JPS62212388A

JPS62212388A - （１ｒ）−１−置換カルバペネム−３−カルボン酸誘導体

Info

Publication number: JPS62212388A
Application number: JP61055115A
Authority: JP
Inventors: Yoshimitsu Nagao; 長尾　善光; Toshio Kumagai; 熊谷　年夫; Hisashi Shimizu; 清水　壽
Original assignee: NIPPON REDARII KK; Lederle Japan Ltd
Current assignee: NIPPON REDARII KK; Pfizer Japan Inc
Priority date: 1986-03-14
Filing date: 1986-03-14
Publication date: 1987-09-18

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、（ＩＲ）−１−置換力ルバペネム−３−カル
ボン酸誘導体ならびに該化合物の製造方法に係り、詳細
にはカルバペネム系抗生物質として有用な、１位にヘテ
ロ原子置換分を導入した新規（ＩＲ）−１−オキシ置換
カルバペネム−３−カルボン酸誘導体に関する。

（従来の技術とその問題点）従来、種々の抗菌活性を目的として式　［Ａ］で代表さ
れるカルパー２−ペネム−３−カルボン酸を基本骨格と
するカルバペネム系抗生物質が提案されてきており、例
えば置換基をもたない化合物（基本骨格自体）【ジャー
ナル・オブ・アンチバイオテイツ／）　ス（Ｊ、ａｎｔ
ｉｂｉｏｔｉｃｓ）　　３５　（８）、６５３（１９８
２）、ＪＡＣＳ　１００　（２５）　、　８００８　（
１９７８）等１．２位に置換基を有する化合物［テトラ
ヘドロンφレターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔ
ｔｅｒｓ）　　２１．２ｏ１３（１９７８）等］、６位
に置換基を有する化合物［ＪＡＣＳ　１００　（２５）
、８００４　（１９７８）等］、２位及び６位に置換基
を有するチェナマイシン系の化合物〔特開昭５３−８７
３９０号、特開昭５８−３２８７９号等１等の多数の化
合物が提供されている。これら化合物はいずれもある程
度の抗菌活性を有しているが、基本的にはカルバペネム
骨核の１位には何の置換基をもたない化合物である。

一方、１位に置換基を有する化合物としては、１位にア
ルキル基、シクロアルキル基、アシル基、アルコキシカ
ルボニル基、シアン基等の置換基を　１〜２個有する化
合物（特開昭５５−６９５８６号、５９−１３０８８４
号、５９−５１２８８号、５７−９３９８１号、５９−
８４８８７号等）が報告されている。これらのうちで、
例えば１位にβ−配置のメチル基を有する　（ＩＲ１５
互、６互）−２−（２−Ｎ、　Ｎ−ジメチルアミノ−２
−イミノエチルチオ）−８−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチル１−１−メチルカルバ−２−ペネム−３−カル
ボン酸は、カルバペネム系抗生物質に共通の弱点である
腎デヒドロペプチダーゼによる分解不活化に対する抵抗
性が著しく改善された優れた抗生物質として知られてい
る　［ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）
、２１（１）　、　２９　（１９８４）］。

しかしながら、１位に種々の置換基かへテロ原子を介し
て置換されたカルバペネム系抗生物質は優れた抗菌活性
が期待されるものの、いままで積極的には検討されてい
ない未開拓の分野の化合物であり、その製造方法につい
てもあまり詳細には開発されていない。

最近に至り、１位に種々のへテロ原子を介した置換基を
有するカルバペネム系抗生物質が提案されているが（特
開昭８０−２３３０７７号）、該公報には非常に包括的
な化合物が一般的に開示されでいるのみであって、特に
本発明が目的とする１位の立体的な点については何ら言
及しているものではない、またそこに開示されている製
造方法を検討してみると１位置換基の導入は置換反応に
よるものであり、したがってその立体化学はα、βの混
合物としてしか得ることのできない製造法に関するもの
であり、効果が優れたものであるとされるβ配置、すな
わち超装置の化合物を選択的に得る手段は何ら明記され
ているものではない。

（発明の目的）本発明は、強力な抗菌作用、β−ラクタマーゼ阻害作用
等が期待される上述の如き従来何ら検討されていなかっ
た１位がβ配置を有する酸素原子を介して置換されたカ
ルバペネム系抗生物質ならびにこれら化合物、すなわち
カルバペネム骨格の１位がβ配置を有する化合物の選択
的な製造方法を提供することにある。

