JPH04327590A - セファロスポリン類の新規製造法およびその新規中間体 - Google Patents
セファロスポリン類の新規製造法およびその新規中間体Info
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Classifications
-
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Abstract
め要約のデータは記録されません。
Description
新規な製造法に関するものである。
、水素または有機基を示す]で示される3−ビニルセフ
ァロスポリン化合物の製造のための新規な中間化合物に
よる新規で経済的かつ簡単な方法に関するものである。 式(I)で示される化合物は価値ある3位置換ビニルセ
ファロスポリンの製造のための有用な出発物質である。 置換基R1およびR2において、有機基は、たとえば所
望により分枝していてもよいアルキル基またはアルケニ
ル基、全部または一部飽和したシクロアルキル基、所望
により置換されていてもよいアリール基、アラルキル基
または複素環を意味することができる。基は、さらにた
とえばハロゲン、アルコキシまたはアリールオキシ基、
窒素または硫黄置換基、またはカルボアルコキシまたは
カルボキシアミドのような官能基により任意の位置で置
換されてもよい。R1およびR2はまた所望により置換
されていてもよい環系の一部であってもよい。
びR2の一方は水素、R1およびR2の他方は、i)水
素、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニ
ル; ii)低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級ア
ルキル、アリール、(アリール)−低級アルキル、複素
環式基またはヘテロシクリル−(低級)−アルキル、こ
れらの環は所望により1つまたはそれ以上(たとえば3
まで)の低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン
、低級アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アシルオキシ、
カルボキシ、カルボアルコキシ、低級アルキルカルボニ
ル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシスルホニ
ル、アミノ−(低級)−アルキルアミノまたはアシルア
ミド基、 iii)式−CH2Z[式中、Zは下記の意味を有する
:a)ヒドロキシ、低級アルコキシ、ホルミルオキシ、
アセチルオキシ、低級アルキルスルホニルオキシ、ハロ
ゲン、N−モノ(低級)アルキルカルバモイル−オキシ
、N,N−ジ(低級)アルキルカルバモイロキシ、b)
複素環式基、 c)式−S(O)mR9[式中、R9は脂肪族、芳香脂
肪族、脂環式、芳香族または複素環式基、mは0、1ま
たは2である)で示される基; d)非環式または環式アンモニウム基]で示される基で
ある。
−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、ハロゲン、
トリハロ−(C1−4)アルキル、ヒドロキシ、オキソ
、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ジ
−(C1−4)アルキルアミノ、カルボキシメチル、カ
ルバモイルメチル、スルフォメチルおよびメトキシカル
ボニルアミノから選ばれた1−3の所望による置換基を
保有してもよく、各環の酸素、窒素および硫黄から選ば
れた4つ以下の異種原子が各環中に存在し、各環に4−
7、好ましくは5または6個の原子を有している単一ま
たは縮合した複素環式環を包含する。複素環の例は、置
換されないおよび置換されたイミダゾリル、ジアゾリル
、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジア
ゾリル、チアトリアゾリル、オキサゾリル、オキサジジ
アゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、
