JPH03176452A

JPH03176452A - 光学活性２―メチレンシクロペンタノン誘導体とその中間体及びそれらの製法

Info

Publication number: JPH03176452A
Application number: JP1317232A
Authority: JP
Inventors: Takashi Takahashi; 孝志高橋; Kiwa Takehira; 竹平　喜和
Original assignee: Daiso Co Ltd
Current assignee: Osaka Soda Co Ltd
Priority date: 1989-12-05
Filing date: 1989-12-05
Publication date: 1991-07-31
Anticipated expiration: 2010-02-01
Also published as: US5180844A; JPH078815B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、プロスタグランジンを製造するための原料と
なる光学活性２−メチレンシクロペンタノン誘導体とそ
の中間体及びその製法に関する。

（従来の技術及び解決すべき課題〉従来プロスタグランジンの製造に関しては、コーリーラ
クトシャ４−ヒドロキシシクロベンテノンより出発する
方法が主流になっているが、この原料の光学活性体を得
るためには光学分割や微生物による不斉氷解等の工程を
経る必要がありそのため収率が低下するなどの問題があ
った。

（課題を解決するための手段）本発明者らは４−ヒドロキシシクロベンテノンに代るプ
ロスタグランジン中間体の製造方法について鋭意検討を
行った結果、後記するように１位炭素にハロゲンやアル
キルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ
基の置換した光学活性２，３−エポキシプロパン（Ｖｌ
）を原料とする方法によりプロスタグランジンの中間体
として知られる後記−数式（ＸＩ）で示される光学活性
シクロベンテノン誘導体を合成する方法を見出したもの
であり、本発明は、これら一連の合成反応によって得ら
れる中間体としての光学活性化合物及びその製法を提供
するものである。

本発明は、下記−数式（Ｉ＞で表わされる光学活性２−
メチレンシクロペンタノン誘導体の（上記−数式（Ｉ＞において、Ｒ１は水素原子又はアル
ケニル基、アラルキル基、アルキルオキシメチル基、１
−アルキルオキシエチル基、ヘテロ原子を有する環状ア
ルキル基及びシリル基から選ばれた容易に脱離可能な保
護基、＊の符号は不斉炭素原子をそれぞれ表わす）とその中間体となる下記−数式（ｎ）で表わされる光学
活性２−メチレンシクロペンタンシアノヒドリン誘導体（上記−数式（ｎ）において、Ｒ１は水素原子又はアルケニル基、アラルキル基、アルキルオキシメチル
基、１−アルキルオキシエチル基、ヘテロ原子を有する
環状アルキル基及びシリル基から選ばれた容易に脱離可
能な保護基、Ｒ２は水素原子又は１−アルキルオキシエ
チル基、ヘテロ原子を有する環状アルキル基及びシリル
基から選ばれた容易に脱離可能な保護基、＊の符号は不
斉炭素原子をそれぞれ表わす）及びそれらを製造する方法に関する。

本発明において式（Ｉ＞及び（Ｉｆ）における水素原子
以外のＲ１の具体例は、アルケニル基としてはアリル、
アラルキル基としてはベンジル。

ｐ−メトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、
アルキルオキシメチル基としてはメトキシメチル、ベン
ジルオキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、　　２，２．
２−トリクロロエトキシメチル、２−メトキシエトキシ
メチル、１−アルキルオキシエチル基としては１−エト
キシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−イ
ソプロポキシエチル、ヘテロ原子を有する環状アルキル
基としてはテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニ
ル、シリル基としてはトリメチルシリル、トリエチルシ
リル、　ｔ−プチルジメヂルシリル、　ｔ−ブチルジフ
ェニルシリル、メチルジー【−ブチルシリル。

トリフェニルシリル、フエニルジメチルシリル。

トリフェニルメチルジメチルシリルなどが挙げられる。

また式（ＩＩ）における水素原子以外のＲ２は、上記Ｒ
１のうち、１−アルキルオキシエチル基、ヘテロ原子を
有する環状アルキル基及びシリル基の各具体例と同様な
基を挙げることができる。

本発明の一般式（Ｉ）及びその中間体である一般式（ｎ
）で表わされる化合物のうち、Ｒ１及びＲ２が水素原子
以外の化合物は下記反応経路１で示されるような方法に
よって合成することができる。但し、下記式において、
Ｒ３はハロゲン置換基を有していてもよいアルキル基及
びアラルキル基から選ばれた容易に脱離可能な保護基で
あり、２個のＲ３は互に異なっていてもよく、またこの
２個のＲ３が結合して環状アセタールを形成していても
よい。Ｘはハロゲン原子又はＲ４５０３基、Ｒ４はアル
キル基又はアリール基、×１はハロゲン原子、＊の符号
は不斉炭素原子をそれぞれ表わす。

（Ｖ−１）（ＩＶ）（ＩＩＩ−３＞（Ｉ［Ｉ−２＞（ＩＩ−４）：Ｒ１≠日。

Ｒ２−口上記反応を説明すると、それ自体公知の２−ハロゲノア
クリルアルデヒドのアセタール誘導体（Ｖｌ）をテトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル。

