,0042 мол ) брома. К полученной смеси при 0°С и перемешивании добавл ют по капл м 2 мл концентрированной сол ной кислоты. Смесь перемешивают при 0°С в течение 3 ч. Органический слой декантируют и водный слой экстрагируют 5 мл хлористого метилена. Объединенную органическую фазу хран т при -10°С.
+ - Приготовлепие (C2H5)3NHN3 раствора.
К смеси 1,5 г азида натри  в 5 мл воды и 10 мл хлористого метилена, охлажденных до -10°С добавл ют по капл м при температуре - 10°С-0°С 4 мл 50%-ной серной кислоты. Органическую фазу осторожно сливают с водной пасты, и водный экстракт промывают 5 мл хлористого метилена. Объединенную органическую фазу сушат над хлористым кальцием. Декантированный раствор азотистоводородной кислоты довод т до рН 7 добавлением (С2Н5)зН и хран т при -10°С.
Г. Бензгидрил 7-метокси-7-азидоцефалоспоранат .
К раствору 0,4 г (0,00072 мол ) бромазида в 30 мл метанола добавл ют 0,150 г (0,0008
мол ) борфторидсеребра (AgBF4). Смесь перемешивают в темноте в течение 2,5 ч. Смесь концентрируют в вакууме и остаток перенос т в 50 мл профильтрованного хлористого метилена . Фильтрат экстрагируют дважды насыщенным раствором бикарбоната натри , дважды - водой, сушат над безводным сульфатом магни  и концентрируют в вакууме, получа  0,3 г (83%) продукта в виде кристаллов, т. пл. 145-148°С.
Д. Бензгидрил-7-метокси-7-аминоцефалоспоранат .
1,0 г бензгидрил-7-азидо-7-метоксицефалоспораната раствор ют в 100 мл диоксана, добавл ют 1,0 г окиси платины и смесь перемешивают при атмосферном давлении в атмосфере водорода в течение 1 ч. Затем добавл ют вторую порцию окиси платины (1 г) и реакционную смесь вновь помещают в атмосферу водорода и перемешивают в течение 3 ч до
тех пор, пока азид полностью не прореагирует , что определ етс  с помощью инфракрасного анализа. Растворитель удал ют при пониженном давлении и остаток перенос т в 50мл хлороформа и фильтруют через силикагель 9
в хлороформ в пористой стекл нной воронке емкостью 60 мл. Вещество элюируют хлороформом до тех пор, пока не образуетс  200 мл хлороформного раствора. Хлорофор:- удал ют при пониженном давлении и получают 0,532 г бензгидрил-7-метокси-7 - аминоцефалпспсраната , который ацилируетс  без дальнейшей очистки. Е. Бензгидрил 7-метокси-7-(2-тиенилацетамидо ) -цифалоспоранат. 0,632 г бепзгидрил-7-метокси-7-аминоцефалоспораната помео ают в 25 мл хлористого метилена и охлаждают до 0°С. Затем к полученной смеси добавл ют по капл м 0,6 мл 2-тиенилацетилхлорида в течение 0,5 мин и 0,6 мл пиридина в течение 1 мин. Реакционную смесь перемешивают при 0°С Б течение 15 мин и выливают на истолченный лед. Смесь перемешивают, органический СЛОЙ отдел ют и промывают 20 мл воды, 20 мл 5%-ного раствора бикарбоната натри  и еще раз 20 мл воды. Органическую фазу сущат и метиленхлорид упаривают досуха. При этом получают 1,417 г неочищенного продукта . Это вещество помещают на колонку, заполненную 60 г силикагел , предварительно смоченного бензолом и элюируют бензолом; отбирают 100 мл фракции с последующим элюированием смесью 300 мл метнленхлорид/бензол/1:1/ в виде 3 фракций и 500 мл метиленхлорида в 5 фракци х. Продукт удал ют из колонки элюированием 400 мл .хлороформа в 4 фракци х, получа  0,592 г. Это вещество перенос т в 25 мл метилепхлорида и перемещивают при комнатной температуре с раствором 0,120 г бикарбоната натри  в 20 мл воды в течение получаса. Слон отдел ют и органический слой промывают водой , сущат и упаривают досуха, получают 0,420 г бензгидрил 7-г,:етокси-7-(2-тиенилацетамидо )-цефалоспораната, который показывает одно ц тно на тонкослойной хроматографической пластинке. Ж- 7-метокси-7- (2-тиенилацетамидо) -цефалосцораната кали . 