JPS63170378A - （１ｒ）−１−置換カルバペネム−３−カルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は（Ｉ　Ｒ）ｉ−１換カルバペネム−３−カルボ
ン酸誘導体に関し、より詳細には、カルバペネム系抗生
物質として有用な、１位にヘテロ原子置換分を導入した
新規な（１Ｒ）−１−オキシ置換カルバペネム−３−カ
ルボン酸誘導体に関する。

（従米の技術とその問題点） 従来、種々の抗菌活性を目的として次式Ａで代表される
カルバー２−ベネム−２号−カルボン酸を基本骨格とす
るカルバペネム系抗生物質が提案されており、例えば置
換基をもたない化合物（基本骨格自体）［ツヤ−ナル・
オン・アンチバイオティックス（Ｊ　、ａｎｔｉｂｉｏ
ｔｉｃｓ）３５　（６）、６５３（１９８２）、ＪＡＣ
８１００（２５）、８００６（１９７８）等参照］、２
位に置換基を有する化合物［テトラヘドロン拳しターズ
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔｅｒｓ）λ」−
１２０１３（１９’７８）等参照Ｊ、　６位に置換基を
有する化合物［Ｊ　ＡＣ８１００（２５）、８００４（
１９７８）等参照１．２位及び６位に置換基を有するチ
ェナマイシン系の化合物［特開昭５３−８７３９０号、
特開昭５８−３２８７９号等参照］等の多数の化合物が
提供されている。これら化合物はいずれもあるる程度の
抗菌活性を有しているが、基本的にはカルバペネム骨格
の１位には何の置換基をもたない化合物である。

一方、１位に置換基を有する化合物として、１位にアル
キル基、シクロアルキル基、アシル基、アルコキシカル
ボニル基、シアノ基等の置換基を１〜２個有する化合物
が報告されている（特開昭５５−６９５８６号、５９−
１３０８８４号、５９−５１２８６号、５７−９３９８
１号、５９−８４８８７号公報等参照）。これらのうち
で、例えば１位にβ−配置のメチル基を有する（１Ｒ，
５Ｓ、６　Ｓ　）−２−（２−Ｎ　、Ｎ−ジメチルアミ
ノ−２−イミノエチルチオ）−６−１（Ｉ　Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル１−１−メチルカルバ−２−ベネム−
３−カルボン酸は、カルバペネム系抗生物質に共通の弱
点である腎デヒドロペプチダーゼによる分解不活性化に
対する抵抗性が着しく改善された優れた抗生物質として
知られている［ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌｅｓ）、ＬＬ（１）、２９（１９８４）参照］。

しかしながら、１位に種々の置換基かへテロ原子を介し
て置換されたカルバペネム系抗生′Ｉ＃質は優れた抗菌
活性が期待されるものの、いままで積極的には検討され
ていない未開拓の分野の化合物であり、その製造方法に
ついてもこれまであまり詳細には検討されていない。

最近に至り、１位に種々のへテロ原子を介して結合した
置換基を有するカルバペネム系抗生物質が提案されてい
るが（特開昭６０−２３３０７７号公報参照）、該公報
には非常に包括的な化合物が一般的に開示されているの
みであって、特に本発明が目的とする１位の立体的な点
については何ら廿及されていない。また、そこに開示さ
れている製造方法を検討してみると、１位置換基の導入
は置換反応によるものであり、したがってその立体化学
に関してはα−１β−の混合物が得られるのみであり、
薬理効果が優れたものであるとされるβ−配置、すなわ
ち１Ｒ−配置の化合物を立体選択的に得る手段は何ら明
記されていない。

（発明の目的） 本発明の目的は、強力な抗菌作用、β−２クタマーゼ阻
害作用等が期待される上述の如き従来何ら検討されてい
なかった１位がβ−配置を有する酸素原子を介して置換
されたカルバペネム系抗生ｇＩ質、ならびにこれら化合
物、すなわちカルバペネム骨格の１位がβ−配置を有す
る化合物の立体選択的な製造方法を提供することにある
。

ところで本発明者らは先に、本発明が目的とするカルバ
ペネム系抗生物質の重要な合成出発化合物となる次式■ 式中、Ｘはへテロ原子を表わし、ＲｂおよびＨｃは有機
置換残基を表わす、 でホされる化合物、すなわちアゼチノ／ン骨格の３位な
らびに４位の置換分がそれぞれ多−の立体配置を有し、
かつ３位のヒドロキシエチル基および４位の１−置換力
ルボニルメチル基の不斉炭素がそれぞれ一尽エー配置を
有する化合物を、立体選択的に製造し得る方法を確立し
特許出願を行なっている（特願昭６０−２６９４１７号
）。

今回、本発明者らは上記式■で表わされる化合物のうち
特にＸが酸素原子である化合物を出発原料として選択し
、その置換基：ＸＲ”がルー配置を保持したままの所望
の１−置換カルバペネム−３−カルボン酸誘導体を得る
合成法を検討し、その結果本発明を完成するに至ったも
のである。

（目的を達成するための手段） しかして本発明によれば次式Ｉ 式中、Ｒ１は低級アルキル基またはアラルキル基を表わ
し、Ｒ２は置換アルキル基または複素環式基を表わし、
Ｒ３は水素原子またはカルボキシル保護基を表わす、 で表わされる（Ｉ　Ｒ）−１−置換カルバペネム−３−
カルボン酸ｙ；導体が提供される。

また、本発明は上記式Ｉで示される（Ｉ　Ｒ）−１−置
換カルバベネム−３−カルボン酸誘導体の高立体選択的
な製造方法を提供するものであり、その方法は次式■ υ 式中　Ｆｊ　ｌは低級アルキル基またはアラルキル基を
表わし、Ｒ３はカルボキシル保護基を表わす、 で示される（Ｉ　Ｒ）−１−ｉｆｆ換−２−オキソ−カ
ルバペネム−３−カルボン酸化合物を、次式 式中、Ｒａは脱離基、好ましくはアシル基を表わし、Ｘ
はハロゲン原子を表わす、で示されるアシル化剤または
その反応性誘導体と反応させ、次式■ 式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲａは前記定義のとおりである
、 で示される化合物となし、次いで塩基の存在下に次式 式中、Ｒ２は置換アルキル基または複素環基を表わす、 で示されるメルカプト試薬と反応させ、Ｒ’がカルボキ
シル保護基の場合は更に該保護基を除去することからな
るものである。

更に、本発明によれば、前記式■で示される（１Ｒ）−
１［換−２−オキンーカルバペネム−３＃）ルｇン酸化
合物、ならびにその製造方法も提供され、その方法は、
次式■ 式中、Ｒ１は低級アルキル基またはアラルキル基を表わ
し、Ｒ４は水酸基の保護基を表わし、Ｒ５は水素原子、
低級アルキル基、アリール基またはアラルキル基を表わ
す、で表わされるアゼチジン−２−オン誘導体を、イミ
ダゾールの存在下に、次式 ％式％ 式中、Ｒ３はカルボキシル保護基を表わす、で示される
マグネシウムマロネート化合物と反応させ次式Ｖ 式中、Ｒ１、Ｒ３および■ｔ’は前記定義のとおりであ
る、 で表わされる化合物となし、次いで保護基Ｒ４を覗離し
次式■ 式中、Ｒ１およびＲ３は前記定義のとおりである、 で表わされる化合物とし、得られる式■の化合物を塩基
の存在下にアジド化合物で処理して次式■式中、Ｒ’お
よびＲ３は前記定義のとおりである、 で表わされるジアゾ化合物となし、金属触媒の存在ドに
環化反応を行なうことからなるものである。

上記の方法を、理解容易ならしめるために反応式で示せ
ば次のようにまとめられる。

＼、〜 反応式１ 上記反応式中、各置換基の定義は前記のとおりである。

注：カッコ内の符号は工程の符号を示す。

上記の反応式１で示される方法の特徴は、出発化合物と
して式■で表わされる化合物にすでに望む立体配置が保
有されたものを選択し、その立体配置を保持したまま目
的とする式Ｉで表わされる（Ｉ　Ｒ）−１−ｆｉｆｆｉ
換カルバペネム−３−カルボン酸へ誘導する点にある６ そして、これら立体配置を保持したままでの製造方法は
従来なんら検討されていなかったものであり、したがっ
て本発明は新規な式■ならびに■で表わされる化合物を
提供するものである。