エチレングリコールジエチルエーテル等のエーテル類、
またはヘキサン等の炭化水素類を溶媒とし、メチルリチ
ウム、ｎ−ブチルリチウム、　　５ｅｃ−ブチルリチウ
ム、　ｔ−ブチルリチウム等の強塩基の当量以上を作用
させて生成するごニールアニオンを式（ＶＩ）で表わさ
れる光学活性エポキシ化合物とルイス酸、例えばトリフ
ルオロボロン・エーテラートの存在下で反応させると式
（Ｖ−２＞で示される４−ヒドロキシ−２−メチレンペ
ンタン誘導体が得られる。この反応は−３０〜−１００
℃の低温で行うことが望ましい。この反応は触媒なしで
も進行するが、上記の如きルイス酸を添加すると反応が
加速される。次に、上記反応で得られた式（Ｖ−２＞化
合物の水酸基に保護基を導入して式（Ｖ−１）化合物に
変換する。保護基Ｒ１の導入は各々公知の方法により行
う。例えばアルケニル基、アラルキル基、アルキルオキ
シメチル基及びシリル基の場合は、各々相当するＲ’　
Ｙ　（Ｙは塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子を表
わす。）当モル以上と塩基、例えばトリエチルアミン、
エヂルジイソプ口ピルアミン、ピリジン、４−ジメチル
アミノピリジン、イミダゾールなどの有機塩基や水素化
ナトリウム、ナトリウムアミドなどの無ｔＲ塩基等モル
以上の存在下で反応させることにより行うことができる
。Ｒ１が１−アルキルオキシエチル基やヘテロ原子を有
する環状アルキル基の場合の導入は、各々相当するビニ
ールエーテル等量以上と酸触媒、例えば塩化水素、ｐ−
トルエンスルホン酸、ピリジン−ｏ−トルエンスルホン
酸塩、酸性イオン交換樹脂（アンバーリスト−目１５等
）を用いて反応すれば良い。

上記得られた式（Ｖ−１＞化合物はアセタール部分を弱
いルイス酸の存在下で加水分解すると２−メチレンペン
タナール誘導体（ＩＶ）が得られる。

この反応は含水溶媒、例えば水−エタノール混合溶媒な
どの中で硫酸銅、臭化亜鉛、シリカゲルなどの弱いルイ
ス酸触媒と反応させることにより達成できる。

次に、式（ＩＶ）化合物のカルボニル基をシアノヒドリ
ン化して式（ＩＩＩ−２）化合物に変換する。

シアノヒドリン化は常法通りシアノ化水素を用いて達成
することができる。またシアノヒドリン化の簡便な方法
としては、１８−クラウンエーテル−６触媒の存在下で
トリメチルシリルシアナイドと反応させてトリメチルシ
リル化されたシアノヒドリン式（ＩＩＩ−３）を得、こ
れを加水分解して式（Ｉ［ｌ−２）化合物に導くことも
できる。またこのトリメチルシリル化された式（ＩＩＩ
−３＞化合物は、これをそのまま式（ＩＩ−１）に導く
こともできる。

上記得られた光学活性１−シアノ−１−ペンタノール（
ＩＩ−２＞はこのものの水酸基に保護基Ｒ２を導入して
式（ＩＩＩ−１＞化合物に変換する。

保護基としては前記した１−アルキルオキシエチル基、
ヘテロ原子を有する環状アルキル基及びシリル基の中か
ら適宜選択することができる。この際Ｒ２はＲ１と同一
でも、また異なっていても良い。保護基Ｒ２の導入は式
（Ｖ−２）化合物を式（Ｖ−１）化合物に変換する際と
同様な条件を用いて行うことができる。

式（ＩＩＩ−１＞化合物はこれを強塩基と反応させて環
化した式（ｎ−１＞化合物に変換する。強塩基としては
、水素化リチウム、水素化ナトリウム。

水素化カリウム、リチウムアミド、ナトリウムアミド、
カリウムアくド、リチウムジイソプロピルアミド、ナト
リウムヘキサメチルジシラザン、リチウムへキサメチル
ジシラザン、カリウムへキサメチルジシラザンなどが用
いられ、強塩基の種類により反応温度、溶媒が適宜選ば
れる。例えばリチウムジイソプロピルアミドの場合、＋
６０〜−１００℃でジエチルエーテル又はテトラヒドロ
フラン中で行うことが好ましく、ナトリウムへキサメチ
ルジシラザンを用いる場合はテトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ベンゼンやトルエン中室温〜１１０℃の温度範
囲で反応させることができる。強塩基の量は式（Ｉ［Ｉ
−１＞化合物に対して１〜１０倍当量、好ましくは１〜
５倍当量の範囲で用いられる。

上記式（ｎ−１＞化合物はこれの一０Ｒ２基を加水分解
し、次いで塩基で脱シアノ水素化して本発明の目的物で
ある式（Ｉ−１’）化合物を得ることができる。−０Ｒ
２の加水分解は公知の方法を用いることができる。例え
ば塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸などの酸、酸性
イオン交換樹脂、あるいはトリフルオロボロン・エーテ
ラート、臭化亜鉛、塩化アルミニュームなどのルイス酸
又はピリジン・　ｐ−トルエンスルホン酸塩などの弱酸
性物質を用いて含水溶媒中で０〜１００℃の温度範囲で
行うことができる。Ｒ２がシリル基の場合、テトラｎ−
ブチルアンモニウムフルオライドなどの四級フッ化アン
モニウム塩で脱保護することも可能である。アラルキル
基のときはパラジウムを用いる水素化分解も有効な手段
である。

脱シアノ水素化は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
重炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基、
アンモニア、トリエチルアミン。

ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基
当量以上と反応させて遠戚することができる。

上記反応式においてＲ３，Ｘ、Ｘｌの具体例は以下の通
りである。

Ｒ３、メチル、エチル、　　２，２．２−トリクロロエ
チルなどのアルキル基、ベンジルなどのアラルキル基、
２個のＲ３が結合した例としてＲ３−０−Ｃ−ＯＲ３がで示される環状アセタールＸｌ　：塩素、臭素、ヨウ素Ｘ　：塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、メタン
スルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキ
シなどのアルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホ
ニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、　　ｍ　
−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−
クロロベンゼンスルホニルオキシ基などのアリールスル
ホニルオキシ基本発明の一般式（Ｉ）及び（Ｉｒ）で表
わされる化合物のうちＲ１及びＲ２が水素原子である化
合物は前記反応式で得られた式（ｉ−１＞及び式（ｎ−
１＞化合物を常法によって加水分解することによって容
易に得ることができる。例えば、Ｒ１が水素原子の式（
Ｉ−２）化合物は、Ｒ１がアルキルオキシメチル基、１
−アルキルオキシエチル基又はシリル基の式（Ｉ−１＞
化合物を酸性条件下で加水分解すれば得られる。またＲ
１がシリル基の式（Ｉ−１）化合物の場合は四級フッ化
アンモニウムで容易に脱離できる。

