JPH02255654A

JPH02255654A - プロスタグランジンｅ誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPH02255654A
Application number: JP1075213A
Authority: JP
Inventors: Takashi Takahashi; 孝志高橋; Kyoji Yamamoto; 山本　経二
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-03-29
Filing date: 1989-03-29
Publication date: 1990-10-16

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、一般式［式中、すべての記号は、後記と同じ意味を表わす。コで示される化合物およびその鏡像体あるいはそれらの任
意の割合の混合物の製造方法に関する。

更に詳しく言えば、４−置換−２−シクロペンテン−１
−オン類に有機亜鉛化合物を１．４−共役付加反応させ
、かかる中間体にさらに不飽和化合物を反応させること
によるプロスタグランジンＥ誘導体の製造法に関するも
のである。

［発明の背１］従来より、ＰＧ類の代表的な合成法として（１）　Ｃｏ
ｒｅｙラクトンを経由する方法（特公昭５７−６１２７
６号）や、（２）１．４−共役付加による方法（特公昭６４−７０
６３号）等が知られており、より少ない反応工程で収率
のよい方法を見い出すべく、鋭意研究がなされてきた。

［従来の技術］例えば、特公昭６４−７０６３号では、下記工程式に示
すような、１，４−共役付加の方法が開示されている。

工程式中、Ｒｌａはトリ（Ｃ１〜ｃ７＞炭化水素シリル
基または水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形
成する基を表わし、Ｒ２ａは置換もしくは非置換のＣ２
〜Ｃ１ｏアルキル基またはアルケニル基を表わし、Ｑ、
はハロゲン、シアン、フェニルチオまたは１−ペンチニ
ル基を表わし、Ｚａはエチニレン、トランス−またはシ
ス−ビニレン基を表わし、Ｒ５ａは置換もしくは非置換
の０１〜Ｃ６アルキル基を表わし、Ｘａはハロゲンまた
はトシル基を表わす。

［従来技術との比較］本発明の方法では、有機亜鉛化合物を用いることにより
、α−鎖を導入する際に、スズ化合物等の金属塩および
トリフェニルホスフィンのような精製困難な試薬を加え
る必要がなく、従って反応系が単純化され、分離、精製
が容易となる。

また、本発明の方法においては、式（Ｉ［Ｉ）中のＤが
シス−ビニレン基の場合は、式（ＩＩＩ）の化合物が立
体異性体の混合物であっても一般式（Ｉ）中の１５位に
おける立体配置は、一方の異性体のみの化合物が得られ
るということが確認されている。

［発明の構成］本発明は、一般式［式中、Ｒ１は−Ｈ１またはＴＨＰ　（テトラヒドロピ
ラニル）基、トリアルキルシリル基、メトキシジメチル
メチル（×ｏ−）基、トリアリルシリル基またはシアリ
アルキルシリル基などの水酸基の保護基を表わす、］で表わされる４−置換−２−シクロペンテン−１−オン
類またはその鏡像体あるいはそれらの任意の割合の混合
物を、（ｉ）一般式［式中、Ｒ２は−Ｈ，ＴＨＰ　（テトラヒドロピラニル
）基、トリアルキルシリル基、メトキシジメチルメチル
（×ｏ−）基、トリアリルシリル基またはジアリルアル
キルシリル基などの水酸基の保護基を表わし、Ｒ３は単結合または炭素数１〜４のアルキレン基を表わ
し、Ｒ４は　■　炭素数１〜７のアルキル基、■　炭素数４
〜７のシクロアルキル基、■　炭素数１〜７のアルキル
基で置換されている炭素数４〜７のシクロアルキル基、 ■　フェニル基またはフェノキシ基、または ■　炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子またはトリハロメチル基で置換されているフェニル基またはフェノキシ基を表わし、Ｄはシス−ビニレンまたはトランス−ビニレン基を表わ
す。］で表わされる有機リチウム化合物と、一般式％式％）［式中、Ｘｌはハロゲン原子を表わす。］で表わされる
亜鉛化合物とメチルリチウムとから得られる有機亜鉛化
合物と反応させるか、あるいは（ｉｔ）　　一般式（ＩＩＩ）で表わされる有機リチウ
ム化合物と、一般式［式中、Ｒ６は炭素数１〜４のアルキル基を表わす、］で表わされる亜鉛化合物とから得られる有機亜鉛化合物
と反応させ、続いて、一般式％式％［式中、×２はハロゲン原子、トシル基またはメシル基
を表わし、Ａはトランス−ビニレン、シス−ビニレン基
またはエチニレン基を表わし、Ｒ５は■　−Ｈ ■　炭素数１〜４のアルキル基、 ■　炭素数４〜７のシクロアルキル基、■　炭素数１〜
７のアルキル基で置換されている炭素数４〜７のシクロ
アルキル基または ■式％式％［式中、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３およびＲ５４は、同じ
かまたは異なっており、それぞれ−Ｈまたは炭素数１〜
４のアルキル基で示される基を表わす。コで示される不
飽和化合物と反応させることを特徴とする、一般式１式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。］で示される化合物およびその鏡象体またはそれらの任意
の割合の混合物であるＰＧＥ誘導体の製造方法である。

