CS196272B2

CS196272B2 - Method of producing delta up 3-cephalosporin esters

Info

Publication number: CS196272B2
Application number: CS753481A
Authority: CS
Inventors: William J Wheeler
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1974-05-20
Filing date: 1975-05-19
Publication date: 1980-03-31
Also published as: ATA381675A; BG25228A3; ES437809A1; PL103490B1; DD120446A5; HU170561B; YU125575A; AT340589B; AR212321A1; CH601314A5; BG25096A3; SE7505741L; SE421701B; SU731899A3; DK221875A

Description

Vynález se týká způsobu výroby A3-cefalosporinových esterů.

Myšlenka esteriflkovat antibiotika /3-laktamového typu k usnadnění absorbce při perorálním , podávání je známa. Vysvětlení problémů, které jsou s esterifikací spojeny zejména- v případě cefalosporinových antibiotik je uvedeno v publikaci Binderup a spol., J. Antibloticš, 24, - 767 (1971). Sodná sůl cefalotinu se například převádí na směs A²- a .-V-acetoxymethylesteru reakcí s chlormethylacetátem. V případě, že je nutno získat čistý, -při ' perorálním podání účinný A³-acetoxymethyles.ter, oxiduje se směs isomerů kyselinou m-chlorperbenzoovou za vzniku Δ3-šulfoxidového esteru. Tento sulfoxld se redukuje na sulfid chloridem fosforitým způsobem, popsaným v publikaci Kaiser a další, J. Org. Chem., 35, 2430 (1970). Isomerní směsi A2- a A³-esterů je také možno od sebe oddělit velmi pracnými chromatografickými postupy.

Problém svrchu uvedených dvojných vazeb a jejich isomerace byl diskutován Murphym a Webberem v publikaci „Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology“, Ε. H. Flynn, Ed., Academie Press, New York a Londýn, 1972, str. 147 až 151 a 172 až 176.

Vlastní příčinou isomerace. při známých esterifikačníc-h postupech při použití soli kyseliny cefalosporinové s dvojnou vazbou v poloze 3 je přítomnost poměrně vysokých počátečních koncentrací kyseliny v reakční směsi. Přítomnost aniontu kyseliny v. přebytku vyvolává isomeraci dvojné vazby v poloze 3 v esteru jako výsledném produktu. Z toho vyplývá, že počáteční stupně esteriíikačních způsobů až dosud známých, které jsou vyznačeny vysokou koncentrací aniontu kyseliny a nízkou koncentrací esteru jako produktu dávají vznik podmínkám, které jsou velmi příznivé pro vznik dvojné vazby v poloze 2. V dalších stupních esterifikace je pak koncentrace anionu kyseliny nižší, v této době však už určité množství esteru bylo převedeno na isomer s dvojnou vazbou v poloze 2.

Mimoto Cocker a spol. v publikaci ' J. Chem. Soc., 1142 (1966) prokázali, že í přítomnost zásady způsobuje isomeraci dvojné vazby v poloze 3 u kyseliny cefalosporinové nebo jejího esteru. Přítomnost zásady v esterifikační směsi může tedy vyvolat vznik směsi isomerních esterů, která se pak velmi nesnadno dělí.

Morin a spol., J. Am. Chem. Soc., 91, 1401 (1969), prokázali, že za alkalických podmínek rovnovážný stav dvojných vazeb v poloze 2 a 3 pravděpodobně odráží rozdíl

198272 ν' poměru substituentů, jejichž · větší část se nachází v poloze 3 cefalosporinové sloučeniny.

Vynález se týká způsobu esterifikace . kyseliny cefalosporinové s dvojnou vazbou v poloze 3 a jejích derivátů za vzniku esterů s dvojnou. vazbou v téže poloze s minimálním množstvím· isomerů s dvojnou vazbou v poloze 2. Cefalosporinové estery získané způsobem podle vynálezu vyžadují pouze jednoduché způsoby čištění, protože množství balastních látek je velmi malé.

Acyloxymethylestery cefalosporinu s dvojnou vazbou v poloze 3, . vyrobené způsobem podle vynálezu, jsou antibiotika s velmi snadnou vstřebatelností při perorálním podání. různých derivátů penicilinu byly · popsány v publikaci Daehne a spol. v J. Med. Chem. 13, 607 (1970) a v US patentových spisech číslo

578·570', · ··· 2 650 218, 3 250 679, 3 654 265, · 679 663, 3 719 668, 3 720 664, 3 720 ·665.

