JPH0714893B2

JPH0714893B2 - 光学活性シクロペンテノン誘導体の製法

Info

Publication number: JPH0714893B2
Application number: JP1317237A
Authority: JP
Inventors: 孝志高橋; 喜和竹平
Original assignee: ダイソー株式会社社
Priority date: 1989-12-05
Filing date: 1989-12-05
Publication date: 1995-02-22
Anticipated expiration: 2010-02-22
Also published as: JPH03176453A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、プロスタグランジンを製造するための原料と
なる光学活性シクロペンテノン誘導体の製法に関する。

（従来の技術及び解決すべき課題）従来プロスタグランジンの製造に関しては、コーリーラ
クトンや４−ヒドロキシシクロペンテノンより出発する
方法が主流になっているが、この原料の光学活性体を得
るためには光学分割や微生物による不斉水解等の工程を
経る必要がありそのため収率が低下するなどの問題があ
った。

（課題を解決するための手段）本発明者らは４−ヒドロキシシクロペンテノンに代るプ
ロスタグランジン中間体の製造方法について鋭意検討を
行った結果、後記するように１位炭素にハロゲンやアル
キルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ
基の置換した光学活性2,3−エポキシプロパン（VII）を
原料とする方法によりプロスタグランジンの中間体とし
て知られる後記一般式（XI）で示される光学活性シクロ
ペンテノン誘導体を合成する方法を見出したものであ
り、本発明は、これら一連の合成反応によって獲られる
中間体としての光学活性化合物の製法を提供するもので
ある。

本発明は、下記一般式（Ｘ）（上記一般式（Ｘ）において、R¹はアルケニル基、アラ
ルキル基、アルキルオキシメチル基、１−アルキルオキ
シエチル基、ヘテロ原子を有する環状アルキル基及びシ
リル基から選ばれた容易に脱離可能な保護基を表わし、
R⁵はそれぞれ酸素，イオウ又はケイ素を含んでいても良
い、直鎖状もしくは分岐状アルキル基、アルケニル基、
アルキニル基及びアルキル置換フェニル基から選ばれた
炭素数５〜22の基を表わし、この中にはアルコキシ，ア
ルキルオキシアルコキシ，環状もしくは非環状アセター
ル基、シリル基、アルキルチオ基が含まれていても良
い。R⁶はメチル，フェニル,p−トリル,p−クロロフェニ
ル又は２−ピリジル基、Ｚはセレン又は硫黄、＊の符号
は不斉炭素原子をそれぞれ表わす）で表わされる光学活性シクロペンタノン誘導体を酸化剤
により２−置換基のセレン又は硫黄を酸化し脱離させる
ことを特徴とする下記一般式（XI）で表わされる光学活
性シクロペンテノン誘導体の製法である。

一般式（XI）において、R¹、R⁵及び＊の符号は一般式
（Ｘ）のR¹、R⁵及び＊の符号と同様の意味を表わす。

本発明において式（Ｘ）及び（XI）におけるR¹の具体例
は、アルケニル基としてはアリル、アラルキル基として
はベンジル,p−メトキシベンジル，ジフェニルメチル，
トリチル、アルキルオキシメチル基としてはメトキシメ
チル，ベンジルオキシメチル,t−ブトキシメチル,2,2,2
−トリクロロエトキシメチル,2−メトキシエトキシメチ
ル、１−アルキルオキシエチル基としては１−エトキシ
エチル,1−メチル−１−メトキシエチル,1−イソプロポ
キシエチル、ヘテロ原子を有する環状アルキル基として
はテトラヒドロピラニル，テトラヒドロフラニル、シリ
ル基としてはトリメチルシリル，トリエチルシリル,t−
ブチルジメチルシリル,t−ブチルジフェニルシリル，メ
チルジ−ｔ−ブチルシリル，トリフェニルシル，フェニ
ルジメチルシリル，トリフェニルメチルジメチルシリル
などが挙げられる。R⁵の具体例としては −CH＝CH(CH₂)₃CH(OC₂H₅)₂， −CH＝CH(CH₂)₄OSi(C₆H₅)₂t−C₄H₉， −(CH₂)₆OSi(CH₃)₃， −(CH₂)₃CH＝CHCH(OCH₃)₂， −(CH₂)₂SCH₂CH(OC₂H₅)₂ などが挙げられる。

本発明の一般式（XI）化合物は、まず下記反応経路１に
よって光学活性２−メチレンシクロペンタノン誘導体
（Ｉ）を合成し、この誘導体（Ｉ）を用いて後記反応経
路２に従って本発明の原料化合物（Ｘ）を合成し、次い
でこの化合物を酸化処理することにより製造することが
できる。

