CS196272B2 - Method of producing delta up 3-cephalosporin esters - Google Patents
Method of producing delta up 3-cephalosporin esters Download PDFInfo
- Publication number
- CS196272B2 CS196272B2 CS753481A CS348175A CS196272B2 CS 196272 B2 CS196272 B2 CS 196272B2 CS 753481 A CS753481 A CS 753481A CS 348175 A CS348175 A CS 348175A CS 196272 B2 CS196272 B2 CS 196272B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- acid
- carboxylic acid
- cephem
- base
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title abstract description 14
- -1 alkanoyloxymethyl cephalosporin esters Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 45
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 23
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 abstract description 12
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 14
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N bromomethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCBr NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 4
- SMJYMSAPPGLBAR-UHFFFAOYSA-N chloromethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCl SMJYMSAPPGLBAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- ACBDNFPUXYGKPT-UHFFFAOYSA-N bromomethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCBr ACBDNFPUXYGKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N N-Ethylaniline Chemical compound CCNC1=CC=CC=C1 OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940006460 bromide ion Drugs 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003335 steric effect Effects 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJJYDNKVEGMTBM-FBMWCMRBSA-N (6r)-3-(acetyloxymethyl)-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 WJJYDNKVEGMTBM-FBMWCMRBSA-N 0.000 description 1
- GOFCPYKUMJBHBH-FBMWCMRBSA-N (6r)-3-(acetyloxymethyl)-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 GOFCPYKUMJBHBH-FBMWCMRBSA-N 0.000 description 1
- IYNQZPTYTYFUPZ-FBMWCMRBSA-N (6r)-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)COC=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 IYNQZPTYTYFUPZ-FBMWCMRBSA-N 0.000 description 1
- XZWUXKVIZOHFTC-QHDYGNBISA-N (6r)-7-acetamido-3-(acetyloxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(COC(C)=O)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)C)[C@H]21 XZWUXKVIZOHFTC-QHDYGNBISA-N 0.000 description 1
- VMZFBPKXDAYFCI-OMNKOJBGSA-N (6r)-7-acetamido-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1C(C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)C)CC=1CSC1=NN=NN1C VMZFBPKXDAYFCI-OMNKOJBGSA-N 0.000 description 1
- LKKFYNULQQYBOV-IOJJLOCKSA-N (6r)-7-acetamido-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)C)[C@H]21 LKKFYNULQQYBOV-IOJJLOCKSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 1-methyltetrazole Chemical compound CN1C=NN=N1 OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfoxide Chemical compound CCS(=O)CC CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N iodomethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCI PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- UXOUKMQIEVGVLY-UHFFFAOYSA-N morin Natural products OC1=CC(O)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 UXOUKMQIEVGVLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby A3-cefalosporinových esterů.
Myšlenka esteriflkovat antibiotika /3-laktamového typu k usnadnění absorbce při perorálním , podávání je známa. Vysvětlení problémů, které jsou s esterifikací spojeny zejména- v případě cefalosporinových antibiotik je uvedeno v publikaci Binderup a spol., J. Antibloticš, 24, - 767 (1971). Sodná sůl cefalotinu se například převádí na směs A2- a .-V-acetoxymethylesteru reakcí s chlormethylacetátem. V případě, že je nutno získat čistý, -při ' perorálním podání účinný A3-acetoxymethyles.ter, oxiduje se směs isomerů kyselinou m-chlorperbenzoovou za vzniku Δ3-šulfoxidového esteru. Tento sulfoxld se redukuje na sulfid chloridem fosforitým způsobem, popsaným v publikaci Kaiser a další, J. Org. Chem., 35, 2430 (1970). Isomerní směsi A2- a A3-esterů je také možno od sebe oddělit velmi pracnými chromatografickými postupy.
Problém svrchu uvedených dvojných vazeb a jejich isomerace byl diskutován Murphym a Webberem v publikaci „Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology“, Ε. H. Flynn, Ed., Academie Press, New York a Londýn, 1972, str. 147 až 151 a 172 až 176.
Vlastní příčinou isomerace. při známých esterifikačníc-h postupech při použití soli kyseliny cefalosporinové s dvojnou vazbou v poloze 3 je přítomnost poměrně vysokých počátečních koncentrací kyseliny v reakční směsi. Přítomnost aniontu kyseliny v. přebytku vyvolává isomeraci dvojné vazby v poloze 3 v esteru jako výsledném produktu. Z toho vyplývá, že počáteční stupně esteriíikačních způsobů až dosud známých, které jsou vyznačeny vysokou koncentrací aniontu kyseliny a nízkou koncentrací esteru jako produktu dávají vznik podmínkám, které jsou velmi příznivé pro vznik dvojné vazby v poloze 2. V dalších stupních esterifikace je pak koncentrace anionu kyseliny nižší, v této době však už určité množství esteru bylo převedeno na isomer s dvojnou vazbou v poloze 2.
Mimoto Cocker a spol. v publikaci ' J. Chem. Soc., 1142 (1966) prokázali, že í přítomnost zásady způsobuje isomeraci dvojné vazby v poloze 3 u kyseliny cefalosporinové nebo jejího esteru. Přítomnost zásady v esterifikační směsi může tedy vyvolat vznik směsi isomerních esterů, která se pak velmi nesnadno dělí.
