JPH0469386A - 二環式γ―ラクタム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な二環式γ〜プラクム誘導体に関し、より
詳細には下記式（１） ％式％ 式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を表わし、
Ｒ２は水素原子または陰イオン電荷を表わし、Ｒ３はア
ミノエチル基、４−ピラゾリジニル基または６．７−シ
ヒドロー５Ｈ−ビラゾｏ　Ｃｆ、２−ａコ　Ｎ、２．４
］　　トリアゾリウム−６−イル基を表わす、 で示される３−置換チオー７−　（１−ヒドロキシエチ
ル）−８−オキソ−１−アザヒフクロ［３゜３．０］オ
クタ−２−エン−２−カルボン酸誘導体およびその薬理
上許容されうる塩、並びに、その合成中間体として有用
な下記式（ＩＩ　ａ）ＯＣ０ＯＲ” 式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を表わし、
Ｒ２１はカルボキシル保護基を表わし、Ｒ４は水素原子
または水酸基の保護基を表わし、Ｒ５はア／ル基を表わ
す、 で示される（５３，７Ｓ）〜３−アシルオキシ〜７−　
［（ＩＲ）−１−ヒドロキンエチル］−８オキソ−１−
アザビシクロ［３，３，０］　オクタ２−エン−２−カ
ルボン酸誘導体に関する。

これまでに抗菌活性を目的とした抗生物質の検索が種々
検討されてきており、ペニンリン骨格またはセフェム骨
格を有するペニシリン系化合物またはセフェム系化合物
の抗生物質が数多く提供され、実用的抗生剤として医療
上の使用に供されている。また、最近ではセフェム系抗
生剤に統〈化合物としてカルバペネム系抗生物質が数多
く提案されており、そのなかで下記式 で示されるイミペネム（ｉｍｉｐｅｎｅｍ　：　ＩＮＮ
）は実用的抗菌剤として既に使用されている。これらペ
ニシリン系化合物、セフェム系化合物およびカルバペネ
ム系化合物は共通して下記式 で示されるβ−ラクタム骨格を有するものであり、β−
ラクタム系抗生物質の範ちゅうに分類される。

一方、上記β−ラクタム系化合物の開発検討に加え、更
にβ−ラクタム骨格とは異なる骨格を有する抗生物質の
検討もなされている。例えは下記式 式中、Ｘは−ＣＮまたは−Ｓｏ、ＣＨ，を表わす、 で示されるビンクロピラゾリジオン化合物が提案されて
おり、この化合物にもある程度の抗菌活性の存在するこ
とが報告されている（第２７回ＩＣＡＡＣ，１９８７年
９月、Ｎ　ｅｗ　Ｙ　ｏｒｋ）。

このビンクロピラゾリジオン化合物は基本骨格として下
記式 で示される構造部分をもっγ−ラクタム系化合物の誘導
体と判断することができ、γ−ラクタム系化合物にも優
れた抗菌活性の存在することが期待されている。

かかる状況下で、本発明者らは先に優れた抗菌活性を示
す下記式 式中、Ｒ１は水素原子、アルカリ金属またはカルボキシ
ル保護基を表わし、Ｒ２は非置換もしくは置換アルキル
基または複素環式基を表わす、 で示される新規なγ−ラクタム系化合物を見い出し提案
した（特開平１−２１１５８９号公報参照）。

本発明者らはγ−ラクタム系化合物についてさらに合成
研究をつづけた結果、今凹、前記式（Ｉ）で示される３
−置換チオー７−（ｌ−ヒドロキシエチル）−８−オキ
ソ−１−アザビシクロ［３゜３．０ｊオクタ−２−エン
−２−カルボンｒ１１誘導体を新たに調製し、本発明を
完成するに至った。

以下、本発明についてさらに詳細に説明する。

本明細書において、「低級」なる語は、この語か付され
た基又は化合物の炭素原子数が１〜７ｍ。

好ましくは１〜４個であることを意味する。

「低級アルキル基」は直鎖状又は分岐鎖状のいずれであ
ってもよく、例えはメチル、エチル、ｎプロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、
ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、インペンチル、ｎ−
ヘキシル、イソヘキシル基等が包含される。

また、「アルカリ金属」としてはナトリウム、カリウム
等が例示される。一方、前記式（Ｉ）におけるＲ３が６
．７−シヒドロー５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］　　［
１，２，４］　　トリアゾリウム−６イル基を表わす場
合には、Ｒ２は数基と対になる陰イオン電荷であること
ができ、その結果化合物全体として分子内塩を形成する
ことができる。

さらに、「カルボキシル保護基」は抗生物質系化合物の
分野で知られている任意のカルボキシル保護基であるこ
とができ、具体的にはエステル残基を例示することがで
きる。かかるエステル残基としては、例えば、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−５ｉｓｏ−
１ＳｅＣ−もしくはｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、
等の低級アルキル基：ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、
０−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル等のアラル
アルキル基：アセトキシメチル、プロビオニルオキンメ
チル、ｎ−１ｉｓｏ−もしくはｔｅｒｔ−プチリルオキ
ンメチル、ピバロイルオキシメチル等の低級脂肪族アン
ルオキシメチル基等が挙げられる：特にベンジル、ｐ−
ニトロベンジル、０−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベ
ンジル等のアラルキル基が好適である。

また、「水酸基の保護基」は、ペプチド化学においてセ
リンの水酸基の保護基として一般に知られている任意の
保護基を意味し、例えば、アセチル、ベンゾイル、メタ
ンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等の脂肪族また
は芳香族アシル基；ベンジル、トリフェニルメチル等の
アラルキル基ベンシルオキ７カルボニル ルオキンカルポニル、ｐ−メトキシベンジルオキンカル
ポニル等の置換もしくは非置換ベンジルオキ７カルポニ
ル基．トリメチル７リル、ｔｅｒｔ−’ｌ；’チルブチ
ルジメチルノリルｒｔ−プチルジフェニルンリル基、フ
ェニルイソグロピルジメチル／リル基のンリル基等を例
示することかできる。中でもトリメチルノリル，　ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルノリル、Ｌｅｒｔ−ブチルジフェ
ニルノリル、フェニルイソプロピルジメチル、リル等の
／リル基が好ましい。

本明細書において用いる「ア／ル基」には有機カルボン
酸のカルボキシル基から○Ｈを除いた残りの原子団のみ
ならず、広義に、有機スルホン酸や有機リン酸から誘導
されるアンル基をも包含され、例えば、アセチル、グロ
ピオニル、ブチリル等の低級アルカノイル基，メタンス
ルホニル、トリプルオロメタンスルホニル基等の（ハロ
）低級アルキルスルホニル基．ベンゼンスルホニル、ｐ
ニトロベンゼンスルホニル、ｐ−ブロモベンゼンスルホ
ニル、トルエンスルホニル、２，４．６トリイソプロビ
ルベンゼンスルホニル等の置換モしくは未置換のアリー
ルスルホニル基ニジ７ユニルホスホリル基等が挙げられ
る。

本発明により提供される前記式（Ｉ）で示される化合物
の代表例を示せば次のとおりである。

（１）３−アミノエチルチオ−７−（ｌ−ヒドロキンエ
チル）−８−オキソ−１−アザビシクロ［３，３，０］
　オクタ−２−エン−２−カルボン酸、（２）３−アミ
ノエチルチオ−７−（Ｉ−ヒドロキンエチル）−４−メ
チル−８−オキソ−１−アザビンクロ［３，３，０］　
オクタ−２−エン−２−カルボン酸、 （３）７−（１−ヒドロキシエチル）−８−オキンー３
−（４〜ピラゾリジニル）チオ−１−アザビシクロ［３
，３，Ｏ］　オクタ−２−工ン−２−カルボン酸、 （４）７−（１−ヒドロキンエチル）−４−メチル−８
−オキソ−３−（４−ピラゾリジニル）チオ−１−アザ
ビシクロ［３，３，０］　オクタ−２−エン−２−カル
ボン酸、 （５）　３−　［（６，７−シヒドロー５Ｈ−ピラゾロ
［１，２−ａｌ　　［１，２，４］　　トリアゾリウム
６−イル）チオ］−７−（１−ヒドロキシエチル）ｌ〜
アザビンクロ［３，３，Ｏ］　オクタ−２−エン−２−
カルボキンレート、 （６）　３−　［（６，７−シヒドロー５Ｈ−ピラゾロ
［１，２−ａｌ　　Ｎ、２．４］　　）リアゾリウム−
６−イル）チオ］　−７−（１−ヒドロキンエチル）４
−メチル−１−アザビシクロ［３，３，０］　オフタル
２−ニンー２−カルポキ／レート。