0,420 г 7-метокси-7- (2-тиенилацетамидо) -цефалоспоранат бензгидрила раствор ют в 3,5 мл анизола и обрабатывают 10 мл трифторуксусной кислоты при комнатной температуре в течение 10 мин. Трифторуксусную кислоту ц анизол удал ют при пониженном давлении и температуре не выше 40°С; остаток неренос т в 25 мл хлороформа и обрабатывают 20 мл воды, содержащей nj20 г бикарбоната кали . Смесь перемещивают при комнатной температуре в течение получаса и органическую фазу отдел ют и промывают подои . Объединенную водную фазу нромывают дважды метилепхлорпдом и 11эдвергают лиофильной сущке, получа  0,382 г 7-метокси-7 (2-тиенилацетамидо) -цифалоспораната кали  в виде коричневатого твердого вещества. 3. 3-оксиметил-7-1 ;стокси-7- (2-тиенилацетамидо ) -З-цефем-4-карбоксилат кали . 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 В результате обработки 7-метокси-7-(2-тиенилацетамидо )-цефалоспораната кали  в водном растворе при рН 6 ацетилэстеразой, полученной из апельсиновых корок получают 3-оксиметил-7-метокси-7 - (2 - тиенилацетамидо )-3-цефем-4-карбоновую кислоту, которую извлекают в виде ее соли кали , полученной известным способом. 3-оксиметил-7-метокси-7 - (2 - карбоксифенилацетамидо )-З-цефем-4-карбоксилат кали  готов т следующим образом. А. Бензгидрил 7-(2-карбокси-2-фенилацетамидо )-7-метоксицефалосноранат. К раствору 0,5 г бензгидрил 7-амнцо-7-метоксицефалоспораната в 15 мл метиленхлорида добавл ют монобензгидрилфенилмалоилхлорцд (его способ получени  описан ниже) с последующим добавлением 0.5 мл пиридина. Полученную реакционную смесь перемещивают 30 1мин н добавл ют 12 мл воды. Водную смесь неремешивают 5 мин и слои раздел ют. Порцию метиленхлорида нромывают 2,5 н. НС1, водой, дважды водным раствором бикарбоната натри  и насыщают хлористым натрием . Затем органический слой сушат над сульфатом магни , фильтруют и упаривают при температуре до 25°С при понилсенном давлении . Получают 0,695 г бензгидрил 7-(2-карбокси-2-фенилацетамидо ) - 7 - метоксицефалоспораната . Последний хроматографируют на 50 г нейтрального силикагел  и алюируют хлороформом. Получают 400 мг продукта в виде рыжевато-коричневой стекловидной массы . Монобензгидрил фенилмалоилхлорид готов т следующим образом. К раствору 19,25 г фенилмалоновой кислоты в 165 мл этилацетата добавл ют раствор 25 г дифенилдиазолетана в 100 мл этилацетата в течение не менее 15 мин прн 15-20°С. Раствор перемешивают более 10 мин и добавл ют 500 мл воды и достаточное количество 50%-цого раствора гидроокиси натри  при 15°С, чтобы сделать реакционную смесь щелочной. Органический слой отдел ют и дважды экстрагируют водным раствором бикарбоната натри . Объединенные водные растворы дважды нромывают этилацетатом, охлаждают, подкисл ют сол ной кислотой и экстрагируют еще 3 раза этилацетатом . Этилацетатные выт жки дважды промывают водой, один раз насыщенным раствором хлористого натри  и затем сущат над сульфатом магни . Растворитель упаривают при температуре не выше 25°С при пониженном давлении до нолучени  масла, из которого нри добавлении 200 мл смеси эфир:петролейный эфир 1:3, кристаллизуетс  20,9 г монобензгидрила фенилмалоната с т. пл. 119,5- 122°С. К смеси 0,7 г этого моноэфира в 2,5 мл воды добавл ют 2,10 мл 0,962 н. NaOH. Раствор неремешивают в течение 3 мин, фильтру5ОТ и сущат при температуре ниже 0°С до получени  натриевой соли моноэфира. К полученной соли добавл ют 5 мл бензола и смесь обрабатывают при 0°С 1,5 мл хлорангидрида
щавелевой кислоты и выдерживают 10 мин при 0°С и 5 мин при 25°С. Затем смесь упаривают при температуре ниже 25°С при пониженном давлении и остаток дважды концентрируют в четыреххлористом углероде. Продукт в 5 мл четыреххлористого углерода в услови х сухой атмосферы фильтруют и концентрируют , дава  монобензгидрилфенилмалоилхлорид .
