JPH0717644B2 - （１ｒ）−１−置換カルバペネム−３−カルボン酸誘導体 - Google Patents
（１ｒ）−１−置換カルバペネム−３−カルボン酸誘導体Info
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- JPH0717644B2 JPH0717644B2 JP61315445A JP31544586A JPH0717644B2 JP H0717644 B2 JPH0717644 B2 JP H0717644B2 JP 61315445 A JP61315445 A JP 61315445A JP 31544586 A JP31544586 A JP 31544586A JP H0717644 B2 JPH0717644 B2 JP H0717644B2
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は（1R）−１−置換カルバペネム−３−カルボン
酸誘導体に関し、より詳細には、カルバペネム系抗生物
質として有用な、１位にヘテロ原子置換分を導入した新
規な（1R）−１−オキシ置換カルバペネム−３−カルボ
ン酸誘導体に関する。
酸誘導体に関し、より詳細には、カルバペネム系抗生物
質として有用な、１位にヘテロ原子置換分を導入した新
規な（1R）−１−オキシ置換カルバペネム−３−カルボ
ン酸誘導体に関する。
（従来の技術とその問題点） 従来、種々の抗菌活性を目的として次式Ａ で代表されるカルバ−２−ペネム−３−カルボン酸を基
本骨格とするカルバペネム系抗生物質が提案されてお
り、例えば置換基をもたない化合物（基本骨格自体）
［ジヤーナル・オブ・アンチバイオテイツクス（J.anti
biotics）35（６）、653（1982）、JACS100（25）、800
6（1978）等参照］、２位に置換基を有する化合物［テ
トラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters）21、
2013（1978）等参照］、６位に置換基を有する化合物
［JACS100（25）、8004（1978等参照］、２位及６位に
置換基を有するチエナマイシン系の化合物［特開昭53−
87390号、特開昭58−32879号等参照］等の多数の化合物
が提供されている。これら化合物はいずれもある程度の
抗菌活性を有しているが、基本的にはカルバペネム骨格
の１位には何の置換基をもたない化合物である。
本骨格とするカルバペネム系抗生物質が提案されてお
り、例えば置換基をもたない化合物（基本骨格自体）
［ジヤーナル・オブ・アンチバイオテイツクス（J.anti
biotics）35（６）、653（1982）、JACS100（25）、800
6（1978）等参照］、２位に置換基を有する化合物［テ
トラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters）21、
2013（1978）等参照］、６位に置換基を有する化合物
［JACS100（25）、8004（1978等参照］、２位及６位に
置換基を有するチエナマイシン系の化合物［特開昭53−
87390号、特開昭58−32879号等参照］等の多数の化合物
が提供されている。これら化合物はいずれもある程度の
抗菌活性を有しているが、基本的にはカルバペネム骨格
の１位には何の置換基をもたない化合物である。
一方、１位に置換基を有する化合物として、１位にアル
キル基、シクロアルキル基、アシル基、アルコキシカル
ボニル基、シアノ基等の置換基を１〜２個有する化合物
が報告されている（特開昭55−69586号、59−130884
号、59−51286号、57−93981号、59−84887号公報等参
照）。これらのうちで、例えば１位にβ−配置のメチル
基を有する（１Ｒ、５Ｓ、６Ｓ−２−（２−N,N−ジメ
チルアミノ−２−イミノエチルチオ）−６−［（1R）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバ−２−ペネ
ム−３−カルボン酸は、カルバペネム系抗生物質に共通
の弱点である腎デヒドロペプチダーゼによる分解不活性
化に対する抵抗性が著しく改善された優れた抗生物質と
して知られている［ヘテロサイクルズ（Heterocycle
s）、21（１）、29（1984）参照］。
キル基、シクロアルキル基、アシル基、アルコキシカル
ボニル基、シアノ基等の置換基を１〜２個有する化合物
が報告されている（特開昭55−69586号、59−130884
号、59−51286号、57−93981号、59−84887号公報等参
照）。これらのうちで、例えば１位にβ−配置のメチル
基を有する（１Ｒ、５Ｓ、６Ｓ−２−（２−N,N−ジメ
チルアミノ−２−イミノエチルチオ）−６−［（1R）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバ−２−ペネ
ム−３−カルボン酸は、カルバペネム系抗生物質に共通
の弱点である腎デヒドロペプチダーゼによる分解不活性
化に対する抵抗性が著しく改善された優れた抗生物質と
して知られている［ヘテロサイクルズ（Heterocycle
s）、21（１）、29（1984）参照］。
しかしながら、１位に種々の置換基がヘテロ原子を介し
て置換されたカルバペネム系抗生物質は優れた抗菌活性
が期待されるものの、いままで積極的には検討されてい
ない未開拓の分野の化合物であり、その製造方法につい
てもこれまであまり詳細には検討されていない。
て置換されたカルバペネム系抗生物質は優れた抗菌活性
が期待されるものの、いままで積極的には検討されてい
ない未開拓の分野の化合物であり、その製造方法につい
てもこれまであまり詳細には検討されていない。
最近に至り、１位に種々のヘテロ原子を介して結合した
置換基を有するカルバペネム系抗生物質が提案されてい
るが（特開昭60−233077号公報参照）、該公報には非常
に包括的な化合物が一般的に開示されているのみであつ
て、特に本発明が目的とする１位の立体的な点について
は何ら言及されていない。また、そこに開示されている
製造方法を検討してみると、１位置換基の導入は置換反
応によるものであり、したがつてその立体化学に関して
はα−、β−の混合物が得られるのみであり、薬理効果
が優れたものであるとされるβ−配置、すなわち1R−配
置の化合物を立体選択的に得る手段は何ら明記されてい
ない。
置換基を有するカルバペネム系抗生物質が提案されてい
るが（特開昭60−233077号公報参照）、該公報には非常
に包括的な化合物が一般的に開示されているのみであつ
て、特に本発明が目的とする１位の立体的な点について
は何ら言及されていない。また、そこに開示されている
製造方法を検討してみると、１位置換基の導入は置換反
応によるものであり、したがつてその立体化学に関して
はα−、β−の混合物が得られるのみであり、薬理効果
が優れたものであるとされるβ−配置、すなわち1R−配
置の化合物を立体選択的に得る手段は何ら明記されてい
ない。
（発明の目的） 本発明の目的は、強力な抗菌作用、β−ラクタマーゼ阻
害作用等が期待される上述の如き従来何ら検討されてい
なかつた１位がβ−配置を有する酸素原子を介して置換
されたカルバペネム系抗生物質、ならびにこれら化合
物、すなわちカルバペネム骨格の１位がβ−配置を有す
る化合物の立体選択的な製造方法を提供することにあ
る。
害作用等が期待される上述の如き従来何ら検討されてい
なかつた１位がβ−配置を有する酸素原子を介して置換
されたカルバペネム系抗生物質、ならびにこれら化合
物、すなわちカルバペネム骨格の１位がβ−配置を有す
る化合物の立体選択的な製造方法を提供することにあ
る。
ところで本発明者らは先に、本発明が目的とするカルバ
ペネム系抗生物質の重要な合成出発化合物となる次式VI
II 式中、Ｘはヘテロ原子を表わし、RbおよびRcは有機置換
残基を表わす、 で示される化合物、すなわちアゼチジノン骨格の３位な
らびに４位の置換分がそれぞれＳの立体配置を有し、か
つ３位のヒトロキシエチル基および４位の１−置換カル
ボニルメチル基の不斉炭素がそれぞれＲ−配置を有する
化合物を、立体選択的に製造し得る方法を確立し特許出
願を行なっている（特願昭60−269417号）。
ペネム系抗生物質の重要な合成出発化合物となる次式VI
II 式中、Ｘはヘテロ原子を表わし、RbおよびRcは有機置換
残基を表わす、 で示される化合物、すなわちアゼチジノン骨格の３位な
らびに４位の置換分がそれぞれＳの立体配置を有し、か
つ３位のヒトロキシエチル基および４位の１−置換カル
ボニルメチル基の不斉炭素がそれぞれＲ−配置を有する
化合物を、立体選択的に製造し得る方法を確立し特許出
願を行なっている（特願昭60−269417号）。
今回、本発明者らは上記式VIIIで表わされる化合物のう
ち特にＸが酸素原子である化合物を出発原料として選択
し、その置換基:XRcがＲ−配置を保持したままの所望の
１−置換カルバペネム−３−カルボン酸誘導体を得る合
成法を検討し、その結果本発明を完成するに至つたもの
である。
ち特にＸが酸素原子である化合物を出発原料として選択
し、その置換基:XRcがＲ−配置を保持したままの所望の
１−置換カルバペネム−３−カルボン酸誘導体を得る合
成法を検討し、その結果本発明を完成するに至つたもの
である。
（目的を達成するための手段） しかして本発明によれば次式Ｉ 式中、R1は低級アルキル基またはアラルキル基を表わ
し、R2は置換アルキル基また複素環式基を表わし、R3は
水素原子またはカルボキシル保護基を表わす、 で表わされる（1R）−１−置換カルバペネム−３−カル
ボン酸誘導体が提供される。
し、R2は置換アルキル基また複素環式基を表わし、R3は
水素原子またはカルボキシル保護基を表わす、 で表わされる（1R）−１−置換カルバペネム−３−カル
ボン酸誘導体が提供される。
また、本発明は上記式Ｉで示される（IR）−１−置換カ
ルバペネム−３−カルボン酸誘導体の高立体選択的な製
造方法を提供するものであり、その方法は次式II 式中、R1は低級アルキル基またはアラルキル基を表わ