Morin a spol., J. Am. Chem. Soc., 91, 1401 (1969), prokázali, že za alkalických podmínek rovnovážný stav dvojných vazeb v poloze 2 a 3 pravděpodobně odráží rozdíl
198272 ν' poměru substituentů, jejichž · větší část se nachází v poloze 3 cefalosporinové sloučeniny.
Vynález se týká způsobu esterifikace . kyseliny cefalosporinové s dvojnou vazbou v poloze 3 a jejích derivátů za vzniku esterů s dvojnou. vazbou v téže poloze s minimálním množstvím· isomerů s dvojnou vazbou v poloze 2. Cefalosporinové estery získané způsobem podle vynálezu vyžadují pouze jednoduché způsoby čištění, protože množství balastních látek je velmi malé.
Acyloxymethylestery cefalosporinu s dvojnou vazbou v poloze 3, . vyrobené způsobem podle vynálezu, jsou antibiotika s velmi snadnou vstřebatelností při perorálním podání. různých derivátů penicilinu byly · popsány v publikaci Daehne a spol. v J. Med. Chem. 13, 607 (1970) a v US patentových spisech číslo
578·570', · ··· 2 650 218, 3 250 679, 3 654 265, · 679 663, 3 719 668, 3 720 664, 3 720 ·665.
Acy)oxymethylesttry různých · cefalosporinových sloučenin byly popšáný v US patentových spisech č. 3 485 819, 3 488 729, 3 708 479 a v DE patentovém spisu č. .2 230 620 a BE patentovém spisu č. 784 800.
Vynález se tedy týká zlepšeného způsobu výroby cefalosporinových esterů s dvojnou vazbou v . poloze · 3 obecného vzorce I
kde. ... . . . '
R.. znamená ·. 2-fenoxyacet-yl, . · · N-butoxykarbonylfeny|gy,cyl, . 2-(2-thlenyl)acetyl, . 2-(1,2y33-tfA-ýrl-yt-)acetyl nebo zbytek obecného.-vzorQe · . ;.
; R3 · .znamená · atom vodíku,· nebo alkanoyl o-l, až . á atomech uhlíku,
Ri · · znamená · atom · vodíku, acetoxyskupinu,· · - · (2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yljthioskupinu . .. nebo · (l-methyl-l,2,3,4-tetrazoí-5-yl)thioskupinu- v · · případě, že R znamená N-terc.butoxykarbonylfenylglycyl, znamená Ri atom vodíku, . · Rz znamená alkyl o· 1 · až 4 atomech uhlíku, reakcí A3-cefalosporinové kyseliny s dvojnou vazbou v poloze 3 obecného vzorce II .
kde
R a · Ri mají svrchu uvedený význam s halogenmethylesterem alkankyseliny obecného vzorce III
O
II
X—CH2O—C—R2 (III), kde ··· ·, ........- -..............
Rz má svrchu uvedený význam a
X znamená · · atom · chloru nebo bromu, za přítomnosti zásady v inertním rozpouštědle při teplotě nižší než 50 °C s následnou izolací produktu, přičemž toto zlepšení · spočívá v tom, že se přidá ekvivalent zásady k ekvimolární · směsi kyseliny a halogenmethylesteru tak- rychle, že . , rychlost vzniku aniontu kyseliny je přibližně · ekvivalentní rychlosti esterifikace v době 2 až 24 hodin.
Způsobem podle vynálezu je možno získat celou řadu nových sloučenin, přičemž výhodné sloučeniny podle vynálezu je možno vyjádřit obecným vzorcem I, v němž
R znamená zbytek vzorce
kde
R3 znamená atom · vodíku nebo alkanoyl o · 1 až · 4 atomech uhlíku,
Ri · znamená (l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yljthioskupinu a
Rz znamená methyl, · ethyl, isopropyl nebo t-butyl. .
, · Po esterifikaci je možno odstranit skupinu N-t-butoxykarbonylovou působením kyseliny mravenčí nebo kyseliny trifluorobtové, čímž se získá antibioticky účinný ester 7- (Qř-fenylglycylamino· ] cefalosporinu.
Termín „halogen“ používaný vzhledem · k halogenmethylovému esteru znamená atom chloru nebo bromu. · Typickým příkladem· halogenmethylesterů alkankyselin, ..kterých je možno užít k provádění způsobu podle vynálezu jsou: chlormethylacetát, brommethylacetát, brommethyl-n-propionát, · .. brommethylpivalát a chlormethylpivalát. Výhodnými halogenme^^^^ alkankyselin jsou chlormethylacetát, brommethylacetát, chlormethylpivalát · a brQmmethylpivalát .....
1'9 6'272
Este-rifikace se s výhodou provádí v inertním organickém rozpouštědle za přítomnosti vhodné zásady. Vhodnými inertními rozpouštědly jsou · amidy, halogenované uhlovodíky, sulfoxidy, ethery a ketony. Příkladem inertních' rozpouštědel je acetonitril, Ν,Ν-dimethylformámid (DMF), N;N-dimethylacetamld (DMAC), dichlormethan, chloroform, dimethylsulfoxid (DMSO), diethylsulfoxid, ' diethylether, dioxan, tetrahydrofuran (THF), ' aceton a methylethylketon. · Je možno užít kterékoli · rozpouštědlo, ' výhodnými rozpouštědly jsou dimethylformamid, aceton a acetonitril. .
