JPH04221363A

JPH04221363A - 新規２−アゼチジノン誘導体およびその製造方法

Info

Publication number: JPH04221363A
Application number: JP2405130A
Authority: JP
Inventors: Yasushi Oofuna; 大船　泰史; Supiaasu Guren; グレン・スピアース
Original assignee: Suntory Ltd
Current assignee: Suntory Ltd
Priority date: 1990-12-21
Filing date: 1990-12-21
Publication date: 1992-08-11

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はβラクタム系抗生物質の
合成中間体であるアゼチジノン誘導体（Ｉ）

【０００２
】

【０００３】（式中、Ｒ１は水素原子、ベンジル基、ｔ
−ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基または
アシル基を示し、Ｒ２は水素原子または　ｔ−ブトキシ
カルボニル基を示す）およびその製造法に関する。

【０００４】本発明によれば、一般式　（ＩＩ）

【００
０５】

【０００６】（式中　Ｂｏｃは　ｔ−ブトキシカルボニ
ル基を示し、Ｒ３はベンジル基、ｔ−ブチルジメチルシ
リル基、トリメチルシリル基またはアシル基を示し、〜
はこの結合がトランスまたはシスないしはその混合物で
あることを示す）を有するアチリジン誘導体から環拡大
反応により３員環から４員環に変換し、一般式（Ｉ）

【
０００７】

【０００８】（式中、Ｒ１およびＲ２は前と同じ置換基
を示す）を有する新規アゼチジノン誘導体を得ることが
できる。

【０００９】

【従来の技術】一般に抗生物質の製造は現在でも醗酵法
が主であるが、醗酵法で得られた中間体を化学的に変換
して新しい抗生物質を得る半合成法も広く行われている
。

【００１０】その他に、全合成による製造も行われてお
り、現在ではペネム系およびカルバペネム系の抗生物質
は主に全合成により製造されている。

【００１１】これらの抗生物質の全合成のために必要な
βラクタム環の合成については、数多くの研究が報告さ
れているが、アチリジン誘導体から環拡大反応を利用し
た合成法については、以下の３例が報告されているに過
ぎない。

【００１２】例えばロベルト等は、Ｎ−置換−３−置換
−アチリジン−２−オンから一般式（ＩＩＩ）で示され
るＮ−置換−３−置換−アゼチジン−２，４−ジオンの
合成を報告している。（ディー．ロベルト；エイチ．ア
ルパー：オルガノメタリックス３巻，１７６７頁．１９
８４年：Ｄ．Ｒｏｂｅｒｔｏ；Ｈ．Ａｌｐｅｒ．Ｏｒｇ
ａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ）

【００１３】

【００１４】しかしながらこの化合物は、官能基として
４位にカルボニル基を持つのみであり、ペネム系または
カルバペネム系抗生物質に導くには、３位および４位に
必要な置換基を立体選択的に導入する必要がある。

【００１５】また、アルパー等はＮ−置換−２−メチレ
ンアチリジンから一般式（ＩＶ）で示されるＮ−置換−
３−メチレン−アゼチジン−２−オンの合成を報告して
いる。（エイチ．アルパー；エヌ．ハーメル．テトラヘ
ドロンレターズ：２８巻，３２３７頁．１９８７年：Ｈ
．Ａｌｐｅｒ；Ｎ．Ｈａｍｅｌ．　　Ｔｅｔｒａ−ｈｅ
ｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔｅｒｓ）

【００１６】

【００１７】この化合物は、３位にメチレン基があるが
、同様に３位および４位に必要な置換基を立体選択的に
導入するという問題点は解決されていない。

【００１８】さらに、カレット等はＮ−置換−２−フェ
ニルアチリジンから一般式（Ｖ）で示されるＮ−置換−
３−フェニルアゼチジン−２−オンの合成を報告してる
。

【００１９】（エス．カレット；エフ．ウルソ；エイチ
．アルパー：ジャーナルオブ　　アメリカン　　ケミカ
ル　　ソサエティー：１１１巻，９３１頁．１９８９年
：Ｓ．Ｃａｌｅｔ；Ｆ．Ｕｒｓｏ；Ｈ．ＡｌｐｅｒＪ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）

