JP2002105045A - ボンクレキン酸前駆化合物及びその製造方法 - Google Patents
ボンクレキン酸前駆化合物及びその製造方法Info
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Abstract
合成方法を提供するためのボンクレキン酸前駆体であ
る、ボンクレキン酸のC1〜C10セグメント(ボンク
レキン酸分子の左半分)及びC11〜C22セグメント
(ボンクレキン酸分子の右半分)の実用的で且つ効率的
な製造方法を提供することを目的とする。 【解決手段】 例えば、1−t−ブチルジフェニルシリ
ルオキシ−4−イオド−2−ブテンとN−プロピオニル
オキサゾリジノンとの反応から始まって、合計8工程で
ボンクレキン酸のC1〜C10セグメントを合成する方
法と、(S)−4−メチル−5−トリチルオキシメチル
−2(5H)−フラノンをフラノール体とする反応から
始まって、合計8工程でボンクレキン酸のC11〜C
22セグメントを合成する方法に関する。
Description
害活性を有することからアポトーシスに関する研究に必
須の化合物として有用性の高いボンクレキン酸の前駆化
合物であるボンクレキン酸のC1〜C10セグメント及
びボンクレキン酸のC11〜C22セグメントの製造方
法に関する。
れ、一般にATP−ADP交換輸送体の阻害剤として知
られており、下記構造式で示される。
の一つであるアポトーシスに対し阻害作用を有すること
が明らかとなったことから、アポトーシスの分子機構解
明の研究をする上で必須の化合物として世界中の生化学
者から注目を集めている。ボンクレキン酸は、Pseudomo
nas cocovenenansという細菌が、ココナッツを培地とし
た場合に産生する化合物として単離されたが、実験条件
の再現が困難であり、各国の研究者たちはその入手に難
渋している。ボンクレキン酸の化学的合成法としては、
これまで報告が1例のみあるが(J.Am.Chem.Soc. 1984,
106, 462-463)、この方法では実質上必要量は得られ
ない。
ン酸の実用的で簡便な合成方法を提供するためのボンク
レキン酸前駆体であるボンクレキン酸のC1〜C10セ
グメント(ボンクレキン酸分子の左半分)及びボンクレ
キン酸のC11〜C22セグメント(ボンクレキン酸分
子の右半分)の実用的で且つ効率的な製造方法を提供す
ることを目的とする。
(8)の工程を含んでなるボンクレキン酸のC1〜C
10セグメントの製造方法に関する。 (1)一般式[1]
ル基を表し、R3,R4はそれぞれ独立して水素原子又
はフェニル基を表す。)(以下、保護基Aと略すことが
ある。)又は
される化合物を、一般式[2]
イソプロピルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基、
トリエチルシリル基、トリメチルシリル基、p−メトキ
シフェニルメチル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニ
ル基、メトキシメチル基、アセチル基又はメトキシエト
キシメチル基を表し、X1はハロゲン原子を表す。)で
示される化合物と反応させて、一般式[3]
とする工程。 (2)上記(1)で得られた一般式[3]で示される化
合物を還元して、一般式[4]
とする工程。 (3)上記(2)で得られたアルコール体を酸化して、
一般式[5]
とした後、一般式[6]
す。また、R8とR9とが一緒になってアルキレン基を
形成していてもよい。)で示されるジクロロメチルボロ
ニックエステルと反応させて、一般式[7]
るボロニックエステル体とする工程。 (4)上記(3)で得られたボロニックエステル体を、
一般式[8]
イソプロピルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基、
トリエチルシリル基、トリメチルシリル基、p−メトキ
シフェニルメチル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニ
ル基、メトキシメチル基、アセチル基又はメトキシエト
キシメチル基を表す。)で示される化合物と反応させ
て、一般式[9]
で示されるカップリング体とする工程。 (5)上記(4)で得られたカップリング体を、一般式
[10]
イソプロピルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基、
トリエチルシリル基、トリメチルシリル基、p−メトキ
シフェニルメチル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニ
ル基、メトキシメチル基、アセチル基又はメトキシエト
キシメチル基を表し、X2はハロゲン原子を表す。)で
示される化合物と反応させて、一般式[11]
≠R6且つR5≠R7)で示される化合物とする工程。 (6)上記(5)で得られた一般式[11]で示される
化合物の10位の水酸基の保護基R5を脱保護して、一
般式[12]
アルコール体とする工程。 (7)上記(6)で得られ
たアリルアルコール体の水酸基をハロゲン置換して、一
般式[13]
と同じ。)で示されるハロゲン体とする工程。 (8)上記(7)で得られたハロゲン体を一般式[1
4]
し、Mはアルカリ金属原子を表す。)で示されるスルフ
ィン酸塩と反応させて、一般式[15]
れるスルホン体とする工程。
1〜C10セグメントの製造方法に於ける各中間体とそ
れら中間体の製造方法に関する。
の工程を含んでなるボンクレキン酸のC11〜C22セ
グメントの製造法に関する。 (11)一般式[21]
化合物を還元して、一般式[22]
体とする工程。 (12)上記(11)で得られた一般式[22]で示さ
れるフラノール体を一般式[23]
ル基を表す。)で示されるホスホランと反応させて、一
般式[24]
合物とする工程。 (13)上記(12)で得られた一般式[24]で示さ
れる化合物の7位の水酸基の保護基を脱保護して、一般
式[25]
シ体とする工程。 (14)上記(13)で得られた一般式[25]で示さ
れるジヒドロキシ体の7位の水酸基をトシル化、メシル
化又はハロゲン置換して、一般式[26]
ハロゲン原子を表し、R 12は前記と同じ。)で示され
る化合物とする工程。 (15)上記(14)で得られた一般式[26]で示さ
れる化合物を塩基で処理して、一般式[27]
ポキシ体とする工程。 (16)上記(15)で得られた一般式[27]で示さ
れる6,7−エポキシ体を一般式[28]
化合物と反応させて、一般式[29]
合物とする工程。 (17)上記(16)で得られた一般式[29]で示さ
れる化合物の6位の水酸基をメチル化して、一般式[3
0]
合物とする工程。 (18)上記(17)で得られた一般式[30]で示さ
れる化合物の三重結合を部分水素化して、一般式[3
1]
合物とする工程。
11〜C22セグメントの製造法に於ける各中間体とそ
れら中間体の製造法に関する。
般式[2]で示される化合物のX1としては、例えば塩
素、臭素、沃素等のハロゲン原子が挙げられるが、臭素
原子又は沃素原子が好ましく、沃素原子が特に好まし
い。また、一般式[2]で示される化合物のR5は、t
−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル
基、t−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル
基、トリメチルシリル基、p−メトキシフェニルメチル
基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメ
チル基、アセチル基又はメトキシエトキシメチル基の何
れでも良いが、t−ブチルジフェニルシリル基、t−ブ
チルジメチルシリル基等が特に好ましい。一般式[1]
で示される化合物を一般式[2]で示される化合物と反
応させるに際しては、例えば、先ず一般式[1]で示さ
れる化合物をリチオ化又はナトリウム化した後、一般式
[2]で示される化合物と反応させるのが好ましい。リ
チオ化は、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、テトラヒドロフラン(THF)等のエーテル系
溶媒中、n−ブチルリチウム、フェニルリチウム、リチ
ウムジイソプロピルアミド、或いはn−ブチルリチウム
とジイソプロピルアミンとの組み合わせ等のリチオ化試
薬を用いて、−50℃以下、好ましくは−70℃以下
で、常法に従ってリチオ化反応させればよく、リチオ化
後、これに一般式[2]で示される化合物を反応させれ
ば、一般式[3]で示される化合物が容易に得られる。
一般式[2]で示される化合物を反応させる際の反応温
度は、通常−50〜−10℃、好ましくは−40〜−2
0℃、反応時間は、通常1〜10時間、好ましくは2〜
5時間程度である。
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル
系溶媒中、ヘキサメチルホスホルアミド(HMPA)の
存在下、例えばビストリメチルシリルアミドナトリウム
塩(NHMDS)、水素化ナトリウム等のナトリウム化
剤を用いて、−50℃以下、好ましくは−70℃以下
で、常法に従ってナトリウム化反応させればよく、ナト
リウム化後、これに一般式[2]で示される化合物を反
応させれば、一般式[3]で示される化合物が容易に得
られる。一般式[2]で示される化合物を反応させる際
の反応温度は、通常−50℃以下、好ましくは−70℃
以下で、反応時間は、通常1〜10時間、好ましくは2
〜5時間程度である。リチオ化、ナトリウム化の何れが
好ましいかについては、種々の要因の絡みがあるので一
概には言えないが、通常、一般式[1]において、R1
が保護基Aの場合にはリチオ化が適しており、R1が保
護基Bの場合にはナトリウム化が適している。
般式[3]で示される化合物の還元は、還元後一般式
[4]で示されるアルコール体となり得るような還元方
法であればどのような還元方法でもよいが、通常は、水
素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、
水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウム等の還元
剤が好ましく用いられる。溶媒は、通常THF、ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系溶
媒が用いられ、還元反応の反応温度は、通常0℃前後、
反応時間は、通常数十分〜数時間程度である。
般式[6]で示される化合物及び一般式[7]で示され
る化合物のR8,R9で示されるアルキル基としては、
例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペ
ンチル基、ヘキシル基等、炭素数1〜6の低級アルキル
基が挙げられ、直鎖状、分岐状の何れでもよく、また、
R8とR9とが一緒になってアルキレン基を形成してい
る場合のアルキレン基としては、例えばエチレン基、ト
リメチレン基、テトラメチレン基、1,2−ジメチルエ
チレン基、1,1,2,2−テトラメチルエチレン基等
が挙げられる。
化してアルデヒド体とする反応に用いられる試薬として
は、一般式[4]で示されるアルコール体を酸化してア
ルデヒド体とし得る試薬であればどのようなものでも良
いが、例えば、塩化オキサリル及びジメチルスルホキシ
ドと例えばトリエチルアミン等の塩基との組み合わせが
挙げられる。この場合の反応溶媒としては、通常塩化メ
チレン、ジクロルメタン、クロロホルム等が用いられ
る。反応温度は通常−50℃以下、好ましくは−70℃
以下で、反応時間は始め塩化オキサリル及びジメチルス
ルホキシドとアルコール体とを一緒にした時点で通常数
十分程度、その後、更に例えばトリエチルアミン等の塩
基を加え、更に数十分程度撹拌し、反応させればよい。
アルコール体を酸化してアルデヒド体とする反応に用い
られる上記以外の試薬としては、例えば、クロロクロム
酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム、Dess-Marti
n試薬(1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒド
ロ−1,2−ベンズイオドキソル−3(1H)−オ
ン)、TRAP(テトラ−n−プロピルアンモニウム
パールテネイト)とN−メチルモルホリン N−オキシ
ドとの組み合わせ試薬等が挙げられる。
エステルとの反応は、通常THF等のエーテル系溶媒
中、過剰量の無水塩化クロム及び過剰量の無水ヨウ化リ
チウムの存在下に反応が行われる。反応は通常室温で行
われ、反応時間は通常数時間乃至十数時間である。無水
塩化クロムと無水ヨウ化リチウムとの組み合わせ以外
に、無水塩化クロム、マンガン、無水ヨウ化リチウム及
び塩化トリメチルシリルの組み合わせもある。この場合
には、無水塩化クロムの使用量が触媒量なので、工業的
規模での生産を考えた場合には、有害な廃棄物の量が少
なくなるという点でメリットがある。
般式[8]で示される化合物のR6は、t−ブチルジフ
ェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、t−ブチ
ルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチル
シリル基、p−メトキシフェニルメチル基、ベンジル
基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、アセ
チル基又はメトキシエトキシメチル基の何れでも良い
が、p−メトキシフェニルメチル基、ベンジル基等が特
に好ましい。一般式[7]で示されるボロニックエステ
ル体と一般式[8]で示される化合物との反応は、通常
パラジウム錯体触媒及びアルカリの存在下に行われる。
パラジウム錯体触媒としては、3級ホスフィン又は3級
ホスファイトを配位子とする低原子価錯体、或いは、3
級ホスフィン又は3級ホスファイトを配位子として含ま
ないパラジウム錯体と、3級ホスフィン又は/及び3級
ホスファイトとを併用し、反応系中で形成させた3級ホ
スフィン又は/及び3級ホスファイトを配位子とする低
原子価錯体等が挙げられ、好ましい具体例としては、3
級ホスフィン又は3級ホスファイトを配位子とする低原
子価錯体としては、例えばテトラキス(トリフェニルホ
スフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホ
スフィン)パラジウム等が挙げられ、3級ホスフィン又
は/及び3級ホスファイトと組み合わせて使用するパラ
ジウム錯体としては、例えばジベンジリデンアセトンパ
ラジウム・クロロホルム付加物、酢酸パラジウム等が挙
げられる。また、この反応に於いて用いられるアルカリ
としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水溶液
が好ましく用いられる。反応溶媒としては通常THF等
のエーテル系溶媒が好ましく用いられ、反応は通常溶媒
還流下に5〜15時間位行われる。
般式[10]で示される化合物のX 2としては、例えば
塩素、臭素、沃素等のハロゲン原子が挙げられる。ま
た、R 7は、t−ブチルジフェニルシリル基、トリイソ
プロピルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基、トリ
エチルシリル基、トリメチルシリル基、p−メトキシフ
ェニルメチル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル
基、メトキシメチル基、アセチル基又はメトキシエトキ
シメチル基の何れでも良いが、メトキシメチル基、アセ
チル基等が特に好ましい。一般式[9]で示されるカッ
プリング体と一般式[10]で示される化合物との反応
は通常塩基の存在下に行われる。ここで使用される塩基
としては、例えばジイソプロピルエチルアミンや4−ジ
メチルアミノピリジン等の脂肪族や芳香族の3級アミン
類が挙げられる。反応溶媒としては、通常塩化メチレ
ン、ジクロルメタン、クロロホルム等が好ましく用いら
れ、反応は通常室温で数時間程度で充分である。
般式[11]で示される化合物の10位の水酸基の保護
基R5を脱保護して、一般式[12]で示されるアリル
アルコール体とする反応に用いられる脱保護試薬は、R
5の種類により自ずから異なるが、例えばR5がt−ブ
チルジフェニルシリル基の場合には、例えばテトラブチ
ルアンモニウムフルオリド等が好ましく用いられる。反
応溶媒としては通常THF等のエーテル系溶媒が好まし
く用いられ、反応は通常室温で数時間程度で充分であ
る。
般式[13]で示される化合物のX 3としては、例えば
塩素、臭素、沃素等のハロゲン原子が挙げられる。一般
式[11]で示されるアリルアルコール体の水酸基をハ
ロゲン置換する際に用いられるハロゲン化剤としては、
アルコール性の水酸基をハロゲン化し得るハロゲン化剤
であればどのようなものでも良いが、例えば、四塩化炭
素とトリフェニルホスフィンの組み合わせ、四臭化炭素
とトリフェニルホスフィンの組み合わせ、三臭化リン、
ヨウ化メチルとホスホン酸トリフェニルとの組み合わせ
等が挙げられる。反応溶媒としては、通常塩化メチレ
ン、ジクロルエタン、クロロホルム等が好ましく用いら
れ、反応は通常室温で行われ反応時間は通常3〜8時間
位である。
般式[14]で示される化合物のR 10で示される低級
アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロ
ピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等、炭素数
1〜6の低級アルキル基が挙げられ、直鎖状、分子状の
何れでもよく、また、R10で示されるアリール基とし
ては、例えばフェニル基、トリル基、キシリル基、ナフ
チル基、メチルナフチル基等が挙げられる。また、Mで
示されるアルカリ金属原子としては、例えばナトリウ
ム、カリウム、リチウム等が挙げられる。一般式[1
3]で示されるハロゲン体と一般式[14]で示される
化合物との反応は、通常ジメチルホルムアミド(DM
F)溶媒中で行われる。反応温度は通常室温で反応時間
は通常10〜30時間位である。
グメントの製造方法に於いて、出発物質として用いられ
る一般式[2]で示される化合物は、例えば下記合成ス
キームに従って合成することが出来る。
正式名称は以下のとおりである。 MPMCl:p−メトキシフェニルメチルクロライド DMSO:ジメチルスルホキシド MPM:p−メトキシフェニルメチル TBDPSCl:t−ブチルジフェニルシリルクロライ
ド TBDPS:t−ブチルジフェニルシリル 4−DMAP:4−ジメチルアミノピリジン DDQ:ジクロロジシアノベンゾキノン Red−Al:水素化ビス(2−メトキシエトキシ)ア
ルミニウムナトリウム また、本発明のボンクレキン酸のC1〜C10セグメン
トの製造方法に於いて、一般式[7]で示されるボロニ
ックエステル体と反応させる一般式[8]で示される化
合物は、例えば下記合成スキームに従って合成すること
が出来る。なお、下記合成スキーム中の略号の意味は上
記と同じである。
一般式[21]で示される化合物及び一般式[22]で
示される化合物のR11で示される水酸基の保護基とし
ては、例えば、トリチル基(トリフェニルメチル基)、
t−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリ
ル基、t−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル
基、トリメチルシリル基、p−メトキシフェニルメチル
基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメ
チル基、メトキシエトキシメチル基が挙げられ、何れも
使用可能であるが、トリチル基、t−ブチルジメチルシ
リル基、t−ブチルジフェニルシリル基等が特に好まし
い。一般式[21]で示される化合物の還元は、還元後
一般式[22]で示されるフラノール体となり得るよう
な還元方法であればどのような還元方法でもよいが、通
常は、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素
化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水
素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウム等の金属水
素化物を用いて行われる。なかでも、水素化ジイソブチ
ルアルミニウム及び水素化リチウムアルミニウムが特に
好ましく用いられる。反応は、通常、ベンゼン、トルエ
ン等の芳香族炭化水素系溶媒やn−ヘキサン、石油エー
テル等の脂肪族炭化水素系溶媒中で行われる。反応温度
は、通常−50℃以下、好ましくは−70℃以下、反応
時間は、反応温度その他の反応条件により自ずから異な
り、一様ではないが、通常数十分〜数時間程度である。
なお、本工程で得られる一般式[22]で示される化合
物は、通常、精製することなく次の工程に用いられる。
一般式[23]で示される化合物(ホスホラン)及び一
般式[24]で示される化合物のR12で示されるアル
キル基としては、例えば、炭素数が1〜20、好ましく
は1〜10、より好ましくは1〜6の直鎖状又は分枝状
のアルキル基が挙げられ、より具体的には、例えば、メ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、イソブチル基、第二級ブチル基、第三級ブチル
基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。アリー
ル基としては、例えば、炭素数6〜30、好ましくは6
〜20、より好ましくは6〜15の単環、多環又は縮合
環式の芳香族炭化水素基が挙げられ、より具体的には、
例えば、フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル
基、メチルナフチル基等が挙げられる。アラルキル基と
しては、例えば、炭素数7〜30、好ましくは7〜2
0、より好ましくは7〜15の単環、多環又は縮合環式
のアラルキル基が挙げられ、より具体的には、例えば、
ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基、ナフチ
ルエチル基等が挙げられる。一般式[22]で示される
化合物と一般式[23]で示されるホスホランとの反応
は、通常、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶
媒中で行われ、反応温度は、通常50℃以上、好ましく
は用いた溶媒の還流温度、反応時間は、他の反応条件に
より自ずから異なるが、通常数十分〜数時間程度であ
る。
2]で示されるフラノール体を一般式[23]で示され
るホスホランと反応させて一般式[24]で示される化
合物(エステル体)とし、このエステル体をそのまま
(13)以降の工程に持っていく代わりに、エステル体
を還元してアルコール体とし、更にこの水酸基を保護し
て、一般式[24']
る化合物とした後、(13)以降の工程に進む方法も可
能である。この場合の、一般式[24]で示される化合
物(エステル体)を還元してアルコール体とする方法と
しては、例えば、還元剤として水素化ジイソブチルアル
ミニウムを用い、THF、塩化メチレン、トルエン等の
溶媒中、−78℃〜0℃で反応させる方法や、還元剤と
して水素化リチウムアルミニウムを使用し、THFやジ
エチルエーテル中で反応させる方法等がある。また、得
られたアルコール体の水酸基の保護基R0 13として
は、例えば、t−ブチルジフェニルシリル基、トリイソ
プロピルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基、トリ
エチルシリル基、トリメチルシリル基等が挙げられる。
一般式[24]で示される化合物の7位の水酸基の保護
基R11を脱保護して、一般式[25]で示されるジヒ
ドロキシ体とする反応に用いられる脱保護試薬は、R
11の種類により自ずから異なるが、例えばR11がト
リチル基の場合には、例えば、p−トルエンスルホン
酸、ギ酸、酢酸、塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸触媒が
用いられ、例えばR11がt−ブチルジメチルシリル基
やt−ブチルジフェニルシリル基等の場合には、例えば
テトラブチルアンモニウムフルオリド等が好ましく用い
られる。反応溶媒としては、酸触媒を用いる系では、通
常エタノール等のアルコール系溶媒が用いられ、テトラ
ブチルアンモニウムフルオリド等が用いられる系では、
通常THF等のエーテル系溶媒が好ましく用いられる。
反応は前者の場合は通常室温で1〜6時間程度、後者の
場合は通常室温で数十分程度である。
一般式[26]で示される化合物のX11としては、ト
シルオキシ基(p−トルエンスルホニルオキシ基)、メ
シルオキシ基基(メタンスルホニルオキシ基)、例えば
塩素、臭素、沃素等のハロゲン原子が挙げられる。一般
式[25]で示されるジヒドロキシ体の7位の水酸基を
トシル化する場合に用いられる試薬としては、例えばト
シルクロライドと塩基(例えばピリジン等)の組み合わ
せが挙げられ、反応溶媒としては、例えば塩化メチレ
ン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化
水素等が挙げられる。反応温度は通常0〜室温程度、反
応時間は通常数十分〜数時間程度である。一般式[2
5]で示されるジヒドロキシ体の7位の水酸基をメシル
化する場合に用いられる試薬としては、例えばメシルク
ロライドと塩基(例えばピリジン等)の組み合わせが挙
げられ、反応溶媒としては、例えば塩化メチレン、ジク
ロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素等が
挙げられる。反応温度は通常0〜室温程度、反応時間は
通常数十分〜数時間程度である。一般式[25]で示さ
れるジヒドロキシ体の7位の水酸基をハロゲン置換する
際に用いられるハロゲン化剤としては、アルコール性の
水酸基をハロゲン化し得るハロゲン化剤であればどのよ
うなものでも良いが、例えば、四塩化炭素とトリフェニ
ルホスフィンの組み合わせ、四臭化炭素とトリフェニル
ホスフィンの組み合わせ、三臭化リン、ヨウ化メチルと
ホスホン酸トリフェニルとの組み合わせ等が挙げられ、
反応溶媒としては、通常塩化メチレン、ジクロルエタ
ン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素が好ましく用
いられる。反応は通常室温で行われ反応時間は通常3〜
8時間位である。
一般式[26]で示される化合物を塩基で処理して、一
般式[27]で示される6,7−エポキシ体とする反応
に用いられる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等
が挙げられる。反応溶媒としては、通常アセトン等のケ
トン類が用いられ、反応は通常溶媒還流下に3〜10時
間程度行われる。
一般式[28]で示される化合物及び一般式[29]で
示される化合物のR13で示される水酸基の保護基とし
ては、例えば、トリチル基(トリフェニルメチル基)、
t−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリ
ル基、t−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル
基、トリメチルシリル基、p−メトキシフェニルメチル
基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメ
チル基、メトキシエトキシメチル基が挙げられ、何れも
使用可能であるが、t−ブチルジメチルシリル基、t−
ブチルジフェニルシリル基等が特に好ましい。一般式
[27]で示されるエポキシ体を一般式[28]で示さ
れる化合物と反応させるに際しては、例えば、先ず一般
式[28]で示される化合物をリチオ化又はマグネシウ
ム化した後、一般式[27]で示されるエポキシ体と反
応させるのが好ましい。リチオ化は、例えばジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン
(THF)等のエーテル系溶媒中、n−ブチルリチウ
ム、フェニルリチウム、リチウムジイソプロピルアミ
ド、或いはn−ブチルリチウムとジイソプロピルアミン
との組み合わせ等のリチオ化試薬を用いて、−50℃以
下、好ましくは−70℃以下で、常法に従ってリチオ化
反応させればよく、リチオ化後、同温度でこれに三ふっ
化ホウ素−ジエチルエーテルを反応させた後、一般式
[7]で示されるエポキシ体を反応させれば、一般式
[29]で示される化合物が容易に得られる。一般式
[27]で示される化合物を反応させる際の反応温度
は、リチオ化の反応温度と同じでよく、反応時間は、通
常1〜5時間程度である。
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテ
ル系溶媒中、例えば塩化メチルマグネシウム、臭化メチ
ルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム等のマグネ
シウム化剤を用いて、−50℃以下、好ましくは−70
℃以下で、常法に従ってマグネシウム化反応させればよ
く、マグネシウム化後、これに三ふっ化ホウ素−ジエチ
ルエーテルを反応させた後、一般式[27]で示される
エポキシ体を反応させれば、一般式[29]で示される
化合物が容易に得られる。
一般式[29]で示される化合物の6位の水酸基をメチ
ル化する場合のメチル化試薬としては、例えば、ヨウ化
メチルと酸化銀の組み合わせが挙げられ、反応溶媒とし
ては例えばアセトニトリル等の極性非プロトン性溶媒が
挙げられる。反応は通常、溶媒還流下に10〜30時間
程度行われる。
一般式[30]で示される化合物の三重結合を部分酸化
して一般式[31]で示される化合物とする反応に用い
られる試薬としては、例えば、水素ガス、リンドラー触
媒、キノリンの組み合わせが挙げられる。この場合の反
応溶媒としては例えばn−ヘキサン等の脂肪族炭化水素
系溶媒が好ましく用いられる。反応は、水素ガス雰囲気
下(1気圧)、通常1時間程度の撹拌で充分である。
[24]で示される化合物の代わりに一般式[24']
で示される化合物を用いて同様に反応(7位の水酸基の
保護基R11を脱保護する反応)を行い、得られた化合
物を同様にして(14)〜(18)の工程に賦す場合の
反応条件等は上記と全く同じでよい。
セグメントの製造方法に於いて、出発物質として用いら
れる一般式[21]で示される化合物は、例えば下記合
成スキームに従って合成することが出来る。なお、合成
スキーム中のTrはトリチル基の略号である。
C22セグメントの製造方法に於いて、一般式[27]
で示される6,7−エポキシ体と反応させる一般式[2
8]で示される化合物は、例えば下記合成スキームに従
って合成することが出来る。なお、下記合成スキーム中
の略号の意味は前記と同じである。
されるボンクレキン酸のC11〜C 22セグメントをそ
の12位の保護された水酸基部位をトシル化、メシル化
又はハロゲン置換して下記一般式[32]
オキシ基又はハロゲン原子を表す。)で示される化合物
とした後、ボンクレキン酸分子の左半分に当たる前記一
般式[15]で示されるボンクレキン酸のC1〜C10
セグメントとカップリング反応させ、然る後、各種保護
基を適宜脱離させることによりボンクレキン酸が容易に
且つ効率よく得られる。
[24]で示される化合物の代わりに一般式[24']
で示される化合物を用いて同様に反応(7位の水酸基の
保護基R11を脱保護する反応)を行い、一般式[2
4]で示される化合物を用いた場合と同様にして(1
4)〜(18)の工程に付した場合に得られるボンクレ
キン酸のC11〜C22セグメントを、上記と同様にし
てその12位の保護された水酸基部位をトシル化、メシ
ル化又はハロゲン置換した後、ボンクレキン酸のC 1〜
C10セグメントとカップリング反応させた場合には、
R0 13で示される水酸基の保護基を脱保護し、然る後
このアルコール体を酸化してカルボン酸にする必要があ
る。この場合の、R0 13で示される水酸基の保護基を
脱保護する方法は、保護基の種類により自ずから異なり
一様ではないが、例えば、R0 13がトリチル基の場合
には、例えば、p−トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、
塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸触媒が用いられ、例えば
R0 13がt−ブチルジメチルシリル基やt−ブチルジ
フェニルシリル基等の場合には、例えばテトラブチルア
ンモニウムフルオリド等が好ましく用いられる。また、
アルコール体をカルボン酸に酸化する方法としては、ジ
ョーンズ試薬(クロム酸の硫酸水溶液)による酸化や、
二酸化マンガンによる酸化が一般的である。
物をそのままボンクレキン酸のC1〜C10セグメント
とカップリング反応させる代わりに、一般式[32]で
示される化合物[エステル体(CO2R12)]を還元
してアルコール体(CH2OH)とし、更にこの水酸基
を保護してCH2OR0 13(但し、R0 13は前記と
同じ。)とした後、ボンクレキン酸のC1〜C10セグ
メントとカップリング反応させることも可能である。こ
の場合もカップリング反応後は、上記と同様R 0 13で
示される水酸基の保護基を脱保護し、然る後このアルコ
ール体を酸化してカルボン酸にする必要がある。なお、
R0 13で示される水酸基の保護基を脱保護する方法、
及びアルコール体をカルボン酸に酸化する方法は、上で
述べた通りである。
細に説明するが、本発明はこれらの実施例、参考例に限
定されるものではない。
キシ)−2−ブチン−1−オールの合成 2−ブチン−1,4−ジオール(30.0g、0.34
9mol) のDMSO溶液(70ml)に水酸化カリウ
ム(24.1g、0.366mol)を加えた後、塩化
p−メトキシベンジル(23.6ml、0.174mo
l)を滴下し、0℃で10分間、さらに室温で1.5時
間撹拌した。反応混合液を0℃に冷却し、飽和塩化アン
モニウム水溶液を加えエーテルで希釈した後、飽和食塩
水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精
製し、無色油状物としてモノ−p−メトキシベンジルエ
ーテル体(24.9g、69%)を得た。1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ:1.58(brs, 1H, D20 ex
change), 3.81(s, 3H),4.18(t, J=1.8Hz, 2H), 4.33(t,
J=1.8Hz, 2H),4.53(s, 2H), 6.88(d, J=8.7Hz, 2H),7.