Acy)oxymethylesttry různých · cefalosporinových sloučenin byly popšáný v US patentových spisech č. 3 485 819, 3 488 729, 3 708 479 a v DE patentovém spisu č. .2 230 620 a BE patentovém spisu č. 784 800.

Vynález se tedy týká zlepšeného způsobu výroby cefalosporinových esterů s dvojnou vazbou v . poloze · 3 obecného vzorce I

kde. ... . . . '

R.. znamená ·. 2-fenoxyacet-yl, . · · N-butoxykarbonylfeny|gy,cyl, . 2-(2-thlenyl)acetyl, . 2-(1,2y33-tfA-ýrl-yt-)acetyl nebo zbytek obecného.-vzorQe · . ;.

; R3 · .znamená · atom vodíku,· nebo alkanoyl o-l, až . á atomech uhlíku,

Ri · · znamená · atom · vodíku, acetoxyskupinu,· · - · (2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yljthioskupinu . .. nebo · (l-methyl-l,2,3,4-tetrazoí-5-yl)thioskupinu- v · · případě, že R znamená N-terc.butoxykarbonylfenylglycyl, znamená Ri atom vodíku, . · Rz znamená alkyl o· 1 · až 4 atomech uhlíku, reakcí A³-cefalosporinové kyseliny s dvojnou vazbou v poloze 3 obecného vzorce II .

kde

R a · Ri mají svrchu uvedený význam s halogenmethylesterem alkankyseliny obecného vzorce III

O

II

X—CH2O—C—R2 (III), kde ··· ·, ........- -..............

Rz má svrchu uvedený význam a

X znamená · · atom · chloru nebo bromu, za přítomnosti zásady v inertním rozpouštědle při teplotě nižší než 50 °C s následnou izolací produktu, přičemž toto zlepšení · spočívá v tom, že se přidá ekvivalent zásady k ekvimolární · směsi kyseliny a halogenmethylesteru tak- rychle, že . , rychlost vzniku aniontu kyseliny je přibližně · ekvivalentní rychlosti esterifikace v době 2 až 24 hodin.

Způsobem podle vynálezu je možno získat celou řadu nových sloučenin, přičemž výhodné sloučeniny podle vynálezu je možno vyjádřit obecným vzorcem I, v němž

R znamená zbytek vzorce

kde

R3 znamená atom · vodíku nebo alkanoyl o · 1 až · 4 atomech uhlíku,

Ri · znamená (l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yljthioskupinu a

Rz znamená methyl, · ethyl, isopropyl nebo t-butyl. .

, · Po esterifikaci je možno odstranit skupinu N-t-butoxykarbonylovou působením kyseliny mravenčí nebo kyseliny trifluorobtové, čímž se získá antibioticky účinný ester 7- (Qř-fenylglycylamino· ] cefalosporinu.

Termín „halogen“ používaný vzhledem · k halogenmethylovému esteru znamená atom chloru nebo bromu. · Typickým příkladem· halogenmethylesterů alkankyselin, ..kterých je možno užít k provádění způsobu podle vynálezu jsou: chlormethylacetát, brommethylacetát, brommethyl-n-propionát, · .. brommethylpivalát a chlormethylpivalát. Výhodnými halogenme^^^^ alkankyselin jsou chlormethylacetát, brommethylacetát, chlormethylpivalát · a brQmmethylpivalát .....

1'9 6'272

Este-rifikace se s výhodou provádí v inertním organickém rozpouštědle za přítomnosti vhodné zásady. Vhodnými inertními rozpouštědly jsou · amidy, halogenované uhlovodíky, sulfoxidy, ethery a ketony. Příkladem inertních' rozpouštědel je acetonitril, Ν,Ν-dimethylformámid (DMF), N;N-dimethylacetamld (DMAC), dichlormethan, chloroform, dimethylsulfoxid (DMSO), diethylsulfoxid, ' diethylether, dioxan, tetrahydrofuran (THF), ' aceton a methylethylketon. · Je možno užít kterékoli · rozpouštědlo, ' výhodnými rozpouštědly jsou dimethylformamid, aceton a acetonitril. .