一般式（Ｉ）中、ＲおよびＲ２が表わすトリアルキルシ
リル基としては、例えばトリメチルシリル、トリエチル
シリル、トリイソプロピルシリルおよびｔ−ブチルジメ
チルシリル基が挙げられ、トリアリルシリル基としては
、トリフェニルシリル基、トリトリルシリル基およびト
リナフチルシリル基が挙げられ、ジアリルアルキルシリ
ル基としてはジフェニル−１−ブチル基が挙げられる。

Ｒ１およびＲ２としては、水素原子、ＴＨＰ、ｔ−ブチ
ルジメチルシリル、メトキシジメチルメチル（Ｘ□−）
、トリフェニルシリルおよびジフェニル−ｔ−ブチル基
が好ましい。

一般式（Ｉ）中のＲ３が表わす炭素数１〜４のアルキレ
ン基としては、メチレン、エチレン、トリメチレンおよ
びテトラメチレン基およびこれらの異性体が挙げられる
。

一般式（〕）中のＲ４が表わす炭素数１〜７のアルキル
基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペン
チル、ヘキシルおよびヘプチル基およびこれらの異性体
が挙げられ、この用語の範囲内ニ一般式（Ｉ　）　中（
７）Ｒ５、−１［（ＩＶ−ｂ　）　中のＲ６および一般
式（Ｖ）中のＲ５１〜Ｒ５４が表わす炭素数１〜４のア
ルキル基も含まれる。

一般式（Ｉ＞中、ＲおよびＲ５が表わす炭素数４〜７の
シクロアルキル基としては、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル基が挙げられる
。

Ｒ３とＲ４が一緒になって表わす基のうち特に好ましい
ものとしては、１．１−ジメブルペンタン、ペンタン、
２−メチルヘキサン、シクロペンチル、ベンジル、フェ
ノキシメチル、が挙げられる。

一般式（Ｉ＞中、Ａとしてはトランス−ビニレン、シス
−ビニレン、エチニレン基が挙げられ、いずれも好まし
い。

一般式（Ｉ＞中、Ｄとしてはトランス−ビニレン、シス
−ビニレン基のいずれも好ましい。

一般式（ＩＶ−ａ）中、×１の表わすハロゲン原子とし
ては、塩素、フッ素、ヨウ素、臭素原子が挙げられ、特
に塩素原子が好ましい。

一般式（Ｖ）中、Ｘ２のハロゲン原子としては、臭素、
ヨウ素原子が挙げられ、特にヨウ素原子が好ましい。

［本発明の製造方法］本発明の製造方法は一般式（ｎ］で表わされる４−ｆｆ
ｌ換−２−シクロペンテン−１−オン類を一般式（１）
で表わされる有機リチウム化合物と、一般式（ＩＶ−ａ
）で表わされる亜鉛化合物とメチルリチウムとから得ら
れる有機亜鉛化合物と反応させるか、または一般式（Ｉ
Ｉ）で表わされる有機リチウム化合物と一般式（ＩＶ−
ｂ）で表わされる亜鉛化合物から得られる有機亜鉛化合
物と反応させ、さらに、一般式［Ｖ］で示される不飽和
化合物と非プロトン性不活性有機媒体の存在下、反応さ
せることにより実施される。

反応温度は一１００℃〜２０℃で行なわれ、−７８℃〜
Ｏ℃が特に好ましい。

反応時間は、反応温度により異なるが、通常、−７８℃
〜−２０℃では約３時間反応させれば充分である。

反応は有機媒体の存在下、に行なわれる。有機媒体とし
ては反応温度下において液状であって、反応試剤とは反
応しない不活性の非プロトン性の有機媒体が用いられる
。

かかる非プロトン性不活性有機媒体としては、例えばペ
ンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンの如き飽
和炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンの如き芳
香族炭化水素類、ＴＨＥ、ジエチルエーテルの如きエー
テル系溶剤等が挙げられる。