Б. Дикалий-7- (2-карбокси-2-фенилацетамидо ) -7-метоксицефалоспоранат.
0,4 г бензгидрил-7-(2-карбокси-2-фенилацетамидо ) -7-метоксидефалоспорант обрабатывают при 0°С в течение 2 мин 1,2 мл анизола и 6 мл трифторуксусной кислоты. Полученный в ре .ззльтате реакции продукт замораживают, отгон ют при низко; температуре и глубоком вакууме, разбавл ют анизолом и повторно упаривают :рп 25°С. Остаток, содержащий свободную кислоту, перенос т в 20 мл 1 М раствора бикарбоната натри , промывают 4 раза небольщими количествами метиленхлорида, подкисл ют сол ной кислотой, насыщают поваренной солью и экстрагируют 4X10 мл этилацетата . Экстракты промывают дважды насыщенным раствором хлористого натри , сушат над сульфатом магни , фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Получают 218 мг 7-(2-карбокси-7-фенилацетамидо)-7метоксицефалоспорановой кислоты в виде желтого сиропа. Полученную кислоту раствор ют в 5 мл воды, содержащей 79 мг бикарбоната кали  и сушат при температуре замерзани . Высушенный таким образом остаток раствор ют в 5 мл воды, фильтруют, и подвергают лиофильной сушке. Получают 182 мг двукалиевого 7- (2-карбокси-2-фенилацетамидо ) -7-метоксицефалоспораната.
В. Дикалий-3-оксиметил-7-метокси-7- (2карбокси-2-фенилацетамидо )-3-цефем-4 - карбоксилат получают по вышеуказанному пункту В, обрабатыва  его ацетилэстеразой при рН 6. Таким же образом получают другие соли 3-оксиметил-7-метокси-7-ациламидо-3 - цефем4-карбоновой кислоты.
Пример 5. А. Бензгидрил-3-карбамоилокси-7-а-метоксп-7- (В-5 - амино - 5-карбоксипентанамидо )-3-цефем-4-карбоксилат.
Льдом охлажденна  суспензи  0,368 г калиевой соли бензгидрил-З-оксиметил-7-а-метокси-7 - (О-б-трег.бутилокси-карбониламино-бкарбоксилпентанамидо )-5-цефем - 4-карбоксилата в 5 мл сухого ацетонитрила обрабатывают 0,15 мл хлорсульфопилизоцианата. Полученную с iecij перемешивают 30 мин в атмосфере азота и затем упаривают в вакууме почти досуха. Остаток раствор ют в смеси этилацетат: 0,1 и. фосфатный буфер 1:1. После установлени  рН 1,5-2,5 добавлением сол ной кислоты, смесь перемешивают в течение 2,5 ч. Водную фазу отдел ют, разбавл ют этанолом, обрабатывают по капл м пиридином до тех пор, пока не по витс  осадок. После охлаждени  в течсшс почп в холодильнике полученное твердое вещество промывагдт холодным
этанолом и эфиром, и сушат до воздушно-сухого состо ни , получа  бензгидрил 3-карбамоилокси-7а-метокси-7- (0-5-амино - 5 - карбоксипентанамидо ) -З-цефем-4-карбоксилат в виде аморфного порошка.