また、本発明の式（１）で示される化合物は薬理上許容
されうる塩の形態で存在することができ、そのような塩
の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカ
リ金属塩：カルシウム塩：マグ不シウム塩などのアルカ
リ土類金属塩；アンモニウム塩：アルギニン塩、オルニ
チン塩、リジン塩などの塩基性アミノ酸塩基；ジェタノ
ールアミン塩、トリエタノールアミン塩、エチルアミン
塩、ジエチルアミン塩、トリメチルアミン塩などのアミ
ン酸が挙げられる。中でもナトリウム塩、カリウム塩が
好適である。

本発明のｒ記式（１）で示される化合物は、例えば、下
記反応式Ａに示す工程により製造することかでさる。

（ＩＩＩ） （ＩＶ） （ＶＴ） （■） （「） （Ｘ） （Ｉ） 上記反応式中、Ｒ６は低級アルキル基を表わし、Ｒ’は
アンル基を表わし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２１Ｒ３、Ｒ′、お
よびＲ５は前記と同じ意味を有する。

以下、上記反応式Ａにおける各工程をさらに説明する。

工程（ａ）は、式（Ｉｆｆ）の２−（１−ヒドロキンエ
チル）−３〜ホルミルプロパミド誘導体を閉環させ、次
いでア／ル化することｌこよって式（■）で示される２
−ピロリジノン誘導体を製造することからなる。

式（ＩＩＩ）で示される化合物の閉環反応は、不活性有
機溶媒、たとえばメタノール、エタノール等＋７”１７
　ＪＬ、　：Ｉ−ル中で塩基を作用させることによって
行なうことができる。この反応に用いられる塩基として
は、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカ
リ金属；例えばカルシウム等のアルカリ土類金属：例え
ば水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物：例えば
水素化カルシウム等のアルカリ土類金属水素化物：例え
ば水素化ナトリラム、水酸化カリウム等のアルカリ金属
水酸化物：例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のア
ルカリ金属炭酸塩；例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム等のアルカリ金属炭酸水棄塩；例えばナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三
級ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；例えば酢
酸ナトリウム等のアルカン酸アルカリ金属塩；例えば炭
酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属
炭酸塩；例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、
ＮｌＮ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン等のトリ（
低級）アルキルアミン；例えばピリジン、ピコリン、ル
チジン、Ｎ、Ｎ−ジメチＪレピリジンのようなＮ、Ｎ−
ジ（低級）アルキルアミノピリジン等のピリジン化合物
；キノリンゴ例えばＮ−メチルモルホリン等のＮ−低級
アルキルモルホリン：例えばＮ、Ｎ−ジメチルベンジル
アミン等のＮ、Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン
等のような有機塩基または無機塩基をあげることができ
るが、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
のアルカリ金属水酸化物を用いることができる。

該塩基の使用量は触媒量でよく、塩基として例えば水酸
化カリウムを用いる場合には、式（ＩＩ［）の化合物１
モルに対して約０．５モルないし約２゜０モルの割合で
使用することができる。

反応温度は厳密に制限されるものではなく、使用する式
（ＩＩＩ）の出発原料等に応じて広範Ｃ＝変えることが
できるが、一般には約−７８６Ｃなし１しく王ぼ室温程
度、好ましくは約−２０℃ないし約ｌＯ°Ｃの比較的低
温で行なうことができる。

本閉環反応は、一般には約１０分ないし約２時間で終ら
せることができる。本反応によって得られる２−ピロリ
ジン誘導体は、反応溶液を中和した後クロマトグラフィ
ー等によって処理することによって単離精製することが
できる。

上記の如くして得られる２−ピロリジノン誘導体は、下
記式 ％式％ 式中、Ｒ“は前記と同じ意味を有する、で示される有機
酸、例えば酢酸、プロピオン酸等、好ましくは酢酸中で
撹拌することによって、式（ｒＶ）で示される３−（ｌ
−ヒドロキンエチル）５−アシルオキシ−２−ピロリジ
ノン誘導体とすることができる。

上記反応の温度は厳密に制限されるものではないが、一
般には０℃ないし５０℃程度、好ましくは２０℃ないし
３０℃程度の室温下で行なうことができる。本反応はか
かる条件下に一般には数時間ないし数日間行なうことが
できる。

本反応で得られる式（ＩＶ）の２−ピロリジノン誘導体
は、常法により例えば抽出、クロマトグラフィー等によ
り分離精製することができる。

工程（ｂ）は、式（Ｖ）のＮ−アシル−１，３チアゾリ
ジン−２−チオン誘導体を、塩基の存在下にスズ（■）
トリフレートと反応させてエルレートを生成させ、次い
でこれに式（ｍＶ）の化合物を反応させて、式（ＶＩ）
の２−ピロリジノン誘導体を製造することからなる。

上記の式（Ｖ）のＮ−アシル−１，３−チアゾリジン−
２−チオン誘導体のスズ（■）トリフレートによるエル
レート化反応は、通常、反応Ｉ：不活性な溶媒中、例え
ば、ジエチルエーテルラヒドロフラン等のエーテル類：
トルエン、キンレン、／クロヘキサン等の炭化水素類；
ジクロルメタン、クロロホルム等のＩ＼ロゲン化炭化水
素類など、特にテトラヒドロフラン中で好適に実施する
ことができる。

反応温度は厳密に制限されるものではなく、使用する出
発原料等に応じて広範に変えることカンできるが、一般
には約−１００℃なしシはぼ室温程度、好ましくは約−
７８６Ｃ〜約０℃の比較的低温が使用される。

式（Ｖ）の化合物に対するスズ（■）トリフレートの使
用量は臨界的なものではないが、通常、式（Ｖ）の化合
物１モルに対するスズ（ＩＮ）トリフレートは約１〜約
２モル、好ましくはｌ−１。

５モルの割合で使用することができる。

上記エノール化反応は塩基の条件下に実施され、使用し
うる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、ｌ，４−ジアザヒンクロｒ２．
２．２］　オクタン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチ
ルピペリジン、ピリジン等の第三級アミン等が挙げられ
、中でもＮ−エチルピペリジンが有利に用いられる。こ
れらの塩基は一般に式（Ｖ）の化合物１モル当り約１．
０〜約３当量、好ましくは１．０〜２．０当量の割合で
使用することができる。

上記二ノール化反応は一般に約５分〜約４時間で終らせ
ることができ、これによってエルレートが得岐れる。

このエノール化反応に引続いてそのまま、生成するエル
レートに前記式（ＩＶ）の化合物を反応せしめることが
できる。

前記エルレートと式（ＩＶ）の化合物との間のアルキル
化反応は一般に、約−１００℃ないしほぼ室温、好まし
くは約−７８°Ｃ〜約１０℃の温度ｊコおいて実施する
ことができる。その際の式（ＩＶ）の化合物の使用量は
臨界的ではなく適宜変更することができるが、通常、前
記エノール化反応に用いた式（Ｖ）の化合物１モル当り
約０．５〜約５モル、好ましくは０．５〜２モルの割合
で用いるのか適当である。

かかる条件下に反応は一般に約５分〜約５時間、より一
般には約５分〜約２時間程度で終了させることかできる
。

前述のエノール化反応及び上記アルキル化反応は、必須
ではないが、不活性雰囲気下、例えば窒素ガス、アルゴ
ンガス雰囲気下に実施するのが望ましい。

なお、本工程（ｂ）で用いられる式（Ｖ）化合物中の置
換基Ｒａは、好ましくはエチルまたはインプロピル基で
あることができる。

最後に反応生成物は水で処理される。例えば、反応終了
後、弱酸性ないし中性付近の燐酸緩衝液または有機酸水
溶液、好ましくはクエン酸水溶液を加えて撹拌し、不溶
物を炉別したのち、生成する式（Ｖｌ）の化合物を常法
Ｉこより、例えば抽出、再結晶、クロマトグラフィー等
に分離精製することができる。

工程（Ｃ）は、前記工程（ｂ）で製造される式（■）の
２−ピロリジノン誘導体を、イミダゾ−＆ｔ７）存在下
に式ＣＲ”ＯＯＣＣＨ２ＣＯｚ）ｚＭｇテ示されるマグ
ネシウムマロネート化合物と反応させ、式（■）の化合
物を得る工程である。