一方、Ｒ１、Ｒ２が共に水素原子の式（ＩＩ−２＞化合
物は、Ｒ１，Ｒ２が共にシリル基の式（ＩＩ−１）化合
物を四級フッ化アンモニウムで処理するか、又はＲ１が
アルキルオキシメチル基、１−アルキルオキシエチル基
又はシリル基、Ｒ２が１−アルキルオキシエチル基又は
シリル基である式（ＩＩ−１＞化合物を酸性条件下で加
水分解することにより得られる。

また、Ｒ１が水素原子でＲ２が１−アルキルオキシエチ
ル基又はヘテロ原子を有する環状アルキル基である式（
ｎ−３＞化合物は、Ｒ１がシリル基、Ｒ２が上記式（ｎ
−３＞化合物のＲ２と同一である式（ＩＩ−１）化合物
を四級フッ化アンモニウムで処理することにより得られ
る。

さらに、Ｒ１が水素原子、シリル基以外の保護基、Ｒ２
が水素原子である式（ｎ−４）化合物は、Ｒ１が式（Ｉ
Ｉ−４＞化合物のＲ１と同一の保護基、Ｒ２がシリル基
である式（ｎ−１＞化合物を四級フッ化アンモニウムで
処理することにより得られる。

上記得られた一般式（Ｉ＞で表わされる光学活性２−メ
チレンシクロペンタノン誘導体は、下記反応経路２で示
される方法によってプロスタグランジンの中間体として
公知の一般式（ＸＩ）で表わされる光学活性シクロベン
テノン誘導体に導くことができる。下記式においてＲ５
は酸素、イオウ又はケイ素を含んでいても良い直鎖状も
しくは分岐状アルキル基、アルケニル基、アルキニル基
、アルキル置換フェニル基を表わし、この中にはアルコ
キシ、アルキルオキジアルコキシ、環状もしくは非環状
アセタール基、シリル基、アルキルチオ塁が含まれてい
ても良い、炭素数５〜２２の基を意味する。Ｍは有機亜
鉛化合物、例えば（０口３）２ＺｎＬｉなど又は有機銅
化合物、例えばＣｕ　（ＣＮ）Ｌ　ｉ、Ｃｕ　（ＣＮ）
ＭＱＢｒ。

Ｃｕ　（ＣＮ）ＭｑＣ！ｌ、Ｃｕ　（ＣＮ）ＭＣＩ　Ｉ
。

（ＣｕＬ　ｉ　）Ｖ２．　　（２−チエニル）Ｃｕ（Ｃ
Ｎ）Ｌ！２．Ｃｕ　（ＰＢｕ３　）ｎ　（ｎ＝　２〜３
．３ｕはブチル基）などを意味する。Ｒ６ＺＹＩのＲ６
はメチル、フェニル、ｐ−トリル、ｐ−クロロフェニル
、２−ピリジル基を表わし、Ｚはセレン又は硫黄を表わ
し、Ｙｌは塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子又は
ＺＲ６を表わす。

反応経路２（ＸＩ）式（Ｉ＞で表わされる２−メチレンシクロペンタノン誘
導体を別途調製した式（■）で表わされる有機金属化合
物と反応させてα鎖を導入し、生じたエルレートを一般
式（ＩＸ）で表わされる有機セレン化合物又は有機イオ
ウ化合物で置換し、式（Ｘ＞化合物とし、これを過酸化
水素、有機過酸などの酸化剤を用いて酸化し、次いで０
〜１５０℃の温度で脱離反応を行ってシクロベンテノン
誘導体Ｏａ〉を得ることができる。

上記用いられる式（■）で表わされる有機金属化合物Ｒ
５Ｍは次の様にして調製する。有機銅化合物はＲ５Ｘ１
　　（Ｘｌは塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子）
をメチルリチウム、　　５ｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−
ブチルリチウムなどの有機リチウム化合物、金属リチウ
ムなどでリチオ化するか、金属マグネシウムでグリニヤ
ール試剤とした後、シアノ化第−銅、ヨウ化第−銅ある
いは別途調製した（２−チエニル）Ｃｕ　（ＣＮ）Ｌｉ
で処理して作ることができる。また有機亜鉛化合物は別
途塩化亜鉛のテトラメチルエチレンジアミン錯体を２当
量のメチルリチウムと反応させてジメチル亜鉛とし、こ
れに上記Ｒ５Ｘｌをリチオ化した反応液を加えて得るこ
とができる。Ｒ５Ｍの調製は不活性溶媒、例えばｎ−ヘ
キサン、トルエンなどの炭化水素、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフフン、ジオキサンなどのエーテル又はこ
れらの混合溶媒中でＯ〜−１００℃の温度で行うことが
できる。

上記Ｒ５の具体例としては −Ｃ口＝Ｃ日（０口２〉３０口（００２日５）２゜０口
３０日−０口（０口２　）４０ＣＨＯＣ２目５゜Ｃ目＝Ｃ
口（０口２）４０ｓｉ（Ｃｓ口５）２ｔ−Ｃ４０９゜ −（０口２）８０Ｓｌ（０口３〉３゜（０口２）３０口＝Ｃ１−１ｃ目（００口３）２゜−（
Ｃ）−１２＞２ＳＣＨ２ＣＨ（ＯＣ２８５）２などが挙
げられる。

上記得られた一般式（ＸＩ）で表わされる光学活性シク
ロベンテノン誘導体はＲ５のアセタール。

シリル、アルキルオキシアルキル基を前述の公知の方向
で脱保護するとアルデヒドやアルコールに変換すること
ができる。式（ＸＩ）の化合物からのプロスタグランジ
ン誘導体の合或は公知の手段によって行うことができる
。