この場合、一般式［１［１］中のＤがシス−ビニレン基
の場合は、この化合物として立体異性体の混合物を用い
ても選択的に最終化合物の１５位の立体は、一方の立体
異性体の化合物のみ得ることができ、さらにこの生成物
を既知の方法［Ｊ、　Ｇ。

Ｍｉｌｌｅｒ、　Ｗ、　ＫｕｒＺ、に、　Ｇ、　Ｕｎｔ
ｃｈ、　Ｇ、　５ｔｏｒｋ　；　Ｊ。

Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、、　９６．６７７４
（１９７４）］によりＤがトランス−ビニレン基である
化合物に変換することができる。

また、一般式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２が水素原子以外の基
を表わす場合には、加水分解することにより、Ｒ１、Ｒ
２が水素原子を表わす目的のＰＧＥ誘導体が得られる。

加水分解反応は公知であり、例えば水と混和しうる有機
溶媒（例えば、エーテル、メタノール）中、酸（例えば
、塩酸、硫酸、酢酸）を用いて、室温から８０℃で行な
われる。

［参考例および実施例］次に、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、
本発明はこれらに限定されるものではない。

クロマトグラフィによる分離の箇所に記載されているカ
ッコ内の溶媒は使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し
、割合は体積比を表わす。

［実施例１］９−オキソ−１１（Ｒ）’、　１５　（Ｓ）−ビス（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）プロスタ−５−イン、
１３−トランスーエノイツクアシツドメチルエステルＥ−１−ヨード−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１
−オクテン（２０９ＩＲｇ）の乾燥ヘキサン（５ｄ）溶
液に、−７８℃においてｔ−ブチルリチウム（０，３ａ
ｄりを加え、−７８℃〜−５５℃で約１時間攪拌した。

また、塩化亜鉛−ＴＭＥＤＡ　（テトラメチルエチルジ
アミン）錯体（１４８ｑ）を乾燥ＴＨＥ溶液（５ｄ）に
溶かし、−２０℃においてさらにメチルリチウム（０，
７ｄ）を加え透明溶液とした。

この反応液に、さきに調整したリチオ化された側鎖（Ｅ
−１−リチウム−３−ｔ−ブチルジメチルシロキサン−
１−オクテン）をステンレスチューブを用いて上記の透
明溶液に加え、−７８℃〜−５５℃の間で約１時間攪拌
した。

この反応液に、４−１−ブチルジメチルシロキサン−２
−シクロベンチノン（８１ａｙ）の乾燥ＴＨＦ　（５ｓ
ｄｉ）溶液を一７８℃において、約３０分間かけて滴下
し、−３０℃〜−４０℃で約３０分〜１時間反応させた
。

１−ヨード−６−カルポメトキシー２−へキシン（４８
７Ｊｌｙ＞およびＨＭＰＡ（ヘキサメチルホスフォルア
ミド：６７６ＩＲｇ＞の乾燥Ｔ　ＨＦ溶液（３ｔｄ＞を
、上記反応液に加えさらに約１時間反応させた。

反応液に、冷塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテル
で抽出し、さらに抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン；酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、以下の物
性値を有する標題化合物を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　　Ｏ，４３（酢酸：ヘキサン＝１：５）
：ＮＭＲ（ＣＤＣＩｌ　３．ＴＭＳ）： δ　５．６４（１８，ｄｄ）、　５．５３（ＩＨ，ｄｄ
）、　４．２０（２Ｈ，ｍ）。

３．６７（３Ｎ、Ｓ）、　２．７７（１Ｎ、ｄｔ）、　
２．６６（２Ｎ、ｍ）。

２．４１（２Ｈ，ｔ）、　２．２７（ＩＨ，ｍ）、　２
．２１（ＩＨ，ｍ）。

２．２０（２Ｈ，ｔ）、　２．０１（ＩＨ，ＩＩＩ）、
　１．７８（２Ｈ，ｔｔ）。

１．６〜１．０．０．８９（２Ｈ）、　０．０８（３８
，Ｓ）、　０．０６（３Ｈ，Ｓ）、　０．０５（３ｔｌ
、Ｓ）、　０．０２（３Ｈ，Ｓ）。

［実施例２］９−オキソ−１１（Ｒｌｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−１５（Ｓ）−ヒドロキシブロスター５−イン−１３
−シスーエノイツクアシツドメチルエステルＺ−１−ヨード−３−ヒドロキシ−１オクテン（２９３
η）の乾燥−塩化メチレン溶液（５威）に、０℃におい
てイソプロペニルメチルエーテル（０，１５ｒｄ＞およ
びＰＯＣｌ３を加え反応させた後、トリエチルアミンを
加え、溶媒を除去した。

