JPS63284176A - （１ｒ，５ｒ，６ｓ）−６−〔（１ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸誘導体の高立体選択的製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ｌ−置換−カルバペネム−３−カルボン酸誘
導体の製造法に関し、さらに詳しくは、カルバペネム系
抗生物質の重要な合成中間体である次式Ｉ 式中、Ｒ１はカルボキシ保護基を表わし、Ｒはアシル残
基を−表わす。

で示される立体配置を・有する（ＩＲ，５Ｒ，ＢＳ）−
１３−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチ
ルカルバペネム−３−カルボン酸誘導体の立体配置が高
選択的にコントロールされた製造方法に関する。

これまで、種々の抗菌活性を目的として数多くのカルバ
ペネム化合物質が提案されてきており１例えば、イミベ
ネムに代表されるチェナマイシン系のカルバペネム化合
物には優れた抗菌作用をもつものがあることが認められ
、実際の医薬品として上布されつつある化合物も散見さ
れる。

しかしながら、これら開発途上にあるカルバペネム系抗
生物質は、生体内に投与された場合、腎デヒドロペプチ
ダーゼによる分解不活性化に対する抵抗性が弱く、その
ため抗菌作用に優れたイミペネムの実際の製品は、腎デ
ヒドロペプチダーゼ（以下、ＤＨＰと略記する）阻害剤
であるシラスタチンを配合したものとなっているという
のが現状である。

最近に至り、ＤｈＰに対する抵抗性を改善したカルバペ
ネム系抗生物質として、カルバペネム骨格の１位にアル
キル基、例えばメチル基を導入した化合物が種々提案さ
れている。このカルバペネム系抗生物質は基本的には次
式Ｘ 式中、Ｒａは有機化合物残基を示す、 で示される構造を有するものであって、これら化合物は
下記反応式Ａ 反応式Ａ ”　　　　　　　（ＸＩＩＩ ＩＸ） 式中、Ｒｈはエステル残基を表わす、 で示される方法により製造されている。

したがって式Ｘ■で示される化合物はこの一連のカルバ
ペネム系抗生物質Ｘの重要な合成中間化合物となるもの
であるが、従来この化合物の立体選択的な製造方法はあ
まり詳細には検討されていない。

従来１式Ｘで示される化合物の製造法として、例えば下
記反応式Ｂに示すルートで行なうことが提案されている
。

（■１１　　　　　　　　　　　（ＸＩＶＩ（ＸＩ　１ 式中　Ｈｂはエステル残基を表わし、ＲＣは水酸基の保
護基を表わし、Ｘは脱ｇ１基を表わす。

すなわち、式Ｘ■で示されるアゼチジノンカルボン酸を
出発原料として、その３位置換基の水酸基を保護し、式
Ｘｆｆで示される化合物となし、ついで４位の酢酸エス
テル基のα−炭素をメチル化し１式ＸＶで示される化合
物を得、加水分解後増炭反応に付して式Ｘ■で示される
化合物となしたのち、目的とする式ｘ■で示される化合
物を得るものである。

上記反応式Ｂで示される製造法は、特に式Ｘｆｆの化合
物へのメチル基の導入に際して必然的にメチル基の配位
がα−９β−混合物となり、したがって立体選択的な合
成法とはいえず、そのため薬理効果が優れたものである
とされているβ−配位化合物の収率は良くないという欠
点を有している。そのうえ、原料となる式Ｘｍで示され
るアゼチジノンカルボン酸に関しても、所望の立体配置
を有する化合物を得るためにはＭ１雑な工程を要し、し
かも全合成工程での立体配置のコントロールもかなり困
難であるというのが現状である。

そこで本発明者らは、前記式Ｘ■で示される化合物のな
かで特に好ましい配置を有するものであるとされる前記
式Ｉで示される化合物の高選択的製造法を開発すべく鋭
意研究を行った結果、今回本発明を完成するに至った。

しかして、本発明によれば、次式１ 式中、Ｒ１はカルボキシ保護基を表わし、Ｒはアシル残
基を表わす、 で示される立体配置を有する（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ）−８
−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル１−１−メチルカ
ルバペネム−３−カルポン酸誘導体を製造する方法であ
って、該方法は下記の工程： （ａ）次式■ 式中　）７２およびＲ３は同一または相異なり、それぞ
れ水素原子、低級アルキル基、アリール基またはアルア
ルキル基を表わす。