28(d, J=8.7Hz, 2H)。13 C NMR (75MHz, CDCl3) δ:50.71(t), 55.14(q),
56.88(t), 71.17(t), 81.33(s),84.81(s), 113.72(d),
129.13(s), 129.66(d), 159.24(s)。 FT-IR (neat) 3405, 1612, 1514, 1250, 1032, 821 cm−1。 MS (EI) m/z 121(100), 206(M+)。 HRMS(EI) 計算値:206.0943(C12H14O3(M+)として) 実測値:206.0937。
キシ)−2−ブテン−l−オールの合成 参考例1で得られたモノ−p−メトキシベンジルエーテ
ル体(7.7g、37.2mmol)をエーテル(60
0ml)に溶かし、−25℃に冷却した後、Red−A
l(60%トルエン溶液:44.7ml、148.9m
mol)をゆっくり滴下し、1.5時間撹拌した。この
反応溶液に酢酸エチル(40ml)、1M水酸化ナトリ
ウム(63ml)を加えた後、セライト濾過し濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘ
キサン:酢酸エチル=2:3)により精製し、無色油状
物としてトランスオレフィン体(7.5g、96%)を
得た。1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ:1.52(d, J=0.9Hz, 1H,
D20 exchange), 3.80(s, 3H),4.01(d, J=5.5Hz, 2H),
4.16(d, J=5.0Hz, 2H),4.46(s, 2H), 5.84(dt, J=15.5,
5.5Hz, 1H),5.91(dt, J=15.9, 5.0Hz, 1H),6.88(d, J=
8.7Hz, 2H), 7.26(d, J=8.7Hz, 2H)。13 C NMR (75MHz, CDCl3) δ:55.12(q), 62.58(t),
69.70(t), 71.78(t), 113.66(d),127.43(d), 129.29
(d), 130.07(s), 132.29(d), 159.06(s)。 FT-IR (neat) 3390, 1613, 1514, 1249, 1035, 974, 821 cm−1。 MS (EI) m/z 121(100), 208(M+) HRMS (EI) 計算値:208.1099( C12H16O3(M+) として) 実測値:208.1109。
ルオキシ−4−(4−メトキシベンジルオキシ)−2−
ブテンの合成 参考例2で得られたトランスオレフィン体(1.0g、
4.8mmol)の塩化メチレン溶液(20ml)にイ
ミダゾール(0.6g、8.6mmol)、t−ブチル
ジフェニルクロロシラン(1.5ml、5.8mmo
l)、4−ジメチルアミノピリジン(4.9mg、0.
004mmol)を加え、室温で0.5時間撹拌した。
反応混合液に蒸留水を加え塩化メチレンで抽出した後、
飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1
7:3)で精製し、無色油状物質としてt−ブチルジフ
ェニルシリルエーテル体(2.0g、96%)を得た。
ルオキシ−2−ブテン−1−オールの合成 参考例3で得られたt−ブチルジフェニルシリルエーテ
ル体(2.0g、4.6mmol)を塩化メチレン/蒸
留水(18/1)に溶かし、2,3−ジクロロ−5,6
−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(1.4g、6.0
mmol)を加え、室温で0.5時間撹拌した。反応混
合液を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチ
ル=4:1)で精製し、アリルアルコール体(0.9
g、61%)を得た。1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ:1.07(s, 9H), 1.56(br
s, 1H), 4.14(dd, J=5.5, 1.4Hz, 2H),4.22(dd, J=4.6,
1.8Hz, 2H),5.79(dtt, J=15.5, 4.6, 1.4Hz, 1H),5.92
(dtt, J=15.5, 5.5, 1.8Hz, 1H), 7.36-7.43(m, 6H),7.
68(dd, J=7.7, 1.4Hz, 4H)。13 C NMR (75MHz, CDCl3) δ:19.19(s), 26.79(q),
63.10(t), 63.73(t), 127.63(d),128.84(d), 129.63
(d), 130.50(d), 133.57(s), 135.50(d)。 FT-IR (neat) 1113, 984, 702 cm−1。
フェニルシリルオキシ−2−ブテンの合成 参考例4で得られたアリルアルコール体(500mg、
1.531mmol)を塩化メチレンに溶かし、トリフ
ェニルホスフィン(482mg、1.838mmo
l)、四臭化炭素(762mg、2.297mmol)
を加え室温で10分間撹拌した。反応混合液を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で洗浄し、塩化メチレンで抽出し
た後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル
=19:1)で精製し、臭素体(488mg、82%)
を得た。
ルオキシ−4−イオド−2−ブテンの合成 参考例4で得られたアリルアルコール体(7.14g、
21.868mmol)をベンゼン(140ml)に溶
かし、イミダゾール(3.72g、54.671mmo
l)、トリフェニルホスフィン(11.47g、43.
737mmol)、ヨウ素(11.10g、43.73
7mmol)を加え室温で30分間撹拌した。反応混合
液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(300ml×
4)、飽和食塩水(100ml×1)で洗浄した。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘ
キサン:酢酸エチル=19:1)で精製し、ヨウ素体
(7.0g、74%)を得た。
キシ)−1−ブテンの合成 3−ブチン−1−オール(10.0g、0.143mo
l)のTHF溶液(200ml)を0℃に冷却し、水素
化ナトリウム(鉱油中62.7%含有;11.5g、
0.300mol)を加え、1.5時間撹拌した後、塩
化p−メトキシベンジル(26.8g、23.2ml、
0.171mol)とヨウ化テトラ−n−ブチルアンモ
ニウム(1.6g、4.3mmol)を加え、室温で5
時間撹拌した。反応混合液を0℃に冷却して水を加え、
ヘキサンで希釈し、有機層を水で洗浄した。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残
留物を減圧蒸留(99−116℃/1.5mmHg)
し、無色油状物としてp−メトキシベンジルエーテル体
(21.2g、78%)を得た。
キシ)−2−ペンチン−1−オールの合成 参考例7で得られた4−(4−メトキシベンジルオキ
シ)−1−ブテン(20.2g、0.106mol)の
THF溶液(222ml)を−78℃に冷却し、n−ブ
チルリチウム(2.52Mへキサン溶液;50.4m
l、0.127mol)を滴下し、2時間撹拌した後、
同温下パラホルムアルデヒド(9.6g、0.318m
ol)を加え、室温に昇温して2時間撹拌した。この反
応溶液に水を加え、エーテルで希釈し、飽和食塩水を加
えて分液した後、さらにエーテルで抽出し、有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸
エチル=3:1)により精製し、無色油状物としてアルコー
ル体(18.0g、77%)を得た。
−メトキシベンジルオキシ)−2−ペンテン−1−オー
ルの合成 Red−Al(65%トルエン溶液;25.5ml、8
1.8mmol)のエーテル溶液(60ml)を0℃に
冷却し、参考例8で得られた5−(4−メトキシベンジ
ルオキシ)−2−ペンチン−1−オール(8.2g、3
7.2mmol)のエーテル溶液(100ml)を滴下
し、室温に昇温して4.5時間撹拌した。反応溶液を0
℃に冷却し、酢酸エチル(4.2ml、42.4mmo
l)を加えた後、−50℃に冷却し、ヨウ素(14.2
g、55.8mmol)を加え、徐々に室温まで昇温し
て2時間撹拌した。反応溶液に飽和亜硫酸ナトリウム水
溶液を加え、エーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エ
チル=5:1)で精製し、黄色油状物としてヨウ化ビニ
ル体(8.5g、66%)を得た。1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ:2.78(t, J=6.4Hz, 2
H), 3.59(t, J=6.4Hz, 2H), 3.80(s, 3H),4.19(d, J=5.
5Hz, 2H), 4.46(s, 2H), 5.94(t, J=5.5Hz, 1H),6.88
(d, J=8.7Hz, 2H), 7.25(d, J=8.7Hz, 2H)。13 C NMR (75MHz, CDCl3) δ:45.10(t), 55.23(q),
67.19(t), 68.27(t), 72.67(t),104.99(s), 113.76
(d), 129.33(d), 130.03(s),135.77(d), 159.17(s)。
((2S,4E)−6−t−ブチルジフェニルシリルオ
キシ−2−メチル−5−ヘキセノイル)−1,3−オキ
サゾリジン−2−オンの合成 ジイソプロピルアミン(0.07ml、0.514mm
ol)のTHF溶液(1.5ml)を0℃に冷却し、n
−ブチルリチウム(1.52Mへキサン溶液0.34m
l、0.514mmol)を20分以上かけて加え、同
温にて30分撹拌した。反応溶液を−78℃に冷却し、
(R)−4−ベンジル−3−プロピオニル−1,3−オ
キサゾリジン−2−オン(100mg、0.429mm
ol)のTHF溶液(2.0ml)溶液を20分以上か
けて加え、同温にて1時間撹拌した。これに参考例6で
得られたヨウ素体(281mg、0.643mmol)
を10分以上かけて加え、−40℃から−20℃で3.
5時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶
液を加え、溶媒を留去した後、水を加えてエーテルで抽
出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製し、無色油
状のジアステレオマー混合物としてアルキル化体(19
6.1mg、84%、d.r.=94:6)を得た。1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ:1.03(s, 9H), 1.18(d,
J=6.8Hz, 3H),2.23(ddd, J=13.7, 6.8, 6.8Hz, 1H),2.
51(ddd, J=13.7, 6.8, 6.8Hz, 1H),2.61(dd, J=13.2, 1
0.0Hz, 1H),3.27(dd, J=13.2, 3.2Hz, 1H),3.85(ddq, J
=6.8, 6.8, 6.8Hz, 1H), 4.11-4.19(m, 4H),4.67(dddd,
J=10.0, 7.7, 3.4, 3.2Hz, 1H),5.64(dt, J=15.5, 4.6
Hz, 1H),5.72(ddd, J=15.5, 6.8, 6.8Hz, 1H),7.16(d,
J=6.8Hz, 2H), 7.27-7.40(m, 9H),7.66(dd, J=5.9, 1.8
Hz, 4H)。13 C NMR (75MHz, CDCl3) δ 16.44(q), 19.16(s), 26.76(q), 36.40(t), 37.44(d),3
8.04(t), 55.33(d), 64.18(t), 65.94(t), 127.02(d),1
27.22(d), 127.59(d), 128.86(d), 129.35(d), 129.55
(d),131.61(d), 133.65(s), 133.70(s), 135.35(s), 13
5.47(d),135.48(d), 153.05(s), 176.50(s)。 FT-IR (neat) 1782, 1699, 1386, 1112, 971, 703 cm−1。
ニルシリルオキシ−2−メチル−4−ヘキセン−1−オ
ールの合成 水素化リチウムアルミニウム(799mg、21.04
3mmol)のTHF溶液(36ml)を0℃に冷却
し、実施例1で得られたアルキル化体(3.8g、7.
014mmol)のTHF溶液(40ml)を滴下し、
同温にて1.5時間撹拌した。反応溶液を0℃に保った
ままエーテルで希釈しながら蒸留水を加え、室温で1時
間撹拌した後、セライト濾過し、濾液を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:
1)で精製し、無色油状のアルコール体(1.8g、6
8%)を得た。1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ:0.91(d, J=6.4Hz, 3
H), 1.05(s, 9H), 1.52(brs, 1H),1.66-1.75(m, 1H),
1.92(ddd, J=13.2, 7.3, 6.8Hz, 1H),2,14(ddd, J=13.
7, 6.6, 6.4Hz, 1H),3,44(dd, J=10.5, 6.4Hz, 1H),3.5
0(dd, J=10.5, 5.9Hz, 1H),4.17(d, J=4.1Hz, 2H), 5.5
8(dt, J=15.0, 4.6Hz, 1H),5.67(dt, J=15.5, 6.8Hz, 1
H), 7.36-7.44(m, 6H),7.68(dd, J=7.7, 1.4Hz, 4H)。13 C NMR (75MHz, CDCl3) δ:16.35(q), 19.19(s),
26.80(q), 35.81(d), 36.06(t),64.42(t), 67.79(t),
127.57(d), 128.95(d), 129.54(d),130.46(d), 133.82
(s), 135.51(d)。 FT-IR (neat) 3355, 1112, 971, 702 cm−1。
ジフェニルシリルオキシ−3−メチル−1,5−ヘプタ
ジエニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,
2−ジオキサボロリジンの合成 塩化オキサリル(0.31ml、3.522mmol)
の塩化メチレン溶液(4ml)を−78℃に冷却し、ジ
メチルスルホキシド(0.34ml、4.403mmo
l)を加えた後、実施例2で得られたアルコール体(5
40.9mg、1.468mmol)の塩化メチレン溶
液(10ml)を滴下し、15分間撹拌した。同温にて
トリエチルアミン(1.53ml、11.006mmo
l)を加え、10分間撹拌した後、室温に昇温して15
分間撹拌した。反応溶液に蒸留水を加え、塩化メチレン
で抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した後、残留物をエーテ
ルに溶かして濾過した。得られたアルデヒド(564.
1mg)は精製することなく次の反応に付した。1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ:1.05(s, 9H), 1.09(d,
J=6.8Hz, 3H), 2.08-2.18(m, 1H),2.35-2.49(m, 2H),
4.14-4.17(m, 2H), 5.62-5.64(m, 2H),7.31-7.44(m, 6
H), 7.67(dd, J=7.7, 1.4Hz, 4H),9.64(d, J=1.4Hz, 1
H)。13 C NMR (75MHz, CDCl3) δ:12.95(q), 19.14(s),
26.75(q), 33.14(t), 46.00(d),64.09(t), 126.71(d),
127.56(d), 129.56(d), 131.58(d),133.64(s), 135.43
(d), 204.48(d)。 アルゴン気流下、無水塩化クロム(1.51g、12.