Zásada, která še užívá při provádění esterifikace pomáhá vytvářet anion kyseliny a zároveň působí jako činidlo, které kyselinu váže. Použitá zásada může ' být organického nebo anorganického původu. Vhodnými organickými zásadami jsou · například sekundární a terciární aminy, · jako dicyklohéxylamin, N-ethylanilin, morfolin, diethylamin, Ν,Ν-diethylanilin,· N-methylmorfolin, pyridin · a ' triethylamin. Při provádění způsobu podle vynálezu je možno užít i sekundární aminy, protože reagují s cefalosporinovou kyselinou daleko snáze než s halogenmethylésterem.

Při provádění způsobu podle vynálezu je možno užít i anorganické zásady, například hydrogenuhličitany alkalických kovů, uhličitany nebo hydroxidy alkalických kovů, například hydrogenuhličitan sodný, uhličitan lithný a hydroxid draselný. S výhodou se užijí hydroxidy alkalických kovů, rozpuštěné v co nejmenším množství vody ' a · tento roztok se · pak ředí výhodnými rozpouštědly za vzniku homogenních roztoků. ^r

Výhodnými zásadami pro použití ' při provádění způsobu podle vynálezu jsou dicyklohexylamin, triethylamin a pyridin.

Výhodné množství ' zásady při esterifikačním postupu· je 1 ekvivalent vzhledem ke kyselině cefalosporinové. Kyselina cefalosporinová a halogenester jako reakční látky se s výhodou mísí v ekvimolárních množstvích. V některých · případech je však možno užít přebytek halogenmethylesteru pro zvýšení účinnosti esterifikace.

Za podmínek způsobu podle vynálezu není zásada nikdy přítomna v přebytku, protože okamžitě dochází k reakci s kyselinou v esterifikační směsi za vzniku aniontu kyseliny. Rychlost přidávání zásady je nutno řídit, protože rychlé přidávání by způsobilo příliš velké množství· aniontu kyseliny. Protože toto množství má být v esterifikační směsi pokud možno nízké, . měla by být rychlost 'vzniku aniontu kyseliny přibližně ' stejná jako esterifikační rychlost. · · Rychlost vzniku aniontu kyseliny je závislá na koncentraci zásady a na rychlosti jejího přidávání.

Rychlost · esterifikace kyseliny závisí na celkovém množství substituéntu v poloze 3 cefalosporinové kyseliny a na reaktivitě použitého halogenesteru. Například cefalosporlnové kyseliny s methylovými · ' skupinami, acetoxymethylovými skupinami · nebo methylthioskupinami v poloze · 3 lze esterifikovat ' daleko rychleji než kyseliny s · heterocyklickými substituenty.

Poměrná reaktivita halogenmethylesterů závisí spíše na elektronegativitě halogenového substituéntu než na esteričké skupině. Jodmethylestery a brommethylestery jsou reaktivnější než chlorované estery a. · z tohoto důvodu jsou také výhodnější. Esterová skupina jako taková může také mít' sterické účinky v případě, ' že · jde například · o pivalát. Jinak je však možno říci, že pomalejší rychlost, způsobenou sterickým účinkem, je možno vyvážit tak, že se užije reaktivnější jodmethylpivalát nebo brommethylpivalát.

Odborníkům v chemii cefalosporinů bude Zřejmé, že · 'v jednotlivých případech bude rychlost přidávání zásady záviset na použité cefalosporinové kyselině a užitém halogenmethylesteru. Zásada se přidává ' tak rychle, aby vznik aniontu kyseliny probíhal přibližně stejně rychle jako etterlfikace, přičemž esterifikační rychlost · je různá ' · pro různé kyseliny. Rychlost vzniku aniontu kyseliny je možno přibližně přizpůsobit rychlosti esterifikace například tak, že se

1. roztok příslušně ředí, nebo se

2. zásada přidává velmi pomalou rychlostí, nebo se

3. zásada přidává rychlostí, přibližně ekvivalentní rychlosti, kterou se sráží sůl, nebo

4. užije bromidový · ion ke zvýšení rychlosti esterifikace u málo reaktivních esterů.

Způsob 'podle' vynálezu se a výhodou provádí při použití vysoce zředěných roztoků zásady, které se přidávají řízenou rychlostí.