Zásada, která še užívá při provádění esterifikace pomáhá vytvářet anion kyseliny a zároveň působí jako činidlo, které kyselinu váže. Použitá zásada může ' být organického nebo anorganického původu. Vhodnými organickými zásadami jsou · například sekundární a terciární aminy, · jako dicyklohéxylamin, N-ethylanilin, morfolin, diethylamin, Ν,Ν-diethylanilin,· N-methylmorfolin, pyridin · a ' triethylamin. Při provádění způsobu podle vynálezu je možno užít i sekundární aminy, protože reagují s cefalosporinovou kyselinou daleko snáze než s halogenmethylésterem.
Při provádění způsobu podle vynálezu je možno užít i anorganické zásady, například hydrogenuhličitany alkalických kovů, uhličitany nebo hydroxidy alkalických kovů, například hydrogenuhličitan sodný, uhličitan lithný a hydroxid draselný. S výhodou se užijí hydroxidy alkalických kovů, rozpuštěné v co nejmenším množství vody ' a · tento roztok se · pak ředí výhodnými rozpouštědly za vzniku homogenních roztoků. r
Výhodnými zásadami pro použití ' při provádění způsobu podle vynálezu jsou dicyklohexylamin, triethylamin a pyridin.
Výhodné množství ' zásady při esterifikačním postupu· je 1 ekvivalent vzhledem ke kyselině cefalosporinové. Kyselina cefalosporinová a halogenester jako reakční látky se s výhodou mísí v ekvimolárních množstvích. V některých · případech je však možno užít přebytek halogenmethylesteru pro zvýšení účinnosti esterifikace.
Za podmínek způsobu podle vynálezu není zásada nikdy přítomna v přebytku, protože okamžitě dochází k reakci s kyselinou v esterifikační směsi za vzniku aniontu kyseliny. Rychlost přidávání zásady je nutno řídit, protože rychlé přidávání by způsobilo příliš velké množství· aniontu kyseliny. Protože toto množství má být v esterifikační směsi pokud možno nízké, . měla by být rychlost 'vzniku aniontu kyseliny přibližně ' stejná jako esterifikační rychlost. · · Rychlost vzniku aniontu kyseliny je závislá na koncentraci zásady a na rychlosti jejího přidávání.
Rychlost · esterifikace kyseliny závisí na celkovém množství substituéntu v poloze 3 cefalosporinové kyseliny a na reaktivitě použitého halogenesteru. Například cefalosporlnové kyseliny s methylovými · ' skupinami, acetoxymethylovými skupinami · nebo methylthioskupinami v poloze · 3 lze esterifikovat ' daleko rychleji než kyseliny s · heterocyklickými substituenty.
Poměrná reaktivita halogenmethylesterů závisí spíše na elektronegativitě halogenového substituéntu než na esteričké skupině. Jodmethylestery a brommethylestery jsou reaktivnější než chlorované estery a. · z tohoto důvodu jsou také výhodnější. Esterová skupina jako taková může také mít' sterické účinky v případě, ' že · jde například · o pivalát. Jinak je však možno říci, že pomalejší rychlost, způsobenou sterickým účinkem, je možno vyvážit tak, že se užije reaktivnější jodmethylpivalát nebo brommethylpivalát.
Odborníkům v chemii cefalosporinů bude Zřejmé, že · 'v jednotlivých případech bude rychlost přidávání zásady záviset na použité cefalosporinové kyselině a užitém halogenmethylesteru. Zásada se přidává ' tak rychle, aby vznik aniontu kyseliny probíhal přibližně stejně rychle jako etterlfikace, přičemž esterifikační rychlost · je různá ' · pro různé kyseliny. Rychlost vzniku aniontu kyseliny je možno přibližně přizpůsobit rychlosti esterifikace například tak, že se
1. roztok příslušně ředí, nebo se
2. zásada přidává velmi pomalou rychlostí, nebo se
3. zásada přidává rychlostí, přibližně ekvivalentní rychlosti, kterou se sráží sůl, nebo
4. užije bromidový · ion ke zvýšení rychlosti esterifikace u málo reaktivních esterů.
Způsob 'podle' vynálezu se a výhodou provádí při použití vysoce zředěných roztoků zásady, které se přidávají řízenou rychlostí.
Zásada' ' se užívá ve zředěném roztoku v inertním 'rozpouštědle 'nebo jejich' směsi. Přestože koncentrace zásady není ' kritickou veličinou, užívá se obvykle koncentrace 0,10 až 1,0 mmolu vzhledem k užitému roz-. pouštědlu. Je-li to žádoucí, je možno užít ještě zředěnější roztoky. Zásada se mimoto ředí přidáním k reakční směsi. Rychlost přidávání roztoku zásady je 'možno' řídit čerpadlem spojeným s . nastřikovacím zařízením nebo tak, že se zásada přidává po kapkách. V případě užití· jodmethylesterů a brommethylesterů je výhodná rychlost přidávání zásady 5 až 20 kapek za minutu. Pomalejší přidávání zásady je vhodné v případě, že jednou z reakčních složek · je chlormethylester. Bromidový ion' ve formě rozpustné soli je možno přidávat k esterifikační směsi ke zvýšení reaktivity chlormethylesteru. Mimoto · je rychlost srážení soli zásady z ' roztoku nepřímým indikátorem rychlosti esterifikace a přidávání zásady je tedy možno řídit podle tohoto srážení. Přidávání zásady by obecně řečeno · mělo trvat velmi dlouho, například několik hodin při použití dimethylformamidu jako výhodného rozpouštědla, přičemž rychlost se stanoví podle objevení se sraženiny vzniklé soli.