311mmol)のTHF(5ml)懸濁液にアルデヒ
ド体(564.1mg、1.539mmol)のTHF
(9ml)溶液、4,4,5,5−テトラメチル−2−
ジクロロメチル−2−ボラ−1,3−シクロペンタン
(649mg、3.078mmol)のTHF(9m
l)溶液、無水ヨウ化リチウム(824mg、6.15
6mmol)のTHF(7ml)溶液を加え、室温で1
2時間撹拌した。反応溶液を蒸留水の中に注ぎ、エーテ
ルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=
19:1)で精製し、無色油状のボロニックエステル体
(553.9mg、77%、2steps)を得た。1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ:0.99(d, J=6.4Hz, 3
H), 1.05(s, 9H), 1.26(s, 16H),1.95-2.04(m,IH), 2.1
5(ddd, J=13.2, 6.8, 6.4Hz, 1H),2.26(ddd, J=13.2,
6.6, 6.4Hz, 1H),4.15(d, J=4.6Hz, 2H), 5.40(dd, J=1
8.2, 0.9Hz, 1H),5.55(dt, J=15.5, 4.6Hz, 1H),5.63(d
t, J=15.5, 6.8Hz, 1H),6.57(dd, J=18.2, 6.4Hz, 1H),
7.35-7.43(m, 6H), 7.67(dd, J=7.7, 1.4Hz, 4H)。
0−t−ブチルジフェニルシリルオキシ−3−(2−
(4−メトキシベンジルオキシ)エチル)−6−メチル
−2,4,8−デカトリエン−1−オールの合成 ジベンジリデンアセトンパラジウム・クロロホルム付加
物(7.4mg、7.2μmol)のTHF溶液(1m
l)にトリフェニルホスフィン(15.0mg、57.
3μmol)のTHF溶液(1ml)を加えた後、参考
例9で得られたヨウ化ビニル体(166.3mg、0.
478mmol)のTHF溶液(2ml)を加え、室温
で15分間撹拌した後、実施例3で得られたボロニック
エステル(257.8mg、0.526mmol)のT
HF溶液(2ml)と2N水酸化ナトリウム水溶液
(0.48ml、0.955mmol)を加え、10時
間還流した。反応溶液をエーテルで抽出した後、飽和食
塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、黄
色油状のカップリング体(240mg、78%)を得
た。1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ:0.99(d, J=6.8Hz, 3
H), 1.04(s, 9H),1.19-1.27(m, 1H, D20 exchange),
1.98-2.11(m, 2H),2.22-2.31(m, 1H), 2.51(t, J=7.3H
z, 2H),3.53(t, J=7.3Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 4.15(d,
J=3.6Hz, 2H),4.25(d, J=6.8Hz, 2H), 4.42(s, 2H), 5.
50(t, J=6.8Hz, 1H),5.55-5.62(m, 2H), 5.66(dd, J=1
5.9, 7.3Hz, 1H),6.22(d, J=16.0Hz, 1H), 6.86(d, J=
8.3Hz, 2H),7.24(d, J=8.3Hz, 2H), 7.35-7.43(m, 6H),
7.67(d, J=6.4Hz, 4H)。13 C NMR (75MHz, CDCl3) δ:19.16(s), 19.86(q),
26.78(q), 34.28(t), 37.38(d),39.67(t), 55.18(q),
58.51(t), 64.40(t), 68.95(t),72.43(t), 113.71(d),
123.62(d), 127.46(d), 127.55(d),128.80(d), 129.20
(d), 129.52(d), 130.36(d), 130.39(s),133.79(s), 13
5.47(d), 135.89(s), 137.86(d), 159.10(s)。
0−t−ブチルジフェニルシリルオキシ−3−(2−
(4−メトキシベンジルオキシ)エチル)−1−(メト
キシメトキシ)−6−メチル−2,4,8−デカトリエ
ンの合成 実施例4で得られたカップリング体(296.9mg、
0.508mmol)の塩化メチレン(6ml)溶液に
4−ジメチルアミノピリジン(0.62mg、0.00
5mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.16
ml、0.914mmol)、クロロメチルメチルエー
テル(0.06ml、0.762mmol)を加え、室
温で2時間撹拌した。反応溶液を塩化メチレンで抽出し
た後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:
1)で精製し、無色油状のメトキシメチルエーテル体
(264.9mg、83%)を得た。1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ:0.99(d, J=6.8Hz, 3
H), 1.05(s, 9H),2.00(ddd, J=13.7, 6.8, 6.8Hz, 1H),
2.09(ddd, J=13.7, 6.8, 6.4Hz, 1H),2.26(dtq, J=7.3,
6.8, 6.8Hz, 1H), 2.52(t, J=7.3Hz, 2H),3.35(s, 3
H), 3.53(t, J=7.3Hz, 2H), 3.78(s, 3H),4.15(t, J=4.
1Hz, 2H), 4.18(d, J=6.8Hz, 2H),4.41(s, 2H), 4.61
(s, 2H), 5.45(t, J=6.8Hz, 1H),5.54(dt, J=15.5, 4.1
Hz, 1H),5.61(ddd, J=15.5, 6.8, 6.4Hz, 1H),5.67(dd,
J=15.5, 7.3Hz, 1H),6.22(d, J=15.5Hz, 1H), 6.85(d,
J=8.7Hz, 2H),7.23(d, J=8.7Hz, 2H), 7.34-7.42(m, 6
H),7.67(dd, J=7.7, 1.4Hz)。13 C NMR (75MHz, CDCl3) δ:19.17(s), 19.81(q),
26.80(q), 34.33(t), 37.35(d),39.68(t), 55.18(q),
62.97(t), 64.42(t), 69.08(t),72.44(t), 95.65(t), 1
13.71(d), 123.74(d), 124.40(d),127.56(d), 128.82
(d), 129.18(d), 129.52(d),130.38(d), 130.50(s), 13
3.83(s), 135.48(d),136.92(s), 137.85(d), 159.10
(s)。 FT-IR (neat) 1613, 1513, 1248, 1111, 1039, 967, 822, 704 c
m−1。
−(2−(4−メトキシベンジルオキシ)エチル)−1
0−(メトキシメトキシ)−5−エチル−2,6,8−
デカトリエン−1−オールの合成 実施例5で得られた化合物(885.6mg、1.40
8mmol)のTHF溶液(18ml)を0℃に冷却
し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0M
THF溶液、7ml、7.041mmol)を加え、室
温で2時間撹拌した。反応溶液を塩化メチレンで希釈
し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:3)で
精製し、無色油状のアリルアルコール体(525.8m
g、96%)を得た。1 H NMR(400MHz, CDCl3) δ:1.01(d, J=6.4Hz, 3H),
1.49(t, J=5.0Hz, 1H, D20 exchange),2.05-2.08(m, 2
H), 2.29(dtq, J=7.7, 6.8, 6.4Hz, 1H),2.52(t, J=7.3
Hz, 2H), 3.37(s, 3H),3.54(t, J=7.3Hz, 2H),3.80(s,
3H), 4.05(m, 2H, D20 d, J=3.6Hz, 2H),4.17(dd, J=1
2.3, 6.8Hz, 1H),4.21(dd, J=12.3, 7.3Hz, 1H),4.44
(s, 2H), 4.62(s, 2H), 5.46(t, J=6.8Hz, 1H),5.55-5.
64(m, 2H), 5.64(dd, J=15.9, 7.7Hz, 1H),6.21(d, J=1
5.5Hz, 1H), 6.87(d, J=8.7Hz, 2H),7.25(d, J=8.7Hz,
2H)。13 C NMR(75MHz, CDCl3) δ 20.01(q), 34.33(t), 37.27(d), 39.58(t), 55.15(q),5
5.18(q), 62.77(t), 63.43(t), 68.93(t), 72.36(t),9
5.41(t), 113.68(d), 123.96(d), 124.30(d), 129.19
(d),130.38(s), 130.55(d), 130.79(d), 137.12(s),13
7.60(d), 159.06(s)。 FT-IR (neat) 1613, 1514, 1248, 1098, 1037, 969, 821 cm−1。 MS (EI) m/z 121(100), 390(M+)。 HRMS (EI) 計算値:390.2406(C23H34O4(M+)として) 実測値:390.2389。
0−クロロ−3−(2−(4−メトキシベンジルオキ
シ)エチル)−1−(メトキシメトキシ)−6−メチル
−2,4,8−デカトリエンの合成 実施例6で得られたアリルアルコール体(19.7m
g、0.05mmol)の塩化メチレン溶液(0.4m
l)にトリフェニルホスフィン(32mg、0.121
mmol)、四塩化炭素(0.015ml、0.151
mmol)を加え、室温で4.5時間撹拌した。反応溶
液を飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、塩化メチレン
で抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=
93:7)で精製し、無色油状の塩素体(15.5m
g、75%)を得た。1 H NMR(400MHz, CDCl3) δ:1.01(d, J=6.8Hz, 3H),
2.05(ddd, J=13.7, 7.3, 6.8Hz, 1H),2.09(ddd, J=13.
7, 7.3, 6.8Hz, 1H),2.29(dtq, J=7.3, 6.8, 6.8Hz, 1
H),2.52(t, J=7.3Hz, 2H),3.37(s, 3H), 3.54(t, J=7.3
Hz, 2H),3.80(s, 3H),4.00(d, J=6.8Hz, 2H), 4.19(d,
J=6.8Hz, 2H),4.44(s, 2H), 4.63(s, 2H), 5.47(t, J=
6.8Hz, 1H),5.59(dt, J=15.5, 7.3Hz, 1H),5.64(dd, J=
15.5, 7.3Hz, 1H),5.69(dt, J=15.5, 7.3Hz, 1H),6.22
(d, J=15.5Hz, 1H),6.87(d, J=8.7Hz, 2H), 7.25(d, J=
8.7Hz, 2H)。13 C NMR(75MHz,CDCl3) δ:19.93(q), 34.28(t), 3
7.08(d), 39.36(t),45.13(t), 55.16(q), 62.85(t), 6
8.99(t), 72.41(t),95.59(t), 113.37(d), 124.13(d),
124.60(d), 127.48(d),129.15(d), 130.42(s), 133.74
(d), 136.82(s),137.14(d), 159.06(s)。 FT-IR (neat) 1613, 1513, 1248, 1098, 1038, 967, 821, 677 c
m−1。 MS (EI) m/z 121(100), 408(M+)。 HRMS (EI) 計算値:408.2067( C23H33ClO4(M+)として) 実測値:408.2083。
0−フェニルスルホニル−3−(2−(4−メトキシベ
ンジルオキシ)エチル)−1−(メトキシメトキシ)−
6−メチル−2,4,8−デカトリエンの合成 実施例7で得られた塩素体(474.7mg、1.16
1mmol)のDMF溶液(9.5ml)にベンゼンス
ルフィン酸ナトリウム(285.8mg、1.741m
mol)を加え、室温で20.5時間撹拌した。反応溶
液に蒸留水を加えた後、エーテルで抽出した。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エ
チル=9:1)で精製し、無色油状のスルホン体(51
6.8mg、87%)を得た。1 H NMR(400MHz, CDCl3) δ:0.90(d, J=6.8Hz, 3H),
1.98(ddd, J=14.1, 6.8, 6.8Hz, 1H),2.06(ddd, J=14.
1, 6.8, 6.8Hz, 1H),2.18(dtq, J=7.3, 6.8, 6.8Hz, 1
H),2.49(t, J=7.3Hz, 2H),3.37(s, 3H), 3.52(t, J=7.3
Hz, 2H),3.73(d, J=6.8Hz, 2H),3.80(s, 3H), 4.18(d,
J=6.8Hz, 2H), 4.43(s, 2H),4.62(s, 2H), 5.26(dt, J=
15.5, 6.8Hz, 1H),5.46(t, J=6.8Hz, 1H), 5.48(dt, J=
15.5, 6.8Hz, 1H),5.57(dd, J=15.9, 7.3Hz, 1H), 6.16
(d, J=15.9Hz, 1H),6.86(d, J=8.7Hz, 2H), 7.24(d, J=
8.7Hz, 2H),7.53(dd, J=7.3, 7.3Hz, 2H), 7.63(t, J=
7.3Hz, 1H),7.85(dd, J=7.3, 1.4Hz, 2H)。13 C NMR(75MHz, CDCl3) δ:19.74(q), 34.19(t),
36.92(d), 39.86(t), 55.19(q),59.96(t), 62.88(t), 6
8.93(t), 72.42(t), 95.61(t),113.69(d), 117.40(d),
124.15(d), 124.69(d),128.34(d), 128.95(d), 129.15
(d), 130.41(s),133.54(d), 136.68(s), 136.92(d), 13
8.43(s),139.43(d), 159.09(s)。 FT-IR (neat) 1612, 1513, 1306, 1248, 1146, 1088, 1037, 970, 82
1,734 cm−1。
−ブチルジフェニルシリルオキシ−2−メチル−5−ヘ
キセノイル)−10,2−カンファーサルタムの合成 N−プロピオニル−10,2−カンファーサルタム
(1.11g、4.08mmol)のTHF溶液(5m
l/mmol)を−78℃に冷却し、ビストリメチルシ
リルアミドナトリウム塩(1.0M THF溶液;4.
9ml、4.89mmol)を10分以上かけて加え、
同温にて1時間撹拌した。これに参考例5で得られた臭
素体(3.18g、8.16mmol)のHMPA溶液
(1.4ml、8.16mmol)を滴下し、3時間撹
拌した後、0℃に昇温して1.5時間撹拌した。反応溶
液に蒸留水を加え、エーテルで抽出した。有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ベンゼン:ヘキサ
ン=7:3)で精製し、黄色結晶のジアステレオマー混
合物としてアルキル化体(1.22g、52%)を得、
メタノールから3回再結晶後、ジアステレオマー比を約
93:7とした。1 H-NMR (CDCl3) δ:0.93(s, 3H), 1.04(s, 9H), 1.
