JPH0660122B2 - 光学活性２―メチレンペンタン誘導体及びその製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、プロスタグランジンを製造するための原料と
なる光学活性２−メチレンペンタン誘導体及びその製法
に関する。

（従来の技術及び解決すべき課題） 従来プロスタグランジンの製造に関しては、コーリーラ
クトンや４−ヒドロキシシクロペンテノンより出発する
方法が主流になっているが、この原料の光学活性体を得
るためには光学分割や微生物による不斉水解等の工程を
経る必要がありそのため収率が低下するなどの問題があ
った。

（課題を解決するための手段） 本発明者らは４−ヒドロキシシクロペンテノンに代るプ
ロスタグランジン中間体の製造方法について鋭意検討を
行った結果、後記するように１位炭素にハロゲンやアル
キルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ
基の置換した光学活性2,3−エポキシプロパン（VII）を
原料とする方法によりプロスタグランジンの中間体とし
て知られる後記一般式（XI）で示される光学活性シクロ
ペンテノン誘導体を合成する方法を見出したものであ
り、本発明は、これら一連の合成反応によって得られる
中間体としての光学活性化合物及びその製法を提供する
ものである。

本発明は、下記一般式（Ｖ）で表わされる光学活性２−
メチレンペンタン誘導体 （上記一般式（Ｖ）において、Ｒ^１は水素原子又はアル
ケニル基、アラルキル基、アルキルオキシメチル基、１
−アルキルオキシエチル基、ヘテロ原子を有する環状ア
ルキル基及びシリル基から選ばれた容易に脱離可能な保
護基、Ｒ^３はハロゲン置換基を有していてもよいアルキ
ル基及びアラルキル基から選ばれた容易に脱離可能な保
護基であり、２個のＲ^３は互に異なっていてもよく、ま
たこの２個のＲ^３が結合して環状アセタールを形成して
いてもよい。Ｘはハロゲン原子又はＲ^４ＳＯ_３基、Ｒ^４
はアルキル基又はアリール基、＊の符号は不斉炭素原子
をそれぞれ表わす） 及びそれを製造する方法に関する。

本発明において式（Ｖ）における水素原子以外のＲ^１の
具体例は、アルケニル基としてはアリル、アラルキル基
としてはベンジル，ｐ−メトキシベンジル，ジフェニル
メチル，トリチル，アルキルオキシメチル基としてはメ
トキシメチル，ベンジルオキシメチル，ｔ−ブトキシメ
チル，2,2,2−トリクロロエトキシメチル，２−メトキ
シエトキシメチル、１−アルキルオキシエチル基として
は１−エトキシエチル，１−メチル−１−メトキシエチ
ル，１−イソプロポキシエチル、ヘテロ原子を有する環
状アルキル基としてはテトラヒドロピラニル，テトラヒ
ドロフラニル、シリル基としてはトリメチルシリル，ト
リエチルシリル，ｔ−ブチルジメチルシリル，ｔ−ブチ
ルジフェニルシリル，メチルジ−ｔ−ブチルシリル，ト
リフェニルシリル，フェニルジメチルシリル，トリフェ
ニルメチルジメチルシリルなどが挙げられる。Ｒ^３の具
体例としては、メチル，エチル，2,2,2−トリクロロエ
チルなどのアルキル基、ベンジルなどのアラルキル基、
２個のＲ^３が結合した例としてＲ^３−Ｏ−Ｃ−ＯＲ^３が で示される環状アセタールなどが挙げられる。またＸの
具体例としては、塩素，臭素，ヨウ素などのハロゲン原
子、メタンスルホニルオキシ，トリフルオロメタンスル
ホニルオキシなどのアルキルスルホニルオキシ基、ベン
ゼンスルホニルオキシ，ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ，ｍ−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルオキ
シ，ｍ−クロロベンゼンスルホニルオキシ基などのアリ
ールスルホニルオキシ基などが挙げられる。

本発明の一般式（Ｖ）で表わされる化合物は下記反応経
路１で示されるような方法によって合成することができ
る。得られた式（Ｖ）化合物は、これより光学活性２−
メチレンシクロペンタノン誘導体（Ｉ）を合成し、引き
続き、後記反応経路２に従ってプロスタグランジンの中
間体である光学活性シクロペンテノン誘導体（XI）に導
かれる。

下記式において、Ｒ^２は１−アルキルオキシエチル基、
ヘテロ原子を有する環状アルキル基及びシリル基から選
ばれた容易に離脱可能な保護基、Ｘ^１はハロゲン原子、
＊の符号は不斉炭素原子をそれぞれ表わす。

