JPS6054395B2 - 電解による７−メトキシ−３−エキソメチレンセフアム化合物の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ３−エキソメチレンセフアム化合物はＭＯｒｉｎとＪａ
ｃｋｓＯｎによつて米国特許第３，２７５，６２６号に
開示されている。

この特許には、ペニシリンスルホキシド転位による３−
エキソメチレンセフアムの．形成が議論されている。ま
た、Ｒ．Ｒ．Ｃｈａｕｖｅｔｔｅは米国特許第３，９３
２，３部号に、化学的および接触還元条件下において３
−チオー置換−メチルセフアロスポリン化合物から３−
エキソメチレンセフアム化合物を得る製造を開示してい
る。さらに、−Ｍ．Ｏｃｈｉａｉｅｔａｌ．は米国特許
第３，７９２，９９５号に電解環元による３−エキソメ
チレンセフアム化合物の製造方法を、米国特許第３，９
２９，７７５号にクロム塩を用いた還元方法を開示して
おり、これらはいずれもセフアロスポラン酸に応用し得
る。また、ＰＯｎｔｉｃｅｌｌＯｅｔａｌ．は米国特許
第３，８８３，５１８号に、３−アセトキシメチルおよ
び３−カルバモイルオキシメチルー置換−７−メトキシ
セフアロスポリン化合物を亜鉛粉末およびギ酸で還元し
て７−メトキシー３−エキソメチレンセフアム化合物を
得る方法を開示している。Ｃｈａｕｖｅｔｔｅはさらに
米国特許第３，９３２，３９３号に３−エキソメチレン
セフアム化合物の３−メチ”ルー３−セフエム化合物へ
の異性化を開示しており、このものは公知抗生物質、即
ちデスアセトキシセフアロスポラン酸である。

また、係属中の米国出願第２７８，６６８号には、３ー
チオー置換メチルセフアロスポリンおよびセフアロスポ
ラン酸の３−エキソメチレンセフアム化合物への電解還
元が開示されている。

本発明は、還元によつて７−メトキシー３−エキソメチ
レンセフアム化合物を得る方法に関する。

特に、本発明は７−メトキシ置換セフアロスポラン酸と
７−メトキシー３一置換メチルセフアロスポリン化合物
を電解還元して７−メトキシー３−エキソメチレンセフ
アム化合物を得る方法に関する。本発明の置換還元は、 式 で表わされる７−アシルアミドー７−メトキシセフアロ
スポラン酸および７−アシルアミドー７−メトキシー３
一置換メチルー３−セフエムー４−カルボン酸を電解し
て式 で表わされ、対応する７−メトキシー３−エキソメチレ
ンセフアムを得る工程を含む。

上記式中、Ｒはカルボン酸から誘導してアシル基、Ｒ１
は水素、あるいはＲとＲ１が互いに結合して環状ジアシ
ル基を表わし、Ｍは水素またはナトリウムもしくはカリ
ウムイオンのようなりチオンを表わす。本発明は、ＰＨ
約２．５〜８．飄好ましくはＰＨ４〜６の水溶液中ある
いはプロトンを含む有機溶媒中で、電解セルの陰極にお
いて実施する。電解は通常温度約５〜４５℃、好ましく
は約２０〜３５℃において定電位または定電流のいずれ
かで行なう。式（■）で表わされる７−メトキシー３−
エキソメチレンセフアム生成物と副生成物である７ーメ
トキシー３−メチルー３−セフエムは還元溶液から回収
し、クロマトグラフィーで分離する。

本発明に用いる出発物質は、式（１） で表わされるセフアロスポリン化合物である。

但し、上記式中、Ｒは（１）Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、
５−アミノー５−カルボキシバレリル、ベンゾイル、ま
たは式 Ｒ″−（０）ｎ−ＣＨ２−ＣＯ− で表わされるアラルカノイルもしくはアリールオキシア
ルカノイル（但し、Ｒ″はまたはＣ１〜Ｃ，アルキル、
Ｃ１〜Ｃ，アルコキシ、ハロゲン、アミノまたはヒドロ
キシで置換されてもよいフェニル；チエニル、フリル、
イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリ
ルまたはテトラゾリルを表わし、ｎはＯまたは１である
。

また、ｎが１のとき、Ｒ″はフェニルまたは置換フェニ
ルである）；または（２）式 で表わされるα一置換アラルカノイル（但し、Ｒ２はフ
ェニルまたはＣ１〜Ｃ，アルキル、Ｃ１〜Ｃ，アルコキ
シ、ハロゲン、アミノもしくはヒドロキシで置換された
フェニル；チエニルまたはフリルを表わし、ｚはアミノ
、ヒドロキシ、ホルミルオキシまたはＣ２〜Ｃ４アルカ
ノイルオキシを表わす）；Ｒ１は水素；またはＲ１とＲ
が互いに隣接する窒素原子と結合してコハク酸イミドま
たはフタルイミド；Ｒ２はアセトキシ、ハロゲン、ピリ
ジニウム、カルバモイルオキシまたは式Ｒ３−Ｓ一で表
わされる基（但し、Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜
Ｃ４アルコキシチオノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルカノ
イル、ベンゾイル、チオカルバモイル、アミジノあるい
は窒素原子を含む５員もしくは６員のヘテロ環を表わす
）、またＭは水素またはアルカリ金属カチオン； を表ゎす。