で示される３−アシル−１，３−チアゾリジン−２−チ
オン化合物を塩基の存在下にスズ（ＩＩ））リフレート
と反応させ、続いて次式■ υ 式中、Ｒ４は水酸基の保護基を表わし、Ｌは低級アルカ
ノイルオキシ基、低級アルキルスルホニル基またはアリ
ールスルホニル基を表わす、 で示されるアゼチジノン化合物と反応させ、次式式中、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記定義のとおりである、 で示される化合物を得： （ｂ）得られる弐■で示される化合物を、イミダゾール
の存在下に、次式 ％式％） 式中、Ｒ１はカルボキシ保護基を表わす。

で示されるマグネシウムマロネート化合物と反応させ１
次式Ｖ 式中、Ｒ１およびＲ４は前記定義のとおりである、 で示される化合物を得： （Ｃ）得られる式Ｖで示される化合物を、保護基Ｒ３の
脱離反応に付し１次式■ 式中　Ｒ１は前記定義のとおりである、で示される化合
物を得： （ｄ）次いで得られる式■で示される化合物を。

塩基の存在下にアジド化合物で処理し１次式■式中、Ｒ
１は前記定義のとおりである。

で示されるジアゾ化合物を得： （ｅ）　＃９られる式■で示されるジアゾ化合物に対し
て、金属触媒の存在下に環化反応を行い１次式で示され
る２−オキソ−！−メチルメルバペナムー３−カルボン
酸化合物を得： （ｆ）得られる式■で示される化合物を、塩基の存在下
に、次式■ ＲＯＨ（ＩＸ） 式中、Ｒは前記定義のとおりである、 で示される酸の反応性誘導体（例えば、酸無水物、ハラ
イドなど）と反応させる、 ことからなり、これにより式１で示される立体配置を有
する化合物を高選択的コントロールされた状態で製造す
ることができる。

本発明の特徴は、出発化合物として式■で示される化合
物にすでに望ましい立体配置が保持されたものを選択し
、その化合物に式ＩＩで示される３−アシルチアゾリジ
ン−２−チオンを反応させることによりアゼチジノン骨
格の４位を立体選択的に固定された式■で示される化合
物となし、このものから−気に重要な中間体である式■
で示される化合物を経由し、目的とする式Ｉで示される
化合物（ＩＲ，ＳＲ，ＢＳ）−８−［（ＩＲ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−１−メチルカルバペネム−３−カル
ボンｍ誘導体へ誘導する点にある。

これら特定の立体配置を保持したままでのカルバペネム
系化合物の製造方法は従来なんら検討されておらず、し
たがって本発明は式■で表わされる化合物の新規な高立
体選択的な製造方法を提供するものである。

本明細書において、「低級」なる語は、この語が付され
た基又は化合物の炭素原子数が１〜７個、好ましくは１
〜４個であることを意味する。

「低級アルキル基」は直鎖状又は分岐鎖状のいずれであ
ってもよく、好ましくは１〜６個の炭素原子を有するこ
とができ、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅｅ−ブチル、
ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、インペンチル、ｎ−
ヘキシル、インヘキシル基等が包含される。

ｒカルボキシル保護基」としては、例えばエステル残基
を例示することができ、かかるエステル残基としてはメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−１ｉ
ｓｏ−、５ｅｃ−、ｔｅｒｔ−ブチル、カーヘキシルエ
ステル等の低級アルキルエステル残基；ベンジル、ｐ−
ニトロベンジル、０−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベ
ンジル等のアラアルキルエステル残基；アセトキシメチ
ル、プロピオニルオキシメチル、　ｎ−１ｉｓｏ−、ブ
チリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル等の低級
脂肪族アシルオキシメチル残基等が挙げられる。

「アリール基」は単環式又は多環式のいずれであっても
よく、さらに環上に１個もしくはそれ以上の低級アルキ
ル基を有してもよく、例えば、フェニル、トリル、キシ
リル、α−ナフチル、β−ナフチル、ビフェニリル基等
が包含される。