反応経路１ 上記反応を説明すると、それ自体公知の２−ハロゲノア
クリルアルデヒドのアセタール誘導体（VI）をテトラヒ
ドロフラン，ジエチルエーテル，エチレングリコールジ
エチルエーテル等のエーテル類、またはヘキサン等の炭
化水素類を溶媒とし、メチルリチウム，ｎ−ブチルリチ
ウム，sec−ブチルリチウム，ｔ−ブチルリチウム等の
強塩基の当量以上を作用させて生成するビニールアニオ
ンを式（VII）で表わされる光学活性エポキシ化合物と
ルイス酸、例えばトリフルオロボロン・エーテラートの
存在下で反応させると本発明化合物である式（Ｖ−２）
で示される４−ヒドロキシ−２−メチレンペンタン誘導
体が得られる。この反応は−30〜−100℃の低温で行う
ことが望ましい。この反応は触媒なしでも進行するが、
上記の如きルイス酸を添加すると反応が加速される。次
に、上記反応で得られた式（Ｖ−２）化合物の水酸基に
保護基を導入して式（Ｖ−１）化合物に変換する。保護
基Ｒ^１の導入は各々公知の方法により行う。例えばアル
ケニル基、アラルキル基、アルキルオキシメチル基及び
シリル基の場合は、各々相当するＲ^１Ｙ（Ｙは塩素，臭
素，ヨウ素などのハロゲン原子を表わす。）当モル以上
と塩基、例えばトリエチルアミン，エチルジイソプロピ
ルアミン，ピリジン，４−ジメチルアミノピリジン，イ
ミタゾールなどの有機塩基や水素化ナトリウム，ナトリ
ウムアミドなどの無機塩基等モル以上の存在下で反応さ
せることにより行うことができる。Ｒ^１が１−アルキル
オキシエチル基やヘテロ原子を有する環状アルキル基の
場合の導入は、各々相当するビニールエーテル等量以上
と酸触媒、例えば塩化水素，ｐ−トルエンスルホン酸，
ピリジン−ｐ−トルエンスルホン酸塩，酸性イオン交換
樹脂（アンバーリスト−Ｈ１５等）を用いて反応すれば
良い。

上記得られた本発明式（Ｖ−１）化合物は、これのアセ
タール部分を弱いルイス酸の存在下で加水分解すると２
−メチレンペンタナール誘導体（IV）が得られる。この
反応は含水溶媒、例えば水−エタノール混合溶媒などの
中で硫酸銅，臭化亜鉛，シリカゲルなどの弱いルイス酸
触媒と反応させることにより達成できる。

次に、式（IV）化合物のカルボニル基をシアノヒドリン
化して式（III−２）化合物に変換する。シアノヒドリ
ン化は常法通りシアン化水素を用いて達成することがで
きる。またシアノヒドリン化の簡便な方法としては、18
−クラウンエーテル−６触媒の存在下でトリメチルシリ
ルシアナイドと反応させてトリメチルシリル化されたシ
アノヒドリン式（III−３）を得、これを加水分解して
式（III−２）化合物に導くこともできる。またこのト
リメチルシリル化された式（III−３）化合物は、これ
をそのまま式（II）に導くこともできる。

上記得られた光学活性１−シアノ−１−ペンタノール
（III−２）はこのものの水酸基に保護基Ｒ^２を導入し
て式（III−１）化合物に変換する。保護基としては前
記した１−アルキルオキシエチル基、ヘテロ原子を有す
る環状アルキル基及びシリル基の中から適宜選択するこ
とができる。この際Ｒ^２はＲ^１と同一でも、また異なっ
ていても良い。保護基Ｒ^２の導入は式（Ｖ−２）化合物
を式（Ｖ−１）化合物に変換する際と同様な条件を用い
て行うことができる。

式（III−１）化合物はこれを強塩基と反応させて環化
した式（II）化合物に変換する。強塩基としては、水素
化リチウム，水素化ナトリウム，水素化カリウム，リチ
ウムアミド，ナトリウムアミド，カリウムアミド，リチ
ウムジイソプロピルアミド，ナトリウムヘキサメチルジ
シラザン，リチウムヘキサメチルジシラザン，カリウム
ヘキサメチルジシラザンなどが用いられ、強塩基の種類
により反応温度，溶媒が適宜選ばれる。例えばリチウム
ジイソプロピルアミドの場合、＋60〜−100℃でジエチ
ルエーテル又はテトラヒドロフラン中で行うことが好ま
しく、ナトリウムヘキサメチルジシラザンを用いる場合
はテトラヒドロフラン，ジオキサン，ベンゼンやトルエ
ン中室温〜110℃の温度範囲で反応させることができ
る。強塩基の量は式（III−１）化合物に対して１〜10
倍当量、好ましくは１〜５倍当量の範囲で用いられる。

