JPH03176453A - 光学活性シクロペンテノン誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野〉 本発明は、プロスタグランジンを製造するための原料と
なる光学活性シクロベンテノン誘導体の製法に関する。

（従来の技術及び解決すべき課題） 従来プロスタグランジンの製造に関しては、コーリーラ
クトンや４−ヒドロキシシクロベンテノンより出発する
方法が主流になっているが、この原料の光学活性体を得
るためには光学分割や微生物による不斉氷解等の工程を
経る必要がありそのため収率が低下するなどの問題があ
った。

（課題を解決するための手段） 本発明者らは４−ヒドロキシシクロベンテノンに代るプ
ロスタグランジン中間体の製造方法について鋭意検討を
行った結果、後記するように１位炭素にハロゲンやアル
キルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ
基の置換した光学活性２，３−エポキシプロパン（ＶＩ
　’）を原料とする方法によりプロスタグランジンの中
間体として知られる後記一般式（ＸＩ）で示される光学
活性シクロベンテノン誘導体を合成する方法を見出した
ものであり、本発明は、これら一連の合成反応によって
得られる中間体としての光学活性化合物の製法を提供す
るものである。

本発明は、下記一般式（Ｘ） （上記一般式（Ｘ）において、Ｒ１はアルケニル基、ア
ラルキル基、アルキルオキシメチル基、１−アルキルオ
キシエチル基、ヘテロ原子を有する環状アルキル基及び
シリル基から選ばれた容易に脱離可能な保護基を表わし
、Ｒ５はそれぞれ酸素、イオウ又はケイ素を含んでいて
も良い、直鎖状もしくは分岐状アルキル基、アルケニル
基、アルキニル基及びアルキル置換フェニル基から選ば
れた炭素数５〜２２の基を表わし、この中にはアルコキ
シ、アルキルオキジアルコキシ、環状もしくは非環状ア
セタール基、シリル基、アルキルチオ基が含まれていて
も良い。

Ｒ６はメチル、フェニル、ｐ−トリル、ｐ−クロロフェ
ニル又は２−ピリジル基、Ｚはセレン又は硫黄、＊の符
号は不斉炭素原子をそれぞれ表わすン で表わされる光学活性シクロペンタノン誘導体を酸化剤
により２−置換基のセレン又は硫黄を酸化し脱離させる
ことを特徴とする下記一般式（ＸＩ）で表わされる光学
活性シクロベンテノン誘導体の製法である。

一般式（ＸＩ）において、Ｒ１、Ｒ５及び＊の符号は一
般式（Ｘ）のＲ１、Ｒ５及び＊の符号と同様の意味を表
わす。

本発明において式（Ｘ）及び（ＸＩ）におけるＲ１の具
体例は、アルケニル基としてはアリル、アラルキル基と
してはベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ジフェニルメ
チル、トリチル、アルキルオキシメチル基としてはメト
キシメチル、ベンジルオキシメチル、　ｔ−ブトキシメ
チル、　　２，２．２−トリクロロエトキシメチル、２
−メトキシエトキシメチル、１−フルキルオキシエチル
基としては１−エトキシエチル、１−メチル−１−メト
キシエチル、１−イソプロポキシエチル、ヘテロ原子を
有する環状アルキル基としてはテトラヒドロピラニル、
テトラヒドロフラニル、シリル基としてはトリメチルシ
リル、トリエチルシリル、　ｔ−ブチルジメチルシリル
、　ｔ−ブチルジフェニルシリル、メチルジ−ｔ−ブチ
ルシリル、トリフェニルシリル、フエニルジメチルシリ
ル、トリフェニルメチルジメチルシリルなどが挙げられ
る。Ｒ５の具体例としては −Ｃ口＝Ｃ口（０口２〉３０口（ＯＣ２０５）２゜０口
３ −　ＣＩ−１＝　０口（０口２　）　４０Ｃｔ−１００
０日５゜−ＣＨ＝Ｃ日（０口２）４０８ （Ｃ６０５）２ｔ−Ｃ４ −（０口２）ｓＯ３ｉ （０日３）３゜ −（０口２）３０ロ＝ＣＨＣロＣＱＣ日３〉２゜−（０
口２）２ＳＣ口２０日（ＯＣ２０５〉２などが挙げられ
る。

本発明の一般式（ＸＩ）化合物は、まず下記反応経路１
によって光学活性２−メチレンシクロペンタノン誘導体
（Ｉ）を合威し、この誘導体（Ｉ＞を用いて後記反応経
路２に従って本発明の原料化合物（Ｘ）を合或し、次い
でこの化合物を酸化処理することにより製造することが
できる。

ト１９　。

下記反応経路１において、Ｒ２は１−アルキルオキシエ
チル基、ヘテロ原子を有する環状アルキル基及びシリル
基から選ばれた容易に脱離可能な保護基、Ｒ３はハロゲ
ン置換基を有していてもよいアルキル基及びアラルキル
基から選ばれた容易に脱離可能な保、ＩＢであり、２個
のＲ３は互に異なっていてもよく、またこの２個のＲ３
が結合して環状アセタールを形成していてもよい。Ｘは
ハロゲン原子又はＲ４３０３１、Ｒ４はアルキル基又は
アリール基、Ｘｌはハロゲン原子、＊の符号は不斉炭素
原子をそれぞれ表わす。

反応経路１ （Ｖ−１＞ （ＩＶ） （Ｉｎ−３＞ （ＩＩＩ−２＞ ／ｍ　　　’１ （ＴＴ） （Ｉ＞ 上記反応を説明すると、それ自体公知の２−ハロゲノア
クリルアルデヒドのアセタール誘導体（Ｖｌ）をテトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル。

