JPH0469386A - 二環式γ―ラクタム誘導体 - Google Patents
二環式γ―ラクタム誘導体Info
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な二環式γ〜プラクム誘導体に関し、より
詳細には下記式(1) %式% 式中、R1は水素原子または低級アルキル基を表わし、
R2は水素原子または陰イオン電荷を表わし、R3はア
ミノエチル基、4−ピラゾリジニル基または6.7−シ
ヒドロー5H−ビラゾo Cf、2−aコ N、2.4
] トリアゾリウム−6−イル基を表わす、 で示される3−置換チオー7− (1−ヒドロキシエチ
ル)−8−オキソ−1−アザヒフクロ[3゜3.0]オ
クタ−2−エン−2−カルボン酸誘導体およびその薬理
上許容されうる塩、並びに、その合成中間体として有用
な下記式(II a)OC0OR” 式中、R1は水素原子または低級アルキル基を表わし、
R21はカルボキシル保護基を表わし、R4は水素原子
または水酸基の保護基を表わし、R5はア/ル基を表わ
す、 で示される(53,7S)〜3−アシルオキシ〜7−
[(IR)−1−ヒドロキンエチル]−8オキソ−1−
アザビシクロ[3,3,0] オクタ2−エン−2−カ
ルボン酸誘導体に関する。
詳細には下記式(1) %式% 式中、R1は水素原子または低級アルキル基を表わし、
R2は水素原子または陰イオン電荷を表わし、R3はア
ミノエチル基、4−ピラゾリジニル基または6.7−シ
ヒドロー5H−ビラゾo Cf、2−aコ N、2.4
] トリアゾリウム−6−イル基を表わす、 で示される3−置換チオー7− (1−ヒドロキシエチ
ル)−8−オキソ−1−アザヒフクロ[3゜3.0]オ
クタ−2−エン−2−カルボン酸誘導体およびその薬理
上許容されうる塩、並びに、その合成中間体として有用
な下記式(II a)OC0OR” 式中、R1は水素原子または低級アルキル基を表わし、
R21はカルボキシル保護基を表わし、R4は水素原子
または水酸基の保護基を表わし、R5はア/ル基を表わ
す、 で示される(53,7S)〜3−アシルオキシ〜7−
[(IR)−1−ヒドロキンエチル]−8オキソ−1−
アザビシクロ[3,3,0] オクタ2−エン−2−カ
ルボン酸誘導体に関する。
これまでに抗菌活性を目的とした抗生物質の検索が種々
検討されてきており、ペニンリン骨格またはセフェム骨
格を有するペニシリン系化合物またはセフェム系化合物
の抗生物質が数多く提供され、実用的抗生剤として医療
上の使用に供されている。また、最近ではセフェム系抗
生剤に統〈化合物としてカルバペネム系抗生物質が数多
く提案されており、そのなかで下記式 で示されるイミペネム(imipenem : INN
)は実用的抗菌剤として既に使用されている。これらペ
ニシリン系化合物、セフェム系化合物およびカルバペネ
ム系化合物は共通して下記式 で示されるβ−ラクタム骨格を有するものであり、β−
ラクタム系抗生物質の範ちゅうに分類される。
検討されてきており、ペニンリン骨格またはセフェム骨
格を有するペニシリン系化合物またはセフェム系化合物
の抗生物質が数多く提供され、実用的抗生剤として医療
上の使用に供されている。また、最近ではセフェム系抗
生剤に統〈化合物としてカルバペネム系抗生物質が数多
く提案されており、そのなかで下記式 で示されるイミペネム(imipenem : INN
)は実用的抗菌剤として既に使用されている。これらペ
ニシリン系化合物、セフェム系化合物およびカルバペネ
ム系化合物は共通して下記式 で示されるβ−ラクタム骨格を有するものであり、β−
ラクタム系抗生物質の範ちゅうに分類される。
一方、上記β−ラクタム系化合物の開発検討に加え、更
にβ−ラクタム骨格とは異なる骨格を有する抗生物質の
検討もなされている。例えは下記式 式中、Xは−CNまたは−So、CH,を表わす、 で示されるビンクロピラゾリジオン化合物が提案されて
おり、この化合物にもある程度の抗菌活性の存在するこ
とが報告されている(第27回ICAAC,1987年
9月、N ew Y ork)。
にβ−ラクタム骨格とは異なる骨格を有する抗生物質の
検討もなされている。例えは下記式 式中、Xは−CNまたは−So、CH,を表わす、 で示されるビンクロピラゾリジオン化合物が提案されて
おり、この化合物にもある程度の抗菌活性の存在するこ
とが報告されている(第27回ICAAC,1987年
9月、N ew Y ork)。
このビンクロピラゾリジオン化合物は基本骨格として下
記式 で示される構造部分をもっγ−ラクタム系化合物の誘導
体と判断することができ、γ−ラクタム系化合物にも優
れた抗菌活性の存在することが期待されている。
記式 で示される構造部分をもっγ−ラクタム系化合物の誘導
体と判断することができ、γ−ラクタム系化合物にも優
れた抗菌活性の存在することが期待されている。
かかる状況下で、本発明者らは先に優れた抗菌活性を示
す下記式 式中、R1は水素原子、アルカリ金属またはカルボキシ
ル保護基を表わし、R2は非置換もしくは置換アルキル
基または複素環式基を表わす、 で示される新規なγ−ラクタム系化合物を見い出し提案
した(特開平1−211589号公報参照)。
す下記式 式中、R1は水素原子、アルカリ金属またはカルボキシ
ル保護基を表わし、R2は非置換もしくは置換アルキル
基または複素環式基を表わす、 で示される新規なγ−ラクタム系化合物を見い出し提案
した(特開平1−211589号公報参照)。
本発明者らはγ−ラクタム系化合物についてさらに合成
研究をつづけた結果、今凹、前記式(I)で示される3
−置換チオー7−(l−ヒドロキシエチル)−8−オキ
ソ−1−アザビシクロ[3゜3.0jオクタ−2−エン
−2−カルボンr11誘導体を新たに調製し、本発明を
完成するに至った。
研究をつづけた結果、今凹、前記式(I)で示される3
−置換チオー7−(l−ヒドロキシエチル)−8−オキ
ソ−1−アザビシクロ[3゜3.0jオクタ−2−エン
−2−カルボンr11誘導体を新たに調製し、本発明を
完成するに至った。
以下、本発明についてさらに詳細に説明する。
本明細書において、「低級」なる語は、この語か付され
た基又は化合物の炭素原子数が1〜7m。
た基又は化合物の炭素原子数が1〜7m。
好ましくは1〜4個であることを意味する。
「低級アルキル基」は直鎖状又は分岐鎖状のいずれであ
ってもよく、例えはメチル、エチル、nプロピル、イソ
プロピル、n−ブチル、イソブチル、5ec−ブチル、
tert−ブチル、n−ペンチル、インペンチル、n−
ヘキシル、イソヘキシル基等が包含される。
ってもよく、例えはメチル、エチル、nプロピル、イソ
プロピル、n−ブチル、イソブチル、5ec−ブチル、
tert−ブチル、n−ペンチル、インペンチル、n−
ヘキシル、イソヘキシル基等が包含される。
また、「アルカリ金属」としてはナトリウム、カリウム
等が例示される。一方、前記式(I)におけるR3が6
.7−シヒドロー5H−ピラゾロ[1,2−a] [
1,2,4] トリアゾリウム−6イル基を表わす場
合には、R2は数基と対になる陰イオン電荷であること
ができ、その結果化合物全体として分子内塩を形成する
ことができる。
等が例示される。一方、前記式(I)におけるR3が6
.7−シヒドロー5H−ピラゾロ[1,2−a] [
1,2,4] トリアゾリウム−6イル基を表わす場
合には、R2は数基と対になる陰イオン電荷であること
ができ、その結果化合物全体として分子内塩を形成する
ことができる。
さらに、「カルボキシル保護基」は抗生物質系化合物の
分野で知られている任意のカルボキシル保護基であるこ
とができ、具体的にはエステル残基を例示することがで
きる。かかるエステル残基としては、例えば、メチル、
エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−5iso−
1SeC−もしくはtert−ブチル、n−ヘキシル、
等の低級アルキル基:ベンジル、p−ニトロベンジル、
0−ニトロベンジル、p−メトキシベンジル等のアラル
アルキル基:アセトキシメチル、プロビオニルオキンメ
チル、n−1iso−もしくはtert−プチリルオキ
ンメチル、ピバロイルオキシメチル等の低級脂肪族アン
ルオキシメチル基等が挙げられる:特にベンジル、p−
ニトロベンジル、0−ニトロベンジル、p−メトキシベ
ンジル等のアラルキル基が好適である。
分野で知られている任意のカルボキシル保護基であるこ
とができ、具体的にはエステル残基を例示することがで
きる。かかるエステル残基としては、例えば、メチル、
エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−5iso−
1SeC−もしくはtert−ブチル、n−ヘキシル、
等の低級アルキル基:ベンジル、p−ニトロベンジル、
0−ニトロベンジル、p−メトキシベンジル等のアラル
アルキル基:アセトキシメチル、プロビオニルオキンメ
チル、n−1iso−もしくはtert−プチリルオキ
ンメチル、ピバロイルオキシメチル等の低級脂肪族アン
ルオキシメチル基等が挙げられる:特にベンジル、p−
ニトロベンジル、0−ニトロベンジル、p−メトキシベ
ンジル等のアラルキル基が好適である。
また、「水酸基の保護基」は、ペプチド化学においてセ
リンの水酸基の保護基として一般に知られている任意の
保護基を意味し、例えば、アセチル、ベンゾイル、メタ
ンスルホニル、p−トルエンスルホニル等の脂肪族また
は芳香族アシル基;ベンジル、トリフェニルメチル等の
アラルキル基ベンシルオキ7カルボニル ルオキンカルポニル、p−メトキシベンジルオキンカル
ポニル等の置換もしくは非置換ベンジルオキ7カルポニ
ル基.トリメチル7リル、tert−’l;’チルブチ
ルジメチルノリルrt−プチルジフェニルンリル基、フ
ェニルイソグロピルジメチル/リル基のンリル基等を例
示することかできる。中でもトリメチルノリル, te
rt−ブチルジメチルノリル、Lert−ブチルジフェ
ニルノリル、フェニルイソプロピルジメチル、リル等の
/リル基が好ましい。
リンの水酸基の保護基として一般に知られている任意の
保護基を意味し、例えば、アセチル、ベンゾイル、メタ
ンスルホニル、p−トルエンスルホニル等の脂肪族また
は芳香族アシル基;ベンジル、トリフェニルメチル等の
アラルキル基ベンシルオキ7カルボニル ルオキンカルポニル、p−メトキシベンジルオキンカル
ポニル等の置換もしくは非置換ベンジルオキ7カルポニ
ル基.トリメチル7リル、tert−’l;’チルブチ
ルジメチルノリルrt−プチルジフェニルンリル基、フ
ェニルイソグロピルジメチル/リル基のンリル基等を例
示することかできる。中でもトリメチルノリル, te
rt−ブチルジメチルノリル、Lert−ブチルジフェ
ニルノリル、フェニルイソプロピルジメチル、リル等の
/リル基が好ましい。
本明細書において用いる「ア/ル基」には有機カルボン
酸のカルボキシル基から○Hを除いた残りの原子団のみ
ならず、広義に、有機スルホン酸や有機リン酸から誘導
されるアンル基をも包含され、例えば、アセチル、グロ
ピオニル、ブチリル等の低級アルカノイル基,メタンス
ルホニル、トリプルオロメタンスルホニル基等の(ハロ
)低級アルキルスルホニル基.ベンゼンスルホニル、p
ニトロベンゼンスルホニル、p−ブロモベンゼンスルホ
ニル、トルエンスルホニル、2,4.6トリイソプロビ
ルベンゼンスルホニル等の置換モしくは未置換のアリー
ルスルホニル基ニジ7ユニルホスホリル基等が挙げられ
る。
酸のカルボキシル基から○Hを除いた残りの原子団のみ
ならず、広義に、有機スルホン酸や有機リン酸から誘導
されるアンル基をも包含され、例えば、アセチル、グロ
ピオニル、ブチリル等の低級アルカノイル基,メタンス
ルホニル、トリプルオロメタンスルホニル基等の(ハロ
)低級アルキルスルホニル基.ベンゼンスルホニル、p
ニトロベンゼンスルホニル、p−ブロモベンゼンスルホ
ニル、トルエンスルホニル、2,4.6トリイソプロビ
ルベンゼンスルホニル等の置換モしくは未置換のアリー
ルスルホニル基ニジ7ユニルホスホリル基等が挙げられ
る。
本発明により提供される前記式(I)で示される化合物
の代表例を示せば次のとおりである。
の代表例を示せば次のとおりである。
(1)3−アミノエチルチオ−7−(l−ヒドロキンエ
チル)−8−オキソ−1−アザビシクロ[3,3,0]
オクタ−2−エン−2−カルボン酸、(2)3−アミ
ノエチルチオ−7−(I−ヒドロキンエチル)−4−メ
チル−8−オキソ−1−アザビンクロ[3,3,0]
オクタ−2−エン−2−カルボン酸、 (3)7−(1−ヒドロキシエチル)−8−オキンー3
−(4〜ピラゾリジニル)チオ−1−アザビシクロ[3
,3,O] オクタ−2−工ン−2−カルボン酸、 (4)7−(1−ヒドロキンエチル)−4−メチル−8
−オキソ−3−(4−ピラゾリジニル)チオ−1−アザ
ビシクロ[3,3,0] オクタ−2−エン−2−カル
ボン酸、 (5) 3− [(6,7−シヒドロー5H−ピラゾロ
[1,2−al [1,2,4] トリアゾリウム
6−イル)チオ]−7−(1−ヒドロキシエチル)l〜
アザビンクロ[3,3,O] オクタ−2−エン−2−
カルボキンレート、 (6) 3− [(6,7−シヒドロー5H−ピラゾロ
[1,2−al N、2.4] )リアゾリウム−
6−イル)チオ] −7−(1−ヒドロキンエチル)4
−メチル−1−アザビシクロ[3,3,0] オフタル
2−ニンー2−カルポキ/レート。