ベンズチアゾリル、トリアゾリルピリジル、プリニル、
ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルお
よびトリアジニルを包含する。適当な複素環は、置換さ
れないおよび置換された5−ヒドロキシ−4−ピリドン
−2−イル、1,2,3−トリアゾリル;1,2,4−
トリアゾリル;テトラゾリル;オキサゾリル;チアゾリ
ル;1,3,4−オキサジアゾリル;1,3,4−チア
ジアゾリルまたは1,2,3−チアジアゾリルを包含す
る。好ましい複素環は、1,5−ジヒドロキシ−4−ピ
リドン−2−イル、5−ヒドロキシ−1−メチル−4−
ピリドン−2−イル、5−ヒドロキシ−4−ピリドン−
2−イル、1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル
、2−メチル−1,3,4−チアジアゾール−5−イル
、1−カルボキシメチル−1H−テトラゾール−5−イ
ル、6−ヒドロキシ−2−メチル−5−オキソ−2H−
1,2,4−トリアジン−3−イル、1,2,3−トリ
アゾール−5−イル、4−メチル−チアゾール−5−イ
ルである。
バモイル−2−ヒドロキシエチル)ジメチルアンモニウ
ム、(カルバモイルメチル)(エチル)−メチルアンモ
ニウムまたはトリメチルアンモニウムを包含する。環式
アンモニウムの例はアルキル、カルバモイルアルキル、
アミノアルキルまたはカルボキシアルキルによりN−置
換されているピロリジニウム;アルキル、ハロゲン、ヒ
ドロキシ、カルボキシアミド、アルコキシカルボニル、
アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノに
よりモノまたはジ置換されてもよいピリジニウムまたは
シクロペンテノピリジニウムである。別に示した場合を
除いて、有機基は好ましくは10個以下の炭素原子を含
み、低級なものは4個以下の炭素原子を指す。
群は式(Ia)
びR2’の他方は水素、メチル、フェニル、アセトキシ
メチル、4−メチル−チアゾール−5−イル、N−メチ
ル−N−エチル−N−(カルバモイルメチル)−アンモ
ニウム−メチル−または1,5−ジヒドロキシ−4−ピ
リドン−2−イルである]で示される化合物を含む。
、それらの製造の各種の方法が提案されている。しかし
、文献から既知の方法によっても、式(I)で示される
化合物は広範囲の保護基技術を用いたいくつかの中間段
階によってのみ製造され得るに過ぎない。すなわち、た
とえば、上記の方法の一つとして、アシル基により保護
される7−アシルアミノセファロスポラン酸またはシッ
フ酸基により保護される7−ベンジリデンアミノセファ
ロスポラン酸は、3位にトリ置換したホスフィンまたは
ジアルコキシホスフィニル基の導入の前または後アルコ
ールでエステル化される。好ましくはベンズヒドリルま
たはp−メトキシベンジルエステルが製造される。それ
らの化合物は塩基の存在下で次に対応するアルデヒドと
反応させられて、二重−保護した生成物を生成する。 多くの場合に保護基の導入および開裂は技術系を用いる
化学反応を必要とする。たとえば、西独特許公開第21
03014号に記載されている他の方法によると、7−
アシルアミノ−3−セフェム−4−カルボン酸エステル
の3位のメチレン基はアルデヒド官能基に変換され、こ
れは次にウイティッヒ反応に付される。両方の方法とも
、エステル基はその後化学的に除去しなければならず、
別の段階において、アシル−保護基の選択によって異な
るが、これは化学的にまたは酵素的に開裂されなければ
ならない。
成物として適当であるホスホニウム塩またはジアルコキ
シホスフィニル誘導体へのセファロスポリンの3位の官
能化は、いくつかの段階を使用するが、現在の技術水準
では実施が困難である。たとえば、西独特許公開第33
07550号において、7−フェニルアセトアミド−セ
ファロスポラン酸のナトリウム塩は、3−ヒドロキシメ
チル−7−フェニルアセトアミド−3セフェム−4−カ
ルボン酸に酵素的に鹸化し、続いてジフェニルジアゾメ
タンと反応させて、3−ヒドロキシメチル−7−フェニ