ところで本発明者らは本発明が目的とするカルバペネム
系抗生物質の重要な合成出発化合物となる次式■：（式中、Ｘはへテロ原子を表わし、ＲｂおよびＲＱは有
機置換残基を表わす）で表わされる化合物、すなわちアゼチジノン骨格の３位
ならびに４位の置換分がそれぞれ５の立体配置を有し、
かつ３位のヒドロキシエチル基および４位のｌ−置換力
ルボニルメチル基の不斉炭素がそれぞれ旦装置を有する
化合物を、立体選択的に製造し得る方法を確立し特許出
願を行なっている（特願昭８０−２１３９４１７号）。

今回本発明者らは上記式■で表わされる化合物のうち特
にＸとして酸素原子である化合物を出発原料として選択
し、その置換基：　ＸＲＣは旦装置を保持したままの所
望の１−置換力ルバペネム−３−カルボン酸誘導体を得
る合成法を検討し、その結果本発明を完成させたのであ
る。

（目的を達成するための手段）しかして本発明は次式１：（式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基またはアラル
キル基を表わし、Ｒ２は非置換もしくは置換アルキル基
または複素環基を表わし、Ｒ３は水素原子またはカルボ
午シル保護基を表わす）で表わされる（ＩＲ）−１−置換力ルバペネム−３−カ
ルボン酸誘導体を提供するものである。

また本発明は上記式Ｉで示される（ＩＲ）−１＝置換カ
ルバペネム−３−カルボン酸誘導体の製造方法を提供す
るものであり、該製造方法は：次式■：（式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基またはアラル
キル基を表わし、Ｒ３はカルボキシル保護基を表わす）で表わされる（ＩＲ）−１−置換−２−オキソ−カルバ
ペネム−３−カルボン酸化合物を、式：ＲａＸ（式中、Ｒａは脱離基、好ましくはアシル基
を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす）で表わされるア
シル化剤またはその反応性誘導体と反応させ、次式■：（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲａは前記定義と同一）で表
わされる化合物となし、次いで塩基の存在下に式：　Ｒ
２５Ｈ（式中、Ｒ２は非置換もしくは置換アルキル基ま
たは複素環基を表わす）で表わされるメルカプト試薬と
反応させ、Ｒ３がカルボキシル保護基の場合は更に該保
護基を除去することからなる方法である。

更に本発明は前記式ＩＩで表わされる（ＩＲ）−１−置
換−２−オキソ−カルバペネム−３−カルボン酸化合物
ならびにその製造法をも提供するものであり、かかる製
造法は、次式■：（式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基またはアラル
キル基を表わし、Ｒ４は水酸基の保護基を表わし、Ｒ５
は水素原子、低級アルキル基、アリール基またはアラル
キル基を表わす）で表わされるアゼチジン−２−オン誘導体を、イミダゾ
ールの存在下、式：　（Ｒ３００ＣＣＨ２ＧＯ２）２Ｍｇ　（式中、Ｒ
３はカルボキシル保護基を表わす）で表わされるマグネ
シウムマロネート化合物と反応させ次式Ｖ：（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は前記定義と同一）で表
わされる化合物となし、次いでＲ４の保護基を脱離し次
式■：（式中、Ｒ１およびＲ３は前記定義と同一）で表わされ
る化合物とし、得られた式■の化合物を塩基の存在下に
アジド化合物と処理し次式■：で表わされるジアゾ化合
物となし、金属触媒の存在下に環化反応を行なうことか
らなるものである。

上述の如く提供する本発明を、理解容易ならしめるため
に化学反応式で示せば次のようにまとめられる。

工（上記反応式中容置換基の定義は前記と同一）注：カッ
コ内の符号は工程の符号を示す。

上記の反応式で提供される本発明の特徴は、出発化合物
として式■で表わされる化合物にすでに望む立体配置が
保有されたものを選択し、その立体配置を保持したまま
目的とする式１で表わされる　（ＩＲ）−１−置換力ル
バペネム−３−カルボン醜へ誘導する点にある。

そして、これら立体配置を保持したままでの製造方法は
従来なんら検討のされていなかった新規なものであり、
したがって本発明は新規な式ＩならびにＩＩで表わされ
る化合物を提供するものである。

（作用）本明細書において、「低級アルキル基」は直鎖状又は分
岐鎖状のいずれであってもよく、好ましくは１〜８個の
炭素原子を有することができ、例えばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル
、５ｅｅ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、
イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル基等が包含
される。

また「置換アルキル基」としては上記の低級アルキル基
に種々の置換基が置換されたアルキル基を意味し、その
ような置換基としては、アミン、置換アミノ、アミジノ
、イミノ、グアニジノ、グアニジニウム、スルファモイ
ル、ウレイド、アミド、メルカプト、アルキルチオ、ア
リルチオ等を上げることができる。