チル)−8−オキソ−1−アザビシクロ[3,3,0]
オクタ−2−エン−2−カルボン酸、(2)3−アミ
ノエチルチオ−7−(I−ヒドロキンエチル)−4−メ
チル−8−オキソ−1−アザビンクロ[3,3,0]
オクタ−2−エン−2−カルボン酸、 (3)7−(1−ヒドロキシエチル)−8−オキンー3
−(4〜ピラゾリジニル)チオ−1−アザビシクロ[3
,3,O] オクタ−2−工ン−2−カルボン酸、 (4)7−(1−ヒドロキンエチル)−4−メチル−8
−オキソ−3−(4−ピラゾリジニル)チオ−1−アザ
ビシクロ[3,3,0] オクタ−2−エン−2−カル
ボン酸、 (5) 3− [(6,7−シヒドロー5H−ピラゾロ
[1,2−al [1,2,4] トリアゾリウム
6−イル)チオ]−7−(1−ヒドロキシエチル)l〜
アザビンクロ[3,3,O] オクタ−2−エン−2−
カルボキンレート、 (6) 3− [(6,7−シヒドロー5H−ピラゾロ
[1,2−al N、2.4] )リアゾリウム−
6−イル)チオ] −7−(1−ヒドロキンエチル)4
−メチル−1−アザビシクロ[3,3,0] オフタル
2−ニンー2−カルポキ/レート。
また、本発明の式(1)で示される化合物は薬理上許容
されうる塩の形態で存在することができ、そのような塩
の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカ
リ金属塩:カルシウム塩:マグ不シウム塩などのアルカ
リ土類金属塩;アンモニウム塩:アルギニン塩、オルニ
チン塩、リジン塩などの塩基性アミノ酸塩基;ジェタノ
ールアミン塩、トリエタノールアミン塩、エチルアミン
塩、ジエチルアミン塩、トリメチルアミン塩などのアミ
ン酸が挙げられる。中でもナトリウム塩、カリウム塩が
好適である。
されうる塩の形態で存在することができ、そのような塩
の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカ
リ金属塩:カルシウム塩:マグ不シウム塩などのアルカ
リ土類金属塩;アンモニウム塩:アルギニン塩、オルニ
チン塩、リジン塩などの塩基性アミノ酸塩基;ジェタノ
ールアミン塩、トリエタノールアミン塩、エチルアミン
塩、ジエチルアミン塩、トリメチルアミン塩などのアミ
ン酸が挙げられる。中でもナトリウム塩、カリウム塩が
好適である。
本発明のr記式(1)で示される化合物は、例えば、下
記反応式Aに示す工程により製造することかでさる。
記反応式Aに示す工程により製造することかでさる。
(III)
(IV)
(VT)
(■)
(「)
(X)
(I)
上記反応式中、R6は低級アルキル基を表わし、R’は
アンル基を表わし、R1、R2、R21R3、R′、お
よびR5は前記と同じ意味を有する。
アンル基を表わし、R1、R2、R21R3、R′、お
よびR5は前記と同じ意味を有する。
以下、上記反応式Aにおける各工程をさらに説明する。
工程(a)は、式(Iff)の2−(1−ヒドロキンエ
チル)−3〜ホルミルプロパミド誘導体を閉環させ、次
いでア/ル化することlこよって式(■)で示される2
−ピロリジノン誘導体を製造することからなる。
チル)−3〜ホルミルプロパミド誘導体を閉環させ、次
いでア/ル化することlこよって式(■)で示される2
−ピロリジノン誘導体を製造することからなる。
式(III)で示される化合物の閉環反応は、不活性有
機溶媒、たとえばメタノール、エタノール等+7”17
JL、 :I−ル中で塩基を作用させることによって
行なうことができる。この反応に用いられる塩基として
は、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカ
リ金属;例えばカルシウム等のアルカリ土類金属:例え
ば水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物:例えば
水素化カルシウム等のアルカリ土類金属水素化物:例え
ば水素化ナトリラム、水酸化カリウム等のアルカリ金属
水酸化物:例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のア
ルカリ金属炭酸塩;例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム等のアルカリ金属炭酸水棄塩;例えばナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三
級ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド;例えば酢
酸ナトリウム等のアルカン酸アルカリ金属塩;例えば炭
酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属
炭酸塩;例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、
NlN−ジイソプロピル−N−エチルアミン等のトリ(
低級)アルキルアミン;例えばピリジン、ピコリン、ル
チジン、N、N−ジメチJレピリジンのようなN、N−
ジ(低級)アルキルアミノピリジン等のピリジン化合物
;キノリンゴ例えばN−メチルモルホリン等のN−低級
アルキルモルホリン:例えばN、N−ジメチルベンジル
アミン等のN、N−ジ(低級)アルキルベンジルアミン
等のような有機塩基または無機塩基をあげることができ
るが、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
のアルカリ金属水酸化物を用いることができる。
機溶媒、たとえばメタノール、エタノール等+7”17
JL、 :I−ル中で塩基を作用させることによって
行なうことができる。この反応に用いられる塩基として
は、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカ
リ金属;例えばカルシウム等のアルカリ土類金属:例え
ば水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物:例えば
水素化カルシウム等のアルカリ土類金属水素化物:例え
ば水素化ナトリラム、水酸化カリウム等のアルカリ金属
水酸化物:例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のア
ルカリ金属炭酸塩;例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム等のアルカリ金属炭酸水棄塩;例えばナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三
級ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド;例えば酢
酸ナトリウム等のアルカン酸アルカリ金属塩;例えば炭
酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属
炭酸塩;例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、
NlN−ジイソプロピル−N−エチルアミン等のトリ(
低級)アルキルアミン;例えばピリジン、ピコリン、ル
チジン、N、N−ジメチJレピリジンのようなN、N−
ジ(低級)アルキルアミノピリジン等のピリジン化合物
;キノリンゴ例えばN−メチルモルホリン等のN−低級
アルキルモルホリン:例えばN、N−ジメチルベンジル
アミン等のN、N−ジ(低級)アルキルベンジルアミン
等のような有機塩基または無機塩基をあげることができ
るが、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
のアルカリ金属水酸化物を用いることができる。
該塩基の使用量は触媒量でよく、塩基として例えば水酸
化カリウムを用いる場合には、式(II[)の化合物1
モルに対して約0.5モルないし約2゜0モルの割合で
使用することができる。
化カリウムを用いる場合には、式(II[)の化合物1
モルに対して約0.5モルないし約2゜0モルの割合で
使用することができる。
反応温度は厳密に制限されるものではなく、使用する式
(III)の出発原料等に応じて広範C=変えることが
できるが、一般には約−786Cなし1しく王ぼ室温程
度、好ましくは約−20℃ないし約lO°Cの比較的低
温で行なうことができる。
(III)の出発原料等に応じて広範C=変えることが
できるが、一般には約−786Cなし1しく王ぼ室温程
度、好ましくは約−20℃ないし約lO°Cの比較的低
温で行なうことができる。
本閉環反応は、一般には約10分ないし約2時間で終ら
せることができる。本反応によって得られる2−ピロリ
ジン誘導体は、反応溶液を中和した後クロマトグラフィ
ー等によって処理することによって単離精製することが
できる。
せることができる。本反応によって得られる2−ピロリ
ジン誘導体は、反応溶液を中和した後クロマトグラフィ
ー等によって処理することによって単離精製することが
できる。
上記の如くして得られる2−ピロリジノン誘導体は、下
記式 %式% 式中、R“は前記と同じ意味を有する、で示される有機
酸、例えば酢酸、プロピオン酸等、好ましくは酢酸中で
撹拌することによって、式(rV)で示される3−(l
−ヒドロキンエチル)5−アシルオキシ−2−ピロリジ
ノン誘導体とすることができる。
記式 %式% 式中、R“は前記と同じ意味を有する、で示される有機
酸、例えば酢酸、プロピオン酸等、好ましくは酢酸中で
撹拌することによって、式(rV)で示される3−(l
−ヒドロキンエチル)5−アシルオキシ−2−ピロリジ
ノン誘導体とすることができる。
上記反応の温度は厳密に制限されるものではないが、一
般には0℃ないし50℃程度、好ましくは20℃ないし
30℃程度の室温下で行なうことができる。本反応はか
かる条件下に一般には数時間ないし数日間行なうことが
できる。
般には0℃ないし50℃程度、好ましくは20℃ないし
30℃程度の室温下で行なうことができる。本反応はか
かる条件下に一般には数時間ないし数日間行なうことが
できる。
本反応で得られる式(IV)の2−ピロリジノン誘導体
は、常法により例えば抽出、クロマトグラフィー等によ
り分離精製することができる。
は、常法により例えば抽出、クロマトグラフィー等によ
り分離精製することができる。
工程(b)は、式(V)のN−アシル−1,3チアゾリ
ジン−2−チオン誘導体を、塩基の存在下にスズ(■)
トリフレートと反応させてエルレートを生成させ、次い
でこれに式(mV)の化合物を反応させて、式(VI)
の2−ピロリジノン誘導体を製造することからなる。
ジン−2−チオン誘導体を、塩基の存在下にスズ(■)
トリフレートと反応させてエルレートを生成させ、次い
でこれに式(mV)の化合物を反応させて、式(VI)
の2−ピロリジノン誘導体を製造することからなる。
上記の式(V)のN−アシル−1,3−チアゾリジン−
2−チオン誘導体のスズ(■)トリフレートによるエル
レート化反応は、通常、反応I:不活性な溶媒中、例え
ば、ジエチルエーテルラヒドロフラン等のエーテル類:
トルエン、キンレン、/クロヘキサン等の炭化水素類;
ジクロルメタン、クロロホルム等のI\ロゲン化炭化水
素類など、特にテトラヒドロフラン中で好適に実施する
ことができる。
2−チオン誘導体のスズ(■)トリフレートによるエル
レート化反応は、通常、反応I:不活性な溶媒中、例え
ば、ジエチルエーテルラヒドロフラン等のエーテル類:
トルエン、キンレン、/クロヘキサン等の炭化水素類;
ジクロルメタン、クロロホルム等のI\ロゲン化炭化水
素類など、特にテトラヒドロフラン中で好適に実施する
ことができる。
反応温度は厳密に制限されるものではなく、使用する出
発原料等に応じて広範に変えることカンできるが、一般
には約−100℃なしシはぼ室温程度、好ましくは約−
786C〜約0℃の比較的低温が使用される。
発原料等に応じて広範に変えることカンできるが、一般
には約−100℃なしシはぼ室温程度、好ましくは約−
786C〜約0℃の比較的低温が使用される。
式(V)の化合物に対するスズ(■)トリフレートの使
用量は臨界的なものではないが、通常、式(V)の化合
物1モルに対するスズ(IN)トリフレートは約1〜約
2モル、好ましくはl−1。
用量は臨界的なものではないが、通常、式(V)の化合
物1モルに対するスズ(IN)トリフレートは約1〜約
2モル、好ましくはl−1。
5モルの割合で使用することができる。
上記エノール化反応は塩基の条件下に実施され、使用し
うる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、l,4−ジアザヒンクロr2.
2.2] オクタン、N−メチルモルホリン、N−エチ
ルピペリジン、ピリジン等の第三級アミン等が挙げられ
、中でもN−エチルピペリジンが有利に用いられる。こ
れらの塩基は一般に式(V)の化合物1モル当り約1.
0〜約3当量、好ましくは1.0〜2.0当量の割合で
使用することができる。
うる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、l,4−ジアザヒンクロr2.
2.2] オクタン、N−メチルモルホリン、N−エチ
ルピペリジン、ピリジン等の第三級アミン等が挙げられ
、中でもN−エチルピペリジンが有利に用いられる。こ
れらの塩基は一般に式(V)の化合物1モル当り約1.