エチレングリコールジエチルエーテル等のエーテル類、
またはヘキサン等の炭化水素類を溶媒とし、メチルリチ
ウム、ｎ−ブチルリチウム、　　５ｅｃ−ブチルリチウ
ム、ｔ−ブチルリチウム等の強塩基の当量以上を作用さ
せて生成するビニールアニオンを式（ＶＩ）で表わされ
る光学活性エポキシ化合物とルイス酸、例えばトリフル
オロボロン・エーテラートの存在下で反応させると式（
Ｖ−２＞で示される４−ヒドロキシ−２−メチレンペン
タン誘導体が得られる。この反応は−３０〜−１００℃
の低温で行うことが望ましい。この反応は触媒なしでも
進行するが、上記の如きルイス酸を添加すると反応が加
速される。次に、上記反応で得られた式（Ｖ−２）化合
物の水酸基に保護基を導入して式（Ｖ−１＞化合物に変
換する。保護基Ｒ１の導入は各々公知の方法により行う
。例えばアルケニル基、アラルキル基、アルキルオキシ
メチル基及びシリル基の場合は、各々相当するＲＩ　Ｙ
　（Ｙは塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子を表わ
す。）当モル以上と塩基、例えばトリエチルアミン、エ
チルジイソプロピルアミン、ピリジン、４−ジメチルア
ミノピリジン、イミダゾールなどの有機塩基や水素化ナ
トリウム、ナトリウムアミドなどの無機塩基等モル以上
の存在下で反応させることにより行うことができる。Ｒ
１が１−フルキルオキシエチル基やヘテロ原子を有する
環状アルキル基の場合の導入は、各々相当するビニール
エーテル等量以上と酸触媒、例えば塩化水素、ｐ−トル
エンスルホン酸、ピリジン−ｐ−トルエンスルホン酸塩
、酸性イオン交換樹脂（アンバーリストーロ１５等）を
用いて反応すれば良い。

上記得られた式（Ｖ−１）化合物はアセタール部分を弱
いルイス酸の存在下で加水分解すると２−メチレンペン
タナール誘導体（ＩＶ）が得られる。

この反応は含水溶媒、例えば水−エタノール混合溶媒な
どの中で硫酸鋼、臭化亜鉛、シリカゲルなどの弱いルイ
ス酸触媒と反応させることにより達成できる。

次に、式（ＩＶ）化合物のカルボニル基をシアノヒドリ
ン化して式（Ｉ［ｌ−２）化合物に変換する。

シアノヒドリン化は常法通りシアン化水素を用いて達成
することができる。またシアノヒドリン化の簡便な方法
としては、１８−クラウンエーテル−６触媒の存在下で
トリメチルシリルシアナイドと反応させてトリメチルシ
リル化されたシアノヒドリン式（ＩＩＩ−３＞を得、こ
れを加水分解して式（ＩＩＩ−２）化合物に導くことも
できる。またこのトリメチルシリル化された式（ｍｌ−
３）化合物は、これをそのまま式（ＩＩ）に導くことも
できる。

上記得られた光学活性１−シアノ−１−ペンタノール（
ＩＩＩ−２＞はこのものの水酸基に保護基Ｒ２を導入し
て式（ＩＩＩ−１）化合物に変換する。

保護基としては前記した１−アルキルオキシアルキル基
、ヘテロ原子を有する環状アルキル基及びシリル基の中
から適宜選択することができる。この際Ｒ２はＲ１と同
一でも、また異なっていても良い。保護基Ｒ２の導入は
式（Ｖ−２＞化合物を式（Ｖ−１）化合物に変換する際
と同様な条件を用いて行うことができる。

式（ＩＩＩ−１＞化合物はこれを強塩基と反応させて環
化した式（Ｉ［＞化合物に変換する。強塩基としては、
水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、
リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、
リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムへキサメチ
ルジシラザン、リチウムへキサメチルジシラザン、カリ
ウムへキサメチルジシラザンなどが用いられ、強塩基の
種類により反応温度、溶媒が適宜選ばれる。例えばリチ
ウムジイソプロピルアミドの場合、＋６０〜−１００℃
でジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中で行うこ
とが好ましく、ナトリウムへキサメチルジシラザンを用
いる場合はテトラヒドロフラン。

ジオキサン、ベンゼンやトルエン中室温〜１１０℃の温
度範囲で反応させることができる。強塩基の母は式（Ｉ
ＩＩ−１＞化合物に対して１〜１０倍当量、・好ましく
は１〜５倍当量の範囲で用いられる。

上記式（ｎ）化合物はこれの一０Ｒ２基を加水分解し、
次いで塩基で脱シアン水素化して式（Ｉ＞化合物を得る
ことができる。−０Ｒ２の加水分解は公知の方法を用い
ることができる。例えば塩酸。

ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸などの酸、酸性イオン交
換樹脂、あるいはトリフルオロボロン・エーテラート、
臭化亜鉛、塩化アルミニュームなどのルイス酸又はピリ
ジン・　ｐ−トルエンスルホン酸塩などの弱酸性物質を
用いて含水溶媒中で０〜１００℃の温度範囲で行うこと
ができる。Ｒ２がシリル基の場合、テトラｎ−ブチルア
ンモニウムフルオライドなどの四級フッ化アンモニウム
塩で脱保護することも可能である。アラルキル基のとき
はパラジウムを用いる水素化分解も有効な手段である。

脱シアノ水素化は水酸化ナトリウム、水酸化力９９６１
重炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基、
アンモニア、トリエチルアミン。

ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基
当量以上と反応させて達成することができる。

上記反応式においてＲ２，Ｒ３，Ｘ、Ｘｉの具体例は以
下の通りである。

Ｒ２：Ｒ１で挙げた１−アルキルオキシエチル基、ヘテ
ロ原子を有する環状アルキル基及びシリル基と同様な基 Ｒ３：メチル、エチル、　　２，２．２−トリクロロエ
チルなどのアルキル基、ベンジルなどのアラルキル基、
２個のＲ３が結合した例としてＲ３−０−Ｃ−ＯＲ３が で示される環状アセタール ×１　：塩素、臭素、ヨウ素 Ｘ　：塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、メタン
スルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキ
シなどのアルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホ
ニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、　　ｍ　
−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−
クロロベンゼンスルホニルオキシ基などのアリールスル
ホニルオキシ基上記得られた一般式（Ｉ）で表わされる
光学活性２−メチレンシクロペンタノン誘導体は、下記
反応経路２で示される方法によって本発明の原料化合物
（Ｘ）を合成し、次いで一般式（Ｘｌ）で表わされる本
発明の光学活性シクロベンテノン誘導体に導くことがで
きる。

下記反応経路２において、Ｍは有機亜鉛化合物、例えば
（ＣＨ３）２２ｎＬｉなど又は有機銅化合物、例えばＣ
ｕ　（ＣＮ）Ｌｉ、Ｃｕ　（ＣＮ）ＭｑＢｒ、Ｃｕ　（
ＣＮ）Ｍｑ（Ｊ、Ｃｕ　（ＣＮ）ＭｑＩ。

（ＣｕＬｉ＞１／２．（２−チエニル）Ｃｕ（ＣＮ）１
１２、（：ｕ　（ＰＢｕ３）ｎ　（ｎ−２〜３、Ｂｕは
ブチル基）などを表わす。Ｙｌは塩素、臭素。

ヨウ素などのハロゲン原子又はＺＲ６を表わす。

反応経路２ （Ｉ） ２）Ｒｅ　ＺＹＩ （ＩＸ） （Ｘ） （ＸＩ） 式（Ｉ＞で表わされる２−メチレンシクロペンタノン誘
導体を別途調製した式（■）で表わされる有機金属化合
物と反応させてα鎖を導入し、生じたエルレートを一般
式（ＩＸ）で表わされる有機セレン化合物又は有機イオ
ウ化合物で置換して式（Ｘ）化合物とし、これを酸化し
、次いで０〜１５０℃の温度で脱離反応を行ってシクロ
ベンテノン誘導体（ＸＩ）を得ることができる。

上記用いられる式（■）で表わされる有機金属化合物Ｒ
５Ｍは次の様にして調製する。有機銅化合物はＲ５Ｘ１
　　（Ｘｉは塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子）
をメチルリチウム、　　５ｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−
ブチルリチウムなどの有機リチウム化合物、金属リチウ
ムなどでリチオ化するか、金属マグネシウムでグリニヤ
ール試剤とした後、シアン化第−銅、ヨウ化第−銅ある
いは別途調製した（２−チエニル）ＣＬＪ　（ＣＮ）Ｌ
ｉで処理して作ることができる。また有機亜鉛化合物は
別途塩化亜鉛のテトラメチルエチレンジアミン錯体を２
当量のメチルリチウムと反応させてジメチル亜鉛とし、
これに上記Ｒ５Ｘ１をリチオ化した反応液・を加えて得
ることができる。Ｒ５Ｍの調製は不活性溶媒、例えばｎ
−へキサン、トルエンなどの炭化水素、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル又
はこれらの混合溶媒中でＯ〜−１００℃の温度で行うこ
とができる。

上記のようにして調製したＲ５Ｍで表わされる有機金属
化合物の不活性溶媒溶液中にＯ〜−１００℃で撹拌下に
式（Ｉ）化合物の不活性溶媒溶液を滴下し、生じたエル
レート溶液に同温度で撹拌下、式（ＩＸ）化合物の不活
性溶媒溶液を滴下して反応させることにより本発明の式
（Ｘ）化合物を得ることができる。これらの反応は窒素
、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行う必要がある。

式（■）で表わされる有機金属化合物は式（Ｉ＞化合物
に対してモル比で１〜１０＠量、式（ＩＸ）で表わされ
る有機金属化合物は式（Ｉ）化合物に対してモル比で１
〜１０＠Ｉの範囲が適当である。

上記酸化反応に用いられる酸化剤としては、過酸化水素
や過酢酸、過安息香酸１ｍ−クロロ過安息香酸などの有
機過酸類、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、ヒドロパーオキ
シド、オゾン、二酸化セレン、Ｈ−プロモサクシニイミ
ド等が挙げられる。

酸化剤は式（Ｘ）化合物に対してモル比で１〜３０倍量
の範囲で用いられる。反応は副反応を抑制するために一
４０〜４０℃の温度範囲で行うのがよい。

特に式（Ｘ）が硫黄化合物の場合はスルホンの副生を抑
えるために低湿で行うことが望ましい。反応溶媒は水、
メタノール、エタノール、イソプロパツール、ｔ−ブタ
ノール、アセトン、酢酸、テトラヒドロフラン、エチル
エーテル等の単独又は混合物が用いられる。この酸化反
応によってセレンオキシド又はスルホキシドが得られる
。セレンオキシドは不安定であり、室温で脱離して本発
明のシクロベンテノン誘導体（ＸＩ＞を与える。またス
ルホキシドは室温では脱離せず３０〜１５０’Ｃの温度
で加熱処理すると脱離して式（Ｘｌ）化合物を与える。