ルアセトアミド−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステルを生成する。この化合物は以下直接に
トリフェニルホスホニウムブロミドのような試薬による
かまたはアルコール官能基を塩素に変換後、ヨーロッパ
特許第292808号に記載のようにトリフェニルホス
フィンにより対応するホスホニウムに変換され得る。同
様に、3−ジメトキシホスフィニル化合物は、たとえば
ケミカル・アンド・ファルマシューティカル・ブリテー
ン、第36巻(第7号)2354頁(1988年)に記
載のように亜リン酸トリメチルとの反応によって、塩素
化合物を経て製造され得る。
−ラクタムを破壊し得る条件下でのアセトキシ基の加水
分解によるかまたは対応するセファロスポリン−C類縁
体を処理することおよび開裂することにより7−アミノ
−3−アセトキシメチル−3−セフェム−4−カルボン
酸から得られる7−アミノ−3−ヒドロキシメチル−3
−セフェム−4−カルボン酸は、最初にサリチルアルデ
ヒドと反応させられて、対応するシッフ塩基を生成し、
次にジフェニルジアゾメタンでエステル化され、得られ
たN−サリチリデンアミノ−3−ヒドロキシメチル−セ
フェム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステルはトリ
フェニルホスフィンとよう素により対応する7−サリチ
リデンアミノ−3−トリフェニルホスホニウム−メチル
セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステルに変
換される。別の既知の方法において、3位を置換したビ
ニルセファロスポリンの製造のために出発物質として用
いる7−アシルアミノ−3−クロロメチル−3−セフェ
ム−4−カルボン酸エステルは多段階合成でペニシリン
Gから製造される[たとえば、西独特許公開第3443
225号、ヨーロッパ特許第0122002号およびテ
トラヒドロン・レターズ、第23巻(第21号)218
7頁(1982年)参照]。たとえば7−フェニルアセ
チルアミノ−3−クロロメチル−3−セフェム−4−カ
ルボン酸−p−メトキシベンジルエステルの製造での多
段階経路および生成物がわずかに約50重量%の有用な
セファロスポリンを含むという事実は、この化合物をセ
ファロスポリンの製造における高価な中間生成物にする
。上記は7−フェニルアセチルアミノ−3−クロロメチ
ル−3−セフェム−4−カルボン酸−p−メトキシベン
ジルエステルの製造に多大な困難をもたらす。
セファロスポリンの多くの有利性を考えると、広範囲の
種類の3位を置換したビニルセファロスポリンが製造さ
れ得る中間体を提供するものとして、7−ACAから出
発する商業的に有利な方法がなお必要である。式(I)
で示される化合物の改善した製造方法を提供することは
本発明の目的である。一定の新規な中間体を提供するこ
とは本発明の別の目的である。
発明は、式(IV)
級アルキル基またはアリール基、Yはアルカリ系の陽イ
オンまたは強有機塩基のプロトン化形である)である]
で示される化合物と式(V)
る化合物とを反応させる段階i)を含んでいる前記の式
(I)で示される化合物の新規な製造方法を提供するも
のである。
トリエチルシリル、トリ−n−プロピル−シリル、トリ
−n−ブチルシリル、メチルジエチルシリル、ジメチル
エチルシリル、フェニルジメチルシリル、第3級ブチル
ジフェニルシリル、第3級ブチルジメチルシリルおよび
トリフェニルシリルを包含する。トリメチルシリル基が
好ましい。R4の定義として、低級アルキル基は好まし
くは1−4個の炭素原子を有する。アリールの例はハロ
ゲン、(C1−4)アルキルまたは(C1−4)アルコ
キシから選ばれた3基までの基によって所望により置換
されていてもよいフェニルまたはナフチルを包含する。 アルカリ族の陽イオンの例はリチウム、ナトリウムまた
はカリウムである。プロトン化強有機塩基の例は、グア
ニジン類、たとえばテトラメチルグアニジン、アミジン
、たとえば1,8−ジアザビシクロ−[5.4.0]ウ
ンデカ−7−エン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.