反応は好ましくは不活性有機溶媒中で行なわれ、例えば
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル系溶媒；トルエン、キンレン、７クロヘキサン等の炭
化水素系溶媒；ジクロルメタン、クロロホルム等のハロ
ゲン化炭化水素系溶媒ニアセトニトリル等を挙げること
ができるが、特にアセトニトリルが好適に使用される。

マグ不ンウムマロネート化合物およびイミダゾールは一
般に式（Ｖｌ）の化合物に対してほぼ等モルの割合で使
用され、反応は約１時間ないし約５０時間、好ましくは
２０時間程度行なうことができる。

本工程で使用するマグネシウムマロネート化合物として
は、例えば、バラニトロベンジルマグネシウムマロ不−
ト、ベンジルマグネシウムマロネート、メチルマグネン
ウムマロ不一ト等を挙げることができるか、なかでも、
パラニトロベンジルマグ不／ウムマロネートを用いるの
が好ましい。

反応温度は厳密に制限されるものではなく、使用する出
発原料等に応じて広範に変えることができるが、一般に
は約０°Ｃないしほぼ１００℃程度、好ましくは室温付
近の比較的低温が使用される。

以上の反応によって得られる式（■）の化合物において
置換基Ｒ４が水酸基の保護基である場合には、必要に応
じて、上記反応に次いで以下の反応を行なうことにより
当該水酸基の保護基を脱離せしめることができる。

保護基の脱離反応は、それ自体既知である保護基の脱離
方法の条件で行なうことができ、例えば、メタノール、
エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの溶
媒中で、塩酸、硫酸、酢酸等の酸の存在下に約３０分な
いし約１８時間撹拌することにより実施することができ
る。

反応温度は約０°Ｃないし約１００°Ｃ程度、好ましく
は室温程度で行なうことができる。

以上の工程で得られる式（■）の２−ピロリジノン誘導
体は、例えば抽出、再結晶、クロマトグラフィー等をに
より分離精製することができる。

工程（ｄ）では、工程（ｃ）で得られる式（■）で示さ
れる化合物を、塩基の存在下に、前記工程（Ｃ）で述べ
たと同様の不活性有機溶媒中でアジド化合物で処理し、
式（■）のジアゾ化合物を生成せしめる。

使用されるアジド化合物としては、例えば、ｐカルボキ
シベンゼンスルホニルアジド、ｐ−トルエンスルホニル
アジド、メタンスルホニルアジド、ドデシルベンゼンス
ルホニルアジドなどを挙げることができ、また、塩基と
しては、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルアミン
などの塩基をれいじすることができる。

反応は、好ましくはトリエチルアミンの存在下に、アセ
トニトリル中で、ｐ−トルエンスルホニルアジドを加え
、０〜１００℃、好ましくは室温で１〜５０時間処理す
ることにより行なうことができ、これによって高収率で
式（■）のジアゾ化合物を得ることができる。

工程（ｅ）は、工程（ｄ）で得られる式（■）のジアゾ
化合物を環化し、式（ＩＩ）で示される化合物とする工
程である、本工程は好適には、例えば式（■）の化合物
を、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロ７ラン、シクロ
ヘキサン、酢酸エチル、ジクロルメタンなどのような不
活性溶媒中、好ましくは酢酸エチル中で、２５〜８０℃
の温度において１〜５時間、ビス（アセチルアセトナト
）Ｃｕ（Ｉ［）、Ｃｕ５Ｏ＊、銅粉末、Ｒｈｚ（ＯＣＯ
ＣＲ３）４、ロジウムオクタノエートまたはＰｂ（ＯＣ
ＯＣＨｘ）−のような金属カルボキンレート化合物など
の金属触媒の存在下で処理することにより実施される。

一方、別の方法として、上記環化工程または式（ＩＩ）
の化合物を、ベンゼン、ジエチルエーテルなどのような
溶媒中で、０〜２５０°Ｃの温度において０．５〜２時
間、パイレックスフィルター（波長は３００ｎｍより大
）を通して光を照射することにより実施することもでき
る。

ついで、工程（ｆ）において、工程（ｅ）で得られる式
（Ｉｌ）の化合物をＲ’ＯＨで示される酸の反応性誘導
体（例えば、酸無水物、ハライドなと）と反応させるこ
とにより、式（ｎ）で示される化合物が得られる。

かかる酸の反応性誘導体としては、例えば、無水酢酸、
アセチルクロリド、プロピエニルクロリＦ、ｐ−トルエ
ンスルホン酸無水物、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸無
水物、２，４．６−）リイソプロビルベンゼンスルホン
酸無水物、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物、ジフェニルリン酸クロリド、トル
エンスルホニルクロリド、ｐ−ブロモベンゼンスルホニ
ルクロリドなどが挙げられ、特にジフェニルリン酸クロ
リド（Ｒ５−ジフェニルホスホリル基）が好適である。

式（ＩＩ）の化合物と上記酸の反応性誘導体との反応は
、通常のアシル化法と同様にして行なうこと夙でき、例
えば、メチレンクロリド、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド等の不活性溶媒中で、適宜ジイソグロビルエ
チルアミン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピ
リジン等の塩基の存在下に、−２０〜４０°Ｃの温度で
約３０分〜約２４時間処理することにより行なうことが
できる。

次いで工程（ｇ）は、工程（ｆ）で得られる式（１１）
で示される化合物に下記式 Ｒ”ＳＨ 式中、Ｒ３１はアミノエチル基または４−ピラゾリジニ
ル基を表わし、これらの基に含まれるアミ７基はアミノ
保護基によって保護されていてもよい、 で示されるメルカプト試薬を反応させて、式（Ｘ）で示
される化合物を得る工程である。

本工程において用いられるメルカプト試薬は、それ自体
既知のものが用いられ、４−メルカプトピラゾリジンは
例えば特開平２−６７２６８号公報および特開平２−６
７２６９号公報に記載される方法に従って合成すること
もできる。

また、当該メルカプト試薬中のアミノ基のアミノ保護基
としては、ペプチド化学の分野においてアミン基の保護
基として既知の任意の保護基であることができるが、好
ましくはエトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル、アリルオキシカルボニル等の飽和もしくは不飽
和アルコキシカルボニル基：ベンジルオキシカルボニル
、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル ジルオキシカルボニル等の置換もしくは非置換ベンジル
オキシカルボニル基等が挙げられる。

本反応は、例えば、式（Ｉ［）で示される化合物を、テ
トラヒドロ７ラン、ジクロルメタン、ジオキサン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、γセトニト
リル、ヘキサメチルホスホラミド等の適当な溶媒中で、
はぼ等モル量ないし約１、５倍モル量の過剰量のメルカ
プト試薬と、好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸カリ
ウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン
などの塩基の存在下に約−４０〜約２５°Ｃの範囲内の
温度で約３０分ないし約２４時間反応させることにより
行なうことができる。

以上の反応により式（Ｘ）の化合物を得ることができる
が、該化合物は２位のカルボン酸がカルポキンル保護基
Ｒ２１で保護されており、また、場合Ｉこよっては３位
側鎖のアミノ基がアミノ保護基によって保護されている
。これらの保護基は、次いで工程（ｈ）において、ソル
ボリシスまたは水素添加分解等のそれ自体既知の脱保護
基反応により除去することができる。典型的には、式（
Ｘ）の化合物を、例えばｐＨ７のモルホリノプロパンス
ルホン酸−水酸化ナトリウム緩衝液、ｐＨ７のリン酸塩
緩衝液、リン酸二カリウム、重炭酸ナトリウムなどを含
むテトラヒドロ７ランー水、テトラヒドロ７ランーエタ
ノールー水、ジオキサン−水、ジオキサン−エタノール
−水、ｎ−ブタノール−水などのような混合溶媒中で、
１〜４気圧の水素を用い、酸化白金、パラジウム−活性
炭、水酸化パラジウム−活性炭などの水添触媒の存在下
に、約０〜約５０℃の範囲内の温度で約０．２５〜約４
時間処理することにより行なうことができる。

なお、式（Ｘ）の化合物のＲ４が水酸基の保護基である
場合は、工程（ｃ）で説明した水酸基の保護基の脱離方
法と同様にして式（Ｘ）の化合物から該保護基を脱離さ
せることもできる。