下記反応経路１において、R²は１−アルキルオキシエチ
ル基、ヘテロ原子を有する環状アルキル基及びシリル基
から選ばれた容易に脱離可能な保護基、R³はハロゲン置
換基を有していてもよいアルキル基及びアラルキル基か
ら選ばれた容易に脱離可能な保護基であり、２個のR³は
互に異なっていてもよく、またこの２個のR³が結合して
環状アセタールを形成していてもよい。Ｘはハロゲン原
子又はR⁴SO₃基、R⁴はアルキル基又はアリール基、X¹は
ハロゲン原子、＊の符号は不斉炭素原子をそれぞれ表わ
す。

上記反応を説明すると、それ自体公知の２−ハロゲノア
クリルアルデヒドのアセタール誘導体（VI）をテトラヒ
ドロフラン，ジエチルエーテル，エチレングリコールジ
エチルエーテル等のエーテル類、またはヘキサン等の炭
化水素類を溶媒とし、メチルリチウム,n−ブチルリチウ
ム,sec−ブチルリチウム,t−ブチルリチウム等の強塩基
の当量以上を作用させて生成するビニールアニオンを式
（VII）で表わされる光学活性エポキシ化合物とルイス
酸、例えばトリフルオロボロン・エーテラートの存在下
で反応させると式（Ｖ−２）で示される４−ヒドロキシ
−２−メチレンペンタン誘導体が獲られる。この反応は
−30〜−100℃の低温で行うことが望ましい。この反応
は触媒なしでも進行するが、上記の如きルイス酸を添加
すると反応が加速される。次に、上記反応で獲られた式
（Ｖ−２）化合物の水酸基に保護基を導入して式（Ｖ−
１）化合物に変換する。保護基R¹の導入は各々公知の方
法により行う。例えばアルケニル基、アラルキル基、ア
ルキルオキシメチル基及びシリル基の場合は、各々相当
するR¹Ｙ（Ｙは塩素，臭素，ヨウ素などのハロゲン原子
を表わす。）当モル以上と塩基、例えばトリエチルアミ
ン，エチルジイソプロピルアミン，ピリジン,4−ジメチ
ルアミノピリジン，イミダゾールなどの有機塩基や水素
化ナトリウム，ナトリウムアミドなどの無機塩基等モル
以上の存在下で反応させることにより行うことができ
る。R¹が１−アルキルオキシエチル基やヘテロ原子を有
する環状アルキル基の場合の導入は、各々相当するビニ
ールエーテル等量以上と酸触媒、例えば塩化水素,p−ト
ルエンスルホン酸，ピリジン−ｐ−トルエンスルホン酸
塩，酸性イオン交換樹脂（アンバーリスト−H15等）を
用いて反応すれば良い。

上記得られた式（Ｖ−１）化合物はアセタール部分を弱
いルイス酸の存在下で加水分解すると２−メチレンペン
タナール誘導体（IV）が得られる。この反応は含水溶
媒、例えば水−エタノール混合溶媒などの中で硫酸銅，
臭化亜鉛，シリカゲルなどの弱いルイス酸触媒と反応さ
せることにより達成できる。

次に、式（IV）化合物のカルボニル基をシアノヒドリン
化して式（III−２）化合物に変換する。シアノヒドリ
ン化は常法通りシアン化水素を用いて達成することがで
きる。またシアノヒドリン化の簡便な方法としては、18
−クラウンエーテル−６触媒の存在下でトリメチルシリ
ルシアナイドと反応させてトリメチルシリル化されたシ
アノヒドリン式（III−３）を得、これを加水分解して
式（III−２）化合物に導くこともできる。またこのト
リメチルシリル化された式（III−３）化合物は、これ
をそのまま式（II）に導くこともできる。

上記得られた光学活性１−シアノ−１−ペンタノール
（III−２）はこのものの水酸基に保護基R²を導入して
式（III−１）化合物に変換する。保護基としては前記
した１−アルキルオキシアルキル基、ヘテロ原子を有す
る環状アルキル基及びシリル基の中から適宜選択するこ
とができる。この際R²はR¹と同一でも、また異なってい
ても良い。保護基R²の導入は式（Ｖ−２）化合物を式
（Ｖ−１）化合物に変換する際と同様な条件を用いて行
うことができる。

式（III−１）化合物はこれを強塩基と反応させて環化
した式（II）化合物に変換する。強塩基としては、水素
化リチウム，水素化ナトリウム，水素化カリウム，リチ
ウムアミド，ナトリウムアミド，カリウムアミド，リチ
ウムジイソプロピルアミド，ナトリウムヘキサメチルジ
シラザン，リチウムヘキサメチルジシラザン，カリウム
ヘキサメチルジシラザンなどが用いられ、強塩基の種類
により反応温度，溶媒が適宜選ばれる。例えばリチウム
ジイソプロピルアミドの場合、＋60〜−100℃でジエチ
ルエーテル又はテトラヒドロフラン中で行うことが好ま
しく、ナトリウムヘキサメチルジシラザンを用いる場合
はテトラヒドロフラン，ジオキサン，ベンゼンやトルエ
ン中室温〜110℃の温度範囲で反応させることができ
る。強塩基の量は式（III−１）化合物に対して１〜10
倍等量、好ましくは１〜５倍等量の範囲で用いられる。