0]ノナ−5−エンから、またはイミノホスホラン類、
たとえば2−第3級ブチルイミノ−2−ジエチルアミノ
−1,3−ジメチル−1,3,2−ジアザホスフィナン
またはトリス(ジメチルアミノ)−(1,1,3,3−
テトラメチルブチル)イミノホスホランから誘導される
ものである。
溶媒混合物中で、または別の溶媒、たとえばテトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジア
ルキルエーテルまたは第3級、ブチルメチルエーテルの
ような不活性なエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミドまたはN−メチルピロリドンのような
不活性なアミド、テトラメチル尿素のような尿素、1,
3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1
H)−ピリミドン、1,3,2−イミダゾリジノンまた
はアセトニトリルのようなニトリルを添加後行なうこと
ができ、(たとえば、以下に記載のように)式(IV)
で示される化合物を生成する。
アルデヒドまたはケトンの構造は絶対的なものではない
。R1およびR2の代表的な例は先に示したものである
。たとえ置換基が容易にシリル化される官能基を含んで
いるならば、これは反応の前に適当なシリル化剤により
一時的に遮断されなければならない。E−およびZ−二
重結合異性体は、少くとも2の炭素原子を含んでいるア
ルデヒドから、または非対称性ケトンを用いた場合生成
され得る。式(V)で示される化合物の量は、たとえば
式(IV)の出発物質に基ずいて、化学量論的かまたは
過剰であり得る。この異性体は既知の方法、たとえばク
ロマトグラフィーまたは結晶化により分離され得る。 このオレフィン化反応は広い温度範囲内で行われ得る。 ウイティッヒまたはホルネル反応は、好ましくはたとえ
ば以下の実施例に記載のように−70℃および+70℃
の間で行われ得る。完全に無水系が必要である場合、N
,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド、ビスシ
リルウレアまたはモノまたはビス(トリメチルシリル)
トリフルオロアセトミアドのような水と結合するシリル
化剤が、その添加前に式(IV)で示される化合物の溶
液に、またはアルデヒドまたは対応するケトンに添加さ
れ得る。式(I)で示される化合物は既知の方法により
分離され得る。全ての保護基は簡単な加水分解またはア
ルコール分解により除去され得る。これは反応混合物へ
の脱シリル化剤の添加によるか、またはアルカリ性また
は酸性の条件下で水を添加し、所望により有機溶媒を添
加して、等電点にpH値を調節することによって沈澱す
ることにより、生成物を分離可能な水相に抽出すること
により除去され得る。
新規であり、また本発明の一部を成す。式(IV)で示
される化合物は式(III)
4)2であって、RおよびR4は上記の通りである]で
示される化合物を塩基とを反応させる段階ii)により
好便に得られる。
ジンたとえばテトラメチルグアニジンおよびDBU(1
,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エ
ン)およびDBN(1,5−ジアザビシクロ[4.3.
0]ノナ−5−エン)のようなアミジン、好ましくは、
1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザンのL
iまたはNa塩またはLi−ジイソプロフィルアミドの
ような窒素含有化合物のアルカリ塩、ブチルリチウム、
アルカリ金属の水素化物またはイミノホスホランである
。塩基は化合物のジシリル化の程度を維持するために、
水分を含まずシリル化され得る部分を全く含まないよう
にしなければならない。添加する塩基の量は化学量論的
に計算した量にほぼ一致し、好ましくは7−アミノセフ
ァロスポラン酸の量を基にして、0.8−1.3当量の
塩基が用いられる。対応する陰イオンの生成は−70℃
の低温−室温までで行われ得る。適当な溶媒は前記の溶
媒または溶媒混合物であって、その際ハロゲン化溶媒は
塩基を添加する前に必要な場合(部分的に)除去される
。
で示される化合物と式(V)で示される化合物との反応
は新規で、驚くべきものである。アミノ官能基のシリル
保護基は非常にその反応性を増大する。多くの既知の方
法によると、好ましい形の6−アミノペニシラン酸また
は7−アミノセファロスポラン酸のアシル化は、たとえ
ば米国特許第4504657号に記載のようにN,O−
ジシリル化した誘導体に対して行われる。確かに、式(
IV)で示される化合物は式(V)で示される化合物と
反応してシック塩基を生成することができ、脱シリル化
剤としての生成トリメチルシラノールは式(IV)で示
される既存の化合物をプロトン化して式(III)で示
される出発化合物とすることができ、および/または同
時に脱シリル化を行うことができる筈である。それらの
弱い溶解度による脱シリルした化合物のプロトン化およ