カくシテ、Ｒ２が水素原子またはアルカリ金属であり、
Ｒ１がアミノエチル基または４−ピラゾリジニル基であ
る場合の本発明の式（Ｉ）の化合物を得ることができる
。

他方、Ｒ３が６．７−シヒドロー５Ｈ−ピラゾロ［１．
２−ａｌ　　［１．２．４］　　トリアゾリウム−６−
イル基であり、Ｒ２が陰イオン電荷である本発明の式（
Ｉ）の化合物、すなわち下記式）＋１’１ 式中、Ｒ１は前記と同じ意味を有する、で示される化合
物は、前記の如くして製造されるＲ３が４−ピラゾリジ
ニル基である本発明の式（Ｉ）の化合物、すなわち下記
式 ％式％ 式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ意味ををする、 で示される化合物にホルムイミド酸エステル誘導体を作
用させることによって製造することかできる。

上記反応は、式（１−２）の化合物に、弱塩基性の条件
下（例えば、ｐＨ７．０のリン酸緩衝液とＩＮ−水酸化
ナトリウム溶液にてｐＨ８．５程度に調製されｔ；反応
媒体中）で、ホルムイミド酸エチル塩酸塩、ホルムイミ
ド酸メチル塩酸塩あるいはホルムイミド酸ベンジル塩酸
塩などのホルムイミド酸エステル誘導体と反応させるこ
とにより、行なうことができる。

また、本発明の式（１）の化合物を製造するための以上
に述べた方法の優れた特徴として、前記反応式Ａの式（
ＩＩＩ）の原料化合物および式（Ｖ）のチアプリジン誘
導体として光学活性体を用いた場合には、立体選択的に
目的化合物を得ることができることが挙げられる。例え
ば、式（Ｉ［［）の原料化合物として特定の立体配位を
有する下記式式中、Ｒ４は前記と同じ意味を有する、で
示される（２Ｓ）−２−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエ
チル１−３−ホルミルプロパミド誘導体を用い、式（Ｖ
）の化合物として下記式ＯＣＯＯＲ２ 式中、Ｒ’、Ｒ”およびＲ３は前記と同じ意味を有する
、 で示される特定の立体配位を有する本発明の化合物を得
ることができる（後記実施例３参照）。これを反応式で
示せば下記式のとおりとなる。

式中、Ｒ１およびＲ６は前記と同じ意味を有する、 で示されるチアゾリジン環の４位がＳ−配位である化合
物を用いて前記反応式Ａの方法を実施すれば、きわめて
収率よく下記式（Ｉ　ａ）（Ｖｌａ） （Ｉ［ａ） 反 応 （Ｉａ） 式 上記反応式中、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ”、Ｒ１，Ｒ１Ｒ４、Ｒ
６、Ｒ“およびＲ“は前記と同じ意味を有する。

上記式（Ｉａ）に示す立体配置を有する本発明の式（１
）の化合物の具体例を示せば次のとおりである。

（５Ｓ、７Ｓ）−３−アミノエチルチオ−７ε（ＪＲ）
−ヒドロキ／ユチル１−８−才キソ１−アザビンクロ［
３，３，０］　オクタ−２−エン２−カルボン酸、 （４Ｒ，５Ｓ、７Ｓ）−３−アミノエチルチオ７−　［
（ＩＲ）−ヒドロキシエチル１〜４−メチル−８−オキ
ソ−１−アザビンクロ［３，３，０］オクタ−２−エン
−２−カルボン酸、 （５Ｓ、７Ｓ）−７−ｆ（ＩＲ）−ヒドロキ／エチル］
−８−オキソ−３−（４−ピラゾリジニル）チオ〜■−
アザビンクロ［３，３，０］オクタ−２−エン−２−カ
ルボン酸、 （４Ｒ，５ｓ、７Ｓ）−７−［（ｌ　Ｒ）−ヒドロキン
エチル］−４−メチル−８−オキソ−３−（４−ピラゾ
リジニル）チオ−１−アザビシクロ［３゜３．０］オク
タ−２−エン−２−カルボン酸、（５５，７５）−３−
［（６，７−シヒドロー５Ｈ−ピラノＯ［１，２−ａｌ
　　Ｎ、２．４］　　トリアゾリウム−６−イル）チオ
］　−７−［（ＩＲ）ヒドロキシエチル１−１−アザビ
シクロ［３，３゜０１オクタ−２−エン−２−カルボキ
シレート、（４Ｒ，５Ｓ、７Ｓ）−３−［（６，７−ジ
ヒドｏ−５）（−ピラノｅｌ　［１，２−ａｌ　　［１
，２，４］トリアゾリウム−６−イル）チオ］　−７−
［（ＩＲ）−ヒドロキシエチル１−４−メチル−１−ア
ザビシクロ［３，３，０］　オクタ−２−エン−２カル
ボキシレート。

上記の如くして製造される本発明の式（Ｉ）の化合物は
、それ自体既知の方法により、前述した如き薬理学的に
許容しうる塩に変えることができる。

前記式（Ｉ）で示される本発明の二環性γ−ラクタム化
合物は、従来の文献に未載の新規な化合物であり、高い
抗菌活性を有することが予想される。

前記反応式Ａにおいて、出発原料として用いられる式（
ＩＩＩ）の２−　（１−ヒドロキシエチル）３−ホルミ
ルプロパミド誘導体は、例えば下記反応式Ｂに示す方法
に従って、それ自体既知の式（Ｉ）の化合物から合成す
ることができる。

区−１二」（−旦 （Ｉｉｌ） 上記反応式中、Ｒ７は低級アルキル基を表わし、Ｒ４は
前記と同じ意味を有する。

以下、上記反応式Ｂの各工程について説明する。

工程（１）は、式（１）のγ−ブチロラクトンを加水分
解して式（２）の４−ヒドロキシ酪酸エチルを製造する
ことからなる。

反応は、式（１）の化合物のエタノール溶液に塩酸また
は硫酸を加えて撹拌することによって行なうことができ
る。使用する塩酸または硫酸は触媒量でよく、反応は室
温程度で約１時間ないし約２４時間撹拌することにより
行なうことができる。

反応生成物は、通常の精製手段、例えば抽出またはクロ
マトグラフィー等により分離精製することができる。

工程（Ｄは、上記工程（１）で得られる式（２）の化合
物を酸化して式（３）の３−カルボエトキンプロパナー
ルを製造することからなる。

反応は、ジクロロメタン、クロロホルム等の不活性有機
溶媒中で酸化剤、例えばピリジニウムクロロクロメート
、ピリジニウムジクロメート、ビリジンサルファートリ
オキサイド等を用いて行なうことができ、またはそれ自
体既知のいわゆるＤＣＣ−ＤＭＳＯ法、あるいはＳ　ｗ
ｅｒｎ酸化（ＤＭＳ○−塩化オキザリル−トリエチルア
ミンを用いる）によって行なうことができる。

上記酸化剤を用いる場合の酸化剤の使用量は、酸化剤の
種類によっても異なるが、一般には式（２）の化合物１
モルに対して約１モルないし約１．５モルを用いること
ができる。

反応温度は特に限定されず、室温ないし約６０℃程度で
行なうことができ、約１０分ないし約５時間程度で式（
３）の化合物を得ることができる。

工程（ｋ）は、上記工程（ｊ）で得られる式（３）の化
合物のアルデヒド基を保護する工程である。

アルデヒド基の保護は通常行なわれる方法によって行わ
れるが、例えば上記不活性有機溶媒中で酸の存在下にエ
チレンジチオールを作用させて行なうことができる。使
用しうる酸としては、三７ツ化ホウ素、Ｐ−１−ルエン
スルホン酸等を例示することかできる。

反応は、約−２０℃ないし室温の比較的低温で約１時間
ないし約１２時間行なうことができる。

以上の反応によって得られる式（４）の３（ｌ、３−ジ
チオラン−２−イル）プロピオン酸エチルは、通常の精
製手段、例えば抽出またはクロマトグラフィー等により
分離精製することができる。

工程（＋２）は、上記工程（ｋ）で得られる式（４）の
化合物と式（５）のチアゾリジン−２−チオン誘導体と
を反応させて、式（６）の４−アルキル置換−３−［３
−（１，３−ジチオラン−２−イル）プロピオニル１−
４−イソプロピル−１，３チアゾリジン−２−チオン誘
導体を得る工程である。