上記式（II）化合物はこれの−OR²基を加水分解し、次
いで塩基で脱シアノ水素化して式（Ｉ）化合物を得るこ
とができる。−OR²の加水分解は公知の方法を用いるこ
とができる。例えば塩酸,p−トルエンスルホン酸，酢酸
などの酸、酸性イオン交換樹脂、あるいはトリフルオロ
ボロン・エーテラート，臭化亜鉛，塩化アルミニューム
などのルイス酸又はピリジン・ｐ−トルエンスルホン酸
塩などの弱酸性物質を用いて含水溶媒中で０〜100℃の
温度範囲で行うことができる。OR²がシリル基の場合、
テトラｎ−ブチルアンモニウムフルオライドなどの四級
フッ化アンモニウム塩で脱保護することも可能である。
アラルキル基のときはパラジウムを用いる水素化分解も
有効な手段である。

脱シアノ水素化は水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，
重炭酸水素ナトリウム，炭酸カリウムなどの無機塩基、
アンモニア，トリエチルアミン，ピリジン,4−ジメチル
アミノピリジンなどの有機塩基当量以上と反応させて達
成することができる。

上記反応式においてR²，R³,X,X¹の具体例は以下の通り
である。

R²：R¹で挙げた１−アルキルオキシエチル基、ヘテロ原
子を有する環状アルキル基及びシリル基と同様な基 R³：メチル，エチル,2,2,2−トリクロロエチルなどのア
ルキル基、ベンジルなどのアラルキル基、２個のR³が結
合した例としてR³−Ｏ−Ｃ−OR³がで示される環状アセタール X¹：塩素，臭素，ヨウ素 X:塩素，臭素，ヨウ素などのハロゲン原子、メタンスル
ホニルオキシ，トリフルオロメタンスルホニルオキシな
どのアルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニル
オキシ,p−トルエンスルホニルオキシ,m−トリフルオロ
メチルベンゼンスルホニルオキシ,m−クロロベンゼンス
ルホニルオキシ基などのアリールスルホニルオキシ基上記得られた一般式（Ｉ）で表わされる光学活性２−メ
チレンシクロペンタノン誘導体は、下記反応経路２で示
される方法によって本発明の原料化合物（Ｘ）を合成
し、次いで一般式（XI）で表わされる本発明の光学活性
シクロペンテノン誘導体に導くことができる。

下記反応経路２において、Ｍは有機亜鉛化合物、例えば
(CH₃)₂ZnLiなど又は有機銅化合物、例えばCu（CN）Li,C
u（CN）MgBr,Cu（CN）MgCl,Cu（CN）MgI,(CuLi)_1/2，
（２−チエニル）Cu(CN)Li₂，Cu(PBu₃)n（ｎ＝２〜３、
Buはブチル基）などを表わす。Y¹は塩素，臭素，ヨウ素
などのハロゲン原子又はZR⁶を表わす。

式（Ｉ）で表わされる２−メチレンシクロペンタノン誘
導体を別途調製した式（VIII）で表わされる有機金属化
合物と反応させてα鎖を導入し、生じたエノレートを一
般式（IX）で表わされる有機セレン化合物又は有機イオ
ウ化合物で置換して式（Ｘ）化合物とし、これを酸化
し、次いで０〜150℃の温度で脱離反応を行ってシクロ
ペンテノン誘導体（XI）を得ることができる。

上記用いられる式（VIII）で表わされる有機金属化合物
R⁵Mは次の様にして調製する。有機銅化合物はR⁵X¹（X¹
は塩素，臭素，ヨウ素などのハロゲン原子）をメチルリ
チウム,sec−ブチルリチウム,t−ブチルリチウムなどの
有機リチウム化合物、金属リチウムなどでリチオ化する
か、金属マグネシウムでグリニヤール試剤とした後、シ
アン化第一銅，ヨウ化第一銅あるいは別途調製した（２
−チエニル）Cu（CN）Liで処理して作ることができる。
また有機亜鉛化合物は別途塩化亜鉛のテトラメチルエチ
レンジアミン錯体を２当量のメチルリチウムと反応させ
てジメチル亜鉛とし、これに上記R⁵X¹をリチオ化した反
応液を加えて得ることができる。R⁵Mの調製は不活性溶
媒、例えばｎ−ヘキサン，トルエンなどの炭化水素、ジ
エチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサンなど
のエーテル又はこれらの混合溶媒中で０〜−100℃の温
度で行うことができる。