但し、Ｒ２がピリジニウムまたはＲ３がアミジノの場合
、Ｍは一価の負電荷を表わす。前記式（１）の定義にお
いて、℃１〜Ｃ４アルカノイル１３とは、ホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルおよび
同様な低級アルカノイル基：４６ハロゲン′１とは、フ
ッ素、塩素および臭素；゜“Ｃ１〜Ｃ，アルキル゛とは
、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
ｔ−ブチルおよび同様な低級アルキルニまた、６゜Ｃ１
〜Ｃ４アルコキシとは、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシおよびｔ−ブトキシ；で
ある。

式（１）において、Ｒがアラルカノイル基Ｒ″−（０）
ｎ−ＣＨ２−ＣＯ−であつて、ｎが０１Ｒ″がフェニル
または置換フェニルである場合のＲは具体例には以下の
ものが含まれる：フエニルアセチル、４−メトキシフェ
ニルアセチル、３，４ージメトキシフェニルアセチル、
２，６ージメトキシフェニルアセチル、４−メチルフェ
ニルアセチル、４−ｔ−ブチルフェニルアセチル、３，
４−ジメチルフェニルアセチル、２−エチルフェニルア
セチル、４−イソプロピルフェニルアセチル、３，４−
ジクロロフエニルアセ易チル、２，６−ジクロロフェニ
ルアセチル、４−ブロモフェニルアセチル、３−ブロモ
フェニルアセチル、４−フルオロフェニルアセチル、３
−アミノフェニルアセチル、２−アミノフェニルアセチ
ル、４−アミノフェニルアセチル、４−ヒドロキシフェ
ニルアセチル、３−ヒドロキシフェニルアセチル、３，
４−ジヒドロキシフエニルアセチル、３−クロロー４−
ヒドロキシフェニルアセチル、３，５−ジクロロー４−
ヒドロキシフェニルアセチル、３−ヒドロキシー４−メ
チルフェニルアセチル、２−ヒドロキシー４−メチルフ
ェニルアセチル、３−ブロモー４−ヒドロキシフェニル
アセチル、３−メトキシー４−ヒドロキシフェニルアセ
チル、３−メトキシー４−クロロフェニルアセチル、３
−メチルー４−アミノフェニルアセチル、３−ブロモー
４−メチルフェニルアセチル、３，４，５−トリメチル
フェニルアセチル、３，４，５−トリメトキシフェニル
アセチルおよび同様なアシル基。

ｎが１である場合には、アリールオキシアルカノイル基
の具体例として以下のものがあげられる：フエノキシア
セチル、４−クロロフェノキシアセチル、３−メチルフ
ェノキシアセチル、３−ブロモフェノキシアセチル、４
−ヒドロキシフェノキシアセチル、３，４ージメトキシ
フェノキシアセチル、３−クロロー４−ヒドロキシフェ
ノキシアセチル、４−アミノフェノキシアセチル、２，
４−ジメチルフェノキシアセチル、２，４−ジエチルフ
ェノキシアセチル、４−ヒドロキシー３−エトキシフェ
ノキシアセチル、３，５−ジクロロー４−ヒドロキシフ
ェノキシアセチル、４−フルオロフェノキシアセチル、
２−メチルー４−ヒドロキシフェノキシアセチルおよび
同様なアシル基。

式（１）においてＲ″がヘテロ環である場合のアシル基
の具体例には以下のものが含まれる：２−チエニルアセ
チル、３−チエニルアセチル、２−フリルアセチル、式 〔式中、Ｗは−０−、−Ｓ−、または−ＮＨ−・を表わ
す〕で表わされる２−オキサゾリルアセチル、２−チア
ゾリルアセチルおよび２−イミダゾリルアセチル；２−
（１，３，４−トリアゾリル）アセチル、および式 で表わされるテトラゾリルアセチル。

式 で表わされるａ一置換−アラルカノイル基の具体例には
以下のものがある：フエニルグリシル、２−チエニルグ
リシル、３ーチエニルグリシルおよび２−フリルグリシ
ルなどのアリールグリシル基（Ｚがアミノ）：マンデロ
イル（例えば、α−ヒドロキシフェニルアセチル、α−
ヒドロキシー２−チエニルアセチル、α−ヒドロキシー
２−フリルアセチル、α−ヒドロキシー３−チエニルア
セチル）などのα−ヒドロキシ置換アシル基（Ｚがヒド
ロキシ）：ならびにそれらのホルミルオキシ、アセトキ
シ、プロピオノキシおよびブチリルオキシ誘導体。

Ｒ″は置換フェニル基であつてもよく、その具体例はＲ
″によつて表わされる置換フェニル基と同じである。

本発明の出発物質として用いられる３−チオー置換−メ
チル化合物は、式（１）においてＲ２がＲ３−Ｓ−を表
わす場合の化合物である。

チオ置換基Ｒ３−Ｓ−の具体例には、メチルチオ、エチ
ルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオなどのアルキ
ルチオ基；式 で表わされるイソチオウロニウム塩を形成するアミジノ
チオ基；式 で表わされるチオカルバモイルチオ基； 式 〔式中、Ｙは低級アルキルを表わす〕 で表わされる低級アルコキシチオカルボニルチオ基；式 〔式中、Ｙは低級アルキル基を表わす〕 で表わされる低級アルカノイルチオ基、例えば、アセチ
ルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ；ベンゾイル
チオ；およびＲ３が２−もしくは＊式（１）て表わされ
る化合物を有機溶媒または水溶媒系に溶解し、電解セル
の陰極と接触させる。