本工程は、式（４）の化合物を加水分解してカルボン酸
とした後、得られる３−（１，３−ジチオラン−２−イ
ル）プロピオン酸に４−アルキル置換−１，３−チアゾ
リジン−２−チオン誘導体を反応させて行なわれる。

式（４）の化合物の加水分解反応は、メタノール、エタ
ノール等のアルコール溶媒中で式（４）の化合物に塩基
、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカ
リ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のア
ルカリ金属炭酸塩、または炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等を作用させる
ことによって行なうことができる。

反応は室温程度で約３０分ないし約２時間程度行なうこ
とができる。次いで、得られる反応溶液を常法に従って
中和することによって、３−　（１゜３−ジチオラン−
２−イル）プロピオン酸を得ることができる。

上記の方法で得られる３−（１，３−ジチオラン−２−
イル）プロピオン酸に下記式 式中、Ｒ７は低級アルキル基を表わす。

で示される４−アルキル１．３−チアゾリジン−２−チ
オン誘導体を反応させることにより式（６）の化合物を
得ることができる。

反応は３−（１，３−ジチオラン−２−イル）プロピオ
ン酸に、クロロホルム、ジクロルメタン等の不活性溶媒
中で塩基存在下にカルボン酸活性化試薬および式（５）
のチアゾリジン−２−チオン誘導体を加えて撹拌するこ
とによって行なうことができる。

本反応で使用される塩基としては、ジメチルアミノピリ
ジン、ピリジン、キノリン、ルチ・ジン、トリエチルア
ミン、水素化ナトリウム等を例示することができ、その
使用量は、塩基の種類によっても異なるが、一般には原
料である３−（１，３−ジチオラン−２−イル）プロピ
オン酸１モルに対して約０．０１モルないし約０．１モ
ルの範囲内が好ましい。

また、上記カルボン酸活性化試薬としては、塩酸ｌ−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド、シンクロヘキシルカルボジイミド、クロル炭酸エ
チル、塩化チオニル等を例示することができる。

反応は、特に限定されないが、通常、約Ｏ℃ないし約４
０℃、好ましくは室温程度の温度で約１時間ないし約２
４時間行なうことができる。

反応生成物は、通常の精製手段、例えば抽出またはクロ
マトグラフィー等により分離精製することによって式（
６）の化合物を単離することができる。

なお、本反応で用いられる式（５）のチアゾリジン−２
−チオン誘導体は、それ自体既知の方法、例えば２−ア
ミノアルコールを塩基の存在下に二硫化炭素と反応させ
ることによって容易に得ることができる（特開昭６２−
４２９６４号公報参照）。

また置換基Ｒ７の低級アルキル基は、好ましくはエチル
、イソプロピル等であることができる。

工程（ｍ　）は上記工程（Ｑ）で得られる式（６）の化
合物をアルキル化して、式（７）の３−［３ヒドロキシ
−２−（（１，３−ジチオラン−２イル）メチル）ブタ
ノイル１−４−アルキル１．３−チアゾリジン−２−チ
オン誘導体を製造する工程である。

反応は、基本的には上記反応式Ａで説明した工８（ｂ）
の反応と同様にして行なわれる。具体的には、式（６）
の化合物を塩基の存在下にスズ（■）トリフレートと反
応させてエルレートとし、次いで、これにアセトアルデ
ヒドを反応させることにより式（７）の化合物を得るこ
とができる。

反応条件としては、上記反応式Ａの工程（ｂ）で説明し
た条件の中から任意に選択することができるが、本反応
においては、溶媒としてはジクロルメタンが特に好まし
く、塩基としてはＮ−エチルピペリジンが特に好ましく
用いられる。

最終的に得られる反応生成物は水、例えばリン酸緩衝液
を加えて撹拌し不溶物を戸別したのち、抽出、再結晶、
クロマトグラフィー等により分離精製することにより、
式（７）の化合物を単離することができる。

工程（ｎ）は、上記工程（ｍ）で得られる式（７）の化
合物の水酸基を保護して式（８）の化合物とする工程で
ある。

式（７）の化合物の水酸基の保護は、それ自体既知の保
護方法を用いて行なうことができ、例えば、ジクロルメ
タン、クロロホルム等の溶媒中で塩基存在下にｔ−ブチ
ルジメチルクロロンランを反応させることによって行な
うことができる。

反応は窒素気流等の不活性気体雰囲気中で行なうことが
好ましく、約−２０℃ないし室温程度、好ましくは約Ｏ
℃で約１時間ないし約２４時間撹拌することによって行
なうことができる。得られる式（８）の化合物は通常の
精製手段、例えば抽出またはクロマトグラフィー等によ
って単離精製することができる。

工程（ｏ）は、上記工程（ｎ）で得られる式（８）の化
合物にアンモニアを作用させて、式（９）の水酸基が保
護された３−ヒドロキシ−２［（１，３−ジチオラン−
２−イル）−メチルコブタナミド誘導体を製造する工程
である。

反応はクロロホルム、ジクロルメタン等の不活性溶媒中
で式（８）の化合物にアンモニア水溶液を作用させるこ
とによって行なうことができる。

本反応で使用されるアンモニア水溶液は約２５重量％な
いし約３０重量％の濃度のものが好ましく、その使用量
はアンモニア換算で式（８）の化合物１モルに対して約
１モルないし約５モルであることか好ましい。

反応は室温程度で約３０分間ないし約４時間程度行なう
ことができる。反応生成物は通常行なわれる抽出、クロ
マトグラフィー等の分離精製を行なうことによって、式
（９）の化合物を得ることができる。

工程（ｐ）は、上記工程（ｏ）で得られる式（９）の化
合物から式（ＩＩＩ）の２−（ｌ−ヒドロキノエチル）
３−ホルミルプロパミド誘導体を得る工程である。

反応は式（９）の化合物のチオアセタール部分を分解し
てアルデヒドに導くものであり、具体的には、本発明者
らが独自に開発した以下の条件下で行なうことができる
。

すなわち、まず式（９）の化合物のアルコール溶液に、
無水条件下で硝酸タリウムを加えて反応させジエチルア
セタール化合物を得る。その際の硝酸タリウムの使用量
は一般に式（９）の化合物１モルに対して約１モルない
し約２モルの範囲内が好ましい。反応温度は特に＃限さ
れないが約０°Ｃないし約４０°Ｃ１好ましくは室温程
度でよく、反応は約１０分間ないし約１時間行なうこと
ができる。

次に、上記反応で得られるジエチルアセタール化合物に
、クロロホルム、ジクロルメタ７％の不活性溶媒中で四
塩化チタンを反応させた後、反応溶液に水を加えること
によって式（ｎ［）の目的化合物を得ることができる。

四塩化チタンの使用量は、一般に本反応の原料であるジ
エチルアセタール化合物１モルに対して約１モルないし
約２モルの範囲内とすることができる。反応温度は約−
１００℃ないし約−４０℃、好ましくは約−７８°Ｃ程
度の比較的低温であることができる。また、特に限定は
されないが、反応は、窒素、アルゴン等の不活性ガス気
流中で行なうのが好ましい。反応は約５分間ないし約１
時間、程度行なうことができ、その後で反応混合液に水
を加えることによって式（Ｉ［Ｉ）の化合物を得ること
かできる。上記反応混合液に加える水は、通常、ｐ）（
が中性付近の緩衝液、例えばリン酸緩衝液として加える
ことが好ましい。

反応生成物は通常の抽出、クロマトグラフィー等の精製
手段を適用することによって、式（ＩＩ［）の化合物を
単離することができる。

なお、上記方法によって得られる式（■）の化合物はラ
セミ体であるが、工程（Ｑ）において用いられる式（５
）のチアゾリジン−２−チオン誘導体として光学活性体
を用いれば、光学活性の式（ＩＩ［）の化合物を合成す
ることもできる。

たとえば、チアゾリジン−２−チオン誘導体として下記
式 ％式％（５） 式中、Ｒ′は前記と同じ意味を有する、で示される４位
がＲ配位の化合物を用いて上記反応式Ｂの方法を行なっ
た場合ｌこは、最終的Ｉこ得られる化合物（Ｉ［Ｉ）は
下記式 ％式％ 式中、Ｒ″は前記と同じ意味を有する、で示される（２
．５）−２−［（ＩＲ）−１−ヒドロキンエチル］−３
−ホルミルプロパミド誘導体となる（後記参考例参照）
。