（作用） 本明細書において、「低級」なる語が付された基又は化
合物の炭素原子数が７個以下、好ましくは４個以ドであ
ることを意味する。

１゛低級アルキル基」は直鎖状又は分岐鎖状のいずｎ’
ｒあってもよく、好ましくは１〜６個の炭素原子を有す
ることができ、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、インブチル、５ｅｅ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、インペンチル、
ｎ−ヘキシル、イソヘキシル基等が包含される。

また「置換アルキル基」としては上記の低級アルキル基
に種々の置換基が置換されたアルキル基を意味し、その
ような置換基としては、アミノ基；メチルアミ／、エチ
ルアミノ、プロピルアミ／等のモノアルキルアミノ基；
ツメチルアミ／、ジエチルアミノ、ノイソプロとルアミ
ノ等のノアルキルアミノ基；アセチルアミノ、ピロピオ
ニルアミノ等の７シルアミノ基；ヒドロキシメチルアミ
／、ヒドロキシエチルアミ／等のヒドロキシアルキルア
ミノ等；メトキシカルボニルメチルアミノ、メトキシカ
ルボニルエチルアミノ等のモノ（アルコキシカルボニル
アルキル）アミノ基；シ（メトキシカルボニルメチル）
アミノ、ノ（メトキシカルボニルエチル）アミノ等のノ
（アルキフシカルボニルアルキル）アミノ基；アミ／エ
チルカルボニルアミノのようなアミ／アルキルカルボニ
ルアミノトキシカルボニル、エトキシカルボニル等のア
ルコキシカルボニル基：アミソノ、イミ／、グアニゾノ
、グアニゾニウム、スルファモイル、ウレイド、アミド
、メルカプト、アルキルチオ、アリルチオ等の基を上げ
ることができる。

更に置換アルキル基としては、次に説明する「複素環式
基」で置換されたアルキル基であっても良い。

また「複素環式基」はへテロ原子として酸素、窒素及１
硫黄原子の少なくとも１個を含有する芳香族あるいは脂
肪族複素環式基を意味し、例えば、フリル、フルフリル
、チェニル、モルホリノ、ビベラノノ、ピリジル、ビリ
ミノル、ピロリノニル、ピペリノル、オキサシリノニル
、チアゾリジニル、チアゾリル、オキサシリル、チアジ
アゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル等を挙げること
ができ、これらのものは前記した如くメチレン鎖を介し
て結合していても良い。更にこれら複素環式基の環炭素
原子には前述した置換基があってもよい。

「カルボキシル保護基」としては、例えばニスチル残基
を例示することができ、かかるエステル残基には例えば
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−１
ｉｓｏ−１ＳｅＣ−１ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル
エステル等の低級アルキルエステル残基；ベンジル、ｐ
−ニトロベンジル、０−ニトロベンノル、ｐ−メトキシ
ペンシル等のアラアルキルエスジン残基；アセト斗ジメ
チル、プロピオニルオキシメチル、ｒｒ、１ｓｏ−、ブ
チリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル等の低級
１１！肋族アシルオキシメチル残基が挙げられる。

１’７１７−ル基」は単環式又は多環式のいずれであっ
てもよく、さらに環上に１個もしくはそれ以上の低級ア
ルキル基を有してもよく、例えば、７エ二ル、トリル、
キシリル、α−す７チル、β−す７チル、とフェニリル
基等が包含される。

「アラルキル基」はアルキル基が上記低級アルキル基で
あり且つアリール基が上記の意味を有する７　１７−ル
置換アルキル哉であり、具体的には、ベンノル、７エネ
チル、α−メチルベンノル、フェニルプロピル、ナフチ
ルメチル＆等が例示することができる。

さらにＲ４で示される１水酸基の保護基」としては、例
えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−
ブチルツメチルシリル、ジフェニル−ｔｅｒｔ−ブチル
シリル等のシリル基；ベンジルオキシカルボニル基；ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル、０−ニトロベンノ
ルオキシカルボニル基；その他通常使用される水酸基の
保護基が挙げられる。

したがって、本発明は式ｌで表わされぬる（１Ｒ）−１
−ｒａ換カルバペネム−３−カルボン酸誘導体として、
例えば上記の置換基が適宜置換された種種の化合物を提
供するものである。

以下に本発明の式■の化合物を製造する方法を前出の反
応式１における各工程に沿ってさらに詳細に説明する。

■１と＝本工程は、先に本発明者が提案した方法（待顧
昭６０−２６９４１７号）により製造される弐■で示さ
れるアゼナ誘導体２−オン溝導体を、イミダゾールの存
在下式：（Ｒ３００ＣＣＨ２ＣＯ−）２Ｍｇで示される
マグネシウムマロネート化合物と反応させ、式Ｖで示さ
れる化合物を得る工程である。

反応は好ましくは不活性有機溶媒中で竹なわれ、例えば
エーテル、テトラヒドロ７ラン、ジオキサン等のエーテ
ル系溶媒；トルエン、キシレン、シクロヘキサン等の炭
化水素系溶媒ニジクロルメタン、クロロホルム等のハロ
ゲン化炭化水素系溶媒；アセトニトリル等などを挙げる
ことができるが、特にアセトニトリルが好適に使用され
る。

反応温度は厳密に制限されるものではなく、使用する出
発原料等に応じて広範１こ変えることができるが、一般
には約０℃ないしほぼ１００°Ｃ稈度、好ましくは室温
付近の比較的低温が使用される。

弐■の化合物に対してマグネシウムマロネート化合物は
ほぼ等モル量で使用することができ、反応は５０時間程
度、好ましくは２０時間程度で完了する。

なお、使用するマグネジツムマロネート化合物としては
、パラニトロベンノルマグネンウムマロネート、ベンノ
ルマグネシウムマロネート、〆チルマグネシウムマロネ
ート等を挙げることができるが、なかでもパラニトロベ
ンノルマグネシウムマロネートを用いるのが好ましい。

工程Ｂ：木工程は、工程Ａで得られた弐■の化合物にお
けるＲ４で示される水酸基の保護基を脱離させる工程で
ある。例えば、Ｒ４がｔ−ブチルジメチルシリル基のよ
うなトリオルガノシリル基である保護基の除去は式■の
化合物をメタノール、エタ／−ル、テトラヒドロフラン
、ノオキサンなどのような溶媒中で、塩酸、硫酸、酢酸
などのような酸の存在下に０〜１００℃の温度で０．５
〜１８時間酸性加水分解することにより実施することが
できる。（１トリオルがノシリル基」はより好ましくは
１〜６個の炭素原子を持つアルキル基、７エ二ルＪｉび
フェニルアルキル基から独立に選ばれる有機基で置換さ
れたシリル基を包含する６）かかる工程により、目的と
する式■で示される化合物を定量的に得ることができる
。

！Ｊ　Ｃ：かくして工程Ｂで得られる式■で示される化
合物を、塩基の存在ドに前記工程Ａ″Ｃｈ述べたと同様
の不活性有機溶媒中においてアンド化合物で処理し、目
的とする式■のジアゾ化合物を得る。

使用しうるアット化合物としては、例えばｐ−カルボキ
シベンゼンスルホニルアノド ルホニル７ノＶ，メタンスルホニルアット、ドデシルベ
ンゼンスルホニルアノドなどのアットを挙げることがで
き、塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジエ
チルアミンのような塩基を例示することができる。

反応は、好ましくはトリエチルアミンの存在下にアセト
ニトリル中でｐ−）ルエンスルホニルアジドを加え、０
〜１００℃、好ましくは室温で１〜５０時間処理するこ
とにより行なうことができ、これによって高収率で目的
とする式■のジアゾ化合物を得ることができる。

上玉：木工程は工程Ｃ″ｃ得られる式■のジアゾ化合物
を環化し、式■の化合物とする上程である。

本工程は例えば、式■の化合物をベンゼン、トルエン、
テトラヒドロ７ラン、シクロヘキサン、酢酸エチル、ジ
クロルメタンなどの不活性溶媒、好ましくはトルエン中
で、２５〜１１０℃の温度で１〜５時間、ビス（アセナ
ルアセトナ））Ｃｕ（ｎ）、ＣｕＳＯｎ、銅粉末、Ｒｈ
ｚ（Ｏ　Ｃ　Ｏ　Ｃ　Ｈ　、）４、ロジウムオクタノー
トまたはＰｄ（ＯＣＯＣＨ，）４のような金属カルボキ
シレート化合物等の金属触媒の存在ドで処理することに
より実施することができる。

一方別の方法として、該環化工程は式■の化合物をベン
ゼン、ノエチルエーテルなどのような溶媒中で０〜２５
°Ｃの温度で０．５〜２時開パイレックスフィルター（
波長は３００ｎｍより大）を通して光照射することによ
り実施することもできる。