（実施例）実施例１く式（Ｖ−２＞化合物の合成〉一７８°Ｃに冷却した２−ブロモ−３，３−ジェトキシ
プロペン９．３５ｇ（４４，９ｍ　ｍｏｌ＞の無水テト
ラヒドロフラン８０−溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌し
ながら、ｎ−ブチルリチウムを２０分間かけて滴下し、
更に一７８℃で４０分間撹拌してビニルリチウム溶液を
調製した。

一方、−７８℃に冷却した光学活性（Ｓ）−エビクロロ
ヒドリン（化学純度９８．５％以上、光学純度９９％以
上）　　３．４６ｇ（３７，４ｍ　ｍｏｌ）の無水テト
ラヒドロフラン７０−溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌し
ながらトリフルオロボロンエーテラート５．３１（１（
３７，４ｍ　ｍｏｌ）を滴下し、更に１０分間撹拌した
。

前に得たビニルリチウム溶液を上記エビクロロヒドリン
溶液中に一７８℃で３５分間かけて滴下し、更に２０分
間撹拌した。この反応混合物を予め冷却した塩化アンモ
ニウム飽和水溶液中に激しく撹拌しながら注ぎ込み、水
層をエーテルで６回抽出し、エーテル抽出液を飽和塩化
アンモニウム水溶液で２回、飽和食塩水で２回洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し
て下記化学式で示される光学活性４−ヒドロキシ−２−
メチレンペンタン誘導体（Ｖ−２−ａ＞　　６．９７ｇ
（収率８４％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤ（ｆｆ１３） δ：１．２３　　　　　（６Ｈ。

２．３４〜２．５２　（２Ｈ。

３．２５〜４．１７（９Ｈ。

０Ｈ）４．７０　　　　（ＩＨ，ｓ、　　０ＣＩＩ−０）５．
１４〜５．５０　（２Ｈ，ｍ、　＝ＣＨ２）上記合成に
おいて、光学活性（Ｓ）−エピクロロヒドリンの代りに
光学活性（Ｓ）−エピブロモヒドリンを用いた以外は上
記同様にして上記化学式で示される光学活性４−ヒドロ
キシ−２−メチレンペンタン誘導体（Ｖ−２−ｂ＞を得
た。

ＮＭＲ（ＣＤ（１’３　） δ：１．２３　　　　（６Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝２．３４〜
２．５５　（２Ｎ、　　ｍ、　ＣＨ２）３．２’ｌＪ〜
３．８０　（８Ｈ，ｍ、　ＣＨ２０。

３．８０〜４．１４　（ＩＨ，ｍ、　０Ｈ）４．７１　
　　　（ＩＨ，Ｓ、　　０ＣＨ−０）５．１４〜５．３
２　（２Ｈ，ｍ、　＝ＣＨ２）〈式（Ｖ−１＞化合物の
合成〉）ＣＨ）ＣＨ３ＣＨ２Ｂｒ。

７、０Ｈ２゜ｔ、　　Ｊ＝　７．０Ｈ２，ＣＨ３）ｍ、　ＣＨ２）ｍ、　ＣＨ２０、ＣＨ２Ｃ１，ＣＭ。

上記得られた光学活性４〜ヒドロキシ−２−メチレンペ
ンタン誘導体（Ｖ−２−ａ＞　　６．９６（］の］Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍ１溶に、撹拌下０°Ｃ
でイミダゾール６．４３（＋　（９４，５ｍ　ｍｏｌ）
を滴下し、次いでｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド
１４．０７ｇ　（５１，３ｍ　ｍｏｌ　）を滴下して水
浴上で一昼夜撹拌した後、３Ｎ塩酸で中和し、水層をエ
ーテルで３回抽出し、抽出液を飽和重曹水で２回、次い
で飽和食塩水で３回洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下に溶媒を留去して下記化学式で示さ
れるヒドロキシル基が保護された光学活性２−メチレン
ペンタン誘導体（Ｖ−１−ａ）１９．９６ｇ８得た。

Ｘ＝咲（Ｖ−１−ａ）Ｘ＝Ｂｒ　（Ｖ−１−ｂ　）１Ｒ（ｎｅａｔ）３４００．１６４０．１０５０ｃｍ−１上記合或におい
て、光学活性４−ヒドロキシ−２−メチレンペンタン誘
導体（Ｖ−２−ａ＞の代りにＸ＝Ｂｒである光学活性（
Ｖ−２−ｂ）化合物を用いた以外は同様にして上記化学
式で示される光学活性（Ｖ−１−ｂ）化合物を得た。

く式（ＩＶ）化合物の合成〉上記光学活性２−メチレンペンタン誘導体〈Ｖ−１−ａ
　）　１９．８７（ＩＩを８０％メタノール水溶液１２
０−に溶かし、硫酸銅１０．０９！ＩＩを加えて１時間
加熱撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、
濾液にベンゼン３００−を加えて共沸下にメタノールと
水を留去し、残液をエーテルで抽出し、エーテル抽出液
を飽和重曹水で洗浄した。水層はエーテルで６回抽出し
た後、抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下溶媒を留去して下記化学式で示される
光学活性２−メチレンペンタナール誘導体（ＩＶ−ａ）
　１８．６６ｇを得た。