更に置換アルキル基としては、次に説明する「複素環基
」で置換されたアルキル基であっても良い。

また「複素環基」とはへテロ原子として酸素、窒素、硫
黄原子の少なくとも１個を含有する芳香族あるいは脂肪
族複素環基を意味し、例えば、フリル、フルフリル、チ
ェニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピペリ
ジル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、チアゾリル
、オキサシリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テト
ラゾリル等を挙げることができ、これらのものは前記し
た如くメチレン鎖を介して結合していても良い。

更に環炭素原子には前述した置換基があっても良い。

「カルボキシル保護基」としては、例えばエステル残基
を例示することができ、かかるエステル残基としてはメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−１ｉ
ｓｏ−１ＳｅＣ−１ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルエ
ステル等の低級アルキルエステル残基、ベンジル、ｐ−
ニトロベンジル、０−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベ
ンジル等の７ラアルキルエステル残基、アセトキシメチ
ル、プロピオニルオキシメチル、ｎ−１ｉｓｏ−、ブチ
リルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル等の低級脂
肪族アシルオキシメチル残基である。

「アリール基」は単環式又は多環式のいずれであっても
よく、さらに環上に１個もしくはそれ以上の低級アルキ
ル基を有してもよく、例えば、フェニル、トリル、キシ
リル、α−ナフチル、β−ナフチル、ビフェニリル基等
が包含される。

「アラルキル基」はアルキル基が上記低級アルキル基で
あり且つアリール基が上記の意味を有するアリール置換
アルキル基であり、具体的には、ベンジル、フェネチル
、α−メチルベンジル、フェニルプロピル、ナフチルメ
チル基等が例示することができる。

ざらにＲ４で示される「水酸基の保護基」としては、例
えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、　ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリル、ジフェニル−ｔｅｒｔ−ブチ
ルシリル等のシリル基；ベンジルオキシカルボニル基；
Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、０−ニトロベン
ジルオキシカルボニル等の置換ベンジルオキシカルボニ
ル基：その他通常使用される水酸基の保護基が挙げられ
る。

したがって、本発明は式１で表わされる　（ＩＲ）−１
−置換カルバペネムー３−カルボン酸誘導体として、例
えば上記の置換基が適宜置換された種々の化合物を提供
するものである。

また、式ＩＩで表される化合物としては、例えば次のも
のを例示することができる。

以下に本発明の製造方法を前出の化学反応式における各
工程の説明により詳細に説明する。

：丘」：　　本工程は、先に本発明者が提案（特願昭８
０−２６９４１７号）により製造される式■で表わされ
るアゼチジン−２−オン誘導体を、イミダゾールの存在
下式：　（Ｒ３００ＣＨ２ＧＯ２）　２Ｍｇで表わされ
るマグネシウムマロネート化合物と反応させ、式Ｖで表
わされる化合物を得る工程である。

反応は好ましくは不活性有機溶媒中で行なわれ、例えば
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル系溶媒；トルエン、キシレ・ン、シクロヘキサン等の
炭化水素系溶媒、ジクロルメタン、クロロホルム等の／
＼ロゲン化炭化水素系溶媒；アセトニトリル等などを挙
げることができるが、特にアセトニトリルが好適に使用
される。

反応温度は厳密に制限されるものではなく、使用する出
発原料等に応じて広範に変えることができるが、一般に
は約０℃ないしほぼ１００℃程度、好ましくは室温付近
の比較的低温が使用される。

弐■の化合物に対するマグネシウムマロネート化合物の
使用量はほぼ等モル量が使用され、反応は５０時間程度
、好ましくは２０時間程度で完了する。

なお、使用するマグネシウムマロネート化合物トシテは
、パラニトロベンジルマグネシウムマロネート、ベンジ
ルマグネシウムマロネート、メチルマグネシウムマロネ
ート等を挙げることができるが、なかでもパラニトロベ
ンジルマグネシウムマロネートを用いるのが好ましい。

：１」−本工程は、工程Ａで得られた式Ｖの化合物にお
いてＲ４で示される水酸基の保護基を脱離させる工程で
ある０例えば、Ｒ４がｔ−ブチルジメチルシリル基のよ
うなトリオルガノシリル基である保護基の除去はＶをメ
タノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどのような溶媒中で、塩酸、硫酸、酢酸などのよう
な酸の存在下、０〜１００℃の温度で０．５〜１８時間
酸性加水分解することにより実行される。（“トリオル
ガノシリル′”の用語はより好ましくは１〜６個の炭素
原子を持つアルキル基、フェニル基及びフェニルアルキ
ル基から独立に選ばれる有機化合物部分を包含する。）かかる工程により、目的とする式■で表わされる化合物
を定量的に得ることができる。