式（５ａ）の（４Ｒ）−４−アルキル置換チアゾリジン
−２−チオン誘導体は、前掲の特開昭６２−４２９６４
号公報に記載の方法で合成することができる。

以下、参考例および実施例によって本発明をさらに具体
的に説明するが、それらによって本発明の範囲は何ら限
定されるものでないことは言うまでもない。

なお、以下の記載においては、下記略号を用いるものと
する。

ｐｃｃ　：ピリジニウムクロロクロメートＥｔ　　　・
エチル ＷＳＣ：塩酸１−エチル ジメチルア ＼ ｃ ＮＢ ｏｓ ｈ ＮＺ ミノプロピル）−力ルポジイミド 、アセチル ｐ−ニトロベンジル ｐ−トルエンスルホニル フェニル 、ｐ−ニトロベンジルオキ７カルポニル（１，） ヒ ドロキノ三酪酸エチル （化合物ｌ）本 γ−ブチロラクトン１０７のエタノール１５０−溶液に
触媒量の硫酸を加え室温で終夜撹拌した。

反応終了後、反応液を５％炭酸水素ナトリウム溶液で中
和し、溶媒を減圧上留去し、残直に酢酸工チルを加え飽
和塩化アンモニウム溶液飽和食塩水で順次洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧上留去し、得られた残
留物をンリカゲルクロマトにて精製し、化合物（１）を
無色油状物として１１、：１（７４％）得Ｉ；。

ＮＭＲ（δ、ｃＤｃＱ３）１．２６（３Ｈ，ｔ）　　　
１゜８−２．１　（２Ｈ，ｍ）　　２．４５　（２Ｈ，
ｔ）３．７　（２Ｈ，ｑ）　　４．１４　（２Ｈ，ｑ）
（２，）　３−カルボエトキシプロパナール（化合物２
）ｘ ＨＯ／−ＣＯ２Ｅｔ　　ＰＣＣＯＨＣ／Ｘ７ＣＯ””化
合物（１）１．２７の塩化メチレン３〇−溶液にピリジ
ニウムクロロクロメート２．９２及び酢酸ナトリウム８
１■を加え室温で１時間撹拌した。

反応終了後、反応液にジエチルエーテルｌｏｏｍ１２を
加え７０リジル−過した。炉液を減圧上留去し、粗化合
物（２）を無色油状物としてｌ、１２得た。

ＮＭＲ（δ、ｃＤｃＱｓ）１．２５　（３Ｈ，ｔ）　　
２゜５−２．９　（４Ｈ，ｍ）　　４．１３　（２Ｈ，
ｑ）９．７８　　（ＩＨ，５） （３，）３−　（１，３−ジチオラン−２−イル）プロ
ピオン酸エチル（化合物３）Ｘ 化合物（２）４．７．？のクロロホルム９０ｍ１溶液に
エタンジチオール３’、６５ｍＱを加え室温で１時間撹
拌した後ＢＦ、・ＥｔｚＯｌ、６３ｍｆｆを加え水冷上
終夜撹拌した。反応終了後、１規定水酸化ナトリウム溶
液で中和した後、塩化メチレンを加え水、飽和食塩水で
順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。

溶媒を減圧上留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマ
トにて精製し、化合物（３）を無色油状物として５．８
９＆　　（７９％）得た。

ＮＭＲ（δ、ＣＤＣＱｓ）１．２６　（３Ｈ，ｔ）　　
２゜０−２．６　（４Ｈ，ｍ）　　３．２０　（４Ｈ，
ｓ）４．１０　（２Ｈ，ｑ）　　４．５２　（ＩＨ，ｔ
）（４，）３−　（１，３−ジチオラン−２−イル）プ
ロピオン酸（化合物４）８ 化合物（３）５．８９．９のエタノール８０ｍ１２溶液
にｌ規定水酸化ナトリウム３７−溶液を加え、室温で１
時間撹拌した。反応終了後、反応液を１規定塩酸で中和
した後、溶媒を減圧上留去し、残渣に酢酸エチルを加え
ｌ規定塩酸で酸性としｔ；後、水、飽和食塩水で順次洗
浄し、Ｎａ、Ｓｏ、で乾燥した。溶媒を減圧上留去し、
化合物（４）を白色結晶として４．３８＆　　（８６％
）得た。

（５，）（４Ｒ）−３−（３−（１，３−ジチオラン−
２−イル）フロピオニル）−４−インプロピル−１，３
−チアゾリジン−２−チオン（化合物５）化合物（４）
４．３８７の塩化メチレン１００Ｌ１１１２溶液に（４
Ｒ）−イソプロピルチアゾリジン−２−チオン３．９６
７と塩酸１〜エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボ】イミド（ＷＳｃ）４．７２７及び４−ジメ
チルアミノピリジン０．１５．９を加え、室温で終夜撹
拌した。反応終了後、反応液を水、飽和食塩水で順次洗
浄し、Ｎａ２５ｏ、で乾燥した。溶媒を減圧上留去し、
得られた残渣を７す力ゲルクロマトにて精製し、化合物
（５）を黄色油状物として７．１１　　（９０％）得ｔ
こ。

ＩＲ１６８５ｃｍ ＮＭＲ（δ、ＣＤ］２．）０．９７（３Ｈ，ｄ）１゜０
６　　（３Ｈ，ｄ）　　　　２．１−２．５　　（３Ｈ
，ｍ）３．０−３．７（８Ｈ’、ｍ）４．６２（ＩＨ，
ｔ）５．１５（ＬＨ，ｔ） （６，）（４Ｒ）−３−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロ
キ／−２−（（１，３−ジチオラン−２−イル）メチル
）ブタノイル］　−４−イソプロピル−１゜３−チアゾ
リジン−２〜チオン（化合物６）スズトリフラート（Ｓ
ｎ（ＯＴｆ）ｚ）　２．９４５７の塩化メチレン１０ｍ
１２溶液にＮ−エチルピペリジン１．０７０及び化合物
（５）１．１３１の塩化メチレン４−溶液を加え窒素気
流中０’Ｃで４時間撹拌し、続いて過量のアセトアルデ
ヒドの塩化メチレン２−溶液を加え同条件下、１時間撹
拌した。反応終了後、０．１規定リン酸緩衝液を加え、
セライトｔｐ遇した後、炉液を水、飽和食塩水で順次洗
浄し、Ｎａ　２　Ｓｏ、で乾燥した。溶媒を減圧下留去
し、得られた残渣をシリカゲルクロマトにて精製し、化
合物（６）を黄色油状物として１．２５Ｈ（９８％）得
た。

ＩＲ３４００１６７０ｃｍ−’ ＮＭＲ（Ｊ、ＣＤＣｌ２５）１００　（３Ｈ，ｄ）　　
１゜０６　（３Ｈ，ｄ）　　１２４　（３Ｈ，ｄ）　　
１．６（ＩＨ，ｂｒｓ）　　１．９−２．６　（３Ｈ，
ｍ）　　３゜０−３．７　　（６Ｈ，ｍ）　　　４．２
−５．２　　（４Ｈ。

ｍ） （７，）　　（４Ｒ）−３−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−ｔ
ｅｒｔブチルジメチルシリロキンー２−（（１，３−ジ
チオラン−２−イル）メチル）ブタノイル］−４イソプ
ロピルチアゾリジン−２−チオン（化合物７） ｔ−ブチルジメチルクロロシラン４．２’ｌｌＨの塩化
メチレン２３ｍ１２溶液にイミダゾール１．９４２を加
え窒素気流中０℃で１時間撹拌した後、化合物（６）４
．７２４５’の塩化メチレン１４−溶液を加え同条件下
終夜撹拌した。反応終了後、反応液を水、飽和食塩水で
順次洗浄し、Ｎａ　！　Ｓｏ　ａで乾燥した。溶媒を減
圧下留去し、得られた残渣をンリカゲルクロマトにて精
製し化合物（７）を黄色油状物として５．７１　　（９
３％）得た。