２個の電子による還元に要する電気量の１〜２倍の電流
を電解セルに流す。

本発明の電解工程は通常の陰極還元工程であつて、通常
の電解装置で容易に行なうことができる。例えば、本発
明は適当な陰極と陽極をブリッジで分けた通常の電解セ
ルで実施する〔Ｍ，Ｊ．Ａｌｌｅｎ，ＯｒｇａｎｉｃＥ
ｌｅｃｔｒＯｄｅＰｒＯｃｃｅｓｓｅｓ，ＲｅｉｎｈＯ
ｌｄＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣＯＲｐ，ＮｅｗＹＯｒｋ．
．３３（１９５８）〕。陰極としては、基質化合物の還
元電位と等電位もしくは大きい水素電位を有する金属の
中から選ぶ。このような金属には、例えば水銀、亜鉛、
鉛、スズ、カドミウムおよび銅が含まれる。特に陰極と
して好ましいのは水銀である。陽極材質としては、白金
、鉄、炭素、パラジウムおよび銀など、通常陽極とｒ事
ＥＬｊζ反ＬｌＯＡ．マヤ」ンら＊４−ピリジル、２−
ピリミジル、イミダゾ−ルー２−イル、オキサゾ−ルー
２−イル、チアゾ−ルー２−イル、１−メチルー１Ｈ−
テトラゾールー２−イル、１，３，４−トリアゾールー
２−イル、１，２，３−トリアゾールー５−イル、５−
メチルー１，３，４−チアジアゾールー２−イルまたは
５−メチルー１，３，４ーオキサジアゾールー２−イル
のようなヘテロ環（窒素原子を含む５員もしくは６員環
）であるヘテロ環チオ基；がある。

本発明に従つて、式（１）で表わされる化合物の遊離酸
またはナトリウムもしくはカリウム塩のようなアルカリ
金属塩を電解セルの陰極において還元すると、２個の電
子による還元によつて７−メトキシー３−エキソメチレ
ンセフアム酸またはその塩と、それよりも少量の対応す
る３−メチルー３−セフエム酸またはその塩を得る。

この反応を図示すると次のようになる。して用いる広範
囲の物質を用いる。

陽極としては特に白金が適しており、細かいガーゼ状ま
たは網メッシュの形で用いるのが好ましい。価格が低い
ことから、炭素も好ましい陽極である。陰極と陽極を連
結しているブリッジは通常の塩橋、例えば、塩化カリウ
ムで飽和した４％寒天一水、またはイオン交換膜、セラ
ミック膜、寒天ゲル、セロファンもしくは多孔度が小か
ら中ぐらいのガラス酒過膜のような多孔性膜、であつて
もよい。

Ｍ．Ｊ．Ａｌｌｅｎ（同上）によつて前記報文に記載さ
れ、議論された膜はすべて用いることができる。前述の
ように、セフアロスポリン化合物基質は有機溶媒中でプ
ロトン供与体で還元するか、有機溶媒水溶液中で還元す
る。

本発明に用い得る溶媒には、水およびメタノール、エタ
ノール、ジメチ ｒ＋Ｃ，ｌ−１邊；１１０１−＋−０
Ａルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリルもしくは
ジメチルアセトアミドのように、水と混合しやすい有機
溶媒と水との混液がある。

水または水溶媒系を用いる場合には、溶液のＰＨを２．
５〜８．５．好ましくは４〜６に維持する。還元反応は
非水有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノールま
たはＤＭＦ）中で実施することもでき、この場合には溶
液を緩衝する必要はない。非水溶媒系を用い、且つ有機
溶媒が非プロトン性である場合（例えば、ＤＭＦ）には
、メタノール、エタノールまたは酢酸のようなプロトン
供与体を加える。反応水溶液のＰＨは、緩衝液により所
望の範囲内に維持する。このような緩衝液の一つが、Ｐ
．Ｊ．Ｅｌｖｉｎｇ，Ｊ．Ｍ．ＭａｒｋＯｗｉｔｚ，Ｉ
．ＲＯｓｅｎｔｈａｌによつて記載された方法〔Ａｎａ
Ｉ，Ｃｈｅｍ．，２８，ｌｌ７９（１９５６）〕、に従
つて製造したＭｃｌｌｖａｉｎｅ緩衝液（イオン強度０
．５ｒ！４）である。還元反応は、上記ＰＨ範囲中で温
度約５〜４５℃、好ましくは約２０〜２５℃において実
施し得る。

本発明を実施する際の具体的な電解セルとは、ガラスｐ
過橋によつて水銀池陰極と電解質、例えば、△一塩化カ
リウム溶液に浸した白金ガーゼもしくは網陽極とを連結
した装置である。セルに工率装置を取り付け、例えは電
圧１５０■、電流１０Ａにセットする。このセルには、
攪拌器と同様に、標準カロメル電極のような比較電極を
取り付けてもよい。式（１）で表わされるセフアロスポ
リン化合物の緩衝水溶液を上記のような電解セルの陰極
側に加える。

溶液を攪拌し、必要に応じて陰極側をアルゴンのような
不活性ガスで脱気することができる。２個の電子による
還元に要する電気量の２倍に相当する電流が流れるまで
電圧を加える。

電流はクーロンメーターで測定する。還元に要する時間
は種々の因子、例えば、電解セルの大きさ、陰極の表面
積、還元溶液中の基質濃度、攪拌速度および温度に依存
する。還元終了後、電流を止め、反応溶液を陰極部から
取出す。

溶液をＰＨ２．５に調整して抽出し、７ーメトキシー３
−エキソメチレンセフアムー４−カルボン酸および７−
メトキシー３−メチルー３−セフエムー４−カルボン酸
を含む混合生成物を、抽出液の蒸発によつて回収する。
セフアロスポリン化合物の電解還元中、電解セルの電位
を一定に保つ必要はない。例えば、簡素化した工程にお
いては、セルにかかる電位はセフアロスポリン化合物基
質の還元電位と少なくとも等電位であるが、陰極の水素
電位よりも大きくてもよい。還元電位は変電圧調整器に
よつて決定する。