二重」」　　かくして工程Ｂで得られた式■で表わされ
る化合物を、塩基の存在下に前記工程Ａで使用し得る不
活性有機溶媒中アジド化合物と処理し、目的とするジア
ゾ化合物■を得る。

使用されるアジド化合物としては、ｐ−カルボキシベン
ゼンスルホニルアジド、トルエンスルホニルアジド、メ
タンスルホニルアジド、ドデシルベンゼンスルホニルア
ジドなどのようなアジドを挙げることができ、塩基とし
ては、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルアミンの
ような塩基を例示することができる。

反応は、好ましくはトリエチルアミンの存在下アセトニ
トリル中、ｐ−）ルエンスルホニルアジドを加え、０〜
１００℃、好ましくは室温で１〜５０時間処理すること
により、高収率で目的とする式■のジアゾ化合物を得る
ことができる。

１丘」」　　本工程は工程Ｃで得られたジアゾ化合物■
を環化し、化合物■とする工程であるが、例えば■をベ
ンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、シクロヘキサ
ン、酢酸エチル、ジクロルメタンなどのような不活性溶
媒、好ましくはトルエン中で２５〜ｌｌｏ”ｃの温度　
で１〜５時間、ビス　（アセチルアセトナト）　Ｃｕ　
（ＩＩ）　　；　　（Ｃｕ（ａｃａｃ）２　）、ＣｕＳ
Ｏ４、銅粉末、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４　、ロジウムオクタ
ノートまたはＰｄ　（ＯＡｃ）　４のような金属アセテ
ート触媒の存在下で処理することにより実行される。一
方別の方法として、環化工程は■をベンゼン、ジエチル
エーテルなどのような溶媒中で０〜２５℃の温度テ０．
５〜２時間パイレックスフィルター（波長は３００ｎｍ
より大）を通して照射することにより実行することがで
きる。

また、得られた化合物ＨにおいてＲ３がカルボキシル保
護基を有する化合物の脱保護は、次の工程と同時に除去
し、Ｒ３が水素原子である化合物を得ることができる。

工［ニー　上記の工程で製造された式■で表わされる（
ＩＲ）−１−置換−２−オキソ−カルバペネム−３−カ
ルボン酸誘導体をアシル化剤ＲａＸでアシル化し、次い
でアシル基ＲａをＲ２Ｓで置換させて、目的とする式Ｉ
で表わされる（ＩＲ）−１−置換力ルバペネム−３−カ
ルボン酸へ導びく工程である。

すなわち、アシル基Ｒａを導入する■から■への工程Ｅ
はｐ−トルエンスルホン酸無水物、ｐ−ニトロフェニル
スルホン酸無水物、２，４．８−　トリイソプロピルフ
ェニルスルホン酸無水物、メタンスルホン酸無水物、ト
リフルオロメタンスルホン酸無水物、ジフェニルクロロ
リン酸、トルエンスルホニルクロリド、ｐ−ブロモフェ
ニルスルホニルクロリドなどのうようなアシル化剤Ｒａ
　Ｘにより二環性化合物をアシル化することにより実行
される。

ここで、Ｒａはトルエンスルホニロキシ基、ｐ−ニトロ
フェニルスルホニロキシ基、ベンゼンスルホニロキシ基
、ジフェニルホスホリル基及びその他の通常の方法で導
入され、また当該技術分野でよく知られている脱離基の
ような相当する脱離基である。具体的には脱離基Ｒａを
導入する上のアシル化はメチレンクロリド、アセトニト
リルまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中で、ジ
イソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、４−ジ
メチルアミノピリジンなどのような塩基の存在下で、　
−２０〜４０℃の温度で、０．１〜５時間反応する。化
合物■の脱離基Ｒａはまた、ハロゲン原子であることも
できる。ハロゲン脱離基は■を、Ｐｈ５ＰＣ１２、Ｐｈ
５ＰＢｒ２　、　（Ｐｈ１）３ＰＢｒ２　、オキザリル
クロリドなどのようなハロゲン化剤とジクロルメタン、
アセトニトリル、テトラヒドロフランなどのような溶媒
中でジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンま
たは４−ジメチルアミノピリジンなどのような塩基の存
在下で処理することにより導入される。

次いで、■からＩへの変換は、例えばｍをテトラヒドロ
フラン、ジクロルメタン、ジオキサン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ヘキ
サメチルホスホラミドなどのような溶媒中で、はぼ当量
から過剰のメルカプト試薬Ｒ２５Ｈ存在させ、炭酸水素
ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミンなどのような塩基の存在下で一４
０〜２５℃で３０分〜２４時間処理することにより行な
われる。