上記のようにして調製したR⁵Mで表わされる有機金属化
合物の不活性溶媒溶液中に０〜−100℃で攪拌下に式
（Ｉ）化合物の不活性溶媒溶液を滴下し、生じたエノレ
ート溶液に同温度で攪拌下、式（IX）化合物の不活性溶
媒溶液を滴下して反応させることにより本発明の式
（Ｘ）化合物を得ることができる。これらの反応は窒
素，アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行う必要があ
る。式（VIII）で表わされる有機金属化合物は式（Ｉ）
化合物に対してモル比で１〜10倍量、式（IX）で表わさ
れる有機金属化合物は式（Ｉ）化合物に対してモル比で
１〜10倍量の範囲が適当である。

上記酸化反応に用いられる酸化剤としては、過酸化水素
や過酢酸，過安息香酸,m−クロロ過安息香酸などの有機
過酸類、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、ヒドロパーオキシ
ド、オゾン、二酸化セレン、Ｎ−ブロモサクシニイミド
等が挙げられる。酸化剤は式（Ｘ）化合物に対してモル
比で１〜30倍量の範囲で用いられる。反応は副反応を抑
制するために−40〜40℃の温度範囲で行うのがよい。特
に式（Ｘ）が硫黄化合物の場合はスルホンの副生を抑え
るために低温で行うことが望ましい。反応溶媒は水，メ
タノール，エタノール，イソプロパノール,t−ブタノー
ル，アセトン，酢酸，テトラヒドロフラン，エチルエー
テル等の単独又は混合物が用いられる。この酸化反応に
よってセレンオキシド又はスルホキシドが得られる。セ
レンオキシドは不安定であり、室温で脱離して本発明の
シクロペンテノン誘導体（XI）を与える。またスルホキ
シドは室温では脱離せず30〜150℃の温度で加熱処理す
ると脱離して式（XI）化合物を与える。スルホキシドは
精製することなく脱離反応に付することができるが、必
要ならカラムクロマトグラフィーなどを用いて精製して
もよい。スルホキシドの脱離はスルホキシドをそのまま
又はエチレングリコールやトルエン，キシレン，クロロ
ベンゼン，ニトロベンゼンなどの溶媒中で加熱して行う
ことができる。

上記得られた一般式（XI）で表わされる光学活性シクロ
ペンテノン誘導体はR⁵のアセタール，シリル，アルキル
オキシアルキル基を前述の公知の方向で脱保護するとア
ルデヒドやアルコールに変換することができる。式（X
I）の化合物からのプロスタグランジン誘導体の合成は
公知の手段によって行うことができる。

（実施例）＜式（Ｖ−２）化合物の合成＞ −78℃に冷却した２−ブロモ−3,3−ジエトキシプロペ
ン9.35g（44.9m mol）の無水テトラヒドロフラン80ml溶
液に、アルゴン雰囲気下攪拌しながら、ｎ−ブチルリチ
ウムを20分間かけて滴下し、更に−78℃で40分間攪拌し
てビニルリチウム溶液を調製した。

一方、−78℃に冷却した光学活性（Ｓ）−エピクロロヒ
ドリン（化学純度98.5％以上、光学純度99％以上）3.46
g（37.4m mol）の無水テトラヒドロフラン70ml溶液に、
アルゴン雰囲気下攪拌しながらトリフルオロボロンエー
テラート5.31g（37.4m mol）を滴下し、更に10分間攪拌
した。

前に得たビリルリチウム溶液を上記エピクロロヒドリン
溶液中に−78℃で35分間かけて滴下し、更に20分間攪拌
した。この反応混合物を予め冷却した塩化アンモニウム
飽和水溶液中に激しく攪拌しながら注ぎ込み、水層をエ
ーテルで６回抽出し、エーテル抽出液を飽和塩化アンモ
ニウム水溶液で２回、飽和食塩水で２回洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して下記
化学式で示される光学活性４−ヒドロキシ−２−メチレ
ンペンタン誘導体（Ｖ−２−ａ）6.97g（収率84％）を
得た。

NMR(CDCl₃) δ:1.23 （6H,t,J＝7.0Hz,CH₃） 2.34〜2.52（2H,m,CH₂） 3.25〜4.17（9H,m,CH₂O，CH₂Cl,CH,OH） 4.70 （1H,s,OCH−Ｏ） 5.14〜5.50（2H,m,＝CH₂）上記合成において、光学活性（Ｓ）−エピクロロヒドリ
ンの代りに光学活性（Ｓ）−エピブロモヒドリンを用い
た以外は上記同様にして上記化学式で示される光学活性
４−ヒドロキシ−２−メチレンペンタン誘導体（Ｖ−２
−ｂ）を得た。