「アラルキル基」はアルキル基が上記低級アルキル基で
あり且つアリール基が上記の意味を有するアリール置換
アルキル基であり、具体的には、ベンジル、フェネチル
、α−メチルベンジル、フェニルプロピル、ナフチルメ
チル基等を例示することができる。

さらにｒ＊酸基の保護基ノとしては、例えばトリメチル
シリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリル、ジフェニル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル等のシリ
ル基：ベンジルオキシカルボニル基；ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル、０−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル等の置換ベンジルオキシカルボニル基：その他通常
使用される水酸基の保護基が挙げられる。

また、「低級アルカノイルオキシ基」は低級アルキル部
分が前記の意味を有する低級アルキル■ −Ｃ−Ｏ−基であり、例えば、アセトキシ、プロピオニ
ルオキシ、ブチリルオキシ基等が挙げもれ、「アリール
スルホニル基」はアリール部分が前記の意味を有するア
リール−８０２−基であり。

例えば、ベンゼンスルホニル、トリルスルホニル、ナフ
チルスルホニル基等が包含され、「低級フルキルスルホ
ニル基」は低級アルキル部分が前記の意味を有する低級
アルキル−５０２−基であリ、具体的にはメタンスルホ
ニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル基等が例
示される。

次に本発明の高立体選択的製造方法を各工程毎に更に詳
しく説明する。

工程（ａ）は１式■のドアシル−１，３−チアゾリジン
−２−千オン誘導体を、塩基の存在下にスズ（■）トリ
フレートと反応させてエルレートを生成させ、次いでこ
れに弐■の化合物を反応させて、式■のアゼチジン−２
−オン誘導体を製造することからなる。

上記の式■のドアシル−１，３−チアゾリジン−２−チ
オン誘導体のスズ（ＩＩ））リフレートによるエノール
化反応は、通常反応に不活性な溶媒中１例えば、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；トル
エン、キシレン、シクロヘキサン等の炭化水素類ニジク
ロルメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類な
ど、特にテトラヒドロフラン中で好適に実施することが
できる。

反応温度は厳密に制限されるものではなく、使用する出
発原料等に応じて広範に変えることができるが、一般に
は約−１００℃ないしほぼ室温程度、好ましくは約−７
８℃〜約０℃の比較的低温が使用される。

式■の化合物に対するスズ（ＩＩ））リフレートの使用
量は臨界的なものではないが、通常、式１１の化合物１
モルに対するスズ（■）トリフレートは約１〜約２モル
、好ましくは１〜１．５モルの割合で使用することがで
きる。

上記エノール化反応は塩基の条件下に実施され、使用し
うる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、１．４−ジアザビシクロ［２，
２，２］　オクタン、Ｎ−メチルモルホリン、トエチル
ビペリジン、ピリジン等の第三級アミン等が挙げられ、
中でもトエチルビベリジンが有利に用いられる。これら
の塩基は一般に式ＩＩの化合物１モル当り約１〜約３当
量、好ましくは１〜２当量の割合で使用することができ
る。

上記エノール化反応は一般に約５分〜約４時間で終らせ
ることができ、これによってエルレートが得られる。

このエノール化反応に引続いてそのまま、生成するエル
レートに前記式■の化合物を反応せしめることができる
。

前記エルレートと弐ｍの化合物との間のアルキル化反応
は一般に、約−１００℃ないしほぼ室温、好ましくは約
−７８℃〜約１０℃の温度において実施することができ
る。その際の式■の化合物の使用量は臨界的ではなく適
宜変更することができるが、通常、前記二ノール化反応
に用いた式１１の化合物１モル当り約０．５〜約５モル
、好ましくは０゜５〜２モルの割合で用いるのが適当で
ある。

かかる条件下に反応は一般に約５分〜約５時＋１１１．
より一般には５分〜約２時間程度で終了させることがで
きる。

前述のエノール化反応及び上記アルキル化反応は、必須
ではないが、不活性雰囲気下、例えば窒素ガス、アルゴ
ンガス雰囲気下に実施するのが望ましい。

最後に反応生成物は水で処理される０例えば、反応終了
後、ＰＨ７付近の燐酸緩衝液あるいはクエン酸水溶液を
加え攪拌し、不溶物を炉別したのち、式■の化合物を常
法により１例えば抽出、再結晶、クロマトグラフィー等
により分離精製することができる。