スルホキシドは精製することなく脱離反応に付すること
かできるが、必要ならカラムクロマトグラフィーなどを
用いて精製してもよい。スルホキシドの脱離はスルホキ
シドをそのまま又はエチレングリコールやトルエン、キ
シレン、クロロベンゼン、ニトロベンゼンなどの溶媒中
で加熱して行うことができる。

上記得られた一般式（ＸＩ）で表わされる光学活性シク
ロベンテノン誘導体はＲ５のアセタール。

シリル、アルキルオキシアルキル基を前述の公知の方向
で脱保護するとアルデヒドやアルコールに変換すること
ができる。式（ＸＩ）の化合物からのプロスタグランジ
ン誘導体の合成は公知の手段によって行うことができる
。

（実施例） 実施例１ く式（Ｖ−２＞化合物の合成〉 一７８℃に冷却した２−ブロモ−３，３−ジェトキシプ
ロペン９．３５（ＩＩ　（４４，９ｍ　ＩＩＩｏｆ　）
の無水テトラヒドロフラン８０ｒＩＩｉ溶液に、アルゴ
ン雰囲気下撹拌しながら、ｎ−ブチルリチウムを２０分
間かけて滴下し、更に一７８℃で４０分間撹拌してビニ
ルリチウム溶液を調製した。

一方、−７８℃に冷却した光学活性（Ｓ）−エピクロロ
ヒドリン（化学純度９８．５％以上、光学純度９９％以
上）　　３．４Ｂａ　（３７，４ｍ　ｍｏｌ＞の無水テ
トラヒドロフラン７０−溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌
しながらトリフルオロボロンエーテラート５．３１ｇ（
３７，４ｍ　ｍｏｌ　）を滴下し、更に１０分間撹拌し
た。

前に得たビニルリチウム溶液を上記エピクロロヒドリン
溶液中に一７８℃で３５分間かけて滴下し、更に２０分
間撹拌した。この反応混合物を予め冷却した塩化アンモ
ニウム飽和水溶液中に激しく撹拌しながら注ぎ込み、水
層をエーテルで６回抽出し、エーテル抽出液を飽和塩化
アンモニウム水溶液で２回、飽和食塩水で２回洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し
て下記化学式で示される光学活性４−ヒドロキシ−２−
メチレンペンタン誘導体（Ｖ−２−ａ＞　　６．９７ｇ
（収率８４％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：１．２３　　　　　（６Ｈ，Ｌ、　　Ｊ＝　７．０
ｔｌｚ、　ＣＨ３）２．３４〜２．５２　（２ｔｌ、　
　ｍ、　ＣＨ２）３．２５〜４．１７　（９Ｈ，ｍ、　
ＣＨ２０、ＣＨ２Ｃ１，ＣＨ。

０Ｈ） ４．７０　　　　（ＩＮ、　　Ｓ、　　０ＣＨ−０）５
．１４〜５．５０　（２Ｈ，ｍ、　＝ＣＨ２）上記合成
において、光学活性（Ｓ）−エピクロロヒドリンの代り
に光学活性（Ｓ）−エビブロモヒドリンを用いた以外は
上記同様にして上記化学式で示される光学活性４−ヒド
ロキシ−２−メチレンペンタン誘導体（Ｖ−２−ｂ）を
得た。

ＮＭＲ（ＣＤα３） δ：１．２３　　　　（６１，ｔ、　　Ｊ＝　７．０Ｈ
２，ＣＨ３）２．３４〜２．５５　（２Ｈ，ｍ、　ＣＨ
２）３．２９〜３．８０　（８Ｎ、　　ｍ、　ＣＨ２０
、ＣＨ２Ｂｒ、　ＣＩ）３．８０〜４．１４　（１）１
．　　ｍ、　０Ｈ）４．７１　　　　　（ＩＮ、　　Ｓ
、　　０ＣＲ−０）５．１４〈５．３２　（２Ｍ、　　
ｍ、　＝ＣＨ２）く式（Ｖ−１＞化合物の合成〉 上記得られた光学活性４−ヒドロキシ−２−メチレンペ
ンタン誘導体（Ｖ−２−ａ）　　６．９６（ＩのＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド１０−溶液に、撹拌下Ｏ℃でイ
ミダゾール６．４３ｇ　（９４，５ｍ　ｍｏｌ　）を滴
下し、次いでｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド１４
．０７（］　（５５１，３ｍｍｏｌ　）を滴下して水浴
上で一昼夜撹拌した後、３Ｎ塩酸で中和し、水層をエー
テルで３回抽出し、抽出液を飽和重曹水で２回、次いで
飽和食塩水で３回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下に溶媒を留去して下記化学式で示され
るヒドロキシル基が保護された光学活性２−メチレンペ
ンタン誘導体（Ｖ−１−ａ＞１９．９６ｇを得た。

Ｘ＝α（Ｖ−１−ａ） Ｘ＝Ｂｒ　（Ｖ−１−ｂ　） ＩＲ（ｎｅａｔ） ３４００、１６４０．１０５０ｃｍ−１上記合或におい
て、光学活性４−ヒドロキシ−２−メチレンペンタン誘
導体（Ｖ−２−ａ）の代りにＸ＝Ｂｒである光学活性（
Ｖ−２−ｂ）化合物を用いた以外は同様にして上記化学
式で示される光学活性（Ｖ−１−ｂ）化合物を得た。

く式（ＩＶ）化合物の合成〉 上記光学活性２−メチレンペンタン誘導体（Ｖ−’Ｉ　
−ａ　）　１９．８７ｇを８０％メタノール水溶液１２
０ｄに溶かし、硫酸銅１０．０９（ｌを加えて１時間加
熱撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾
液にベンゼン３００ｒｎ１を加えて共沸下にメタノール
と水を留去し、残液をエーテルで抽出し、エーテル抽出
液を飽和重曹水で洗浄した。水層はエーテルで６回抽出
した後、抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して下記化学式で示され
る光学活性２−メチレンペンタナール誘導体（ＩＶ　−
ａ　）　１８．６６（＋を得た。

ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊｓ　） δ：１．０７　　　　　（９Ｈ。

２．４９〜２．７１　（２Ｈ。

３、３４　　　　　（２Ｈ。

３．９４〜４．２６　（１Ｎ。

５．９９　　　　　（１Ｎ。

６．２４　　　　　（ＩＨ。

Ｘ＝Ｃｌ１（ＩＶ−ａ） Ｘ＝Ｂｒ　（ＩＶ　−ｂ　） ＣＨ３） ＣＨ２） Ｊ＝　５．ＯＨ２，ＣＨ２） ＣＨ） ＝ＣＨ） ＝ｃｈ＞ ７．２９〜７．９１　（１０Ｈ，ｍ、　　ＣＢ　　Ｈ５
）９．９４　　　　　（ＩＮ、　　ｓ、　ＣＨＯ）ＩＲ
（ｎｅａｔ） １６８５、１４８０．１１００．　７００ｃｍ−１上記
合或において、光学活性２−メチレンペンタン誘導体（
Ｖ−１−ａ）の代りにＸ＝Ｂｒである光学活性（Ｖ−１
−ｂ）化合物を用いた以外は同様にして上記化学式で示
される光学活性（１ｖ−ｂ）化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤα３） δ：　１．０７　　　　（９Ｈ，Ｓ、　ＣＨ３）２．４
３〜２．８３　（２Ｈ，ｍ、　ＣＨ２）３．２１　　　
　（２ｔｌ、　　ｄ、　　Ｊ＝　５．０Ｈ２，ＣＨ２）
３．８６〜４．２３（１１，ｍ、　ＣＨ）５．９９　　
　　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ、　＝ＣＨ）６．２６　　　　（
ＩＨ，ｂｒ　ｓ、　＝ＣＨ）７．２９〜７．９１　（Ｉ
ＯＨ，ｍ、　　Ｃａ　　Ｈｓ　）９．９４　　　　（Ｉ
Ｈ，ｓ、　ＣＨＯ）ＩＲ（ｎｅａｔ） １６８５、１５８０．１１００．　７００ｃｍ−１く式
（ＩＩＩ−２＞化合物の台底〉 上記光学活性２−メチレンペンタナール誘導体（ＩＶ　
−ａ　）　１８．６６ｇにアルゴン雰囲気下１８−クラ
ウンエーテルのシアン化カリ錯体を触媒量加えて撹拌下
にトリメチルシリルシアナイド３．６５ｇ（３６，８ｍ
　ｍｏｌ＞を滴下した。反応混合物を更に１時間水浴上
で撹拌した後、テトラヒドロフラン１００ｍで稀釈し、
ＩＮｍ酸３０ｍを加えて２０分間撹拌した。水層をエー
テルで６回抽出し、食塩水で抽出液を洗浄した後、無水
ｆａ酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して
下記化学式で示される光学活性１−シアノ−２−メチレ
ンペンタン誘導体（ＩＩＩ−２−ａ＞の粗生成物を得た
。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて
ｎ−ヘキサン：エーテル＝８：１で処理し精製物６．１
４（］を得た。式（Ｖ−２−ａ＞からの収率は４７．４
％であった。なお、この際原料の（ＩＶ−ａ）化合物２
．８０ｇを回収した。

Ｘ＝ＣＩ（ＩＩＩ−２−ａ Ｘ＝Ｂｒ（ＩＩＩ−２−ｂ ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！３） δ：１．０〜１．１７　（９Ｈ，ｄ、　ＣＨ３）２．５
１〜２．８６　（２Ｈ，ＩＩＩ、　ＣＨ２）３．００〜
３．５７　（３Ｈ，ｍ、　ＣＨ２、ＣＨ）３．９１〜４
．２３（１１１，ＩＩＩ、　ＣＨ）４．７１〜４．９６
（ＩＨ，ＩＩＩ、　０Ｈ）５．２１〜５．６３　（２Ｈ
，ｍ、−ＣＨ２）７．２５〜７．９１　（１１１，ｍ、
　ＣＨ）上記台底において、光学活性２−メチレンペン
タナール誘導体（ＩＶ−ａ）の代りにＸ＝Ｂｒである光
学活性（ＩＶ−ｂ）化合物を用いた以外は同様にして上
記化学式で示される光学活性（Ｉ［ｌ−２−ｂ）化合物
を得た。

ＮＭＲ（ＣＤα３） δ：　１．０〜１．３２　（９Ｈ，ｍ、　ＣＨ３）２．
５５〜３．６７　（５ｔｌ、　　ｍ、　ＣＨ２、ＣＭ＞
３．９０〜４．２１　（１ｔｌ、　　ｍ、　ＣＨ）ａ、
８４　　　　　（ＩＨ，ｓ、　０Ｈ）５．１８〜５．６
７　（２Ｎ、　　ｍ、　＝Ｃｌ−１２）７．２８〜７．
８５　（ＩＯＨ，ｍ、　　Ｃａ　　Ｈｓ　）く式（ＩＩ
Ｉ−１＞化合物の台底〉 上記光学活性１−シアノ−２−メチレンペンタン誘導体
（ＩＩＩ−２−ａ）　　６．１４０＜　１４．８ｍｍｏ
ｌ）の無水ベンゼン９０ｍ溶液に、アルゴン雰囲気下触
媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加え、水浴上で撹拌下
エチルビニルエーテルｔ１８ｇ（１６，３ｍ　ｍｏｌ　
＞を滴下した。更に４０分間撹拌した後、予め冷却した
飽和重曹水で中和し、水層をエーテルで４回抽出し、抽
出液を食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下で溶媒を留去して下記化学式で示される光
学活性１−シアノ−２−メチレンペンタン誘導体（ＩＩ
Ｉ−１−ａ）　　６．６８０を得た。