し、R3はカルボキシル保護基を表わす、 で示される（1R）−１−置換−２−オキソ−カルバペナ
ム−３−カルボン酸化合物を、次式 RaX 式中、Raは脱離基、好ましくはアシル基を表わし、Ｘは
ハロゲン原子を表わす、 で示されるアシル化剤またはその反応性誘導体と反応さ
せ、次式III 式中、R1、R3およびRa前記定義のとおりである、 で示される化合物となし、次いで塩基の存在下に次式 R2SH 式中、R2は置換アルキル基または複素環基を表わす、 で示されるメルカプト試薬と反応させ、R3がカルボキシ
ル保護基の場合は更に該保護基を除去することからなる
ものである。
ルバペネム−３−カルボン酸誘導体の高立体選択的な製
造方法を提供するものであり、その方法は次式II 式中、R1は低級アルキル基またはアラルキル基を表わ
し、R3はカルボキシル保護基を表わす、 で示される（1R）−１−置換−２−オキソ−カルバペナ
ム−３−カルボン酸化合物を、次式 RaX 式中、Raは脱離基、好ましくはアシル基を表わし、Ｘは
ハロゲン原子を表わす、 で示されるアシル化剤またはその反応性誘導体と反応さ
せ、次式III 式中、R1、R3およびRa前記定義のとおりである、 で示される化合物となし、次いで塩基の存在下に次式 R2SH 式中、R2は置換アルキル基または複素環基を表わす、 で示されるメルカプト試薬と反応させ、R3がカルボキシ
ル保護基の場合は更に該保護基を除去することからなる
ものである。
更に、本発明によれば、前記式IIで示される（1R）−１
−置換−２−オキソ−カルバペナム−３−カルボン酸化
合物、ならびにその製造方法も提供され、その方法は、
次式IV 式中、R1は低級アルキル基またはアラルキル基を表わ
し、R4は水酸基の保護基を表わし、R5は水素原子、低級
アルキル基、アリール基またはアラルキル基を表わす、 で表わされるアゼチジン−２−オン誘導体を、イミダゾ
ールの存在下に、次式 （R3OOCCH2CO2）2Mg 式中、R3はカルボキシル保護基を表わす、 で示されるマグネシウムマロネート化合物と反応させ次
式Ｖ 式中、R1、R3およびR4は前記定義のとおりである、 で表わされる化合物となし、次いで保護基R4を脱離し次
式VI 式中、R1およびR3は前記定義のとおりである、 で表わされる化合物となし、得られる式VIの化合物を塩
基の存在下にアジド化合物で処理して次式VII 式中、R1およびR3は前記定義のとおりである、 で表わされる化合物となし金属触媒の存在下に環化反応
を行なうことからなるものである。
−置換−２−オキソ−カルバペナム−３−カルボン酸化
合物、ならびにその製造方法も提供され、その方法は、
次式IV 式中、R1は低級アルキル基またはアラルキル基を表わ
し、R4は水酸基の保護基を表わし、R5は水素原子、低級
アルキル基、アリール基またはアラルキル基を表わす、 で表わされるアゼチジン−２−オン誘導体を、イミダゾ
ールの存在下に、次式 （R3OOCCH2CO2）2Mg 式中、R3はカルボキシル保護基を表わす、 で示されるマグネシウムマロネート化合物と反応させ次
式Ｖ 式中、R1、R3およびR4は前記定義のとおりである、 で表わされる化合物となし、次いで保護基R4を脱離し次
式VI 式中、R1およびR3は前記定義のとおりである、 で表わされる化合物となし、得られる式VIの化合物を塩
基の存在下にアジド化合物で処理して次式VII 式中、R1およびR3は前記定義のとおりである、 で表わされる化合物となし金属触媒の存在下に環化反応
を行なうことからなるものである。
上記の方法を、理解容易ならしめるために反応式で示せ
ば次のようにまとめられる。
ば次のようにまとめられる。
上記反応式中、各置換基の定義は前記のとおりである。
注：カツコ内の符号は工程の符号を示す。
上記の反応式１で示される方法の特徴は、出発化合物と
して式IVで表わされる化合物にすでに望む立体配置が保
有されたものを選択し、その立体配置を保持したまま目
的とする式Ｉで表わされる（1R）−１−置換カルバペネ
ム−３−カルボン酸へ誘導する点にある。
して式IVで表わされる化合物にすでに望む立体配置が保
有されたものを選択し、その立体配置を保持したまま目
的とする式Ｉで表わされる（1R）−１−置換カルバペネ
ム−３−カルボン酸へ誘導する点にある。
そして、これら立体配置を保持したままでの製造方法は
従来なんら検討されていなかつたものであり、したがつ
て本発明は新規な式ＩならびにIIで表わされる化合物を
提供するものである。
従来なんら検討されていなかつたものであり、したがつ
て本発明は新規な式ＩならびにIIで表わされる化合物を
提供するものである。
（作用） 本明細書において、「低級」なる語が付された基又は化
合物の炭素原子数が７個以下、好ましくは４個以下であ
ることを意味する。
合物の炭素原子数が７個以下、好ましくは４個以下であ
ることを意味する。
「低級アルキル基」は直鎖状又は分岐鎖状のいずれであ
つてもよく、好ましくは１〜６個の炭素原子を有するこ
とができ、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ter
t−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシ
ル、イソヘキシル基等が包含される。
つてもよく、好ましくは１〜６個の炭素原子を有するこ
とができ、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ter
t−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシ
ル、イソヘキシル基等が包含される。
また「置換アルキル基」としては上記の低級アルキル基
に種々の置換基が置換されたアルキル基を意味し、その
ような置換基としては、アミノ基；メチルアミノ、エチ
ルアミノ、プロピルアミノ等のモノアルキルアミノ基；
ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミ
ノ等のジアルキルアミノ基；アセチルアミノ、ピロピオ
ニルアミノ等のアシルアミノ基；ヒドロキシメチルアミ
ノ、ヒドロキシエチルアミノ等のヒドロキシアルキルア
ミノ等；メトキシカルボニルメチルアミノ、メトキシカ
ルボニルエチルアミノ等のモノ（アルコキシカルボニル
アルキル）アミノ基；ジ（メトキシカルボニルメチル）
アミノ、ジ（メトキシカルボニルエチル）アミノ等のジ
（アルキコシカルボニルアルキル）アミノ基；アミノエ
チルカルボニルアミノのようなアミノアルキルカルボニ
ルアミノ基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル
等のアルコキシカルボニル基；アミジノ、イミノ、グア
ニジノ、グアニジニウム、スルフアモイル、ウレイド、
アミド、メルカプト、アルキルチオ、アリルチオ等の基
を上げることができる。
に種々の置換基が置換されたアルキル基を意味し、その
ような置換基としては、アミノ基；メチルアミノ、エチ
ルアミノ、プロピルアミノ等のモノアルキルアミノ基；
ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミ
ノ等のジアルキルアミノ基；アセチルアミノ、ピロピオ
ニルアミノ等のアシルアミノ基；ヒドロキシメチルアミ
ノ、ヒドロキシエチルアミノ等のヒドロキシアルキルア
ミノ等；メトキシカルボニルメチルアミノ、メトキシカ
ルボニルエチルアミノ等のモノ（アルコキシカルボニル
アルキル）アミノ基；ジ（メトキシカルボニルメチル）
アミノ、ジ（メトキシカルボニルエチル）アミノ等のジ
（アルキコシカルボニルアルキル）アミノ基；アミノエ
チルカルボニルアミノのようなアミノアルキルカルボニ
ルアミノ基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル
等のアルコキシカルボニル基；アミジノ、イミノ、グア
ニジノ、グアニジニウム、スルフアモイル、ウレイド、
アミド、メルカプト、アルキルチオ、アリルチオ等の基
を上げることができる。
更に置換アルキル基としては、次に説明する「複素環式
基」で置換されたアルキル基であつても良い。
基」で置換されたアルキル基であつても良い。
また「複素環式基」はヘテロ原子として酸素、窒素及び
硫黄原子の少なくとも１個を含有する芳香族あるいは脂
肪族複素環式基を意味し、例えば、フリル、フルフリ
ル、チエニル、モルホリノ、ピペラジノ、ピリジル、ピ
リミジル、ピロリジニル、ピペリジル、オキサゾリジニ
ル、チアゾリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、チア
ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル等を挙げるこ
とができ、これらのものは前記した如くメチレン鎖を介
して結合していても良い。更にこれら複素環式基の環炭
素原子には前述した置換基があつてもよい。
硫黄原子の少なくとも１個を含有する芳香族あるいは脂
肪族複素環式基を意味し、例えば、フリル、フルフリ
ル、チエニル、モルホリノ、ピペラジノ、ピリジル、ピ
リミジル、ピロリジニル、ピペリジル、オキサゾリジニ
ル、チアゾリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、チア
ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル等を挙げるこ
とができ、これらのものは前記した如くメチレン鎖を介
して結合していても良い。更にこれら複素環式基の環炭
素原子には前述した置換基があつてもよい。
「カルボキシル保護基」としては、例えばエステル残基
を例示することができ、かかるエステル残基には例えば
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−、
iso−、sec−、tert−ブチル、ｎ−ヘキシルエステル等
の低級アルキルエステル残基；ベンジル、ｐ−ニトロベ
ンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシペンジル等
のアラアルキルエステル残基；アセトキシメチル、プロ