例えば、還元電位は還元前に電圧を走査して決定するこ
とができる。こうして定めた電位あるいは実験に使用す
る陰極の上限電位よりも高い電位において還元する。本
発明の電解工程を実施する他の方法としては、還元終了
後まで電流を一定に保つ方法がある。

従つて、本発明は電流もしくは電圧のいずれか一方を一
定に保つて実施し得る。簡素化した工程においては、セ
ルに係る電位を陰極の上限電位まで上昇させ、２個の電
子による還元に相当する電流が流れるまでそのままの電
位に保つ。

本発明の好ましい具体例をあげると、７−〔７−（２−
チエニル）アセトアミド〕−７−メトキシセフアロスポ
ラン酸をエタノール１００ｍ１とＰＨ３．６のＭｃＩｌ
ｖａｉｎｅ緩衝液１５０ｍ１との混液に溶解し、電解セ
ルの陰極部分に加える。

水銀池を含む円筒状のガラス陰極管を比較電極（例えば
、標準カロメル電極）、攪拌器、脱気フリット、および
円筒状のガラス陽極管に連結している副管と共にセット
する。陰極管と陽極管を連結する副管には塩橋（塩化カ
リウムて飽和された４％寒天）または他の適当な橋が含
まれている。陽極管は電解液（２Ｎ塩化カリウム溶液）
で満たし、白金ガーゼ陽極をその中に浸す。電圧１５０
■、電流１０Ａを用いる。セフアロスポリンの緩衝水溶
液を陰極管に加えた後に攪拌を開始し、アルゴンで脱気
してほぼ１紛後に電解する。さらに攪拌を続けて還元電
位を加え、電流を流す。電流量は、２個の電子による還
元に要する電流の１〜２倍量である。電解中、陰極管の
温度はほぼ１５〜２５℃に維持する。クーロンメーター
によつて還元の終了を判断し、水銀を陰極から流出させ
て水溶液を１Ｎ塩酸でＰＨ２．５に酸性化する。この酸
性溶液を、水と混和しない有機溶媒、好ましくは酢酸エ
チルで抽出して水洗い、適当な乾燥剤（例えば硫酸マグ
ネンウム）で乾燥する。この抽出液を減圧下に蒸発する
と混合生成物を得る。混合生成物の構成成分は、生成物
をシリカゲル上に薄層クロマトグラフイーしてアセトン
ー酢酸（１６：１）混液で溶出し、ヨウ素で展開させて
決定する。小規模で反応を実施する場合には同じ吸着剤
と溶出剤を用いて薄層クロマトグラフィーで還元生成物
を分離できるが、大規模に反応を行なつた場合にはシリ
カゲル上にカラムクロマトグラフィーして還元生成物を
精製分離する。本発明の電解反応によつて得られる還元
性混合物のすぐれた異性体は７−メトキシー３−エキソ
メチレンセフアムー４−カルボン酸であつて、混合生成
物の約５０〜７０Ｗｔ％を占める。

そして少量の７−メトキシー３−メチルー３−セフエム
ー４−カルボン酸異性体も常に得られる。カラムクロマ
トグラフィーによる異性体生成物の分離は、この両異性
体の紫外線吸収スペクトルが２６０７ＴＬ，μ付近で異
なつた吸収帯を示すことを利用して決定する。

副生成物である３−メチルー３−セフエムは２６０ｗＬ
μにおいてΔ３−セフアロスポリン発色団の著しい吸収
を示すが、３−エキソメチレンセフアムの場合にはこの
発色団による吸収がみとめられない。本発明の別の目的
は、電解をＰＨ７．５〜＆５、且つ、出発物質の還元電
位よりも高い電位で実施して３−エキソメチレン異性体
の単離と回収を容易にすることである。

このような条件下に電解を実施すると副生成物である３
−メチルー３−セフエム異性体はさらに還元されてセフ
エム環が開環し、非セフアロスポリン化合物を得る。主
生成物である３−エキソメチレンセフアム異性体はこの
ような条件下では還元されず、混液からより容易に単離
し得る。このようにして副生成物の３−メチルー３−セ
フエム異性体を混合生成物から除去すると、７−メトキ
シー３−エキソメチレンセフアム生成物だけを取り出し
たい場合に２つの異性体を分離する必要性が避けられる
。ＰＨ７．５〜８．８において電解して３−エキソメチ
レンセフアムを製造する場合には非緩衝電解質、好まし
くは０．２Ｎの硫酸ナトリウムを用いる。電解中、ＰＨ
は硫酸によつて約７．５〜＆５に維持する。本発明の出
発物質としては、式（１）においてＲがホルミル、アセ
チル、フェニルアセチル、フエノキンアセチル、２−チ
エニルアセチルまたはフエニルグリシルニＲ２がアセト
キシ、カルバモイルオキシ、ピリジニウムまたはベンゾ
キシルチオの化合物、具体的には７−β−ホルムアミド
ー７−α−メトキシー３−アセトキシメチルー３ーセフ
エムー４−カルボン酸、７−β−フェニルアセトアミド
ー７−ａ−メトキシー３−アセトキシメチルー３−セフ
エムー４−カルボン酸、７−β−〔２−（２−チエニル
）アセトアミド〕−７一α−メトキシー３−アセトキシ
メチルー３−セフエムー４−カルボン酸、７−β−〔２
−（チエニル）アセトアミド〕−７−α−メトキシー３
−ピリジニウムメチルー３−セフエムー４−カルボン酸
、７−β−フェノキシアセトアミドー７−αーメトキシ
ー３−アセトキシメチルー３−セフエムー４−カルボン
酸、７−β−（Ｄ−フェニルグリシルアミド）−７−α
−メトキシー３−アセトキシメチルー３−セフエムー４
−カルボン酸および７−β−〔２−（２−チエニル）ア
セトアミド〕一７−α−メトキシー３−カルバモイルオ
キシメチルー３−セフエムー４−カルボン酸が好ましい
。