かくして、式１におりてＲ３がカルボキシル保護基で置
換された化合物を得ることができる。

このカルボキシル保護基を除去し、遊離のカルボン酸を
得るのは、ソルボリシスまたは水素添加のような通常の
方法により実行される。すなわち、脱保護基の条件は次
の通りである。典型的には、Ｉ中Ｒ３がカルボキシル保
護基の化合物はｐＨ７のモルホリノプロパンスルホン酸
−水酸化ナトリウム緩衝液、ｐＨ７リン酸塩緩衝液、リ
ン酸二カリウム、重炭酸ナトリウムなどを含むテトラヒ
ドロフラン−水、テトラヒドロフラン−エタノール−水
、ジオキサン−水、ジオキサン−エタノール−水、ｎ−
ブタノール−水などのような溶媒中で、１〜４気圧の水
素気圧下で酸化白金、パラジウム−活性炭、水酸化パラ
ジウム−活性炭などのような触媒の存在下、０〜５０℃
の温度で０．２５〜４時間処理して目的とするＩが作ら
れる。Ｒ３が０−ニトロベンジル基のような基である場
合、例えば光分解もまた脱保護基に用いることができる
。

以上の如く、本発明はすでにカルバペネム骨格の１位が
旦装置のＯＲＩ置換基を選択的に製造し得るものであり
、従来の方法がラセミ体でしか製造し得なかった点を考
慮すると特に優れた製造方法ということができる。

かくして製造される本発明の式１で表わされる（ＩＲ）
−１−置換力ルバペネム−３−カルボン酸誘導体は、デ
ヒドロペプチダーゼとして知られている腎酵素による攻
撃に対して安定であり、かつその抗菌作用も優れたもの
である。

（実施例）以下に本発明を実施例により更に説明する。

スズトリフレート１２．７５ｇ（３０，５−Ｍ）を無水
テトラヒドロフラン２５１に溶解し、−８０〜−７８℃
に冷却した。この溶液にＮ−エチルピペリジン４．４１
ｍ１（３２，２ｍＭ）および化合物（２）　５．１９ｇ
（２３，７層重の無水テトラヒドロフラン溶液１１ｍ１
を加え、同温にて２時間攪拌しエルレートを生成させた
０次いで一２０℃となし上記反応溶液に化合物（１）　
４．８８ｇ（１Ｂ、９腸Ｍ）の無水テトラヒドロフラン
溶液１１ｍ１を加え、　ＯｏＣにて１時間攪拌した後、
０．１Ｍリン酸緩衝液２０１およびエーテル２０１を加
え同温にて５分間攪拌した。沈殿物をセライ）！過で除
き、１液をｌＮ−ＨＣｌ、　Ｈ２Ｏおよび飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。

残留物をシリカゲルカラムクロマトグライー（溶出液：
クロロホルム：アセトン＝９５：５）にて精製し、黄色
油状物（３）を７．２７ｇ（Ｈ，３％）得た。

実施例２　：　　（３Ｓ、４Ｓ）−３−［（ＩＲ）−１
−ｔ−ブチルジメチルシロキシエチル］−４−［（ＩＲ
）−１−メトキシ−３−パラニトロベンジルオキシ力ル
ポニル−２−オキソプロピル］−２−７ゼチジンー２−
オン（４）化合物（３）３９７．１１１ｇ（０，８９ｍ
Ｍ）およびイミダゾール７２．７ｍｇ（１，０７ｍＭ）
をアセトニトリル１０ｍ１に溶解し、アルゴンガス雰囲
気下に室温にて２３時間攪拌する０次いでパラニトロベ
ンジルマグネシウムマロネート４７７．２層ｇ（０，８
７ｍＭ）のアセトニトリル懸濁液１０ｍ１を加え、室温
で２０時間攪拌する。アセトニトリルを留去し、残渣に
酢酸エチル２０ｍ１を加え、ｌＮ−ＨＣｌ、　Ｈ２Ｏ、
５＄ＮａＨＣＯ３、および飽和食塩水にて洗浄後無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、カラムクロマ
トグラフィー（溶出液　酢酸エチル）で精製し、微黄色
油状の化合物（４）　３５５．９ｍｇ（８０，９Ｘ）を
得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　１７８０．１７２ＯＮＨＲ
（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ　：　０．０５（８Ｈ，ｓ）、
　０．８５（１３Ｈ，ｓ）。

１．１’１（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ−Ｂ、ＩＨｚ）、　　３
．０？−３，１２（２Ｈ，ｍ）、　　３．４０（３Ｈ，
ｓ）、　３．４７（２Ｈ，ｓ）、　３．８８　（ＩＨ，
ｄ、　Ｊ−３，１３Ｈｚ）。