0〜約3当量、好ましくは1.0〜2.0当量の割合で
使用することができる。
上記二ノール化反応は一般に約5分〜約4時間で終らせ
ることができ、これによってエルレートが得岐れる。
ることができ、これによってエルレートが得岐れる。
このエノール化反応に引続いてそのまま、生成するエル
レートに前記式(IV)の化合物を反応せしめることが
できる。
レートに前記式(IV)の化合物を反応せしめることが
できる。
前記エルレートと式(IV)の化合物との間のアルキル
化反応は一般に、約−100℃ないしほぼ室温、好まし
くは約−78°C〜約10℃の温度jコおいて実施する
ことができる。その際の式(IV)の化合物の使用量は
臨界的ではなく適宜変更することができるが、通常、前
記エノール化反応に用いた式(V)の化合物1モル当り
約0.5〜約5モル、好ましくは0.5〜2モルの割合
で用いるのか適当である。
化反応は一般に、約−100℃ないしほぼ室温、好まし
くは約−78°C〜約10℃の温度jコおいて実施する
ことができる。その際の式(IV)の化合物の使用量は
臨界的ではなく適宜変更することができるが、通常、前
記エノール化反応に用いた式(V)の化合物1モル当り
約0.5〜約5モル、好ましくは0.5〜2モルの割合
で用いるのか適当である。
かかる条件下に反応は一般に約5分〜約5時間、より一
般には約5分〜約2時間程度で終了させることかできる
。
般には約5分〜約2時間程度で終了させることかできる
。
前述のエノール化反応及び上記アルキル化反応は、必須
ではないが、不活性雰囲気下、例えば窒素ガス、アルゴ
ンガス雰囲気下に実施するのが望ましい。
ではないが、不活性雰囲気下、例えば窒素ガス、アルゴ
ンガス雰囲気下に実施するのが望ましい。
なお、本工程(b)で用いられる式(V)化合物中の置
換基Raは、好ましくはエチルまたはインプロピル基で
あることができる。
換基Raは、好ましくはエチルまたはインプロピル基で
あることができる。
最後に反応生成物は水で処理される。例えば、反応終了
後、弱酸性ないし中性付近の燐酸緩衝液または有機酸水
溶液、好ましくはクエン酸水溶液を加えて撹拌し、不溶
物を炉別したのち、生成する式(Vl)の化合物を常法
Iこより、例えば抽出、再結晶、クロマトグラフィー等
に分離精製することができる。
後、弱酸性ないし中性付近の燐酸緩衝液または有機酸水
溶液、好ましくはクエン酸水溶液を加えて撹拌し、不溶
物を炉別したのち、生成する式(Vl)の化合物を常法
Iこより、例えば抽出、再結晶、クロマトグラフィー等
に分離精製することができる。
工程(C)は、前記工程(b)で製造される式(■)の
2−ピロリジノン誘導体を、イミダゾ−&t7)存在下
に式CR”OOCCH2COz)zMgテ示されるマグ
ネシウムマロネート化合物と反応させ、式(■)の化合
物を得る工程である。
2−ピロリジノン誘導体を、イミダゾ−&t7)存在下
に式CR”OOCCH2COz)zMgテ示されるマグ
ネシウムマロネート化合物と反応させ、式(■)の化合
物を得る工程である。
反応は好ましくは不活性有機溶媒中で行なわれ、例えば
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル系溶媒;トルエン、キンレン、7クロヘキサン等の炭
化水素系溶媒;ジクロルメタン、クロロホルム等のハロ
ゲン化炭化水素系溶媒ニアセトニトリル等を挙げること
ができるが、特にアセトニトリルが好適に使用される。
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル系溶媒;トルエン、キンレン、7クロヘキサン等の炭
化水素系溶媒;ジクロルメタン、クロロホルム等のハロ
ゲン化炭化水素系溶媒ニアセトニトリル等を挙げること
ができるが、特にアセトニトリルが好適に使用される。
マグ不ンウムマロネート化合物およびイミダゾールは一
般に式(Vl)の化合物に対してほぼ等モルの割合で使
用され、反応は約1時間ないし約50時間、好ましくは
20時間程度行なうことができる。
般に式(Vl)の化合物に対してほぼ等モルの割合で使
用され、反応は約1時間ないし約50時間、好ましくは
20時間程度行なうことができる。
本工程で使用するマグネシウムマロネート化合物として
は、例えば、バラニトロベンジルマグネシウムマロ不−
ト、ベンジルマグネシウムマロネート、メチルマグネン
ウムマロ不一ト等を挙げることができるか、なかでも、
パラニトロベンジルマグ不/ウムマロネートを用いるの
が好ましい。
は、例えば、バラニトロベンジルマグネシウムマロ不−
ト、ベンジルマグネシウムマロネート、メチルマグネン
ウムマロ不一ト等を挙げることができるか、なかでも、
パラニトロベンジルマグ不/ウムマロネートを用いるの
が好ましい。
反応温度は厳密に制限されるものではなく、使用する出
発原料等に応じて広範に変えることができるが、一般に
は約0°Cないしほぼ100℃程度、好ましくは室温付
近の比較的低温が使用される。
発原料等に応じて広範に変えることができるが、一般に
は約0°Cないしほぼ100℃程度、好ましくは室温付
近の比較的低温が使用される。
以上の反応によって得られる式(■)の化合物において
置換基R4が水酸基の保護基である場合には、必要に応
じて、上記反応に次いで以下の反応を行なうことにより
当該水酸基の保護基を脱離せしめることができる。
置換基R4が水酸基の保護基である場合には、必要に応
じて、上記反応に次いで以下の反応を行なうことにより
当該水酸基の保護基を脱離せしめることができる。
保護基の脱離反応は、それ自体既知である保護基の脱離
方法の条件で行なうことができ、例えば、メタノール、
エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの溶
媒中で、塩酸、硫酸、酢酸等の酸の存在下に約30分な
いし約18時間撹拌することにより実施することができ
る。
方法の条件で行なうことができ、例えば、メタノール、
エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの溶
媒中で、塩酸、硫酸、酢酸等の酸の存在下に約30分な
いし約18時間撹拌することにより実施することができ
る。
反応温度は約0°Cないし約100°C程度、好ましく
は室温程度で行なうことができる。
は室温程度で行なうことができる。
以上の工程で得られる式(■)の2−ピロリジノン誘導
体は、例えば抽出、再結晶、クロマトグラフィー等をに
より分離精製することができる。
体は、例えば抽出、再結晶、クロマトグラフィー等をに
より分離精製することができる。
工程(d)では、工程(c)で得られる式(■)で示さ
れる化合物を、塩基の存在下に、前記工程(C)で述べ
たと同様の不活性有機溶媒中でアジド化合物で処理し、
式(■)のジアゾ化合物を生成せしめる。
れる化合物を、塩基の存在下に、前記工程(C)で述べ
たと同様の不活性有機溶媒中でアジド化合物で処理し、
式(■)のジアゾ化合物を生成せしめる。
使用されるアジド化合物としては、例えば、pカルボキ
シベンゼンスルホニルアジド、p−トルエンスルホニル
アジド、メタンスルホニルアジド、ドデシルベンゼンス
ルホニルアジドなどを挙げることができ、また、塩基と
しては、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルアミン
などの塩基をれいじすることができる。
シベンゼンスルホニルアジド、p−トルエンスルホニル
アジド、メタンスルホニルアジド、ドデシルベンゼンス
ルホニルアジドなどを挙げることができ、また、塩基と
しては、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルアミン
などの塩基をれいじすることができる。
反応は、好ましくはトリエチルアミンの存在下に、アセ
トニトリル中で、p−トルエンスルホニルアジドを加え
、0〜100℃、好ましくは室温で1〜50時間処理す
ることにより行なうことができ、これによって高収率で
式(■)のジアゾ化合物を得ることができる。
トニトリル中で、p−トルエンスルホニルアジドを加え
、0〜100℃、好ましくは室温で1〜50時間処理す
ることにより行なうことができ、これによって高収率で
式(■)のジアゾ化合物を得ることができる。
工程(e)は、工程(d)で得られる式(■)のジアゾ
化合物を環化し、式(II)で示される化合物とする工
程である、本工程は好適には、例えば式(■)の化合物
を、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロ7ラン、シクロ
ヘキサン、酢酸エチル、ジクロルメタンなどのような不
活性溶媒中、好ましくは酢酸エチル中で、25〜80℃
の温度において1〜5時間、ビス(アセチルアセトナト
)Cu(I[)、Cu5O*、銅粉末、Rhz(OCO
CR3)4、ロジウムオクタノエートまたはPb(OC
OCHx)−のような金属カルボキンレート化合物など
の金属触媒の存在下で処理することにより実施される。
化合物を環化し、式(II)で示される化合物とする工
程である、本工程は好適には、例えば式(■)の化合物
を、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロ7ラン、シクロ
ヘキサン、酢酸エチル、ジクロルメタンなどのような不
活性溶媒中、好ましくは酢酸エチル中で、25〜80℃
の温度において1〜5時間、ビス(アセチルアセトナト
)Cu(I[)、Cu5O*、銅粉末、Rhz(OCO
CR3)4、ロジウムオクタノエートまたはPb(OC
OCHx)−のような金属カルボキンレート化合物など
の金属触媒の存在下で処理することにより実施される。
一方、別の方法として、上記環化工程または式(II)
の化合物を、ベンゼン、ジエチルエーテルなどのような
溶媒中で、0〜250°Cの温度において0.5〜2時
間、パイレックスフィルター(波長は300nmより大
)を通して光を照射することにより実施することもでき
る。
の化合物を、ベンゼン、ジエチルエーテルなどのような
溶媒中で、0〜250°Cの温度において0.5〜2時
間、パイレックスフィルター(波長は300nmより大
)を通して光を照射することにより実施することもでき
る。
ついで、工程(f)において、工程(e)で得られる式
(Il)の化合物をR’OHで示される酸の反応性誘導
体(例えば、酸無水物、ハライドなと)と反応させるこ
とにより、式(n)で示される化合物が得られる。
(Il)の化合物をR’OHで示される酸の反応性誘導
体(例えば、酸無水物、ハライドなと)と反応させるこ
とにより、式(n)で示される化合物が得られる。
かかる酸の反応性誘導体としては、例えば、無水酢酸、
アセチルクロリド、プロピエニルクロリF、p−トルエ
ンスルホン酸無水物、p−ニトロベンゼンスルホン酸無
水物、2,4.6−)リイソプロビルベンゼンスルホン
酸無水物、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物、ジフェニルリン酸クロリド、トル
エンスルホニルクロリド、p−ブロモベンゼンスルホニ
ルクロリドなどが挙げられ、特にジフェニルリン酸クロ
リド(R5−ジフェニルホスホリル基)が好適である。
アセチルクロリド、プロピエニルクロリF、p−トルエ
ンスルホン酸無水物、p−ニトロベンゼンスルホン酸無
水物、2,4.6−)リイソプロビルベンゼンスルホン
酸無水物、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物、ジフェニルリン酸クロリド、トル
エンスルホニルクロリド、p−ブロモベンゼンスルホニ
ルクロリドなどが挙げられ、特にジフェニルリン酸クロ
リド(R5−ジフェニルホスホリル基)が好適である。
式(II)の化合物と上記酸の反応性誘導体との反応は
、通常のアシル化法と同様にして行なうこと夙でき、例
えば、メチレンクロリド、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド等の不活性溶媒中で、適宜ジイソグロビルエ
チルアミン、トリエチルアミン、4−ジメチルアミノピ
リジン等の塩基の存在下に、−20〜40°Cの温度で
約30分〜約24時間処理することにより行なうことが
できる。
、通常のアシル化法と同様にして行なうこと夙でき、例
えば、メチレンクロリド、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド等の不活性溶媒中で、適宜ジイソグロビルエ
チルアミン、トリエチルアミン、4−ジメチルアミノピ
リジン等の塩基の存在下に、−20〜40°Cの温度で
約30分〜約24時間処理することにより行なうことが
できる。
次いで工程(g)は、工程(f)で得られる式(11)
で示される化合物に下記式 R”SH 式中、R31はアミノエチル基または4−ピラゾリジニ
ル基を表わし、これらの基に含まれるアミ7基はアミノ
保護基によって保護されていてもよい、 で示されるメルカプト試薬を反応させて、式(X)で示
される化合物を得る工程である。
で示される化合物に下記式 R”SH 式中、R31はアミノエチル基または4−ピラゾリジニ
ル基を表わし、これらの基に含まれるアミ7基はアミノ
保護基によって保護されていてもよい、 で示されるメルカプト試薬を反応させて、式(X)で示
される化合物を得る工程である。
本工程において用いられるメルカプト試薬は、それ自体
既知のものが用いられ、4−メルカプトピラゾリジンは
例えば特開平2−67268号公報および特開平2−6
7269号公報に記載される方法に従って合成すること
もできる。
既知のものが用いられ、4−メルカプトピラゾリジンは
例えば特開平2−67268号公報および特開平2−6
7269号公報に記載される方法に従って合成すること
もできる。
また、当該メルカプト試薬中のアミノ基のアミノ保護基
としては、ペプチド化学の分野においてアミン基の保護
基として既知の任意の保護基であることができるが、好
ましくはエトキシカルボニル、tert−ブトキシカル
ボニル、アリルオキシカルボニル等の飽和もしくは不飽
和アルコキシカルボニル基:ベンジルオキシカルボニル
、p−ニトロベンジルオキシカルボニル ジルオキシカルボニル等の置換もしくは非置換ベンジル
オキシカルボニル基等が挙げられる。
としては、ペプチド化学の分野においてアミン基の保護
基として既知の任意の保護基であることができるが、好
ましくはエトキシカルボニル、tert−ブトキシカル
ボニル、アリルオキシカルボニル等の飽和もしくは不飽
和アルコキシカルボニル基:ベンジルオキシカルボニル
、p−ニトロベンジルオキシカルボニル ジルオキシカルボニル等の置換もしくは非置換ベンジル
オキシカルボニル基等が挙げられる。
本反応は、例えば、式(I[)で示される化合物を、テ
トラヒドロ7ラン、ジクロルメタン、ジオキサン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、γセトニト
リル、ヘキサメチルホスホラミド等の適当な溶媒中で、
はぼ等モル量ないし約1、5倍モル量の過剰量のメルカ
プト試薬と、好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸カリ
ウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン
などの塩基の存在下に約−40〜約25°Cの範囲内の
温度で約30分ないし約24時間反応させることにより
行なうことができる。
トラヒドロ7ラン、ジクロルメタン、ジオキサン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、γセトニト
リル、ヘキサメチルホスホラミド等の適当な溶媒中で、
はぼ等モル量ないし約1、5倍モル量の過剰量のメルカ
プト試薬と、好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸カリ
ウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン
などの塩基の存在下に約−40〜約25°Cの範囲内の
温度で約30分ないし約24時間反応させることにより
行なうことができる。
以上の反応により式(X)の化合物を得ることができる
が、該化合物は2位のカルボン酸がカルポキンル保護基
R21で保護されており、また、場合Iこよっては3位
側鎖のアミノ基がアミノ保護基によって保護されている
。これらの保護基は、次いで工程(h)において、ソル
ボリシスまたは水素添加分解等のそれ自体既知の脱保護
基反応により除去することができる。典型的には、式(
X)の化合物を、例えばpH7のモルホリノプロパンス
ルホン酸−水酸化ナトリウム緩衝液、pH7のリン酸塩
緩衝液、リン酸二カリウム、重炭酸ナトリウムなどを含
むテトラヒドロ7ランー水、テトラヒドロ7ランーエタ
ノールー水、ジオキサン−水、ジオキサン−エタノール
−水、n−ブタノール−水などのような混合溶媒中で、
1〜4気圧の水素を用い、酸化白金、パラジウム−活性
炭、水酸化パラジウム−活性炭などの水添触媒の存在下
に、約0〜約50℃の範囲内の温度で約0.25〜約4
時間処理することにより行なうことができる。
が、該化合物は2位のカルボン酸がカルポキンル保護基
R21で保護されており、また、場合Iこよっては3位
側鎖のアミノ基がアミノ保護基によって保護されている
。これらの保護基は、次いで工程(h)において、ソル
ボリシスまたは水素添加分解等のそれ自体既知の脱保護
基反応により除去することができる。典型的には、式(
X)の化合物を、例えばpH7のモルホリノプロパンス
ルホン酸−水酸化ナトリウム緩衝液、pH7のリン酸塩
緩衝液、リン酸二カリウム、重炭酸ナトリウムなどを含
むテトラヒドロ7ランー水、テトラヒドロ7ランーエタ
ノールー水、ジオキサン−水、ジオキサン−エタノール
−水、n−ブタノール−水などのような混合溶媒中で、
1〜4気圧の水素を用い、酸化白金、パラジウム−活性
炭、水酸化パラジウム−活性炭などの水添触媒の存在下
に、約0〜約50℃の範囲内の温度で約0.25〜約4
時間処理することにより行なうことができる。
なお、式(X)の化合物のR4が水酸基の保護基である
場合は、工程(c)で説明した水酸基の保護基の脱離方
法と同様にして式(X)の化合物から該保護基を脱離さ
せることもできる。
場合は、工程(c)で説明した水酸基の保護基の脱離方
法と同様にして式(X)の化合物から該保護基を脱離さ
せることもできる。
カくシテ、R2が水素原子またはアルカリ金属であり、
R1がアミノエチル基または4−ピラゾリジニル基であ
る場合の本発明の式(I)の化合物を得ることができる
。
R1がアミノエチル基または4−ピラゾリジニル基であ
る場合の本発明の式(I)の化合物を得ることができる
。
他方、R3が6.7−シヒドロー5H−ピラゾロ[1.