この工程（ｂ）は、前記工程（ａ）で製造される式■で
示されるアゼチジン−２−オン誘導体を、イミダゾール
の存在下に式（Ｒ’ＯＯＣＣＨ２ＣＯ２）２Ｍｇで表わ
されるマグネシウムマロネート化合物と反応させ、式Ｖ
で表わされる化合物を得る工程である。

反応は好ましくは不活性有機溶媒中で行なわれ、例えば
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル系溶媒；トルエン、キシレン、シクロヘキサン等の炭
化水素系溶媒；ジクロルメタン、クロロホルム等のハロ
ゲン化炭化水素系溶媒；アセトニトリル等などを挙げる
ことができるが、特にアセトニトリルが好適に使用され
る。

反応温度は厳密に制限されるものではなく、使用する出
１１．原料等に応じて広範に変えることができるが、一
般には約θ℃ないしほぼ１００℃程度、好ましくは室温
付近の比較的低温が使用される。

式■の化合物に対するマグネシウムマロネート化合物の
使用量はほぼ等モル量が使用され１反応は５０時間程度
、好ましくは２０時間程度で完了する。

なお、使用するマグネシウムマロネート化合物としては
、例えば、パラニトロベンジルマグネシウムマロネート
、ペンジルマクネシウムマロネート、メチルマグネシウ
ムマロネート等を挙げることができるが、なかでもパラ
ニトロベンジルマグネシウムマロネートを用いるのが好
ましい。

工程ＣＣ）は、工程（ｂ）で得られる式Ｖの化合物にお
いてＲ４で示される水酸基の保護基を脱離させる工程で
ある０例えば、Ｒ１がｔ−ブチルジメチルシリル基のよ
うなトリオルガノシリル基である保護基の除去は、式Ｖ
の化合物をメタノール、エタノール、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどのような溶媒中で、塩酸、硫酸、酢
酸などのような酸の存在下に、０〜１００℃の温度で０
．５〜１８時間酸性加水分解することにより実施するこ
とができる。（上記「トリオルガノシリル基」は、より
好ましくは低級アルキル基、フェニル基及びフェニルア
ルキル基から独立に選ばれる有機基で置換されたシリル
基を包含する。）かかる工程により、目的とする式■で
表わされる化合物を定量的に得ることができる。

工程（ｄ）では、工程（Ｃ）で得られる式■で表わされ
る化合物を、塩基の存在下に、前記工程（ｂ）で述べた
と同様の不活性有機溶媒中でアジド化合物で処理し、目
的とする式■のアジド化合物を得る。

使用されるアジド化合物としては１例えば、ｐ−カルボ
キシベンゼンスルホニルアジド、トルエンスルホニルア
ジド、メタンスルホニルアジド、ドデシルベンゼンスル
ホニルアジドなどを挙げることができ、また、塩基とし
ては、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルアミンな
どの塩基を例示することができる。

反応は、好ましくはトリエチルアミンの存在下アセトニ
トリル中で、ｐ−）ルエンスルホニルアジドを加え、０
〜１００℃、好ましくは室温で１〜５０時間処理するこ
とにより行なうことができ、これによって高収率で目的
とする式■のジアゾ化合物を得ることができる。

工程（ｅ）は工程（ｄ）で得られる式■のジアゾ化合物
を環化し、式■で示される二環式化合物とする工程であ
る。該工程は好適には、例えば式■の化合物を、ベンゼ
ン、トルエン、テトラヒドロフラン、シクロヘキサン、
酢酸エチル、ジクロルメタンなどのような不活性溶媒中
、好ましくはトルエン中で、２５〜１１０℃の温度にお
いて１〜５時間、ビス（アセチルアセトナト）　Ｃｕ　
（ＩＩ）、Ｃｕ５Ｏａ、銅粉末、Ｒｈ２（ＯＣＯＣＨ３
）ａ、ロジウムオクタノエートまたはＰｄ（ＯＣＯＣＨ
３）４のような金属カルボキシレート化合物などの金属
触媒の存在下で処理することにより実施される。一方別
の方法として、上記環化工程はまた式■の化合物を、ベ
ンゼン、ジエチルエーテルなどのような溶媒中で、Ｏ〜
２５０　”０の温度において０．５〜２時間、パイレッ
クスフィルター（波長は３００ｎｍより大）を通して光
を照射することにより実施することができる。