Б. Мононатриева  соль 3-карбамоилокси-7аметокси-7- (В-5-амино-5 - карбоксипентанамидо ) -З-цефем-4-карбоновой кислоты.
Перемешиваемую суспензию 0,256 г бепзгидрил 3-карбамоилокси-7а-метокси-7-(О-5амино-5-карбоксипентанамидо )-3 - цефем - 4карбоксилата в ацетонитриле внос т в раствор при добавлении 5 мл трифторуксусной кислоты и 3 мл анизола. После выдержки при комнатной температуре в течение 10 мип трифторуксусную кислоту и анизол удал ют в вакууме. Остаток раствор ют в 50 мл воды и промывают двум  порци ми хлороформа. Затем водную фазу разбавл ют водой, разбавленной сол ной кислотой устанавливают рН 2 и абсорбируют 50 мл смолы Дауэкс 50X2 в водородной форме. Колонку промывают водой и затем элюируют 2%-ным водным раствором пиридина до тех пор, пока рН вытекающего из колонки потока не достигнет 7. Разбавленной гидроокисью натри  рН элюата довод т до 8 и концентрируют его при пониженном давлении дл  удалени  пиридина. Полученный таким образом проду1:т представл ет собой мононатриевую соль 3-карбамоилокси-7а-метокси-7- (0-5-амино - 5 -ка-рбоксипентанамидо)З-цефем-4-карбоновой кислоты.
Исходное вещество - бензгидрил-3-оксиметил-7-а-метокси-7- (0-5-амино-5 - карбоксипентанамидо )-3-цефем-4-карбоксилата готов т следующим образом.
К 48 мл лед ного диэтилового эфира добавл ют 4,8 мл концентрированной серной кислоты и 48 мл свежеперегнанного бензилового спирта. Эфир удал ют при пониженном давлении и остаток при перемещивании обрабатывают порционно 7,83 г D-a-аминоадипиновой кислоты. После выдерживани  реакционной смеси при комнатной температуре в течение 24 ч ее разбавл ют 100 мл абсолютного этанола и 20 мл пиридина. При охлаждении выпадает тонкий белый осадок, который промывают этанолом и эфиром и перекристаллизовывают из кип щей воды, содержащей несколько капель пиридина; получают аналитически чистый бензил-0-5-амино-5-карбоксипентаноат .
Перемешиваемую суспензию 3,13 г бензил 0-5-амино-5-карбоксипентаноата и 1,01 г окиси магни  в 32 мл воды обрабатывают раствором 3,58 г грег.бутилоксикарбонилазида в 40 мл диоксана. Полученную в результате смесь перемещивают в закрытой колбе в течение 66 ч при 45-46°С. После охлаждени  смесь отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме дл  удалени  диоксана. Водный остаток разбавл ют 40 мл воды, насыщают хлористым натрием, устанавливают рП 3 с помощью лимонной кислоты и экстрагируют этилацетатом, Объединенные экстракты про13
мывают водой, сушат над безводным сульфатом магни . Упаривание растворител  при пониженном давлении дает бензил-О-б-трет, бутилоксикарбониламино-5 - карбоксипентаноат в виде светлого масла.
1,6 г дициклогексилкарбодиимида добавл ют к перемешиваемому раствору 2,70 г бензил-0-5-трет .бутилоксикарбониламино-5 - карбоксипентаноата , 2,32 г 2,2,2-трихлорэтанола и 1,24 г пиридина в 70 мл сухого хлористого метилена. Сразу выпадает тонкий белый осадок . Смесь перемешивают в течение 60 мин при комнатной температуре в атмосфере азота и затем фильтруют дл  удалени  дициклогексилмочевины . Фильтрат промывают 0,1 н. НС1, водой, 2%-ным водным раствором бикарбоната натри , насыш,ают перенасыщенным раствором поваренной соли и сушат над безводным сульфатом магни . После упаривани  растворител  получаетс  смесь дициклогексилмочевины и бледно-желтого масла.