2−al [1.2.4] トリアゾリウム−6−
イル基であり、R2が陰イオン電荷である本発明の式(
I)の化合物、すなわち下記式)+1’1 式中、R1は前記と同じ意味を有する、で示される化合
物は、前記の如くして製造されるR3が4−ピラゾリジ
ニル基である本発明の式(I)の化合物、すなわち下記
式 %式% 式中、R1およびR2は前記と同じ意味ををする、 で示される化合物にホルムイミド酸エステル誘導体を作
用させることによって製造することかできる。
2−al [1.2.4] トリアゾリウム−6−
イル基であり、R2が陰イオン電荷である本発明の式(
I)の化合物、すなわち下記式)+1’1 式中、R1は前記と同じ意味を有する、で示される化合
物は、前記の如くして製造されるR3が4−ピラゾリジ
ニル基である本発明の式(I)の化合物、すなわち下記
式 %式% 式中、R1およびR2は前記と同じ意味ををする、 で示される化合物にホルムイミド酸エステル誘導体を作
用させることによって製造することかできる。
上記反応は、式(1−2)の化合物に、弱塩基性の条件
下(例えば、pH7.0のリン酸緩衝液とIN−水酸化
ナトリウム溶液にてpH8.5程度に調製されt;反応
媒体中)で、ホルムイミド酸エチル塩酸塩、ホルムイミ
ド酸メチル塩酸塩あるいはホルムイミド酸ベンジル塩酸
塩などのホルムイミド酸エステル誘導体と反応させるこ
とにより、行なうことができる。
下(例えば、pH7.0のリン酸緩衝液とIN−水酸化
ナトリウム溶液にてpH8.5程度に調製されt;反応
媒体中)で、ホルムイミド酸エチル塩酸塩、ホルムイミ
ド酸メチル塩酸塩あるいはホルムイミド酸ベンジル塩酸
塩などのホルムイミド酸エステル誘導体と反応させるこ
とにより、行なうことができる。
また、本発明の式(1)の化合物を製造するための以上
に述べた方法の優れた特徴として、前記反応式Aの式(
III)の原料化合物および式(V)のチアプリジン誘
導体として光学活性体を用いた場合には、立体選択的に
目的化合物を得ることができることが挙げられる。例え
ば、式(I[[)の原料化合物として特定の立体配位を
有する下記式式中、R4は前記と同じ意味を有する、で
示される(2S)−2−[(IR)−1−ヒドロキシエ
チル1−3−ホルミルプロパミド誘導体を用い、式(V
)の化合物として下記式OCOOR2 式中、R’、R”およびR3は前記と同じ意味を有する
、 で示される特定の立体配位を有する本発明の化合物を得
ることができる(後記実施例3参照)。これを反応式で
示せば下記式のとおりとなる。
に述べた方法の優れた特徴として、前記反応式Aの式(
III)の原料化合物および式(V)のチアプリジン誘
導体として光学活性体を用いた場合には、立体選択的に
目的化合物を得ることができることが挙げられる。例え
ば、式(I[[)の原料化合物として特定の立体配位を
有する下記式式中、R4は前記と同じ意味を有する、で
示される(2S)−2−[(IR)−1−ヒドロキシエ
チル1−3−ホルミルプロパミド誘導体を用い、式(V
)の化合物として下記式OCOOR2 式中、R’、R”およびR3は前記と同じ意味を有する
、 で示される特定の立体配位を有する本発明の化合物を得
ることができる(後記実施例3参照)。これを反応式で
示せば下記式のとおりとなる。
式中、R1およびR6は前記と同じ意味を有する、
で示されるチアゾリジン環の4位がS−配位である化合
物を用いて前記反応式Aの方法を実施すれば、きわめて
収率よく下記式(I a)(Vla) (I[a) 反 応 (Ia) 式 上記反応式中、R’、R2、R”、R1,R1R4、R
6、R“およびR“は前記と同じ意味を有する。
物を用いて前記反応式Aの方法を実施すれば、きわめて
収率よく下記式(I a)(Vla) (I[a) 反 応 (Ia) 式 上記反応式中、R’、R2、R”、R1,R1R4、R
6、R“およびR“は前記と同じ意味を有する。
上記式(Ia)に示す立体配置を有する本発明の式(1
)の化合物の具体例を示せば次のとおりである。
)の化合物の具体例を示せば次のとおりである。
(5S、7S)−3−アミノエチルチオ−7ε(JR)
−ヒドロキ/ユチル1−8−才キソ1−アザビンクロ[
3,3,0] オクタ−2−エン2−カルボン酸、 (4R,5S、7S)−3−アミノエチルチオ7− [
(IR)−ヒドロキシエチル1〜4−メチル−8−オキ
ソ−1−アザビンクロ[3,3,0]オクタ−2−エン
−2−カルボン酸、 (5S、7S)−7−f(IR)−ヒドロキ/エチル]
−8−オキソ−3−(4−ピラゾリジニル)チオ〜■−
アザビンクロ[3,3,0]オクタ−2−エン−2−カ
ルボン酸、 (4R,5s、7S)−7−[(l R)−ヒドロキン
エチル]−4−メチル−8−オキソ−3−(4−ピラゾ
リジニル)チオ−1−アザビシクロ[3゜3.0]オク
タ−2−エン−2−カルボン酸、(55,75)−3−
[(6,7−シヒドロー5H−ピラノO[1,2−al
N、2.4] トリアゾリウム−6−イル)チオ
] −7−[(IR)ヒドロキシエチル1−1−アザビ
シクロ[3,3゜01オクタ−2−エン−2−カルボキ
シレート、(4R,5S、7S)−3−[(6,7−ジ
ヒドo−5)(−ピラノel [1,2−al [1
,2,4]トリアゾリウム−6−イル)チオ] −7−
[(IR)−ヒドロキシエチル1−4−メチル−1−ア
ザビシクロ[3,3,0] オクタ−2−エン−2カル
ボキシレート。
−ヒドロキ/ユチル1−8−才キソ1−アザビンクロ[
3,3,0] オクタ−2−エン2−カルボン酸、 (4R,5S、7S)−3−アミノエチルチオ7− [
(IR)−ヒドロキシエチル1〜4−メチル−8−オキ
ソ−1−アザビンクロ[3,3,0]オクタ−2−エン
−2−カルボン酸、 (5S、7S)−7−f(IR)−ヒドロキ/エチル]
−8−オキソ−3−(4−ピラゾリジニル)チオ〜■−
アザビンクロ[3,3,0]オクタ−2−エン−2−カ
ルボン酸、 (4R,5s、7S)−7−[(l R)−ヒドロキン
エチル]−4−メチル−8−オキソ−3−(4−ピラゾ
リジニル)チオ−1−アザビシクロ[3゜3.0]オク
タ−2−エン−2−カルボン酸、(55,75)−3−
[(6,7−シヒドロー5H−ピラノO[1,2−al
N、2.4] トリアゾリウム−6−イル)チオ
] −7−[(IR)ヒドロキシエチル1−1−アザビ
シクロ[3,3゜01オクタ−2−エン−2−カルボキ
シレート、(4R,5S、7S)−3−[(6,7−ジ
ヒドo−5)(−ピラノel [1,2−al [1
,2,4]トリアゾリウム−6−イル)チオ] −7−
[(IR)−ヒドロキシエチル1−4−メチル−1−ア
ザビシクロ[3,3,0] オクタ−2−エン−2カル
ボキシレート。
上記の如くして製造される本発明の式(I)の化合物は
、それ自体既知の方法により、前述した如き薬理学的に
許容しうる塩に変えることができる。
、それ自体既知の方法により、前述した如き薬理学的に
許容しうる塩に変えることができる。
前記式(I)で示される本発明の二環性γ−ラクタム化
合物は、従来の文献に未載の新規な化合物であり、高い
抗菌活性を有することが予想される。
合物は、従来の文献に未載の新規な化合物であり、高い
抗菌活性を有することが予想される。
前記反応式Aにおいて、出発原料として用いられる式(
III)の2− (1−ヒドロキシエチル)3−ホルミ
ルプロパミド誘導体は、例えば下記反応式Bに示す方法
に従って、それ自体既知の式(I)の化合物から合成す
ることができる。
III)の2− (1−ヒドロキシエチル)3−ホルミ
ルプロパミド誘導体は、例えば下記反応式Bに示す方法
に従って、それ自体既知の式(I)の化合物から合成す
ることができる。
区−1二」(−旦
(Iil)
上記反応式中、R7は低級アルキル基を表わし、R4は
前記と同じ意味を有する。
前記と同じ意味を有する。
以下、上記反応式Bの各工程について説明する。
工程(1)は、式(1)のγ−ブチロラクトンを加水分
解して式(2)の4−ヒドロキシ酪酸エチルを製造する
ことからなる。
解して式(2)の4−ヒドロキシ酪酸エチルを製造する
ことからなる。
反応は、式(1)の化合物のエタノール溶液に塩酸また
は硫酸を加えて撹拌することによって行なうことができ
る。使用する塩酸または硫酸は触媒量でよく、反応は室
温程度で約1時間ないし約24時間撹拌することにより
行なうことができる。
は硫酸を加えて撹拌することによって行なうことができ
る。使用する塩酸または硫酸は触媒量でよく、反応は室
温程度で約1時間ないし約24時間撹拌することにより
行なうことができる。
反応生成物は、通常の精製手段、例えば抽出またはクロ
マトグラフィー等により分離精製することができる。
マトグラフィー等により分離精製することができる。
工程(Dは、上記工程(1)で得られる式(2)の化合
物を酸化して式(3)の3−カルボエトキンプロパナー
ルを製造することからなる。
物を酸化して式(3)の3−カルボエトキンプロパナー
ルを製造することからなる。
反応は、ジクロロメタン、クロロホルム等の不活性有機
溶媒中で酸化剤、例えばピリジニウムクロロクロメート
、ピリジニウムジクロメート、ビリジンサルファートリ
オキサイド等を用いて行なうことができ、またはそれ自
体既知のいわゆるDCC−DMSO法、あるいはS w
ern酸化(DMS○−塩化オキザリル−トリエチルア
ミンを用いる)によって行なうことができる。
溶媒中で酸化剤、例えばピリジニウムクロロクロメート
、ピリジニウムジクロメート、ビリジンサルファートリ
オキサイド等を用いて行なうことができ、またはそれ自
体既知のいわゆるDCC−DMSO法、あるいはS w
ern酸化(DMS○−塩化オキザリル−トリエチルア
ミンを用いる)によって行なうことができる。
上記酸化剤を用いる場合の酸化剤の使用量は、酸化剤の
種類によっても異なるが、一般には式(2)の化合物1
モルに対して約1モルないし約1.5モルを用いること
ができる。
種類によっても異なるが、一般には式(2)の化合物1
モルに対して約1モルないし約1.5モルを用いること
ができる。
反応温度は特に限定されず、室温ないし約60℃程度で
行なうことができ、約10分ないし約5時間程度で式(
3)の化合物を得ることができる。
行なうことができ、約10分ないし約5時間程度で式(
3)の化合物を得ることができる。
工程(k)は、上記工程(j)で得られる式(3)の化
合物のアルデヒド基を保護する工程である。
合物のアルデヒド基を保護する工程である。
アルデヒド基の保護は通常行なわれる方法によって行わ
れるが、例えば上記不活性有機溶媒中で酸の存在下にエ
チレンジチオールを作用させて行なうことができる。使
用しうる酸としては、三7ツ化ホウ素、P−1−ルエン
スルホン酸等を例示することかできる。
れるが、例えば上記不活性有機溶媒中で酸の存在下にエ
チレンジチオールを作用させて行なうことができる。使
用しうる酸としては、三7ツ化ホウ素、P−1−ルエン
スルホン酸等を例示することかできる。
反応は、約−20℃ないし室温の比較的低温で約1時間
ないし約12時間行なうことができる。
ないし約12時間行なうことができる。
以上の反応によって得られる式(4)の3(l、3−ジ
チオラン−2−イル)プロピオン酸エチルは、通常の精
製手段、例えば抽出またはクロマトグラフィー等により
分離精製することができる。
チオラン−2−イル)プロピオン酸エチルは、通常の精
製手段、例えば抽出またはクロマトグラフィー等により
分離精製することができる。
工程(+2)は、上記工程(k)で得られる式(4)の
化合物と式(5)のチアゾリジン−2−チオン誘導体と
を反応させて、式(6)の4−アルキル置換−3−[3
−(1,3−ジチオラン−2−イル)プロピオニル1−
4−イソプロピル−1,3チアゾリジン−2−チオン誘
導体を得る工程である。
化合物と式(5)のチアゾリジン−2−チオン誘導体と
を反応させて、式(6)の4−アルキル置換−3−[3
−(1,3−ジチオラン−2−イル)プロピオニル1−
4−イソプロピル−1,3チアゾリジン−2−チオン誘
導体を得る工程である。
本工程は、式(4)の化合物を加水分解してカルボン酸
とした後、得られる3−(1,3−ジチオラン−2−イ
ル)プロピオン酸に4−アルキル置換−1,3−チアゾ