Při zachování svrchu uvedených výhodných podmínek pomalého přidávání zředěné zásady vznikají dostatečně nízké koncentrace anionu kyseliny v esterifikační směsi a tím je minimální i isomerace dvojné vazby. '
Reakce· se ' obvykle provádí při teplotě nižší než · · 50 °C, s výhodou · 20 až 30' °C. Reakce je v podstatě ' dovršena po 2 až 24 hodinách, obvykle 4 až ' 14 hodin. Produkt je · možno K získání lepších výsledků ' probíhá reakce obvykle 4 až 14 hodin. · Produkt je možno izolovat ·· tak, že se reakční směs vlije do vhodného organického rozpouštědla, nemísitelného s vodou jako do ethylacetátu · nebo · chloroformu a vzniklý roztok se · promyje· přebytkem · vody, aby bylo možno zbavit výsledný produkt užitého reakčního · rozpouštědla a solí. Nezreagovaná karboxylové kyselina v organické fázi se vymývá · zředěnou 'zásadou, například zředěným hydroxidem sodným nebo hydrogenuhličitanem sodným bez isomerace vzniklého esteru. Este-r se obvykle izoluje ve formě pevné látky a je možno· jej dále čistit běžnými způsoby jako ' krystalizací · nebo chromatografií.
Cefalosporinová kyseliny obecného vzorce II, které jsou výchozími látkami při provádění způsobu podle vynálezu je možno vyrobit způsoby, které byly popsány velmi podrobně v · US patentových spisech číslo 3 516 997, 3 641021, 3 743 .644 a 3 766 175.
Halogenmethylestery alkankyselin obecného vzorce ' III jsou látky, které je možno snadno získat. Například chlormethylacetát je · možno · vyrobit podle · publikace M. · Descude, Bull. Soc. Chim. France [3], 27, 867 (1902). ·.
Příkladem cefalosporinových kyselin, kterých je · možno · užít při provádění způsobu podle vynálezu mohou být · následující látky:
kyselina 7-acetamido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylová, kyselina 7-acetamldo-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylová, kyselina 7-acetamido-3-methylthiomethyl-3-cefem-4-'kanboxyiová, kyselina 7-acetamido-3- (2-me.thyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl-thiomethyl) -3-cef em-4-ka'rboxylová, kyselina 7-acetamldo-3- (1-methylll,2,3,4-tetrazol-5-yl-thiome-thyl)-3-cef em-4-karboxylová, · kyselina 7- (2-f enylacetamldo )-3-methyl-3-cefem-4-karboxylová, kyselina 7-(2-f enylacetamldo )-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylová, ’ kyselina 7-:( 2-fenylacetamldo )-3-methylthiomethyl-3-cefem-4-karboxylová, kyselina 7-(2-fenylacetamldo)-3-[2-methyl-l.,3,4-thiadiazol-5-^-^lll^i(^i^e^tl^^l) -3-cef em-4-karboxylová, kyselina 7- (2-fenylacetamldo )-3-( 1-melhyl-l,2,3,4-telrazol-5-ylthlomethyl )-3-cefem-4-karboxylová, kyselina 7-(2-f enoxyacetamido )-3-methyl^-cefem-d-karboxylová, . .
kyselina 7- (2-f enoxyacetamido) -3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karl^oxyl^^vá, kyselina · 7- (2-f enoxyacetamido )-3-methylthiomethyl)-3-cef em-4-karboxylÓvá, . kyselina 7- (2-ftnoxyacetamido )-3-( 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová, kyselina 7- (2-fenoxyacetamido) -3- (1-me11ιι1-1,2,3,4--θ^ azohS-ylthiomethyl )-3--cefem-4-karbóxylová, kyselina 7-(2-( 2-thienyl) acetamido ]-3-mtthyl-3-ctftm-4-karboxylová, kyselina 7-(2-( 2-thieny 1) acetamido ] -3-aceloxymelhyl-3-cefem-4-kárboxylová, kyselina 7-(2-( 2-thienyl) acetamido] -3-methy1thicmethyU3-cefem-4- . -karboxylové, kyselina 7-[2-(2-lhienyl)acelamldo]-3- (2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl) -3-cef em-4-karboxylová, kyselina 7-(2-( 2-thienyl Jacetamido ] -3«( l-mtlhyl-l.,t,3,4ltetгzzl--5-yllhlo- · methyl) -3-cef em-4-karbo.xylová, kyselina 7-mandlamido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylová, j kyselina 7-mandlamido-3-acetoxymethyl^-cefem^-karboxylová, kyselina 7-mandlamIdo-3-methylthlomethyl-3-cefem-4-karboxylová, kyselina 7-mandlamido-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl) -3-cef em-4-kanboxylová, · · · :
kyselina 7-mandlámido-3- (1-теШу1-1,2,3,4-tztra5ol-5-ylthtome)hз-)tЗ-cef em-4-karboxylová, ·· ,.·.·· .