ピオニルオキシメチル、ｎ−、iso−、ブチリルオキシ
メチル、ピバロイルオキシメチル等の低級脂肪族アシル
オキシメチル残基が挙げられる。
を例示することができ、かかるエステル残基には例えば
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−、
iso−、sec−、tert−ブチル、ｎ−ヘキシルエステル等
の低級アルキルエステル残基；ベンジル、ｐ−ニトロベ
ンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシペンジル等
のアラアルキルエステル残基；アセトキシメチル、プロ
ピオニルオキシメチル、ｎ−、iso−、ブチリルオキシ
メチル、ピバロイルオキシメチル等の低級脂肪族アシル
オキシメチル残基が挙げられる。
「アリール基」は単環式又は多環式のいずれであつても
よく、さらに環上に１個もしくはそれ以上の低級アルキ
ル基を有してもよく、例えば、フエニル、トリル、キシ
リル、α−ナフチル、β−ナフチル、ビフエニリル基等
が包含される。
よく、さらに環上に１個もしくはそれ以上の低級アルキ
ル基を有してもよく、例えば、フエニル、トリル、キシ
リル、α−ナフチル、β−ナフチル、ビフエニリル基等
が包含される。
「アラルキル基」はアルキル基が上記低級アルキル基で
あり且つアリール基が上記の意味を有するアリール置換
アルキル基であり、具体的には、ベンジル、フエネチ
ル、α−メチルベンジル、フエニルプロピル、ナフチル
メチル基等が例示することができる。
あり且つアリール基が上記の意味を有するアリール置換
アルキル基であり、具体的には、ベンジル、フエネチ
ル、α−メチルベンジル、フエニルプロピル、ナフチル
メチル基等が例示することができる。
さらにR4で示される「水酸基の保護基」としては、例え
ばトリメチルシリル、トリエチルシリル、tert−ブチル
ジメチルシリル、ジフエニル−tert−ブチルシリル等の
シリル基；ベンジルオキシカルボニル基;p−ニトロベン
ジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル基；その他通常使用される水酸基の保護基が挙げ
られる。
ばトリメチルシリル、トリエチルシリル、tert−ブチル
ジメチルシリル、ジフエニル−tert−ブチルシリル等の
シリル基；ベンジルオキシカルボニル基;p−ニトロベン
ジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル基；その他通常使用される水酸基の保護基が挙げ
られる。
したがつて、本発明は式Ｉで表わされめる（1R）−１−
置換カルバペネム−３−カルボン酸誘導体として、例え
ば上記の置換基が適宜置換された種種の化合物を提供す
るものである。
置換カルバペネム−３−カルボン酸誘導体として、例え
ば上記の置換基が適宜置換された種種の化合物を提供す
るものである。
以下の本発明の式Ｉの化合物を製造する方法を前出の反
応式１における各工程に沿つてさらに詳細に説明する。
応式１における各工程に沿つてさらに詳細に説明する。
工程A:本工程は、先に本発明者が提案した方法（特願昭
60−269417号）により製造される式IVで示されるアゼチ
ジン−２−オン誘導体を、イミダゾールの存在下式：
（R3OOCCH2CO2）2Mgで示されるマグネシウムマロネート
化合物と反応させ、式Ｖで示される化合物を得る工程で
ある。
60−269417号）により製造される式IVで示されるアゼチ
ジン−２−オン誘導体を、イミダゾールの存在下式：
（R3OOCCH2CO2）2Mgで示されるマグネシウムマロネート
化合物と反応させ、式Ｖで示される化合物を得る工程で
ある。
反応は好ましくは不活性有機溶媒中で行なわれ、例えば
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル系溶媒；トルエン、キシレン、シクロヘキサン等の炭
化水素系溶媒；ジクロルメタン、クロロホルム等のハロ
ゲン化炭化水素系溶媒；アセトニトリル等などを挙げる
ことができるが、特にアセトニトリルが好適に使用され
る。
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル系溶媒；トルエン、キシレン、シクロヘキサン等の炭
化水素系溶媒；ジクロルメタン、クロロホルム等のハロ
ゲン化炭化水素系溶媒；アセトニトリル等などを挙げる
ことができるが、特にアセトニトリルが好適に使用され
る。
反応温度は厳密に制限されるものではなく、使用する出
発原料等に応じて広範に変えることができるが、一般に
は約０℃ないしほぼ100℃程度、好ましくは室温付近の
比較的低温が使用される。
発原料等に応じて広範に変えることができるが、一般に
は約０℃ないしほぼ100℃程度、好ましくは室温付近の
比較的低温が使用される。
式IVの化合物に対してマグネシウムマロネート化合物は
ほぼ等モル量で使用することができ、反応は50時間程
度、好ましくは20時間程度で完了する。
ほぼ等モル量で使用することができ、反応は50時間程
度、好ましくは20時間程度で完了する。
なお、使用するマグネシウムマロネート化合物として
は、パラチトロベンジルマグネシウムマロネート、ベン
ジルマグネシウムマロネート、メチルマグネシウムマロ
ネート等を挙げることができるが、なかでもパラニトロ
ベンジルマグネシウムマロネートを用いるのが好まし
い。
は、パラチトロベンジルマグネシウムマロネート、ベン
ジルマグネシウムマロネート、メチルマグネシウムマロ
ネート等を挙げることができるが、なかでもパラニトロ
ベンジルマグネシウムマロネートを用いるのが好まし
い。
工程B:本工程は、工程Ａで得られた式Ｖの化合物におけ
るR4で示される水酸基の保護基を脱離させる工程であ
る。例えば、R4がｔ−ブチルジメチルシリル基のような
トリオルガノシリル基である保護基の除去は式Ｖの化合
物をメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンなどのような溶媒中で、塩酸、硫酸、酢酸など
のような酸の存在下に０〜100℃の温度で0.5〜18時間酸
性加水分解することにより実施することができる。
（「トリオルガノシリル基」はより好ましくは１〜６個
の炭素原子を持つアルキル基、フエニル基及びフエニル
アルキル基から独立に選ばれる有機基で置換されたシリ
ル基を包含する。） かかる工程により、目的とする式VIで示される化合物を
定量的に得ることができる。
るR4で示される水酸基の保護基を脱離させる工程であ
る。例えば、R4がｔ−ブチルジメチルシリル基のような
トリオルガノシリル基である保護基の除去は式Ｖの化合
物をメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンなどのような溶媒中で、塩酸、硫酸、酢酸など
のような酸の存在下に０〜100℃の温度で0.5〜18時間酸
性加水分解することにより実施することができる。
（「トリオルガノシリル基」はより好ましくは１〜６個
の炭素原子を持つアルキル基、フエニル基及びフエニル
アルキル基から独立に選ばれる有機基で置換されたシリ
ル基を包含する。） かかる工程により、目的とする式VIで示される化合物を
定量的に得ることができる。
工程C:かくして工程Ｂで得られる式VIで示される化合物
を、塩基の存在下に前記工程Ａで述べたと同様の不活性
有機溶媒中においてアジド化合物で処理し、目的とする
式VIIのジアゾ化合物を得る。
を、塩基の存在下に前記工程Ａで述べたと同様の不活性
有機溶媒中においてアジド化合物で処理し、目的とする
式VIIのジアゾ化合物を得る。
使用しうるアジド化合物としては、例えばｐ−カルボキ
シベンゼンスルホニルアジド、トルエンスルホニルアジ
ド、メタンスルホニルアジド、ドデシルベンゼンスルホ
ニルアジドなどのアジドを挙げることができ、塩基とし
ては、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルアミンの
ような塩基を例示することができる。
シベンゼンスルホニルアジド、トルエンスルホニルアジ
ド、メタンスルホニルアジド、ドデシルベンゼンスルホ
ニルアジドなどのアジドを挙げることができ、塩基とし
ては、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルアミンの
ような塩基を例示することができる。
反応は、好ましくはトリエチルアミンの存在下にアセト
ニトリル中でｐ−トルエンスルホニルアジドを加え、０
〜100℃、好ましくは室温で１〜50時間処理することに
より行なうことができ、これによつて高収率で目的とす
る式VIIのシアゾ化合物を得ることができる。
ニトリル中でｐ−トルエンスルホニルアジドを加え、０
〜100℃、好ましくは室温で１〜50時間処理することに
より行なうことができ、これによつて高収率で目的とす
る式VIIのシアゾ化合物を得ることができる。
工程D:本工程は工程Ｃで得られる式VIIのジアゾ化合物
を環化し、式IIの化合物とする工程である。本工程は例
えば、式VIIの化合物をベンゼン、トルエン、テトラヒ
ドロフラン、シクロヘキサン、酢酸エチル、ジクロルメ
タンなどの不活性溶媒、好ましくはトルエン中で、25〜
110℃の温度で１〜５時間、ビス（アセチルアセトナ
ト）Cu（II）、CuSO4、銅粉末、Rh2（OCOCH3）４、ロジ
ウムオクタノートまたはPd（OCOCH3）４のような金属カ
ルボキシレート化合物等の金属触媒の存在下で処理する
ことにより実施することができる。一方別の方法とし
て、該環化工程は式VIIの化合物をベンゼン、ジエチル
エーテルなどのような溶媒中で０〜25℃の温度で0.5〜
２時間パイレツクスフイルター（波長は300nmより大）
を通して光照射することにより実施することもできる。
を環化し、式IIの化合物とする工程である。本工程は例
えば、式VIIの化合物をベンゼン、トルエン、テトラヒ
ドロフラン、シクロヘキサン、酢酸エチル、ジクロルメ
タンなどの不活性溶媒、好ましくはトルエン中で、25〜
110℃の温度で１〜５時間、ビス（アセチルアセトナ