Zásada' ' se užívá ve zředěném roztoku v inertním 'rozpouštědle 'nebo jejich' směsi. Přestože koncentrace zásady není ' kritickou veličinou, užívá se obvykle koncentrace 0,10 až 1,0 mmolu vzhledem k užitému roz-. pouštědlu. Je-li to žádoucí, je možno užít ještě zředěnější roztoky. Zásada se mimoto ředí přidáním k reakční směsi. Rychlost přidávání roztoku zásady je 'možno' řídit čerpadlem spojeným s . nastřikovacím zařízením nebo tak, že se zásada přidává po kapkách. V případě užití· jodmethylesterů a brommethylesterů je výhodná rychlost přidávání zásady 5 až 20 kapek za minutu. Pomalejší přidávání zásady je vhodné v případě, že jednou z reakčních složek · je chlormethylester. Bromidový ion' ve formě rozpustné soli je možno přidávat k esterifikační směsi ke zvýšení reaktivity chlormethylesteru. Mimoto · je rychlost srážení soli zásady z ' roztoku nepřímým indikátorem rychlosti esterifikace a přidávání zásady je tedy možno řídit podle tohoto srážení. Přidávání zásady by obecně řečeno · mělo trvat velmi dlouho, například několik hodin při použití dimethylformamidu jako výhodného rozpouštědla, přičemž rychlost se stanoví podle objevení se sraženiny vzniklé soli.

Při zachování svrchu uvedených výhodných podmínek pomalého přidávání zředěné zásady vznikají dostatečně nízké koncentrace anionu kyseliny v esterifikační směsi a tím je minimální i isomerace dvojné vazby. '

Reakce· se ' obvykle provádí při teplotě nižší než · · 50 °C, s výhodou · 20 až 30' °C. Reakce je v podstatě ' dovršena po 2 až 24 hodinách, obvykle 4 až ' 14 hodin. Produkt je · možno K získání lepších výsledků ' probíhá reakce obvykle 4 až 14 hodin. · Produkt je možno izolovat ·· tak, že se reakční směs vlije do vhodného organického rozpouštědla, nemísitelného s vodou jako do ethylacetátu · nebo · chloroformu a vzniklý roztok se · promyje· přebytkem · vody, aby bylo možno zbavit výsledný produkt užitého reakčního · rozpouštědla a solí. Nezreagovaná karboxylové kyselina v organické fázi se vymývá · zředěnou 'zásadou, například zředěným hydroxidem sodným nebo hydrogenuhličitanem sodným bez isomerace vzniklého esteru. Este-r se obvykle izoluje ve formě pevné látky a je možno· jej dále čistit běžnými způsoby jako ' krystalizací · nebo chromatografií.

Cefalosporinová kyseliny obecného vzorce II, které jsou výchozími látkami při provádění způsobu podle vynálezu je možno vyrobit způsoby, které byly popsány velmi podrobně v · US patentových spisech číslo 3 516 997, 3 641021, 3 743 .644 a 3 766 175.

Halogenmethylestery alkankyselin obecného vzorce ' III jsou látky, které je možno snadno získat. Například chlormethylacetát je · možno · vyrobit podle · publikace M. · Descude, Bull. Soc. Chim. France [3], 27, 867 (1902). ·.

Příkladem cefalosporinových kyselin, kterých je · možno · užít při provádění způsobu podle vynálezu mohou být · následující látky:

kyselina 7-acetamido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylová, kyselina 7-acetamldo-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylová, kyselina 7-acetamido-3-methylthiomethyl-3-cefem-4-'kanboxyiová, kyselina 7-acetamido-3- (2-me.thyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl-thiomethyl) -3-cef em-4-ka'rboxylová, kyselina 7-acetamldo-3- (1-methylll,2,3,4-tetrazol-5-yl-thiome-thyl)-3-cef em-4-karboxylová, · kyselina 7- (2-f enylacetamldo )-3-methyl-3-cefem-4-karboxylová, kyselina 7-(2-f enylacetamldo )-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylová, ’ kyselina 7-:( 2-fenylacetamldo )-3-methylthiomethyl-3-cefem-4-karboxylová, kyselina 7-(2-fenylacetamldo)-3-[2-methyl-l.,3,4-thiadiazol-5-^-^lll^i(^i^e^tl^^l) -3-cef em-4-karboxylová, kyselina 7- (2-fenylacetamldo )-3-( 1-melhyl-l,2,3,4-telrazol-5-ylthlomethyl )-3-cefem-4-karboxylová, kyselina 7-(2-f enoxyacetamido )-3-methyl^-cefem-d-karboxylová, . .