リジン−2−チオン誘導体を反応させて行なわれる。
とした後、得られる3−(1,3−ジチオラン−2−イ
ル)プロピオン酸に4−アルキル置換−1,3−チアゾ
リジン−2−チオン誘導体を反応させて行なわれる。
式(4)の化合物の加水分解反応は、メタノール、エタ
ノール等のアルコール溶媒中で式(4)の化合物に塩基
、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカ
リ金属水酸化物;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のア
ルカリ金属炭酸塩、または炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等を作用させる
ことによって行なうことができる。
ノール等のアルコール溶媒中で式(4)の化合物に塩基
、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカ
リ金属水酸化物;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のア
ルカリ金属炭酸塩、または炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等を作用させる
ことによって行なうことができる。
反応は室温程度で約30分ないし約2時間程度行なうこ
とができる。次いで、得られる反応溶液を常法に従って
中和することによって、3− (1゜3−ジチオラン−
2−イル)プロピオン酸を得ることができる。
とができる。次いで、得られる反応溶液を常法に従って
中和することによって、3− (1゜3−ジチオラン−
2−イル)プロピオン酸を得ることができる。
上記の方法で得られる3−(1,3−ジチオラン−2−
イル)プロピオン酸に下記式 式中、R7は低級アルキル基を表わす。
イル)プロピオン酸に下記式 式中、R7は低級アルキル基を表わす。
で示される4−アルキル1.3−チアゾリジン−2−チ
オン誘導体を反応させることにより式(6)の化合物を
得ることができる。
オン誘導体を反応させることにより式(6)の化合物を
得ることができる。
反応は3−(1,3−ジチオラン−2−イル)プロピオ
ン酸に、クロロホルム、ジクロルメタン等の不活性溶媒
中で塩基存在下にカルボン酸活性化試薬および式(5)
のチアゾリジン−2−チオン誘導体を加えて撹拌するこ
とによって行なうことができる。
ン酸に、クロロホルム、ジクロルメタン等の不活性溶媒
中で塩基存在下にカルボン酸活性化試薬および式(5)
のチアゾリジン−2−チオン誘導体を加えて撹拌するこ
とによって行なうことができる。
本反応で使用される塩基としては、ジメチルアミノピリ
ジン、ピリジン、キノリン、ルチ・ジン、トリエチルア
ミン、水素化ナトリウム等を例示することができ、その
使用量は、塩基の種類によっても異なるが、一般には原
料である3−(1,3−ジチオラン−2−イル)プロピ
オン酸1モルに対して約0.01モルないし約0.1モ
ルの範囲内が好ましい。
ジン、ピリジン、キノリン、ルチ・ジン、トリエチルア
ミン、水素化ナトリウム等を例示することができ、その
使用量は、塩基の種類によっても異なるが、一般には原
料である3−(1,3−ジチオラン−2−イル)プロピ
オン酸1モルに対して約0.01モルないし約0.1モ
ルの範囲内が好ましい。
また、上記カルボン酸活性化試薬としては、塩酸l−エ
チル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイ
ミド、シンクロヘキシルカルボジイミド、クロル炭酸エ
チル、塩化チオニル等を例示することができる。
チル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイ
ミド、シンクロヘキシルカルボジイミド、クロル炭酸エ
チル、塩化チオニル等を例示することができる。
反応は、特に限定されないが、通常、約O℃ないし約4
0℃、好ましくは室温程度の温度で約1時間ないし約2
4時間行なうことができる。
0℃、好ましくは室温程度の温度で約1時間ないし約2
4時間行なうことができる。
反応生成物は、通常の精製手段、例えば抽出またはクロ
マトグラフィー等により分離精製することによって式(
6)の化合物を単離することができる。
マトグラフィー等により分離精製することによって式(
6)の化合物を単離することができる。
なお、本反応で用いられる式(5)のチアゾリジン−2
−チオン誘導体は、それ自体既知の方法、例えば2−ア
ミノアルコールを塩基の存在下に二硫化炭素と反応させ
ることによって容易に得ることができる(特開昭62−
42964号公報参照)。
−チオン誘導体は、それ自体既知の方法、例えば2−ア
ミノアルコールを塩基の存在下に二硫化炭素と反応させ
ることによって容易に得ることができる(特開昭62−
42964号公報参照)。
また置換基R7の低級アルキル基は、好ましくはエチル
、イソプロピル等であることができる。
、イソプロピル等であることができる。
工程(m )は上記工程(Q)で得られる式(6)の化
合物をアルキル化して、式(7)の3−[3ヒドロキシ
−2−((1,3−ジチオラン−2イル)メチル)ブタ
ノイル1−4−アルキル1.3−チアゾリジン−2−チ
オン誘導体を製造する工程である。
合物をアルキル化して、式(7)の3−[3ヒドロキシ
−2−((1,3−ジチオラン−2イル)メチル)ブタ
ノイル1−4−アルキル1.3−チアゾリジン−2−チ
オン誘導体を製造する工程である。
反応は、基本的には上記反応式Aで説明した工8(b)
の反応と同様にして行なわれる。具体的には、式(6)
の化合物を塩基の存在下にスズ(■)トリフレートと反
応させてエルレートとし、次いで、これにアセトアルデ
ヒドを反応させることにより式(7)の化合物を得るこ
とができる。
の反応と同様にして行なわれる。具体的には、式(6)
の化合物を塩基の存在下にスズ(■)トリフレートと反
応させてエルレートとし、次いで、これにアセトアルデ
ヒドを反応させることにより式(7)の化合物を得るこ
とができる。
反応条件としては、上記反応式Aの工程(b)で説明し
た条件の中から任意に選択することができるが、本反応
においては、溶媒としてはジクロルメタンが特に好まし
く、塩基としてはN−エチルピペリジンが特に好ましく
用いられる。
た条件の中から任意に選択することができるが、本反応
においては、溶媒としてはジクロルメタンが特に好まし
く、塩基としてはN−エチルピペリジンが特に好ましく
用いられる。
最終的に得られる反応生成物は水、例えばリン酸緩衝液
を加えて撹拌し不溶物を戸別したのち、抽出、再結晶、
クロマトグラフィー等により分離精製することにより、
式(7)の化合物を単離することができる。
を加えて撹拌し不溶物を戸別したのち、抽出、再結晶、
クロマトグラフィー等により分離精製することにより、
式(7)の化合物を単離することができる。
工程(n)は、上記工程(m)で得られる式(7)の化
合物の水酸基を保護して式(8)の化合物とする工程で
ある。
合物の水酸基を保護して式(8)の化合物とする工程で
ある。
式(7)の化合物の水酸基の保護は、それ自体既知の保
護方法を用いて行なうことができ、例えば、ジクロルメ
タン、クロロホルム等の溶媒中で塩基存在下にt−ブチ
ルジメチルクロロンランを反応させることによって行な
うことができる。
護方法を用いて行なうことができ、例えば、ジクロルメ
タン、クロロホルム等の溶媒中で塩基存在下にt−ブチ
ルジメチルクロロンランを反応させることによって行な
うことができる。
反応は窒素気流等の不活性気体雰囲気中で行なうことが
好ましく、約−20℃ないし室温程度、好ましくは約O
℃で約1時間ないし約24時間撹拌することによって行
なうことができる。得られる式(8)の化合物は通常の
精製手段、例えば抽出またはクロマトグラフィー等によ
って単離精製することができる。
好ましく、約−20℃ないし室温程度、好ましくは約O
℃で約1時間ないし約24時間撹拌することによって行
なうことができる。得られる式(8)の化合物は通常の
精製手段、例えば抽出またはクロマトグラフィー等によ
って単離精製することができる。
工程(o)は、上記工程(n)で得られる式(8)の化
合物にアンモニアを作用させて、式(9)の水酸基が保
護された3−ヒドロキシ−2[(1,3−ジチオラン−
2−イル)−メチルコブタナミド誘導体を製造する工程
である。
合物にアンモニアを作用させて、式(9)の水酸基が保
護された3−ヒドロキシ−2[(1,3−ジチオラン−
2−イル)−メチルコブタナミド誘導体を製造する工程
である。
反応はクロロホルム、ジクロルメタン等の不活性溶媒中
で式(8)の化合物にアンモニア水溶液を作用させるこ
とによって行なうことができる。
で式(8)の化合物にアンモニア水溶液を作用させるこ
とによって行なうことができる。
本反応で使用されるアンモニア水溶液は約25重量%な
いし約30重量%の濃度のものが好ましく、その使用量
はアンモニア換算で式(8)の化合物1モルに対して約
1モルないし約5モルであることか好ましい。
いし約30重量%の濃度のものが好ましく、その使用量
はアンモニア換算で式(8)の化合物1モルに対して約
1モルないし約5モルであることか好ましい。
反応は室温程度で約30分間ないし約4時間程度行なう
ことができる。反応生成物は通常行なわれる抽出、クロ
マトグラフィー等の分離精製を行なうことによって、式
(9)の化合物を得ることができる。
ことができる。反応生成物は通常行なわれる抽出、クロ
マトグラフィー等の分離精製を行なうことによって、式
(9)の化合物を得ることができる。
工程(p)は、上記工程(o)で得られる式(9)の化
合物から式(III)の2−(l−ヒドロキノエチル)
3−ホルミルプロパミド誘導体を得る工程である。
合物から式(III)の2−(l−ヒドロキノエチル)
3−ホルミルプロパミド誘導体を得る工程である。
反応は式(9)の化合物のチオアセタール部分を分解し
てアルデヒドに導くものであり、具体的には、本発明者
らが独自に開発した以下の条件下で行なうことができる
。
てアルデヒドに導くものであり、具体的には、本発明者
らが独自に開発した以下の条件下で行なうことができる
。
すなわち、まず式(9)の化合物のアルコール溶液に、
無水条件下で硝酸タリウムを加えて反応させジエチルア
セタール化合物を得る。その際の硝酸タリウムの使用量
は一般に式(9)の化合物1モルに対して約1モルない
し約2モルの範囲内が好ましい。反応温度は特に#限さ
れないが約0°Cないし約40°C1好ましくは室温程
度でよく、反応は約10分間ないし約1時間行なうこと
ができる。
無水条件下で硝酸タリウムを加えて反応させジエチルア
セタール化合物を得る。その際の硝酸タリウムの使用量
は一般に式(9)の化合物1モルに対して約1モルない
し約2モルの範囲内が好ましい。反応温度は特に#限さ
れないが約0°Cないし約40°C1好ましくは室温程
度でよく、反応は約10分間ないし約1時間行なうこと
ができる。
次に、上記反応で得られるジエチルアセタール化合物に
、クロロホルム、ジクロルメタ7%の不活性溶媒中で四
塩化チタンを反応させた後、反応溶液に水を加えること
によって式(n[)の目的化合物を得ることができる。
、クロロホルム、ジクロルメタ7%の不活性溶媒中で四
塩化チタンを反応させた後、反応溶液に水を加えること
によって式(n[)の目的化合物を得ることができる。
四塩化チタンの使用量は、一般に本反応の原料であるジ
エチルアセタール化合物1モルに対して約1モルないし
約2モルの範囲内とすることができる。反応温度は約−
100℃ないし約−40℃、好ましくは約−78°C程
度の比較的低温であることができる。また、特に限定は
されないが、反応は、窒素、アルゴン等の不活性ガス気
流中で行なうのが好ましい。反応は約5分間ないし約1
時間、程度行なうことができ、その後で反応混合液に水
を加えることによって式(I[I)の化合物を得ること
かできる。上記反応混合液に加える水は、通常、p)(
が中性付近の緩衝液、例えばリン酸緩衝液として加える
ことが好ましい。
エチルアセタール化合物1モルに対して約1モルないし