ト）Cu（II）、CuSO4、銅粉末、Rh2（OCOCH3）４、ロジ
ウムオクタノートまたはPd（OCOCH3）４のような金属カ
ルボキシレート化合物等の金属触媒の存在下で処理する
ことにより実施することができる。一方別の方法とし
て、該環化工程は式VIIの化合物をベンゼン、ジエチル
エーテルなどのような溶媒中で０〜25℃の温度で0.5〜
２時間パイレツクスフイルター（波長は300nmより大）
を通して光照射することにより実施することもできる。
また、得られる式IIの化合物において、R3がカルボキシ
ル保護基を表わす場合の脱保護基は、次の工程と同時に
行なわれ、R3が水素原子である化合物を得ることができ
る。
ル保護基を表わす場合の脱保護基は、次の工程と同時に
行なわれ、R3が水素原子である化合物を得ることができ
る。
工程Ｅ、F:上記の工程で製造される式IIで示される（1
R）−１−置換−２−オキソ−カルバペネム−３−カル
ボン酸誘導体をアシル化剤RaXでアシル化し、次いでア
シル基Raをメルカプト基R2Sで置換して、目的とする式
Ｉで示され（1R）−１−置換カルバペネム−３−カルボ
ン酸へ導く工程である。
R）−１−置換−２−オキソ−カルバペネム−３−カル
ボン酸誘導体をアシル化剤RaXでアシル化し、次いでア
シル基Raをメルカプト基R2Sで置換して、目的とする式
Ｉで示され（1R）−１−置換カルバペネム−３−カルボ
ン酸へ導く工程である。
すなわち、アシル基Raを導入する式IIの化合物から式II
Iの化合物への工程Ｅは、ｐ−トルエンスルホン酸無水
物、ｐ−ニトロフエニルスルホン酸無水物、2,4,6−ト
リイソプロピルフエニルスルホン酸無水物、メタンスル
ホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、
ジフエニルクロロリン酸、トルエンスルホニルクロリ
ド、ｐ−ブロモフエニルスルホニルクロリドなどのアシ
ル化剤RaXにより式IIの化合物をアシル化することによ
り実施することができる。
Iの化合物への工程Ｅは、ｐ−トルエンスルホン酸無水
物、ｐ−ニトロフエニルスルホン酸無水物、2,4,6−ト
リイソプロピルフエニルスルホン酸無水物、メタンスル
ホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、
ジフエニルクロロリン酸、トルエンスルホニルクロリ
ド、ｐ−ブロモフエニルスルホニルクロリドなどのアシ
ル化剤RaXにより式IIの化合物をアシル化することによ
り実施することができる。
ここで、Raは例えばトルエンスルホニロキシ基、ｐ−ニ
トロフエニルスルホニロキシ基、ベンゼンスルホニロキ
シ基、ジフエニルホスホリル基、及びその他の通常の方
法で導入され且つまた当該技術分野でよく知られている
脱離性基のような脱離性基である。具体的には、脱離性
基Raを導入するためのアシル化は、メチレンクロリド、
アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドのような溶
媒中で、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミ
ン、４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下
に、−20〜40℃の温度で0.1〜５時間反応することによ
り行なうことができる。式IIIの化合物の脱離性基Raは
またハロゲン原子であることもできる。ハロゲン脱離性
基は式IIの化合物を、Ph3PCl2、Ph3PBr2、（PhO）3PB
r2、オキザリルクロリドなどのようなハロゲン化剤を用
いて、ジクロルメタン、アセトニトリル、テトラヒドロ
フランなどのような溶媒中でジイソプロピルエチルアミ
ン、トリエチルアミンまたは４−ジメチルアミノピリジ
ンなどのような塩基の存在下に処理することにより導入
することができる。
トロフエニルスルホニロキシ基、ベンゼンスルホニロキ
シ基、ジフエニルホスホリル基、及びその他の通常の方
法で導入され且つまた当該技術分野でよく知られている
脱離性基のような脱離性基である。具体的には、脱離性
基Raを導入するためのアシル化は、メチレンクロリド、
アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドのような溶
媒中で、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミ
ン、４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下
に、−20〜40℃の温度で0.1〜５時間反応することによ
り行なうことができる。式IIIの化合物の脱離性基Raは
またハロゲン原子であることもできる。ハロゲン脱離性
基は式IIの化合物を、Ph3PCl2、Ph3PBr2、（PhO）3PB
r2、オキザリルクロリドなどのようなハロゲン化剤を用
いて、ジクロルメタン、アセトニトリル、テトラヒドロ
フランなどのような溶媒中でジイソプロピルエチルアミ
ン、トリエチルアミンまたは４−ジメチルアミノピリジ
ンなどのような塩基の存在下に処理することにより導入
することができる。
次いで、式IIIの化合物から式Ｉの化合物の変換は例え
ば、式IIIの化合物を、テトラヒドロフラン、ジクロル
メタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラ
ミドなどの溶媒中で、ほぼ当量ないし過剰量のメルカプ
ト試薬R2SHと共に、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウ
ム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンな
どの塩基の存在下に−40〜25℃で30分〜24時間処理する
ことにより行なわれる。
ば、式IIIの化合物を、テトラヒドロフラン、ジクロル
メタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラ
ミドなどの溶媒中で、ほぼ当量ないし過剰量のメルカプ
ト試薬R2SHと共に、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウ
ム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンな
どの塩基の存在下に−40〜25℃で30分〜24時間処理する
ことにより行なわれる。
このようなメルカプト試薬R2SHとして、適当な保護基を
有していてもよいメルカプト試薬を用いることが出来る
が、例えば以下のものを例示することができる。
有していてもよいメルカプト試薬を用いることが出来る
が、例えば以下のものを例示することができる。
かくして、式ＩにおいてR3がカルボキシル保護基で置換
された化合物を得ることができる。
された化合物を得ることができる。
このカルボキシル保護基を除去し、遊離のカルボン酸を
得るのは、ソルボリシスまたは水素添加のような通常の
方法により実施することができる。例えば、脱保護基の
条件は次のとおりである：典型的には、R3がカルボキシ
ル保護基である場合の式Ｉの化合物は、pH7のモルホリ
ノプロパンスルホン酸−水酸化ナトリウム緩衝液、pH7
のリン酸塩緩衝液、リン酸二カリウム、重炭酸ナトリウ
ムなどを含むテトラヒドロフラン−水、テトラヒドロフ
ラン−エタノール−水、ジオキサン−水、ジオキサン−
エタノール−水、ｎ−ブタノール−水などの溶媒中で、
１〜４気圧の水素気圧下に、酸化白金、パラジウム−活
性炭、水酸化パラジウム−活性炭などの触媒の存在下
に、０〜50の温度で0.25〜４時間処理することにより目
的とする式Ｉの化合物を製造することができる。R3がｏ
−ニトロベンジル基のような基である場合、例えば光分
解もまた脱保護基反応に用いることができる。
得るのは、ソルボリシスまたは水素添加のような通常の
方法により実施することができる。例えば、脱保護基の
条件は次のとおりである：典型的には、R3がカルボキシ
ル保護基である場合の式Ｉの化合物は、pH7のモルホリ
ノプロパンスルホン酸−水酸化ナトリウム緩衝液、pH7
のリン酸塩緩衝液、リン酸二カリウム、重炭酸ナトリウ
ムなどを含むテトラヒドロフラン−水、テトラヒドロフ
ラン−エタノール−水、ジオキサン−水、ジオキサン−
エタノール−水、ｎ−ブタノール−水などの溶媒中で、
１〜４気圧の水素気圧下に、酸化白金、パラジウム−活
性炭、水酸化パラジウム−活性炭などの触媒の存在下
に、０〜50の温度で0.25〜４時間処理することにより目
的とする式Ｉの化合物を製造することができる。R3がｏ
−ニトロベンジル基のような基である場合、例えば光分
解もまた脱保護基反応に用いることができる。
以上に述べた方法によれば、カルバペネム骨格の１位が
Ｒ−配置のOR1置換基を立体選択的に製造することがで
き、従来の方法がラセミ体でしか製造し得なかつた点を
考慮すると、極めて優れた製造方法ということができ
る。
Ｒ−配置のOR1置換基を立体選択的に製造することがで
き、従来の方法がラセミ体でしか製造し得なかつた点を
考慮すると、極めて優れた製造方法ということができ
る。
かくして製造される本発明の式Ｉで示される（1R）−１
−置換カルバペネム−３−カルボン酸誘導体は、デヒド
ロペプチダーゼとして知られている腎酵素による攻撃に
対して安定であり、かつその抗菌作用も優れたものであ
る。
−置換カルバペネム−３−カルボン酸誘導体は、デヒド
ロペプチダーゼとして知られている腎酵素による攻撃に
対して安定であり、かつその抗菌作用も優れたものであ
る。
（実施例） 以下に本発明を実施例により更に説明する。実施例中、
Ac＝アセチル、Et＝エチル、＋Si＝tert−ブチルジメ
チルシリル、THF＝テトラヒドロテラン、PNB＝パラニト
ロベンジルを表わす。
Ac＝アセチル、Et＝エチル、＋Si＝tert−ブチルジメ
チルシリル、THF＝テトラヒドロテラン、PNB＝パラニト
ロベンジルを表わす。
実施例 １ スズトリフレート9.77gを窒素ガス気流下無水THF25mlに
溶解し、−60〜−78℃に冷却後Ｎ−エチルピペリジン3.