式（１）で表わされる出発物質て特に好ましいのは７−
β−フェノキシアセトアミドー７−α−メトキシー３−
アセトキシメチルー３−セフエムー４−カルボン酸、７
−β−フェニルアセトアミドー７−α−メトキシー３−
アセトキシメチルー３−セフエムー４−カルボン酸およ
び７−β−〔２−（２−チエニル）アセトアミド〕−７
−αーメトキシー３−アセトキシメチルー３−セフエム
ー４−カルボン酸である。式（１）て表わされる化合物
はすでに述べたように、公知方法によつて合成できる〔
米国特許第３，７８０，０３１号、第３，７８０，０３
３号、第３，７８０，０３４号および第３，７８０，０
３７号〕。

式（１）においてＲ２がピリジニウムである化合物は、
アセトン水溶液中あるいは他の適当な溶媒中でＲ２がア
セトキシである化合物をピリジンと反応させると得られ
る。Ｒ２がチオー置換基Ｒ３一Ｓ−である化合物は、３
−ハロメチルー３−セフエム（Ｒ２がハロゲン）または
３−アセトキシメチルー３−セフエム（Ｒ２がアセトキ
シ）のいずれかを塩基性条件下（例えばＰＨ７．５〜９
．０）におｊいてチオールＲ３−ＳＨと反応させると得
る。式（１）においてＲ３がアミジノ基である化合物は
、７−メトキシー７−アシルアミドー３−アセトキシメ
チルー３−セフエムー４−カルボン酸をチオウレアと反
応させると得られる。得られる生成物はチオウロニウム
塩であつて、Ｍは一価の負電荷を表わし、Ｒ３は−ｓ−
セ４ を表わ ＼−ーーす
。

式（１）で表わされる化合物の具体例には、さらに以下
のものが含まれる。

７−（５″−アミノー５″一カルボキシバレルアミド）
−７−メトキシー３−アセトキシメチルー３ーセフエム
ー４−カルボン酸、７−〔２″−（２−チエニル）アセ
トアミド〕一７−メトキシー３−メチルチオメチルー３
−セフエムー４−カルボン酸、７−（７−ヒドロキシー
７−フェニルアセトアミド）−７−メトキシー３−（１
−メチルー１Ｈ−テトラゾールー５−イルチオメチル）
−３−セフエムー４−カルボン酸、７−〔１−（３−チ
エニル）アセトアミド〕−７−メトキシー３−（５−メ
チルー１，３，４−チアジアゾールー２−イルチオメチ
ル）−３−セフエムー４−カルボン酸、７−（２″−ヒ
ドロキシーグーフエニルアセトアミド）−７−メトキシ
ー３−（５−メチルー１，３，４−チアジアゾールー２
−イルチオメチル）−３−セフエムー４−カルボン酸、
７−プロピオンアミドー７−メトキシー３−ベンゾイル
チオメチルー３−セフエムー４−カルボン酸、７−（２
−フェニルアセトアミド）−７−メトキシー３−エトキ
シチオノカルボニルチオメチルー３−セフエムー４−カ
ルボン酸、７−〔２″−（１Ｈ−テトラゾールー５−イ
ル）アセトアミド〕−７−メトキシー３−アセトキシメ
チルー３−セフエムー４−カルボン酸、７−〔７−（１
−メチルー１Ｈ−テトラゾールー５−イル）アセトアミ
ド〕−７−メトキシー３ーエチルチオメチルー３−セフ
エムー４−カルボン酸、７−（２−フェニルアセトアミ
ド）−７−メトキシー３−アミジノチオメチルー３−セ
フエムー４−カルボン酸分子内塩、７−〔２−（２−チ
エニル）アセトアミド〕−７−メトキシー３−アミジノ
チオメチルー３−セフエムー４−カルボン酸分子内塩、
７二〔２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕
−７−メトキシー３−アミジノチオメチルー３−セフエ
ムー４−カルボン酸分子内塩、７−〔２−（４−クロロ
フェノキシ）アセトアミド〕−７−メトキシー３−アセ
チルチオー３ーセフエムー４−カルボン酸、７−アセト
アミドー７−メトキシー３−アセトキシメチルー３−セ
フエムー４−カルボン酸、７−〔２−（２−フリル）ア
セトアミド〕−７ーメトキシー３−ベンゾイルチオメチ
ルー３−セフエムー４−カルボン酸、７−（２−フェノ
キシアセトアミド）−７−メトキシー３−プロポキシチ
オノカルボニルチオメチルー３−セフエムー４−カルボ
ン酸、７−〔２−（２−オキサゾリル）アセトアミド〕
−７−メトキシー３−ベンゾイルチオメチルー３−セフ
エムー４−カルボン酸、７−〔２−（２−チアゾリル）
アセトアミド〕−７−メトキシー３−アセトキシメチル
ー３−セフエムー４−カルボン酸、７−〔２−（２−イ
ミダゾリル）アセトアミド〕−７−メトキシー３−ベン
ゾイルチオメチルー３−セフエムー４−カルボン酸ナト
リウム塩、７−〔２−（２−トリアゾリル）アセトアミ
ド〕−７−メトキシー３−アセトキシメチルー３ーセフ
エムー４−カルボン酸、７−コハク酸イミドー７−メト
キシー３−アセトキシメチルー３−セフエムー４−カル
ボン酸、および７−フタルイミドー７−メトキシー３−
アセトキシメチルー３−セフエムー４−カルボン酸。