び/または沈澱の結果として、反応の順列III→IV
→Iは崩れる筈である。それ故、たとえばN,O−ジシ
リル化した7−アミノセファロスポラン酸を過剰のベン
ズアルデヒドと放置すると、しばらくして、遊離の7−
ACAが脱シリル化の結果として沈澱する。驚くべきこ
とに、この反応系列は生起しないかまたは最小限度しか
生起しない。
で新規で、また本発明の一部を成す。式(III)で示
される化合物は、式(II)
(VII)または(VIII) P(R4)3 VII
P(OR4)3 VIII[式
中、R4は上記の通りである]で示される化合物とを反
応させる段階iii)により得られるのが好適である。
ーストリア特許第382875号に開示された方法によ
り製造され得る。たとえば、アミノセファロスポラン酸
は不活性な溶媒に懸濁され、過剰のシリル化剤と共に加
熱還流される。シリル化に適当な溶媒は特にハロゲン化
炭化水素である。高沸点溶媒の場合、ジシリル化は溶媒
中で充分加熱することにより行なわれ、低沸点溶媒では
、シリル化はトリフルオロ酢酸またはトリクロロ酢酸の
ような有機酸の添加により促進され得る。シリル化はま
たヨーロッパ特許第043630号に記載した窒素含有
シリル化触媒を用いることにより行われ得る。用いられ
得るシリル化剤は、1,1,1,3,3,3−ヘキサメ
チルジシラザン単独、またはトリメチルクロロシラン、
N,O−ビス−(トリメチルシリル)アセトアミド、N
−(トリメチルシリル)アセトアミドまたはそのトリフ
ルオロ類縁化合物またはビストリメチルシリル尿素のよ
うな他のシリル化剤との混合物としての1,1,1,3
,3,3−ヘキサメチルジシラザンが好ましい。こうし
て得たジシリル化した化合物は続いてトリアルキルシリ
ルヨウダイド、好ましくはトリメチルヨードシランと反
応させて、オーストリア特許第382875号の記載の
ように式(II)で示される化合物を生成する。
II)または式(VIII)で示される化合物と反応液
中に存在するままで反応させられ得る。反応は反応条件
下で不活性な溶媒または溶媒混合物中で、たとえば前の
段階で用いられたのと同じ溶媒中で行われ得る。温度は
限定的でない。反応は低温で、室温で、または高めた温
度で起る。本明細書で記載したいくつかの化合物、たと
えば式(IV)で示される化合物はメソマー(共鳴安定
性異性体)の形で存在し得、それらはまた式の定義、た
とえば式(IV)の定義に入るものとする。
な利点を有する: 1)反応段階i)、ii)およびiii)は好ましくは
中間体の分離をせずにワンポット法により行われる。 2)方法は、単一の段階により導入され得、または一個
の単一の段階により開裂され得る保護基としてのシリル
基を用い、その結果工程数を減らし得る。 3)シリル保護基は反応の終りに簡単な加水分解または
アルコール分解により除去され得る。 4)反応の完了したとき式(I)で示される目的化合物
は容易に反応溶液から分離され得る。 また本発明の方法は低い労働コストおよびエネルギーコ
ストという特徴をもっている。さらに本方法は簡単な製
造設備によって行われ得、既知の方法と比較して複雑な
操作を含まない。
合物は、たとえば、アシル化による、たとえば適当なア
シル化剤による貴重なセファロスポリン抗生物質の製造
に重要な出発物質である。3位にビニル置換をもつセフ
ァロスポリンは経口的に、または非経口的に投薬した場
合に吸収され、それらは極めて広範囲の有効な活性スペ
クトルを特徴とする。例えば下記の化合物を製造され得
る:
するが、いかなる意味でもその範囲を制限するものでは
ない。実施例中全ての温度は摂氏で示される。 実施例1:7−アミノ−3−スチリル−3−セフェム−
4−カルボン酸 a)7−トリメチルシリルアミノ−3−トリフェニルホ
スホニウムメチル−3−セフェム−4−カルボン酸トリ
メチルシリルエステル・ヨウダイド[式(III)で示
される化合物] 乾燥したトリフェニルホスフィン0.8gを、ジクロロ
メタンを含有しているヘキサメチルジシラザン10ml
中の7−トリメチルシリルアミノ−3−ヨードメチル−
3−セフェム−4−カルボン酸トリメチルシリルエステ
ル1.53gに10℃で添加する。溶液を続いてこの温
度で1時間撹拌する。プロトン核磁気共鳴特性測定の目
的のため、反応溶液の一部をとり真空下でジクロロメタ
ンの大部分を除去し、残留物をテトラヒドロフラン−d
8およびジクロロメタン−d2の混合物に取り込み、分
析する。プロトン核磁気共鳴(THF−d8/CD2C
l2、CH2Cl2を内部基準としてppmで示す):
0.0068(s,N−トリメチルシリル);0.15
5(s,COO−トリメチルシリル);1.485(d
,J=13.4Hz,N−H);3.261(AB,J
=19.1Hz,JH−P=2.4Hz,JH−P=1
8.9Hz,CH2−S);4.701(dd,J=1
3.4Hz,J=4.8Hz,H7);4.923(d
,J=4.8Hz,H6);5.247(AB,J=1
4.5Hz,JH−P=4.5Hz,JH−P=16.