ＮＭＲ（ＣＤα３〉 δ：０．９３〜１．４３　１５Ｈ，ｍ、　Ｃ１１３）２
．３５〜２．７４　２Ｈ，ｍ、　ＣＨ２）３．２３〜３
．７７　４Ｈ，ｍ、　ＣＨ２）３．８９〜４．１１　１
Ｈ，ｍ、　ＣＨ）４．３４〜５．０３　２Ｎ、　　ｍ、
　ＣＨ）５．１９　　　　　ＩＮ、　ｂｒ　ｓ、　＝Ｃ
Ｈ）５．４３〜５．６３　１Ｈ，ｍ、　＝ＣＨ）７．２
！ｌＪ〜７．９１　（１０Ｈ，ｍ、　　Ｃａ　　Ｈｓ　
）上記合成において、光学活性１−シアノ−２−メチレ
ンペンタン誘導体（ＩＩＩ−２−ａ）の代りにＸ＝Ｂｒ
である光学活性（Ｉ［ｌ−２−ｂ＞を用いた以外は同様
にして上記化学式で示される光学活性（ＩＩＩ−１−ｂ
）化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：０．９３〜１．４３　１５Ｎ、　　…、　ＣＨ３”
）２．３７〜２．７４　２１１．　　ｍ、　ＣＨ２）３
．０９〜３．７７　４１１．　　ｍ、　ＣＨ２、Ｃ１１
）３．８９〜４．２３　１Ｈ，ｍ、　ＣＨ）４．６０〜
５．１４　２ｔｌ、　　ｍ、　ＣＨ）５．１４〜５．７
１　２Ｎ、　　ｍ、　＝Ｃｌ−１２＞７．３１〜７．９
１　（ＩＯＨ，ｍ、　　Ｃ６Ｈ５）ＩＲ（ｎｅａｔ） １７００（ｃ＝ｃ）、　１１１０．１０５０．　９４０
．　８３０゜７４０、　７００Ｃｍ−１ く式（ＩＩ）化合物の合成〉 ナトリウムへキサメチルジシラザンのベンゼン溶液（２
１度０．６６Ｎ　＞　１０．３ｍを無水テトラヒドロフ
ラン５０ｒＩｄｌにアルゴン雰囲気下で加え、撹拌しな
がら上記光学活性１−シアノ−２−メチレンペンタン誘
導体（Ｉ（Ｉ−１−ａ）　　１．２３ｇの無水テトラヒ
ドロフラン２０ｄ溶液を５０℃で７０分間かけて滴下し
た。

予め冷却した飽和塩化アンモニウム水溶液中に上記反応
液を激しく撹拌しながら注ぎ、次いでエーテルで５回抽
出し、抽出液を１Ｎ塩酸、食塩水の順で洗浄した。これ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン
：エーテル＝２０：１）で精製して下記化学式で示され
る光学活性２−メチレンシクロペンタンシアノヒドリン
誘導体（ｎ）７５６ｍｇ　（式（Ｉ［ｌ−２−ａ）化合
物からの収率６１．６％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤα３） δ：０．９３〜１．５７　（１５）１゜２．０６〜２．
７１　（４Ｈ。

３８２３〜３．８６　（１Ｎ。

４．１４〜４．６０（１Ｎ。

４．６９〜５．１１　（ＩＨ。

５．１１〜５．３７　（ＩＨ。

ｍ、　ＣＨ３） ｍ、　ＣＨ２） ｍ、ＣＨ） ｍ、ＣＨ） ｍ、ＣＭ） ｍ、ＣＨ） ５．３７〜５．６６（ＩＨ，ｍ、　ＣＭ）７．３１〜７
．９０（１０１１，ｍ、　　Ｃ６Ｈｓ　）上記合成にお
いて、光学活性１−シアノ−２−メチレン誘導体（ＩＩ
Ｉ−１−ａ）の代りにＸ＝Ｂｒである光学活性（ＩＩＩ
−１−ｂ）化合物を用いた場合も上記と同様な収率で光
学活性（ｎ）化合物が得られた。

〈式（Ｉ＞化合物の合成〉 上記得られた光学活性２−メチレンシクロペンタンシア
ノヒドリン誘導体（ＩＩ）　　７５６ｍ０　（１，６８
ｍｍｏｌ）の無水メタノール３０ｒｄ溶液に、アルゴン
雰囲気下ピリジンｐ−トルエンスルホン酸塩を触媒量加
えて、１．２時間速流した。溶媒を減圧留去後、残漬に
無水テトラヒドロフラン２５ｄ及び飽和重曹水１０−を
室温で加えて１．５時間撹拌した。反応混合物にエーテ
ルを加えて抽出し、抽出液を食塩水で洗浄した。水層を
更にエーテルで５回抽出し、これら抽出液を合せて１Ｎ
塩酸及び食塩水で順次洗浄した後乾燥し、溶媒を減圧留
去し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ
−へキサン：エーテル−４０：１）でＭ製して下記比重
式で示される光学活性２−メチレンシクロペンこノン誘
導体（Ｉ＞　　３０７．５ｍｇ（収率５２．２％〉を得
六ＩＲ（ｎｅａｔ） １７３０、１６４５．１１００．　７３０ｃｍ−１１日
ＮＭＲ（ＣＤα３） δ：１．０４　　　　（９Ｎ、　　ｓ、　ＣＨ３）２．
４２　　　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．０Ｈ２゜２．７２　
　　　　（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ、　　２．４Ｈｚ。