NMR(CDCl₃) δ:1.23 （6H,t,J＝7.0Hz,CH₃） 2.34〜2.55（2H,m,CH₂） 3.29〜3.80（8H,m,CH₂O，CH₂Br,CH） 3.80〜4.14 （1H,m,OH） 4.71 （1H,s,OCH−Ｏ） 5.14〜5.32（2H,m,＝CH₂）＜式（Ｖ−１）化合物の合成＞上記得られた光学活性４−ヒドロキシ−２−メチレンペ
ンタン誘導体（Ｖ−２−ａ）6.96gのN,N−ジメチルホル
ムアミド10ml溶液に、攪拌下０℃でイミダゾール6.43g
（94.5m mol）を滴下し、次いでｔ−ブチルジフェニル
シリルクロリド14.07g（51.3m mol）を滴下して水浴上
で一昼夜攪拌した後、3N塩酸で中和し、水層をエーテル
で３回抽出し、抽出液を飽和重曹水で２回、次いで飽和
食塩水で３回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下に溶媒を留去して下記化学式で示されるヒ
ドロキシル基が保護された光学活性２−メチレンペンタ
ン誘導体（Ｖ−１−ａ）19.96gを得た。

IR（neat） 3400,1640,1050cm^-1 上記合成において、光学活性４−ヒドロキシ−２−メチ
レンペンタン誘導体（Ｖ−２−ａ）の代りにＸ＝Brであ
る光学活性（Ｖ−２−ｂ）化合物を用いた以外は同様に
して上記化学式で示される光学活性（Ｖ−１−ｂ）化合
物を得た。

＜式（IV）化合物の合成＞上記光学活性２−メチレンペンタン誘導体（Ｖ−１−
ａ）19.87gを80％メタノール水溶液120mlに溶かし、硫
酸銅10.09gを加えて１時間加熱攪拌した。反応混合物を
セライトを通して濾過し、濾液にベンゼン300mlを加え
て共沸下にメタノールと水を留去し、残液をエーテルで
抽出し、エーテル抽出液を飽和重曹水で洗浄した。水層
はエーテルで６回抽出した後、抽出液を食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去
して下記化学式で示される光学活性２−メチレンペンタ
ナール誘導体（IV−ａ）18.66gを得た。

NMR(CDCl₃) δ:1.07 （9H,s,CH₃） 2.49〜2.71（2H,m,CH₂） 3.34 （2H,d,J＝5.0Hz,CH₂） 3.94〜4.26 （1H,m,CH） 5.99 （1H,s,＝CH） 6.24 （1H,s,＝CH） 7.29〜7.91（10H,m,C₆H₅） 9.94 （1H,s,CHO） IR（neat） 1685,1480,1100,700cm^-1 上記合成において、光学活性２−メチレンペンタン誘導
体（Ｖ−１−ａ）の代りにＸ＝Brである光学活性（Ｖ−
１−ｂ）化合物を用いた以外は同様にして上記化学式で
示される光学活性（IV−ｂ）化合物を得た。

NMR(CDCl₃) δ:1.07 （9H,s,CH₃） 2.43〜2.83（2H,m,CH₂） 3.21 （2H,d,J＝5.0Hz,CH₂） 3.86〜4.23（1H,m,CH） 5.99 （1H,brs,＝CH） 6.26 （1H,brs,＝CH） 7.29〜7.91（10H,m,C₆H₅） 9.94 （1H,s,CHO） IR（neat） 1685,1580,1100,700cm^-1 ＜式（III−２）化合物の合成＞上記光学活性２−メチレンペンタナール誘導体（IV−
ａ）18.66gにアルゴン雰囲気下18−クラウンエーテルの
シアン化カリ錯体を触媒量加えた攪拌下にトリメチルシ
リルシアナイド3.65g（36.8m mol）を滴下した。反応混
合物を更に１時間水浴上で攪拌した後、テトラヒドロフ
ラン100mlで稀釈し、1N塩酸30mlを加えて20分間攪拌し
た。水層をエーテルで６回抽出し、食塩水で抽出液を洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶
媒を留去して下記化学式で示される光学活性１−シアノ
−２−メチレンペンタン誘導体（III−２−ａ）の粗生
成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーを用いてｎ−ヘキサン：エーテル＝8:1で処理し精製
物6.14gを得た。式（Ｖ−２−ａ）からの収率は47.4％
であった。なお、この際原料の（IV−ａ）化合物2.80g
を回収した。