また、得られる式■の化合物において、Ｒ３がカルボキ
シル保護基を表わす場合の脱保護晶は、次の工程と同時
に行なわれ、１り３が水素原子である化合物を得ること
ができる。

：１岬工Ｌ：上記の工程で製造される式■で示される（
１Ｒ）−１−置換−２−オキソ−カルバペネム−３−カ
ルボン酸誘導体をアシル化剤ＲａＸでアシル化し、次い
でアシル基Ｒａをメルカプト基Ｒ２Ｓで置換して、目的
とする式Ｉで示される（１Ｒ）−１−置換カルバベネム
−３−カルボン酸へ導びく工程である。

すなわち、アシル基Ｒａを導入する式■の化合物から式
■の化合物への工程Ｅは、ｌｌ−トルエンスルホンｔｌ
ｌＷ＝水物、ｐ−二トロフェニルスルホン酸無水６、２
ｔ４ｔ６−）リイソプロビルフェニルスルホン酸無水物
、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホ
ン酸無水物、ジフェニルクロロリン酸、トルエンスルホ
ニルクロリド、ｐ−ブロモフェニルスルホニルクロリド
などのアシル化剤ＲａＸにより式■の化合物をアシル化
することにより実施することができる。

ここで、１（ａは例えばトルエンスルホニロキシ基、ｐ
−ニトロフェニルスルホニロキシ基、ヘンセンスルホニ
ロキン基、ジフェニルホスホリル基、及びその他の通常
の方法で導入され且つまた当該技術分野でよく知られて
いる脱離性基のような脱離性基である。具体的には、脱
離性基Ｈａを導入するためのアシル化は、メナレンクロ
リド、アセトニトリルまたはツメチルホルムアミドのよ
うな溶媒中で、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチ
ルアミン、４−ツメチルアミ／ピリノンなどの塩基の存
在ドに、−２０〜４０℃の温度で０．１〜５時間反応す
ること１こより行なうことができる。

式■の化合物の脱離性基Ｒ”はまたハロゲン原子である
こともできる。ハロゲン脱離性基は式■の化合物を、Ｐ
ｈ、ＰＣＩ□、Ｐｈ、ＰＢｒ、、（Ｐｈｉ）３ＰＢｒ２
、オキザリルクロリドなどのようなハロゲン化剤を用い
て、ノクロルメタン、アセトニトリル、テトラヒドロ７
ランなどのような溶媒中でジイソプロピルエチルアミン
、トリエチルアミンまたは４−ツメチルアミノピリジン
などのような塩基の存在ドに処理することにより導入す
ることができる。

次いで、式■の化合物から式Ｉの化合物の変換は例えば
、式■の化合物を、テトラヒドロ７フン、ノクロルメタ
ン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ツメチルスル
ホキシド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラミド
などの溶媒中で、はぼ当量ないし過剰量のメルカプト試
薬Ｒ”ＳＨと共に、炭酸水素ナトリウム、Ｒ酸カリウム
、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど
の塩基の存在ドに一４０〜２５℃で３０分〜２４時間処
理することにより行なわれる。

このようなメルカプト試°薬Ｒ２５Ｈとして、適当な保
護基を有していてもよいメルカプト試薬を用いることが
出来るが、例えば以下のものを例示することがでさる。

Ｉｓ　／′−ＪＮ）Ｉｃ）Ｉ、　　、Ｒ３／＼−／　Ｎ
ｌＩＣＯＣＨ３、Ｉｔｓ　−４Ｖ′Ｎ１１／′＼／′０
１１　、　ＩＩｓ　／ＸＶ７ＮＩＩＣＯＣＩＩＣＩＩ２
ＣＯＮ１１２、かくして、式ＩにおいてＲ′３がカルボ
キシル保護基で置換された化合物を得ることができる。

このカルボキシル保護基を除去し、遊離のカルボン酸を
得るのは、ソルボリシスまたは水素添加のような通常の
方法により実施することがｃきる。

例えば、脱保護基の条件は次のとおりである：典型的に
は、Ｒ３がカルボキシル保護基である場合の式■の化合
物は、ｐＨ７のモルホリ／プロパンスルホン酸−水酸化
ナトリツム緩衝液、ｐＨ７のリン酸塩Ｉｆｃ衝液、リン
酸二カルラム、重炭酸ナトリウムなどを含むテトラヒド
ロ７ランー水、テトラヒドロ７ランーエタノールー水、
ジオキサン−水、ノオキサンーエタノールー水、ｎ−ブ
タ／−ルー水などの溶媒中で、１〜４気圧の水素気圧ド
に、酸化白金、バラジツムー活性炭、水酸化パラノウム
ー活性炭などの触媒の存在ドに、０〜５０°Ｃの温度で
０．２５〜４時間処理することにより目的とする式ｌの
化合物を製造することができる　Ｒ）がｏ−ニトロベン
ジル基のような基である場合、例えば光分解もまた説保
ａ基反応に用いることができる。

以上に述べた方法によれば、カルバペネム骨格の１位が
艮−配置のＯＲ’置換基を立体選択的に製造することが
でき、従来の方法がラセミ体でしか！！！！遺し得なか
った点を考慮すると、檎めで優れた製造方法ということ
ができる。

かくして製造される本発明の式Ｉで示される（１Ｒ）−
１−置換カルバペネム−３−７＞ルボン酸誘導体は、デ
ヒドロベブチグーゼとして知られている腎酵素による攻
撃に対して安定であり、かつその抗菌作用も優れたもの
である。

（実施例） 以ドに本発明を実施例により更に説明する。

＝　Ｌｅｒｔ−ブチルノメチルンリル、ｉ”　）（ｌ−
”　＝テトラヒトロチラン、ＰＮ１３＝バラニトロベン
ノルを表わす。

実施例　１ スズトリ７レー）９．’７７ｇを窒素ガス気流下無水１
’ト１）−２５０１１に溶解し、−６０−−７８℃に冷
却後Ｎ−エチルピペリノン３．３９ｍ１及び化合物（１
）３．９８ｇの無水Ｔ　ＨＦ溶液１１１を加え、同温に
て１時間攪拌した。その後化合物（２）３，７３．の無
水Ｔ　ＨＩ”下溶液１１ｏ１を加え０℃にて１１時間攪
拌する。反応液に０，１Ｍ９２ｍ緩衝液２０１を加え０
℃で５分間攪拌し、エーテル２０１を加えセライト濾過
した。炉液を無水Ｎ　１１２　Ｓ　Ｏ＜で乾燥し、溶媒
を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
（クロロホルムニア七トン＝９５：５で溶出）で精製し
、黄色油状物として化合物（３）を５．３８ｇ（９３％
）で得た。

ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ５）：０．０５（６Ｈ，Ｓ）、０
．８５（９Ｈ，Ｓ）、　　１．００（３Ｈ，Ｊ＝７　　
、４ｌ−１ｚ）、　　１　。

１８　（３Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　６．３　Ｈｚ）、１．７０
−１．９３（ａ＋、　２　Ｈ）、２　、９４　４　、３
０　（５Ｈ，ｍ）、３．３７（３Ｈ，Ｓ）、５．１４−
５．３６（Ｉ　Ｈ，ｍ）、５．８７（ＩＨ，６Ｓ）、６
．０７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）。

Ｉ　Ｒ（ｎｅａｔ）ａｓ−’　：　９４０．９６０．２
８６０．２９４０．２９６０．１７６０．１７００゜実
施例　２ 実施例１で得た化合物（３）３９７ｍｇの無水アセトニ
トリル溶液１０ｍ１に、窒素〃ス気流下、イミダゾール
７２．’７ｍｇを加え、室温で３時間攪拌後、Ｍｇ（Ｏ
ｚＣＣＨ２ＣＯｚＰＮ　Ｂ）２　４７７．２＋ｍｇの無
水アセトニトリル溶液１０論１を加え室温で２０時間攪
拌する。次いでアセトニリトルを濃縮し、反応濃縮液に
酢酸エチル１００１を加え、ｌＮ−ＨＣｌ、≦％ＮａＨ
ＣＯ，飽和食塩水で順次洗浄し、無水Ｎ　ａ　２　Ｓ　
０４で乾燥後溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゾ
ルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）にて
精製し、微黄色油状物として化合物（４）を３５５．９
ｍｇ（８０，９％）得た。