約2モルの範囲内とすることができる。反応温度は約−
100℃ないし約−40℃、好ましくは約−78°C程
度の比較的低温であることができる。また、特に限定は
されないが、反応は、窒素、アルゴン等の不活性ガス気
流中で行なうのが好ましい。反応は約5分間ないし約1
時間、程度行なうことができ、その後で反応混合液に水
を加えることによって式(I[I)の化合物を得ること
かできる。上記反応混合液に加える水は、通常、p)(
が中性付近の緩衝液、例えばリン酸緩衝液として加える
ことが好ましい。
反応生成物は通常の抽出、クロマトグラフィー等の精製
手段を適用することによって、式(II[)の化合物を
単離することができる。
手段を適用することによって、式(II[)の化合物を
単離することができる。
なお、上記方法によって得られる式(■)の化合物はラ
セミ体であるが、工程(Q)において用いられる式(5
)のチアゾリジン−2−チオン誘導体として光学活性体
を用いれば、光学活性の式(II[)の化合物を合成す
ることもできる。
セミ体であるが、工程(Q)において用いられる式(5
)のチアゾリジン−2−チオン誘導体として光学活性体
を用いれば、光学活性の式(II[)の化合物を合成す
ることもできる。
たとえば、チアゾリジン−2−チオン誘導体として下記
式 %式%(5) 式中、R′は前記と同じ意味を有する、で示される4位
がR配位の化合物を用いて上記反応式Bの方法を行なっ
た場合lこは、最終的Iこ得られる化合物(I[I)は
下記式 %式% 式中、R″は前記と同じ意味を有する、で示される(2
.5)−2−[(IR)−1−ヒドロキンエチル]−3
−ホルミルプロパミド誘導体となる(後記参考例参照)
。
式 %式%(5) 式中、R′は前記と同じ意味を有する、で示される4位
がR配位の化合物を用いて上記反応式Bの方法を行なっ
た場合lこは、最終的Iこ得られる化合物(I[I)は
下記式 %式% 式中、R″は前記と同じ意味を有する、で示される(2
.5)−2−[(IR)−1−ヒドロキンエチル]−3
−ホルミルプロパミド誘導体となる(後記参考例参照)
。
式(5a)の(4R)−4−アルキル置換チアゾリジン
−2−チオン誘導体は、前掲の特開昭62−42964
号公報に記載の方法で合成することができる。
−2−チオン誘導体は、前掲の特開昭62−42964
号公報に記載の方法で合成することができる。
以下、参考例および実施例によって本発明をさらに具体
的に説明するが、それらによって本発明の範囲は何ら限
定されるものでないことは言うまでもない。
的に説明するが、それらによって本発明の範囲は何ら限
定されるものでないことは言うまでもない。
なお、以下の記載においては、下記略号を用いるものと
する。
する。
pcc :ピリジニウムクロロクロメートEt ・
エチル WSC:塩酸1−エチル ジメチルア \ c NB os h NZ ミノプロピル)−力ルポジイミド 、アセチル p−ニトロベンジル p−トルエンスルホニル フェニル 、p−ニトロベンジルオキ7カルポニル(1,) ヒ ドロキノ三酪酸エチル (化合物l)本 γ−ブチロラクトン107のエタノール150−溶液に
触媒量の硫酸を加え室温で終夜撹拌した。
エチル WSC:塩酸1−エチル ジメチルア \ c NB os h NZ ミノプロピル)−力ルポジイミド 、アセチル p−ニトロベンジル p−トルエンスルホニル フェニル 、p−ニトロベンジルオキ7カルポニル(1,) ヒ ドロキノ三酪酸エチル (化合物l)本 γ−ブチロラクトン107のエタノール150−溶液に
触媒量の硫酸を加え室温で終夜撹拌した。
反応終了後、反応液を5%炭酸水素ナトリウム溶液で中
和し、溶媒を減圧上留去し、残直に酢酸工チルを加え飽
和塩化アンモニウム溶液飽和食塩水で順次洗浄し、Na
2SO4で乾燥した。溶媒を減圧上留去し、得られた残
留物をンリカゲルクロマトにて精製し、化合物(1)を
無色油状物として11、:1(74%)得I;。
和し、溶媒を減圧上留去し、残直に酢酸工チルを加え飽
和塩化アンモニウム溶液飽和食塩水で順次洗浄し、Na
2SO4で乾燥した。溶媒を減圧上留去し、得られた残
留物をンリカゲルクロマトにて精製し、化合物(1)を
無色油状物として11、:1(74%)得I;。
NMR(δ、cDcQ3)1.26(3H,t)
1゜8−2.1 (2H,m) 2.45 (2H,
t)3.7 (2H,q) 4.14 (2H,q)
(2,) 3−カルボエトキシプロパナール(化合物2
)x HO/−CO2Et PCCOHC/X7CO””化
合物(1)1.27の塩化メチレン3〇−溶液にピリジ
ニウムクロロクロメート2.92及び酢酸ナトリウム8
1■を加え室温で1時間撹拌した。
1゜8−2.1 (2H,m) 2.45 (2H,
t)3.7 (2H,q) 4.14 (2H,q)
(2,) 3−カルボエトキシプロパナール(化合物2
)x HO/−CO2Et PCCOHC/X7CO””化
合物(1)1.27の塩化メチレン3〇−溶液にピリジ
ニウムクロロクロメート2.92及び酢酸ナトリウム8
1■を加え室温で1時間撹拌した。
反応終了後、反応液にジエチルエーテルloom12を
加え70リジル−過した。炉液を減圧上留去し、粗化合
物(2)を無色油状物としてl、12得た。
加え70リジル−過した。炉液を減圧上留去し、粗化合
物(2)を無色油状物としてl、12得た。
NMR(δ、cDcQs)1.25 (3H,t)
2゜5−2.9 (4H,m) 4.13 (2H,
q)9.78 (IH,5) (3,)3− (1,3−ジチオラン−2−イル)プロ
ピオン酸エチル(化合物3)X 化合物(2)4.7.?のクロロホルム90m1溶液に
エタンジチオール3’、65mQを加え室温で1時間撹
拌した後BF、・EtzOl、63mffを加え水冷上
終夜撹拌した。反応終了後、1規定水酸化ナトリウム溶
液で中和した後、塩化メチレンを加え水、飽和食塩水で
順次洗浄し、Na2SO4で乾燥した。
2゜5−2.9 (4H,m) 4.13 (2H,
q)9.78 (IH,5) (3,)3− (1,3−ジチオラン−2−イル)プロ
ピオン酸エチル(化合物3)X 化合物(2)4.7.?のクロロホルム90m1溶液に
エタンジチオール3’、65mQを加え室温で1時間撹
拌した後BF、・EtzOl、63mffを加え水冷上
終夜撹拌した。反応終了後、1規定水酸化ナトリウム溶
液で中和した後、塩化メチレンを加え水、飽和食塩水で
順次洗浄し、Na2SO4で乾燥した。
溶媒を減圧上留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマ
トにて精製し、化合物(3)を無色油状物として5.8
9& (79%)得た。
トにて精製し、化合物(3)を無色油状物として5.8
9& (79%)得た。
NMR(δ、CDCQs)1.26 (3H,t)
2゜0−2.6 (4H,m) 3.20 (4H,
s)4.10 (2H,q) 4.52 (IH,t
)(4,)3− (1,3−ジチオラン−2−イル)プ
ロピオン酸(化合物4)8 化合物(3)5.89.9のエタノール80m12溶液
にl規定水酸化ナトリウム37−溶液を加え、室温で1
時間撹拌した。反応終了後、反応液を1規定塩酸で中和
した後、溶媒を減圧上留去し、残渣に酢酸エチルを加え
l規定塩酸で酸性としt;後、水、飽和食塩水で順次洗
浄し、Na、So、で乾燥した。溶媒を減圧上留去し、
化合物(4)を白色結晶として4.38& (86%
)得た。
2゜0−2.6 (4H,m) 3.20 (4H,
s)4.10 (2H,q) 4.52 (IH,t
)(4,)3− (1,3−ジチオラン−2−イル)プ
ロピオン酸(化合物4)8 化合物(3)5.89.9のエタノール80m12溶液
にl規定水酸化ナトリウム37−溶液を加え、室温で1
時間撹拌した。反応終了後、反応液を1規定塩酸で中和
した後、溶媒を減圧上留去し、残渣に酢酸エチルを加え
l規定塩酸で酸性としt;後、水、飽和食塩水で順次洗
浄し、Na、So、で乾燥した。溶媒を減圧上留去し、
化合物(4)を白色結晶として4.38& (86%
)得た。
(5,)(4R)−3−(3−(1,3−ジチオラン−
2−イル)フロピオニル)−4−インプロピル−1,3
−チアゾリジン−2−チオン(化合物5)化合物(4)
4.387の塩化メチレン100L1112溶液に(4
R)−イソプロピルチアゾリジン−2−チオン3.96
7と塩酸1〜エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピ
ル)カルボ】イミド(WSc)4.727及び4−ジメ
チルアミノピリジン0.15.9を加え、室温で終夜撹
拌した。反応終了後、反応液を水、飽和食塩水で順次洗
浄し、Na25o、で乾燥した。溶媒を減圧上留去し、
得られた残渣を7す力ゲルクロマトにて精製し、化合物
(5)を黄色油状物として7.11 (90%)得t
こ。
2−イル)フロピオニル)−4−インプロピル−1,3
−チアゾリジン−2−チオン(化合物5)化合物(4)
4.387の塩化メチレン100L1112溶液に(4
R)−イソプロピルチアゾリジン−2−チオン3.96
7と塩酸1〜エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピ
ル)カルボ】イミド(WSc)4.727及び4−ジメ
チルアミノピリジン0.15.9を加え、室温で終夜撹
拌した。反応終了後、反応液を水、飽和食塩水で順次洗
浄し、Na25o、で乾燥した。溶媒を減圧上留去し、
得られた残渣を7す力ゲルクロマトにて精製し、化合物
(5)を黄色油状物として7.11 (90%)得t
こ。
IR1685cm
NMR(δ、CD]2.)0.97(3H,d)1゜0
6 (3H,d) 2.1−2.5 (3H
,m)3.0−3.7(8H’、m)4.62(IH,
t)5.15(LH,t) (6,)(4R)−3−[(2R,3R)−3−ヒドロ
キ/−2−((1,3−ジチオラン−2−イル)メチル
)ブタノイル] −4−イソプロピル−1゜3−チアゾ
リジン−2〜チオン(化合物6)スズトリフラート(S
n(OTf)z) 2.9457の塩化メチレン10m
12溶液にN−エチルピペリジン1.070及び化合物
(5)1.131の塩化メチレン4−溶液を加え窒素気
流中0’Cで4時間撹拌し、続いて過量のアセトアルデ
ヒドの塩化メチレン2−溶液を加え同条件下、1時間撹
拌した。反応終了後、0.1規定リン酸緩衝液を加え、
セライトtp遇した後、炉液を水、飽和食塩水で順次洗
浄し、Na 2 So、で乾燥した。溶媒を減圧下留去
し、得られた残渣をシリカゲルクロマトにて精製し、化
合物(6)を黄色油状物として1.25H(98%)得
た。
6 (3H,d) 2.1−2.5 (3H
,m)3.0−3.7(8H’、m)4.62(IH,
t)5.15(LH,t) (6,)(4R)−3−[(2R,3R)−3−ヒドロ
キ/−2−((1,3−ジチオラン−2−イル)メチル
)ブタノイル] −4−イソプロピル−1゜3−チアゾ
リジン−2〜チオン(化合物6)スズトリフラート(S
n(OTf)z) 2.9457の塩化メチレン10m
12溶液にN−エチルピペリジン1.070及び化合物
(5)1.131の塩化メチレン4−溶液を加え窒素気
流中0’Cで4時間撹拌し、続いて過量のアセトアルデ
ヒドの塩化メチレン2−溶液を加え同条件下、1時間撹
拌した。反応終了後、0.1規定リン酸緩衝液を加え、
セライトtp遇した後、炉液を水、飽和食塩水で順次洗
浄し、Na 2 So、で乾燥した。溶媒を減圧下留去
し、得られた残渣をシリカゲルクロマトにて精製し、化
合物(6)を黄色油状物として1.25H(98%)得
た。
IR34001670cm−’
NMR(J、CDCl25)100 (3H,d)
1゜06 (3H,d) 124 (3H,d)
1.6(IH,brs) 1.9−2.6 (3H,
m) 3゜0−3.7 (6H,m) 4.2
−5.2 (4H。
1゜06 (3H,d) 124 (3H,d)
1.6(IH,brs) 1.9−2.6 (3H,
m) 3゜0−3.7 (6H,m) 4.2
−5.2 (4H。
m)
(7,) (4R)−3−[(2R,3R)−3−t
ertブチルジメチルシリロキンー2−((1,3−ジ
チオラン−2−イル)メチル)ブタノイル]−4イソプ