ＩＲ１６９０ｃｍ−’ ＮＭＲＣａ　、ＣＤＣＱｘ）０．０２　（３Ｈ，ｓ）　
　　０　。

０９　（３Ｈ，ｓ）　　０．８８　（９Ｈ，ｓ）　　０
．９８　（３Ｈ，ｄ）　　　１．０７　（３Ｈ，ｄ）　
　　１．９−２．６　（３Ｈ，ｍ）　　２．９　３−６
　（６Ｈ，ｍ）４．２−５．２　　（４Ｈ，ｍ） （８，）　　（２Ｒ，３Ｒ）　−３−ｔｅｒｔ−プチル
ジメチルシリロキ／−２−（（１，３−ジチオラン−２
イル）メチル）ブタナミド（化合物８）ＩＲ３３００、
１６６０ｃｍ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ（１，）０．０９　　（３Ｈ，ｓ）
　　　０゜１１　（３Ｈ，ｓ）　　０．９０　（９Ｈ，
ｓ）　　１．１２　　（３Ｈ’、ｄ）　　　１．５−２
．５　　（３Ｈ，ｍ）　　　３゜２０　　（４Ｈ，ｓ）
　　　３．８−３．９　　（ＩＨ，ｍ）４．５−４．６
　　（ＩＨ，ｍ） （９，）　　（２Ｓ）　　　２−（（ｌ　Ｒ）　　　ｌ
　−ｔｅｒｔ−プチルジメチルンリロキシエチル）−４
，４−シェドキンブタナミド（化合物９） 化合物（７）５．８１の塩化メチレン溶液ニ２８％アン
モニア水７．６ｍ１２を加え室温で２時間撹拌した。反
応終了後、反応液を１０％クエン酸で中和した後、飽和
食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧
下留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトにて精製
し化合物（８）を白色結晶として３．４３１　　（８４
％）得た。

硝酸タリウム３．４５７のエタノール２ｏ−溶液にＭｇ
Ｓ　Ｏ＋　５２及び化合物（８）１．３７のエタノール
７〇−溶液を加え室温で２０分間撹拌した。反応終了後
、反応液を飽和重曹水１２０ｍ１２中へ濾過入れし、炉
液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗い、Ｎａ、Ｓ
Ｏａで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を
シリカゲルクロマトにて精製し化合物（９）を無色油状
物として０．８１（６５％）　得ｔこ。

ＩＲ３５００，１６８０ｃｍ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣＬ）Ｏｌ　３　（３Ｈ，ｓ）　　０
゜１４　（３Ｈ１ｓ）　　０．９４　（９Ｈ，ｓ）　　
１．１−１．３　（９Ｈ，ｍ）　　１．５−２−６　（
３Ｈ，ｍ）３．４−３．７　（４Ｈ，ｍ）　　３．９−
４．１　（ＩＨ，ｍ）　　４．６−４．７　（ＩＨ，ｍ
）（１０，）　　（２Ｓ）　　　２　　（（ＩＲ）　−
１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル）−３
−ホルミルプロパミド（化合物１０） い、Ｎａ：ＳＯ，で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗
化合物（１０）を無色油状物として０．６１（９８％）
　得を二。

ＩＲ３４５０，３３５０，１７２５，１６７０ｍ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ２３）０．１３　　（３Ｈ，ｓ）
　　　０゜１５　　（３Ｈ，ｓ）　　　０．９３　　（
９Ｈ，ｓ）　　　１．１８　（３Ｈ，ｄ）　　　２．３
−３．４　（３Ｈ，ｍ）　　　３゜９−４．１　　（Ｌ
Ｈ，ｍ）　　　９．６４　　（ＩＨ，ｓ）キ／−２−ピ
ロリジノン（化合物＋１）化合物（９）０．８４ｊＪの
塩化メチレン３８−溶液に四塩化チタン０．４６ｍＱを
加え、窒素気流中−７８°Ｃで２０分間撹拌した。反応
終了後、反応液ヲリン酸緩衝液（ｐＨ７，４）　３２０
ｍ＋２中へ注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、飽和食塩
水で洗化合物（１０）０．６１のエタノール３６−溶液
に１％水酸化カリウム−エタノール１４．８ｍＱ溶液を
加え、０℃で３０分間撹拌し、その後塩酸エタノール溶
液を加え液性をｐＨ３とし同条件下１０分間撹拌した。

反応終了後、１％水酸化カリウム−エタノール溶液で中
和した後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をンリカ
ゲルクロマトにて精製し化合物（ｌ　ｌ）を淡黄色油状
物として０．４Ｈ（６８％）得た。

ＩＲ３２００，１７１０ｃｍ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣＱ、）０．０５　（３Ｈ，ｓ）　　
０゜０７　（３Ｈ，ｓ）　　０．８３　（９Ｈ，ｓ）　
　１．１５　（３Ｈ，ｓ）　　１．２　（３Ｈ，ｔ）　
　１．９６　（５Ｈ，ｍ）　　４．２−４．９　（２Ｈ
，ｍ）３゜ 黄色油状物として４２２．？　　（９２％）得た。

ＩＲ３２５０，１７２０ｃｍ ＮＭＲ（δ、ｃＤｃｃ、）０．０５　（３Ｈ，ｓ）　　
０゜０７　（３Ｈ，ｓ）　　０．８３　（９Ｈ，ｓ）　
　１．２０　（３Ｈ，ｓ）　　２．１　　（３Ｈ，ｓ）
　　２．４−３゜２　（４Ｈ，ｍ）　　４．３−４．５
　（２Ｈ，ｍ）化合物（１１）４３５ｗ！Ｊの酢酸２０
−溶液を弱減圧下２７〜３０℃で２日間撹拌した。反応
終了後、溶媒を減圧下留去し、粗化合物（１２）を淡ス
ズトリフラート５８５■を窒素気流中、テトラヒドロ７
ラン３−に懸濁させ、−４０〜−５０°Ｃに冷却後、Ｎ
−エチルピペリジン０．２３ｍ１２及び化合物（＋３）
２２１のテトラヒドロフラン２−溶液を加え、同温度に
て３．５時間撹拌した。

その後、（１２）４２２■のテトラヒドロ７ラン溶液を
加え、０°Ｃにて２時間撹拌した。反応液に１０％クエ
ン酸水溶液及びクロロホルムを加え、セライトｔｐ過を
行ない、炉液を飽和食塩水で洗浄後、Ｎａ２５Ｏ，で乾
燥した。溶媒を減圧上留去し、残渣をシリカゲルクロマ
トで精製し、化合物（１４）を黄色油状物として３０９
■（６４％）得た。

ＩＲ１６９０ｃｍ−’ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ（ｉｓ）０．０５　（３Ｈ，ｓ）　
　０゜０７　（３Ｈ，ｓ）　　０．８３　（９Ｈ，ｓ）
　　０．９ｌ−２（９Ｈ，ｍ）　　１．６−４．４（Ｉ
ＯＨ。

ｍ）　　５．０−５．２　（ＩＨ，ｍ）　　６．０　（
ＩＨ。

Ｓ） 合物１５） 化合物（１４）３００■のアセトニトリル７ｍｌ溶液に
、窒素気流中イミダゾール１１５■を加え、室温で５．
５時間撹拌後、ＭｇＣＯ！（ＣＨ２Ｃ０２ＰＮＢ）２５
０７■を加え、更に窒素気流中６０°Ｃで１６時間撹拌
した。反応終了後、反応液に酢酸エチルを加え、ｌ規定
塩酸、５％重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、Ｎａ２５
Ｏａで乾燥した。溶媒を減圧上留去し、得られた残渣を
シリカゲルクロマトにて精製し、（１５）を白色結晶と
して２２６■（７０％）得た。

ＩＲ１７４０，１６９０ｃｍ−’ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ２３）０．０４（３Ｈ，Ｓ）　　
０゜０６　（３Ｈ，ｓ）　　０．８５　（９Ｈ，ｓ）　
　１．１５　（３Ｈ，ｄ）　　２．２−２．９　（５Ｈ
，ｍ）　　３゜５５　　（２Ｈ，ｓ）　　　３．９−４
．１　　（ＩＨ，ｍ）４．３−４．４　　（ＩＨ，ｍ）
　　　７．５−８．２　　（４Ｈｍ） ロリジンー２−オン（化合物１６） ＩＲ３４００、ｌ　７３０、１７１０、１６８ＯＮＭＲ
（δ、ｃＤｃＱ、）１．２０　　（３Ｈ，ｄ）　　　１
゜７−３．０　　（６Ｈ，ｍ）　　　３．５７　　（２
Ｈ，ｓ）３．９−４．４　　（２Ｈ，ｍ）　　　５．２
８　　（２Ｈ，ｓ）７．５−８．３　　（４Ｈ１ｍ） プロピル）ピロリジン−２−オノ（化合物１７）化合物
（１５）３２７■のメタノール２．６−溶液に、濃塩酸
−メタノール０．７−溶ｉを加え、室温で１．５時間撹
拌した。反応終了後、反応液を５％重曹水で中和した後
、溶媒を減圧上留去し、残渣に酢酸エチルを加え、水、
飽和食塩水で順次洗浄し、Ｎａ２５Ｏａで乾燥した。溶
媒を減圧上留去し、残渣をシリカゲルクロマトにて精製
し、化合物（＋６）を白色結晶として２０２■（８１％
）得Ｉこ。