上記式（II）化合物はこれの−ＯＲ^２基を加水分解し、
次いで塩基で脱シアノ水素化して式（Ｉ）化合物を得る
ことができる。−ＯＲ^２の加水分解は公知の方法を用い
ることができる。例えば塩酸，ｐ−トルエンスルホン
酸，酢酸などの酸、酸性イオン交換樹脂、あるいはトリ
フルオロボロン・エーテラート，臭化亜鉛，塩化アルミ
ニュームなどのルイス酸又はピリジン・ｐ−トルエンス
ルホン酸塩などの弱酸性物質を用いて含水溶媒中で０〜
100℃の温度範囲で行うことができる。Ｒ^２がシリル基
の場合、テトラｎ−ブチルアンモニウムフルオライドな
どの四級フッ化アンモニウム塩で脱保護することも可能
である。アラルキル基のときはパラジウムを用いる水素
化分解も有効な手段である。

脱シアノ水素化は水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，
重炭酸水素ナトリウム，炭酸カリウムなどの無機塩基、
アンモニア，トリエチルアミン，ピリジン，４−ジメチ
ルアミノピリジンなどの有機塩基当量以上と反応させて
達成することができる。

上記反応式においてＲ^２の具体例としては、前記Ｒ^１で
挙げた１−アルキルオキシエチル基，ヘテロ原子を有す
る環状アルキル基及びシリル基と同様な基を挙げること
ができ、Ｘ^１としては塩素，臭素，ヨウ素を挙げること
ができる。

上記得られた一般式（Ｉ）で表わされる光学活性２−メ
チレンシクロペンタノン誘導体は、下記反応経路２で示
される方法によってプロスタグランジンの中間体として
公知の一般式（XI）で表わされる光学活性シクロペンテ
ノン誘導体に導くことができる。下記式においてＲ^５は
酸素，イオウ又はケイ素を含んでいても良い直鎖状もし
くは分岐状アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、
アルキル置換フェニル基を表わし、この中にはアルコキ
シ，アルキルオキシアルコキシ，環状もしくは非環状ア
セタール基、シリル基、アルキルチオ基が含まれていて
も良い、炭素数５〜22の基を意味する。Ｍは有機亜鉛化
合物、例えば（ＣＨ_３）２ＺｎＬｉなど又は有機銅化合
物、例えばＣｕ（ＣＮ）Ｌｉ，Ｃｕ（ＣＮ）ＭｇＢｒ，
Ｃｕ（ＣＮ）ＭｇＣｌ，Ｃｕ（ＣＮ）ＭｇＩ，（ＣｕＬ
ｉ）1/2，（２−チエニル）Ｃｕ（ＣＮ）Ｌｉ_２，Ｃｕ
（ＰＢｕ_３）ｎ（ｎ＝２〜３、Ｂｕはブチル基）などを
意味する。Ｒ^６ＺＹ^１のＲ^６はメチル，フェニル，ｐ−
トリル，ｐ−クロロフェニル，２−ピリジル基を表わ
し、Ｚはセレン又は硫黄を表わし、Ｙ^１は塩素，臭素，
ヨウ素などのハロゲン原子又はＺＲ^６を表わす。

反応経路２ 式（Ｉ）で表わされる２−メチレンシクロペンタノン誘
導体を別途調整した式（VIII）で表わされる有機金属化
合物と反応させてα鎖を導入し、生じたエノレートを一
般式（IX）で表わされる有機セレン化合物又は有機イオ
ウ化合物で置換し、式（Ｘ）化合物とし、これを過酸化
水素，有機過酸などの酸化剤を用いて酸化し、次いで０
〜150℃の温度で脱離反応を行ってシクロペンテノン誘
導体（XI）を得ることができる。

上記用いられる式（VIII）で表わされる有機金属化合物
Ｒ^５Ｍは次の様にして調整する。有機銅化合物はＲ^５Ｘ
^１（Ｘ^１は塩素，臭素，ヨウ素などのハロゲン原子）を
メチルリチウム，sec−ブチルリチウム，ｔ−ブチルリ
チウムなどの有機リチウム化合物、金属リチウムなどで
リチオ化するか、金属マグネシウムでグリニヤール試剤
とした後、シアン化第一銅，ヨウ化第一銅あるいは別途
調整した（２−チエニル）Ｃｕ（ＣＮ）Ｌｉで処理して
作ることができる。また有機亜鉛化合物は別途塩化亜鉛
のテトラメチルエチレンジアミン錯体を２当量のメチル
リチウムと反応させてジメチル亜鉛とし、これに上記Ｒ
^５Ｘ^１をリチオ化した反応液を加えて得ることができ
る。Ｒ^５Ｍの調整は不活性溶媒、例えばｎ−ヘキサン，
トルエンなどの炭化水素、ジエチルエーテル，テトラヒ
ドロフラン，ジオキサンなどのエーテル又はこれらの混
合溶媒中で０〜−100℃の温度で行うことができる。