Ｉ　Ｒ（ｎｅａｔ）ｃａ＋−’：１７６０．１７２０．
１５２０．１３５０゜ Ｎ　Ｍ　Ｒ（δ、ＣＤＣｌ５）：０，０５（６Ｈ，Ｓ）
、０．８５（９Ｈ，Ｓ）、１．１１＜３８．ｄ、Ｊ＝６
．Ｉ　Ｈ，ｚ）、３．０７−３．１２（Ｉ　Ｈ，ｍ）３
．４０（Ｓ、３　Ｈ）、３゜４７（２Ｈ，Ｓ）、３，５
８　　４．２８（３０Ｈｍ）、５゜２８（２Ｈ，ｄ、Ｊ
＝２．０Ｈｚ）、６．０７（Ｉ　Ｈ，６ｓ）、７．５４
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．２３（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝８．６Ｈｚ）。

実施例　３ 実施例２で得た化合物（４）４４６．４ｍｇのメタ／−
ル溶液５．６１１１１に水２　、８１１１１と濃塩酸０
．２４＋＋＋ｌを加え、室温にて１時間攪件した。次い
でメタ７−ルを減圧留去して得られた残留物に水１０＋
ａｌを加え酢酸エチル３０＋ｌで抽出した。飽和食塩水
で洗浄し、無水Ｎ　ａ２　Ｓ　Ｏ４で乾燥後、溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチルで溶出）で精製し、微黄色油状物として化合物
（５）を３５６．５ｍｇ（９９，４％）得た。

ＮＭＲ（δ、ＣＤＣＬ）：１．３１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝３
゜８Ｈｚ）、３．１２　３．２１（ＩＨ，ｍ）、３．４
１（３Ｈ，Ｓ）、３．４８（２Ｈ，Ｓ）、３．６３−４
．２７　（３Ｈ、ｍ）、５．２８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝２．
３Ｈｚ）、６．３３（Ｉ　Ｈ，６Ｓ）、７．５３（２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．２４（２Ｈ＝ｄ＊Ｊ　＝
８．６８２）実施例　４ 実施例３で得た化合物（３）２９９　、Ｏｎｇの無水７
セトニリトル溶Ｑ５ｍｌにトシルアジド１２１６改「お
よびトリエチルアミン０．１２ω１を加え、室温で４５
分間乾燥する。次いで溶媒を留去し、残渣をシリカゾル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）で精製
し白色粉本状固体として化合物（６）２８８．１ｍｇ（
’、３０．２９６）を得た。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）ｅＩａ−’：２１５０．１　’７５
０．１７２０．１６５０゜ Ｎ　Ｍ　Ｒ（δ、ＣＤＣ１，）：１，３０（３Ｈ，ｄ、
Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．２３−３．２６（Ｉ　Ｈ，ｄｄ
、Ｊ＝１．８．２゜３Ｈｚ）、３．４１　（３Ｈ，Ｓ）
、：（、＋３７−３．９５　＜ＩＨ，ｄｄ、、Ｊ＝２．
３．５．ＩＨ７，）、４．Ｏ＋３−４．２２（ＩＨ，＋
烏）、　　４　　、９　３　　（Ｉ　　Ｈ，ｄ、Ｊ　　
＝　　５．１　　ト１ｚ）　、　　５　。

３７（２Ｈ，Ｓ）、５．８　（１（Ｉ　Ｈ，Ｉｔｓ）、
’７．５５（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝８．９Ｈｚ）、８．２７
　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　８．９Ｈｚ） 実施例　５ 実施例４で得た化合物（６）３１９．５ｍｇのトルエン
７ＩＩｌ！、酢酸エチル７ａ＋１混合溶液にロジウムア
セテ−）３．２ｍｇを加え、８０℃で１時間攪袢する。

次いで溶媒を留去し、白色固体物として化合物（７）２
６４Ｂ（８８，９％）を得た。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃＬｌｌ−’：１７８０．１７５０．
１７４０．１５２０、 ＮＭＲ（δ　、ＣＤＣ１，）：１．３　９（３Ｈ，ｄ、
Ｊ＝６．１Ｈｚ）、１．７４（ＩＨ，６Ｓ）、３．４８
　（３Ｈ，Ｓ）、３．６５−３．７８（２Ｈ，ａ＋）、
４．０２−４．０９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．３．４．
６Ｈｚ）、４．２８−４．４２（Ｉ　Ｈ、論）４．７　
４　　（Ｉ　　Ｈ，Ｓ　　）、　　５　、２２　、　５
．４０（２ＨｔＡ　Ｂ　ｔＪ　＝　２９．８　Ｈｚ）、
７．５６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．２６（２
Ｈ＊ｄ−Ｊ　＝８．６　Ｈｚ）実施例　６ 実施例５″ｃ得た化合物（７）１４＋Ｉ１ｇの無水アセ
トニトリル溶液０．２　ｍｌに水冷下ノフェニルリン酸
クロフィト０．００９＋ａｌおよびジイソプロピルエチ
ルアミン０．００８ｍ１を加え、同温にて２時間攪拌す
る。次いで２−フルカプトピリミジン４．６ｍｇの無水
ジメチルホルムアミド溶１ｉ０．２ｍｌおＪ：びジイソ
プロピルエチルアミン０．０７ｍ１を加え、０℃に２３
０分、その後室温にて１８時間攪拌後反応液に酢酸エチ
ル３０翰１を加え水および飽和食塩水で洗浄し無水Ｎ　
ａ７　Ｓ　Ｏ−で乾燥後、溶媒を留去しシリカゾルにて
精製し、化合物（８）を微黄色油状物として７．４Ｂ（
４２，４％）得た。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｌ５）ｃＬｌ−’　：　１　’７９０．
１７２０、Ｎ　Ｍ　Ｒ（δ、ＣＬＩＣＩ３）：１．３９
＜３８．ｄ、Ｊ　＝６．４１（ｚ）、１．８２（ＩＨ，
ｂＳ）、３．３６（３Ｈ，Ｓ）、３．５５−３．６６（
ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝３．３．６，６）１ｚ）４．３０　４
．４２（２Ｈｗｍ）、５．２７（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．
３Ｈｚ＞、５．２８．５．５２（２Ｈ，ＡＢ、Ｊ＝３５
．３Ｈｚ）、７．０９（Ｉ　Ｈ，ｔ）、７．６４（２Ｈ
，ｄ。

Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．２１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ）、８．５６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）次いで上
記で得た化合物（８）５２．４＋ｕｒをＴＨＦ３．５ｍ
ｌおよび水３．５＋ｏｌに溶解し、これに酸化白金２６
．２Ｂを加え、３気圧で１時間接触水素添加を行った。

埋＃ｒｌ量の水素の吸収後、反応液をセライト？濾過し
、セライト層を少量のメタ／−ルお上り水で洗浄し、炉
液を集め、エーテルで洗浄する。次いで水層を凍結乾燥
し、化合物（９）を黄色粉末として２８．６ｍｇ（’７
６．４％）得た。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）ａｍ”−’：　１７８０．１７０Ｏ
ＮＭＲ（δａｃ’ｅＬｏｎｅ　　ｄｓ）：　１．３２　
（３Ｈ＋ｄ＋　Ｊ　＝６．３Ｈｚ）、　　２．４　７　
　（Ｉ　　Ｈ，ｂＳ　　）、　　３．３２（３Ｈ。

Ｓ）、３．４３−３．５４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝３．０，
６゜３Ｈｚ）、４．１９　４．４１（２Ｈ，ｍ）、５．
３１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．２６　（Ｉ　
Ｈ，ｔ）。８．６６（２Ｈ＝ｄｗ　Ｊ　＝４　、８　Ｈ
ｚ）実施例　７ 実施例５″Ｃ得た化合物（７）１５０Ｂの無水アセトニ
トリル溶液６．０　ｍｌに水冷ｔ′ジフェニルリン酸ク
ロライド０．０８ｍ１およびジイソプロピルエチルアミ
ン０．０７＋ａｌを加え同温にて２時間攪拌する。次い
で４−７トキシカルボニルオキサゾリンー２−イルメタ
ンチオール６９ａ＋ｇおよびジイソプロピルエチルアミ
ン０．０７ｍ１を加え、−３５℃で２時間攪拌後、反応
液を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグリフイー（酢酸
エチルで溶出）にて精製し、化合物（１０）を微黄色油
状物として９３Ｉｌ＋ｇ（４３％）得た。