10 kyselina 7- (α-fenyl-N-t-butoxy-karbpnyl· glycy lamino) -3-methyl-3-cef em-4-karboxylová, * kyselina 7-(a'-fenyl-N-t-butoxykarbonylglycylamino) -3-me thylthiomethyl-3-cefem-4-karboxylová, kyselina 7- [2- [1,2,3,4-te trazol-l-yl )acetamido ] -3-methyl-3-cefem-4-karboxylová, kyselina 7-(2-( 1,2,3,4-tetrazol-l-yl) acetamido ] -3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylová, kyselina 7-(2-( 1,2,3,4-tetrazol-l-yl )acetamido ] -3-methy lthiomethyl-3-cef em-4-karboxylová, kyselina 7-(2-( 1,2,3,4-tetrazol-l-yl) acetamido ] -3- (2-methyl-l, 3,4-thiadiazol-5-ylthiom'ethyl)-3-cefem-4-karboxylová, kyselina . 7-[ 2-(1,2,3,4-tetrazol-l-yl )acetamido ] -3- (l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cefem-4-karboxylová, kyselina 7* O-í oř my Imandlamido) -3-methyl-3-cefem-4-karboxylová, kyselina 7- (O-f ormylmandlamido) -3-acetoxymethyl-3-cefem-4-kaTboxylová, kyselina 7- (O-f ormyl.mandlamido) -3-methylthiomethyl-3-cefem-4-karboxylová, kyselina 7- (O--ormy ymand lamid o )-3-
- (2-methylll,3,4-thladiazoi-5-ylthlomeťhyl)-3-ce'f em-4-karboxylová a kyselina 7- (O-íormylmandlamldo )-3-
- (l-methyl-l,2,3,4-tetr azol-5-ylthiomathyl)-3-cef em-4-karboxylová.
Příklad 1
K roztoku 4,62 g 7-D-mandlamido-3-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, 1,53 g ' chlormethylpivalátu a 1,03 . g bromidu sodného ve 25 ml dimethylformamidu se po kapkách přidá roztok 1,81 . g dlcyklohexylaminu v 15 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá 12 hodin při ' teplotě místnosti, pak se zfiltruje a filtrát se přidá k 700 ml éthylacetátu. Organické roztoky se postupně promývají nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vodným roztokem hydrogenuhličltanu sodného, 1 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodou. Organický roztok se zbaví vody a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 1,6 g krystalického odparku. Tento odparek se nechá překrystalovat z čerstvého ethylacetátu, čímž se získá pivaloyloxymethyl-7-D--nanidlamldo-3-(1-methyl-l,2,3,4 otetrazoi-5-ylthiome-hyl)-3-cef em-4-kar- . boxylát o teplotě tání 174 až 176 °C.
Analýza pro C24H28N6O7S2, (576) vypočteno:
49,99 % C, 4,89 . % H, 14,57 0/0 N;
nalezeno:. .
49,72 % C, 4,83 % H, 14,37 ' .% N.
NMR .(CDC15):
1,5 [s, 9H,-C(CH$)3]
3,7 (d, 2H, C-2H),
3,95 (s, 3H, N-CH3),
8,70 až 8,75 (d, 1H, N-H).
Příklad 2
4,25 g . (9,35 mmolu) kyseliny 7-(2-(1,2,3,-
4-traz^zol-y^l) acetamido ] -3- (2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthiomeťhyl)-3-cef em-4-karboxylové · a 4 ml brommethylacetátu, (6,12 g, 40 mmolů) se rozpustí ve směsi 50 ml acetonu a 25 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti, přičemž se v průběhu 2 hodin po ' kapkách přidá roztok 1,26 ml, 0,92 g (9,2 mmolu) triethylaminu ve 30 ml acetonu. Po skončeném přidávání se reakční směs dále míchá přes ' noc. Pak se směs zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha ve vakuu. Odparek se extrahuje 1 litrem ethylacetátu po podílech o objemu 200 ml. Jednotlivé extrakty se zfiltrují a slijí a filtrát se postupně promývá vodou, 3 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Ethylacetátová fáze se zbaví vody síranem sodným a rozpouštědlo se pak odpaří do sucha ve vakuu. Zbývající olejovitá kapalina stáním krystalizuje, krystalky se nechají překrystalovat z methanolu, čímž se získá . 0,4 g acetoxymethyl-7-[2-(1,2,3,4-tetrazol-l-yl ) acetamido ] -3- (2-me-hyl-l,3,4-thladiazol-5-y ythiomethyl) -3-cef em-4-karboxylátu o teplotě tání 115 až 117,5 °C. Tento produkt byl jednotný při preparativní chromatografii, . NMEOpektrum prokazuje přítomnost esteru s dvojnou vazbou v poloze 3 jako jediného produktu.
Analýza pro C17H16N8S3O6, (524,56) vypočteno:
38,93 % C, 3,07 % H, 21,36 % N, 18,34 % S; nalezeno*
38,74 o/o C, 3,29 % H, 21,10 «/o N, 18,09 % S.
Příklad 3 g (4,3 mmolu) kyseliny 7-mandlamldo-3- [l-methyltetrazol-S-yl) thiomethyl-3-cefem-4-karboxylové a 1,72 ml (17,2 mmolu) brommethylacetátu se rozpustí ve směsi ml acetonu a 10 ml dimethylformamidu.