上記Ｒ^５の具体例としては などが挙げられる。

上記得られた一般式（XI）で表わされる光学活性シクロ
ペンテノン誘導体はＲ^５のアセタール，シリル，アルキ
ルオキシアルキル基を前述の公知の方向で脱保護すると
アルデヒドやアルコールに変換することができる。式
（XI）の化合物からのプロスタグランジン誘導体の合成
は公知の手段によって行うことができる。

（実施例） 実施例１ ＜式（Ｖ−２）化合物の合成＞ −78℃に冷却した２−ブロモ−3,3−ジエトキシプロペ
ン9.35ｇ（44.9m mol）の無水テトラヒドロフラン80ml
溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら、ｎ−ブチルリ
チウムを20分間かけて滴下し、更に−78℃で40分間撹拌
してビニルリチウム溶液を調整した。

一方、−78℃に冷却した光学活性（Ｓ）−エピクロロヒ
ドリン（化学純度98.5％以上、光学純度99％以上）3.46
ｇ（37.4m mol）の無水テトラヒドロフラン70ml溶液
に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらトリフルオロボロン
エーテラート5.31ｇ（37.4m mol）を滴下し、更に10分
間撹拌した。

前に得たビニルリチウム溶液を上記エピクロロヒドリン
溶液中に−78℃で35分間かけて滴下し、更に20分間撹拌
した。この反応混合物を予め冷却した塩化アンモニウム
飽和水溶液中に激しく撹拌しながら注ぎ込み、水層をエ
ーテルで６回抽出し、エーテル抽出液を飽和塩化アンモ
ニウム水溶液で２回、飽和食塩水で２回洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して下記
化学式で示される光学活性４−ヒドロキシ−２−メチレ
ンペンタン誘導体（Ｖ−２−ａ）6.97ｇ（収率84％）を
得た。

ＮＭＲ（ＣＤCl₃） δ：1.23 （6H，ｔ，Ｊ＝7.OHZ，CH₃） 2.34〜2.52（2H，ｍ，CH₂） 3.25〜4.17（9H，ｍ，CH₂O，CH₂Cl，CH， OH） 4.70 （1H，ｓ，OCH−Ｏ） 5.14〜5.50（2H，ｍ，＝CH₂） 上記合成において、光学活性（Ｓ）−エピクロロヒドリ
ンの代りに光学活性（Ｓ）−エピブロモヒドリンを用い
た以外は上記同様にして上記化学式で示される光学活性
４−ヒドロキシ−２−メチレンペンタン誘導体（Ｖ−２
−ｂ）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤCl₃） δ：1.23 （6H，ｔ，Ｊ＝7.OHZ，CH₃） 2.34〜2.55（2H，ｍ，CH₂） 3.29〜3.80（8H，ｍ，CH₂O，CH₂Br，CH） 3.80〜4.14（1H，ｍ，OH） 4.71 （1H，ｓ，OCH−Ｏ） 5.14〜5.32（2H，ｍ，＝CH₂） ＜式（Ｖ−１）化合物の合成＞ 上記得られた光学活性４−ヒドロキシ−２−メチレンペ
ンタン誘導体（Ｖ−２−ａ）6.96ｇのN,N−ジメチルホ
ルムアミド10ml溶液に、撹拌下０℃でイミダゾール6.43
ｇ（94.5m mol）を滴下し、次いでｔ−ブチルジフェニ
ルシリルクロリド14.07ｇ（51.3m mol）を滴下して水浴
上で一昼夜撹拌した後、３Ｎ塩酸で中和し、水層をエー
テルで３回抽出し、抽出液を飽和重曹水で２回、次いで
飽和食塩水で３回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下に溶媒を留去して下記化学式で示され
るヒドロキシル基が保護された光学活性２−メチレンペ
ンタン誘導体（Ｖ−１−ａ）19.96ｇを得た。

ＩＲ（neat） 3400，1640，1050cm^-1 上記合成において、光学活性４−ヒドロキシ−２−メチ
レンペンタン誘導体（Ｖ−２−ａ）の代りにＶ＝Ｂｒで
ある光学活性（Ｖ−２−ｂ）化合物を用いた以外は同様
にして上記化学式で示される光学活性（Ｖ−１−ｂ）化
合物を得た。