Ｉ　Ｒ（ｎｅａｔ）ｅａ＋−’：１７８０．１７４ＯＮ
ＭＲ（δ、ＣＤＣＬ）：１．４１（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．
３Ｈｚ）、２．０３（ＩＨ，ｂＳ）、３．５２（３Ｈ，
Ｓ）、３．９１（３Ｈ，Ｓ）、３，４３　４．５１（＋
、５Ｈ）、４．９８（ＩＨｗｄｌＪ＝７．４Ｈｚ）、５
．２３．５．５０（２Ｈ，ＡＢ、Ｊ＝３８．４Ｈｚ）、
７．６３　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．１８（ＩＨ，Ｓ）、８．２１　
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ） 次いで上記で得られた化合物（１０）　８２　ｌＯｇを
′１゛ＨＦ２．０ＬＩｌおよび水２．０ｍｌに溶解し、
これに酸化白金２４ｍｇを加え、３気圧で１時間接触水
素添加を行った。理論量の水素の吸収後、反応液をセラ
イト濾過し、セライト層を少量のメタノール及び水で洗
浄し、炉液な集め、エーテルで洗浄する。

次いで水層を凍結乾燥し、化合物（１１）を黄色粉末と
して３０ｍｇ（５０％）得た。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｍ−’：１　７８０、１７２ＯＮＭ
Ｒ（δ　　ａｃｅｔｏｎｅ　　−ｄ＠）：　１　、３７
　（３Ｈ、ｄ、　Ｊ　＝６．３Ｈｚ）、　３．５３（３
Ｈ，Ｓ）、３．８７（３Ｈ，Ｓ）、３．３１　　４．４
６（５Ｈ，＋ｓ）、５．０３（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．４
Ｈｚ）、　８．５８（Ｉ　Ｈ，Ｓ）実施例　８ 実施例５で得た化合物（７）１８９ｍｇの無水アセトニ
トリル溶Ｑ２ｍｌに水冷下ノフェニルリン酸クロライド
０．１１ｍ１およびジイソプロピルエチルアミン０．１
０１ｍ１を加え同温にて１時間攪件する。

次いで２　（Ｓ　）−ｐ−ニトロベンノロキシ力ルポニ
ルアミノブタンヂオール１８６．４ｍｇおよびノイソプ
ロビルエチルアミン０，１３ａ＋Ｉを加え、−３０℃で
１時間３０分攪拌後、反応液を濃縮しシリカゾルカラム
クロマトグラフィー（溶出はクロロホルム：酢酸エチル
＝１：２）にて精製し、化合物（１２）を微黄色油状物
として２５０＋＋＋ｇ（７７，６％）得た。

Ｉ　　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｏ＋−’：１　７　８　０．　　
１　７　０　０　　、　１５２　ＯＮＭＲ（δ　ＣＤＣ
１，）：０．９６（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。１．
４（３Ｈ＋ｄ、Ｊ＝６．ＩＨｚ）、１．９７（ＩＨ、ｂ
ｓ　）、３．４０（３Ｈ，Ｓ）、３．１７−４．４０（
８Ｈ、ａ＋）、４．８０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．ＩＨｚ＞
、５．１９（２Ｈ，Ｓ）、５．２３．５．５３（２Ｈ，
ＡＢ、Ｊ＝４０．４Ｈｚ）、７．４９Ｃ２Ｈ，ｄ、Ｊ＝
８．９Ｈｚ）、７゜６５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　８．９
　Ｈｚ）、８．２０（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ） 次いで上記で得られた化合物（１２）　２５０　ｍｇを
ＴＨＦ４ＩＩｌおよび水４１に溶解し、これに酸化白金
５０Ｂを加え、３気圧で４０分接触水素添加を行った。

理論量の水素の吸収後、反応液をセライト濾過し、セラ
イト層を少量のメタノールおよび水で洗浄しｔＰＨを集
め、エーテルで洗浄する。次いで水増を凍結乾燥し、化
合物（１３）を黄色粉末として８７．５ｍｇ（８６，３
％）得た。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）ｃ＋＋＋−’：１７６０．１７００
冥施例　９ 実施例５で得た化合物（７）９０ｍｇの無水アセトニト
リル溶液１ａ＋１に水冷下ジフェニルリン酸クロライド
０．０５ｍ１およびジイソプロピルエチルアミン０．０
５＋ａｌを加え同温にて１時間攪件する。

次いで２−ｐ−ニトロペンノロキシカルボニルアザブタ
ンチオール７７Ｂおよびジイソプロピルエチルアミン０
．０６ｗ＋ｌを加え、−３５°Ｃで２時間攪拌後、反応
液を濃縮しシリカゾルカラムクロマトグラフィー（溶出
は７００ホルム：＃酸エチル＝１：２）にて精製し、化
合物（１４）を微黄色油状物として、１２０ａ＋ｇ（８
０％）得た。

Ｉ　Ｒ（ｎｅａｔ）ｃＩｌｌ−’：　１７７０．１７０
０．１５１０゜３４Ｏ ＮＭＲ（δ　　　ｅＤｃｌ、ン：１．４　１（３Ｈ，ｄ
、Ｊ＝６゜ＩＨｚ）、　　２．０　８（Ｉ　　Ｈ，ｂＳ
）、　　３．１　３　　（３Ｈ，Ｓ　　）、３．４５（
３ト１．Ｓ）、　　２，９３　　　　４．５５（８Ｈ，
ａ＋）、４．８３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、５．
２３（２Ｈ。

Ｓ）、５．２４．５．０３（２Ｈ，ＡＢ、Ｊ＝４０．４
Ｈｚ）、　７，５３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．９）［ｚ）、
　’７．６６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、　８．２
３　（４Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　８．９Ｈｚ） 次いで上記で得られた化合物＜１４）　１２０　ｍｇを
ＴＨＦ２ＩＩ＋１および水２ｍｌに溶解し、これに酸化
白金２４１１Ｉｇを加え、３気圧で１時間接触水素添加
を行った。理論量の水素の吸収後、反応液をセライト濾
過しセライ）　／［を少量のメタノールおよび水で洗浄
し、炉液を集め、エーテルで洗浄した０次いで水層を凍
結乾燥し、化合物（１５）を黄色粉末として３８．８瀉
ｇ（７７，２％）得た。

ｌ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）ｃｍ−’：１７８０．１　’／　５
０実施例　１０ 実施例５で得た化合物（７）２８５　ｆｆ１ｇの無水ア
セトントリル溶液３１１に水冷下ジフェニルリン酸クロ
ライド０．１７１１１１およびジインプロピルエチルア
ミン０．１５０１を加え同温にて４０分ｆｆ１４４？し
た。

次いで２−メチル１．３．４−チアジアゾールのナトリ
ウム塩１５４Ｂを加え一３０℃で１時間さらに０℃で１
時間攪拌後２−メチル１．３．４−チアノアゾール７７
ｍｇを加え室温にて２０時間攪拌した。

その後反応液を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグツフ
ィー（溶出はクロロホルム：酢酸エチル＝１：１）にて
精製し、化合物（１６）を微黄色油状物として５０輸ｇ
（１３，６％）得た。

Ｉ　Ｒ（ｎｅａｔ）ｃｍ−’：３０００、１７７０、１
７００．１５１　Ｏ ＮＭＲ（δ　　ＣＤＣｌ５）：１．３６（３Ｈ，ｄ、Ｊ
＝６゜４Ｈｚ）、２．８１　（３Ｈ，Ｓ）、３．０９（
３Ｈ，Ｓ）、３．４４−３．５５（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ”
３．６Ｈｚ、６．６ト１ｚ）、　　４．１　　６−４．
３　９（２Ｈ，ｍ）、　　４．８７（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、　５．２９、５．５５＜２Ｈ，
ＡＢ。

Ｊ＝３７．４Ｈｚ）、　７．７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．９
Ｈｚ）、８．２３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）次いで
上記で得られた化合物（１６）　５０　ｍｇをＴＨＦ３
．４ｍｌおよび水３．４ｍｌに溶解し、これに酸化白金
２５１１１ｇを加え、３気圧で１時間接触水素添加を行
った。埋ｉ！Ｑ量の水素の吸収後、反応液をセライト濾
過し、セライト層を少量のメタ７−ルおよび水で洗浄し
、炉液を集め、エーテルで洗浄した。

次いで水層を凍結乾燥し化合物（１７）を黄色粉末とし
て３０．１＋ｎｇ（８３，１％）得た。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）ｃＬ６−’：２９７０．１７８０．
１７６ＯＮ　Ｍ　Ｒ（δ、アセトンーｄｔ、＋Ｄ２０）
：１．３３（３Ｈ，ｄ。