Неочишенный продукт в небольшом объеме бензола ввод т в колонку, содержаш,ую 70 г силикагел . Элюирование бензолом и этилацетат-бензольными смес ми дает чистый бензил-В-5 - грет.бутилоксикарбониламино - 5 (2,2,2-трихлорэтокси) -карбонилпентаноат в виде светлого масла.
Смесь 1,18 г бензил 0-5-г/ ег.бутилоксикарбониламино - 5 - (2,2,2-трихлорэтокси)карбонилпентаноата и 0,12 г предварительно уравновешенного 10%-ного паллади  на угле в 40 мл абсолютного этанола перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре . После абсорбации одного эквивалента водорода смесь фильтруют через суперцел, фильтрат упаривают и получают светлое масло . Неочиш.енный продукт очиш;ают с помошью тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием смеси пиридин-петролейный эфир 1:2 в качестве про вл ющего растворител . Объединенные монокислотные соли из нескольких пластин перемешивают в течение 15 мин с 5%-ным водным раствором бикарбоната натри  и затем фильтруют дл  удалени  силикагел . Фильтрат подкисл ют до рН 2,5 концентрированной сол ной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над безводным сульфатом натри  и упаривают при пониженном давлении . Получают В-б-трег.бутилоксикарбониламино-5 - (2,2,2 - трихлорэтокси) - карбонилпентановую кислоту в виде светлого масла.
Раствор 1,14 г D-5-грет.бутилоксикарбониламино - 5 - (2,2,2-трихлорэтокси) - карбонилпентановой кислоты в 100 мл сухого бензола охлаждают в лед ной ванне и перемешивают при 10°С в течение 60 мин в атмосфере азота. Упаривание растворител  и избыточное количество оксалилхлорида дают сырой хлорангидрид в виде бледно-оранжевого масла.
К раствору 0,650 г бензгидрид-7-а-метокси7-аминоцефалоспораната в 15 мл хлористого метилена при 0°С и перемешивании добавл 14
ют по капл м в течение приблизительно 30с раствор 0,560 г О-5-г/7ег.бутилоксикарбониламино-5 - (2,2,2-трихлорэтокси) - карбонилпентаноилхлорида в 10 мл сухого хлористого метилена . Спуст  1 мин добавл ют 0,11 мл пиридина . Реакционную смесь перемешивают при 0°С 30 мин и затем выливают на измельченный лед. Смесь перемешивают, фазу хлористого метилена отдел ют и промывают фосфатным буфером с рН 2 и водой. После сушки над безводным сульфатом натри  хлористый метилен упаривают в вакууме и получают сырой продукт в виде в зкого масла. Это вешество хроматографируют на 40 г силикагел  с
использованием смеси бензол-этилацетат (объемное соотношение 9:1) в качестве элюента , и получают бензгидрил-7-а-метокси-7 (О-5-т/9гт.бутилоксикарбониламино - 5) - 2,2,2трихлорэтокси (карбонилпентанамидо)цефалосноранат в виде светлого масла.
Раствор 0,930 г бензгидрил-7-а-метокси-7 D-5 - г/оет.бутилоксикарбониламино-5-(2,2,2трихлорэтокси ) - карбонилпентанамидо -цефалоспораната в 5 мл 90%-ного водного раствора уксусной кислоты охлаждают до 0°С и при перемешивании добавл ют 0,500 г цинка в виде порошка. Полученную смесь перемешивают в течение 2,5 ч при 0°С. После фильтрации фильтрат упаривают при пониженном давлеНИИ досуха. Остаток раствор ют в хлороформе , промывают водой, насьщенным раствором хлористого натри  и сушат над безводным сульфатом натри . После упаривани  растворител  при пониженном давлении получают
бензгидрил-7-а-метокси-7-(О - 5-Туоет.бутилоксикарбониламино - 5-карбоксипентанамидо) цефалоспоранат в виде смолы.