上記得られた本発明化合物（Ｖ−１）を用いて、以下に
おいて光学活性２−メチレンペンタナール誘導体（I
V）、光学活性１−シアノ−２−メチレンペンタン誘導
体（III）、光学活性２−メチレンシクロペンタンシア
ノヒドリン誘導体（II）を経由して光学活性２−メチレ
ンシクロペンタノン誘導体（Ｉ）を合成し、これにより
プロスタグランジンの中間体として知られる光学活性シ
クロペンタノン誘導体（XI）を合成した。

＜式（IV）化合物の合成＞ 上記光学活性２−メチレンペンタン誘導体（Ｖ−１−
ａ）19.87ｇを80％メタノール水溶液120mlに溶かし、硫
酸銅10.09ｇを加えて１時間加熱撹拌した。反応混合物
をセライトを通して濾過し、濾液にベンゼン300mlを加
えて共沸下にメタノールと水を留去し、残液をエーテル
で抽出し、エーテル抽出液を飽和重曹水で洗浄した。水
層はエーテルで６回抽出した後、抽出液を食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去
して下記化学式で示される光学活性２−メチレンペンタ
ナール誘導体（IV−ａ）18.66ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤCl₃） δ：1.07 （9H，ｓ，CH₃） 2.49〜2.71（2H，ｍ，CH₂） 3.34 （2H，ｄ，Ｊ＝5.OHZ，CH₂） 3.94〜4.26（1H，ｍ，CH） 5.99（1H，ｓ，＝CH） 6.24 （1H，ｓ，＝CH） 7.29〜7.91（10H，ｍ，C₆ H₅） 9.94 （1H，ｓ，CHO） ＩＲ（neat） 1685，1480，1100，700cm^-1 上記合成において、光学活性２−メチレンペンタン誘導
体（Ｖ−１−ａ）の代りにＸ＝Ｂｒである光学活性（Ｖ
−１−ｂ）化合物を用いた以外は同様にして上記化学式
で示される光学活性（IV−ｂ）化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤCl₃） δ：1.07 （9H，ｓ，CH₃） 2.43〜2.83（2H，ｍ，CH₂） 3.21 （2H，ｄ，Ｊ＝5.OHZ，CH₂） 3.86〜4.23（1H，ｍ，CH） 5.99 （1H，brs，＝CH） 6.26 （1H，brs，＝CH） 7.29〜7.91（10H，ｍ，C₆ H₅） 9.94 （1H，ｓ，CHO） ＩＲ（neat） 1685，1580，1100，700cm^-1 ＜式（III−２）化合物の合成＞ 上記光学活性２−メチレンペンタナール誘導体（IV−
ａ）18.66ｇにアルゴン雰囲気下18−クラウンエーテル
のシアン化カリ錯体を触媒量加えて撹拌下にトリメチル
シリルシアナイド3.65ｇ（36.8m mol）を滴下した。反
応混合物を更に１時間水浴上で撹拌した後、テトラヒド
ロフラン100mlで稀釈し、１Ｎ塩酸30mlを加えて20分間
撹拌した。水層をエーテルで６回抽出し、食塩水で抽出
液を洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下に溶媒を留去して下記化学式で示される光学活性１−
シアノ−２−メチレンペンタン誘導体（III−２−ａ）
の粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーを用いてｎ−ヘキサン：エーテル＝８：１で処
理し精製物6.14ｇを得た。式（Ｖ−２−ａ）からの収率
は47.4％であった。なお、この際原料の（IV−ａ）化合
物2.80ｇを回収した。