ロピルチアゾリジン−2−チオン(化合物7) t−ブチルジメチルクロロシラン4.2’llHの塩化
メチレン23m12溶液にイミダゾール1.942を加
え窒素気流中0℃で1時間撹拌した後、化合物(6)4
.7245’の塩化メチレン14−溶液を加え同条件下
終夜撹拌した。反応終了後、反応液を水、飽和食塩水で
順次洗浄し、Na ! So aで乾燥した。溶媒を減
圧下留去し、得られた残渣をンリカゲルクロマトにて精
製し化合物(7)を黄色油状物として5.71 (9
3%)得た。
ertブチルジメチルシリロキンー2−((1,3−ジ
チオラン−2−イル)メチル)ブタノイル]−4イソプ
ロピルチアゾリジン−2−チオン(化合物7) t−ブチルジメチルクロロシラン4.2’llHの塩化
メチレン23m12溶液にイミダゾール1.942を加
え窒素気流中0℃で1時間撹拌した後、化合物(6)4
.7245’の塩化メチレン14−溶液を加え同条件下
終夜撹拌した。反応終了後、反応液を水、飽和食塩水で
順次洗浄し、Na ! So aで乾燥した。溶媒を減
圧下留去し、得られた残渣をンリカゲルクロマトにて精
製し化合物(7)を黄色油状物として5.71 (9
3%)得た。
IR1690cm−’
NMRCa 、CDCQx)0.02 (3H,s)
0 。
0 。
09 (3H,s) 0.88 (9H,s) 0
.98 (3H,d) 1.07 (3H,d)
1.9−2.6 (3H,m) 2.9 3−6
(6H,m)4.2−5.2 (4H,m) (8,) (2R,3R) −3−tert−プチル
ジメチルシリロキ/−2−((1,3−ジチオラン−2
イル)メチル)ブタナミド(化合物8)IR3300、
1660cm NMR(δ、CDC(1,)0.09 (3H,s)
0゜11 (3H,s) 0.90 (9H,
s) 1.12 (3H’、d) 1.5−2
.5 (3H,m) 3゜20 (4H,s)
3.8−3.9 (IH,m)4.5−4.6
(IH,m) (9,) (2S) 2−((l R) l
−tert−プチルジメチルンリロキシエチル)−4
,4−シェドキンブタナミド(化合物9) 化合物(7)5.81の塩化メチレン溶液ニ28%アン
モニア水7.6m12を加え室温で2時間撹拌した。反
応終了後、反応液を10%クエン酸で中和した後、飽和
食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧
下留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトにて精製
し化合物(8)を白色結晶として3.431 (84
%)得た。
.98 (3H,d) 1.07 (3H,d)
1.9−2.6 (3H,m) 2.9 3−6
(6H,m)4.2−5.2 (4H,m) (8,) (2R,3R) −3−tert−プチル
ジメチルシリロキ/−2−((1,3−ジチオラン−2
イル)メチル)ブタナミド(化合物8)IR3300、
1660cm NMR(δ、CDC(1,)0.09 (3H,s)
0゜11 (3H,s) 0.90 (9H,
s) 1.12 (3H’、d) 1.5−2
.5 (3H,m) 3゜20 (4H,s)
3.8−3.9 (IH,m)4.5−4.6
(IH,m) (9,) (2S) 2−((l R) l
−tert−プチルジメチルンリロキシエチル)−4
,4−シェドキンブタナミド(化合物9) 化合物(7)5.81の塩化メチレン溶液ニ28%アン
モニア水7.6m12を加え室温で2時間撹拌した。反
応終了後、反応液を10%クエン酸で中和した後、飽和
食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧
下留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトにて精製
し化合物(8)を白色結晶として3.431 (84
%)得た。
硝酸タリウム3.457のエタノール2o−溶液にMg
S O+ 52及び化合物(8)1.37のエタノール
7〇−溶液を加え室温で20分間撹拌した。反応終了後
、反応液を飽和重曹水120m12中へ濾過入れし、炉
液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗い、Na、S
Oaで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を
シリカゲルクロマトにて精製し化合物(9)を無色油状
物として0.81(65%) 得tこ。
S O+ 52及び化合物(8)1.37のエタノール
7〇−溶液を加え室温で20分間撹拌した。反応終了後
、反応液を飽和重曹水120m12中へ濾過入れし、炉
液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗い、Na、S
Oaで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を
シリカゲルクロマトにて精製し化合物(9)を無色油状
物として0.81(65%) 得tこ。
IR3500,1680cm
NMR(δ、CDCL)Ol 3 (3H,s) 0
゜14 (3H1s) 0.94 (9H,s)
1.1−1.3 (9H,m) 1.5−2−6 (
3H,m)3.4−3.7 (4H,m) 3.9−
4.1 (IH,m) 4.6−4.7 (IH,m
)(10,) (2S) 2 ((IR) −
1−tert−ブチルジメチルシリロキシエチル)−3
−ホルミルプロパミド(化合物10) い、Na:SO,で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗
化合物(10)を無色油状物として0.61(98%)
得を二。
゜14 (3H1s) 0.94 (9H,s)
1.1−1.3 (9H,m) 1.5−2−6 (
3H,m)3.4−3.7 (4H,m) 3.9−
4.1 (IH,m) 4.6−4.7 (IH,m
)(10,) (2S) 2 ((IR) −
1−tert−ブチルジメチルシリロキシエチル)−3
−ホルミルプロパミド(化合物10) い、Na:SO,で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗
化合物(10)を無色油状物として0.61(98%)
得を二。
IR3450,3350,1725,1670m
NMR(δ、CDCl23)0.13 (3H,s)
0゜15 (3H,s) 0.93 (
9H,s) 1.18 (3H,d) 2.3
−3.4 (3H,m) 3゜9−4.1 (L
H,m) 9.64 (IH,s)キ/−2−ピ
ロリジノン(化合物+1)化合物(9)0.84jJの
塩化メチレン38−溶液に四塩化チタン0.46mQを
加え、窒素気流中−78°Cで20分間撹拌した。反応
終了後、反応液ヲリン酸緩衝液(pH7,4) 320
m+2中へ注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、飽和食塩
水で洗化合物(10)0.61のエタノール36−溶液
に1%水酸化カリウム−エタノール14.8mQ溶液を
加え、0℃で30分間撹拌し、その後塩酸エタノール溶
液を加え液性をpH3とし同条件下10分間撹拌した。
0゜15 (3H,s) 0.93 (
9H,s) 1.18 (3H,d) 2.3
−3.4 (3H,m) 3゜9−4.1 (L
H,m) 9.64 (IH,s)キ/−2−ピ
ロリジノン(化合物+1)化合物(9)0.84jJの
塩化メチレン38−溶液に四塩化チタン0.46mQを
加え、窒素気流中−78°Cで20分間撹拌した。反応
終了後、反応液ヲリン酸緩衝液(pH7,4) 320
m+2中へ注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、飽和食塩
水で洗化合物(10)0.61のエタノール36−溶液
に1%水酸化カリウム−エタノール14.8mQ溶液を
加え、0℃で30分間撹拌し、その後塩酸エタノール溶
液を加え液性をpH3とし同条件下10分間撹拌した。
反応終了後、1%水酸化カリウム−エタノール溶液で中
和した後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をンリカ
ゲルクロマトにて精製し化合物(l l)を淡黄色油状
物として0.4H(68%)得た。
和した後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をンリカ
ゲルクロマトにて精製し化合物(l l)を淡黄色油状
物として0.4H(68%)得た。
IR3200,1710cm
NMR(δ、CDCQ、)0.05 (3H,s)
0゜07 (3H,s) 0.83 (9H,s)
1.15 (3H,s) 1.2 (3H,t)
1.96 (5H,m) 4.2−4.9 (2H
,m)3゜ 黄色油状物として422.? (92%)得た。
0゜07 (3H,s) 0.83 (9H,s)
1.15 (3H,s) 1.2 (3H,t)
1.96 (5H,m) 4.2−4.9 (2H
,m)3゜ 黄色油状物として422.? (92%)得た。
IR3250,1720cm
NMR(δ、cDcc、)0.05 (3H,s)
0゜07 (3H,s) 0.83 (9H,s)
1.20 (3H,s) 2.1 (3H,s)
2.4−3゜2 (4H,m) 4.3−4.5
(2H,m)化合物(11)435w!Jの酢酸20
−溶液を弱減圧下27〜30℃で2日間撹拌した。反応
終了後、溶媒を減圧下留去し、粗化合物(12)を淡ス
ズトリフラート585■を窒素気流中、テトラヒドロ7
ラン3−に懸濁させ、−40〜−50°Cに冷却後、N
−エチルピペリジン0.23m12及び化合物(+3)
221のテトラヒドロフラン2−溶液を加え、同温度に
て3.5時間撹拌した。
0゜07 (3H,s) 0.83 (9H,s)
1.20 (3H,s) 2.1 (3H,s)
2.4−3゜2 (4H,m) 4.3−4.5
(2H,m)化合物(11)435w!Jの酢酸20
−溶液を弱減圧下27〜30℃で2日間撹拌した。反応
終了後、溶媒を減圧下留去し、粗化合物(12)を淡ス
ズトリフラート585■を窒素気流中、テトラヒドロ7
ラン3−に懸濁させ、−40〜−50°Cに冷却後、N
−エチルピペリジン0.23m12及び化合物(+3)
221のテトラヒドロフラン2−溶液を加え、同温度に
て3.5時間撹拌した。
その後、(12)422■のテトラヒドロ7ラン溶液を
加え、0°Cにて2時間撹拌した。反応液に10%クエ
ン酸水溶液及びクロロホルムを加え、セライトtp過を
行ない、炉液を飽和食塩水で洗浄後、Na25O,で乾
燥した。溶媒を減圧上留去し、残渣をシリカゲルクロマ
トで精製し、化合物(14)を黄色油状物として309
■(64%)得た。
加え、0°Cにて2時間撹拌した。反応液に10%クエ
ン酸水溶液及びクロロホルムを加え、セライトtp過を
行ない、炉液を飽和食塩水で洗浄後、Na25O,で乾
燥した。溶媒を減圧上留去し、残渣をシリカゲルクロマ
トで精製し、化合物(14)を黄色油状物として309
■(64%)得た。
IR1690cm−’
NMR(δ、CDC(is)0.05 (3H,s)
0゜07 (3H,s) 0.83 (9H,s)
0.9l−2(9H,m) 1.6−4.4(I
OH。
0゜07 (3H,s) 0.83 (9H,s)
0.9l−2(9H,m) 1.6−4.4(I
OH。
m) 5.0−5.2 (IH,m) 6.0 (
IH。
IH。
S)
合物15)
化合物(14)300■のアセトニトリル7ml溶液に
、窒素気流中イミダゾール115■を加え、室温で5.
5時間撹拌後、MgCO!(CH2C02PNB)25
07■を加え、更に窒素気流中60°Cで16時間撹拌
した。反応終了後、反応液に酢酸エチルを加え、l規定
塩酸、5%重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、Na25
Oaで乾燥した。溶媒を減圧上留去し、得られた残渣を
シリカゲルクロマトにて精製し、(15)を白色結晶と
して226■(70%)得た。
、窒素気流中イミダゾール115■を加え、室温で5.