4Hz,CH2−P);7.574−7.858(m,
p−フェニル)。
リフェニルホスホラニリデンメチル−3−セフェム−4
−カルボン酸トリメチルシリルエステル[式(IV)で
示される化合物] 空気および水分を除去しながら、7−トリメチルシリル
アミノ−3−トリフェニルホスホニウムメチル−3−セ
フェム−4−カルボン酸トリメチルシリルエステル−ヨ
ウダイドを真空下で蒸発により濃縮する。残留物を乾そ
うしたテトラヒドロフラン10mlに溶解する。テトラ
ヒドロフラン2ml中1,1,1,3,3,3−ヘキサ
メチルジシラザンリチウム塩0.68gの溶液を氷で冷
却しながら添加する。溶液の色は突然深紅色に変る。特
性測定の目的のため、少量のイリドを蒸発により濃縮し
、テトラヒドロフラン−d8およびCD2Cl2の混合
物中で、プロトン核磁気共鳴分光器により同定する:プ
ロトン核磁気共鳴(THF−d8−CD2Cl2を内部
基準としてppmで示す):0.177(s,COO−
トリメチルシリル);1.610(d,J=13.5H
z,N−H);2.770(AB,J=14Hz,CH
2−S);4.190(dd,J=13.5Hz,J=
3.8Hz,H7);4.910(d,J=3.8Hz
,H6);7.480−7.733(m,P−フェニル
)。この中間生成物の分離は方法を行うために必要でな
い;アルデヒドまたはケトンを直接に添加し得る。
ェム−4−カルボン酸[式(I)で示される化合物]無
水テトラヒドロフラン10ml中トリメチルシリルアミ
ノ−3−トリフェニルホスホニウムメチル−3−セフェ
ム−4−カルボン酸トリメチルシリルエステル−ヨウダ
イド2.4gの溶液を無水テトラヒドロフラン2ml中
1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン
リチウム塩0.70gの溶液と0℃で混合する。ビスト
リメチルシリルアセトアミド1.3gおよびベンズアル
デヒド0.68gを暗紅色の溶液に添加する。反応混合
物を続いて室温で一晩中撹拌する。固体の上にある溶液
を傾しゃ除去し、酢酸エチルおよび希釈した塩酸の混合
物に注ぎ、それにより生成物は固体として沈澱する。生
成物を濾過し、酢酸エステルおよびエーテルで洗浄し、
乾そうする。プロトン核磁気共鳴(CF3COOD):
2.93(AB,J=15.6Hz,S−CH2,E−
異性体に対して);3.43(AB,J=15.6Hz
,S−CH2,E−異性体に対して);4.89(d,
J=4.5Hz,β−ラクタム−H);5.05(d,
J=4.5Hz,β−ラクタム−H);6.41−7.