ＮＭＲ（ＣＤCl₃） δ：1.0〜1.17（9H，ｄ，CH₃） 2.51〜2.86（2H，ｍ，CH₂） 3.00〜3.57（3H，ｍ，CH₂，CH） 3.91〜4.23（1H，ｍ，CH） 4.71〜4.96（1H，ｍ，OH） 5.21〜5.63（2H，ｍ，＝CH₂） 7.25〜7.91（1H，ｍ，CH） 上記合成において、光学活性２−メチレンペンタナール
誘導体（IV−ａ）の代りにＸ＝Ｂｒである光学活性（IV
−ｂ）の化合物を用いた以外は同様にして上記化学式で
示される光学活性（III−２−ｂ）化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤCl₃） δ：1.0〜1.32（9H，ｍ，CH₃） 2.55〜3.67（5H，ｍ，CH₂，CH） 3.90〜4.21（1H，ｍ，CH） 4.84 （1H，ｓ，OH） 5.18〜5.67（2H，ｍ，＝CH₂） 7.28〜7.85（10H，ｍ，C₆H₅） ＜式（III−１）化合物の合成＞ 上記光学活性１−シアノ−２−メチレンペンタン誘導体
（III−２−ａ）6.14ｇ（14.8m mol）の無水ベンゼン90
ml溶液に、アルゴン雰囲気下触媒量のＰ−トルエンスル
ホン酸を加え、水浴上で撹拌下エチルビニルエーテル1.
18ｇ（16.3m mol）を滴下した。更に40分間撹拌した
後、予め冷却した飽和重曹水で中和し、水層をエーテル
で４回抽出し、抽出液を食塩水で洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して下記化
学式で示される光学活性１−シアノ−２−メチレンペン
タン誘導体（III−１−ａ）6.68ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤCl₃） δ：0.93〜1.43（15H，ｍ，CH₃） 2.35〜2.74（2H，ｍ，CH₂） 3.23〜3.77（4H，ｍ，CH₂） 3.89〜4.11（1H，ｍ，CH） 4.34〜5.03（2H，ｍ，CH） 5.19 （1H，brs，＝CH） 5.43〜5.63（1H，ｍ，＝CH） 7.29〜7.91（10H，ｍ，C₆ H₅） 上記合成において、光学活性１−シアノ−２−メチレン
ペンタン誘導体（III−２−ａ）の代りにＸ＝Ｂｒであ
る光学活性（III−２−ｂ）を用いた以外は同様にして
上記化学式で示される光学活性（III−１−ｂ）化合物
を得た。

ＮＭＲ（ＣＤCl₃） δ：0.93〜1.43（15H，ｍ，CH₃） 2.37〜2.74（2H，ｍ，CH₂） 3.09〜3.77（4H，ｍ，CH₂，CH） 3.89〜4.23（1H，ｍ，CH） 4.60〜5.14（2H，ｍ，CH） 5.14〜5.71（2H，ｍ，＝CH₂） 7.31〜7.91（10H，ｍ，C₆ H₅） ＩＲ（neat） 1700（ｃ＝ｃ），1110，1050，940，830， 740，700cm^-1 ＜式（II）化合物の合成＞ ナトリウムヘキサメチルジシラザンのベンゼン溶液（濃
度0.66Ｎ）10.3mlを無水テトラヒドロフラン50mlにアル
ゴン雰囲気下で加え、撹拌しながら上記光学活性１−シ
アノ−２−メチレンペンタン誘導体（III−１−ａ）1.2
3ｇの無水テトラヒドロフラン20ml溶液を50℃で70分間
かけて滴下した。予め冷却した飽和塩化アンモニウム水
溶液中に上記反応液を激しく撹拌しながら注ぎ、次いで
エーテルで５回抽出し、抽出液を１Ｎ塩酸、食塩水の順
で洗浄した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ｎ−ヘキサン：エーテル＝20：１）で精製して下記
化学式で示される光学活性２−メチレンシクロペンタン
シアノヒドリン誘導体（II）756mg（式（III−２−ａ）
化合物からの収率61.6％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤCl₃） δ：0.93〜1.57（15H，ｍ，CH₃） 2.06〜2.71（4H，ｍ，CH₂） 3.23〜3.86（1H，ｍ，CH） 4.14〜4.60（1H，ｍ，CH） 4.69〜5.11（1H，ｍ，CH） 5.11〜5.37（1H，ｍ，CH） 5.37〜5.66（1H，ｍ，CH） 7.31〜7.90（10H，ｍ，C₆ H₅） 上記合成において、光学活性１−シアノ−２−メチレン
誘導体（III−１−ａ）の代りにＸ＝Ｂｒである光学活
性（III−１−ｂ）化合物を用いた場合も上記と同様な
収率で光学活性（II）化合物が得られた。

＜式（Ｉ）化合物の合成＞ 上記得られた光学活性２−メチレンシクロペンタンシア
ノヒドリン誘導体（II）756mg（1.68m mol）の無水メタ
ノール30ml溶液に、アルゴン雰囲気下ピリジンｐ−トル
エンスルホン酸塩を触媒量加えて、1.2時間還流した。
溶媒を減圧留去後、残渣に無水テトラヒドロフラン25ml
及び飽和重曹水10mlを室温で加えて1.5時間撹拌した。
反応混合物にエーテルを加えて抽出し、抽出液を食塩水
で洗浄した。水層を更にエーテルで５回抽出し、これら
抽出液を合せて１Ｎ塩酸及び食塩水で順次洗浄した後乾
燥し、溶媒を減圧留去し、次いでシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ｎ−ヘキサン：エーテル＝40：１）で
精製して下記化学式で示される光学活性２−メチレンシ
クロペンタノン誘導体（Ｉ）307.5mg（収率52.2％）を
得た。