39ml及び化合物（１）3.98gの無水THF溶液11mlを加え、
同温にて１時間撹拌した。その後化合物（２）3.73gの
無水THF不溶液11mlを加え０℃にて１時間撹拌する。反
応液に0.1Mリン酸緩衝液20mlを加え０℃で５分間撹拌
し、エーテル20mlを加えセライト過した。液を無水
Na2SO4で乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイ（クロロホルム：アセトン＝95:5
で溶出）で精製し、黄色油状物として化合物（３）を5.
38g（93％）で得た。
溶解し、−60〜−78℃に冷却後Ｎ−エチルピペリジン3.
39ml及び化合物（１）3.98gの無水THF溶液11mlを加え、
同温にて１時間撹拌した。その後化合物（２）3.73gの
無水THF不溶液11mlを加え０℃にて１時間撹拌する。反
応液に0.1Mリン酸緩衝液20mlを加え０℃で５分間撹拌
し、エーテル20mlを加えセライト過した。液を無水
Na2SO4で乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイ（クロロホルム：アセトン＝95:5
で溶出）で精製し、黄色油状物として化合物（３）を5.
38g（93％）で得た。
NMR（δ,CDCl3）:0.05（6H,S）、0.85（9H,S）、1.00
（3H,J＝7.4Hz）、1.18（3H,d,J＝6.3Hz）、1.70−1.93
（m,2H）、2.94−4.30（5H,m）、3.37（3H,S）、5.14−
5.36（1H,m）、5.87（1H,bs）、6.07（1H,d、Ｊ＝5.1H
z）。IR（neat）cm-1:940、960、2860、2940、2960、17
60、1700。
（3H,J＝7.4Hz）、1.18（3H,d,J＝6.3Hz）、1.70−1.93
（m,2H）、2.94−4.30（5H,m）、3.37（3H,S）、5.14−
5.36（1H,m）、5.87（1H,bs）、6.07（1H,d、Ｊ＝5.1H
z）。IR（neat）cm-1:940、960、2860、2940、2960、17
60、1700。
実施例 ２ 実施例１で得た化合物（３）397mgの無水アセトニトリ
ル溶液10mlに、窒素ガス気流下、イミダゾール72.7mgを
加え、室温で３時間撹拌後、Mg（O2CCH2CO2PNB）2447.2
mgの無水アセトニトリル溶液10mlを加え室温で20時間撹
拌する。次いでアセトニリトルを濃縮し、反応濃縮液に
酢酸エチル100mlを加え、1N−HCl、５％NaHCO3飽和食塩
水で順次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥後溶媒を留去する。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（酢酸エチルで溶出）にて精製し、微黄色油状物として
化合物（４）を355.9mg（80.9％）得た。
ル溶液10mlに、窒素ガス気流下、イミダゾール72.7mgを
加え、室温で３時間撹拌後、Mg（O2CCH2CO2PNB）2447.2
mgの無水アセトニトリル溶液10mlを加え室温で20時間撹
拌する。次いでアセトニリトルを濃縮し、反応濃縮液に
酢酸エチル100mlを加え、1N−HCl、５％NaHCO3飽和食塩
水で順次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥後溶媒を留去する。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（酢酸エチルで溶出）にて精製し、微黄色油状物として
化合物（４）を355.9mg（80.9％）得た。
IR（neat）cm-1:1760、1720、1520、1350。
NMR（δ,CDCl3）:0.05（6H,S）、0.85（9H,S）、1.11
（3H,d,J＝6.1Hz）、3.07−3.12（1H,m）3.40（S,3
H）、3.47（2H,S）、3.58−4.28（3H,m）、5.28（2H,d,
J＝2.0Hz）、6.07（1H,bs）、7.54（2H,d,J＝8.6Hz）、
8.23（2H,d,J＝8.6Hz）。
（3H,d,J＝6.1Hz）、3.07−3.12（1H,m）3.40（S,3
H）、3.47（2H,S）、3.58−4.28（3H,m）、5.28（2H,d,
J＝2.0Hz）、6.07（1H,bs）、7.54（2H,d,J＝8.6Hz）、
8.23（2H,d,J＝8.6Hz）。
実施例 ３ 実施例２で得た化合物（４）446.4mgのメタノール溶液
5.6mlに水2.8mlと濃塩酸0.24mlを加え、室温にて１時間
撹拌した。次いでメタノールを減圧留去して得られた残
留物に水10mlを加え酢酸エチル30mlで抽出した。飽和食
塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥後、溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（酢酸エチル
で溶出）で精製し、微黄色油状物として化合物（５）を
356.5mg（99.4％）得た。
5.6mlに水2.8mlと濃塩酸0.24mlを加え、室温にて１時間
撹拌した。次いでメタノールを減圧留去して得られた残
留物に水10mlを加え酢酸エチル30mlで抽出した。飽和食
塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥後、溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（酢酸エチル
で溶出）で精製し、微黄色油状物として化合物（５）を
356.5mg（99.4％）得た。
NMR（δ,CDCl3）:1.31（2H,d,J＝3.8Hz）、3.12−3.21
（1H,m）、3.41（3H,S）、3.48（2H,S）、3.63−4.27
（3H,m）5.28（2H,d,J＝2.3Hz）、6.33（1H,bs）、7.53
（2H,d,J＝8.6Hz）、8.24（2H,d,J＝8.6Hz） 実施例 ４ 実施例３で得た化合物（３）299.0mgの無水アセトニリ
トル溶液5mlにトシルアジド186mgおよびトリエチルアミ
ン0.12mlを加え、室温で45分間乾燥する。次いで溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（酢酸エチルで溶出）で精製し白色粉末状固体として化
合物（６）288.1mg（90.2％）を得た。
（1H,m）、3.41（3H,S）、3.48（2H,S）、3.63−4.27
（3H,m）5.28（2H,d,J＝2.3Hz）、6.33（1H,bs）、7.53
（2H,d,J＝8.6Hz）、8.24（2H,d,J＝8.6Hz） 実施例 ４ 実施例３で得た化合物（３）299.0mgの無水アセトニリ
トル溶液5mlにトシルアジド186mgおよびトリエチルアミ
ン0.12mlを加え、室温で45分間乾燥する。次いで溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（酢酸エチルで溶出）で精製し白色粉末状固体として化
合物（６）288.1mg（90.2％）を得た。
IR（KBr）cm-1:2150、1750、1720、1650。
NMR（δ,CDCl3）:1.30（3H,d,J＝6.4Hz）、3.23−3.26
（1H,dd,J＝1.8、2.3Hz）、3.41（3H,S）、3.87−3.95
（1H,dd,J＝2.3、5.1Hz）、4.06−4.22（1H,m）、4.93
（1H,d,J＝5.1Hz）、5.37（2H,S）、5.80（1H,bs）、7.
55（2H,d,J＝8.9Hz）、8.27（2H,d,J＝8.9Hz） 実施例 ５ 実施例４で得た化合物（６）319.5mgのトルエン7ml、酢
酸エチル7ml混合溶液にロジウムアセテート3.2mgを加
え、80℃で１時間撹拌する。次いで溶媒を留去し、白色
固体物として化合物（７）264mg（88.9％）を得た。
（1H,dd,J＝1.8、2.3Hz）、3.41（3H,S）、3.87−3.95
（1H,dd,J＝2.3、5.1Hz）、4.06−4.22（1H,m）、4.93
（1H,d,J＝5.1Hz）、5.37（2H,S）、5.80（1H,bs）、7.