以下、得られた化合物（３７０ｍｙ）を用いて、実施例
１と同様の方法により得られた混合物を、２０％酢酸水
溶液：エーテル＝２：１で処理し、カラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル−２：３）で精製し、以
下の物性値を有する標題化合物を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　　Ｏ，０８（酢酸エチル：ヘキサン＝３
：２）：ＮＭＲ（ＣＤＣＩｌ　３．ＴＭＳ）： δ　５．７９１Ｈ，ｄｄ）、　５．３４（ＩＨ，ｔ）、
　４．４６（１Ｎ、ｌ１１）。

４．０５１Ｈ，ｄｔ）、　３．６７（３Ｈ，Ｓ）、　３
．２２（ＩＨ，ｄｔ）。

２．７１　　ＩＮ、ｄｄ）、　　２．６４（ＩＨ，園）
、　２．４１（２Ｈ，ｔ）。

２．２５１Ｈ，ｍ）、　２．２３（ＩＨ，ｄｄ）、　２
．２０（２Ｎ、ｍ）。

２．０３１Ｎ、ｄｔ）、　１．７８（２Ｈ，ｔｔ）、　
１．７−１．２゜０．８９１２ｔｌ）、　０．１０（３
Ｈ，Ｓ）、　０．０９．（３Ｈ，Ｓ）。

特許出願人　　小野薬品工業株式会社

Claims

【特許請求の範囲】１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）［式中、Ｒ＾１は−Ｈ、またはＴＨＰ（テトラヒドロピ
ラニル）基、トリアルキルシリル基、メトキシジメチル
メチル（▲数式、化学式、表等があります▼）基、トリ
アリルシリル基またはジアリルアルキルシリル基などの
水酸基の保護基を表わす。］で表わされる４−置換−２−シクロペンテン−１−オン
類またはその鏡像体あるいはそれらの任意の割合の混合
物を、（ｉ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III）［式中、Ｒ＾２は−Ｈ、ＴＨＰ（テトラヒドロピラニル
）基、トリアルキルシリル基、メトキシジメチルメチル
（▲数式、化学式、表等があります▼）基、トリアリル
シリル基またはジアリルアルキルシリル基などの水酸基
の保護基を表わし、Ｒ＾３は単結合または炭素数１〜４のアルキレン基を表
わし、Ｒ＾４は［１］炭素数１〜７のアルキル基、［２］炭素
数４〜７のシクロアルキル基、［３］炭素数１〜７のアルキル基で置換されている炭素数４〜７のシクロアルキル基、［４］フェニル基またはフェノキシ基、または［５］炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子またはトリハロメチル基で置換されているフェニル基またはフェノキシ基を表わし、Ｄはシス−ビニレンまたはトランス−ビニレン基を表わ
す。］で表わされる有機リチウム化合物と、一般式Ｚｎ−（Ｘ
＿１）＿２（IV−ａ）［式中、Ｘ＿１はハロゲン原子を表わす。］で表わされ
る亜鉛化合物とメチルリチウムとから得られる有機亜鉛
化合物と反応させるか、あるいは（ｉｉ）一般式（III）で表わされる有機リチウム化合
物と、一般式Ｚｎ−（Ｒ＾６）＿２（IV−ｂ）［式中、Ｒ＾６は炭素数１〜４のアルキル基を表わす。］で表わされる亜鉛化合物とから得られる有機亜鉛化合物
と反応させ、続いて、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）［式中、Ｘ＿２はハロゲン原子、トシル基またはメシル
基を表わし、Ａはトランス−ビニレン、シス−ビニレン
基またはエチニレン基を表わし、Ｒ＾５は［１］−Ｈ［２］炭素数１〜４のアルキル基、［３］炭素数４〜７のシクロアルキル基、［４］炭素数１〜７のアルキル基で置換されている炭素
数４〜７のシクロアルキル基または［５］式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾５＾１、Ｒ＾５＾２、Ｒ＾５＾３およびＲ
＾５＾４は、同じかまたは異なっており、それぞれ−Ｈ
または炭素数１〜４のアルキル基で示される基を表わす
。］で示される不飽和化合物と反応させることを特徴と
する、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。］で示される化合物およびその鏡象体またはそれらの任意
の割合の混合物であるＰＧＥ誘導体の製造方法。２）Ｘ＿２はヨウ素原子である請求項第１項記載の化合
物の製造法。３）Ａはエチニレン基である請求項第１項記載の化合物
の製造法。４）Ｄはシス−ビニレン基である請求項第１項記載の化
合物の製造法。