ＩＲ（neat） 1730，1645，1100，730cm^{-1 １} ＨＮＭＲ（ＣＤCl₃） δ：1.04 （9H，ｓ，CH₃） 2.42 （2H，ｄ，Ｊ＝5.0HZ，CH₂） 2.72 （2H，quint，2.4HZ，CH₂） 4.47 （1H，quint，5.0HZ，CH） 5.29 （1H，dt，Ｊ＝2.4HZ，1.5HZ， ＝CH） 6.03 （1H，dt，Ｊ＝2.4HZ，1.5HZ， ＝CH） 7.31〜7.91（10H，ｍ，C₆ H₅）¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤCl₃） δ：19.06，26.79，40.02，48.26，68.51， 118.03，127.70，127.76，129.82，129.86， 133.50，133.73，135.64，143.22，204.40 ＜式（Ｘ）化合物の合成＞ アルゴン気流下で下記式（XII）で表わされるヨウ化ビ
ニル誘導体 247.8mg（0.831m mol）のｎ−ヘキサン７ml溶液を−78
℃に冷却し、これに撹拌しながらｔ−ブチルリチウムを
シリンジを用いて５分間で滴下し、引き続き90分間同温
度で撹拌して下記化学式で示されるビニルリチウム化合
物を得た。

一方、三つ口フラスコにアルゴン気流下塩化亜鉛のテト
ラメチルエチレンジアミン錯体230.8mg（0.914m mol）
を入れ、無水テトラヒドロフラン７mlを加え、−20℃に
冷却撹拌し、これにメチルリチウムの1.7Ｎｎ−ヘキサ
ン溶液1.07ml（1.828m mol）をシリンジを用いて３分間
で滴下し、さらに10分間撹拌した後−80℃に冷却した。
この溶液に上記ビニルリチウム化合物の溶液をブリッジ
を用いて−78℃で５分間かけ撹拌下に滴下し、更に−78
℃〜−60℃で１時間撹拌した。これに上記得られた光学
活性２−メチレンシクロペンタノン誘導体（Ｉ）223.5m
g（0.6376m mol）の無水テトラヒドロフラン溶液７mlを
−78℃でよく撹拌しながら40分間かけて滴下した。更に
この容器を２mlの無水テトラヒドロフランで洗い、反応
液に撹拌下10分間かけて加え、更に−78℃で30分間撹拌
した。

この反応液にジフェニルジセレニド996.0mg（3.197m mo
l）の無水テトラヒドロフラン溶液７mlをシリンジを用
いて−78℃で激しく撹拌しながら加えた。引き続き−50
℃で30分間撹拌した後、激しく撹拌しながら冷却した飽
和塩化アンモニウム水溶液中に上記反応液を注ぎ、分解
した後エーテルで６回水層を抽出し、エーテル溶液を合
せて飽和食塩水で２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。これを濾過して瀘液の溶媒を留去し、粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘ
キサン：エーテル＝５：１）で精製して下記化学式で示
される光学活性２−フェニルセレノシクロペンタノン誘
導体（Ｘ）220.1mg（収率50.9％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤCl₃） δ：1.04 （9H，ｓ，CH₃） 1.04〜1.74（12H，ｍ，CH₃，CH₂） 1.82〜2.86（6H，ｍ，CH₂CO，CH₂C＝Ｃ） 3.30〜3.82（4H，ｍ，CH₂O） 4.34〜4.78（2H，ｍ，OCH） 5.15〜5.50（2H，ｍ，＝CH） 7.10〜7.70（15H，ｍ，C₆ H₅） ＩＲ（neat） 1730，1105，740，700cm^-1 ＜式（XI）化合物の合成＞ 上記得られた光学活性２−フェニルセレノシクロペンタ
ノン誘導体（Ｘ）115.7mg（0.170m mol）をテトラヒド
ロフラン15mlに溶かし、０℃に冷却して撹拌下30％過酸
化水素、0.14ml（156.1mg，1.80m mol）を一度に加え
た。反応液を徐々に室温まで戻し、更に室温で３時間撹
拌した。反応液をエーテルで稀釈し、エーテル層を分離
して飽和食塩水で洗浄した。水層は更にエーテルで５回
抽出し、エーテル層を合せて再度飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留
去した。残渣の油状物をシリカゲルクロマトグラフィー
（ｎ−ヘキサン：エーテル＝５：１）で精製し、更に高
速液体クロマトグラフィー（シリカゲル「Ｓｉ−１６
０」、7.6φ×30cm、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：
４）で精製して下記化学式で示される光学活性シクロペ
ンテノン誘導体（XI−１）40.6mg（収率45.9％）と構造
未定の副生成物25.8mgを得た。