３．７８−３．８７（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝２．１．７．
９Ｈｚ）；、　４．１４−４．２８（ＩＨ，ｍ）、　５
．２８（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝　２．０Ｈｚ）、　１３．０
７（ＩＨ，ｂｓ）。

７．５４（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．９Ｈｚ）、　８．２３
（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−８，３Ｈｚ）実施例３　：　　（３
Ｓ、４Ｓ）−３−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］
−４−［（ＩＲ）−１−メトキシ−３−パラニトロベン
ジルオキシ力ルポニル−２−オキソプロピル１−アゼチ
ジン−２−オン（５）実施例２で得た化合物（４）　４４８．４ｍｇ　（０，
９４４ｍＭ）をメタノール５．６１と水２．８１の混合
液に溶解し、濃ＩＣＩ　０．２４ｍ１を加え室温で１時
間攪拌する。次いでメタノールを減圧留去し得られた残
留物に水１０１を加え酢酸エチル３０１で抽出する。飽
和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥後、溶媒を
留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー　（溶出液ｅ
酢酸エチル）で精製し、微黄色油状の化合物（５）を３
５１３．５腸ｇ（９９，４％）得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ　；　１．３１（２Ｈ，
ｄ、　Ｊ−３，８Ｈ２）。

３．１２−３．２１（ＩＨ，ｍ）、　３．４１（３Ｈ，
ｓ）、　３．４８（２Ｈ，ｓ）。

３．８３−４．２７（３Ｈ，ｍ）、　５．２８（２Ｈ，
ｄ、　Ｊ−２，３Ｈｚ）。

１３．３３（ＩＨ，ｂｓ）、　？、５３（２Ｈ，ｄ、　
Ｊ−８，９Ｈｚ）。

８．２４　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）実施例４　：
　　（３Ｓ、４Ｓ）−３−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシ
エチル］−４−［（ＩＲ）−１−メトキシ−３−ジアゾ
−３−パラニトロベンジルオキシ力ルポニル−２−オキ
ソプロピル１−アゼチジン−２−オン（６）実施例３で得た化合物（５）　２９９ｍｇ（０，７８７
ｇＭ）、バラトルエンスルホニルアジド１８Ｅ１ｍｇ（
０，９４３ｍＭ）とをアセトニトリル３１に溶解し、こ
れに室温でトリエチルアミン０．１２ｍ１（０，８８７
ｍＭ）を加え、４５分間攪拌する。次いでアセトニトリ
ルを減圧留去し酢酸エチル３０１を加え、飽和食塩水で
洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、カ
ラムクロマトグラフィー（溶出液　酢酸エチル）で精製
し無色固体として化合物（８）　２８８．１■ｇ（９０
，２Ｋ）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：　２１５０．１７５０．１７
２０．１８５ＯＮＭＲ（ＣＤＣ：１３）δ　ｐｐ■　：
　　１．３０（３８，ｄ、　　Ｊ富８．４Ｈｚ）。

３．２３−３．２６（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１．３，１．
８Ｈｚ）、　３．４１（１８，ｓ）。

３．８７−３．９５（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−２，５，５，
３Ｈｚ）、　４．０６−４．２２（１）１．　ｍ）、　
４．９３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−５，１Ｈｚ）、　５．３７
（２Ｈ，ｓ）。

５．８０（ＩＨ，ｂｓ）、　７．５５（２Ｈ，ｄ　Ｊ＝
８．４Ｈｚ）、　８．２７（２Ｈ。

ｄ、　Ｊ冨８．９Ｈｚ）実施例　５　：　　（ＩＲ，５Ｓ、ＢＳ）−２−オキソ
−８−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メト
キシカルバペナム−３−カルボン酸バラニトロベンジル
エステル（７）実施例４で得た化合物（１３）　１５．
０ｍｇ　（３，８９Ｘ１０−２ｍＭ）　、触媒量のロジ
ウム（ＩＩ）アセテートにトルエン０．５１を加え８０
℃で３０分攪拌した後トルエンを減圧留去し、油状物と
して化合物（７）を１４．０＋＋＋ｇ（１００％）得た
。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　１７？０．１７１０．１
８１０゜ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ　ｐｐ層、　　１，３
９（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝１３．４Ｈｚ）２．２８（１）
１．　ｂｓ）、　３．４９（３Ｈ，ｓ）、　３．５Ｅｌ
−４，４５（３Ｈ，ｍ）。