kyselina 7- (2-f enoxyacetamido) -3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karl^oxyl^^vá, kyselina · 7- (2-f enoxyacetamido )-3-methylthiomethyl)-3-cef em-4-karboxylÓvá, . kyselina 7- (2-ftnoxyacetamido )-3-( 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová, kyselina 7- (2-fenoxyacetamido) -3- (1-me11ιι1-1,2,3,4--θ^ azohS-ylthiomethyl )-3--cefem-4-karbóxylová, kyselina 7-(2-( 2-thienyl) acetamido ]-3-mtthyl-3-ctftm-4-karboxylová, kyselina 7-(2-( 2-thieny 1) acetamido ] -3-aceloxymelhyl-3-cefem-4-kárboxylová, kyselina 7-(2-( 2-thienyl) acetamido] -3-methy1thicmethyU3-cefem-4- . -karboxylové, kyselina 7-[2-(2-lhienyl)acelamldo]-3- (2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl) -3-cef em-4-karboxylová, kyselina 7-(2-( 2-thienyl Jacetamido ] -3«( l-mtlhyl-l.,t,3,4ltetгzzl--5-yllhlo- · methyl) -3-cef em-4-karbo.xylová, kyselina 7-mandlamido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylová, j kyselina 7-mandlamido-3-acetoxymethyl^-cefem^-karboxylová, kyselina 7-mandlamIdo-3-methylthlomethyl-3-cefem-4-karboxylová, kyselina 7-mandlamido-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl) -3-cef em-4-kanboxylová, · · · :

kyselina 7-mandlámido-3- (1-теШу1-1,2,3,4-tztra5ol-5-ylthtome)hз-)tЗ-cef em-4-karboxylová, ·· ,.·.·· .

10 kyselina 7- (α-fenyl-N-t-butoxy-karbpnyl· glycy lamino) -3-methyl-3-cef em-4-karboxylová, * kyselina 7-(a'-fenyl-N-t-butoxykarbonylglycylamino) -3-me thylthiomethyl-3-cefem-4-karboxylová, kyselina 7- [2- [1,2,3,4-te trazol-l-yl )acetamido ] -3-methyl-3-cefem-4-karboxylová, kyselina 7-(2-( 1,2,3,4-tetrazol-l-yl) acetamido ] -3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylová, kyselina 7-(2-( 1,2,3,4-tetrazol-l-yl )acetamido ] -3-methy lthiomethyl-3-cef em-4-karboxylová, kyselina 7-(2-( 1,2,3,4-tetrazol-l-yl) acetamido ] -3- (2-methyl-l, 3,4-thiadiazol-5-ylthiom'ethyl)-3-cefem-4-karboxylová, kyselina . 7-[ 2-(1,2,3,4-tetrazol-l-yl )acetamido ] -3- (l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cefem-4-karboxylová, kyselina 7* O-í oř my Imandlamido) -3-methyl-3-cefem-4-karboxylová, kyselina 7- (O-f ormylmandlamido) -3-acetoxymethyl-3-cefem-4-kaTboxylová, kyselina 7- (O-f ormyl.mandlamido) -3-methylthiomethyl-3-cefem-4-karboxylová, kyselina 7- (O--ormy ymand lamid o )-3-

- (2-methylll,3,4-thladiazoi-5-ylthlomeťhyl)-3-ce'f em-4-karboxylová a kyselina 7- (O-íormylmandlamldo )-3-

- (l-methyl-l,2,3,4-tetr azol-5-ylthiomathyl)-3-cef em-4-karboxylová.

Příklad 1

K roztoku 4,62 g 7-D-mandlamido-3-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, 1,53 g ' chlormethylpivalátu a 1,03 . g bromidu sodného ve 25 ml dimethylformamidu se po kapkách přidá roztok 1,81 . g dlcyklohexylaminu v 15 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá 12 hodin při ' teplotě místnosti, pak se zfiltruje a filtrát se přidá k 700 ml éthylacetátu. Organické roztoky se postupně promývají nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vodným roztokem hydrogenuhličltanu sodného, 1 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodou. Organický roztok se zbaví vody a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 1,6 g krystalického odparku. Tento odparek se nechá překrystalovat z čerstvého ethylacetátu, čímž se získá pivaloyloxymethyl-7-D--nanidlamldo-3-(1-methyl-l,2,3,4 otetrazoi-5-ylthiome-hyl)-3-cef em-4-kar- . boxylát o teplotě tání 174 až 176 °C.