ＮＭＲ（ＣＤCl₃） δ：1.07 （9H，ｓ，CH₃） 1.07〜1.79（12H，ｍ，CH₂，CH₃） 1.87〜2.26（2H，ｍ，CH₂） 2.34〜2.54（2H，ｍ，CH₂） 2.70〜2.94（2H，ｍ，CH₂） 3.18〜3.82（4H，ｍ，CH₂） 4.66 （1H，ｑ，Ｊ＝5.5HZ，CH） 4.75〜4.98（1H，ｍ，CH） 5.44 （1H，ｍ，＝CH） 6.88〜7.02（1H，ｍ，＝CH） 7.26〜7.78（10H，ｍ，C₆ H₅） ＩＲ（neat） 1715，1105，700cm^-1 上記得られた光学活性シクロペンテノン誘導体（XI−
１）31.9mg（0.06m mol）の無水メタノール２ml溶液に
触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を氷冷下アルゴン気流
中で加え、１時間20分氷冷下撹拌した後、更に室温で１
時間撹拌した。この反応液を予め冷却した飽和重曹水で
中和し、水層をジクロロメタンで５回抽出し、抽出液を
合せて飽和食塩水で２回洗浄した後無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後残渣の油状物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサ
ン：エーテル＝１：１）で精製して下記化学式で示され
る光学活性シクロペンテノン誘導体（XI−２）24.8mg
（収率90.2％）を得た。

▲［α］²⁵ _D▼＝＋31.85゜（ｃ＝0.496，メタノール）_１ ＨＮＭＲ（ＣＤCl₃） δ：1.07 （9H，ｓ，CH₃） 1.15〜1.79（5H，ｍ，CH₂，OH） 1.87〜2.27（2H，ｍ，CH₂） 2.06 （2H，brq，Ｊ＝6.4HZ， CH₂） 2.87 （2H，brd，Ｊ＝6.0HZ， CH₂） 3.62 （2H，ｔ，Ｊ＝6.4HZ，CH₂） 4.75〜4.96（1H，ｍ，CH） 5.30〜5.55（2H，ｍ，＝CH） 6.93〜6.98（1H，ｍ，＝CH） 7.27〜7.75（10H，ｍ，C₆ H₅ ¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤCl₃） δ：19.72，23.24，26.22，27.47，32.89， 43.94，46.00，63.34，70.54，125.38， 128.41，130.58，132.64,，134.26，136.26， 146.51，157.23，177.87 ＩＲ（neat） 3400，1710，1110，1070，780，700cm^-1 （発明の効果） 本発明の化合物は、プロスタグランジンを製造するため
の原料として有用であり、従来の合成中間体であるコー
リーラクトンや４−ヒドロキシシクロペンテノンを用い
る方法に較べて繁雑な工程を大幅に省略でき、極めて短
工程で得られる利点がある。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式（Ｖ）で表わされる光学活性２
   −メチレンペンタン誘導体。 上記一般式（Ｖ）において、Ｒ^１は水素原子又はアルケ
   ニル基、アラルキル基、アルキルオキシメチル基、１−
   アルキルオキシエチル基、ヘテロ原子を有する環状アル
   キル基及びシリル基から選ばれた容易に脱離可能な保護
   基、Ｒ^３はハロゲン置換基を有していてもよいアルキル
   基及びアラルキル基から選ばれた容易に脱離可能な保護
   基であり、２個のＲ^３は互に異なっていてもよく、また
   この２個のＲ^３が結合して環状アセタールを形成してい
   てもよい。Ｘはハロゲン原子又はＲ^４ＳＯ_３基、Ｒ^４は
   アルキル基又はアリール基、＊の符号は不斉炭素原子を
   それぞれ表わす。
2. 【請求項２】請求項１記載の一般式（Ｖ）のＲ^１が水素
   原子である光学活性２−メチレンペンタン誘導体。
3. 【請求項３】下記一般式（VI） （一般式（VI）において、Ｒ^３はハロゲン置換基を有し
   ていてもよいアルキル基及びアラルキル基から選ばれた
   容易に脱離可能な保護基であり、２個のＲ^３は互に異な
   っていてもよく、またこの２個のＲ^３が結合して環状ア
   セタールを形成していてもよい。Ｘ^１はハロゲン原子を
   それぞれ表わす） で表わされる化合物を塩基の存在下で一般式（VII） （一般式（VII）において、Ｘはハロゲン原子又はＲ^４
   ＳＯ_３基、Ｒ^４はアルキル基又はアリール基、＊の符号
   は不斉炭素原子を表わす） で表わされる光学活性化合物と反応させることを特徴と
   する請求項２記載の光学活性２−メチルペンタン誘導体
   の製法。