４．４７　　　　（ＩＨ，ｑｕｉｎｔ、５．０ｔｆｚ。

５．２９　　　　（１Ｈ，ｄｔ、　　Ｊ＝　２．４Ｈｚ
。

＝ＣＨ） ６．０３　　　　（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝２．４ＮＺ。

＝ＣＨ） ７．３１＝７．９１　（ＩＯＨ，ｍ、　　Ｃｏ　　Ｈｓ
　）ＣＨ２） ＣＨ２） Ｃｔｌ） １．５Ｈ２ １，５Ｈ２ １コ　ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：　　１９．０Ｂ、　　２６．γ９．　４０．０２．
　４８．２６．　６Ｂ、５１゜１１８．０３．１２７．
７０．１２γ、７６、１２９．８２．１２９．８６゜１
３３．５０．１３３．７３．１３５．６４．１４３．２
２．２０４．４０上記得られた式（Ｉ）化合物を用いて
、以下において本発明の原料化合物（Ｘ）を合成し、次
いで本発明の光学活性シクロベンテノン誘導体（式（Ｘ
Ｉ））を合成した。

〈式（Ｘ）化合物の合成〉 アルゴン気流下で下記式（ＸＩ［＞で表わされるヨウ化
ビニル誘導体 ２４７、　ａｍｇ（０，８３１ｍ　ｍｏｌ　＞のｎ−ヘ
キサン７ｄ溶液を一７８℃に冷却し、これに撹拌しなか
らｔ−ブチルリチウムをシリンジを用いて５分間で滴下
し、引き続き９０分間同温度で撹拌して下記化学式で示
されるビニルリチウム化合物を得た。

一方、三つロフラスコにアルゴン気流下塩化亜鉛のテト
ラメチルエチレンジアミン錯体２３０．　ａｍｇ（Ｏ１
９１４ｍ　ｍｏｌ　）を入れ、無水テトラヒドロフラン
７ｍｌを加え、−２０℃に冷却撹拌し、これにメチルリ
チウムの１．７Ｎ　ｎ−ヘキサン溶液１．０７ｍ（１，
８２８ｍ　ｍｏｆ　）をシリンジを用いて３分間で滴下
し、ざらに１０分間撹拌した後−８０℃に冷却した。

この溶液に上記ビニルリチウム化合物の溶液をブリッジ
を用いて一７８℃で５分間かけ撹拌下に滴下し、更に一
１８℃〜−６０℃で１時間撹拌した。これに上記得られ
た光学活性２−メチレンシクロペンタノン誘導体（Ｉ　
）　　２２３．５ｍｏ　（０，６３７６ｍ　ｍｏｌ　）
の無水テトラヒドロフラン溶液７ｄを一７８℃でよく撹
拌しながら４０分間かけて滴下した。更にこの容器を２
−の無水テトラヒドロフランで洗い、反応液に撹拌下１
０分間かけて加え、更に一７８℃で３０分間撹拌した。

この反応液にジフェニルジセレニド９９６．　ｏｍｇ（
３，１９７ｍ　ｍｏｆ　＞の無水テトラヒドロフラン溶
液７−をシリンジを用いて一７８℃で激しく撹拌しなが
ら加えた。引き続き一５０℃で３０分間撹拌した後、激
しく撹拌しながら冷却した飽和塩化アンモニウム水溶液
中に上記反応液を注ぎ、分解した後エーテルで６回水層
を抽出し、エーテル溶液を合せて飽和食塩水で２回洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾過
して濾液の溶媒を留去し、粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：エーテル＝　５：
１　）で精製して下記化学式で示される光学活性２−フ
ェニルセレノシクロへンタノン誘導体（Ｘ）　　２２０
．１ｍＱ〈収率５０．９％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤ（１３） δ：１．０４　　　　　（９Ｈ，Ｓ、　ＣＨ３）１．０
４〜１．７４　（１２Ｈ，ｍ、　ＣＨ３、ＣＨ２）１．
８２〜２．８６　（６Ｈ，ｍ、　ＣＨ２ＣＯ，ＣＨ２Ｃ
＝Ｃ）３．３０〜３．８２　（４Ｈ，ｍ、　Ｃｔ１２０
　）４．３４〜４．７８　（２Ｎ、　　ｍ、　ＯＣＨ）
５．１５〜５．５０（２Ｈ，ｍ、　＝ＣＨ）７．１（ｈ
−７，７０（１５Ｈ，ｍ、　　Ｃａ　　Ｈｓ　）１１’
；：（ｎｅａｔ） １７３０、１１０５．　７４０．　７００ｃｍ−１〈式
（ＸＩ）化合物の合成〉 上記得られた光学活性２−フェニルセレノシクロペンタ
ノン誘導体（Ｘ）　　１１５．７ｍ（１（０，１７０ｍ
ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５ｄに溶かし、０℃に
冷却して撹拌下３０％過酸化水素、０．１４ｍ１（１５
６，１ｍｇ。