55（2H,d,J＝8.9Hz）、8.27（2H,d,J＝8.9Hz） 実施例 ５ 実施例４で得た化合物（６）319.5mgのトルエン7ml、酢
酸エチル7ml混合溶液にロジウムアセテート3.2mgを加
え、80℃で１時間撹拌する。次いで溶媒を留去し、白色
固体物として化合物（７）264mg（88.9％）を得た。
IR（KBr）cm-1:1780、1750、1740、1520、 NMR（δ,CDCl3）:1.39（3H,d,J＝6.1Hz）、1.74（1H,b
s）、3.48（3H,S）、3.65−3.78（2H,m）、4.02−4.09
（1H,dd,J＝2.3、4.6Hz）、4.28−4.42（1H,m）4.74（1
H,S）、5.22、5.40（2H,AB,J＝29.8Hz）、7.56（2H,d,J
＝8.6Hz）、8.26（2H,d,J＝8.6Hz） 実施例 ６ 実施例５で得た化合物（７）14mgの無水アセトニトリル
溶液0.2mlに氷冷下ジフエニルリン酸クロライド0.009ml
およびジイソプロピルエチルアミン0.008mlを加え、同
温にて２時間撹拌する。次いで２−メチルカプトピリミ
ジン4.6mgの無水ジメチルホルムアミド溶液0.2mlおよび
ジイソプロピルエチルアミン0.07mlを加え、０℃にて30
分、その後室温にて18時間撹拌後反応液に酢酸エチル30
mlを加え水および飽和食塩水で洗浄し無水Na2SO4で乾燥
後、溶媒を留去しシリカゲルにて精製し、化合物（８）
を微黄白色針状晶として7.4mg（42.4％）得た。
s）、3.48（3H,S）、3.65−3.78（2H,m）、4.02−4.09
（1H,dd,J＝2.3、4.6Hz）、4.28−4.42（1H,m）4.74（1
H,S）、5.22、5.40（2H,AB,J＝29.8Hz）、7.56（2H,d,J
＝8.6Hz）、8.26（2H,d,J＝8.6Hz） 実施例 ６ 実施例５で得た化合物（７）14mgの無水アセトニトリル
溶液0.2mlに氷冷下ジフエニルリン酸クロライド0.009ml
およびジイソプロピルエチルアミン0.008mlを加え、同
温にて２時間撹拌する。次いで２−メチルカプトピリミ
ジン4.6mgの無水ジメチルホルムアミド溶液0.2mlおよび
ジイソプロピルエチルアミン0.07mlを加え、０℃にて30
分、その後室温にて18時間撹拌後反応液に酢酸エチル30
mlを加え水および飽和食塩水で洗浄し無水Na2SO4で乾燥
後、溶媒を留去しシリカゲルにて精製し、化合物（８）
を微黄白色針状晶として7.4mg（42.4％）得た。
IR（CHCl3）cm-1:1790、1720、 NMR（δ,CDCl3）:1.39（3H,d,J＝6.4Hz）、1.82（1H,b
S）、3.36（3H,S）、3.55−3.66（1H,dd,J＝3.3、6.6H
z）4.30−4.42（2H,m）、5.27（1H,d,J＝7.3Hz）、5.2
8、5.52（2H,AB,J＝35.3Hz）、7.09（1H,t）、7.64（2
H,d,J＝8.9Hz）、8.21（2H,d,J＝8.9Hz）、8.56（2H,d,
J＝4.9Hz） 次いで上記で得た化合物（８）52.4mgをTHF3.5mlおよび
水3.5ml溶解し、これに酸化白金26.2mgを加え、３気圧
で１時間接触水素添加を行った。論理量の水素の吸収
後、反応液をセライト過し、セライト層を少量のメタ
ノールおよび水で洗浄し、液を集め、エーテルで洗浄
する。次いで水層を凍結乾燥し、化合物（９）を黄色粉
末として28.6mg（76.4％）得た。
S）、3.36（3H,S）、3.55−3.66（1H,dd,J＝3.3、6.6H
z）4.30−4.42（2H,m）、5.27（1H,d,J＝7.3Hz）、5.2
8、5.52（2H,AB,J＝35.3Hz）、7.09（1H,t）、7.64（2
H,d,J＝8.9Hz）、8.21（2H,d,J＝8.9Hz）、8.56（2H,d,
J＝4.9Hz） 次いで上記で得た化合物（８）52.4mgをTHF3.5mlおよび
水3.5ml溶解し、これに酸化白金26.2mgを加え、３気圧
で１時間接触水素添加を行った。論理量の水素の吸収
後、反応液をセライト過し、セライト層を少量のメタ
ノールおよび水で洗浄し、液を集め、エーテルで洗浄
する。次いで水層を凍結乾燥し、化合物（９）を黄色粉
末として28.6mg（76.4％）得た。
IR（KBr）cm-1:1780、1700 NMR（δacetone−d6）:1.32（3H,d,J＝6.3Hz）、2.47
（1H,bS、3.32（3H,S）、3.43−3.54（1H,dd,J＝3.0,6.
3Hz）、4.19−4.41（2H,m）5.31（1H,d,J＝7.4Hz）、7.
26（1H,t）。8.66（2H,d,J＝4.8Hz） 実施例 ７ 実施例５で得た化合物（７）150mgの無水アセトニトリ
ル溶液0.6mlに氷冷下ジフエニルリン酸クロライド0.08m
lおよびジイソプロピルエチルアミン0.07mlを加え同温
にて２時間撹拌する。次いで４−メトキシカルボニルオ
キサゾリン−２−イルメタンチオール69mgおよびジイソ
プロピルエチルアミン0.07mlを加え、−35℃で２時間撹
拌後、反応液を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（酢酸エチルで溶出）にて精製し、化合物（10）を
微黄色油状物として93mg（43％）得た。
（1H,bS、3.32（3H,S）、3.43−3.54（1H,dd,J＝3.0,6.
3Hz）、4.19−4.41（2H,m）5.31（1H,d,J＝7.4Hz）、7.
26（1H,t）。8.66（2H,d,J＝4.8Hz） 実施例 ７ 実施例５で得た化合物（７）150mgの無水アセトニトリ
ル溶液0.6mlに氷冷下ジフエニルリン酸クロライド0.08m
lおよびジイソプロピルエチルアミン0.07mlを加え同温
にて２時間撹拌する。次いで４−メトキシカルボニルオ
キサゾリン−２−イルメタンチオール69mgおよびジイソ
プロピルエチルアミン0.07mlを加え、−35℃で２時間撹
拌後、反応液を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（酢酸エチルで溶出）にて精製し、化合物（10）を
微黄色油状物として93mg（43％）得た。
IR（neat）cm-1:1780、1740 NMR（δ,CDCl3）:1.41（3H,d,J＝6.3Hz）、2.03（1H,b
S）、3.52（3H,S）、3.91（3H,S）、3.43−4.51（m,5
H）、4.98（1H,d,J＝7.4Hz）、5.23、5.50（2H,AB,J＝3
8.4Hz）、7.63（2H,d,J＝8.9Hz）、8.18（1H,S）、8.21
（2H,d,J＝8.9Hz） 次いで上記で得られた化合物（10）82mgをTHF2.0mlおよ
び水2.0mlに溶解し、これに酸化白金24mgを加え、３気
圧で１時間接触水素添加を行った。理論量の水素の吸収
後、反応後をセライト過し、セライト層を少量のメタ
ノール及び水で洗浄し、液を集め、エーテルで洗浄す
る。次いで水層を凍結乾燥し、化合物（11）を黄色粉末
として30mg（50％）得た。
S）、3.52（3H,S）、3.91（3H,S）、3.43−4.51（m,5
H）、4.98（1H,d,J＝7.4Hz）、5.23、5.50（2H,AB,J＝3
8.4Hz）、7.63（2H,d,J＝8.9Hz）、8.18（1H,S）、8.21
（2H,d,J＝8.9Hz） 次いで上記で得られた化合物（10）82mgをTHF2.0mlおよ
び水2.0mlに溶解し、これに酸化白金24mgを加え、３気
圧で１時間接触水素添加を行った。理論量の水素の吸収
後、反応後をセライト過し、セライト層を少量のメタ
ノール及び水で洗浄し、液を集め、エーテルで洗浄す
る。次いで水層を凍結乾燥し、化合物（11）を黄色粉末
として30mg（50％）得た。
IR（KBr）cm-1:1780、1720 NMR（δacetone−d6）:1.37（3H,d,J＝6.3Hz）、3.53
（3H,S）、3.87（3H,S）、3.31−4.46（5H,m）、5.03
（1H,d,J＝7.4Hz）、8.56（1H,S） 実施例 ８ 実施例５で得た化合物（７）189mgの無水アセトニトリ
ル溶液2mlに氷冷下ジフエニルリン酸クロライド0.11ml
およびジイソプロピルエチルアミン0.10mlを加え同温に
て１時間撹拌する。次いで２（Ｓ）−ｐ−ニトロベンジ
ロキシカルボニルアミノブタンチオール186.4mgおよび
ジイソプロピルエチルアミン0.13mlを加え、−30℃で１
時間30分撹拌後、反応液を濃縮しシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（溶出はクロロホルム：酢酸エチル＝1:
2）にて精製し、化合物（12）を微黄色油状物として250
mg（77.6％）得た。
（3H,S）、3.87（3H,S）、3.31−4.46（5H,m）、5.03
（1H,d,J＝7.4Hz）、8.56（1H,S） 実施例 ８ 実施例５で得た化合物（７）189mgの無水アセトニトリ
ル溶液2mlに氷冷下ジフエニルリン酸クロライド0.11ml
およびジイソプロピルエチルアミン0.10mlを加え同温に
て１時間撹拌する。次いで２（Ｓ）−ｐ−ニトロベンジ
ロキシカルボニルアミノブタンチオール186.4mgおよび
ジイソプロピルエチルアミン0.13mlを加え、−30℃で１
時間30分撹拌後、反応液を濃縮しシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（溶出はクロロホルム：酢酸エチル＝1:
2）にて精製し、化合物（12）を微黄色油状物として250
mg（77.6％）得た。
IR（KBr）cm-1:1780、1700、1520 NMR（δ,CDCl3）:0.96（3H,t,J＝7.1Hz）。1.4（3H,d,J
＝6.1Hz）、1.97（1H,bS）、3.40（3H,S）、3.17−4.40
（8H,m）、4.80（1H,d,J＝7.1Hz）、5.19（2H,S）、5.2
3、5.53（2H,AB,J＝40.4Hz）、7.49（2H,d,J＝8.9H
z）、7.65（2H,d,J＝8.9Hz）、8.20（4H,d,J＝8.9Hz） 次いで上記で得られた化合物（12）250mgをTHF4mlおよ
び水4mlに溶解し、これに酸化白金50mgを加え、３気圧
で40分接触水素添加を行った。理論量の水素の吸収後、
反応液をセライト過し、セライト層を少量のメタノー
ルおよび水で洗浄し液を集め、エーテルで洗浄する。
次いで水層を凍結乾燥し、化合物（13）を黄色粉末とし
て87.5mg（86.3％）得た。
＝6.1Hz）、1.97（1H,bS）、3.40（3H,S）、3.17−4.40
（8H,m）、4.80（1H,d,J＝7.1Hz）、5.19（2H,S）、5.2
3、5.53（2H,AB,J＝40.4Hz）、7.49（2H,d,J＝8.9H
z）、7.65（2H,d,J＝8.9Hz）、8.20（4H,d,J＝8.9Hz） 次いで上記で得られた化合物（12）250mgをTHF4mlおよ
び水4mlに溶解し、これに酸化白金50mgを加え、３気圧
で40分接触水素添加を行った。理論量の水素の吸収後、
反応液をセライト過し、セライト層を少量のメタノー
ルおよび水で洗浄し液を集め、エーテルで洗浄する。
次いで水層を凍結乾燥し、化合物（13）を黄色粉末とし
て87.5mg（86.3％）得た。
IR（KBr）cm-1:1760、1700 実施例 ９ 実施例５で得た化合物（７）90mgの無水アセトニトリル
溶液1mlに氷冷下ジフエニルリン酸クロライド0.05mlお
よびジイソプロピルエチルアミン0.05mlを加え同温にて
１時間撹拌する。次いで２−ｐ−ニトロベンジロキシカ
ルボニルアザブタンチオール77mgおよびジイソプロピル
エチルアミン0.06mlを加え、−35℃で２時間撹拌後、反
応液を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶
出はクロロホルム：酢酸エチル＝1:2）にて精製し、化
合物（14）を微黄色油状物として、120mg（80％）得
た。
溶液1mlに氷冷下ジフエニルリン酸クロライド0.05mlお
よびジイソプロピルエチルアミン0.05mlを加え同温にて
１時間撹拌する。次いで２−ｐ−ニトロベンジロキシカ
ルボニルアザブタンチオール77mgおよびジイソプロピル
エチルアミン0.06mlを加え、−35℃で２時間撹拌後、反
応液を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶
出はクロロホルム：酢酸エチル＝1:2）にて精製し、化
合物（14）を微黄色油状物として、120mg（80％）得
た。
IR（neat）cm-1:1770、1700、1510、1340 NMR（δ CDCl3）:1.41（3H,d,J＝6.1Hz）、2.08（1H,b
S）、3.13（3H,S）、3.45（3H,S）、2.93−4.55（8H,
m）、4.83（1H,d,J＝7.1Hz）、5.23（2H,S）、5.24、5.