07(s, 3H),1.15(d, J=6.6Hz, 3H), 1.25-1.42(m, 2H),
1.77-2.06(m, 5H), 2.19-2.26(m, 1H),2.38-2.46(m, 1
H), 3.18(dq, J=6.6, 6.6 Hz),3.40(d, J=13.8Hz, 1H),
3.48 (d, J=13.6Hz, 1H),3.87(dd, J=7.2, 5.3Hz, 1
H), 4.07-4.12(m, 2H),5.54-5.68(m, 2H), 7.35-7.44
(m, 6H), 7.64-7.67(m, 4H)。
ェニルシリルオキシ−2−メチル−4−ヘキセン−1−
オールの合成 水素化リチウムアルミニウム(101.4mg、2.6
7mmol)のTHF溶液(5ml)を0℃に冷却し、
実施例9で得られたアルキル化体(1.55g、2.6
7mmol)のTHF溶液(26ml)を滴下し、室温
にて0.5時間撹拌した。反応溶液を0℃に冷却し、エ
ーテルで希釈しながら蒸留水を加え、室温で1時間撹拌
した後、セライト濾過し、濾液を無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=17:3)
で精製し、無色油状のアルコール体(0.95g、97
%)を得た。
プロピリジエン−D−マンニトールの合成 減圧乾燥した塩化亜鉛(34.2g、251mmol)
に、アセトン(200ml)を加え、室温で1時間撹拌
し、20℃に冷却した後、D-マンニトール(21.4
g、117mmol)を加え、完全に溶解するまで室温
で撹拌した。0℃に冷却した後、炭酸カリウム(35.
7g、258mmol)と水(40ml)の懸濁液を加
えた。反応液を濾過した後、塩化メチレン(150m
l)で洗浄した。この濾液(アセトン溶液)に飽和アン
モニア水を加えて、塩基性にし、40℃以下で、アセト
ンを減圧留去すると、結晶が析出した。得られた結晶を
先の塩化メチレン洗浄液に溶解し、水層を分離した。有
機層を冷水(10ml)で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去すると、1,2:5,6−ジ−O−
イソプロピリジエン−D−マンニトール(30.1g)
が無色針状結晶として得られた。この化合物は精製する
ことなく次の反応に用いた。 m.p.: 105.1℃−107.4℃。
ロピリジエン−(S)−4,5−ジヒドロキシ−2−ペ
ンテノエートの合成 1,2:5,6−ジ−O−イソプロピリジエン−D−マン
ニトール(25g,95mmol)を5%炭酸水素ナト
リウム水溶液(250ml)に溶解し、0℃に冷却し過
ヨウ素酸ナトリウム(25g,120mmol)を加え
て、1時間撹拌した。その後、トリエチルフォスフォノ
アセテート(42ml,210mmol)と6M炭酸カ
リウム(330ml)を0℃で加え、室温で5時間撹拌
した。反応液を酢酸エチル(250ml×3)で抽出
し、飽和食塩水(300ml)で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、エチル 4,5−O
−イソプロピリジエン−(S)−4,5−ジヒドロキシ
−2−ペンテノエート(52.6g)を無色油状物質と
して得た。この化合物は精製することなく次の反応に用
いた。1 H-NMR (300MHz,CDCl3,TMS) δ:1.28(3H, t, J=7H
z), 1.40(3H, s), 1.44(3H, s),3.67(2H, q, J=7Hz),
4.23(2H, m), 4.67(1H, brq),6.05(1H, dd, J=2Hz, 16H
z), 6.88(1H, dd, J=Hz, 16Hz)。
ロピリジエン(3S)−4,5−ジヒドロキシ−3−フ
ェニルチオペンタノエートの合成 エチル 4,5−O−イソプロピリジエン−(S)−
4,5−ジヒドロキシ−2−ペンテノエート(159
g)をベンゼン(500ml)に溶解し、チオフェノー
ル(98ml,933mmol)とジイソプロピルエチ
ルアミン(181ml,1.07mol)を加え、42
時間撹拌した。反応液を10%炭酸ナトリウム水溶液
(500ml)で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、溶媒を減圧留去した後、ヘキサン/酢酸エチル(2
0/1)で、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
すことにより、エチル 4,5−O−イソプロピリジエ
ン(3S)−4,5−ジヒドロキシ−3−フェニルチオ
ペンタノエート(182g,参考例10からの通算収率
82%)が淡黄色油状物質として得られた。1 H-NMR (300MHz, CDCl3, TMS) δ:1.26(3H, t, J=7H
z), 1.32(3H, s), 1.38(3H, s),2.51(1H, dd, J=9Hz, 1
6Hz), 2.91(1H, dd, J=5Hz, 16Hz),3.31-3.51(1H, m),
3.70-4.25(5H, m), 7.22-7.35(3H, m),7.35-7.52(2H,
m)。
3−フェニルチオ−4−ペンタノリドの合成 エチル4,5−O‐イソプロピリジエン(3S)−4,
5−ジヒドロキシ−3−フェニルチオペンタノエート
(560mg,1.8mmol)をエタノール(7.2
ml)に溶解し、濃塩酸(0.8ml)を加え、3時間
撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、塩化メチレ
ン(15ml×3)で抽出し、5%炭酸水素ナトリウム
(20ml)、飽和食塩水(30ml)で洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧留去すると、(3S)−5
−ヒドロキシ−3−フェニルチオ−4−ペンタノリド
(348mg)が黄色油状物質として得られた。この化
合物は精製することなく次の反応に用いた。1 H-NMR (300MHz, CDCl3, TMS) δ:2.28(1H, br.t, J
=7Hz), 2.47(1H, br.q, J=6Hz, 7Hz),2.54(1H, dd, J=7
Hz, 16Hz), 2.72(1H, dd, J=9Hz, 18Hz),2.91(1H, dd,
J=8Hz, 18Hz), 3.06(1H, dd, J=9Hz, 18Hz),3.61(1H, d
dd, J=3Hz, 7Hz, 11Hz), 3.83-4.27(6H, m),4.50(1H,
m), 4.83(1H, m), 7.24-7.50(10H, m)。
3−フェニルスルフィニル−4−ペンタノリドの合成 (3S)−5−ヒドロキシ−3−フェニルチオ−4−ペ
ンタノリド(10g,44.6mmol)を30%過酸
化水素水(10.3ml,112mmol)、酢酸
(6.5ml)に溶解し、室温で2時間撹拌した。反応
液を飽和食塩水(30ml)で希釈し、塩化メチレン
(60ml×3)で抽出し、飽和食塩水(70ml)で
洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去す
ると、(3S)−5−ヒドロキシ−3−フェニルスルフ
ィニル−4−ペンタノリド(22.1g)が黄色油状物
質として得られた。この化合物は精製することなく次の
反応に用いた。
−ペンテン−4−オリドの合成 (3S)−5−ヒドロキシ−3−フェニルスルフィニル
−4−ペンタノリド(12g,49.3mmol)をト
ルエン(50ml)に溶解し、炭酸カルシウム(18.
3g,182mmol)を加え、3時間加熱還流した。
反応液を濾過し、減圧留去し、得られた粗生成物を酢酸
エチルで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す
ことにより、(S)−5−ヒドロキシ−2−ペンテン−
4−オリド(3.8g,3steps,58%)を無色針状
晶として得た。 m.p.:62.5−65.0℃。1 H-NMR (300MHz, CDCl3, TMS) δ:2.09(1H, br.q),
3.80(1H, dd, J=5Hz, 12Hz),4.00(1H, dd, J=4Hz, 12H
z), 5.16(1H, m),6.21(1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.48(1H,
dd, J=1Hz, 7Hz)。 [α]D 23:−121(c=0.58,H2O)。
(100mg,0.88mmol)をピリジン(1.0
ml)に溶解し、塩化トリチル(488mg,1.75
mmol)を加えた後、100℃で90分間加熱した。
その後飽和重曹水溶液(2ml)でピリジン塩酸塩を中
和した後、塩化メチレン(10ml×3)で抽出し、飽
和重曹水溶液(10ml)で洗浄した。硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物を酢
酸エチル/ヘキサン(1/4)で、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付すことにより、トリチルエーテル
体(302mg,87%)を無色プリズム晶として得
た。 m.p.:124.2℃−130.3℃。
−(1−ヒドロキシ−2−トリチルオキシメチル)−1
−ピラゾリン−γ−ラクトンの合成 トリチルエーテル体(2.6g,7.3mmol)をテ
トラヒドロフラン(20ml)に溶解し、ジアゾメタン
のエーテル溶液(100ml,25.5mmol)を加
え、室温で2日間撹拌した。安息香酸で過剰のジアゾメ
タンを分解させた後、析出した結晶を濾取すると(S)
−3−カルボキシ−4−(1−ヒドロキシ−2−トリチ
ルオキシメチル)−1−ピラゾリン−γ−ラクトン
(2.5g,86%)を無色プリズム晶として得た。 m.p.:151℃−153℃。1 H-NMR (300MHz, CDCl3, TMS) δ:2.44(1H, m), 3.0
2(1H, m), 3.50(1H, m), 4.06(1H, m),4.32(2H, m), 5.
56(1H, m), 6.80(15H, m)。
リチルオキシメチル−2(5H)−フラノンの合成 (S)−3−カルボキシ−4−(1−ヒドロキシ−2−
トリチルオキシメチル)−1−ピラゾリン−γ−ラクト
ン(1.3g,3.34mmol)をジオキサン(40
ml)に溶解し、50時間加熱還流した。溶媒を減圧留
去すると、(S)−4−メチル−5−トリチルオキシメ
チル−2(5H)−フラノン(1.2g,97%)が無
色プリズム晶として得られた。 m.p.:159℃−162℃。1 H-NMR (300MHz, CDCl3, TMS) δ:1.82(3H, s), 3.1
6(1H, dq, J=10Hz, J=4Hz),3.62(1H, dq, J=10Hz, 3H
z), 4.68(1H, m), 5.74(1H, m),6.80(15H, m)。
ル−4−メチル−2(5H)−フラノンの合成 (S)−5−ヒドロキシ−2−ペンテン−4−オリド
(300mg)をテトラヒドロフラン(2ml)に溶解
し、0℃に冷却した。その後ジアゾメタン(10ml)
を加え、0℃で2日間撹拌した。反応液を40℃に加熱
し、ジオキサン(240ml)を加えて、2日間加熱還
流した。反応液を減圧留去し、得られた粗生成物を塩化
メチレン/メタノール(97/3)で、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付すことにより所望の生成物
(19%,56mg)が無色油状物質として得られた。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3, TMS) δ:2.11(3H, m), 2.
22(1H, t, J=6.7Hz),3.78(1H, ddd, J=4.2Hz, 6.7Hz, 1
2.6Hz),4.07(1H, ddd, J=3Hz, 6.7Hz, 12.6Hz), 4.90(1
H, m),5.89(1H, m)。 [α]D 23:−11.73・x (c=1.62,CHCl3)。
−4−メチル−5−トリチルオキシメチル−2−フラノ
ールの合成 アルゴン気流下、(S)−4−メチル−5−トリチルオ
キシメチル−2(5H)−フラノン(90mg)をトル
エン(3ml)に溶解し、−78℃に冷却し、水素化ジ
イソブチルアルミニウム(0.48ml)をゆっくり加
え、−78℃で撹拌した。反応液をエーテル(3ml)
で希釈し、水(0.48ml)を加え、0℃で1時間撹
拌した。その後セライト濾過し、溶媒を減圧留去し、1
47.9mgの所望の生成物が無色油状物質として得ら
れた。この化合物は精製することなく次の反応に用い
た。
ジメチルシリルオキシメチル)−2,5−ジヒドロ−4
−メチル−2−フラノールの合成 アルゴン気流下、(S)−(5−t−ブチルジメチルシ
リルオキシメチル)−4−メチル−2(5H)−フラノ
ン(80mg)をトルエン(4ml)に溶解し、−78
℃に冷却して、水素化ジイソブチルアルミニウム(0.
44ml)をゆっくり加え、−78℃で撹拌した。反応
液をジエチルエーテル(10ml)で希釈し、水(4m
l)を加え、0℃で1時間撹拌した。その後セライト濾
過し、溶媒を減圧留去し、75.2mgの所望の生成物
が無色油状物質として得られた。この化合物は精製する
ことなく次の反応に用いた。1 H-NMR (300MHz, CDCl3, TMS) δ:0.05(3H, s), 0.0
9(3H, s), 0.90(9H, s), 1.75(3H, s),1.81(3H, s), 3.
22(1H, d, J=11Hz), 3.32(1H, d, J=11Hz),3.64(4H,
m), 4.73(1H, m), 4.82(1H, m), 5.53(1H, br.s),5.62
(1H, br.s), 5.74(1H, d), 5.86(1H, d)。 IR(Neat): 3418 cm−1。
6−ヒドロキシ−2,5−ジメチル−7−トリチルオキ
シ−2,4−ヘプタジエノエートの合成 実施例11で得られた(5S)−2,5−ジヒドロ−4
−メチル−5−トリチルオキシメチル−2−フラノール
(127mg,0.27mmol)をベンゼン(4m
l)に溶解し、ホスホラン(117mg,0.32mm
ol)を加え、2時間加熱還流した。反応液を濃縮して
溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘ
キサン(1/9)で、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付すことにより、75mg(実施例11からの通
算収率60%)の所望の生成物が無色油状物質として得
られた。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3, TMS) δ:1.32(3H, t, J=7
Hz), 1.80(3H, s), 1.90(3H, s),2.33(1H, br.s, D2O
exchangable), 3.20(2H, m),4.24(2H, q, J=7Hz), 4.98
(1H, m), 6.21(1H, d, J=12Hz),7.35(16H, m)。13 C-NMR(75Hz, CDCl3, TMS) δ:168.5(s), 143.6
(s), 132.3(d), 128.5(d), 127.7(d),127.0(d), 126.4
(s), 123.3(d), 86.9(s), 69.2(d),66.0(t), 60.4(t),
19.4(q), 14.2(q), 12.2(q)。 IR(Neat): 3470, 1703, 1633, 1597 cm−1。 MS(CI,isoBu)m/z:457(M+)。
7−t−ブチルジメチルシリルオキシ−6−ヒドロキシ
−2,5−ジメチル−2,4−ヘプタジエノエートの合
成 実施例12で得られた(5S)−5−(t−ブチルジメ
チルシリルオキシメチル)−2,5−ジヒドロ−4−メ
チル−2−フラノール(74mg,0.24mmol)
をベンゼン(2ml)に溶解し、ホスホラン(134m
g,0.36mmol)を加え、2時間加熱還流した。
反応液を濃縮して溶媒を減圧留去し、酢酸エチル/ヘキ
サン(1/9)で、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付すことにより、46mg(実施例12からの通算
収率43%)の所望の生成物が無色油状物質として得ら
れた。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3, TMS) δ:0.09(3H, s), 0.