NMR(CDCl₃) δ:1.0〜1.17（9H,d,CH₃） 2.51〜2.86（2H,m,CH₂） 3.00〜3.57（3H,m,CH₂,CH） 3.91〜4.23（1H,m,CH） 4.71〜4.96（1H,m,OH） 5.21〜5.63（2H,m,＝CH₂） 7.25〜7.91（1H,m,CH）上記合成において、光学活性２−メチレンペンタナール
誘導体（IV−ａ）の代りにＸ＝Brである光学活性（IV−
ｂ）化合物を用いた以外は同様にして上記化学式で示さ
れる光学活性（III−２−ｂ）化合物を得た。

NMR(CDCl₃) δ:1.0〜1.32（9H,m,CH₃） 2.55〜3.67（5H,m,CH₂,CH） 3.90〜4.21（1H,m,CH） 4.84 （1H,s,OH） 5.18〜5.67（2H,m,＝CH₂） 7.28〜7.85（10H,m,C₆H₅）＜式（III−１）化合物の合成＞上記光学活性１−シアノ−２−メチレンペンタン誘導体
（III−２−ａ）6.14g（14.8m mol）の無水ベンゼン90m
l溶液に、アルゴン雰囲気下触媒量のｐ−トルエンスル
ホン酸を加え、水浴上で攪拌下エチルビニルエーテル1.
18g（16.3m mol）を滴下した。更に40分間攪拌した後、
予め冷却した飽和重曹水で２中和し、水層をエーテルで
４回抽出し、抽出液を食塩水で洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して下記化学
式で示される光学活性１−シアノ−２−メチレンペンタ
ン誘導体（III−１−ａ）6.68gを得た。

NMR(CDCl₃) δ:0.93〜1.43（15H,m,CH₃） 2.35〜2.74（2H,m,CH₂） 3.23〜3.77（4H,m,CH₂） 3.89〜4.11（1H,m,CH） 4.34〜5.03（2H,m,CH） 5.19 （1H,brs,＝CH） 5.43〜5.63（1H,m,＝CH） 7.29〜7.91（10H,m,C₆H₅）上記合成において、光学活性１−シアノ−２−メチレン
ペンタン誘導体（III−２−ａ）の代りにＸ＝Brである
光学活性（III−２−ｂ）を用いた以外は同様にして上
記化学式で示される光学活性（III−１−ｂ）化合物を
得た。

NMR(CDCl₃) δ:0.93〜1.43（15H,m,CH₃） 2.37〜2.74（2H,m,CH₂） 3.09〜3.77（4H,m,CH₂,CH） 3.89〜4.23（1H,m,CH） 4.60〜5.14（2H,m,CH） 5.14〜5.71（2H,m,＝CH₂） 7.31〜7.91（10H,m,C₆H₅） IR（neat） 1700（ｃ＝ｃ）,1110,1050,940,830,740,700cm^-1 ＜式（II）化合物の合成＞ナトリウムヘキサメチルジシラザンのベンゼン溶液（濃
度0.66N）10.3mlを無水テトラヒドロフラン50mlにアル
ゴン雰囲気下で加え、攪拌しながら上記光学活性１−シ
アノ−２−メチレンペンタン誘導体（III−１−ａ）1.2
3gの無水テトラヒドロフラン20ml溶液を50℃で70分間か
けて滴下した。予め冷却した飽和塩化アンモニウム水溶
液中に上記反応液を激しく攪拌しながら注ぎ、次いでエ
ーテルで５回抽出し、抽出液を1N塩酸、食塩水の順で洗
浄した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ｎ−ヘキサン：エーテル＝20:1）で精製して下記化学
式で示される光学活性２−メチレンシクロペンタンシア
ノヒドリン誘導体（II）756mg（式（III−２−ａ）化合
物からの収率61.6％）を得た。

NMR(CDCl₃) δ:0.93〜1.57（15H,m,CH₃） 2.06〜2.71（4H,m,CH₂） 3.23〜3.86（1H,m,CH） 4.14〜4.60（1H,m,CH） 4.69〜5.11（1H,m,CH） 5.11〜5.37（1H,m,CH） 5.37〜5.66（1H,m,CH） 7.31〜7.90（10H,m,C₆H₅）上記合成において、光学活性１−シアノ−２−メチレン
誘導体（III−１−ａ）の代りにＸ＝Brである光学活性
（III−１−ｂ）化合物を用いた場合も上記と同様な収
率で光学活性（II）化合物が得られた。