В двухгорлую грушевидную колбу емкостью 10 мл, снабженную магнитной мешалкой и
стекл нным электродом, загружают 0,650 г бензгидрил - 7-а-метокси-7-(Е)-5-трег.бутилоксикарбониламино - 5 - карбоксипентанамидо) цефалоспораната и 1 мл П2О. Смесь перемешивают на масл ной бане при 30°С и добавл ют раствор 0,5 н. NaOn из автоматической бюретки дл  поддержани  рН6,6. Через несколько часов добавление раствора гидроокиси натри  прекраш;ают и реакцию останавливают .
Раствор охлаждают и обрабатывают 1 г мелкокристаллического хлористого натри . К полученному раствору приливают 10 мл этилацетата и при перемешивании с помощью 2 н.
НС1 довод т рП раствора до 2. Образуетс  эмульси , которую измельчают пропусканием через воронку Бюхнера. Этилацетатный слО отдел ют, промывают водой, доливают 5 мл воды и довод т до рП 5,6 с помощью раствора
гидроокиси кали . Водную фазу отдел ют, подвергают лиофильной сушке и получают неочищенную калиевую соль бензгидрил-3-оксиметил-7-а - метокси-7-(0-5-грег.бутилоксикарбониламино - 5 - карбоксипентанамидо)-3-цефем-4-карбоксилата . Пример 6. З-Карбамоилоксиметил-7- (2-тиенилацетамидо )-2-цефем-4-карбонова  кислота. Когда повтор ют процесс примера 1 при использовании Д соедипени  вместо Д соединени , получают 3-карбамоилоксиметпл-7-(2тиенилацетамидо ) -2-цефем-4-карбоновую кислоту . Д -соединение готов т изомеризацией эфира З-оксиметил-7- (2-тиенилацетамидо) -3-цефем-4-карбоновой кислоты основанием, таким как пиридин, отделением А -соединени  с помощью хроматографии и отщеплением эфирной группы в соответствии с методами, известными в данной области. Точно таким же образом можно получать другие Д -3-оксиметилцефалоспориновые соединени  и превращать их в соответствующие Д2-3-карбамоилоксиметильные соединени . Примером таких соединений могут служить: З-карбамоилоксиметил-7 - (2-карбокси - 2-феиилацетамидо ) -2-цефем-4-карбонова  кислота, 3-карбамоилоксиметил - 7 - (2-фенилацетамидо )-2-цефем-4-карбонова  кислота и 3-карбамоилоксиметил - 7-(2 - фурилацетамидо)-2-цефем-4-карбонова  кислота. Д -соединени  могут быть изомеризоваиы в соответствующие Д -соединени  способами, хорошо известными в данной области. Предмет изобретени  Способ получени  N-незамещенных карбамоилоксиметилиефалоспоринов , отличающийс  тем, что соединение общей формулы где RI - атом водорода, замещенна  сульфонильна  группа така , как фенилсульфонил, этилсульфонил, бензилсульфонил, 2,5-диметилфенилсульфонил , 4-хлорфенилсульфонил, 4метоксифенилсульфонил , или ацильна  группа общей формулы К4КзСНСО-, в которой RS - ато.м во/юрода, галоид, амино-, гуанидиНО- , фосфоно-, ОКСП-, тетразолил-, карбокси-, сульфо-, сульфаминогруппа, R4 - фенил, замещенный фенил, незамещенный или замещепнын моиоцикличсский п ти-, шестичленный гетерил, содержащий один или несколько гстероато:.юв, выбранных из группы, содержащей азот, кислород, серу, незамещенный или замещенный гетерилтио-, фенилтио- или цианогруппу, причем заместител ми могут быть: галоид, карбоксиметил, гуаиидино-, гуанидинометил , карбоксамидометил, аминометил , метоксил, метил, нитрогруппа. На - атом водорода, метоксил; или соответствующее Д -соединение, или его соль или его сложный эфир, подвергают взаимодействию с галоидсульфонилизоцианатом, таким как с бромсульфонилизоциапатом или хлорсульфонилизоцианатом , с последующим гидролизом полученного при этом продукта и выделением продуктов или отщеплением защитных групп, если они имеютс , известными приемами . Приоритет по признакам: 27.01.71 при Кг - атом водорода, Rs - атом водорода, R4 - замещенный феиил, незамещенный или замещенный моноциклический п ти- , шестичленный гетерил, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, содержащей азот, кислород, серу, незамещенный или замещенный гетерилтиоостаток , замещенный фенил, причем заместител ми могут быть метил, метоксил, гуанидинометил; 24.08.71 при R2 - метоксил, Rs - галоид, амиио-, гуанидино-, фосфоно-, тетразолил, карбокси-, сульфо-, сульфаминогруппа, R4-фенил , замещенный фенил, фенилтио, цианогруппа , замещенный п ти-, щестичленный гетерил , содержащий один или несколько гетероатомов , выбранных из группы, содержащей азот, кислород, серу, причем заместител ми могут быть галоид, карбоксиметил, гуанидино- , карбоксамидометил, аминометил, нитрогруппа; 29.11.71 но признаку Д - соединени , на основании полного описани , имеющего № 3295/71.