４．７８（ＩＨ，ｓ）、　５．２３．５．４２（２Ｈ，
ＡＢ、　Ｊ＝３０．７ＨｚＡ）。

７．５６（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．９Ｈｚ）、　８．２１
３（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．７Ｈｚ）実施例１３　：　　
（ＩＲ，５Ｓ、ＥＩＳ）−２−（２−ピリミジルチオ）
−８−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メト
キシカルバペネム−３−カルボン酸バラニトロベンジェ
ステル実施例５で得た化合物（？）　１４．０ｍｇ（３
，８９Ｘ　１０−２ｍＭ）をアセトニトリル０．２１に
溶解し、０℃で攪拌、その中にジフェニルリン酸クロリ
ド０．００９＋５ｌ（４，４３Ｘ　ｌＯ−２ｍＭ）　、
ジイソプロピルエチルアミン０．００８ｍ１（３，８７
Ｘ　１０−２ｍＭ）を順次加え、２時間攪拌する。その
後Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０．２１に懸濁した２
−メルカプトピリミジン４．８ｍｇ　（４，０１３Ｘ１
０−２ｍＭ）　、ジイソプロピルエチルアミン０．０７
ｍ１（４，２４Ｘ　１０−２ｍＭ）を加え０℃で３０分
、その後室温で１０時間攪拌し、酢酸エチルで抽出、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を留去すると、微黄白色針状晶として化合物（８）７．
４ｍｇ　（４２，４％）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　１７９０．１７２ＯＮＭＲ（
ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ、　１．３０（３Ｈ，ｄ、　Ｊ−
８，８Ｈｚ）。

１．８２（ＩＨ，ｂｓ）、　３．３１３（３Ｈ，ｓ）、
　３−５５−３．１３８（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊズ３．３．８．８Ｈｚ）４．３０−４．４２（２Ｈ，ｍ）、　５．２７（１）１
．　ｄ、　Ｊ＝７．３Ｈｚ）５．２８．５．５２（２Ｈ
，ＡＢ、　Ｊ＝３５．３Ｈｚ）、　７．０９（ＩＨ，ｔ
）。

７．１３４（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−８，９Ｈｚ）、　８．２
１（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−８，９Ｈｚ）。

８．５６（２８，ｄ、　　Ｊ−４，９Ｈｚ）実施例７　
：　　（５Ｓ、８Ｓ）−（ＩＲ）−１−メトキシ−２−
（２−ピリミジルチオ）−８−［（ＩＲ）−１−ヒドロ
キシエチルｌ−カルバペネム−３−カルボン酸（８）実施例８で得た化合物（８）　１８．２ｍｇ　（３，８
８Ｘ　１Ｏ−２ａ＋Ｍ）と５％ハラジウムー炭素４履ｇ
とをテトラヒドロフラフ１．８ｍｌ／Ｈ２０２，０ｍｌ
混液中、３気圧の水素下９時間振とう後、テトラヒドロ
フランを減圧留去しエーテルで洗浄し、水層を凍結乾燥
した。微黄白色粉末として化合物（９）　７．１１１ｇ
（５４，８り　を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−’：　１７８０．１７００゜Ｎ
ＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄｏ）δｐｐｍ　１．３８（３
Ｈ，ｄ、　Ｊ−８，６Ｈｚ）。

１．７Ｅｉ（ＩＨ，ｂｓ）、　３．３４（３Ｈ，ｓ）、
　３．３８−４．４１３（３Ｈ，ｍ）。

５．２７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝７．３Ｈｚ）、　７．１３
（ＩＨ，ｔ）、　８．８２（２Ｈ。

ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）実施例８　：　　（ＩＲ，５Ｓ、８Ｓ）−２−：ｔキ／
−８−［（ＩＲ）−ヒドロキシエチル１−１−メトキシ
カルバペナム−３−ヵルポン酸（１０）実施例５で得た化合物（７）を用い、実施例７と同様の
操作を行ない得た。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基またはアラ
ルキル基を表わし、Ｒ＾２は非置換もしくは置換アルキ
ル基または複素環基を表わし、Ｒ＾３は水素原子または
カルボキシル保護基を表わす）で表される（１Ｒ）−１
−置換カルバペネム−３−カルボン酸誘導体。
（２）次式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基またはアラ
ルキル基を表わし、Ｒ＾３はカルボキシル保護基を表わ
す）で表わされる（１Ｒ）−１−置換−２−オキソ−カルバ
ペネム−３−カルボン酸化合物を、式：Ｒ＾ａＸ（式中、Ｒ＾ａは脱離基、好ましくはアシル基
を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす）で表わされるア
シル化剤またはその反応性誘導体と反応させ、次式III
： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３およびＲ＾ａは前記定義と同一
）で表わされる化合物となし、次いで塩基の存在下に式
：Ｒ＾２ＳＨ（式中、Ｒ＾２は非置換もしくは置換アル
キル基または複素環基を表わす）で表わされるメルカプ
ト試薬と反応させ、Ｒ＾３がカルボキシル保護基の場合
は更に該保護基を除去することからなる。次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基またはアラ
ルキル基を表わし、Ｒ＾２は非置換もしくは置換アルキ
ル基または複素環基を表わし、Ｒ＾３は水素原子または
カルボキシル保護基を表わす）で表わされる（１Ｒ）−
１−置換カルバペネム−３−カルボン酸誘導体の製造法
。
（３）次式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（式中、Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基またはアラ
ルキル基を表わし、Ｒ＾４は水酸基の保護基を表わし、
Ｒ＾５は水素原子、低級アルキル基、アリー基またはア
ラルキル基を表わす）で表わされるアゼチジン−２−オン誘導体を、イミダゾ
ールの存在下、式：（Ｒ＾３ＯＯＣＣＨ＿２ＣＯ＿２）
＿２Ｍｇ（式中、Ｒ＾３はカルボキシル保護基を表わす
）で表わされるマグネシウムマロネート化合物と反応さ
せ次式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３およびＲ＾４は前記定義と同一
）で表わされる化合物となし、次いでＲ＾４の保護基を
脱離し次式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）（式中、Ｒ＾１およびＲ＾３は前記定義と同一）で表わ
される化合物とし、得られた式VIの化合物を塩基の存在
下にアジド化合物と処理し次式VII： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII）（式中、Ｒ＾１およびＲ＾３は前記定義と同一）で表わ
されるジアゾ化合物となし、金属触媒、特に金属アセテ
ート触媒の存在下に環化反応を行ない次式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒ＾１およびＲ＾３は前記定義と同一）で表わ
される（１Ｒ）−１−置換−２−オキソ−カルバペネム
−３−カルボン酸化合物を得、次いで式：Ｒ＾ａＸ（式
中、Ｒ＾ａは脱離基、好ましくはアシルを表わし、Ｘは
ハロゲン原子を表わす）で表わされるアシル化剤または
その反応性誘導体と反応させ、次式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３およびＲ＾ａは前記定義と同一
）で表わされる化合物となし、次いで塩基の存在下に式
：Ｒ＾２ＳＨ（式中、Ｒ＾２は非置換もしくは置換アル
キル基または複素環基を表わす）で表わされるメルカプ
ト試薬と反応させ、Ｒ＾３がカルボキシル保護基の場合
は更に該保護基を除去することからなる、次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基またはアラ
ルキル基を表わし、Ｒ＾２は非置換もしくは置換アルキ
ル基または複素環基を表わし、Ｒ＾３は水素原子または
カルボキシル保護基を表わす）で表わされる（１Ｒ）−
１−置換カルバペネム−３−カルボン酸誘導体の製造法
。
（４）次式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基またはアラ
ルキル基を表わし、Ｒ＾３は水素原子またはカルボキシ
ル保護基を表わす）で表わされる（１Ｒ）−１−置換−２−オキソ−カルバ
ペネム−３−カルボン酸化合物。
（５）次式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（式中、Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基またはアラ
ルキル基を表わし、Ｒ＾４は水酸基の保護基を表わし、
Ｒ＾５は水素原子、低級アルキル基、アリール基または
アラルキル基を表わす）で表わされるアゼチジン−２−
オン誘導体を、イミダゾールの存在下、式：（Ｒ＾３Ｏ
ＯＣＨ＿２ＣＯ＿２）＿２Ｍｇ（式中、Ｒ＾３はカルボ
キシル保護基を表わす）で表わされるマグネシウムマロ
ネート化合物を反応させ次式Ｖ：▲数式、化学式、表等
があります▼（Ｖ）（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３およびＲ＾４は前記定義と同一
）で表わされる化合物となし、次いでＲ＾４の保護基を
脱離し次式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）（式中、Ｒ＾１およびＲ＾３は前記定義と同一）で表わ
される化合物とし、得られた式VIの化合物を塩基の存在
下にアジド化合物と処理し次式VII： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII）（式中、Ｒ＾１およびＲ＾３は前記定義と同一）で表わ
されるジアゾ化合物となし、金属触媒、特に金属アセテ
ート触媒の存在下に環化反応を行ないＲ＾３がカルボキ
シル保護基の場合は更に該保護基を除去することからな
る、次式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒ＾１は水素原子または低級アルキル基または
アラルキル基を表わし、Ｒ＾３は水素原子またはカルボ
キシル保護基を表わす）で表わされる（１Ｒ）−１−置換−２−オキソ−カルバ
ペネム−３−カルボン酸化合物の製造法。