10(3H, s), 0.91(9H, s),1.30(3H, t, J=7Hz), 1.92(6
H, s), 2.66(1H, d, J=2Hz),3.53(1H, dd, J=16Hz, 10H
z), 3.60(1H, dd, J=4Hz, 10Hz),4.20(2H, q, J=7Hz),
4.79(1H, m), 6.25(1H, d, J=12Hz),7.45(1H, d, J=12H
z)。13 C-NMR (75Hz, CDCl3, TMS) δ:168.5(s), 144.8
(s), 131.9(d), 126.5(s), 123.1(d),70.8(d), 65.8
(t), 60.5(t), 25.6(q), 19.9(q), 18.2(s),14.2(q), 1
2.2(q)。 IR (Neat): 3476 cm−1,1704 cm−1,1635 cm−1,160
1 cm−1,1258 cm−1,1195 cm−1。 MS(m/z):328(M+),271(100%)。 HRMS(EI) 計算値:328.2070(C17H32O4Si(M+)として) 実測値:328.2061。 [α]D 23:+5.3(c=0.94,CHCl3)。
6,7−ジヒドロキシ−2,5−ジメチル−2,4−ヘ
プタジエノエートの合成 実施例13で得られた(2E,4Z,6S)−エチル 6
−ヒドロキシ−2,5−ジメチル−7−トリチルオキシ
−2,4−ヘプタジエノエート(30mg,0.066
mmol)をエタノール(1.5ml)に溶解し、p−
トルエンスルホン酸(0.57mg,0.0033mm
ol)を加え、室温で4時間30分撹拌した。反応液に
飽和重曹水溶液(10ml)を加えて、塩化メチレン
(60ml×3)で抽出し、飽和食塩水(40ml)で
洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し
て、得られた粗生成物をメタノール/クロロホルム(1
/9)で、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す
ことにより、14.4mg(99%)の所望の生成物が
得られた。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3, TMS) δ:1.31(3H, t, J=7
Hz), 1.98(6H, s), 2.25(1H, br.s),3.54(3H, m), 4.22
(2H, q, J=7Hz), 4.92(1H, m),6.22(1H, d, J=12Hz),
7.46(1H, d, J=12Hz).13 C-NMR (75Hz, CDCl3, TMS)δ:168.9(s), 145.4
(s), 132.3(d), 126.4(s), 122.9(d),71.2(d), 65.3
(t), 60.7(t), 19.7(q), 18.2(s), 14.2(q),12.2(q). IR (Neat): 3397, 1700, 1629, 1598, 1261,1111 cm
−1 [α]D 23:−19.5°(c=1.08, CHCl3)
6,7−ジヒドロキシ−2,5−ジメチル−2,4−ヘ
プタジエノエートの合成 実施例14で得られた(2E,4Z,6S)−エチル 7
−t−ブチルジメチルシリルオキシ−6−ヒドロキシ−
2,5−ジメチル−2,4−ヘプタジエノエート(24
mg,0.073mmol)をテトラヒドロフラン(1
ml)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド
(0.087ml,0.087mmol)を加え、室温
で10分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水
溶液(5ml)を加え、塩化メチレン(10ml×3)
で抽出し、飽和食塩水(10ml)で洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた粗生成
物をメタノール/クロロホルム(1/9)で、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付すことにより、15m
g(97%)の所望の生成物が得られた。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3, TMS) δ:1.31(3H, t, J=7
Hz), 1.98(6H, s), 2.25(1H, br.s),3.54(3H, m), 4.22
(2H, q, J=7Hz), 4.92(1H, m),6.22(1H, d, J=12Hz),
7.46(1H, d, J=12Hz)。13 C-NMR (75Hz, CDCl3, TMS) δ:168.9(s), 145.4
(s), 132.3(d), 126.4(s), 122.9(d),71.2(d), 65.3
(t), 60.7(t), 19.7(q), 18.2(s),14.2(q), 12.2(q)。 IR(Neat): 3397, 1700, 1629, 1598, 1261, 1111 cm
−1。 [α]D 23:−19.5(c=1.08, CHCl3)。
6−ヒドロキシ−2,5−ジメチル−7−p−トルエン
スルホニルオキシ−2,4−ヘプタジエノエートの合成 (2E,4Z,6S)−エチル 6,7−ジヒドロキシ−
2,5−ジメチル−2,4−ヘプタジエノエート(18
0mg,0.84mmol)を塩化メチレン(0.5m
l)、ピリジン(0.17ml,1.68mmol)に
溶解し、0℃に冷却した後、トシルクロリド(160m
g,0.84mmol)を加え、室温で30分間撹拌し
た。反応液を塩化メチレン(20ml)で希釈し、10
%硫酸銅水溶液(20ml)、飽和食塩水(20ml)
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
して、酢酸エチル/ヘキサン(2/8)で、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付すことにより、296m
g(95%)の所望の生成物が得られた。1 H-NMR (300MHz, CDCl3, TMS) δ:1.32(3H, t, J=7H
z), 1.86(3H, s), 1.92(3H, s),2.23(1H, d, J=3Hz),
2.45(3H, s),3.98(1H, dd, J=13Hz, 7Hz),4.07(1H, dd,
J=4Hz, 7Hz),4.22(2H, q, J=7Hz), 5.08(1H, m),6.24
(1H, d, J=12Hz), 7.37(3H, m),7.81(2H, d, J=8Hz)。13 C-NMR (75Hz, CDCl3, TMS) δ:168.3(s), 145.1
(s), 141.8(s), 132.6(s), 131.1(d),129.9(d), 128.0
(s), 127.9(d), 124.5(d), 71.9(t),68.0(d), 60.7(t),
21.6(q), 19.4(q), 14.3(q), 12.3(q)。IR (Neat): 34
91,1703,1635,1597,1365,1265,1189,1176cm−1。 MS (m/z): 368(M+), 109 (100%)。 HRMS (EI) 計算値:368.1294(C18H24O6S(M+)として) 実測値:368.1328。 [α]D 23:+25.3°(c=0.91, CHCl3)。
6,7−エポキシ−2,5−ジメチル−2,4−ヘプタ
ジエノエートの合成 (2E,4Z,6S)−エチル 6−ヒドロキシ−2,5
−ジメチル−7−p−トルエンスルホニルオキシ−2,
4−ヘプタジエノエート(300mg,0.81mmo
l)をアセトン(10ml)に溶解し、炭酸カリウム
(562mg,4.07mmol)を加え、7時間加熱
還流した。反応液を濃縮して溶媒を減圧留去し、塩化メ
チレン(100ml)で希釈し、水(50ml)で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。
この粗生成物を酢酸エチル/ヘキサン(2/8)で、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより、
所望の6,7−エポキシ体(150mg,93%)が無
色油状物質として得られた。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3, TMS) δ:1.31(3H, t, J=7
Hz), 1.72(3H, s), 1.95(3H, s),2.84(1H, dd, J=3Hz,
5Hz), 2.99(1H, dd, J=5Hz, 5Hz),3.93(1H, m), 4.23(2
H, q, J=7Hz), 6.42(1H, d, J=12Hz),7.63(1H, d, J=12
Hz)。13 C-NMR (75Hz, CDCl3, TMS) δ:168.5(s), 141.1
(s), 131.6(d), 127.9(s), 126.1(d),60.6(t), 49.9
(d), 46.4(t), 17.4(q), 14.3(q), 12.2(q)。 IR (Neat): 1704, 1632, 1599, 1265, 1206 cm−1。 MS(m/z): 196 (M+), 83 (100%)。 HRMS (EI) 計算値:196.1099(C11H16O3(M+)として) 実測値:196.1082
1−オールの合成 水酸化カルシウム(18.5g,0.25mol)の水
溶液(200ml)を0℃に冷却し、臭素(7.7m
l,0.15mol)を滴下した。この溶液にジエチル
エーテルを加え、−8℃に冷却して、徐々にプロパルギ
ルアルコール(7.3g,0.13mol)を滴下し
た。その後室温に昇温し3時間攪拌した後、0℃に冷却
し、チオ硫酸ナトリウム(5.2g)を加え、20分間
攪拌した。反応液に濃塩酸(25ml)を加えて固体を
溶解し、ジエチルエーテル(150mlx4)で反応液
を抽出した。有機層を10%炭酸ナトリウム水溶液(5
0ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶
媒を減圧留去し、蒸留(3mmHg,48℃)すると、
3−ブロモ−2−プロピン−1−オール(4.4g,2
5%)が無色油状物質として得られた。
ロペン−1−オールの合成 窒素気流下、水素化リチウムアルミニウム(0.57
g,15mmol)と塩化アルミニウム(1.49g,
11mmol)にジエチルエーテル(10ml)を−5
℃でゆっくり滴下した後、3−ブロモ−2−プロピン−
1−オール(1.0g,7.5mmol)を‐5℃でゆ
っくり滴下し、その後3時間加熱還流した。反応液に水
(10ml)を加えてセライト濾過し、濾液をジエチル
エーテル(30ml×3)で抽出し、飽和重曹水溶液
(30ml)で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物を蒸留(18mm
Hg,78℃)すると(E)−3−ブロモ−2−プロペ
ン−1−オール(407mg,40%)が無色油状物質
として得られた。
−ブチルジフェニルシリルオキシ−1−プロペンの合成 (E)−3−ブロモ−2−プロペン−1−オール(40
7mg,3mmol)とイミダゾール(283mg,
4.2mmol)の塩化メチレン(50ml)溶液に0
℃でTBDPSCl(976mg,4mmol)と4−
ジメチルアミノピリジン(36mg)を加え、4時間攪
拌した。反応液を塩化メチレン(50ml)で希釈し、
水(50ml)で洗浄した後、この水層から塩化メチレ
ン(60ml×3)で抽出し、有機層を合わせて硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗
生成物を蒸留(2mmHg,230℃)すると、所望の
生成物(1.29g,97%)が無色油状物質として得
られた。
ェニルシリルオキシ−3−ペンテン−1−インの合成 (E)−1−ブロモ−3−t−ブチルジフェニルシリル
オキシ−1−プロペン(300mg,0.78mmo
l)をテトラヒドロフラン(9ml)に溶解し、これに
塩化エチニルマグネシウム(4.8ml,2.34mm
ol)を加えた。別に、トリス(ジベンジリデンアセト
ン)ジパラジウム(0)−クロロホルム付加物(24m
g)とトリフェニルフォスフィン(48mg)をテトラ
ヒドロフラン(6ml)に溶解し、溶液が紫から黄色に
変化したのを確認した後、このパラジウム溶液を先の反
応液に加え、7時間加熱還流した。反応液をエーテルで
希釈し、飽和塩化アンモニウム(60ml)、飽和食塩
水(60ml)で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を酢酸エチ
ル/ヘキサン(1/16)で、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付すことにより、所望の生成物(17
5.5mg,50%)が黄色油状物質として得られた。1 H-NMR (300MHz,CDCl3, TMS) δ:1.05(9H, s), 2.8
8(1H, m), 4.24(2H, m),5.91(1H, dd, J=2Hz, 16Hz),
6.29(1H, td, J=4Hz, J=16Hz),7.40(6H, m), 7.65(4H,
m)。13 C-NMR (75MHz, CDCl3) δ:143.8(s), 135.4(d),
131.2(s), 129.7(d), 127.7(d),107.6(d), 83.0(s), 7
7.8(d), 63.4(t), 26.7(q), 20.3(s)。 IR (Neat): 3292, 2105, 953, 1113, 954 cm−1。
−エチル 12−t−ブチルジフェニルシリルオキシ−
6−ヒドロキシ−2,5−ジメチル−2,4,10−ドデ
カトリエン−8−イノエートの合成 アルゴン気流下、参考例23で得られた(E)−5−t
−ブチルジフェニルシリルオキシ−3−ペンテン−1−
イン(173mg)をテトラヒドロフラン(2ml)に
溶解し、−78℃に冷却して、n−ブチルリチウム
(1.52Mヘキサン溶液、0.36mL,0.054
mmol)をゆっくり加え、−78℃で10分間撹拌し
た。その後、BF3・OEt2 (0.07ml)をゆ
っくり加え、−78℃で10分間撹拌した。これに実施
例18で得られた(2E,4Z,6S)−エチル 6,7
−エポキシ−2,5−ジメチル−2,4−ヘプタジエノ
エート(70mg)を加え、−78℃で2時間撹拌し
た。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(60ml)
を加え、酢酸エチル(100ml×3)で抽出し、硫酸
マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得ら
れた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサン(2/8)で、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより、
所望の生成物(153mg,83%)が得られた。1 H-NMR(300 MHz, CDCl3, TMS) δ:1.06(9H, s), 1.3
1(3H, t, J=7Hz), 1.74(1H, t),1.93(3H, s), 2.01(3H,
s), 3.80(3H, m), 4.26(4H, m),5.90(1H, dd, J=16Hz,
J=2Hz),6.18(1H, td, J=16Hz, J=10Hz), 6.32(1H, J=1
2Hz),7.33-7.50(7H, m), 7.64-7.74(4H, m)。13 C-NMR (75MHz, CDCl3) δ:168.3(s), 141.9(d),
141.0(s), 135.4(d), 133.1(s),129.7(d), 127.7(d), 1
24.0(d), 108.3(d), 87.0(s), 65.0(t),63.4(t), 60.8
(t), 37.9(d), 26.7(d), 21.6(q), 19.3(s),14.2(q), 1
2.5(q)。 IR (Neat): 3443, 2216, 1703, 1633, 1599, 1263, 119
2, 1113,954 cm−1。 MS(m/z): 516 (M+), 199 (100%)。 HRMS(EI) 計算値:516.2696 (C32H40O4Si(M+)として) 実測値:516.2704。
エチル 12−t−ブチルジフェニルシリルオキシ−6
−メトキシ−2,5−ジメチル−2,4,10−ドデカト
リエン−8−イノエートの合成 (2E,4Z,6R,10E)−エチル 12−t−ブチル
ジフェニルシリルオキシ−6−ヒドロキシ−2,5−ジ
メチル−2,4,10−ドデカトリエン−8−イノエー
ト(9.4mg,0.019mmol)をアセトニトリ
ル(0.2ml)に溶解し、酸化銀(4.9mg,0.