SU1739052A 1971-01-27 1972-01-18 Способ получени -незамещенных карбамоилоксиметилцефал оспоринов SU457224A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB329571A GB1350772A (en) 1971-01-27 1971-01-27 Antibiotics and processes for their production
GB3965471 1971-08-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU457224A3 true SU457224A3 (ru) 1975-01-15

Family

ID=26238207

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU1739052A SU457224A3 (ru) 1971-01-27 1972-01-18 Способ получени -незамещенных карбамоилоксиметилцефал оспоринов

Country Status (3)

Country Link
CS (1) CS192455B2 (ru)
PL (1) PL83113B1 (ru)
SU (1) SU457224A3 (ru)

Also Published As

Publication number Publication date
PL83113B1 (ru) 1975-12-31
CS192455B2 (en) 1979-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0286145A2 (en) 3-Heterocyclylthiomethyl cephalosporins
EP0503453B1 (en) New process for the production of cephalosporines and novel intermediates in this process
US3792995A (en) Process for producing cephalosporin derivatives
US3674784A (en) 3-formyl cephalosporin sulfoxides
SU1435155A3 (ru) Способ получени 7-амино-3-(/Z/-1-пропенил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее сложного бензгидрилового эфира или их аддитивных солей с галоидводородными кислотами
NO147916B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 3-metylen-cefalosporin-forbindelser.
EP0262744B1 (en) A process for preparing 3-alkoxymethylcephalosphorins
SU457224A3 (ru) Способ получени -незамещенных карбамоилоксиметилцефал оспоринов
SU603343A3 (ru) Способ очистки цефалоспорина с
JPS6118786A (ja) セフタジダイムの改良結晶化法
US4237279A (en) Crystalline 3-hydroxycephalosporin solvates
US4036833A (en) 7-[(5'-N-methylthioacetamido)-adipoamido] cephalosporin derivatives
US3507860A (en) Process for the purification of crude 7-aminocephalosporanic acid and acid addition salts of 7 - amino - cephalosporanic acid employed therein
EP0153874A2 (en) Cephalosporin intermediates and their preparation
US4210750A (en) Process for the preparation of 3-carbamoyl cephalosporins using isocyanates
JPH0251915B2 (ru)
US4304909A (en) Process for producing 7-(D(-)-α-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-α-(4-hydroxyphenyl)acetamido)-3-(5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl)-.DELTA.3 -cephem-4-carboxylic acid and a pharmaceutically acceptable salt thereof
US4292427A (en) Cephalosporin compounds
US4659812A (en) Cephalosporin intermediates
US4137406A (en) Cephalosporins having a sulfur containing functional group in the 7-position side chain
SU425400A3 (ru)
EP0014565B1 (en) 3-hydroxycephalosporin solvates and process for their production
US3715347A (en) Process for acetylation
EP0106369B1 (en) Purification of ceforanide
US4356122A (en) 6-Perhaloalkylsulfonyloxy-penicillanic acids and derivatives thereof