Analýza pro C24H28N6O7S2, (576) vypočteno:

49,99 % C, 4,89 . % H, 14,57 0/0 N;

nalezeno:. .

49,72 % C, 4,83 % H, 14,37 ' .% N.

NMR .(CDC15):

1,5 [s, 9H,-C(CH$)3]

3,7 (d, 2H, C-2H),

3,95 (s, 3H, N-CH3),

8,70 až 8,75 (d, 1H, N-H).

Příklad 2

4,25 g . (9,35 mmolu) kyseliny 7-(2-(1,2,3,-

4-traz^zol-y^l) acetamido ] -3- (2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthiomeťhyl)-3-cef em-4-karboxylové · a 4 ml brommethylacetátu, (6,12 g, 40 mmolů) se rozpustí ve směsi 50 ml acetonu a 25 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti, přičemž se v průběhu 2 hodin po ' kapkách přidá roztok 1,26 ml, 0,92 g (9,2 mmolu) triethylaminu ve 30 ml acetonu. Po skončeném přidávání se reakční směs dále míchá přes ' noc. Pak se směs zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha ve vakuu. Odparek se extrahuje 1 litrem ethylacetátu po podílech o objemu 200 ml. Jednotlivé extrakty se zfiltrují a slijí a filtrát se postupně promývá vodou, 3 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Ethylacetátová fáze se zbaví vody síranem sodným a rozpouštědlo se pak odpaří do sucha ve vakuu. Zbývající olejovitá kapalina stáním krystalizuje, krystalky se nechají překrystalovat z methanolu, čímž se získá . 0,4 g acetoxymethyl-7-[2-(1,2,3,4-tetrazol-l-yl ) acetamido ] -3- (2-me-hyl-l,3,4-thladiazol-5-y ythiomethyl) -3-cef em-4-karboxylátu o teplotě tání 115 až 117,5 °C. Tento produkt byl jednotný při preparativní chromatografii, . NMEOpektrum prokazuje přítomnost esteru s dvojnou vazbou v poloze 3 jako jediného produktu.

Analýza pro C17H16N8S3O6, (524,56) vypočteno:

38,93 % C, 3,07 % H, 21,36 % N, 18,34 % S; nalezeno*

38,74 o/o C, 3,29 % H, 21,10 «/o N, 18,09 % S.

Příklad 3 g (4,3 mmolu) kyseliny 7-mandlamldo-3- [l-methyltetrazol-S-yl) thiomethyl-3-cefem-4-karboxylové a 1,72 ml (17,2 mmolu) brommethylacetátu se rozpustí ve směsi ml acetonu a 10 ml dimethylformamidu.

ϋ

Směs se míchá při teplotě místnosti, přičemž se po kapkách v průběhu 1/2 hodiny přidá roztok 0,595 ml . (4,2 mmolu) triethylaminu ve 30 ml acetonu. Po skončeném přidávání se směs zflltruje a filtrát se odpaří do sucha ve vakuu. Odparek se rozpustí v chloroformu a roztok se postupně promývá vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného. Chloroformová fáze se zbaví vody síranem sodným a odpaří ve vakuu - na pěnovitý zbytek, ' tento . surový produkt při - chromatografii na tenké vrstvě silikagelu při použití ethylacetátu dává dvě skvrny. Produkt se pak‘nechá překrystalovat z methanolu, čímž se získá 0,151 gramu acetoxymethyl-7-D-mandlamldo-3- (1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yllhiomethyl) -3-cefem-4-karboxylátu o teplotě tání 126 až 130 °C -za rozkladu. NMR--pektrum krystalického produktu prokazuje přítomnost esteru s dvojnou vazbou v poloze 3 jako jediného produktu.

Analýza pro C21H22N6O7S2, (534).

vypočteno:

47,18 % C, 4,15 % H, 15,72 - % N, 12,00 % S; nalezeno:

47,03 % C, 4,11 % H, 15,45 % N, 12,05 % S.

NMR (CDCI3):

í 2,05 (s, 3H, C—CHs), .II o

3,6 ;(s, 2H, C-2H),

3,82 (s, 3H, N-CH3), -'.