但し、７−アシルアミド基はβ位に、また、７ーメトキ
シ基はα位に結合している。前記のように、式（１）で
表わされる化合物を還元すると７−メトキシー３−エキ
ソメチレンセフアムー４−カルボン酸と７−メトキシー
３−メチルー３−セフエムー４−カルボン酸との異性体
混合物を得る。

主生成物は３−エキソメチレンセフアムー４−カルボン
酸である。例えば、７一〔２−（２−チエニル）アセト
アミド〕−７−メトキシー３−アセトキシメチルー３−
セフエムー４−カルボン酸をＰＨ３．６において電解還
元すると対応する３−エキソメチレンセフアム異性体と
３−メチルー３−セフエム異性体を得る。それぞれの異
性体はカラムクロマトグラフィーあるいは分別結晶化に
よつて互いに分離できる。クロマトグラフィーによる異
性体の分離はシリカゲル上で実施する。まず、混合物を
少量のクロロホルムに溶解し、シリカゲルを詰めた適当
な大きさのカラムの先端に加える。カラムをクロロホル
ムー３−アセトニトリル（４：１）で溶出し、いくつか
の分画に分けて集める。各々の異性体を含む分画を合す
る。溶出分画中の各異性体は、薄層クロマトグラフィー
で同定する。合した分画は蒸発に付して異性体を分離す
る。混合物中、最も多量に含まれる異性体は３−エキソ
メチレン異性体であつて、３−メチルー３−セフエム異
性体から分離した後に、抗菌作用を有する３−メチルー
３−セフエム異性体に異性化する。

以下の略図に示したように、異性化とはエキソの二重結
合がエンド位へ移動する反応であり、３−メチレンセフ
アムからΔ３−セフエムを形成する反応である。〔式中
、ＲおよびＲ″は前記と同意義である〕異性化は、３−
メチレンセフアム酸を高い比誘電率を有する非プロトン
性溶媒および強塩基性の第三級有機アミンと反応させて
実施する。

異性化に用に得る非プロトン性溶媒は高い比誘電率を有
する（例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセト
アミド、ジメチルホルムアミドなど）。溶媒としてはジ
メチルアセトアミド（ＤＭＡ）が好ましい。非プロトン
性溶媒と組合せて異性化に用い得る第三級有機アミンに
は、Ｃ１〜ＣｌＯアルキル基を含む第三級アルキルアミ
ンのように、Ｐｋ″ａが９．５以上のアミン類が含まれ
る。

このようなアミン類の具体例にはトリメチルアミン、ト
リエチルアミン、トリプロピルアミン、メチルジエチル
アミン、トリブチルアミン、トリオクチルアミン、トリ
デシルアミンなどがあり、中でもトリエチルアミンが好
ましい。アミンは３−メチレンセフアム化合物よりも過
剰に用いるのが好ましいが、アミンが少なくても異性化
は生じる。異性化は多くの場合、２〜３滴あるいは触媒
量のアミンを用いると充分に行なわれる。異性化は一般
に約２０〜３５℃において実施し、この温度では一般に
約８〜１満間で完了する。

本発明によつて得られる３−エキソメチレンセフアムー
４−カルボン酸の具体例には以下のものが含まれる。３
−メチレンー７−メトキシー７−アセトアミドセフアム
ー４−カルボン酸、３−メチレンー７−メトキシー７−
フエニルアセトアミドセフアムー４−カルボン酸、３−
メチレンー７−メトキシー７−フエノキシアセトアミド
セフアムー４−カルボン酸、３−メチレンー７−メトキ
シー７−〔２−（２一チエニル）アセトアミド〕セフア
ムー４−カルボン酸、３−メチレンー７−メトキシー７
−〔２−（３−チエニル）アセトアミド〕セフアムー４
−カルボン酸、３−メチレンー７−メトキシー７−〔２
−（３ーヒドロキシフェニル）−Ｚ−アミノアセトアミ
ド〕−セフアムー４−カルボン酸、３−メチレンー７−
メトキシー７−〔２−（２−フリル）アセトアミド〕セ
フアムー４−カルボン酸、３−メチレンー７−メトキシ
ー７−〔２−（３ーチエニル）−２−アミノアセトアミ
ド〕セフアムー４−カルボン酸、３−メチレンー７−メ
トキシー７−（２−フェニルー２−アミノアセトアミド
）セフアムー４ーカルボン酸、３−メチレンー７−メト
キシー７−（２−フェニルー２−ヒドロキシアセトアミ
ド）セフアムー４−カルボン酸、３−メチレンー７−メ
トキシー７−〔２−（４ーメチルフェニル）アセトアミ
ド〕セフアムー４ーカルボン酸、３−メチレンー７−メ
トキシー７−（５″−アミノー５″一カルボキシバレル
アミド）セフアムー４−カルボン酸、３−メチレンー７
−メトキシー７−プロピオンアミドセフアムー４−カル
ボン酸、３−メチレンー７−メトキシー７−ブチルアミ
ドセフアムー４−カルボン酸、３−メチレンー７−メト
キシー７−〔２−（４−メトキシフェニル）アセトアミ
ド〕セフアムー４−カルボン酸、３−メチレンー７−メ
トキシー７−〔２−（４ークロロフェニル）アセトアミ
ド〕セフアムー４−カルボン酸、３−メチレンー７−メ
トキシー７−〔２−（１一イミダゾリル）アセトアミド
〕セフアムー４ーカルボン酸、３−メチレンー７−メト
キシー７−〔２−（５一メチルー１Ｈ−テトラゾールー
５−イル）アセトアミド〕セフアムー４−カルボン酸、
および３−メチレンー７−メトキシー７−〔２−（１Ｈ
−テトラゾールー５−イル）アセトアミド〕セフアムー
４−カルボン酸。