Ｊ＝６．４Ｈｚ）、　２．８２（３Ｈ，Ｓ）、　３．１
０（３Ｈ，Ｓ） 実施例　１１ 実施例５で得た化合物（７）１４０＋ｎｇの無水アセト
ニトリル溶液２輪Ｉに水冷トノフェニルリン酸クロライ
ド０．０７６ｍ１およびジイソプロピルエチルアミン０
．０６４ｍ１を加え同温にて１時間攪拌した。次いでア
セチルシステアミン５２．８ωｇおよびノイソプロビル
エチルアミン０．０６４ω１を加え一３０°Ｃで１時間
４０分攪拌後、反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出はクロロホルム：アセトン＝４：
１）にて精製し、化合物（１８）を淡黄色粉末状固体と
して１１１ａ＋ｇ（６２，７％）得た。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｍ−’：１７８０．１７００．１６
５ＯＮ　Ｍ　Ｒ（δ、ＣＤＣｌ５）：１，３７（３Ｈ，
ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．９６（３Ｈ，Ｓ）、２．７
９〜４．３６（７Ｈ１鴫）、３．４２（３Ｈ，Ｓ）、４
．７７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７、ＩＨｚ）、５．２２．５．
５０（２１−１，ＡＢ、Ｊ＝３８．９Ｈｚ）、６．３１
　（Ｉ　Ｈ，ｂＳ　）、７．６３　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．２０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ）次いで上記で得られた化合物（１８，）　１１１　
ｍｇをＴＨＦ７．４ａ＋１および水７．４ａ＋Ｉに溶解
し、これに酸化白金５５．５ｍｇを加え、３気圧で１時
間接触水素添加を行った。理論量の水素吸収後、反応液
をセライ）　Ｉ濾過し、セライト層を少量のメタノール
および水で洗浄し、炉液を集め、エーテルで洗浄した。

次いで水層を凍結乾燥し化合物（１９）を褐色粉末とし
て６４．０ｍｇ（８０，３％）得た。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）ｃ＋ｏ−’：１７８０．１７５０．
１６４０実施例　１２ 実施例５で得た化合物（７）１５ｔ）ｍｇの無水アセト
ニトリル溶液３．０１に水冷ドジフェニルリン酸クロラ
イド０．０８３ｍ１およびノイソプロビルエチルアミン
０．０７０ＩＩｌｌを加え同温にて１時間５０分間攪拌
した。次いで１−モル７オリニルエタンチオール１７．
５ｍｇ５さらに４０分後２９．２１１Ｉｇ、さらに２０
分後２３．３Ｂを加え、−３５℃で３時間攪拌後反応液
を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
はクロロホルム：酢酸エチル＝１：１次いでクロロホル
ムアセトン＝１＝１）にてＭ製し、化合物（２０）を淡
黄色粉末状固体として６８．２ｍｇ（３３，９％）得た
。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣ１＊）ｃｍ−’：１７８０．１７１ＯＮ
ＭＲ（δ、ＣＤＣ１，）：１．４０（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６
．ＩＨｚ）、２．２５（Ｉ　Ｈ，ｂＳ）、２．４３−４
．３９　（１５Ｈ，ｍ）、３．４７（３Ｈ，Ｓ）、４．
５９（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．２４．５．
り２（２Ｈ，ＡＩ＝３．Ｊ＝３９．４Ｈｚ）、７．６５
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．２１（２Ｈ，ｄｔ
Ｊ＝８．９Ｈｚ）次いで上記で得られた化合物（２０）
６８．２ＩＩＩＨをＴＨＦ４．６ｍｌおＪ：（／水４．
６ｍｌに溶解し、コレニ酸化白金３４．１＋Ｂを加え、
３気圧で１時間接触水素添加を行った。理論量の水素吸
収後、反応液をセライト濾過し、セライト層を少量のメ
タ７−ルおよび水で洗浄し、炉液を集め、エーテルて゛
洗浄した。次いで水層を凍結乾燥し、化合物（２１）を
褐色粉末として４３．３Ｂ（８６，６％）得た。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｈ）ａｍ″″’：１７８０，１７６０実
施例　１３ 実施例５で得た化合物（７Ｈ５０ｚｇの無水アセトンニ
トリル溶液３．０Ｉ１１１に水冷下ジフェニルリン酸ク
ロライド０．０８３ｍ１およびジイソプロピルエチルア
ミン０．０７０ｍ１を加え同温にて１時間攪拌した。次
いで１−（４−７ミノビララノニル）エタンチオールの
誘導体２７．０ｍｇ、さらに２０分後６７．５ｍｇ、さ
らに２０分後６７．５Ｂおよびジイソプロピルエチルア
ミン０．０１４ｍｌ　０．０３５ｍ１．０．０３５ｍ１
を加え一３５℃で３時間攪拌後反応液をａ縮し、シリカ
ゾルカラムクロマトグラフィー（溶出はクロロホルム：
酢酸エチル＝１：１次いでクロロホルム：メタノール＝
９：１）にて精製し、化合物（２２）を淡黄色粉末状固
体として２１８　、０１１ｇ（７８、５％）得た。

ｌ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：１７８０．１７２０．１６
０ＯＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ５）：１，３９（３Ｈ，ｄ、
Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．５２−４．３９（１５Ｈ，ｍ）
、３．４５（３Ｈ，Ｓ）、　　４．６１（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝７．１Ｈｚ）、　　５　、２ｏ（２８，Ｓ）　、　　
５　、２３　、　５．５　１　　（２１１，Ａ　　Ｂ、
Ｊ　　＝３９．２）１ｚ）、５．９４（ＩＨ，ｂＳ）、
７．５０（２Ｈ。

ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、′７，６５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８
．６Ｈｚ）、８．２０（４ＨｔｄｖＪ＝８．６Ｈｚ）次
いで上記で得られた化合物（２２）　２１８　ａｇｉｔ
ＴＨＦ１４，７ｍｌおよび水１４．７ｍｌに溶解し、こ
れに酸化白金８７．２ｍｇを加え、３気圧で１時間接触
水素添加を行った。理論量の水素吸収後、反応液をセラ
イト濾過し、セライト層を少量のメタノールおよび水で
洗浄し、炉液を集め、エーテルで洗浄した。次いで水層
を凍結乾燥し、化合物（２３）を黄色粉末として１２０
．２ｍｇ（１００％）得た。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）ｃ＋ｏ−’：１７８０．１７４ＯＮ
ＭＲ（δ、アセトンｄ、＋Ｄ２０）：１．３３（３Ｈ，
ｄ。

Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．４６（３Ｈ，Ｓ）実施例１４ 実施例５で得た化合物（７）１５０ｍｇの無水アセトニ
トリル溶［３，Ｏｍｌに水冷下ノフェニルリン酸クロラ
イド０．０８３ｍ１お上びジイソプロピルエチルアミン
０．０７０ｍ１を加え同温にて１時間攪拌した。次いで
（２Ｓ）−エトキシカルボニルピロリジン−１−イル−
カルボニルメタンチオール２５．８ｍｇ１さらに２０分
後５１．Ｔｒａｇ、さらに２０分後７７、Ｓｍｇおよび
ジイソプロピルエチルアミン０．０２１ｍ１を加え、−
３０℃で１時間２０分攪拌後反応液を濃縮し、シリカゾ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出はクロロホルム：酢
酸エチル＝　１　：１　）にて精製し、化合物（２４）
を淡黄色油状物として１８０．３ｍｇ（６２，４％）得
た。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｍ−’：１７８０，１７４０，１７
３０゜１７１　Ｏ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ１３）：１．２９　（３Ｈ−ｔ−Ｊ
　＝　７．６Ｈｚ）、１．３８（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．１
　Ｈｚ）、２゜０５　　２．３２（２Ｈ，ｍ）、３．３
７−４．６９（１２Ｈ，＋＊）、３．５０（３Ｈ，ｓ）
、５．０１　（Ｉ　Ｈ，ｄ。

Ｊ＝７．ＩＨｚ）、５，２５，５．５４（２Ｈ，ＡＢ。

Ｊ＝４０，０Ｈｚ）、７．７０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８゜７
Ｈｚ）、８．２１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）次いで
上記で得られた化合物（２４）１８０．３ｍｇをＴＨＦ
１２．２ｍｌおよび水１２．２ｍｌに溶解し、これに酸
化白金７２，１ｍｇを加え、３気圧で１時間接触水素添
加を行った。理論量の水素吸収後、反応液をセライト濾
過し、セライト層を少量のメタノールおよび水で洗浄し
、ｔＦ液を集め、エーテルで洗浄した。次いで水層を凍
結乾燥し、化合物（２３）を黄色粉末として９４．４＋
ａｇ（６８，４％）得た。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：１７８０，１７４０，１７
２０゜実施例１５ 実施例５で得た化合物（７Ｎ　００ｍｇの無水アセトニ
トリル溶？［３，０＋１１に水冷下ノフェニルリン酸ク
ロライド０．０５８ｍ１およびジイソプロピルエチルア
ミン０．０４８＋ｅｌを加え同温にて１時間攪拌した。