工程（ｆ）は、工程（ｅ）で得られる式■の化合物を、
式■の酸の反応性誘導体（例えば、酸無水物、ハライド
など）と反応させることにより、本発明の式！で示され
る化合物とする工程である。

かかる酸の反応誘導体としては、例えば、無水酢酸、ア
セチルクロリド、プロピオニルクロリド、ｐ−トルエン
スルホン酸無水物％ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸無水
物、２，４．８−　）リイソプロビルベンゼンスルホン
酸無水物、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物、ジフェニルリン酸クロリド、トル
エンスルホニルクロリド、ｐ−ブロモベンゼンスルホニ
ルクロリドなどが挙げられ、特にジフェニルリン酸クロ
リド（Ｒ＝ニジフェニルホスホリル）が好適である。

この場合の式■の化合物と上記酸の反応性誘導体との反
応は、通常のアシル化法と同様にして行なうことができ
、例えば、メチレンクロリド、アセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミド等の不活性溶媒中で、適宜ジイソプロピ
ルエチルアミン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミ
ノピリジン等の塩基の存在下に一２０〜４０℃の温度で
約３０分〜約２４時間処理することにより行なうことが
できる。

かくして目的とする式Ｉで示される（ＩＲ，５Ｒ，＄５
）−８−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ
チルカルバペネム−３−カルボン酸誘導体を製造するこ
とができる。

以上に述べた本発明の方法によれば、カルバペネム骨格
の１位がＲ配置のメチル基で置換され、これらに５位な
らびに６位がそれぞれＲ及びＳ配置であり、また６位の
ヒドロキシエチル基の水酸基がＲ配置を有する特定の立
体配置を有する式Ｉで示される化合物を高立体選択的に
製造することができ、従来の方法がラセミ体でしか製造
し得なかった点を考慮すると特に優れた製造方法という
ことができる。

かくして製造される本発明の式１で示される（ｌＲ，５
Ｒ，ＢＳ）−６１−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシ−Ｚチ
ｊＬ、］　−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸
誘導体は、優れた抗菌活性を有する２位にメルカプト置
換分を有する（ＩＲ）−１−置換力ルバペネム−３−カ
ルボン酸誘導体へ誘導することができる。

以下に本発明を実施例により更に説明するが。

本発明の範囲はこれに限定するものではない。

なお、実施例中の記号は以下の意味を有する。

ＡＣニアセチル：　　Ｅｔ：エチル ＰＮＢ：パラニトロベンジル 実施例　ｌ スズトリフレー）　３．７１２ｇを窒素ガス気流下、無
水テトラヒドロフラン１（１＋ｇｌに溶解し、０℃に冷
却したのち、トエチルピペリジン１．３１および化合物
（２）　１．２．の無水テトラヒドロフラン７１溶液を
加え、同温度にて２時間攪拌した０次いで化合物（１）
１．４２．の無水テトラヒドロフラン２１溶液を加え、
１時間攪拌する０反応終了後、クロロホルム１００１を
加え、　１０％クエン酸水溶液で洗節し、有機層をＭｇ
ＳＯ４にて乾燥し溶媒を留去する。残留物をシリカゲル
クロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ル＝２〜１：１　）により精製し、黄色固型物として化
合物（３）を１．１３３ｇ（１３７％）得た。

ＮＭＲ（δ、、ＣＤＣ１３）：０．０？（８Ｈ，ｔ）　
、　０．８８（ｆ３Ｈ，＋）　、　１．２１（３）１．
ｄ）　、　　１．２１３（３８，ｄ）　、　３．３０（
ＩＨ，ｄｄ）　、　　３．２８（２Ｈ。