１．８０ｍ　ｍｏｌ　）を−度に加えた。反応液を徐々
に室温まで戻し、更に室温で３時間撹拌した。反応液を
エーテルで稀釈し、エーテル層を分離して飽和食塩水で
洗浄した。水層は更にエーテルで５回抽出し、エーテル
層を合せて再度飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣の油
状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−へキサン：
エーテル＝５：１）で精製し、更に高速液体クロマトグ
ラフィー（シリカゲルｒＳ　１−１６０Ｊ、７．６φＸ
３０ｃｍ、　　ｎ−ヘキザン：酢酸エチル＝１：４）で
精製して下記化学式で示される光学活性シクロベンテノ
ン誘導体（ＸＩ−１）　４０．６ｍｇ（収率４５．９％
）　ト構造未定の副生成物２５．８ｍｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＪ！３） δ：１．０７ １．０７〜１．７９ １．８７〜２．２６ ２．３４〜２．５４ ２．７０〜２．９４ ９Ｈ，ｓ、　ＣＨ３） １２Ｈ，ｍ、　ＣＨ２、Ｃ）１３　） ２Ｎ、　　ｍ、　ＣＨ２） ２Ｈ，ｍ、　ＣＨ２） ２Ｈ，ｍ、　ＣＨ２） ３．１８〜３．８２　（４Ｎ、　　ｍ、　ＣＨ２）４．
６６　　　　１Ｈ，Ｑ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、ＣＨ）４．７
５〜４．９８　１Ｍ、　　ｍ、　ＣＨ）５．４４　　　
　　ＩＮ、　　ｍ、　＝ＣＨ）６．８８〜７．０２　１
Ｈ，ｍ、　＝Ｃｔｌ）７．２６〜７．７８　１ＯＮ、　
　ｍ、　　Ｃｏ　　Ｈｓ　）ＩＲ（ｎｅａｔ） １７１５、１１０５．　７００ｃｍ−１上記得られた光
学活性シクロベンテノン誘導体（ＸＩ−１＞　３１．！
Ｊｍｇ（０，０６ｍ　ｍｏｌ　＞の無水メタノール２ｒ
ｎＩｌ溶液に触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を水冷下
アルゴン気流中で加え、１時間２０分水冷下撹拌した後
、更に室温で１時間撹拌した。この反応液を予め冷却し
た飽和重曹水で中和し、水層をジクロロメタンで５回抽
出し、抽出液を合せて飽和食塩水で２回洗浄した後無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した
後残漬の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ｎ−へキサン：エーテル＝　１：１　）で精製して下
記化学式で示される光学活性シクロベンテノン誘導体（
ＸＩ　−２）　２４．８ｍｇ　（収率９０．２％）を得
た。

［α］　９　＝＋　３１．８５°　（ｃ＝　０．４９６
．メタノール〉’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆ！３） δ：１．０７　　　　（９Ｈ，Ｓ、　ＣＨ３）１．１５
〜１．７９　（５Ｈ，ｍ、　ＣＨ２、０Ｈ）１．８７〜
２．２７　（２Ｈ，ｍ、　Ｃｈ　）２．０６　　　　（
２＋１．　ｂｒ　Ｑ、　　Ｊ＝　６．４ｔｌｚ。

ＣＨ２） ２．８７　　　　（２Ｈ，ｂｒ　ｄ、　　Ｊ＝　６．０
Ｈｚ。

ＣＨ２） ３．８２　　　　（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝　６．４Ｈ２，
ＣＨ２）４．７５〜４．９６（ＩＨ，ｍ、　ＣＨ）５．
３０〜５．５５　（２Ｈ，ｍ、　＝ＣＨ）６．９３〜６
．９８（ＩＨ，ｍ、　＝ＣＨ）７．２７〜７．７５　（
１０１１，ｍ、　　Ｃ６Ｈ５）１３ＯＮＭＲ（ＣＤ（１
’３　） δ：　　１９．７２．　２３．２４．　２６．２２．　
２７．４７．　３２．８９゜４３．９４．　４６．００
．　６３．３４．　７０．５４．１２５．３８゜１２８
．４１．１３０．５８．１３２．６４．１３４．２６．
１３６．２６゜１４６．５１．１５７．２３．１７７．
８７ＩＲ（ｎｅａｔ） ３４００、１７１０．１１１０．１０７０．　７８０．
　７００ｃｎｒ１（発明の効果） 本発明によって得られた化合物は、プロスタグランジン
を製造するための原料として有用であり、従来の合成中
間体であるコーリーラクトンや４−ヒドロキシシクロベ
ンテノンを用いる方法に較べて繁雑な工程を大幅に省略
でき、極めて短工程で得られる光学活性シクロペンタノ
ン誘導体を原料として用いる点有利である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（Ｘ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） （上記一般式（Ｘ）において、Ｒ＾１はアルケニル基、
   アラルキル基、アルキルオキシメチル基、１−アルキル
   オキシエチル基、ヘテロ原子を有する環状アルキル基及
   びシリル基から選ばれた容易に脱離可能な保護基を表わ
   し、Ｒ＾５はそれぞれ酸素、イオウ又はケイ素を含んで
   いても良い、直鎖状もしくは分岐状アルキル基、アルケ
   ニル基、アルキニル基及びアルキル置換フェニル基から
   選ばれた炭素数５〜２２の基を表わし、この中にはアル
   コキシ、アルキルオキシアルコキシ、環状もしくは非環
   状アセタール基、シリル基、アルキルチオ基が含まれて
   いても良い。 Ｒ＾６はメチル、フェニル、ｐ−トリル、ｐ−クロロフ
   ェニル又は２−ピリジル基、Ｚはセレン又は硫黄、＊の
   符号は不斉炭素原子をそれぞれ表わす） で表わされる光学活性シクロペンタノン誘導体を酸化剤
   により２−置換基のセレン又は硫黄を酸化し脱離させる
   ことを特徴とする下記一般式（Ｘ I ）で表わされる光
   学活性シクロペンテノン誘導体の製法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） （一般式（Ｘ I ）において、Ｒ＾１、Ｒ＾５及び＊の
   符号は一般式（Ｘ）のＲ＾１、Ｒ＾５及び＊の符号と同
   様の意味を表わす）