本発明の特徴からは、特定例以外の広範囲の７−メトキ
シセフアロスポラン酸およびその３一置換−メチル誘導
体を還元して７−メトキシー３−エキソメチレンセフア
ムおよび７−メトキシー３−メチルー３−セフエムを製
造し得ることが容易に理解できる。

同様に、７−アシルアミド側鎖に還元し得る基を有する
セフアロスポラン酸を本発明に用いると、この還元し得
る基も同時に還元される。例えば、分子の３位に結合し
ているアセトキシメチルまたは置換メチルの還元に要す
る電位よりも低い還元電位を有する反応基は還元される
。このような反応基にはニトロ、カルボニル、活性ビニ
ルなどの基が含まれる。以下の実施例は本発明をさらに
詳述するものである。

実施例１ ７−β−〔２−（２−チエニル）アセトアミド〕７−α
−メトキシー３−エキソメチレンセフアムー４−カルボ
ン酸中等度の多孔性ガラスフリット分離器および塩化カ
リウムで飽和した４％寒天ゲルから成る塩橋でカソード
部（陰極）とアノード（陽極）部を連結した電解装置を
用いて標記化合物を製造した。

カソード部には水銀池陰極、攪拌器、脱気フリットおよ
び標準カロメル比較電極を備え付けた。アノードとして
は白金網を使用した。また、電解質は、０．６ＭＭｃＩ
１ｖａｉＩ１ｅ緩衝液とした。７−β一〔２−（２−チ
エニル）アセトアミド〕−７−α−メトキシー３−エキ
ソメチレンセフアムー４−カルボン酸ナトリウム５００
ｍ９を水８０ｍ１に溶解し、この溶液をカソード部に加
えた。

電解は電圧−１．７Ｖ１電流２００ｎ１Ａにおいて実施
し、この間に自動滴定装置によつて△の硫酸を滴下して
溶液のＰＨを６．０に保つた（ＰＨ固定）。約３時間電
解した後に溶液をカソード部から回収し、濃硫酸を加え
てＰＨを２．５に調整した。溶液を酢酸エチル１００ｍ
１で抽出して０．１Ｎ塩酸５０ｍ１で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥して蒸発乾固した。混液をシリカゲ
ル上に薄層クロマトグラムして１０％酢酸一無水酢酸溶
液で展関し、３−エキソメチレンセフアムー４−カルボ
ン酸が主生成物で、他に２つの副生成物があることを確
認した。電解反応をもう少し大きい規模で実施した（２
．２ｙ）。

反応には、水銀池カソード、白金ガーゼアノードを備え
た、ジャケットでおおわれた電解セル（６００ｍ１）を
用いた。カソード液は、７ーメトキシセフアロスポラン
酸２．２ｙを水２１０ｍ１（エタノール４０ｍ１．．Ｐ
Ｈ６．０の０．２５ＭであるＭｃＩｌｖａｉｒ）ｅ緩衝
液１００ｍ１を含む）に溶かした溶液とし、また、アノ
ード溶液としては駆水酸化ナトリウムを用いた。セルジ
ャケット中に冷水を流してセルの温度を約１１℃に保つ
た。得られた生成物は前記と同一のものであり、合した
。

生成物はジフェニルメチルエステルとしてシリカゲル上
に薄層クロマトグラフィーし、ベンゼンー酢酸エチルで
溶出して精製した。

ＮＭＲ（Ｔ−６０，１００ＭＨｚ） δ３．４（Ｃ，、−０ＣＨ３）、５．２（Ｃ４、Ｈ）、
５．２５（Ｃ３、＝ＣＨ２）実施例２ ７−β−フェノキシアセトアミドー７−α−メトキシー
３−エキソメチレンセフアムー４−カルボン酸７−フェ
ノキシアセトアミドー７−メトキシセファロスボラン酸
ナトリウム３．１ｙを０．２Ｍ硫酸ナトリウム１００ｍ
１に溶かした溶液を、水銀池カソードを備えたジャケッ
トで被われたビーカー（６００ｍ１）に入れた。

２つの白金ホイル片を多孔性フリットに入れたものをア
ノードとし、駆水酸化ナトリウムをアノード液として用
いた。

電解は温度約ｎ〜２５℃において実施した。還元生成物
をカソード液から回収し、実施例１に記載した抽出およ
び洗浄操作を行なつた。還元混合生成物２１１ｙは白色
の粉末として単離した。混合生成物をテトラヒドロフラ
ン中でジフェニルジアゾメタンと反応させて３−エキソ
メチレンセフアムー４−カルボン酸をジフェニルメチル
エステルに変換した。

エステル化生成物をシリカゲル上に薄層クロマトグラフ
ィーし、ベンゼンー酢酸エチル（７：３、ｖ：ｖ）で溶
出して精製した。副生成物である７−フェノキシアセト
アミドー７−メトキシデスアセトキシセフアロスポラン
酸ジフェニルメチルエステルもクロマトグラフィーによ
つて３−エキソメチレンセフアムエステルから分離した
。