29(m,Ar−H,H−C=C−H β−スチリル
−Hおよびα−スチリル−H,Z−異性体に対して);
7.80(d,J=17.5Hz,α−スチリル−H,
E−異性体に対して)、異性体E/Zの割合=72/2
8。
セフェム−4−カルボン酸 無水テトラヒドロフラン10ml中7−トリメチルシリ
ルアミノ−3−トリフェニルホスホニウムメチル−3−
セフェム−4−カルボン酸トリメチルシリルエステル−
ヨウダイド2.35gの溶液を無水テトラヒドロフラン
2ml中1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラ
ザン リチウム塩0.68gの溶液と0℃で混合する
。わずかに過剰のガス状のホルムアルデヒドを0℃で深
紅色の溶液に通す。反応混合物を続いてエタノールで希
釈し、濾過する。濾液を酢酸によりpH5.4に調節し
、それにより生成物は沈澱する。懸濁液を一晩中冷凍器
で放冷し、生成物を続いて濾過により分離する。プロト
ン核磁気共鳴(D2O,DCl,TSP):3.84(
AB,J=17.7Hz,S−CH2);5.18(d
,J=4.5Hz,β−ラクタム−H);5.34(d
,J=4.5Hz,β−ラクタム−H);5.55(d
,J=11.4Hz,−C=CH2シス);5.78(
d,J=18Hz,−C=CH2 トランス);7.
18(dd,CH=C,J=11.4Hz,J=18H
z)。
−エニル)−3−セフェム−4−カルボン酸ジクロロメ
タンの中7−トリメチルシリルアミノ−3−トリフェニ
ルホスホニウムメチル−3−セフェム−4−カルボン酸
トリメチルシリルエステル−ヨウダイド2.16gの溶
液を蒸発する。残留物を無水テトラヒドロフラン8ml
に溶解し、無水テトラヒドロフラン2ml中1,1,1
,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン リチウム塩
0.64gの溶液と0℃で混合する。暗紅色の溶液にビ
ストリメチルシリル アセトミアド1.4ml、続い
て無水アセトアルデヒド0.33mlを添加する。反応
混合物を室温で一晩中撹拌し、続いて同量のメタノール
と混合する。溶液を酢酸によりpH5.4に調節し、そ
れにより生成物は沈澱する。懸濁液を氷により冷却しな
がらさらに30分間撹拌し、生成物は次に吸引濾過器を
通して分離し、乾そうする。プロトン核磁気共鳴(CF
3COOD,TMS):1.83(dd,J=0.9H
z,J=6.6Hz,CH3,Z−異性体);2.0(
d,広範域,J=6.6Hz,CH3,E−異性体);
3.65(m,2AB系,S−CH2として);5.2
3−5.47(m,4d β−ラクタム−Hとして)
;6.08(dq,J=6.6Hz,J=12Hz,C
=CH−CH3,Z−異性体);6.40−6.79(
m,3−CH=,Z−異性体およびC=CH−CH3,
E−異性体);7.44(dd,J=16.5Hz,J
=1.5Hz,3−CH=,E−異性体)。
−エニル)−3−セフェム−4−カルボン酸ジクロロメ
タン中7−トリメチルシリルアミノ−3−トリフェニル
ホスホニウムメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ト
リメチルシリルエステル−ヨウダイドの溶液を真空下で
蒸発乾固する。得た泡沫樹脂状物をテトラヒジロフラン
127mlおよびN,O−ビストリメチルシリル ア
セトアミド22.9mlの混合物に溶解する。溶液をテ
トラヒジロフラン35ml中1,1,1,3,3,3−
ヘキサメチルジシリラザン リチウム塩7.04gの
溶液と混合する。10分間後、アセトアルデヒド21.