ϋ
Směs se míchá při teplotě místnosti, přičemž se po kapkách v průběhu 1/2 hodiny přidá roztok 0,595 ml . (4,2 mmolu) triethylaminu ve 30 ml acetonu. Po skončeném přidávání se směs zflltruje a filtrát se odpaří do sucha ve vakuu. Odparek se rozpustí v chloroformu a roztok se postupně promývá vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného. Chloroformová fáze se zbaví vody síranem sodným a odpaří ve vakuu - na pěnovitý zbytek, ' tento . surový produkt při - chromatografii na tenké vrstvě silikagelu při použití ethylacetátu dává dvě skvrny. Produkt se pak‘nechá překrystalovat z methanolu, čímž se získá 0,151 gramu acetoxymethyl-7-D-mandlamldo-3- (1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yllhiomethyl) -3-cefem-4-karboxylátu o teplotě tání 126 až 130 °C -za rozkladu. NMR--pektrum krystalického produktu prokazuje přítomnost esteru s dvojnou vazbou v poloze 3 jako jediného produktu.
Analýza pro C21H22N6O7S2, (534).
vypočteno:
47,18 % C, 4,15 % H, 15,72 - % N, 12,00 % S; nalezeno:
47,03 % C, 4,11 % H, 15,45 % N, 12,05 % S.
NMR (CDCI3):
í 2,05 (s, 3H, C—CHs), .II o
3,6 ;(s, 2H, C-2H),
3,82 (s, 3H, N-CH3), -'.
8,05 (d, 1H, N-H). ...·' Z
Přikládá
V případě, že se užije ekvivalentní množství kyseliny 7-(D-2-formyloxy-2--enylacetamído) -3- (l-methyl-l^^-tetrazol^-ylthiomethyl^-cef em-4-karboxylové místo výchozího 7-D-mandlamidového derivátu a postup se jinak provádí podle příkladu 1, získá - se po překrystalování pivaloyloxymethyl-7-(D-2-formy·loxy-2--enylacetamldo)-3-(l-methyl-l,2,3,:-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylát o teplotě tání 155 až 156 °C.
Analýza pro C25H28N6O8S2, (604).
vypočteno:
49,66 % C, 4,67 0/0 H, 13,00 % N; nalezeno:
49,47 % C, 4,69 θ/ο H, 13,73 % N.
NMR - (CDC13):
á 1,23 [s, 9, (CH3)3C-],
3,74 (s, 2, C-2 methylen),
3,92 (s, 3, N-CHs),
4,25 [d, 1 (J = 13) C-3],
4,47 [d, 1 (J = 13) C-3], .·
4,97 [d, 1 (J = 5) C-6),
5,82 [d, 1(] = 5, J = 9) - C-7], · •5,85 [d, 1 (J = 6) OCH2O),
5.94 [d, 1 (J = 6) OCH2O],.
6.23 (š, 1, αΗ),
6,87 [d, 1 (J = 9) 7-NH),
7,38 (s, 5, aromatický),
8,17 (s, 1, OCHO).
Příklad 5
V - případě, že se užije ekvivalentní množství kyseliny 7-(D-2--oгmyl.oxy-2--enylacetamido ) -3- (l-methyl-l,2,3,:-tetrazol-5-ylthlomethyl)-3-cef em-^karboxylové - jako výchozí látky místo 7-D-mandlamidového derivátu a postup -se jinak provádí podle příkladu - 3, získá se po krystalizaci acetoxymethyl-7-(D-2-f ormylóxy-2-f enylacetamido )-3-( 1-methyl-l.Ž^^-tetr azol-5-yllhiomethyl) -3-ce- fem-Oarboxylát.
Analýza pro C22H22N6O8S2, (562). vypočteno:
46,97 θ/ο - C, 3,94 θ/ο H, 14,94 % N;
nalezeno:
46,92 % C, 4,06 % H, 14,74 % N.
NMR (CDC13):
a 2,14 (s, 3, CH3—CO2—CH2),
3,73 - (s, 2, C-2),
3.9 (s, 3, N-CH3),.
4.23 [d, 1 (J = 13) C-3),
4,53 [d, 1 (J == 13) C-3),..
4.95 [d, 1 (J = 5) C-6),
5.9 (m, 3, C-7 a OCH2O'),.
6,25 (s, 1, aCH),
7,4 (s, 5, aromatický),
6,92 [d, 1 (1 = 8) 7NH],
O y
8,15 (s, 1, —C ).
\ H
Příklad 6
3.96 g (0,01 - molu) kyseliny 7-[2-(2-thienyl) acetamido ] -3-acetoxymethylcef alosporanové a 6,12 g (0,04 molu) brommethylacetátu se rozpustí v 75 ml acetonu a míchá, přičemž se po kapkách v průběhu 3 hodin přidá roztok 1,73 ml 0,0097 molů diisopropylaminu ve 25 ml acetonu. Po skončeném přidávání se reakční - směs zfiltruje a filtrát - se uvede v suspenzi s ethylácetátem a znovu se zfiltruje. Pak se filtrát postupně promývá vodou, nasyceným roztokem- hydrogenlkarbonátu sodného a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří do sucha ve vakuu. Produkt stáním krystalizuje, načež se nechá překrystalovat ze směsi - benzenu a hexanu, čímž se získá 0,25 g acetoxýmethyl-7- [ 2- (2-thienyl) acetamido ] -3-acetoxyme- thyl-S-cefem-4-karboxyiátu o bodu tání 134 až 137 °C. '
Analýza pro CieHžoNžOaSí, (408,5).
vypočteno:
48,71 o/o c, ' 4,30 o/o H, 5,38 % N;
nalezeno:
48,79 O/o C, ' 4,53 % H, 6,16 % N.