ｔ）　、３．１３４（ＩＨ，ｄｄ）　、　４．５５（２
Ｈ，ｔ）　、　８．２４（ＩＨ，ｂｓ）。

実施例　２ スズトリフレー）５？、Ｏｇを窒素ガス気流下、無水テ
トラヒドロフラン１６４１に溶解し、０モに冷却したの
ち、Ｎ−エチルピペリジン１９．９ｍｌおよび化合物（
４）２１．７１ｇの無水テトラヒドロフラン１２３層ｌ
溶液を加え、同温度にて１．５時間攪拌した０次いで化
合物（１）１．４２ｇの無水テトラヒドロフラン１２３
１溶液を加え、１時間攪拌する０反応終了後、クロロホ
ルムを加え、　１０％クエン酸水溶液、食塩水にて洗浄
し、有機層をＭｇＳＯ４にて乾燥し溶媒を留去する。残
留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘ
キサン−酢酸エチル＝　２：１）により精製し、融点８
５．５〜８６．５℃の黄色固型物として化合物（４）を
３３．５７ｇ（９８％）得た。

ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｈ）：０．０？（８）１．ｓ）　、
　０．９０（９Ｈ，ｓ）　、　１．００（３Ｈ，ｔ）　
、　１．２３（３Ｈ，ｄ）　、　１．２８（３Ｈ，ｄ）
　、　２．９０（ＩＨ，ｄｄ）　、　３．５０（ＩＨ，
ｄｄ）、８．１０（ＩＨ，ｂｓ）。

【αＩ２Ｓ　＝　＋　２３３．８°（Ｃ−０，７？　、
　ＣｌＣｌ５）実施例　３ ＋１）　　　　　　　　　　　　　（６１スズトリフレ
ート１．９５４ｇを窒素ガス気流下、無水テトラヒドロ
フラン３．３鳳１に溶解し、−５〜Ｏ℃に冷却後２トエ
チルピペリジン０．７層１および化合物（８）０．８４
ｇを加え、同温度にて２時間攪拌した。

ついで化合物（１）０．７４９ｇを加え、−５〜０℃に
て１時間攪拌後、ジクロロメタン２０１と１０％クエン
酸水溶液の混液に注加し、不純物を枦去する。有機層を
分液し、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
後、溶媒を留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル；３
〜２：ｌ）で精製し、黄色固形物として化合物（７）を
０．９０ｇ（８０，２％）得た。

ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ１３）：０．０７（ＥｉＨ，ｓ）　
、　０．８７（９Ｈ，ｓ）　、　１．２１（３Ｈ，ｄ）
　、　１．２３（３Ｈ，ｄ）　、　１．５８（ｊＨ，ｓ
）　、　ＩＪ３（３Ｈ。

ｓ）　、　３．１１（ＩＨ，ｄｄ）、　３，１５及び３
．２７（２Ｈ，ＡＢｑ）、４．０１　（ＩＨ，ｄｄ）、
　４．１−４．５（２Ｈ，ｍ）、　５．９５（ＩＨ，８
ｇ）。

実施例４ 実施例２で得た化合物（５）　３Ｇ、Ｅｉ８ｇの無水ア
セトニトリル７４０１溶液に、イミダゾール１２．１３
ｇを加え、窒素ガス気流、室温下に５．５時間攪拌した
。

次いでＭｇ（０２ＣＣＩ２Ｃ０２ＰＮＢ）２５３．３９
ｇを加え、６０℃にて一夜攪拌した０反応液を２００ｍ
１までに減圧濃縮し、酢酸エチル１文を加え、有機層を
ＩＮ−ＭＣＩ水溶液、５％ＮａＨＣＯ３水溶液ならびに
食塩水にて順次洗浄し、　ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒
を留去し、残留物をシリカゲル８００ｇを用いたカラム
クロマトグラフィーにて精製し、無色油状物として化合
物（７）３７゜４７ｇを得た。

ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ１ａ）：０．０Ｂ（ＯＨ，ｓ）　、
　０．８７（９Ｈ，ｓ）　、　１．１８（３Ｈ，ｄ）　
、　１．２０（３Ｈ，ｄ）　、　３．６３（２Ｈ，ｓ）
　、　５．２７（２Ｈ。

ｇ）　、　５．９２（ＩＨ，ｂｓ）　、　　？、５ｅ　
、　８．２４（４Ｈ芳香環プロトン）。

実施例　５ 実施例４で得た化合物（７）　３７．４７ｇのメタノー
ル３９２１溶液に、　Ｃ−ＩＣ＋　１９．θｍｌを加え
、室温にて１゜５時間攪拌した０次いで反応液を約１０
０ｍ１まで減圧濃縮し、酢酸エチル８００ｍ１を加え、
水、食塩水にて洗浄し、ＭｇＳＯ４乾燥した。溶媒を減
圧留去し、無色油状物として化合物（８）を得た。

ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ１３）：１．２５（３Ｂ、ｄ）　、
　１．３０（３Ｈ，ｄ）　、　２．９０（２Ｈ，＋ｓ）
　、　３．８５（２Ｈ，ｓ）　、　３．８３（ＩＨ，ｍ
）　、　４．１５（ＩＨ。

Ｅｌ）　、　５．２７（２Ｈ，ａ）、　８．０３（ＩＨ
，ｂｓ）　、　７．５５　、８．２７（４Ｈ芳香環プロ
トン）。

次いで上記化合物（８）をそのまま無水アセトニトリル
４０８ｍ１に溶解し、ドデシルベンゼンスルホニルアジ
ド１３．８ｍｌおよびトリエチルアミン９．２１を加え
、室温にて２０分間撹拌し、溶媒を留去する。残留物を
シリカゲル８００ｇを用いたカラムクロマトグラフィー
（溶出液：クロロホルム−アセトン＝２：１　）にて精
製し、無色油状物として化合物（９）　２１．５７ｇ　
（実施例２，４および５の全収率として６９．４％）を
得た。

ＩＲ（ＣＨＣＩ３）ｃｒｙ　−’　　：　２１５０　、
　１？５０　、　１７２０　、　１８５ＯＮＭＲ（δ、
ＣＤＣｌ５）：１．２３（３Ｈ，ｄ）　、　　１．３０
（３Ｈ，ｄ）　、　２．９２（ＩＨ，ｍ）　、　３．５
０〜４．３０（３Ｈ，ｍ）　、　５．３８（２Ｈ，ｓ）
、８．４０（ＩＨ，ｂｓ）　、　７．５７　、８．３０
（４Ｈ、芳香環プロトン） 【α１２１　　＝−４１，８°（Ｃ−３，１、ＣＨ２Ｃ
ｌ２）実施例　６ 実施例２で得た化合物（５）　８０．０ｇの無水アセト
ニトリル１．２００ｍ１溶液に、イミダゾール１５．２
４ｇを加え、窒素ガス気流、室温下にて一夜攪拌した。

これに、別途モレキュラシーブ４０ｇで２時間脱水還流
したＭｇ（０２ＣＣＩ２ＣＯ２ＰＮＢ）２・２Ｈ２０１
０８，Ｏｇの無水アセトニトリル溶液８００ｍ１を加え
、７０℃にて２時間攪拌した０反応液を６００１まで減
圧濃縮し、酢酸エチル１５００　ａｎを加え、有機層を
ＩＮ−ＭＣＩ水溶液５２０ｔＪＬ、水ついで食塩水にて
順次洗浄し、　ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を留去し、
残留物１７０．０ｇを得た。これをメタノール３００腸
見に溶解し、ｃ−ＣＨＩ　１２ｒａｎを加え、室温にて
０．５時間攪拌した。この反応液に塩化メチレンＢＯＯ
履ｌを加え、水、食塩水にて洗浄し、　８ｇＳＯ４で乾
燥した。溶媒を留去し、残留物１２９．Ｏｇを得た。°
次いで、これを無水アセトニトリル６００謹ｆｉｒ溶解
し、ドデシルへ７ゼンスルホニルアジド４５．０ｇ、ト
リエチルアミン１８．Ｏｔａｎを加え、窒素ガス気流下
室温にて０．５時間攪拌した。溶媒を留去し、残留物１
７４．０ｇを得た。これをシリカゲル１．５Ｋｇを用い
たカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム−
アセトン＝３：１）にて精製し、無色油状物として化合
物（９）３８．０ｇ（収率８５．１％）を得た。

実施例　７ 実施例５あるいは実施例６で得た化合物（９）２１゜５
７８を酢酸エチル１３４１に溶解し、ロジウムオクタノ
エートＯ，ＯＧ５ｇを加え、８０℃にて０．５時間攪拌
した０次いで溶媒を留去し、乾燥し、化合物（１０）を
固型物として得た。