5時間撹拌後、MgCO!(CH2C02PNB)25
07■を加え、更に窒素気流中60°Cで16時間撹拌
した。反応終了後、反応液に酢酸エチルを加え、l規定
塩酸、5%重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、Na25
Oaで乾燥した。溶媒を減圧上留去し、得られた残渣を
シリカゲルクロマトにて精製し、(15)を白色結晶と
して226■(70%)得た。
IR1740,1690cm−’
NMR(δ、CDCl23)0.04(3H,S)
0゜06 (3H,s) 0.85 (9H,s)
1.15 (3H,d) 2.2−2.9 (5H
,m) 3゜55 (2H,s) 3.9−4
.1 (IH,m)4.3−4.4 (IH,m)
7.5−8.2 (4Hm) ロリジンー2−オン(化合物16) IR3400、l 730、1710、168ONMR
(δ、cDcQ、)1.20 (3H,d) 1
゜7−3.0 (6H,m) 3.57 (2
H,s)3.9−4.4 (2H,m) 5.2
8 (2H,s)7.5−8.3 (4H1m) プロピル)ピロリジン−2−オノ(化合物17)化合物
(15)327■のメタノール2.6−溶液に、濃塩酸
−メタノール0.7−溶iを加え、室温で1.5時間撹
拌した。反応終了後、反応液を5%重曹水で中和した後
、溶媒を減圧上留去し、残渣に酢酸エチルを加え、水、
飽和食塩水で順次洗浄し、Na25Oaで乾燥した。溶
媒を減圧上留去し、残渣をシリカゲルクロマトにて精製
し、化合物(+6)を白色結晶として202■(81%
)得Iこ。
0゜06 (3H,s) 0.85 (9H,s)
1.15 (3H,d) 2.2−2.9 (5H
,m) 3゜55 (2H,s) 3.9−4
.1 (IH,m)4.3−4.4 (IH,m)
7.5−8.2 (4Hm) ロリジンー2−オン(化合物16) IR3400、l 730、1710、168ONMR
(δ、cDcQ、)1.20 (3H,d) 1
゜7−3.0 (6H,m) 3.57 (2
H,s)3.9−4.4 (2H,m) 5.2
8 (2H,s)7.5−8.3 (4H1m) プロピル)ピロリジン−2−オノ(化合物17)化合物
(15)327■のメタノール2.6−溶液に、濃塩酸
−メタノール0.7−溶iを加え、室温で1.5時間撹
拌した。反応終了後、反応液を5%重曹水で中和した後
、溶媒を減圧上留去し、残渣に酢酸エチルを加え、水、
飽和食塩水で順次洗浄し、Na25Oaで乾燥した。溶
媒を減圧上留去し、残渣をシリカゲルクロマトにて精製
し、化合物(+6)を白色結晶として202■(81%
)得Iこ。
化合物(16)191■のアセトニトリル2゜5Q溶液
に、p−トルエンスルホニルアジド134■及びトリエ
チルアミン95μQを加え、室温で20分間撹拌した。
に、p−トルエンスルホニルアジド134■及びトリエ
チルアミン95μQを加え、室温で20分間撹拌した。
反応終了後、溶媒を減圧上留去し、残渣をンリカゲルク
ロマトにて精製し、化合物(17)を淡黄色状物として
170■(83%)得tこ。
ロマトにて精製し、化合物(17)を淡黄色状物として
170■(83%)得tこ。
IR3350,2150,1710,1690cm−’
NMR(δ、CDC(13)1.20 (3H,d)
1゜7−3.3 (6H,m) 4.0−
4.2 (2H。
1゜7−3.3 (6H,m) 4.0−
4.2 (2H。
m) 5.37 (2H,s) 6.59
(IH,s)7.5−8.3 (4H,m) w;i (90%) 得tこ。
(IH,s)7.5−8.3 (4H,m) w;i (90%) 得tこ。
IR3400、I 770、1690cm−’NMR(
δ、cDcQ+)1.32 (3H,d) 2゜
0−2.9 (6H,m) 4.2−4.5
(2H。
δ、cDcQ+)1.32 (3H,d) 2゜
0−2.9 (6H,m) 4.2−4.5
(2H。
m) 4.86 (IH,s) 5.30
(2H,m)7.5−8.3 (4M、m) 化合物(17)160■の酢酸エチル1.812溶液に
、ロジウム(II)アセテート1.4qを加え、窒素気
流中80℃で15分間撹拌した。溶媒を減圧上留去し、
残渣をシリカゲルカラムで精製し、化合物(18)を淡
賞色油状物として144化合物(18)144■のアセ
トニトリル1゜8−溶液に、水冷下、ジフェニルリン厳
クロリド0.1m12及びジイソプロピルエチルアミン
0,09−を加え、窒素気流中2時間撹拌した。反応終
了後、反応液を減圧上留去し、残渣をシリカゲルクロマ
トにて精製し、化金物(19)を黄色油状物として17
6■(75%)得た。
(2H,m)7.5−8.3 (4M、m) 化合物(17)160■の酢酸エチル1.812溶液に
、ロジウム(II)アセテート1.4qを加え、窒素気
流中80℃で15分間撹拌した。溶媒を減圧上留去し、
残渣をシリカゲルカラムで精製し、化合物(18)を淡
賞色油状物として144化合物(18)144■のアセ
トニトリル1゜8−溶液に、水冷下、ジフェニルリン厳
クロリド0.1m12及びジイソプロピルエチルアミン
0,09−を加え、窒素気流中2時間撹拌した。反応終
了後、反応液を減圧上留去し、残渣をシリカゲルクロマ
トにて精製し、化金物(19)を黄色油状物として17
6■(75%)得た。
IR3450,1730,1690cm−’NMR(δ
、CDCl2.)1.3 (3H,d) 1.9−3
.2 (6H,m) 4.1−4.3 (lH,m)
4.5−4.3 (lH,m) 4.5−4.7 (
IH,m) 5.33 (2H,m) 7.0−8
.2(14H,m) 化合物(19) 165■のアセトニトリル1゜512
fB液に、(20)85■及びジイソプロピルエチルア
ミン0.0612を水冷下に加え、窒素気流中2時間撹
拌した。反応終了後、反応液を減圧上留去し、得られた
残渣をノリ力ゲルクロマトにて精製し、化合物(21)
を黄色状物として1371り(82%)得に。
、CDCl2.)1.3 (3H,d) 1.9−3
.2 (6H,m) 4.1−4.3 (lH,m)
4.5−4.3 (lH,m) 4.5−4.7 (
IH,m) 5.33 (2H,m) 7.0−8
.2(14H,m) 化合物(19) 165■のアセトニトリル1゜512
fB液に、(20)85■及びジイソプロピルエチルア
ミン0.0612を水冷下に加え、窒素気流中2時間撹
拌した。反応終了後、反応液を減圧上留去し、得られた
残渣をノリ力ゲルクロマトにて精製し、化合物(21)
を黄色状物として1371り(82%)得に。
IR3400,1690cm−’
NMR(δ、cDcc、)1.3(3H,a) 1
.9−2.2 (2H,m) 2.4−3.2 (7
H,m)3.4 (2H,d) 4.1−4.3 (
IH,m)4.4−4.7 (LH,m) 5.2
(2,H,s)5.38 (2H,m) 7.6−8
.3 (8H,m)合物22) ((IR) 1−ヒドロキノエチル) OC02PNB 0CO2H(22) 化合物(21)130■のテトラヒドロフラン水(l:
1)2II112混合液に、10%パラジウム炭素30
■を加え、水素気流中(4気圧)室温にて終夜撹拌した
。反応終了後、反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧下
留去し、得られた残渣をカラムクロマトにて精製し、次
いで凍結乾燥し、化合物(22)を白色粉末として14
■(23%)得を二。
.9−2.2 (2H,m) 2.4−3.2 (7
H,m)3.4 (2H,d) 4.1−4.3 (
IH,m)4.4−4.7 (LH,m) 5.2
(2,H,s)5.38 (2H,m) 7.6−8
.3 (8H,m)合物22) ((IR) 1−ヒドロキノエチル) OC02PNB 0CO2H(22) 化合物(21)130■のテトラヒドロフラン水(l:
1)2II112混合液に、10%パラジウム炭素30
■を加え、水素気流中(4気圧)室温にて終夜撹拌した
。反応終了後、反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧下
留去し、得られた残渣をカラムクロマトにて精製し、次
いで凍結乾燥し、化合物(22)を白色粉末として14
■(23%)得を二。
NMR(δ、CDCJ)l−25(3H,d) 1
゜7−3.4(7H,m) 3.6−4.7 (4
H,m)ジカルボニル)ピラゾリジン−4−イルチオ]
−OCo2PNB (24) 化合物(19)200■のアセトニトリル2−溶液に(
23)187■及びジイソプロピルエチルアミン0.0
7mflを水冷下に加え、窒素気流中1.5時間撹拌し
た。反応終了後、反応液を減圧下留去し、得られた残渣
をシリカゲルクロマトにて精製し、化合物(24)を黄
色状物として270■(定量的)得た。
゜7−3.4(7H,m) 3.6−4.7 (4
H,m)ジカルボニル)ピラゾリジン−4−イルチオ]
−OCo2PNB (24) 化合物(19)200■のアセトニトリル2−溶液に(
23)187■及びジイソプロピルエチルアミン0.0
7mflを水冷下に加え、窒素気流中1.5時間撹拌し
た。反応終了後、反応液を減圧下留去し、得られた残渣
をシリカゲルクロマトにて精製し、化合物(24)を黄
色状物として270■(定量的)得た。
IR3450,1720,1700cmNMR(δ、c
pcQ、)1.31(3H,d) 1゜9−2.2
(2H,m) 2.4−3.0 (4Hm) 3.2 3.8 (2H,m) 3.9 4.7 (3H,m) 5゜1 5.6(7H,m) 7゜ 4−8.3 (12M、m) 了後、反応液をセライト濾過し、酢酸エチルで水層を洗
浄後、続いて反応液に水冷下(25)100I119を
加え5分間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し
、得られた残渣をカラムクロマトにて精製し、次いで凍
結乾燥し、化合物(26)を白色粉末として31■(4
8%)得た。
pcQ、)1.31(3H,d) 1゜9−2.2
(2H,m) 2.4−3.0 (4Hm) 3.2 3.8 (2H,m) 3.9 4.7 (3H,m) 5゜1 5.6(7H,m) 7゜ 4−8.3 (12M、m) 了後、反応液をセライト濾過し、酢酸エチルで水層を洗
浄後、続いて反応液に水冷下(25)100I119を
加え5分間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し
、得られた残渣をカラムクロマトにて精製し、次いで凍
結乾燥し、化合物(26)を白色粉末として31■(4
8%)得た。
NMR(δ、CD30D)1.24 (3H,d)
1゜9−2.2(IH,m) 2.4−3.0 (4
H,m)4.1−4.2 (IH,m) 4.4−5
.2 (6H。
1゜9−2.2(IH,m) 2.4−3.0 (4
H,m)4.1−4.2 (IH,m) 4.4−5
.2 (6H。
m) 9.0 (2H,s)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、下記式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 式中、R^1は水素原子または低級アルキル基を表わし
、R^2は水素原子または陰イオン電荷を表わし、R^
3はアミノエチル基、4−ピラゾリジニル基または6,
7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,2−a][1,2
,4]トリアゾリウム−6−イル基を表わす、 で示される3−置換チオ−7−(l−ヒドロキシエチル
)−8−オキソ−l−アザビシクロ[3,3,0]オク
タ−2−エン−2−カルボン酸誘導体およびその薬理上
許容されうる塩。 2、下記式( I a) ▲数式、化学式、表等があります▼( I a) 式中、R^1、R^2及びR^3は請求項1記載の意味
を有する、 で示される(5S,7S)−3−置換チオ−7−[(1
R)l−ヒドロキシエチル]−8−オキソ−l−アザビ
シクロ[3,3,0]オクタ−2−エン−2−カルボン
酸誘導体およびその薬理上許容されうる塩である請求項
1記載の化合物。 3、R^1が水素原子である請求項1または2記載の化
合物。 4、R^1がメチル基である請求項1または2記載の化
合物。 5、下記式(IIa) ▲数式、化学式、表等があります▼(IIa) 式中、R^1は水素原子または低級アルキル基を表わし
、R^2^1はカルボキシル保護基を表わし、R^4は
水素原子または水酸基の保護基を表わし、R^5はアシ
ル基を表わす、 で示される(5S,7S)−3−アシルオキシ−7−[
(1R)−l−ヒドロキシエチル]−8−オキソ−l−
アザビシクロ[3,3,0]オクタ−2−エン−2−カ
ルボン酸誘導体。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2177537A JP2970928B2 (ja) | 1990-07-06 | 1990-07-06 | 二環式γ―ラクタム誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2177537A JP2970928B2 (ja) | 1990-07-06 | 1990-07-06 | 二環式γ―ラクタム誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0469386A true JPH0469386A (ja) | 1992-03-04 |
JP2970928B2 JP2970928B2 (ja) | 1999-11-02 |
Family
ID=16032675
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2177537A Expired - Lifetime JP2970928B2 (ja) | 1990-07-06 | 1990-07-06 | 二環式γ―ラクタム誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2970928B2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0240565U (ja) * | 1988-09-07 | 1990-03-20 |
-
1990
- 1990-07-06 JP JP2177537A patent/JP2970928B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0240565U (ja) * | 1988-09-07 | 1990-03-20 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2970928B2 (ja) | 1999-11-02 |
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