8,05 (d, 1H, N-H). ...·' Z

Přikládá

V případě, že se užije ekvivalentní množství kyseliny 7-(D-2-formyloxy-2--enylacetamído) -3- (l-methyl-l^^-tetrazol^-ylthiomethyl^-cef em-4-karboxylové místo výchozího 7-D-mandlamidového derivátu a postup se jinak provádí podle příkladu 1, získá - se po překrystalování pivaloyloxymethyl-7-(D-2-formy·loxy-2--enylacetamldo)-3-(l-methyl-l,2,3,:-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylát o teplotě tání 155 až 156 °C.

Analýza pro C25H28N6O8S2, (604).

vypočteno:

49,66 % C, 4,67 0/0 H, 13,00 % N; nalezeno:

49,47 % C, 4,69 θ/ο H, 13,73 % N.

NMR - (CDC13):

á 1,23 [s, 9, (CH3)3C-],

3,74 (s, 2, C-2 methylen),

3,92 (s, 3, N-CHs),

4,25 [d, 1 (J = 13) C-3],

4,47 [d, 1 (J = 13) C-3], .·

4,97 [d, 1 (J = 5) C-6),

5,82 [d, 1(] = 5, J = 9) - C-7], · •5,85 [d, 1 (J = 6) OCH2O),

5.94 [d, 1 (J = 6) OCH2O],.

6.23 (š, 1, αΗ),

6,87 [d, 1 (J = 9) 7-NH),

7,38 (s, 5, aromatický),

8,17 (s, 1, OCHO).

Příklad 5

V - případě, že se užije ekvivalentní množství kyseliny 7-(D-2--oгmyl.oxy-2--enylacetamido ) -3- (l-methyl-l,2,3,:-tetrazol-5-ylthlomethyl)-3-cef em-^karboxylové - jako výchozí látky místo 7-D-mandlamidového derivátu a postup -se jinak provádí podle příkladu - 3, získá se po krystalizaci acetoxymethyl-7-(D-2-f ormylóxy-2-f enylacetamido )-3-( 1-methyl-l.Ž^^-tetr azol-5-yllhiomethyl) -3-ce- fem-Oarboxylát.

Analýza pro C22H22N6O8S2, (562). vypočteno:

46,97 θ/ο - C, 3,94 θ/ο H, 14,94 % N;

nalezeno:

46,92 % C, 4,06 % H, 14,74 % N.

NMR (CDC13):

a 2,14 (s, 3, CH3—CO2—CH2),

3,73 - (s, 2, C-2),

3.9 (s, 3, N-CH3),.

4.23 [d, 1 (J = 13) C-3),

4,53 [d, 1 (J == 13) C-3),..

4.95 [d, 1 (J = 5) C-6),

5.9 (m, 3, C-7 a OCH2O'),.

6,25 (s, 1, aCH),

7,4 (s, 5, aromatický),

6,92 [d, 1 (1 = 8) 7NH],

O y

8,15 (s, 1, —C ).

\ H

Příklad 6

3.96 g (0,01 - molu) kyseliny 7-[2-(2-thienyl) acetamido ] -3-acetoxymethylcef alosporanové a 6,12 g (0,04 molu) brommethylacetátu se rozpustí v 75 ml acetonu a míchá, přičemž se po kapkách v průběhu 3 hodin přidá roztok 1,73 ml 0,0097 molů diisopropylaminu ve 25 ml acetonu. Po skončeném přidávání se reakční - směs zfiltruje a filtrát - se uvede v suspenzi s ethylácetátem a znovu se zfiltruje. Pak se filtrát postupně promývá vodou, nasyceným roztokem- hydrogenlkarbonátu sodného a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří do sucha ve vakuu. Produkt stáním krystalizuje, načež se nechá překrystalovat ze směsi - benzenu a hexanu, čímž se získá 0,25 g acetoxýmethyl-7- [ 2- (2-thienyl) acetamido ] -3-acetoxyme- thyl-S-cefem-4-karboxyiátu o bodu tání 134 až 137 °C. '

Analýza pro CieHžoNžOaSí, (408,5).

vypočteno:

48,71 o/o c, ' 4,30 o/o H, 5,38 % N;

nalezeno:

48,79 O/o C, ' 4,53 % H, 6,16 % N.