03（2H,AB,J＝40.4Hz）、7.53（2H,d,J＝8.9Hz）、7.66
（2H,d,J＝8.9Hz）、8.23（4H,d,J＝8.9Hz） 次いで上記で得られた化合物（14）120mgをTHF2mlおよ
び水2mlに溶解し、これに酸化白金24mgを加え、３気圧
で１時間接触水素添加を行った。理論量の吸収後、反応
液をセライト過しセライト層を少量のメタノールおよ
び水で洗浄し、液を集め、エーテルで洗浄した。次い
で水層を凍結乾燥し、化合物（15）を黄色粉末として3
8.8mg（77.2％）得た。
S）、3.13（3H,S）、3.45（3H,S）、2.93−4.55（8H,
m）、4.83（1H,d,J＝7.1Hz）、5.23（2H,S）、5.24、5.
03（2H,AB,J＝40.4Hz）、7.53（2H,d,J＝8.9Hz）、7.66
（2H,d,J＝8.9Hz）、8.23（4H,d,J＝8.9Hz） 次いで上記で得られた化合物（14）120mgをTHF2mlおよ
び水2mlに溶解し、これに酸化白金24mgを加え、３気圧
で１時間接触水素添加を行った。理論量の吸収後、反応
液をセライト過しセライト層を少量のメタノールおよ
び水で洗浄し、液を集め、エーテルで洗浄した。次い
で水層を凍結乾燥し、化合物（15）を黄色粉末として3
8.8mg（77.2％）得た。
IR（KBr）cm-1:1780、1750 実施例 10 実施例５で得た化合物（７）285mgの無水アセトントリ
ル溶液3mlに氷冷下ジフエニルリン酸クロライド0.17ml
およびジイソプロピルエチルアミン0.15mlを加え同温に
て40分撹拌した。次いで２−メチル1,3,4−チアジアゾ
ールのナトリウム塩154mgを加え−30℃で１時間さらに
０℃で１時間撹拌後２−メチル1,3,4−チアジアゾール7
7mgを加え室温にて20時間撹拌した。その後反応液を濃
縮しシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出はクロ
ロホルム：酢酸エチル＝1:1にて精製し、化合物（16）
を微黄色油状物として50mg（13.6％）得た。
ル溶液3mlに氷冷下ジフエニルリン酸クロライド0.17ml
およびジイソプロピルエチルアミン0.15mlを加え同温に
て40分撹拌した。次いで２−メチル1,3,4−チアジアゾ
ールのナトリウム塩154mgを加え−30℃で１時間さらに
０℃で１時間撹拌後２−メチル1,3,4−チアジアゾール7
7mgを加え室温にて20時間撹拌した。その後反応液を濃
縮しシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出はクロ
ロホルム：酢酸エチル＝1:1にて精製し、化合物（16）
を微黄色油状物として50mg（13.6％）得た。
IR（neat）cm-1:3000、1770、1700、1510 NMR（δ CDCl3）:1.36（3H,d,J＝6.4Hz）、2.81（3H,
S）3.09（3H,S）、3.44−3.55（1H,dd,J＝3.6Hz,6.6H
z）、4.16−4.39（2H,m）、4.87（1H,d,J＝7.6Hz）、5.
29、5.55（2H,AB,J＝37.4Hz）、7.7（2H,d,J＝8.9H
z）、8.23（2H,d,J＝8.9Hz） 次いで上記で得られた化合物（16）50mgをTHF3.4mlおよ
び水3.4mlに溶解し、これに酸化白金25mgを加え、３気
圧で１時間で１時間接触水素添加を行った。理論量の水
素の吸収後、反応後をセライト過し、セライト層を少
量のメタノールおよび水で洗浄し、液を集め、エーテ
ルで洗浄した。次いで水層を凍結乾燥し化合物（17）を
黄色粉末として30.1mg（83.1％）得た。
S）3.09（3H,S）、3.44−3.55（1H,dd,J＝3.6Hz,6.6H
z）、4.16−4.39（2H,m）、4.87（1H,d,J＝7.6Hz）、5.
29、5.55（2H,AB,J＝37.4Hz）、7.7（2H,d,J＝8.9H
z）、8.23（2H,d,J＝8.9Hz） 次いで上記で得られた化合物（16）50mgをTHF3.4mlおよ
び水3.4mlに溶解し、これに酸化白金25mgを加え、３気
圧で１時間で１時間接触水素添加を行った。理論量の水
素の吸収後、反応後をセライト過し、セライト層を少
量のメタノールおよび水で洗浄し、液を集め、エーテ
ルで洗浄した。次いで水層を凍結乾燥し化合物（17）を
黄色粉末として30.1mg（83.1％）得た。
IR（KBr）cm-1:2970、1780、1760 NMR（δ，アセトン−d6＋D2O）:1.33（3H,d,J＝6.4H
z）、2.82（3H,S）、3.10（3H,S） 実施例 11 実施例５で得た化合物（７）140mgの無水アセトニトリ
ル溶液2mlに氷冷下ジフエニルリン酸クロライド0.076ml
およびジイソプロピルエチルアミン0.064mlを加え同温
にて１時間撹拌した。次いでアセチルシステアミン52.8
mgおよびジイソプロピルエチルアミン0.064mlを加え−3
0℃で１時間40分撹拌後、反応液を濃縮し、シリカゲル
カラムクロマトグラフイー（溶出はクロロホロム：アセ
トン＝4:1）にて精製し、化合物（18）を淡黄色粉末状
固体として111mg（62.7％）得た。
z）、2.82（3H,S）、3.10（3H,S） 実施例 11 実施例５で得た化合物（７）140mgの無水アセトニトリ
ル溶液2mlに氷冷下ジフエニルリン酸クロライド0.076ml
およびジイソプロピルエチルアミン0.064mlを加え同温
にて１時間撹拌した。次いでアセチルシステアミン52.8
mgおよびジイソプロピルエチルアミン0.064mlを加え−3
0℃で１時間40分撹拌後、反応液を濃縮し、シリカゲル
カラムクロマトグラフイー（溶出はクロロホロム：アセ
トン＝4:1）にて精製し、化合物（18）を淡黄色粉末状
固体として111mg（62.7％）得た。
IR（KBr）cm-1:1780、1700、1650 NMR（δ,CDCl3）:1.37（3H,d,J＝6.3Hz）、1.96（3H,
S）、2.79〜4.36（7H,m）、3.42（3H,S）、4.77（1H,d,
J＝7.1Hz）、5.22、5.50（2H,AB,J＝38.9Hz）、6.31（1
H,bS）、7.63（2H,d,J＝8.7Hz）、8.20（2H,d,J＝8.7H
z） 次いで上記で得られた化合物（18）111mgをTHF7.4mlお
よび水7.4mlに溶解し、これに酸化白金55.5mgを加え、
３気圧で１時間接触水素添加を行った。論理量の水素吸
収後、反応液をセライト過し、セライト層を少量のメ
タノールおよび水で洗浄し、液を集め、エーテルで洗
浄した。次いで水層を凍結乾燥し化合物（19）を褐色粉
末として64.0mg（80.3％）得た。
S）、2.79〜4.36（7H,m）、3.42（3H,S）、4.77（1H,d,
J＝7.1Hz）、5.22、5.50（2H,AB,J＝38.9Hz）、6.31（1
H,bS）、7.63（2H,d,J＝8.7Hz）、8.20（2H,d,J＝8.7H
z） 次いで上記で得られた化合物（18）111mgをTHF7.4mlお
よび水7.4mlに溶解し、これに酸化白金55.5mgを加え、
３気圧で１時間接触水素添加を行った。論理量の水素吸
収後、反応液をセライト過し、セライト層を少量のメ
タノールおよび水で洗浄し、液を集め、エーテルで洗
浄した。次いで水層を凍結乾燥し化合物（19）を褐色粉
末として64.0mg（80.3％）得た。
IR（KBr）cm-1:1780、1750、1640 実施例 12 実施例５で得た化合物（７）150mgの無水アセトニトリ
ル溶液3.0mlに氷冷下ジフエニルリン酸クロライド0.083
mlおよびジイソプロピルエチルアミン0.070mlを加え同
温にて１時間50分間撹拌した。次いで１−モルフオリニ
ルエタンチオール17.5mg、さらに40分後29.2mg、さらに