次いでシステアミンの誘導体７１．１１およびジイソプ
ロピルエチルアミン０，０５５Ｉ１１１を加え、−２５
℃で５０分攪拌後反応液を濃縮し、シリカゾルカラムク
ロマトグラフィー（溶出はクロロホルム：酢酸エチル＝
１：１次いでクロロホルムアセトン＝　１　：１　）に
て精製し、化合物（２６）を淡黄色粉末状固体として１
２１．ＩＩＩＩｇ（７８゜４％）得た。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：１７８０？１７１０ｉ　６
１　ＯＮＭＲ（δ、ＣＤＣ１３）：１，３９（３Ｈ，ｄ
、Ｊ＝６．ｉＨ７，）、２．０３（Ｉ　Ｈ，ｂｓ）、３
．０３−４．３９　（７Ｈｔａ＋）、３．４５（３Ｈ，
ｓ）、４．６７　（Ｉ　Ｈ，ｄ。

Ｊ＝７．４Ｈｚ）、５．１９（２Ｈ，ｓ）、５．２３゜
５．５１（２Ｈ，ＡＢ、Ｊ＝３９．２Ｈｚ）、７．４９
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．６４（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．２０（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ） 次いで上記で得られた化合物（２６Ｎ２１．１ｔａｇを
ＴＨＦ１１ｎ＋Ｉおよび水１１ｍ１に溶解し、これに酸
化白金４８．４ｍｇを加え、３気圧で１時間接触水素添
加を行った。理ｉ！！１ｔの水素吸収後、反応液をセラ
イトオ濾過し、セライト層を少量のメタノールおよび水
で洗浄し、炉液を集め、エーテルで洗浄した。次いで水
層を凍結乾燥し、化合物（２７）を黄色粉末として５２
．７ｍｇ（８９，５％）得た。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｍ−’：１７８０−１７６　ＯＮＭ
Ｒ（δ、ＣＤ、ＯＤ）：１．３２（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６゜
１　Ｈｚ）、３．００−５．０１（８Ｈ，ａ＋）、３．
４５（３Ｈ，ｓ）。

実施例１６ 実施例６〜１５に記載の方法に準じ、化合物（７）およ
びそれぞれ対応するメルカプト試薬を反応させ、次いで
水素添加を行い、目的とするカルバペネム化合物を得た
。

それらの化合物の構造式および物理データを示せば以下
の第１表にまとめられる。

スズトリ７レー）　５．８５ｇを窒素〃ス気流下無水’
「ＨＦ１６諭１に溶解し、−６０〜−７８℃に冷ｔｄｌ
ｌＮ−エチルピペリジン２．０３ｍ１及び化合物（４０
）３，７０２ｇの無水ＴＨＦ溶液８ｍｌを加え同温にて
２時間攪拌した。その後−２０℃まで昇温し化合物（２
）２．２３２ｇの無水ＴＨＦ溶液８＋ａｌを加え、さら
にＯ″Ｃまで昇温し、同温にて２時間攪拌した。

反応終了後、反応液に１０％クエン酸５０ｍ１を加え、
クロロホルム１００ｍ１で抽出し、無水Ｎ０２Ｓ０４で
乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカデルカフムクロ
マトグラフイー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３で
溶出）にて精製し、黄色油状物として化合物（４１）を
３．９１ｇ（９０，１％）で得た。

ＮＭＲ（δ、ＣＤ　ＣＬ）Ｓｏ　、　０６　（６Ｈ−ｓ
）、０．８６（９Ｈ，ｓ）、０　、９８　（３Ｈ，ｔｔ
Ｊ　＝７．１　Ｈｚ）、１．１６（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．
４Ｈｚ）、１．７３−１．８７（２Ｈ１ｍ）、２．９０
−４．３０（５Ｈ，ａ＋）、４．６３（２Ｈ，ｓ）、４
．９３−５．２４（Ｉ　Ｈ，ａ＋）、４．６３（２Ｈ，
ｌ）、４．９３　　５．２４（１１（＋ｍ）、５．９２
（Ｉ　Ｈｕｂｓ）、６．４０（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ＝５゜１
　Ｈｚ）、　　７．５　１（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ
）８゜２０　（４Ｈ＊ｄ−Ｊ　＝８　、９　Ｈｚ）Ｉ　
Ｒ（ＫＢｒ）ｃａ＋−’：１７８０．１７５０．１７０
５゜１６９５．１６００ 実施例１８ 実施例１７で得た化合物（４１）５００ｍｇの無水アセ
トニトリル溶液１４ｍ１に、窒素ガス気流下、イミダゾ
ール６９．４ｍｇを加え、室温で３時間攪拌後、ＭｇＣ
０２ＣＣＨｘＣＯＯＰＮＢ）２４２　Ｆｚｏｇの無水ア
セトニトリル溶液９．５　ｍｌを加え室温で２０時間攪
件する。次いでアセトニトリルを濃縮し、反応濃縮液に
酢酸エチル３０１を加え、ｌＮ−ＨＣｌ１５％Ｎ　ａ　
ＨＣＯｓ、飽和食塩水で順次洗浄し、無水Ｎａ２５Ｏ，
で乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゾルク
ロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３
で溶出）にて精製し、微黄色油状物として化合物（４２
）を３６０．５ｍｇ（６８，９％）得た。

ＮＭＲ（δ＝ＣＤＣＩｚ）：０．０５（６Ｈ１ｓ）、０
．８４（９Ｈ，Ｊ）、１．１０（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．Ｉ
Ｈｚ）、３．０８−３．１２（Ｉ　Ｈ，ａ＋）、３．７
０−４．２３（６Ｈ，ｍ）、４，５３．４．８１　（２
Ｈ，Ａ　Ｂ、Ｊ＝３７．９Ｈｚ）、５．２９（２Ｈ，ｓ
）、６．１２（ＩＨ，ｂｓ）、７．５３（４Ｈ，ｄ、Ｊ
＝８．９Ｈｚ）、８．２２（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ
）実施例１９ 実施例１８で得た化合物（４２）３６０．５ｍｇのメタ
７−ル溶液１１．５ｍｌに水１．７ｍｌと製塩Ｗ１０゜
１５ａ＋ｌを加え、室温にて９時間攪拌した。次いでメ
タ／−ルを減圧留去して得られた残留物に水１０ｍ１を
加え酢酸エチル３０１１で抽出した。飽和食塩水で洗浄
し、無水Ｎａ２５Ｏ，で乾燥後、溶媒を留去し、残渣を
シリカゾルクロマトグラフィー（酢酸エチル：クロロホ
ルム＝１＝３で溶出）にて精製し、無色固体として化合
物（４３）を定量的に得た。

実施例２０ 実施例１９で得られた化合物（４３）　２９６．８ｍｇ
の無水アセトニトリル溶ｆｉ２．３ｍｌにｐ−ドデシル
ベンゼンスルホン酸アット２４９．Ｏｍｇおよびトリエ
チルアミン０．０９ｍ１を加え、室温で５０分攪拌する
０次いで溶媒を留去し、残渣をシリカゾルクロマトグラ
フィー（酢酸エチルで溶出）にて精製し白色粉末状固体
として化合物（４４）２９３．７Ｈ１ｇ（９４，１％）
を得た。

Ｉ　　Ｒ（ＫＢｒ）ａｍ−’：３　４　０　０，２　１
　５　０，１　７　８　０゜１７５０．１７２Ｏ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ５）：１．２７＜３Ｈ，ｄ、Ｊ＝
６．４Ｈｚ）、２　、２２　（Ｉ　Ｈ９ｂｓ）、３．１
９−３．２７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．２，５．８Ｈｚ）
、３．９７−４．０５（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝２．２，４
．８Ｈｚ）、４゜０８　４．２５（ＩＨ，ｍ）、４，５
９，４．７４（２Ｈ，ＡＢ、Ｊ＝２１．９Ｈｚ）、５．
２４（Ｉ　Ｈ，ｄ。