【００２０】

【００２１】（式中、Ｐｈはフェニル基を示す）この化
合物は、その反応機構上、３位の置換基がフェニル基に
限られることおよび４位に必要な置換基を立体選択的に
導入するという問題点を持つことから、βラクタム系抗
生物質の合成中間体としては不適当であった。

【００２２】

【発明が解決しようとする課題】本発明者は２−アゼチ
ノン誘導体の３位および４位の置換基に注目し、アチリ
ジン誘導体から環拡大反応を利用して、βラクタム系抗
生物質の合成中間体として適切な立体配置を持った２−
アゼチジノン誘導体の合成を目的とした。

【００２３】

【課題を解決するための手段】本発明者は、上記問題点
を解決すべく鋭意研究の結果、式（ＶＩ）で示されるア
リルアルコールに、トリエチルアミンおよび塩化メタン
スルフォニルの存在下アルゴン気流中で対応するメシレ
ートとし、次いでＮ，Ｎ−ジメチルアミド中、水素化ナ
トリウムで３員環を閉環させ、アチリジン誘導体を合成
した。

【００２４】本反応中、Ｒ４としては、公知の水酸基保
護基であるベンジル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、
トリメチルシリル基、アシル基等を用いることができ、
Ｒ５としては、公知のアミノ基保護基であるｔ−ブトキ
シカルボニル基等を用いることができる。

【００２５】

【００２６】この反応で得られた式（ＩＩａ，ｂ）に示
すビニルアチリジン誘導体は、２位の立体配置が保持さ
れるが、３位の立体配置はトランス体とシス体の混合物
として得られる。この３位の異性体は通常の方法では分
離不可能であるが、以下の反応にはＩＩａ，ＩＩｂを分
離することなく使用できる。

【００２７】この反応で得られたビニルアチリジン誘導
体にパラジウム錯体およびトリフェニルホスフィンの存
在下、一酸化炭素と反応させることにより、開環反応、
カルボニル基の挿入、閉環反応からなる一連の環拡大反
応の結果、式（Ｉａ）に示す２−アゼチジノン誘導体を
高立体選択的に生成する。

【００２８】

【００２９】（式中、Ｒ４およびＲ５は前と同じ置換基
を示す）この反応に用いるパラジウム錯体としては、例
えば１，２−ビスジフェニルホスフィノエタン塩化パラ
ジウム（ＩＩ）錯体、テトラキストリフェニルホスフィ
ンパラジウム（０）錯体などが使用可能であるが、収率
の点でトリス（ジベンジルアセトン）ジパラジウム（ク
ロロホルム）錯体を用いることが最も望ましい。得られ
た２−アゼチジノン誘導体、あるいはその脱保護体は、
βラクタム系抗生物質の合成中間体として使用できる有
用な化合物である。

【００３０】以下、実施例に基づき本発明をさらに具体
的に説明するが、本発明がこれらの実施例の範囲に限定
されるものではないということは言うまでもない。

【００３１】参考例および実施例に於ける、ＮＭＲスペ
クトラム中のｓはシングレット、ｄはダブレット、ｔは
トリプレット、ｍはマルチプレットを意味し、ｂｒはシ
グナルが幅広く観察されることを意味する。

【００３２】

【実施例】参考例１：Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２
−ベンジルオキシメチル−３−ビニルアチリジン（化合
物ＩＩｃ，ｄ）の合成アリルアルコール誘導体（ＶＩａ）１．５６ｇ（５．０
８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２５ｍｌ）にトリエ
チルアミン１．０５ｍｌ（１．６２ｍｍｏｌ）と塩化メ
タンスルホニル０．５１ｍｌ（６．６ｍｍｏｌ）を加え
てアルゴン気流下−１０℃で１５分間攪拌した。

【００３３】反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液１
０ｍｌを加え、エーテルで抽出し有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し、油状物を得
た。得られた油状物を精製する事なくＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド２５ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム３０
５ｍｇ（７．６２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン気流下、
０℃で１時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化ナトリウム
水溶液２０ｍｌを加え、エーテルで抽出し、有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（エーテル／ヘキサ
ン＝１／４）で精製した。