NMR-spektrum, prováděné v -CDC13 má následující vlastnosti 5:

2,1 (d, acetát, acetát)

3,4 (AB-q, C-2 methylen)

3,8

4,9 (AB-q, G-3 methylen)

5,0 (d, C-6)

5.7 až 5,9 (m, C-7 a OCH2O)

6.7 (d, 7-NH)

6,95 až ' 7,4 (aromatický). .

Příklad 7

8,0 g (20 mmolů) 7-(2-(2-thienyl)acetamido ] -3-acetoxymethyl-3-cef em-4-karboxylové kyseliny a 3,3 g (22 mmolů) chlormethylpivalátu se rozpustí ve 100 ml acetonu. Směs se míchá při teplotě místnosti a současně se v průběhu 1 hodiny po kapkách přidává 2,5 ml (18 mmolů] triethylaminu. Výsledná směs se zpracovává ob16'6172 dobným způsobem jako' v příkladu 3, čímž se získá pivaloyloxymethyl-7-(2-(2-thienyl)acetamido]-3-acetoxymethy--3-cef em-4-karboxylát.

NMR-spektrum, prováděné . v CDCI3 má následující vlastnosti &

1,05 (s, C(CH3)₃],

2,0 (s, CH2OCOCH3). .

P ř í k 1 a d 8

3,48 g (10 mmolů]- 7-fenoxyaceaamďdo-3-methyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny a

1,65 g - (11 mmolů) chlormethylpivalátu ' se rozpustí v 60 - ml acetonu. Směs se míchá při teplotě místnosti a ' současně se . v průběhu 1 hodiny po kapkách přidá roztok

1,25 ml (9 mmolů] triethylaminu v acetonu. Reakční směs se pak zpracovává obdobným způsobem jako v příkladu 3, čímž se získá pivaloyloxymethyl-7-fenoxyacetamidol3-Inethyll3lCefeml4-karboxylát.

NMR-spektrum, prováděné v ' CDC13 má následující vlastnosti δ:

1,05 (s, - C(CHs)3] . .

2,05 (s, 'C-3 CHs)

3,30 (AB-q, C-Z methylen) .

4,5

4,95 (d, C-6)

5.2 až 6,0 (m, C-7, OCH2O)

6,7 až 7,7 (aromatický)

8.2 (7-NH).

Claims

1. Zzůsob -ýroby A^-cfaaossooinovvch -eterů obecného vzorce I

VYNALEZU

II CH-CI

CH₃ coocho-c-d ^z II * o

(!) kde

R znamená 2-fenoxyacetyl, N-t-butoxykarbonylfenylglycyl, 2-(2-thienyl Jacetyl, 2-(1,2₁3,4--otrazo)ll-yllacetyl nebo zbytek obecného vzorce' kde

R3 znamená atom vodíku nebo alkanoyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

Ri znamená atom vodíku, acetoxyзkuoil nu, (2-meahyl-0,3,4-ahiadiazol·-5-yl)thioskupinu nebo (llmethyl-l,2,3,4-tetrazoll5lyl)l thioskupinu v případě, že R znamená Nlterc.butoxykarbo)nylffnylglycyl, znamená Ri atom vodíku,

Rz znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlí196272 ku, reakcí A³-cefalosporinové kyseliny obecného vzorce II kde

R a Ri mají svrchu uvedený význam s halogenmethylesterem alkankyseliny obecného vzorce III

O

II

X—CHžO—C—R2 (III), kde

Rž má svrchu uvedený význam a

X znamená atom chloru nebo bromu za přítomnosti zásady v inertním rozpouštědle při teplotě nižší než 50 °C s následnou· izolací produktu, vyznačující se tím, že se za

2 až 24 hodiny přidá ekvivalent zásady к ekvimolární směsi kyseliny a halogenmethylesteru při rychlosti, za které vznik aniontu kyseliny je ekvivalentní rychlosti esterifikace.

2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se jako výchozí látky užije sloučeniny vzorce II, v níž R znamená 2-fenoxyacetyl, N-t-butoxykarbonylfenylglycyl, 2-(2-thienyljacetyi nebo 2-(l,2,3,4-tetrazol-l-yl)acetyl.

3. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se jako výchozích látek užije sloučeniny obecného vzorce II, v níž R znamená zbytek obecného vzorce

9 CH-CI kde

R3 znamená atom vodíku nebo alkanoyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

Ri znamená (l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yljthioskupinu a sloučeniny obecného vzorce III, v níž R2 znamená methyl, ethyl, isopropyl nebo t-butyl.