化合物（１６）１９１■のアセトニトリル２゜５Ｑ溶液
に、ｐ−トルエンスルホニルアジド１３４■及びトリエ
チルアミン９５μＱを加え、室温で２０分間撹拌した。

反応終了後、溶媒を減圧上留去し、残渣をンリカゲルク
ロマトにて精製し、化合物（１７）を淡黄色状物として
１７０■（８３％）得ｔこ。

ＩＲ３３５０，２１５０，１７１０，１６９０ｃｍ−’ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ（１３）１．２０　　（３Ｈ，ｄ）
　　　１゜７−３．３　　（６Ｈ，ｍ）　　　４．０−
４．２　　（２Ｈ。

ｍ）　　　５．３７　　（２Ｈ，ｓ）　　　６．５９　
　（ＩＨ，ｓ）７．５−８．３　　（４Ｈ，ｍ） ｗ；ｉ　　（９０％）　得ｔこ。

ＩＲ３４００、Ｉ　７７０、１６９０ｃｍ−’ＮＭＲ（
δ、ｃＤｃＱ＋）１．３２　　（３Ｈ，ｄ）　　　２゜
０−２．９　　（６Ｈ，ｍ）　　　４．２−４．５　　
（２Ｈ。

ｍ）　　　４．８６　　（ＩＨ，ｓ）　　　５．３０　
　（２Ｈ，ｍ）７．５−８．３　　（４Ｍ、ｍ） 化合物（１７）１６０■の酢酸エチル１．８１２溶液に
、ロジウム（ＩＩ）アセテート１．４ｑを加え、窒素気
流中８０℃で１５分間撹拌した。溶媒を減圧上留去し、
残渣をシリカゲルカラムで精製し、化合物（１８）を淡
賞色油状物として１４４化合物（１８）１４４■のアセ
トニトリル１゜８−溶液に、水冷下、ジフェニルリン厳
クロリド０．１ｍ１２及びジイソプロピルエチルアミン
０，０９−を加え、窒素気流中２時間撹拌した。反応終
了後、反応液を減圧上留去し、残渣をシリカゲルクロマ
トにて精製し、化金物（１９）を黄色油状物として１７
６■（７５％）得た。

ＩＲ３４５０，１７３０，１６９０ｃｍ−’ＮＭＲ（δ
、ＣＤＣｌ２．）１．３　（３Ｈ，ｄ）　　１．９−３
．２　（６Ｈ，ｍ）　　４．１−４．３　（ｌＨ，ｍ）
４．５−４．３　（ｌＨ，ｍ）　　４．５−４．７　（
ＩＨ，ｍ）　　５．３３　（２Ｈ，ｍ）　　７．０−８
．２（１４Ｈ，ｍ） 化合物（１９）　１６５■のアセトニトリル１゜５１２
ｆＢ液に、（２０）８５■及びジイソプロピルエチルア
ミン０．０６１２を水冷下に加え、窒素気流中２時間撹
拌した。反応終了後、反応液を減圧上留去し、得られた
残渣をノリ力ゲルクロマトにて精製し、化合物（２１）
を黄色状物として１３７１り（８２％）得に。

ＩＲ３４００，１６９０ｃｍ−’ ＮＭＲ（δ、ｃＤｃｃ、）１．３（３Ｈ，ａ）　　　１
．９−２．２　（２Ｈ，ｍ）　　２．４−３．２　（７
Ｈ，ｍ）３．４　（２Ｈ，ｄ）　　４．１−４．３　（
ＩＨ，ｍ）４．４−４．７　（ＬＨ，ｍ）　　５．２　
（２，Ｈ，ｓ）５．３８　（２Ｈ，ｍ）　　７．６−８
．３　（８Ｈ，ｍ）合物２２） （（ＩＲ） １−ヒドロキノエチル） ＯＣ０２ＰＮＢ ０ＣＯ２Ｈ（２２） 化合物（２１）１３０■のテトラヒドロフラン水（ｌ：
１）２ＩＩ１１２混合液に、１０％パラジウム炭素３０
■を加え、水素気流中（４気圧）室温にて終夜撹拌した
。反応終了後、反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧下
留去し、得られた残渣をカラムクロマトにて精製し、次
いで凍結乾燥し、化合物（２２）を白色粉末として１４
■（２３％）得を二。

ＮＭＲ（δ、ＣＤＣＪ）ｌ−２５（３Ｈ，ｄ）　　　１
゜７−３．４（７Ｈ，ｍ）　　３．６−４．７　　（４
Ｈ，ｍ）ジカルボニル）ピラゾリジン−４−イルチオ］
−ＯＣｏ２ＰＮＢ　　（２４） 化合物（１９）２００■のアセトニトリル２−溶液に（
２３）１８７■及びジイソプロピルエチルアミン０．０
７ｍｆｌを水冷下に加え、窒素気流中１．５時間撹拌し
た。反応終了後、反応液を減圧下留去し、得られた残渣
をシリカゲルクロマトにて精製し、化合物（２４）を黄
色状物として２７０■（定量的）得た。

ＩＲ３４５０，１７２０，１７００ｃｍＮＭＲ（δ、ｃ
ｐｃＱ、）１．３１（３Ｈ，ｄ）　　１゜９−２．２　
（２Ｈ，ｍ）　　２．４−３．０　（４Ｈｍ） ３．２ ３．８　　（２Ｈ，ｍ） ３．９ ４．７ （３Ｈ，ｍ） ５゜１ ５．６（７Ｈ，ｍ） ７゜ ４−８．３　　（１２Ｍ、ｍ） 了後、反応液をセライト濾過し、酢酸エチルで水層を洗
浄後、続いて反応液に水冷下（２５）１００Ｉ１１９を
加え５分間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し
、得られた残渣をカラムクロマトにて精製し、次いで凍
結乾燥し、化合物（２６）を白色粉末として３１■（４
８％）得た。

ＮＭＲ（δ、ＣＤ３０Ｄ）１．２４　（３Ｈ，ｄ）　　
１゜９−２．２（ＩＨ，ｍ）　　２．４−３．０　（４
Ｈ，ｍ）４．１−４．２　（ＩＨ，ｍ）　　４．４−５
．２　（６Ｈ。

ｍ）　　９．０　（２Ｈ，ｓ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ＾１は水素原子または低級アルキル基を表わし
   、Ｒ＾２は水素原子または陰イオン電荷を表わし、Ｒ＾
   ３はアミノエチル基、４−ピラゾリジニル基または６，
   ７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２
   ，４］トリアゾリウム−６−イル基を表わす、 で示される３−置換チオ−７−（ｌ−ヒドロキシエチル
   ）−８−オキソ−ｌ−アザビシクロ［３，３，０］オク
   タ−２−エン−２−カルボン酸誘導体およびその薬理上
   許容されうる塩。 ２、下記式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は請求項１記載の意味
   を有する、 で示される（５Ｓ，７Ｓ）−３−置換チオ−７−［（１
   Ｒ）ｌ−ヒドロキシエチル］−８−オキソ−ｌ−アザビ
   シクロ［３，３，０］オクタ−２−エン−２−カルボン
   酸誘導体およびその薬理上許容されうる塩である請求項
   １記載の化合物。 ３、Ｒ＾１が水素原子である請求項１または２記載の化
   合物。 ４、Ｒ＾１がメチル基である請求項１または２記載の化
   合物。 ５、下記式（IIａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） 式中、Ｒ＾１は水素原子または低級アルキル基を表わし
   、Ｒ＾２＾１はカルボキシル保護基を表わし、Ｒ＾４は
   水素原子または水酸基の保護基を表わし、Ｒ＾５はアシ
   ル基を表わす、 で示される（５Ｓ，７Ｓ）−３−アシルオキシ−７−［
   （１Ｒ）−ｌ−ヒドロキシエチル］−８−オキソ−ｌ−
   アザビシクロ［３，３，０］オクタ−２−エン−２−カ
   ルボン酸誘導体。