Ｘ−α（ＩＶ−ａ）Ｘ　＝Ｂｒ　（ＩＶ　−ｂ　）ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：　１．０７　　　　（９Ｈ，Ｓ、　ＣＨ３）２．４
９〜２．７１　（２Ｈ，ｍ、　ＣＨ２）３．３４　　　
　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝　５．０ｔｌＺ、　Ｃｔ１２　
）３．９４〜４．２６（１Ｎ、　　ｍ、　ＣＨ）５．９
９　　　　（ＩＨ，ｓ、　＝Ｃｔｌ）６．２４　　　　
（ＩＨ，Ｓ、＝ＣＨ）７．２９〜７．９１　（１０Ｍ、
　　ｍ、　　Ｃ６Ｈ５）９．９４　　　　（ＩＮ、　　
Ｓ、　ＣＨＯ）ＩＲ（ｎｅａｔ）１６８５、１４８０．１１００．　７００ｃｍ−１上記
合戒において、光学活性２−メチレンペンタン誘導体（
Ｖ−１−ａ）の代りにＸ＝Ｂｒである光学活性（Ｖ−１
−ｂ）化合物を用いた以外は同様にして上記化学式で示
される光学活性（ＩＶ−ｂ）化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｂ　） δ：１．０７　　　　（９Ｈ，ｓ、　ＣＨ３）２．４３
〜２．８３　（２Ｎ、　　ｍ、　ＣＨ２）３．２１　　
　　（２Ｎ、　　ｄ、　　Ｊ＝　５．０Ｈ２，ＣＨ２）
３．８６〜４．２３（ＩＨ，ｍ、　ＣＨ）５．９９　　
　　（１）１．　ｂｒ　ｓ、　＝Ｃ１ｌ）６．２６　　
　　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ、　＝ＣＨ）７．２９〜７．９１
　（１０１１，ｍ、　　Ｃ６Ｈ５）９．９４　　　　（
１Ｍ、　　Ｓ、　ＣＩＯ）ＪＲ（ｎｅａｔ）１６８５、１５８０．１１００．　７００ｃｍ−１く式
（Ｉ［Ｉ−２＞化合物の合成〉上記光学活性２−メチレンペンタナール誘導体（ＩＶ　
−ａ　＞　１８．６６ｑにアルゴン雰囲気下１８−クラ
ウンエーテルのシアノ化カリ錯体を触媒量加えて撹拌下
にトリメチルシリルシアナイド３．６５（１（３６，８
ｍ　ｍｏｌ　＞を滴下した。反応混合物を更に１時間水
浴上で撹拌した後、テトラじドロ７ラン１００ｄで稀釈
し、１Ｎ塩酸３０ｍｆ！を加えて２０分間撹拌した。水
層をエーテルで６回抽出し、食塩水で抽出液を洗浄した
後、無水５Ａｍマグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を
留去して下記化学式で示される光学活性１−シアノ−２
−メチレンペンタン誘導体（ＩＩＩ−２−ａ）の粗生成
物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
を用いてｎ−へキサン：エーテル＝８：１で処理し精製
物６、１４（］を得た。式（Ｖ−２−ａ）からの収率は
４７．４％であった。なお、この際原料の（ＩＶ−ａ＞
化合物２．８０（］を回収した。

Ｘ−α（Ｉ［［−２−ａ）Ｘ＝Ｂｒ（Ｉ［［−２−ｂ）ＮＭＲ（ＣＤＣｂ　） δ：１．０〜１゜１７　９Ｈ，ｄ、　ＣＨ３）２．５１
〜２．８６　２Ｈ，ｍ、　ＣＨ２）３．００〜３．５７
　３１１．　　ｍ、　Ｃｌ１２．　Ｃｔｌ）３．９１〜
４．２３　　ｉｌｌ、　　ｍ、　Ｃｌ１）４．７１〜４
．９６　１Ｈ，ｍ、　０ｆｆ）５．２１〜５．６３　２
Ｈ，ｍ、　＝ＣＨ２）７．２５〜７．９１　１Ｎ、　　
ｍ、　ＣＨ）上記合成において、光学活性２−メチレン
ペンタナール誘導体（ＩＶ−ａ）の代りにＸ＝Ｂｒであ
る光学活性（ＩＶ−ｂ）化合物を用いた以外は同様にし
て上記化学式で示される光学活性（Ｉ［ｌ−２−ｂ）化
合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：　１．０〜１．３２　（９Ｎ、　　ｍ、　ＣＨ３）
２．５５〜３．６７　（５Ｈ，ｍ、　ＣＨ２、ＣＨ）３
．９０〜４．２１　（１Ｍ、　　ｍ、　ＣＨ）４．８４
　　　　（１Ｎ、　　Ｓ、０Ｈ）５．１８〜５．６７　
（２Ｈ，ｍ、　＝ＣＨ２）７．２８〜７．８５　（１０
０，ｍ、　　Ｃｅ　　Ｉｓ　）く式（１−１＞化合物の
合成〉上記光学活性１−シアノ−２−メチレンベンクン誘導体
（１−２−ａ＞　　６．１４（］（１４，８ｍｍｏｌ＞
の無水ベンゼン９０７！溶液に、アルゴン雰囲気下触媒
量のｐ−トルエンスルホン酸を加え、水浴上で撹拌下エ
チルビニルエーテル１．１８（１（１６，３ｍ　ｍｏｆ
　＞を滴下した。更に４０分間撹拌した後、予め冷却し
た飽和重曹水で中和し、水層をエーテルで４回抽出し、
抽出液を食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下で溶媒を留去して下記化学式で示される
光学活性１−シアノ−２−メチレンペンタン誘導体（Ｉ
ｎ−１−ａ）　　６．６８（ｌを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｂ　） δ：　０．９３〜１．４３　１５１１．　　ｍ、　Ｃｌ
１３　）２．３５〜２．７４　２１１．　　ｍ、　ＣＨ
２）３．２３〜３．７７　４１１．　　ｍ、　Ｃｔｌ２
　＞３．８９〜４．１１　１Ｈ，ｍ、　Ｃｔｌ）４．３
４〜５．０３　２１１．　　ｍ、　ＣＨ）５．１９　　
　　　ＩＮ、　ｂｒ　ｓ、　＝ＣＨ）５．４３〜５．６
３　１Ｈ，ｍ、　＝ＣＨ）７．２９〜７．９１　１０Ｈ
，ｍ、　　Ｃａ　　Ｈｓ　）上記合成において、光学活
性１−シアノ−２−メチレンペンタン誘導体（ＩＩＩ−
２−ａ）の代りにＸ＝Ｂｒである光学活性（ＩＩＩ−２
−ｂ）を用いた以外は同様にして上記化学式で示される
光学活性（１−１−ｂ）化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１’３） δ　：０．９３〜１．４３　　（１５０，ｍ、ＣＨ３）
２．３７〜２．７４　（２Ｈ，ｍ、　ＣＨ２）３．０９
〜３．７７　（４Ｈ，ｍ、　ＣＨ２、ＣＨ）３．８９〜
４．２３（ＩＨ，ｍ、　ＣＨ）４．８０〜５．１４　（
２Ｈ，ｍ、　ＣＨ）５．１４〜５．７１　（２Ｈ，ｍ、
　＝ＣＩ＋２　＞７．３１〜７．９１　（１０１１，ｍ
、　　Ｃｓ　　Ｈｓ　）ＩＲ（ｎｅａｔ）１７００（ｃ＝ｃ）、　１１１０．１０５０．　９４０
．　８３０゜７４０、　７００ｃｍ−１く式（ｎ−１’）化合物の合成〉ナトリウムへキサメチルジシラザンのベンゼン溶液（１
度０．６６Ｎ　＞　１０．３ｄを無水テトラヒドロフラ
ン５０ｄにアルゴン雰囲気下で加え、撹拌しながら上記
光学活性１−シアノ−２−メチレンペンタン誘導体（Ｉ
ＩＩ−１−ａ）　　１．２３ａの無水テトラヒドロ７ラ
ン２０−溶液を５０℃で７０分間かけて滴下した。