1mlを添加し、反応混合物を2℃で3時間撹拌する。 反応混合物を続いて真空下でロータリーエバポレーター
で蒸発する。残留物を酢酸エチル250mlに取り込み
、水125mlと混合する。pH値を氷で冷却しながら
2NNaOHで8.4に調節し、相を分離する。酢酸エ
チル相を水25mlで抽出する。混和した水相を酢酸5
0mlで抽出する。水相を続いて半量のアセトンで希釈
し、pHを1:1に希釈した濃塩酸でゆっくり3.5に
調節する。結晶性懸濁液を時おり撹拌しながら3時間氷
浴中に保ち、生成物を次に濾過する。それをそれぞれ水
/アセトン(1/1)25mlおよびアセトン25ml
で2回洗浄し、次に真空乾燥室で乾燥する。
キシ−1−プロペソ−1−イル)−3−セフェム−4−
カルボン酸 ジクロロメタン中7−トリメチルシリルアミノ−3−ト
リフェニルホスホニウムメチル−3−セフェム−カルボ
ン酸トリメチルシリルエステル−ヨウダイド941gの
溶液を真空下で蒸発する。得た泡沫状樹脂をテトラヒド
ロフラン3900mlおよびN,O−ビストリメチルシ
リル アセトアミド617mlの混合物に溶解する。 溶液を−25℃に冷却し、無水テトラヒドロフラン32
5ml中1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラ
ザン リチウム塩178gの溶液と混合する。それを
続いて−30℃に冷却し、次にアセトキシ−アセトアル
デヒド388gを添加する。0℃で17時間後、反応混
合物を真空下で濃縮する。残留物をpH制御下で水35
00mlおよび酢酸エステル3500mlの混合物にま
ぜ込み、その間pH値を希釈アンモニウムにより6.5
で保持する。相分離後、酢酸エステル相を水1800m
lで抽出する。混和した水相を酢酸エステルで抽出する
。水相をアセトン3500mlで希釈し、続いて水25
00mlにまぜ込み、その際pH値を希塩酸を滴下する
ことにより3.5で一定に保持する。得た結晶性懸濁液
を氷浴で3時間撹拌する。 生成物を次に濾過し、アセトンおよびエーテルで洗浄し
、真空乾燥器で乾燥する。
Claims (11)
- 【請求項1】 式(I) 【化1】 [式中、R1およびR2は同じかまたは異なってもよく
、水素または有機基を示す]で示される3−ビニルセフ
ァロスポリンの製造方法であって、式(IV)【化2】 [式中、R1はシリル保護基、 【化3】 または−P(O).(OR4)2.Y(式中、R4は低
級アルキル基またはアリール基、Yはアルカリ族の陽イ
オンまたは強有機塩基のプロトン化形である)である]
で示される化合物と式(V) 【化4】 [式中、R1およびR2は上記の通りである]で示され
る化合物とを反応させる段階i)を含む方法。 - 【請求項2】 式(IV)で示される化合物が式(I
II) 【化5】 [式中、Rはシリル保護基、Xは−P(R4)3Iまた
は−P(O)(OR4)2、R4は低級アルキル基また
はアリール基である]で示される化合物と塩基とを反応
させる段階ii)により製造される、請求項1記載の方
法。 - 【請求項3】 式(III)で示される化合物が式(
II) 【化6】 [式中、Rはシリル保護基である]で示される化合物と
式(VII)または(VIII) P(R4)3 VII
P(OR4)3 VIII
[式中、R4は低級アルキル基またはアリール基である
]で示される化合物とを反応させる段階iii)により
製造される、請求項2記載の方法。 - 【請求項4】 請求項1および2記載の段階i)、i
i)およびiii)が同じ反応容器で行われる、請求項
2または3記載の方法。 - 【請求項5】 R1およびR2の一方が水素、R1お
よびR2の他方が水素、メチル、3−アセトキシメチル
、4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル、N−メ
チル−N−エチル−N−(カルバモイルメチル)−アン
モニウム−メチル−または1,5−ジヒドロキシ−4−
ピリドン−2−イルである、請求項1記載の方法。 - 【請求項6】 請求項1記載の式(IV)で示される
化合物またはそのメソマー。 - 【請求項7】 7−トリメチルシリルアミノ−3−ト
リフェニルホスホラニリデンメチル−3−セフェム−4
−カルボン酸トリメチルシリルエステルまたはそのメソ
マー。 - 【請求項8】 請求項2記載の式(III)で示され
る化合物。 - 【請求項9】 7−トリメチルアミノ−3−トリフェ
ニルホスホニウムメチル−3−セフェム−4−カルボン
酸トリメチルシリルエステル−ヨウダイド。 - 【請求項10】 請求項1−5の何れか1項記載の方
法により製造される式(I)で示される化合物をアシル
化することを含む7−アシルアミノ−3−セフェム−4
−カルボン酸の製造方法。 - 【請求項11】 7−アシルアミノ−3−セフェム−
4−カルボン酸の製造のための式(IV)または(II
I)で示される化合物の用途。
Applications Claiming Priority (4)
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