【００３４】得られたＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−２
−ベンジルオキシメチル−３−ビニルアチリジンは通常
の方法ではトランス体とシス体とを分離できないが、　
１ＨＮＭＲスペクトルの解析により、トランス体（ＩＩ
ｃ）とシス体（ＩＩｄ）が３：１の混合物であることが
判明した。

【００３５】反応式を下に示す。

【００３６】

【００３７】　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　（式中Ｐｈはフェニル基を
示す）　　収量１．０２ｇ（７０％），ＩＩｃとＩＩｄ
の混合物：（ＩＩｃ／ＩＩｄ＝３／１）　　　　性状：油状物　　　　　　ＩＩｃ（トランス体）：　　　　　　　１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３
）　　　　　　δ　　１．４５（９Ｈ，ｓ）　　　　　
　　　　　２．６８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．５，４．
５，３．０Ｈｚ）　　　　　　　　　　２．９９（１Ｈ
，ｄｄ，Ｊ＝７．５，３．０Ｈｚ）　　　　　　　　　
　３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．５Ｈｚ）
　　　　　　　　　　３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１
．０，４．５Ｈｚ）　　　　　　　　　　４．５９（２
Ｈ，ｓ）　　　　　　　　　　５．２８（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝９．５，２．０Ｈｚ）　　　　　　　　　　５．４
０（１Ｈ，ｍ）　　　　　　　　　　５．４８（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１６．０，２．０Ｈｚ）　　　　　　　　　
　７．３５（５Ｈ，ｍ）　　　　　　ＩＩｄ（シス体）：　　　　　　　１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３
）　　　　　　δ　　１．４５（９Ｈ，ｓ）　　　　　
　　　　　２．８２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．０，６．
０Ｈｚ，６．０Ｈｚ）　　　　　　　　　　３．０４（
１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，６．０Ｈｚ）　　　　　　　
　　　３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．０Ｈ
ｚ）　　　　　　　　　　３．６５（１Ｈ，ｍ）　　　
　　　　　　　４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ
）　　　　　　　　　　４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１
．０Ｈｚ）　　　　　　　　　　５．４０（２Ｈ，ｍ）
　　　　　　　　　　５．６５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１
７．０，１１．０，７．５Ｈｚ）　　　　　　　　　　
７．３８（５Ｈ，ｍ）実施例１．（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ベンジルオキシメチ
ル−３−ビニルアゼチジン−２−オン（化合物Ｉｂ）の
合成トリス（ジベンジルアセトン）ジパラジウム（クロロホ
ルム）錯体〔Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３〕９０ｍ
ｇ（０．１７ｍｍｏｌ），トリフェニルホスフィン３６
５ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）のベンゼン８．７ｍｌの溶
液に粉末状モレキュラーシーブ３Å２５２ｍｇを加え、
アルゴン気流下、室温で１時間攪拌した。

【００３８】別のフラスコにビニルアチリジン誘導体（
ＩＩｃ，ｄ）２５２ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）のベンゼ
ン溶液（８．７ｍｌ）に粉末状モレキュラーシーブ３Å
２５２ｍｇを加え、同様にアルゴン気流下室温で１時間
攪拌した。

【００３９】このフラスコに一酸化炭素の風船を装着し
、この容器に上述のパラジウム錯体ベンゼン溶液を加え
、３日間攪拌した。

【００４０】反応溶液に水を加え、エーテルで抽出し、
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で留
去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（エーテル／ヘキサン＝２／５）で精製した。