予め冷却した飽和塩化アンモニウム水溶液中に上記反応
液を激しく撹拌しながら注ぎ、次いでエーテルで５回抽
出し、抽出液を１Ｎ塩酸、食塩水の順で洗浄した。これ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン
：エーテル＝２０：１）で精製して下記化学式で示され
る光学活性２−メチレンシクロペンタンシアノヒドリン
誘導体（■−１＞　　７５６ｍｇ（式（ＩＩＩ−２−ａ
）化合物からの収率６１．６％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤα３） δ：０．９３〜１．５７　１５ｔｌ、　　ｍ、　ＣＨ３
）２．０６〜２．７１　４Ｈ，ｍ、　ＣＨ２）３．２３
〜３．８６　１１１．　　ｍ、　ＣＨ）４．１４〜４．
６０　１Ｈ，ｍ、　ＣＭ＞４．６９〜５．１１　１Ｎ、
　　ｍ、　ＣＭ）５．１１〜５．３７＜ＩＨ，ｍ、　Ｃ
Ｈ）５．３７〜５．６６（１Ｎ、　　ｍ、　Ｃ１）７．
３１〜７．９０（ＩＯＨ，ｍ、　　Ｃ６Ｈ５）上記合成
において、光学活性１−シアノ−２−メチレン誘導体（
ＩＩＩ−’１−ａ）の代りにＸ＝Ｂｒである光学活性（
Ｉ［ｌ−１−ｂ）化合物を用いた場合も上記と同様な収
率で光学活性（ＩＩ−１）化合物が得られた。

〈式（Ｔ−１）化合物の合成〉上記得られた光学活性２−メチレンシクロペンクンシア
ノヒドリンｒ４１体（ＩＩ−１＞　　７５６ｍｇ（１，
６８ｍ　ｍｏｌ＞の無水メタノール３（７溶液に、アル
ゴン雰囲気下ピリジン１）−１へルエンスルホン酸塩を
触ｔｓｍ加えて、１．２時間速流した。溶媒を減圧留去
後、残漬に無水テトラヒドロフラン２！７及び飽和重曹
水１０ｍ１を室温で加えて１．５時間撹拌した。反応混
合物にエーテルを加えて抽出し、抽出液を食塩水で洗浄
した。水層を更にエーテルで５回抽出し、これら抽出液
を合せて１ｆ［酸及び食塩水で順次洗浄した後乾燥し、
溶媒を減圧留去し、次いでシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ｎ−ヘキサン：エーテル＝４０：１）で精製
して下記化学式で示される光学活性２−メチレンシクロ
ペンタノン誘導体（Ｉ−１＞　　３０７．５ｍ（１（収
率５２．２％）を得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）１７３０、１６４５．１１００．　７３０Ｃｍ−１１０
ＮＭＲ（ＣＤＣＪ１３） δ：　１．０４　　　　（９Ｍ、　　Ｓ、　ＣＨ３）２
．４２　　　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．０Ｈ２゜２．７２
　　　　　（２Ｎ、ｑｕｉｎｔ、２．４Ｈｚ。

４．４７　　　　（ＩＮ、ｑｕｉｎｔ、５．０Ｈｚ。

５．２９　　　　（１Ｈ，ｄｔ、Ｊ＝２．４Ｈ２゜＝Ｃ
Ｈ）６．０３　　　　（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ。

＝ＣＨ）７．３１〜７．９１　（１０Ｍ、　　ｍ、　　Ｃ６Ｈ５
）１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：　　１９．０６．　２６．７９．　４０．０２．　
４８．２６゜ＣＨ２）ＣＨ２）ＣＭ）１．５Ｈ２゜１．５Ｈ２゜６８．５１゜１１８．０３．１２７．７０．１２７．７６、１２９．
８２．１２９．８６゜１３３．５０．１３３．７３．１
３５．６４．１４３．２２．２０４．４０上記得られた
本発明の目的化合物（Ｉ−１）を用いて、以下において
プロスタグランジンの中間体として知られる光学活性シ
クロベンテノン読導体〈式（ＸＩ））を合成した。