＜式（Ｉ）化合物の合成＞上記得られた光学活性２−メチレンシクロペンタンシア
ノヒドリン誘導体（II）756mg（1.68m mol）の無水メタ
ノール30ml溶液に、アルゴン雰囲気下ピリジンｐ−トル
エンスルホン酸塩を触媒量加えて、1.2時間還流した。
溶媒を減圧留去後、残渣に無水テトラヒドロフラン25ml
及び飽和重曹水10mlを室温で加えて1.5時間攪拌した。
反応混合物にエーテルを加えて抽出し、抽出液を食塩水
で洗浄した。水層を更にエーテルで５回抽出し、これら
抽出液を合せて1N塩酸及び食塩水で順次洗浄した後乾燥
し、溶媒を減圧留去し、次いでシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ｎ−ヘキサン：エーテル＝40:1）で精製
して下記化学式で示される光学活性２−メチレンシクロ
ペンタノン誘導体（Ｉ）307.5mg（収率52.2％）を得
た。

IR（neat） 1730,1645,1100,730cm^-1 ¹ HNMR（CDCl₃） δ:1.04 （9H,s,CH₃） 2.42 （2H,d,J＝5.0Hz,CH₂） 2.72 （2H,quint,2.4Hz,CH₂） 4.47 （1H,quint,5.0Hz,CH） 5.29 （1H,dt,J＝2.4Hz,1.5Hz,＝CH） 6.03 （1H,dt,J＝2.4Hz,1.5Hz,＝CH） 7.31〜7.91 （10H,m,C₆H₅）¹³ CNMR（CDCl₃） δ:19.06,26.79,40.02,48.26,68.51,118.03,127.70,12
7.76,129.82,129.86,133.50,133.73,135.64,143.22,20
4.40 上記得られた式（Ｉ）化合物を用いて、以下において本
発明の原料化合物（Ｘ）を合成し、次いで本発明の光学
活性シクロペンテノン誘導体（式（XI））を合成した。

＜式（Ｘ）化合物の合成＞アルゴン気流下で下記式（XII）で表わされるヨウ化ビ
ニル誘導体 247.8mg（0.831m mol）のｎ−ヘキサン7ml溶液を−78℃
に冷却し、これに攪拌しながらｔ−ブチルリチウムをシ
リンジを用いて５分間で滴下し、引き続き90分間同温度
で攪拌して下記化学式で示されるビニルリチウム化合物
を得た。

一方、三つ口フラスコにアルゴン気流下塩化亜鉛のテト
ラメチルエチレンジアミン錯体230.8mg（0.914m mol）
を入れ、無水テトラヒドロフラン7mlを加え、−20℃に
冷却攪拌し、これにメチルリチウムの1.7Nn−ヘキサン
溶液1.07ml（1.828m mol）をシリンジを用いて３分間で
滴下し、さらに10分間攪拌した後−80℃に冷却した。こ
の溶液に上記ビニルリチウム化合物の溶液をブリッジを
用いて−78℃で５分間かけ攪拌下に滴下し、更に−78℃
〜−60℃で１時間攪拌した。これに上記得られた光学活
性２−メチレンシクロペンタノン誘導体（Ｉ）223.5mg
（0.6376m mol）の無水テトラヒドロフラン溶液7mlを−
78℃でよく攪拌しながら40分間かけて滴下した。更にこ
の容器を2mlの無水テトラヒドロフランで洗い、反応液
に攪拌下10分間かけて加え、更に−78℃で30分間攪拌し
た。

この反応液にジフェニルジセレニド996.0mg（3.197m mo
l）の無水テトラヒドロフラン溶液7mlをシリンジを用い
て−78℃で激しく攪拌しながら加えた。引き続き−50℃
で30分間攪拌した後、激しく攪拌しながら冷却した飽和
塩化アンモニウム水溶液中に上記反応液を注ぎ、分解し
た後エーテルで６回水層を抽出し、エーテル溶液を合せ
て飽和食塩水で２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。これを濾過して濾液の溶媒を留去し、粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキ
サン：エーテル＝5:1）で精製して下記化学式で示され
る光学活性２−フェニルセレノシクロペンタノン誘導体
（Ｘ）220.1mg（収率50.9％）を得た。

NMR（CDCl₃） δ:1.04 （9H,s,CH₃） 1.04〜1.74（12H,m,CH₃，CH₂） 1.82〜2.86（6H,m,CH₂CO，CH₂C＝Ｃ） 3.30〜3.82（4H,m,CH₂O） 4.34〜4.78（2H,m,OCH） 5.15〜5.50（2H,m,＝CH） 7.10〜7.70（15H,m,C₆H₅） IR（neat） 1730,1105,740,700cm^-1 ＜式（XI）化合物の合成＞上記得られた光学活性２−フェニルセレノシクロペンタ
ノン誘導体（Ｘ）115.7mg（0.170m mol）をテトラヒド
ロフラン15mlに溶かし、０℃に冷却して攪拌下30％過酸
化水素、0.14ml（156.1mg,1.80m mol）を一度に加え
た。反応液を徐々に室温まで戻し、更に室温で３時間攪
拌した。反応液をエーテルで稀釈し、エーテル層を分離
して飽和食塩水で洗浄した。水層は更にエーテルで５回
抽出し、エーテル層を合せて再度飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留
去した。残渣の油状物をシリカゲルクロマトグラフィー
（ｎ−ヘキサン：エーテル＝5:1）で精製し、更に高速
液体クロマトグラフィー（シリカゲル「Si−160」、7.6
φ×30cm、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝1:4）で精製し
て下記化学式で示される光学活性シクロペンテノン誘導
体（XI−１）40.6mg（収率45.9％）と構造未定の副生成
物25.8mgを得た。