NMR-spektrum, prováděné v -CDC13 má následující vlastnosti 5:
2,1 (d, acetát, acetát)
3,4 (AB-q, C-2 methylen)
3,8
4,9 (AB-q, G-3 methylen)
5,0 (d, C-6)
5.7 až 5,9 (m, C-7 a OCH2O)
6.7 (d, 7-NH)
6,95 až ' 7,4 (aromatický). .
Příklad 7
8,0 g (20 mmolů) 7-(2-(2-thienyl)acetamido ] -3-acetoxymethyl-3-cef em-4-karboxylové kyseliny a 3,3 g (22 mmolů) chlormethylpivalátu se rozpustí ve 100 ml acetonu. Směs se míchá při teplotě místnosti a současně se v průběhu 1 hodiny po kapkách přidává 2,5 ml (18 mmolů] triethylaminu. Výsledná směs se zpracovává ob16'6172 dobným způsobem jako' v příkladu 3, čímž se získá pivaloyloxymethyl-7-(2-(2-thienyl)acetamido]-3-acetoxymethy--3-cef em-4-karboxylát.
NMR-spektrum, prováděné . v CDCI3 má následující vlastnosti &
1,05 (s, C(CH3)3],
2,0 (s, CH2OCOCH3). .
P ř í k 1 a d 8
3,48 g (10 mmolů]- 7-fenoxyaceaamďdo-3-methyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny a
1,65 g - (11 mmolů) chlormethylpivalátu ' se rozpustí v 60 - ml acetonu. Směs se míchá při teplotě místnosti a ' současně se . v průběhu 1 hodiny po kapkách přidá roztok
1,25 ml (9 mmolů] triethylaminu v acetonu. Reakční směs se pak zpracovává obdobným způsobem jako v příkladu 3, čímž se získá pivaloyloxymethyl-7-fenoxyacetamidol3-Inethyll3lCefeml4-karboxylát.
NMR-spektrum, prováděné v ' CDC13 má následující vlastnosti δ:
1,05 (s, - C(CHs)3] . .
2,05 (s, 'C-3 CHs)
3,30 (AB-q, C-Z methylen) .
4,5
4,95 (d, C-6)
5.2 až 6,0 (m, C-7, OCH2O)
6,7 až 7,7 (aromatický)
8.2 (7-NH).
Claims (3)
1. Zzůsob -ýroby A^-cfaaossooinovvch -eterů obecného vzorce I
VYNALEZU
II CH-CI
CH3 coocho-c-d z II * o
(!) kde
R znamená 2-fenoxyacetyl, N-t-butoxykarbonylfenylglycyl, 2-(2-thienyl Jacetyl, 2-(1,213,4--otrazo)ll-yllacetyl nebo zbytek obecného vzorce' kde
R3 znamená atom vodíku nebo alkanoyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
Ri znamená atom vodíku, acetoxyзkuoil nu, (2-meahyl-0,3,4-ahiadiazol·-5-yl)thioskupinu nebo (llmethyl-l,2,3,4-tetrazoll5lyl)l thioskupinu v případě, že R znamená Nlterc.butoxykarbo)nylffnylglycyl, znamená Ri atom vodíku,
Rz znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlí196272 ku, reakcí A3-cefalosporinové kyseliny obecného vzorce II kde
R a Ri mají svrchu uvedený význam s halogenmethylesterem alkankyseliny obecného vzorce III
O
II
X—CHžO—C—R2 (III), kde
Rž má svrchu uvedený význam a
X znamená atom chloru nebo bromu za přítomnosti zásady v inertním rozpouštědle při teplotě nižší než 50 °C s následnou· izolací produktu, vyznačující se tím, že se za
2 až 24 hodiny přidá ekvivalent zásady к ekvimolární směsi kyseliny a halogenmethylesteru při rychlosti, za které vznik aniontu kyseliny je ekvivalentní rychlosti esterifikace.
2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se jako výchozí látky užije sloučeniny vzorce II, v níž R znamená 2-fenoxyacetyl, N-t-butoxykarbonylfenylglycyl, 2-(2-thienyljacetyi nebo 2-(l,2,3,4-tetrazol-l-yl)acetyl.
3. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se jako výchozích látek užije sloučeniny obecného vzorce II, v níž R znamená zbytek obecného vzorce
9 CH-CI kde
R3 znamená atom vodíku nebo alkanoyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
Ri znamená (l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yljthioskupinu a sloučeniny obecného vzorce III, v níž R2 znamená methyl, ethyl, isopropyl nebo t-butyl.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/471,528 US3933808A (en) | 1974-05-20 | 1974-05-20 | Cephalosporin esters |
US471527A US3928333A (en) | 1974-05-20 | 1974-05-20 | Process for the preparation of 3 cephalosporin esters |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS196272B2 true CS196272B2 (en) | 1980-03-31 |
Family
ID=27043469
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS753481A CS196272B2 (en) | 1974-05-20 | 1975-05-19 | Method of producing delta up 3-cephalosporin esters |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
AR (1) | AR212321A1 (cs) |
AT (1) | AT340589B (cs) |
BG (2) | BG25228A3 (cs) |
CH (1) | CH601314A5 (cs) |
CS (1) | CS196272B2 (cs) |
DD (1) | DD120446A5 (cs) |
DK (1) | DK221875A (cs) |
ES (1) | ES437809A1 (cs) |
HU (1) | HU170561B (cs) |
PL (1) | PL103490B1 (cs) |
SE (1) | SE421701B (cs) |
SU (1) | SU731899A3 (cs) |
YU (1) | YU125575A (cs) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1190897B (it) * | 1982-06-29 | 1988-02-24 | Opos Biochimica Srl | Procedimento per la preparazione dell'estere 1-etossicarbonilossietilico dell'acido 6-(d(-)-alfa aminoalfa fenilacetamido)-penicillanico |
US4606865A (en) * | 1982-09-20 | 1986-08-19 | Astra Lakemedel Aktiebolag | Methods for the preparation of α-bromodiethylcarbonate |
-
1975
- 1975-05-16 YU YU01255/75A patent/YU125575A/xx unknown
- 1975-05-16 CH CH635475A patent/CH601314A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-05-17 PL PL1975180468A patent/PL103490B1/pl unknown
- 1975-05-19 HU HUEI620A patent/HU170561B/hu unknown
- 1975-05-19 SU SU752134779A patent/SU731899A3/ru active
- 1975-05-19 CS CS753481A patent/CS196272B2/cs unknown
- 1975-05-20 BG BG031234A patent/BG25228A3/xx unknown
- 1975-05-20 BG BG030033A patent/BG25096A3/xx unknown
- 1975-05-20 DK DK221875A patent/DK221875A/da unknown
- 1975-05-20 SE SE7505741A patent/SE421701B/xx unknown
- 1975-05-20 ES ES437809A patent/ES437809A1/es not_active Expired
- 1975-05-20 AT AT381675A patent/AT340589B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-05-20 DD DD186129A patent/DD120446A5/xx unknown
- 1975-05-20 AR AR258878A patent/AR212321A1/es active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES437809A1 (es) | 1977-04-01 |
SU731899A3 (ru) | 1980-04-30 |
CH601314A5 (en) | 1978-07-14 |
HU170561B (cs) | 1977-07-28 |
BG25228A3 (en) | 1978-08-10 |
SE421701B (sv) | 1982-01-25 |
AT340589B (de) | 1977-12-27 |
ATA381675A (de) | 1977-04-15 |
DK221875A (da) | 1975-11-21 |
AR212321A1 (es) | 1978-06-30 |
DD120446A5 (cs) | 1976-06-12 |
PL103490B1 (pl) | 1979-06-30 |
SE7505741L (sv) | 1975-11-21 |
BG25096A3 (en) | 1978-07-12 |
YU125575A (en) | 1982-05-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4267320A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
GB1571683A (en) | Ester derivatives of cefuroxime | |
EP0043546B1 (en) | 7-oxo-cephalosporins and 6-oxo-penicillins, their analogues and process for their preparation | |
US4316024A (en) | Dioxo piperazine compounds | |
US4147863A (en) | 7-D-(-)-mandelamido-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid | |
DK163584B (da) | 7-amino-3-propenylcephalosporinsyrederivater samt fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
US4708955A (en) | 3-(substituted)propenyl-7-aminothiazol-ylcephalosporanic acids and esters thereof | |
JPS6054395B2 (ja) | 電解による7−メトキシ−3−エキソメチレンセフアム化合物の製造方法 | |
US3928333A (en) | Process for the preparation of 3 cephalosporin esters | |
CS196272B2 (en) | Method of producing delta up 3-cephalosporin esters | |
US4297279A (en) | Imidazoledicarboxylic acid derivative | |
US4051129A (en) | Process for preparing 7-methoxycephalosporin compounds | |
EP0023045B1 (en) | Imidazolecarboxylic acid derivatives of penicillins and cephalosporins | |
US4446317A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
US4959495A (en) | Process for the preparation of intermediates used to produce aminothiazoloximino cephalosporins | |
US3767655A (en) | Intermediates for the production of cephalosporin compounds | |
KR790001503B1 (ko) | △3-세팔로스포린 에스테르의 제조방법 | |
US3993758A (en) | Cephalosporin compounds | |
JP2549494B2 (ja) | ピリドンイソオキサゾールセフェム化合物及びその製造方法 | |
SU543353A3 (ru) | Способ получени производных 7-монохлорацетамидо-3-дезацетоксицефалоспорановой кислоты | |
FI72521B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av cefalosporinderivat. | |
US4115646A (en) | Process for preparing 7-aminocephalosporanic acid derivatives | |
EP0397212A1 (en) | Process for preparing cephalosporin compounds | |
US3449336A (en) | Process for preparing novel intermediates useful for preparing 7-amino-cephalosporanic acid and derivatives thereof | |
JP2567799B2 (ja) | カルボキシアルケン酸及びその誘導体 |