く式（Ｘ）化合物の合成〉アルゴン気流下で下記式（ＸＩ［）で表わされるヨウ化
ビニル誘導体２４７．８ｍｇ（０，８３１ｍ　ｍｏｌ　＞のｎ−ヘキ
サン７ｄ溶液を一７８℃に冷却し、これに撹拌しなから
ｔ−ブチルリチウムをシリンジを用いて５分間で滴下し
、引き続き９０分間同温度で撹拌して下記化学式で示さ
れるビニルリチウム化合物を得た。

一方、三つロフラスコにアルゴン気流下塩化亜鉛のテト
ラメチルエチレンジアミン錯体２３０．８ｍｇ（０，９
１４ｍ　ｍｏｌ＞を入れ、無水テトラヒドロフラン７−
を加え、−２０’Ｃに冷却撹拌し、これにメチルリチウ
ムの１．７Ｎ　ｎ−ヘキサン溶液１．０７ｄ（１，８２
８ｍ　ｍｏｆ）をシリンジを用いて３分間で滴下し、ざ
らに１０分間撹拌した後−８０℃に冷却した。

この溶液に上記ビニルリチウム化合物の溶液をブリッジ
を用いて一７８℃で５分間かけ撹拌下に滴下し、更に一
７８℃〜−６０°Ｃで１時間撹拌した。これに上記得ら
れた光学活性２−メチレンシクロペンタノン誘導体（Ｉ
−１）　　２２３．５ｍＣ１（０，６３７６ｍ　ｍｏｌ
）の無水テトラヒドロフラン溶液７ｍｌを一７８℃でよ
く撹拌しながら４０分間かけて滴下した。更にこの容器
を２ｒｄｌの無水テトラヒドロフランで洗い、反応液に
撹拌下１０分間かけて加え、更に一７８℃で３０分間撹
拌した。

この反応液にジフェニルジセレニド９９６．０ｍｇ（３
，１９７ｍ　ｍｏｌ　）の無水テトラヒドロフラン溶液
７ｄをシリンジを用いて一７８℃で激しく撹拌しながら
加えた。引き続き一５０℃で３０分間撹拌した後、激し
く撹拌しながら冷却した飽和塩化アンモニウム水溶液中
に上記反応液を注ぎ、分解した後エーテルで６回水層を
抽出し、エーテル溶液を合せて飽和食塩水で２回洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾過し
て濾液の溶媒を留去し、粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：エーテル＝　５：１
　）で精製して下記化学式で示される光学活性２−フェ
ニルセレノシクロペンタノン誘導体（Ｘ）　　２２０．
１ｎ＋ｇ（収率５０．９％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤα３） δ：　１．０４　　　　　（９Ｈ，Ｓ、　ＣＨ３）１．
０４〜１．７４　（１２Ｈ，ｍ、　Ｃｔ１３　、　Ｃｔ
１２　）１．８２〜２．８６　（６Ｈ，ｍ、　ＣＨ２Ｃ
Ｏ，ＣＨ２Ｃ＝Ｃ）３．３０〜３．８２　（４Ｈ，ｍ、
　ＣＨ２０）６．３１１〜４．７８　（２１１，ｍ、　
ＯＣＨ）５．１５〜５．５０（２Ｈ，ｍ、　＝ＣＨ）７
．１０〜７．７０（１５Ｈ，ｍ、　　Ｃ６Ｈ５）ＩＲ（
ｎｅａｔ）１７３０、１１０５．　７４０．　７００ｃｍ−１く式
（ＸＩ）化合物の合成〉上記得られた光学活性２−フェニルセレノシクロペンタ
ノン誘導体（Ｘ）　　１１５．７ｍｇ（０，１７０ｍｍ
ｏｌ）をテトラヒドロフラン１５ｍに溶かし、０℃に冷
却して撹拌下３０％過酸化水素、０．１４ｍ　（１５６
，１ｎ＋ｇ。

１．８０ｍ　ｍｏｌ　）を−度に加えた。反応液を徐々
に室温まで戻し、更に室温で３時間撹拌した。反応液を
エーテルで稀釈し、エーテル層を分離して飽和食塩水で
洗浄した。水層は更にエーテルで５回抽出し、エーテル
層を合せて再度飽和食塩水で洗浄した後、無水Ｆａ酸マ
グネシウムで乾燥し、ｉＨ’ｌｉＡを減圧下に留去した
。残漬の油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−
ヘキサン：エーテル−５：１）で精製し、更に高速液体
クロマトグラフィー（シリカゲルＩｓ　１−１６０Ｊ、
７．６φＸ３０ｃｍ、　　ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
　１：４　）で精製して下記化学式で示される光学活性
シクロペンテ／ンＭ導体（ＸＩ　　１　）　４０．６１
１ＨＪ　（収率４５．９％）　トｍ造未定の副生成物２
５．８ｍｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤα３〉 δ：１．０７　　　　（９Ｈ。