021mmol)と沃化メチル(9.0mg,0.06
4mmol)を加え、24時間加熱還流した。反応液を
セライト濾過し、濾液を減圧留去した後、酢酸エチル/
ヘキサン(1/9)で、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付すことにより、所望の生成物(3.1mg,
54%)が無色油状物質として得られた。1 H-NMR (300MHz, CDCl3, TMS) δ:1.05(9H, s), 1.3
0(3H, t, J=7Hz), 1.94(3H, s),2.00(3H, s), 3.37(3H,
s), 3.53(1H, d, J=5Hz),3.57(1H, d, J=3Hz), 4.20(5
H, m),5.88(1H, dd, J=18Hz, J=2Hz),6.15(1H, td, J=1
8Hz, J=4Hz), 7.33-7.44(6H, m),7.50(1H, d, J=12Hz),
7.64-7.69(4H, m)。 IR (Neat): 2253, 1697, 1633, 1601, 1190, 1112, 954
cm−1。 MS(m/z): 530 (M+), 32 (100%)。 HRMS(EI) 計算値:530.2852(C33H42O4Si(M+)として) 実測値:530.2850。
E)−エチル 12−t−ブチルジフェニルシリルオキ
シ−6−メトキシ−2,5−ジメチル−2,4,8,10
−ドデカテトラエノエートの合成 (2E,4Z,6R,10E)−エチル 12−t−ブチル
ジフェニルシリルオキシ−6−メトキシ−2,5−ジメ
チル−2,4,10−ドデカトリエン−8−イノエート
(9.4mg,0.018mmol)をヘキサン(2m
l)に溶解し、キノリン(4.6mg)及びリンドラー
触媒(9.4mg)を加え水素雰囲気下(1気圧)で1
時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧留
去した。得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィ
ー(10%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、所望の生
成物(3.2mg,33%)を無色油状物質として得
た。1 H-NMR (300MHz, CDCl3, TMS) δ:1.05(9H, s), 1.2
9(3H, t, J=7Hz), 1.91(3H, s),1.93(3H, s), 3.35(3H,
s), 3.38-3.47(2H,m),4.10(2H, q, J=7Hz), 4.26(3H,
m), 5.50(1H, t, J=10Hz),5.80(1H, td, J=18Hz, 4Hz),
6.10(1H, t, J=10Hz),6.20(1H, d, J=12Hz), 6.50(1H,
dd, J=18Hz, 2Hz),7.40(6H, m), 7.55(1H, d, J=12H
z), 7.64(4H, m)。13 C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ:168.6(s), 146.2(s),
135.5(d), 133.6(d), 132.5(s),130.3(d), 129.6(d),
128.2(d), 127.6(d), 126.1(s),124.7(d), 123.0(d), 7
4.5(t), 64.5(t), 60.4(t), 58.8(q),40.1(d), 26.7
(q), 21.4(q), 19.1(q), 14.3(q), 12.4(q)。 MS (m/z): 532 (M+), 69 (100%)。 HRMS (EI) 計算値:532.3009 (C33H44O4Si(M+)として) 実測値:532.3038。
便な合成方法を提供するためのボンクレキン酸前駆体で
あるボンクレキン酸C1〜C10セグメント(ボンクレ
キン酸分子の左半分)とボンクレキン酸C11〜C22
セグメント(ボンクレキン酸分子の右半分)の実用的で
且つ効率的な製造方法を提供するものであり、本発明の
方法によれば、ボンクレキン酸の大量供給が可能となる
ので、今後アポトーシスの研究が飛躍的に進展すること
が予想され、また、誘導体合成により多くの疾患の治療
薬にも発展しうる可能性も充分考えられるので、斯業に
貢献するところ甚だ大なる発明である。
Claims (72)
- 【請求項1】 下記(1)〜(8)の工程を含んでなる
ボンクレキン酸のC 1〜C10セグメントの製造方法。 (1)一般式[1] 【化1】 [式中、R1は、 【化2】 (但し、R2は、ベンジル基、イソプロピル基又はメチ
ル基を表し、R3,R4はそれぞれ独立して水素原子又
はフェニル基を表す。)又は 【化3】 を表す。]で示される化合物を、一般式[2] 【化4】 (式中、R5は、t−ブチルジフェニルシリル基、トリ
イソプロピルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基、
トリエチルシリル基、トリメチルシリル基、p−メトキ
シフェニルメチル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニ
ル基、メトキシメチル基、アセチル基又はメトキシエト
キシメチル基を表し、X1はハロゲン原子を表す。)で
示される化合物と反応させて、一般式[3] 【化5】 (式中、R1,R5は前記と同じ。)で示される化合物
とする工程。 (2)上記(1)で得られた一般式[3]で示される化
合物を還元して、一般式[4] 【化6】 (式中、R5は前記と同じ。)で示されるアルコール体
とする工程。 (3)上記(2)で得られたアルコール体を酸化して、
一般式[5] 【化7】 (式中、R5は前記と同じ。)で示されるアルデヒド体
とした後、一般式[6] 【化8】 (式中、R8,R9はそれぞれ独立してアルキル基を表
す。また、R8とR9とが一緒になってアルキレン基を
形成していてもよい。)で示されるジクロロメチルボロ
ニックエステルと反応させて、一般式[7] 【化9】 (式中、R5,R8及びR9は前記と同じ。)で示され
るボロニックエステル体とする工程。 (4)上記(3)で得られたボロニックエステル体を、
一般式[8] 【化10】 (式中、R6は、t−ブチルジフェニルシリル基、トリ
イソプロピルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基、
トリエチルシリル基、トリメチルシリル基、p−メトキ
シフェニルメチル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニ
ル基、メトキシメチル基、アセチル基又はメトキシエト
キシメチル基を表す。)で示される化合物と反応させ
て、一般式[9] 【化11】 (式中、R5,R6は前記と同じ。但し、R5≠R6)
で示されるカップリング体とする工程。 (5)上記(4)で得られたカップリング体を、一般式
[10] 【化12】 (式中、R7は、t−ブチルジフェニルシリル基、トリ
イソプロピルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基、
トリエチルシリル基、トリメチルシリル基、p−メトキ
シフェニルメチル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニ
ル基、メトキシメチル基、アセチル基又はメトキシエト
キシメチル基を表し、X2はハロゲン原子を表す。)で
示される化合物と反応させて、一般式[11] 【化13】 (式中、R5,R6及びR7は前記と同じ。但し、R5
≠R6且つR5≠R7)で示される化合物とする工程。 (6)上記(5)で得られた一般式[11]で示される
化合物の10位の水酸基の保護基R5を脱保護して、一
般式[12] 【化14】 (式中、R6,R7は前記と同じ。)で示されるアリル
アルコール体とする工程。 (7)上記(6)で得られ
たアリルアルコール体の水酸基をハロゲン置換して、一
般式[13] 【化15】 (式中、X3はハロゲン原子を表し、R6,R7は前記
と同じ。)で示されるハロゲン体とする工程。 (8)上記(7)で得られたハロゲン体を一般式[1
4] 【化16】 (式中、R10は低級アルキル基又はアリール基を表
し、Mはアルカリ金属原子を表す。)で示されるスルフ
ィン酸塩と反応させて、一般式[15] 【化17】 (式中、R6,R7及びR10は前記と同じ。)で示さ
れるスルホン体とする工程。 - 【請求項2】 前記(1)の工程において、一般式
[1]で示される化合物をリチオ化又はナトリウム化し
た後、一般式[2]で示される化合物と反応させて、一
般式[3]で示される化合物とする請求項1に記載の製
造方法。 - 【請求項3】 前記(2)の工程において、一般式
[3]で示される化合物を水素化リチウムアルミニウム
で還元して一般式[4]で示される化合物とする請求項
1又は2に記載の製造方法。 - 【請求項4】 前記(3)の工程において、一般式
[4]で示されるアルコール体を塩化オキサリル及びジ
メチルスルホキシド並びに塩基と反応させて一般式
[5]で示されるアルデヒド体とした後、一般式[6]
で示されるジクロロメチルボロニックエステルと反応さ
せて、一般式[7]で示されるボロニックエステル体と
する請求項1〜3の何れかに記載の製造方法。 - 【請求項5】 アルデヒド体を無水塩化クロム及び無水
ヨウ化リチウムの存在下、ジクロロメチルボロニックエ
ステルと反応させる請求項4に記載の製造方法。 - 【請求項6】 前記(4)の工程において、一般式
[7]で示されるボロニックエステル体をパラジウム錯
体触媒及びアルカリの存在下、一般式[8]で示される
化合物と反応させて一般式[9]で示されるカップリン
グ体とする請求項1〜5の何れかに記載の製造方法。 - 【請求項7】 前記(5)の工程において、一般式
[9]で示されるカップリング体を塩基の存在下、一般
式[10]で示される化合物と反応させて一般式[1
1]で示される化合物とする請求項1〜6の何れかに記
載の製造方法。 - 【請求項8】 前記(7)の工程において、アリルアル
コール体の水酸基を四塩化炭素とトリフェニルホスフィ
ンを用いて塩素置換して一般式[13]で示されるハロ
ゲン体とする請求項1〜7の何れかに記載の製造方法。 - 【請求項9】 一般式[1] 【化18】 [式中、R1は、 【化19】 (但し、R2は、ベンジル基、イソプロピル基又はメチ
ル基を表し、R3,R4はそれぞれ独立して水素原子又
はフェニル基を表す。)又は 【化20】 を表す。]で示される化合物をリチオ化又はナトリウム
化した後、一般式[2] 【化21】 (式中、R5は、t−ブチルジフェニルシリル基、トリ
イソプロピルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基、
トリエチルシリル基、トリメチルシリル基、p−メトキ
シフェニルメチル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニ
ル基、メトキシメチル基、アセチル基又はメトキシエト
キシメチル基を表し、X1はハロゲン原子を表す。)で
示される化合物と反応させることを特徴とする、一般式
[3] 【化22】 (式中、R1,R5は前記と同じ。)で示される化合物
の製造方法。 - 【請求項10】 R1が、 【化23】 であり、R5がt−ブチルジフェニルシリル基であり、
X1が沃素である請求項9に記載の製造方法。 - 【請求項11】 一般式[3] 【化24】 [式中、R1は、 【化25】 (但し、R2は、ベンジル基、イソプロピル基又はメチ
ル基を表し、R3,R4はそれぞれ独立して水素原子又
はフェニル基を表す。)又は 【化26】 を表し、R5は、t−ブチルジフェニルシリル基、トリ
イソプロピルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基、
トリエチルシリル基、トリメチルシリル基、p−メトキ
シフェニルメチル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニ
ル基、メトキシメチル基、アセチル基又はメトキシエト
キシメチル基を表す。]で示される化合物。 - 【請求項12】 一般式[3] 【化27】 [式中、R1は、 【化28】 (但し、R2は、ベンジル基、イソプロピル基又はメチ
ル基を表し、R3,R4はそれぞれ独立して水素原子又
はフェニル基を表す。)又は 【化29】 を表し、R5は、t−ブチルジフェニルシリル基、トリ
イソプロピルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基、
トリエチルシリル基、トリメチルシリル基、p−メトキ
シフェニルメチル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニ
ル基、メトキシメチル基、アセチル基又はメトキシエト
キシメチル基を表す。]で示される化合物を還元するこ
とを特徴とする、一般式[4] 【化30】 (式中、R5は前記と同じ。)で示される化合物の製造
方法。 - 【請求項13】 水素化リチウムアルミニウムで還元す
る請求項12に記載の製造方法。 - 【請求項14】 一般式[4] 【化31】 (式中、R5は、t−ブチルジフェニルシリル基、トリ
イソプロピルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基、
トリエチルシリル基、トリメチルシリル基、p−メトキ
シフェニルメチル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニ
ル基、メトキシメチル基、アセチル基又はメトキシエト
キシメチル基を表す。)で示される化合物。 - 【請求項15】 一般式[4] 【化32】 (式中、R5は、t−ブチルジフェニルシリル基、トリ
イソプロピルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基、
トリエチルシリル基、トリメチルシリル基、p−メトキ
シフェニルメチル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニ
ル基、メトキシメチル基、アセチル基又はメトキシエト
キシメチル基を表す。)で示される化合物を塩化オキサ
リル及びジメチルスルホキシド並びに塩基と反応させ
て、一般式[5] 【化33】 (式中、R5は前記と同じ。)で示されるアルデヒド体
とした後、一般式[6] 【化34】 (式中、R8,R9はそれぞれ独立してアルキル基を表
す。また、R8とR9とが一緒になってアルキレン基を
形成していてもよい。)で示されるジクロロメチルボロ
ニックエステルと反応させることを特徴とする、一般式
[7] 【化35】 (式中、R5,R8及びR9は前記と同じ。)で示され
る化合物の製造方法。 - 【請求項16】 アルデヒド体を無水塩化クロム及び無
水ヨウ化リチウムの存在下、ジクロロメチルボロニック
エステルと反応させる請求項15に記載の製造方法。 - 【請求項17】 一般式[5] 【化36】 (式中、R5は、t−ブチルジフェニルシリル基、トリ
イソプロピルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基、
トリエチルシリル基、トリメチルシリル基、p−メトキ
シフェニルメチル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニ
ル基、メトキシメチル基、アセチル基又はメトキシエト
キシメチル基を表す。)で示される化合物。 - 【請求項18】 一般式[7] 【化37】 (式中、R5は、t−ブチルジフェニルシリル基、トリ
イソプロピルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基、
トリエチルシリル基、トリメチルシリル基、p−メトキ
シフェニルメチル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニ
ル基、メトキシメチル基、アセチル基又はメトキシエト
キシメチル基を表し、R8,R9はそれぞれ独立してア
ルキル基を表す。また、R8とR9とが一緒になってア
ルキレン基を形成していてもよい。)で示される化合物 - 【請求項19】 一般式[7] 【化38】 (式中、R5は、t−ブチルジフェニルシリル基、トリ
イソプロピルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基、
トリエチルシリル基、トリメチルシリル基、p−メトキ
シフェニルメチル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニ
ル基、メトキシメチル基、アセチル基又はメトキシエト
キシメチル基を表し、R8,R9はそれぞれ独立してア
ルキル基を表す。また、R8とR9とが一緒になってア
ルキレン基を形成していてもよい。)で示される化合物
をパラジウム錯体触媒及びアルカリの存在下、一般式
[8] 【化39】 (式中、R6は、t−ブチルジフェニルシリル基、トリ
イソプロピルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基、
トリエチルシリル基、トリメチルシリル基、p−メトキ
シフェニルメチル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニ
ル基、メトキシメチル基、アセチル基又はメトキシエト
キシメチル基を表す。)で示される化合物と反応させる
ことを特徴とする、一般式[9] 【化40】 (式中、R5,R6は前記と同じ。)で示される化合物
の製造方法。 - 【請求項20】 一般式[9] 【化41】 (式中、R5,R6は、それぞれ独立してt−ブチルジ
フェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、t−ブ
チルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチ
ルシリル基、p−メトキシフェニルメチル基、ベンジル
基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、アセ
チル基又はメトキシエトキシメチル基を表す。)で示さ
れる化合物。 - 【請求項21】R5がt−ブチルジフェニルシリル基で
あり、R6がp−メトキシフェニルメチル基である請求
項20に記載の化合物。 - 【請求項22】 一般式[9] 【化42】 (式中、R5,R6は、それぞれ独立してt−ブチルジ
フェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、t−ブ
チルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチ
ルシリル基、p−メトキシフェニルメチル基、ベンジル
基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、アセ
チル基又はメトキシエトキシメチル基を表す。)で示さ
れる化合物を塩基の存在下、一般式[10] 【化43】 (式中、R7は、t−ブチルジフェニルシリル基、トリ
イソプロピルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基、
トリエチルシリル基、トリメチルシリル基、p−メトキ
シフェニルメチル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニ
ル基、メトキシメチル基、アセチル基又はメトキシエト
キシメチル基を表し、X2はハロゲン原子を表す。)で
示される化合物と反応させることを特徴とする、一般式
[11] 【化44】 (式中、R5,R6及びR7は前記と同じ。)で示され
る化合物の製造方法。 - 【請求項23】 R5がt−ブチルジフェニルシリル基
であり、R6がp−メトキシフェニルメチル基であり、
R7がメトキシメチル基である請求項22に記載の製造
方法。 - 【請求項24】 一般式[11] 【化45】 (式中、R5,R6及びR7はそれぞれ独立してt−ブ
チルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、
t−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、ト
リメチルシリル基、p−メトキシフェニルメチル基、ベ
ンジル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル
基、アセチル基又はメトキシエトキシメチル基を表
す。)で示される化合物。 - 【請求項25】 R5がt−ブチルジフェニルシリル基
であり、R6がp−メトキシフェニルメチル基であり、
R7がメトキシメチル基である請求項24に記載の化合
物。 - 【請求項26】 一般式[11] 【化46】 (式中、R5,R6及びR7はそれぞれ独立してt−ブ
チルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、
t−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、ト
リメチルシリル基、p−メトキシフェニルメチル基、ベ
ンジル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル
基、アセチル基又はメトキシエトキシメチル基を表
す。)で示される化合物の10位の水酸基の保護基R5
を脱保護することを特徴とする、一般式[12] 【化47】 (式中、R6,R7は前記と同じ。)で示される化合物
の製造方法。 - 【請求項27】 一般式[11]で示される化合物の1
0位の水酸基の保護基R5がt−ブチルジフェニルシリ
ル基であり、テトラブチルアンモニウムフルオリドを用
いてこれを脱保護する請求項26に記載の製造方法。 - 【請求項28】 一般式[12] 【化48】 (式中、R6,R7はそれぞれ独立してt−ブチルジフ
ェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、t−ブチ
ルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチル
シリル基、p−メトキシフェニルメチル基、ベンジル
基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、アセ
チル基又はメトキシエトキシメチル基を表す。)で示さ
れる化合物。 - 【請求項29】 一般式[12] 【化49】 (式中、R6,R7はそれぞれ独立してt−ブチルジフ
ェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、t−ブチ
ルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチル
シリル基、p−メトキシフェニルメチル基、ベンジル
基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、アセ
チル基又はメトキシエトキシメチル基を表す。)で示さ
れる化合物の水酸基をハロゲン置換することを特徴とす
る、一般式[13] 【化50】 (式中、X3はハロゲン原子を表し、R6,R7は前記
と同じ。)で示される化合物の製造方法。 - 【請求項30】 四塩化炭素とトリフェニルホスフィン
を用いて塩素置換する請求項29に記載の製造方法。 - 【請求項31】 一般式[13] 【化51】 (式中、R6,R7はそれぞれ独立してt−ブチルジフ
ェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、t−ブチ
ルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチル
シリル基、p−メトキシフェニルメチル基、ベンジル
基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、アセ
チル基又はメトキシエトキシメチル基を表し、X3はハ
ロゲン原子を表す。)で示される化合物。 - 【請求項32】 R6がp−メトキシフェニルメチル基
であり、R7がメトキシメチル基であり、X3が塩素原
子である請求項31に記載の化合物。 - 【請求項33】 一般式[13] 【化52】 (式中、R6,R7はそれぞれ独立してt−ブチルジフ
ェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、t−ブチ
ルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチル
シリル基、p−メトキシフェニルメチル基、ベンジル
基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、アセ
チル基又はメトキシエトキシメチル基を表し、X3はハ
ロゲン原子を表す。)で示される化合物を一般式[1
4] 【化53】 (式中、R10は低級アルキル基又はアリール基を表
し、Mはアルカリ金属原子を表す。)で示されるスルフ
ィン酸塩と反応させることを特徴とする、一般式[1
5] 【化54】 (式中、R6,R7及びR10は前記と同じ。)で示さ
れる化合物の製造方法。 - 【請求項34】 一般式[15] 【化55】 (式中、R6,R7はそれぞれ独立してt−ブチルジフ
ェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、t−ブチ
ルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチル
シリル基、p−メトキシフェニルメチル基、ベンジル
基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、アセ
チル基又はメトキシエトキシメチル基を表し、R10は
低級アルキル基又はアリール基を表す。)で示される化
合物。 - 【請求項35】 R6がp−メトキシフェニルメチル基
であり、R7がメトキシメチル基であり、R10がフェ
ニル基である請求項34に記載の化合物。 - 【請求項36】 下記(11)〜(18)の工程を含ん
でなるボンクレキン酸のC11〜C22セグメントの製
造法。 (11)一般式[21] 【化56】 (式中、R11は水酸基の保護基を表す。)で示される
化合物を還元して、一般式[22] 【化57】 (式中、R11は前記と同じ。)で示されるフラノール
体とする工程。 (12)上記(11)で得られた一般式[22]で示さ
れるフラノール体を一般式[23] 【化58】 (式中、R12はアルキル基、アリール基又はアラルキ
ル基を表す。)で示されるホスホランと反応させて、一
般式[24] 【化59】 (式中、R11,R12は前記と同じ。)で示される化
合物とする工程。 (13)上記(12)で得られた一般式[24]で示さ
れる化合物の7位の水酸基の保護基を脱保護して、一般
式[25] 【化60】 (式中、R12は前記と同じ。)で示されるジヒドロキ
シ体とする工程。 (14)上記(13)で得られた一般式[25]で示さ
れるジヒドロキシ体の7位の水酸基をトシル化、メシル
化又はハロゲン置換して、一般式[26] 【化61】 (式中、X11はトシルオキシ基、メシルオキシ基又は
ハロゲン原子を表し、R 12は前記と同じ。)で示され
る化合物とする工程。 (15)上記(14)で得られた一般式[26]で示さ
れる化合物を塩基で処理して、一般式[27] 【化62】 (式中、R12は前記と同じ。)で示される6,7−エ
ポキシ体とする工程。 (16)上記(15)で得られた一般式[27]で示さ
れる6,7−エポキシ体を一般式[28] 【化63】 (式中、R13は水酸基の保護基を表す。)で示される
化合物と反応させて、一般式[29] 【化64】 (式中、R12,R13は前記と同じ。)で示される化
合物とする工程。 (17)上記(16)で得られた一般式[29]で示さ
れる化合物の6位の水酸基をメチル化して、一般式[3
0] 【化65】 (式中、R12,R13は前記と同じ。)で示される化
合物とする工程。 (18)上記(17)で得られた一般式[30]で示さ
れる化合物の三重結合を部分水素化して、一般式[3
1] 【化66】 (式中、R12,R13は前記と同じ。)で示される化
合物とする工程。 - 【請求項37】 前記(11)の工程において、一般式
[21]で示される化合物を金属水素化物で還元して一
般式[22]で示されるフラノール体とする、請求項3
6に記載の製造法。 - 【請求項38】 前記(14)の工程において、一般式
[25]で示されるジヒドロキシ体の7位の水酸基をト
シル化して、一般式[26]で示される化合物とする、
請求項36又は37に記載の製造法。 - 【請求項39】 前記(16)の工程において、一般式
[28]で示される化合物をリチオ化又はマグネシウム
化した後、一般式[27]で示される6,7−エポキシ
体と反応させる、請求項36〜38の何れかに記載の製
造法。 - 【請求項40】 前記(18)の工程において、一般式
[30]で示される化合物の三重結合をリンドラー触媒
を用いて部分水素化して、一般式[31]で示される化
合物とする請求項36〜39の何れかに記載の製造法。 - 【請求項41】 一般式[21] 【化67】 (式中、R11は水酸基の保護基を表す。)で示される
化合物を還元することを特徴とする、一般式[22] 【化68】 (式中、R11は前記と同じ。)で示される化合物の製
造法。 - 【請求項42】 金属水素化物で還元する、請求項41
に記載の製造法。 - 【請求項43】 一般式[22] 【化69】 (式中、R11は水酸基の保護基を表す。)で示される
化合物。 - 【請求項44】 一般式[22]において、R11がト
リチル基又はt−ブチルジメチルシリル基である請求項
43に記載の化合物。 - 【請求項45】 一般式[22] 【化70】 (式中、R11は水酸基の保護基を表す。)で示される
化合物を一般式[23] 【化71】 (式中、R12はアルキル基、アリール基又はアラルキ
ル基を表す。)で示されるホスホランと反応させること
を特徴とする、一般式[24] 【化72】 (式中、R11,R12は前記と同じ。)で示される化
合物の製造法。 - 【請求項46】 一般式[24] 【化73】 (式中、R11は水酸基の保護基を表し、R12はアル
キル基、アリール基又はアラルキル基を表す。)で示さ
れる化合物 - 【請求項47】 一般式[24]において、R11がト
リチル基又はt−ブチルジメチルシリル基で、R12が
アルキル基である請求項46に記載の化合物。 - 【請求項48】 一般式[24] 【化74】 (式中、R11は水酸基の保護基を表し、R12はアル
キル基、アリール基又はアラルキル基を表す。)で示さ
れる化合物の7位の水酸基の保護基を酸触媒の存在下に
脱保護することを特徴とする、一般式[25] 【化75】 (式中、R12は前記と同じ。)で示される化合物の製
造法。 - 【請求項49】 R11がトリチル基である請求項48
に記載の製造法。 - 【請求項50】 一般式[24] 【化76】 (式中、R11は水酸基の保護基を表し、R12はアル
キル基、アリール基又はアラルキル基を表す。)で示さ
れる化合物の7位の水酸基の保護基をテトラブチルアン
モニウムフルオリドで脱保護することを特徴とする、一
般式[25] 【化77】 (式中、R12は前記と同じ。)で示される化合物の製
造法。 - 【請求項51】 R11がt−ブチルジメチルシリル基
又はt−ブチルジフェニルシリル基である請求項50に
記載の製造法。 - 【請求項52】 一般式[25] 【化78】 (式中、R12はアルキル基、アリール基又はアラルキ
ル基を表す。)で示される化合物。 - 【請求項53】 一般式[25]において、R12がア
ルキル基である請求項52に記載の化合物。 - 【請求項54】 一般式[25] 【化79】 (式中、R12はアルキル基、アリール基又はアラルキ
ル基を表す。)で示される化合物の7位の水酸基をトシ
ル化、メシル化又はハロゲン置換することを特徴とす
る、一般式[26] 【化80】 (式中、X11はトシルオキシ基、メシルオキシ基又は
ハロゲン原子を表し、R 12は前記と同じ。)で示され
る化合物の製造法。 - 【請求項55】 一般式[25]で示される化合物の7
位の水酸基をトシル化して、一般式[26]で示される
化合物とする、請求項54に記載の製造法。 - 【請求項56】 一般式[26] 【化81】 (式中、X11はトシルオキシ基、メシルオキシ基又は
ハロゲン原子を表し、R 12はアルキル基、アリール基
又はアラルキル基を表す。)で示される化合物 - 【請求項57】 一般式[26]において、X11がト
シルオキシ基で、R 12がアルキル基ある請求項56に
記載の化合物。 - 【請求項58】 一般式[26] 【化82】 (式中、X11はトシルオキシ基、メシルオキシ基又は
ハロゲン原子を表し、R 12はアルキル基、アリール基
又はアラルキル基を表す。)で示される化合物を塩基で
処理することを特徴とする、一般式[27] 【化83】 (式中、R12は前記と同じ。)で示される化合物の製
造法。 - 【請求項59】 X11がトシルオキシ基である請求項
58に記載の製造法。 - 【請求項60】 一般式[27] 【化84】 (式中、R12はアルキル基、アリール基又はアラルキ
ル基を表す。)で示される化合物 - 【請求項61】 一般式[27] 【化85】 (式中、R12はアルキル基、アリール基又はアラルキ
ル基を表す。)で示される化合物を一般式[28] 【化86】 (式中、R13は水酸基の保護基を表す。)で示される
化合物と反応させることを特徴とする、一般式[29] 【化87】 (式中、R12,R13は前記と同じ。)で示される化
合物の製造法。 - 【請求項62】 一般式[28]で示される化合物をリ
チオ化又はマグネシウム化した後、一般式[27]で示
される化合物と反応させる、請求項61に記載の製造
法。 - 【請求項63】 一般式[28]で示される化合物をリ
チオ化した後、一般式[27]で示される化合物と反応
させる、請求項61に記載の製造法。 - 【請求項64】 一般式[29] 【化88】 (式中、R12はアルキル基、アリール基又はアラルキ
ル基を表し、R13は水酸基の保護基を表す。)で示さ
れる化合物。 - 【請求項65】 R12がアルキル基で、R13がt−
ブチルジフェニルシリル基である請求項64に記載の化
合物。 - 【請求項66】 一般式[29] 【化89】 (式中、R12はアルキル基、アリール基又はアラルキ
ル基を表し、R13は水酸基の保護基を表す。)で示さ
れる化合物の6位の水酸基をメチル化することを特徴と
する、一般式[30] 【化90】 (式中、R12,R13は前記と同じ。)で示される化
合物の製造法。 - 【請求項67】 一般式[30] 【化91】 (式中、R12はアルキル基、アリール基又はアラルキ
ル基を表し、R13は水酸基の保護基を表す。)で示さ
れる化合物 - 【請求項68】 R12がアルキル基で、R13がt−
ブチルジフェニルシリル基である請求項67に記載の化
合物。 - 【請求項69】 一般式[30] 【化92】 (式中、R12はアルキル基、アリール基又はアラルキ
ル基を表し、R13は水酸基の保護基を表す。)で示さ
れる化合物の三重結合を部分水素化することを特徴とす
る、一般式[31] 【化93】 (式中、R12,R13は前記と同じ。)で示される化
合物の製造法。 - 【請求項70】 リンドラー触媒を用いて三重結合を部
分水素化する請求項69に記載の製造法。 - 【請求項71】 一般式[31] 【化94】 (式中、R12はアルキル基、アリール基又はアラルキ
ル基を表し、R13は水酸基の保護基を表す。)で示さ
れる化合物。 - 【請求項72】 R12がアルキル基で、R13がt−
ブチルジフェニルシリル基である請求項71に記載の化
合物。
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