NMR（CDCl₃） δ:1.07 （9H,s,CH₃） 1.07〜1.79（12H,m,CH₂，CH₃） 1.87〜2.26（2H,m,CH₂） 2.34〜2.54（2H,m,CH₂） 2.70〜2.94（2H,m,CH₂） 3.18〜3.82（4H,m,CH₂） 4.66 （1H,q,J＝5.5Hz,CH） 4.75〜4.98（1H,m,CH） 5.44 （1H,m,＝CH） 6.88〜7.02（1H,m,＝CH） 7.26〜7.78（10H,m,C₆H₅） IR（neat） 1715,1105,700cm^-1 上記得られた光学活性シクロペンテノン誘導体（XI−
１）31.9mg（0.06m mol）の無水メタノール2ml溶液に触
媒量のｐ−トルエンスルホン酸を氷冷下アルゴン気流中
で加え、１時間20分氷冷下攪拌した後、更に室温で１時
間攪拌した。この反応液を予め冷却した飽和重曹水で中
和し、水層をジクロロメタンで５回抽出し、抽出液を合
せて飽和食塩水で２回洗浄した後無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後残渣の油状物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：
エーテル＝1:1）で精製して下記化学式で示される光学
活性シクロペンテノン誘導体（XI−２）24.8mg（収率9
0.2％）を得た。

▲［α］²⁵ _D▼＝＋31.85°（ｃ＝0.496,メタノール）¹ HNMR（CDCl₃） δ:1.07 （9H,s,CH₃） 1.15〜1.79（5H,m,CH₂,OH） 1.87〜2.27（2H,m,CH₂） 2.06 （2H,brq,J＝6.4Hz,CH₂） 2.87 （2H,brq,J＝6.0Hz,CH₂） 3.62 （2H,t,J＝6.4Hz,CH₂） 4.75〜4.96（1H,m,CH） 5.30〜5.55（2H,m,＝CH） 6.93〜6.98（1H,m,＝CH） 7.27〜7.75（10H,m,C₆H₅）¹³ CNMR（CDCl₃） δ:19.72,23.24,26.22,27.47,32.89, 43.94,46.00,63.34,70.54,125.38, 128.41,130.58,132.64,134.26,136.26, 146.51,157.23,177.87 IR（neat） 3400,1710,1110,1070,780,700cm^-1 （発明の効果）本発明によって得られた化合物は、プロスタグランジン
を製造するための原料として有用であり、従来の合成中
間体であるコーリーラクトンや４−ヒドロキシシクロペ
ンテノンを用いる方法に較べて繁雑な工程を大幅に省略
でき、極めて短工程で得られる光学活性シクロペンタノ
ン誘導体を原料として用いる点有利である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所 // Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｇ 7419−4ＨＣ０７Ｃ 391/00 405/00 ５０４Ｔ 7419−4Ｈ５０７Ｔ 7419−4Ｈ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｘ）（上記一般式（Ｘ）において、R¹はアルケニル基、アラ
ルキル基、アルキルオキシメチル基、１−アルキルオキ
シエチル基、ヘテロ原子を有する環状アルキル基及びシ
リル基から選ばれた容易に脱離可能な保護基を表わし、
R⁵はそれぞれ酸素，イオウ又はケイ素を含んでいても良
い、直鎖状もしくは分岐状アルキル基、アルケニル基、
アルキニル基及びアルキル置換フェニル基から選ばれた
炭素数５〜22の基を表わし、この中にはアルコキシ，ア
ルキルオキシアルコキシ，環状もしくは非環状アセター
ル基、シリル基、アルキルチオ基が含まれていても良
い。R⁶はメチル，フェニル,p−トリル,p−クロロフェニ
ル又は２−ピリジル基、Ｚはセレン又は硫黄、＊の符号
は不斉炭素原子をそれぞれ表わす）で表わされる光学活性シクロペンタノン誘導体を酸化剤
により２−置換基のセレン又は硫黄を酸化し脱離させる
ことを特徴とする下記一般式（XI）で表わされる光学活
性シクロペンテノン誘導体の製法。（一般式（XI）において、R¹、R⁵及び＊の符号は一般式
（Ｘ）のR¹、R⁵及び＊の符号と同様の意味を表わす）