実施例３ ７−β−ホルムアミドー７−α−メトキシー３ーエキソ
メチレンセフアムー４−カルボン酸水銀池カソードにお
いて７−β−ホルムアミドー７−α−メトキシセフアロ
スポラン酸を還元して７−β−ホルムアミドー７−α−
メトキシー３−エキソメチレンセフアムー４−カルボン
酸と７一β−ホルムアミドー７−α−メトキシデスアセ
トキシセフアロスポラン酸との混合物を得た。

主生成物は前者の方であつた。混合生成物をジフェニル
ジアゾメタンでエステル化し、シリカゲル上に薄層クロ
マトグラフィーして分離した。

２６０ｗＬμにおける７−メトキシー３−エキソメチレ
ンセフアムエステルの紫外線吸収スペクトルはみとめら
れなかつた。実施例４ 実施例２に記載の電解法に従つて、７−β−フェニルア
セトアミドー７−α−メトキシー３−ベンゾイルチオメ
チルー３−セフエムー４−カルボン酸を還元して対応す
る３−エキソメチレンセフアムー４−カルボン酸を単離
した。

実施例５ 実施例１に記載の電解法に従つて、７−β一（５−アミ
ノー５−カルボキシバレルアミド）一７−α−メトキシ
ー３−アセトキシメチルー３−セフエムー４−カルボン
酸ニナトリウム塩を水銀カソードにおいて還元して対応
する７−α−メトキシー３−エキソメチレンセフアムー
４−カルボン酸二ナトリウム塩を単離した。

実施例６ ７−β−〔２−（２−チエニル）アセトアミド〕−７−
α−メトキシー３−アミジノチオメチ”ルー４−カルボ
ン酸分子内塩をエタノール水溶液中で亜鉛カソードにお
いて還元し、対応する７−α−メトキシー３−エキソメ
チレンセフアムー４−カルボン酸を混合生成物から回収
した。

実施例７ ７−β−アセトアミドー７−α−メトキシー３ーブロモ
メチルー３−セフエムー４−カルボン酸を水銀池カソー
ドにおいて還元し、７−β−アセトアミドー７−α−メ
トキシー３−エキソメチレンセフアムー４−カルボン酸
を回収した。

ノ実施例８ ７−β−フェニルアセトアミドー７−α−メトキシー３
−（１−メチルー１Ｈ−テトラゾールー５−イルチオメ
チル）−３−セフエムー４−カルボン酸を水銀池カソー
ドで還元し、対応する７ーメトキシー３−エキソメチレ
ンセフアムー４−カルボン酸を単離した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる７−ａ−メトキシ−３−エキソメチレンセ
   フアム化合物の製造にあたつて、水銀、亜鉛、鉛、スズ
   、銅またはカドミウムを陰極として式▲数式、化学式、
   表等があります▼ で表わされる７−メトキシ−置換−セフアロスボリン化
   合物の水溶液もしくは非水溶液を電解することを特徴と
   する製造方法。 〔但し、式中、Ｒは （１）Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルカノイル、５−アミノ−５−
   カルボキシバレリル、ベンゾイルまたは式Ｒ′（Ｏ）ｎ
   −ＣＨ＿２−ＣＯ− で表わされるアラルカノイルもしくはアリールオキシア
   ルカノイル（但し、Ｒ′はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、ハロゲン、アミノまたはヒド
   ロキシで置換されてもよいフェニル、チエニル、フリル
   、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾ
   リルまたはテトラゾリル；ｎは０または１を表わし、ｎ
   が１の場合、Ｒ′はフェニルまたは置換フェニルである
   ）；または（２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるα−置換アラルカノイル（但し、Ｒ″はフ
   ェニルまたはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   アルコキシ、ハロゲン、アミノもしくはヒドロキシで置
   換されたフェニル；チエニルまたはフリルを表わし、Ｚ
   はアミノ、ヒドロキシ、ホルミルオキシまたはＣ＿２〜
   Ｃ＿４アルカノイルオキシを表わす）；Ｒ＿１は単独で
   水素を、あるいはＲ＿１とＲが互いに隣接する窒素原子
   と結合してコハク酸イミドまたはフタルイミド；Ｒ＿２
   はアセトキシ、ハロゲン、ピリジニウム、カルバモイル
   オキシまたは式−Ｓ−Ｒ＿３ で表わされる基（但し、Ｒ＿３はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキ
   ル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシチオノカルボニル、Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４アルカノイル、ベンゾイル、チオカルバモイ
   ル、アミジノあるいは窒素原子を含む５もしくは６員環
   のヘテロ環を表わす）；またＭは水素、アルカリ金属カ
   チオン、あるいはＲ＿２がピリジニウムまたはＲ＿３が
   アミジノの場合は一価の負電荷；を表わす〕。 ２ 陰極が水銀または亜鉛である特許請求の範囲１記載
   の方法。 ３ Ｒがホルミル、アセチル、フェニルアセチル、フェ
   ノキシアセチル、２−チエニルアセチルまたはフェニル
   グリシルであり、Ｒ＿２がアセトキシ、カルバモイルオ
   キシ、ピリジニウムまたはベンゾイルチオである特許請
   求の範囲２記載の方法。 ４ Ｒがフェノキシアセチル、フェニルアセチルまたは
   ２−チエニルアセチルである特許請求の範囲３記載の方
   法。 ５ Ｒ＿２がアセトキシである特許請求の範囲４記載の
   方法。 ６ ｐＨ２．５〜７で水溶媒中にて電解する特許請求の
   範囲１記載の方法。 ７ ｐＨ７．５〜８．５で水溶媒中にて電解する特許請
   求の範囲１記載の方法。 ８ ５〜４５℃の温度で電解する特許請求の範囲１記載
   の方法。