ＩＲ（ＣＨＣＬ３）ｃｍ　　−’　　：　　２９５０　
　、　２９２５　　、　１８Ｂ０　　、　１８３ＯＮＭ
Ｒ（δ、ＣＤＣ１ａ）：１．２２（３Ｈ，ｄ、Ｊ−８，
０Ｈｚ）　、１．３７（３Ｈ，ｄ。

Ｊ−Ｅｌ、０Ｈｚ）　、　２．４０（ＩＨ，ｂｓ）　、
　２．８３（ＩＨ，ｑ、Ｊ−８，０Ｈｚ）。

３．２８（ＩＨ，ｄｄ）　、　４．００〜４．５０（２
Ｈ，ｍ）　、　４．７５（ＩＨ。

ｓ）　、　５．２８及び５．３９（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ−
１２Ｈｚ）　、　７．５８　。

８．２４（４Ｈ，芳香環プロトン）。

実施例　８ 実施例°７で得た化合物（１０）　１８．８ｇの無水ア
セトニトリル２００１溶液に、水冷下ジフェニルリン酸
クロライド１１　ｒａｎおよびジイソプロピルエチルア
ミン で反応液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製し、化合物（１１）を白色固体と
して２５．２ｇ得た。

ＮＭＲ（δ，ＣＤＧ１３）：１．２４（３Ｈ，ｄ）　、
　１．３４（３Ｈ，ｄ）　、　３．３０（１８，ｑ）　
　、　　３．５２（ＩＨ，ｍ）　　、　　４．１０〜４
．４０Ｃ２Ｈ，膳）　、５、２０，５．３２（２Ｈ，ｑ
）　　、　　７．２９（１０８，履）　　、　　７．５
８　　、８．１８（４）１，ｄ　）　。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ＾１はカルボキシ保護基を表わし、Ｒはアシル
   残基を表わす、 で示される立体配置を有する（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６
   −［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカ
   ルバペネム−３−カルボン酸誘導体を製造する方法にお
   いて、（ａ）次式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、Ｒ＾２およびＲ＾３は同一または相異なり、それ
   ぞれ水素原子、低級アルキル基、アリール基またはアル
   アルキル基を表わす、 で示される３−アシル−１，３−チアゾリジン−２−チ
   オン化合物を塩基の存在下にスズ（II）トリフレートと
   反応させ、続いて次式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 式中、Ｒ＾４は水酸基の保護基を表わし、Ｌは低級アル
   カノイルオキシ基、低級アルキルスルホニル基またはア
   リールスルホニル基を表わす、 で示されるアゼチジノン化合物と反応させ、次式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は前記定義のとおり
   である、 で示される化合物を得： （ｂ）得られる式IVで示される化合物を、イミダゾール
   の存在下に、次式 Ｍｇ（ＯＯＣＣＨ＿２ＣＯＯＲ＾１）＿２ 式中、Ｒ＾１はカルボキシ保護基を表わす、で示される
   マグネシウムマロネート化合物と反応させ、次式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 式中、Ｒ＾１およびＲ＾４は前記定義のとおりである、 で示される化合物を得： （ｃ）得られる式Ｖで示される化合物を、保護基Ｒ＾４
   の脱離反応に付し、次式VI ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 式中、Ｒ＾１は前記定義のとおりである、 で示される化合物を得： （ｄ）次いで得られる式VIで示される化合物を、塩基の
   存在下にアジド化合物で処理し、次式VII▲数式、化学
   式、表等があります▼（VII） 式中、Ｒ＾１は前記定義のとおりである、 で示されるジアゾ化合物を得： （ｅ）得られる式VIIで示されるジアゾ化合物に対し、
   金属触媒の存在下に環化反応を行い、次式VIII▲数式、
   化学式、表等があります▼（VIII） で示される２−オキソ−１−メチルメルバペナム−３−
   カルボン酸化合物を得： （ｆ）得られる式VIIIで示される化合物を、塩基の存在
   下に、次式IX ＲＯＨ（IX） 式中、Ｒは前記定義のとおりである、 で示される酸の反応性誘導体と反応させる、ことを特徴
   とする前記式 I で示される立体配置を有する（１Ｒ，
   ５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル
   ］−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸誘導体の
   高立体選択的製造方法。