【００４１】反応式を下に示す。

【００４２】

【００４３】　　　　性　　状　　　　　　　　　　：油状物　　　
　ＩＲ（フィルム）：３４６０，３０００，１８１０，
１７１２，１５００，　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１３８０，１１７０　　ｃｍ−１　　　
　ＭＳ（ＳＩＭＳ）：ｍ／ｚ　　３１８（Ｍ＋Ｈ）＋　
，２６２，２１８，１９２，　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　１５４　　　　１ＨＮＭＲ（３６
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：　　　　　　δ　　１．５０
（９Ｈ，ｓ）　　　　　　　　　　３．７８（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．０，２．０Ｈｚ）　　　　　　　　　　
３．８９（３Ｈ，ｍ）　　　　　　　　　　４．６０（
２Ｈ，ｓ）　　　　　　　　　　５．２７（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１０．０，１．５，１．５Ｈｚ）　　　　　　
　　　　５．３４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．
５，１．５Ｈｚ）　　　　　　　　　　５．８８（１Ｈ
，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．０，７．０Ｈｚ）　　
　　　　　　　　７．３５（５Ｈ，ｍ）実施例２．（３
Ｒ＊，４Ｒ＊）−Ｎ−４−ベンジル−３−ビニルアゼチ
ジン−２−オン（化合物Ｉｃ）の合成アゼチジン誘導体
（Ｘ）７６ｍｇ（０．２３９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン
溶液（０．２４ｍｌ）にトリフルオロ酢酸０．２４ｍｌ
を加え、０℃で１５分間攪拌した。

【００４４】反応溶液を減圧で濃縮し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル）で精
製した。

【００４５】化合物Ｉｃを２０ｍｇ（収率３９％）得る
と共に、出発原料（化合物Ｉｂ）を２９ｍｇ（３８％）
回収した。

【００４６】反応式を下に示す。

【００４７】

【００４８】　　性　　状　　　　　　　　　　：油状物　　　　Ｉ
Ｒ（フィルム）：３４３０，２９４０，１７６０，１２
２０ｃｍ−１　　　　ＭＳ（ＳＩＭＳ）：ｍ／ｚ　　２
２４（Ｍ＋Ｌｉ）＋　，１３２，１０７，９１，　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７７　　　　
１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）：　　　　　　
δ　　２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．０Ｈ
ｚ）　　　　　　　　　　３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１０．０，４．０Ｈｚ）　　　　　　　　　　３．２０
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．０；４．０；２．５Ｈｚ）　
　　　　　　　　　３．３０（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝７
．０，２．５，１．５，１．５Ｈｚ）　　　　　　　　
　　４．２５（２Ｈ，ｓ）　　　　　　　　　　５．０
９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．５，１．５Ｈｚ
）　　　　　　　　　　５．１９（１Ｈ，ｂｒｓ）　　
　　　　　　　　５．２７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．
０，１．５，１．５Ｈｚ）　　　　　　　　　　５．７
８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．０，７．０Ｈ
ｚ）　　　　　　　　　　７．３０（５Ｈ，ｓ）

【００４９】

【発明の効果】本発明の２−アゼチジノン誘導体は、３
位にビニル基、４位に置換ヒドロキシメチル基を持ち、
その立体配置がβラクタム系抗生物質の合成に適してい
ることから、これらの官能基を変換することにより、β
ラクタム環を有するペネム系およびカルバペネム系の抗
生物質に誘導することが可能である。

【００５０】すなわち、本発明の２−アゼチジノ誘導体
は、これらのペネム系およびカルバペネム系の抗生物質
の合成中間体として有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１は水素原子、ベンジル基、ｔ−ブチルジメ
チルシリル基、トリメチルシリル基またはアシル基を示
し、Ｒ２は水素原子または　ｔ−ブトキシカルボニル基
を示す）を有する、新規２−アゼチジノン誘導体。
【請求項２】一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１は水素原子、ベンジル基、ｔ−ブチルジメ
チルシリル基、トリメチルシリル基またはアシル基を示
し、Ｒ２は水素原子または　ｔ−ブトキシカルボニル基
を示す）で表される２−アゼチジノン誘導体の製造方法
であって、一般式（ＩＩ）　（式中　Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ｒ
３はベンジル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリメ
チルシリル基またはアシル基を示し、〜はこの結合がト
ランスまたはシスないしはその混合物であることを示す
）を有する２，３−置換−アチリジン誘導体を、パラジ
ウム錯体およびトリフェニルフォスフィン存在下に一酸
化炭素と反応させ、必要に応じて　Ｂｏｃ　およびＲ３
を水素原子に変換することを特徴とする方法。