Ｊ＝４．８Ｈｚ）。５　、３６　（２’Ｈ、ｓ）、６．
０７（ＩＨ，ｂｓ）、７．４９−８．３１（８Ｈ，ｍ）
実施例２１ 実施例２０で得た化合物（４４）１００ｍｇのトルエン
２　、５　ｍｌ、酢酸エチル２　、５　ｍｌ混合溶液に
ロジウムアセテ−）１＋ａｇを加え、８０°Ｃで１時間
攪拌する０次いで溶媒を留去し、化合物（４５）を定量
的に得た。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：１７　Ｂ　０，１７６０，
１７５０゜１７４０．１５２Ｏ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ５）：１．４０（３Ｈ，ｃｌ、Ｊ
＝ｆ３．ＩＨｚ）、１．８３　（Ｉ　Ｈ，ｂｓ）、３．
６９−４．４３（４Ｈ，ｍ）、４．８２（Ｉ　Ｈ，ｓ）
、４．６３−５゜４６　（４Ｈ，ａ＋）、７．５２（４
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．２３（４Ｈ，ｃｌ、Ｊ
＝８．９Ｈｚ）実施例２２ 実施例２１で得た化合物（４５）５８，４ａ＋ｇの無水
アセトニトリル溶液２ｍｌに水冷下ジフェニルリン酸ク
ロライド０．０２５ｍ１およびジイソプロピルエチルア
ミン０．０２１ｍ１を加え、同温にて１時間攪拌する。

次いでシステアミンの誘導体３５゜０ｍｇおよびジイソ
プロピルエチルアミン７ｍｌを加え一２０°Ｃにて２時
間攪拌後、反応液を濃縮しシリカゾルクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：酢酸エチル＝１．１、次いでクロロ
ホルムニア七トン＝１：１で溶出）にて精製し、化合物
（４６）を微黄色油状物として５　４，Ｏｍｇ（６　５
．４％）得た。

ＮＭＲ（δ，アセトンーｄ．）：１．３　４（３　Ｈ，
ｄ，Ｊ　＝６、１Ｈｚ）、２．５　８−４．５　６（８
Ｈ，ｍ）、４。

７　５−５．６　５（６Ｈ，ｍ）、６　、　８　４　（
　Ｉ　Ｈ　、ｂｓ）、７、５　　１−８．２　９（１　
２　Ｈ，＋ａ）次いで上記で得られた化合物（４　６　
）５　４．０ｍｇをＴＨＦ５，Ｏｗｌおよび水５．０Ｕ
ａｌに溶解し、これに酸化白金２１．６Ｂを加え、３気
圧で１時間接触水素添加を行った．理論量の水素吸収後
、反応液をセライト濾過し、セライト層を少量のメタノ
ールおよび水で洗浄し、ｔＦ’ＷＬを集め、エーテルで
洗浄する。次いで水層を凍結乾燥し、化合物（４７）を
黄色粉末として１　９．５ｍｇ（６　１　、３％）得た
。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：１　７　８　０．１　７　
４　０．１　６　１　ＯＮＭＲ（δ，ＣＤ３０Ｄ＋Ｄ２
０）：１．３　４（３Ｈ，ｄ。

Ｊ＝６，ＩＨｚ）、６，６　５　　７．３　５（４Ｈ＋
ｍ）次に本発明の式Ｉで表わされるカルバペネム化合物
の抗菌活性について記す。

攻１１【： 日本化学療法学会標準法［Ｃ　ｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ
，ｖｏｌ　２９、７６〜７９（１９８１）］に準じた寒
天平板希釈法にしたがった。すなわち、被検菌のＭｕｅ
ｌｌｅｒ−Ｈ　ｉｎｔｏｎ（Ｍ　Ｈ　）寒天液体培地３
７℃、−夜培！！液を約１　０　’ｃｅｌ　Ｉｓ／　ｍ
ｌになるようにＢ　ｕｆｆｅｒｅｄ　　ｓａｌｉｎｅ　
　ｇｅｌａｔｉｎ（　Ｂ　Ｓ　Ｇ　）溶液で希釈し、ミ
クロプランタ−を用い試験化合物含有ＭＨ寒天培地に約
５μ２接種し、３７℃、１８時間培養後、被検菌の発育
が認められない最少濃度をもってＭｉｎｉＩＩｌｕａ＋
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ
（Ｍ　ｒ　Ｃ　）とした。

なお、使用菌株は標準菌株を用いた。

結果： 本発明の式Ｉで表わされるカルバペネム化合物の代表的
なもののＭＩＣを示すとｆｉ２表にまとめられる。

以上の各実施例ならびに抗菌活性試験より、本発明の式
Ｉで表わされるカルバペネム化合物は優れた抗菌作用を
有することがわかる。

したがって、これら化合物は有用な抗菌剤となり得るも
のといえる。

手続補正書く自発） 昭和６２年３月１７日 特許庁長官　　黒　１）　明　雄　殿 １、事件の表示 昭和６１年特許願第３１５４４５号 ２、発明の名称 （１Ｒ）−１−置換カルバペネム−３−カルボン酸誘導
体 ３、補正をする者 事件との関係　　　　　　　　特許出願人名　称　　　
日本レダリー株式会社 住　所　〒１０７　　東京都港区赤坂１丁目９番１５号
別紙のとおり （１）明細７Ｆの第七；ジ′（第３行に［ とあるを 「 と訂正する。

（２）　同＠８す（第７〜８付、第９頁第１２行および
第２１真下よりＰ５４行に１カルバペネム１とあるを「
カルバベナム」と訂正する。

（３）同第２５真下より第７行に「リン酸二カルラム」
とあるを「リン酸二カリウム」と訂正する。

（４）同第２８頁第１０行、第３１真第１１行おより゛
第３４真第１行に［６Ｓ」とあるをｊｂｓＪと訂正する
。

（５）　同ｌＸ５３０頁第４行に１６５」とあるなｊｂ
ｓＪと訂正する。

（６）　同第３２頁末行にｌ）＋ＳＪとあるを１°ｂＳ
」と訂正する。

（７）　同第３５真第８行に１に２３０分」とあるを「
にて３０分」と訂正する。

（８）　同第４０貞第５行に［アミノブタンヂオール」
とあるを「アミ／ブタンチオール」とＪｆ正する。

（９）　同第４２０下より８行にドア　０１）ホルム」
とあるを「クロロホルム」と訂正する。

（１０）同第４３真末行に 「 とあるな ［ と訂正する。

（１１）同ｔ５５１頁第４行に１７ミ／ビララノニルｊ
とあるを「アミ／ピペラジニル」と訂正する。

（１２）同第５８　ＷＥのｔｐＩ１表中Ｎｏ、：（０の
欄の１”物理データ」の項の第１行と第２行の間にｒｌ
Ｒ（Ｋ１３ｒ）ｃ＋ａ　’：１７８０．１７４０Ｊを加
入し、同第４竹末尾に１２８．Ａｓ、」とあるをｒ２Ｈ
ＳＡＢＪと５丁」Ｅする。

（１３）同第６０頁の表１（続）中Ｎｏ、３５の欄の物
理データの項の末行にｌ’ＮＭＲ（δ、ＣＫ、０Ｄ）Ｊ
とあるをｊＮＭＲ（δ、ＣＤ　’ｙ　ＯＤ　）　Ｊと訂
正する。

（１４）同＠６１＠第１行に 「 」 とあるを 」 と訂正する。

（１５）同第６１頁＠２行に ［ 」 とあるを ［ 」 と訂正する。

（１６）同第６２真下より２行に とあるを ［ 」 と訂正する。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ＾１は低級アルキル基またはアラルキル基を表
   わし、Ｒ＾２は置換アルキル基または複素環式基を表わ
   し、Ｒ＾３は水素原子またはカルボキシル保護基を表わ
   す、 で示される（１Ｒ）−１−置換カルバペネム−３−カル
   ボン酸誘導体。 ２、置換アルキル基（Ｒ＾２）における置換基が、アミ
   ノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ア
   シルアミノ基、ヒドロキシアルキルアミノ基、モノ（ア
   ルコキシカルボニルアルキル）アミノ基、ジ（アルコキ
   シカルボニルアルキル）アミノ基、アミノアルキルカル
   ボニルアミノ基、アルコキシカルボニル基または複素環
   式基である特許請求の範囲第１項記載の（１Ｒ）−１−
   置換カルバペネム−３−カルボン酸誘導体。 ３、複素環式基がＯ、ＮまたはＳ原子を少なくとも１個
   含有する５〜６員環複素環式基である特許請求の範囲第
   １項または第２項に記載の（１Ｒ）−１−置換カルバペ
   ネム−３−カルボン酸誘導体。 ４、Ｒ＾１がメチル基である特許請求の範囲第１項ない
   し第３項のいずれか１項に記載の（１Ｒ）−１−置換カ
   ルバペネム−３−カルボン酸誘導体。