１．０７〜１．７９　（１２Ｈ。

１．８７〜２．２６　（２Ｈ。

２．３４〜２．５４　（２Ｈ。

２．７０〜２．９４　（２＋１゜ｓ、　ＣＨ３）ｍ、　ＣＨ２、ＣＨ３）ｍ、　ＣＨ２）ｍ、　Ｃ１１２）ｍ、　ＣＨ２）３．１８〜３．８２　（４ｆｆ、　　ｍ、　ＣＨ２）４
．６６　　　　　（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、Ｃｌ−
１＞４．７５〜４．９８　（ＩＨ，ｍ、　ＣＨ）５．４
４　　　　　（ＩＨ，ｍ、　＝Ｃ１１＞６．８８〜７．
０２（ＩＨ，ｍ、　＝ＣＨ）７．２６〜７．７８（１０
Ｈ，ｍ、　　Ｃｓ　　ｔｌｓ　）ＩＲ（ｎｅａｔ）１７１５、１１０５．　７００ｃｍ−１上記得られた光
学活性シクロベンテノン誘導体（ＸＩ−１）　３１．９
ｍｇ（０，０６ｍ　ｍｏｌ　＞の無水メタノール２−溶
液に触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を水冷下アルゴン
気流中で加え、１時間２０分水冷下撹拌した後、更に室
温で１時間撹拌した。この反応液を予め冷却した飽和重
曹水で中和し、水層をジクロロメタンで５回抽出し、抽
出液を合せて飽和食塩水で２回洗浄した後無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後残渣の
油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘ
キサン：エーテル＝　１：１　）で精製して下記化学式
で示される光学活性シクロベンテノン誘導体（ＸＩ−２
）　２４．８ｍｇ（収率９０．２　％　）　ヲ得ｔＣ０
［α］　９＝＋　３１．８５°　（Ｃ＝　０．４９６．
メタノール）’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：　１．０７　　　　（９Ｈ，Ｓ、　ＣＨ３）１．１
５〜１．７９　（５Ｈ，ｍ、　Ｃｔ１２．０Ｈ）１．８
７〜２．２７　（２Ｈ，ｍ、　ＣＨ２）２．０６　　　
　（２Ｈ，ｂｒ　ｑ、　　Ｊ＝　６．４Ｈｚ。

ＣＨ２）２．８７　　　　（２Ｈ，ｂｒ　ｄ、　　Ｊ＝　６．０
Ｈｚ。

ＣＨ２）３．６２　　　　（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝　６．４Ｈ２，
ＣＨ１２）４．７５〜４．９６（ＩＨ，ｍ、　ＣＭ＞５
．３０〜５．５５　（２Ｎ、　　ｍ、　＝ＣＨ）６．９
３〜６．９８（１Ｎ、　　ｍ、　＝ＣＨ）γ、２γ〜γ
、γ５　（１０１，ｍ、　　Ｃａ　　Ｆｆｓ　）１３Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤα３） δ：　　１９．７２．　２３．２４．　２６．２２．　
２７．４７．　３２．８９゜４３．９４．　４６．００
．　６３．３４．　７０．り４．１２５．３８゜１２８
．４１．１３０．５８．１３２．６４．１３４．２６．
１３６．２６゜１４６．５１．１５７゜２３．１７７．
８７ＩＲ（ｎｅａｔ）３４００、１７１０．１１１０．１０７０．　７８０．
　７００ｃｍ−１（発明の効果）本発明の化合物は、プロスタグランジンを製造するため
の原料として有用であり、従来の合成中間体であるコー
リーラクトンや４−ヒドロキシシクロベンテノンを用い
る方法に較べて繁雑な工程を大幅に省略でき、極めて短
工程で得られる利点がある。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下記一般式（ I ）で表わされる光学活性２−メ
チレンシクロペンタノン誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）上記一般式（ I ）において、Ｒ＾１は水素原子又はア
ルケニル基、アラルキル基、アルキルオキシメチル基、
１−アルキルオキシエチル基、ヘテロ原子を有する環状
アルキル基及びシリル基から選ばれた容易に脱離可能な
保護基、＊の符号は不斉炭素原子をそれぞれ表わす。
（２）一般式（ I ）において、Ｒ＾１がアルケニル基
、アラルキル基、アルキルオキシメチル基、１−アルキ
ルオキシエチル基、ヘテロ原子を有する環状アルキル基
及びシリル基から選ばれた容易に脱離可能な保護基であ
る請求項１記載の光学活性２−メチレンシクロペンタノ
ン誘導体。
（３）下記一般式（II）で表わされる光学活性２−メチ
レンシクロペンタンシアノヒドリン誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）上記一般式（II）において、Ｒ＾１は水素原子又はアル
ケニル基、アラルキル基、アルキルオキシメチル基、１
−アルキルオキシエチル基、ヘテロ原子を有する環状ア
ルキル基及びシリル基から選ばれた容易に脱離可能な保
護基、Ｒ＾２は水素原子又は１−アルキルオキシエチル
基、ヘテロ原子を有する環状アルキル基及びシリル基か
ら選ばれた容易に脱離可能な保護基、＊の符号は不斉炭
素原子をそれぞれ表わす。
（４）一般式（II）において、Ｒ＾１がアルケニル基、
アラルキル基、アルキルオキシメチル基、１−アルキル
オキシエチル基、ヘテロ原子を有する環状アルキル基及
びシリル基から選ばれた容易に脱離可能な保護基、Ｒ＾
２が１−アルキルオキシエチル基、ヘテロ原子を有する
環状アルキル基及びシリル基から選ばれた容易に脱離可
能な保護基である請求項３記載の光学活性２−メチレン
シクロペンタンシアノヒドリン誘導体。
（５）請求項４記載の一般式（II）化合物を酸触媒の存
在下で保護基Ｒ＾２を除去した後塩基で脱シアノ水素化
することを特徴とする請求項２記載の光学活性２−メチ
レンシクロペンタノン誘導体の製法。
（６）下記一般式（III）で表わされる光学活性１−シ
アノ−２−メチレンペンタン誘導体を塩基の存在下で閉
環させることを特徴とする請求項４記載の光学活性２−
メチレンシクロペンタンシアノヒドリン誘導体の製法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（III）上記一般式（III）において、Ｒ＾１はアルケニル基、
アラルキル基、アルキルオキシメチル基、１−アルキル
オキシエチル基、ヘテロ原子を有する環状アルキル基及
びシリル基から選ばれた容易に脱離可能な保護基、Ｒ＾
２は１−アルキルオキシエチル基、ヘテロ原子を有する
環状アルキル基及びシリル基から選ばれた容易に脱離可
能な保護基、Ｘはハロゲン原子又はＲ＾４ＳＯ＿３基、
Ｒ＾４はアルキル基又はアリール基、＊の符号は不斉炭
素原子をそれぞれ表わす。