20分後23.3mgを加え、−35℃で３時間撹拌後反応液を濃
縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出はク
ロロホルム：酢酸エチル＝1:1次いでクロロホルムアセ
トン＝1:1）にて精製し、化合物（20）を淡黄色粉末状
固体として68.2mg（33.9％）得た。
ル溶液3.0mlに氷冷下ジフエニルリン酸クロライド0.083
mlおよびジイソプロピルエチルアミン0.070mlを加え同
温にて１時間50分間撹拌した。次いで１−モルフオリニ
ルエタンチオール17.5mg、さらに40分後29.2mg、さらに
20分後23.3mgを加え、−35℃で３時間撹拌後反応液を濃
縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出はク
ロロホルム：酢酸エチル＝1:1次いでクロロホルムアセ
トン＝1:1）にて精製し、化合物（20）を淡黄色粉末状
固体として68.2mg（33.9％）得た。
IR（CHCl3）cm-1:1780、1710 NMR（δ,CDCl3）:1.40（3H,d,J＝6.1Hz）、2.25（1H,b
S）、2.43−4.39（15H,m）、3.47（3H,S）、4.59（1H,
d,J＝7.2Hz）、5.24、5.52（2H,AB,J＝39.4Hz）、7.65
（2H,d,J＝8.9Hz）、8.21（2H,d,J＝8.9Hz） 次いで上記で得られた化合物（20）68.2mgをTHF4.6mlお
よび水4.6mlに溶解し、これに酸化白金34.1mgを加え、
３気圧で１時間接触水素添加を行った。理論量の水素吸
収後、反応液をセライトをセライト過し、セライト層
を少量のメタノールおよび水で洗浄し、液を集め、エ
ーテルで洗浄した。次いで水層を凍結乾燥し、化合物
（21）を褐色粉末として43.3mg（86.6％）得た。
S）、2.43−4.39（15H,m）、3.47（3H,S）、4.59（1H,
d,J＝7.2Hz）、5.24、5.52（2H,AB,J＝39.4Hz）、7.65
（2H,d,J＝8.9Hz）、8.21（2H,d,J＝8.9Hz） 次いで上記で得られた化合物（20）68.2mgをTHF4.6mlお
よび水4.6mlに溶解し、これに酸化白金34.1mgを加え、
３気圧で１時間接触水素添加を行った。理論量の水素吸
収後、反応液をセライトをセライト過し、セライト層
を少量のメタノールおよび水で洗浄し、液を集め、エ
ーテルで洗浄した。次いで水層を凍結乾燥し、化合物
（21）を褐色粉末として43.3mg（86.6％）得た。
IR（CHCl3）cm-1:1780、1760 実施例 13 実施例５で得た化合物（７）150mgの無水アセトンニト
リル溶液3.0mlに氷冷下ジフエニルリン酸クロライド0.0
83mlおよびジイソプロピルエチルアミン0.070mlを加え
同温にて１時間撹拌した。次いで１−（４−アミノピペ
ラジニル）エタンチオールの誘導体27.0mg、さらに20分
後67.5mg、さらに20分後67.5mgおよびジイソプロピルエ
チルアミン0.014ml、0.035ml、0.035mlを加え−35℃で
３時間撹拌後反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（溶出はクロロホルム：酢酸エチル＝1:1
次いでクロロホルム：メタノール＝9:1）にて精製し、
化合物（22）を淡黄色粉末固体として218.0mg（78.5
％）得た。
リル溶液3.0mlに氷冷下ジフエニルリン酸クロライド0.0
83mlおよびジイソプロピルエチルアミン0.070mlを加え
同温にて１時間撹拌した。次いで１−（４−アミノピペ
ラジニル）エタンチオールの誘導体27.0mg、さらに20分
後67.5mg、さらに20分後67.5mgおよびジイソプロピルエ
チルアミン0.014ml、0.035ml、0.035mlを加え−35℃で
３時間撹拌後反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（溶出はクロロホルム：酢酸エチル＝1:1
次いでクロロホルム：メタノール＝9:1）にて精製し、
化合物（22）を淡黄色粉末固体として218.0mg（78.5
％）得た。
IR（KBr）cm-1:1780、1720、1600 NMR（δ,CDCl3）:1.39（3H,d,J＝6.3Hz）、2.52−4.39
（15H,m）、3.45（3H,S）、4.61（1H,d,J＝7.1Hz）、5.
20（2H,S）、5.23、5.51（2H,AB,J＝39.2Hz）、5.94（1
H,bS）、7.50（2H,d,J＝8.6Hz）、7.65（2H,d,J＝8.6H
z）、8.20（4H,d,J＝8.6Hz） 次いで上記で得られた化合物（22）218mgをTHF14.7mlお
よび水14.7mlに溶解し、これに酸化白金87.2mgを加え、
３気圧で１時間接触水素添加を行った。論理量の水素吸
収後、反応液をセライト過し、セライト層を少量のメ
タノールおよび水で洗浄し、液を集め、エーテルで洗
浄した。次いで水層を凍結乾燥し、化合物（23）を黄色
粉末として120.2mg（100％）得た。
（15H,m）、3.45（3H,S）、4.61（1H,d,J＝7.1Hz）、5.
20（2H,S）、5.23、5.51（2H,AB,J＝39.2Hz）、5.94（1
H,bS）、7.50（2H,d,J＝8.6Hz）、7.65（2H,d,J＝8.6H
z）、8.20（4H,d,J＝8.6Hz） 次いで上記で得られた化合物（22）218mgをTHF14.7mlお
よび水14.7mlに溶解し、これに酸化白金87.2mgを加え、
３気圧で１時間接触水素添加を行った。論理量の水素吸
収後、反応液をセライト過し、セライト層を少量のメ
タノールおよび水で洗浄し、液を集め、エーテルで洗
浄した。次いで水層を凍結乾燥し、化合物（23）を黄色
粉末として120.2mg（100％）得た。
IR（KBr）cm-1:1780、1740 NMR（δ，アセトンd6＋D2O）:1.33（3H,d,J＝6.1Hz）、
3.46（3H,S） 実施例14 実施例５で得た化合物（７）150mgの無水アセトニトリ
ル溶液3.0mlに氷冷下ジフエニルリン酸クロライド0.083
mlおよびジイソプロピルエチルアミン0.070mlを加え同
温にて１時間撹拌した。次いで（2S）−エトキシカルボ
ニルピロリジン−１−イル−カルボニルメタンチオール
25.8mg、さらに20分後51.7mg、さらに20分後77.5mgおよ
びジイソプロピルエチルアミン0.021mlを加え、−30℃
で１時間20分撹拌後反応液を濃縮し、シリカゲルカラム
クロマトグラフイー（溶出はクロロホルム：酢酸エチル
＝1:1）にて精製し、化合物（24）を淡黄色油状物とし
て180.3mg（62.4％）得た。
3.46（3H,S） 実施例14 実施例５で得た化合物（７）150mgの無水アセトニトリ
ル溶液3.0mlに氷冷下ジフエニルリン酸クロライド0.083
mlおよびジイソプロピルエチルアミン0.070mlを加え同
温にて１時間撹拌した。次いで（2S）−エトキシカルボ
ニルピロリジン−１−イル−カルボニルメタンチオール
25.8mg、さらに20分後51.7mg、さらに20分後77.5mgおよ
びジイソプロピルエチルアミン0.021mlを加え、−30℃
で１時間20分撹拌後反応液を濃縮し、シリカゲルカラム
クロマトグラフイー（溶出はクロロホルム：酢酸エチル
＝1:1）にて精製し、化合物（24）を淡黄色油状物とし
て180.3mg（62.4％）得た。
IR（KBr）cm-1:1780、1740,1730,1710 NMR（δ,CDCl3）:1.29（3H,t,J＝7.6Hz）、1.38（3H,d,
J＝6.1Hz）、2.05−2.32（2H,m）、3.37−4.69（12H,
m）、3.50（3H,s）、5.01（1H,d,J＝7.1Hz）、5.25,5.5
4（2H,AB,J＝40.0Hz）、7.70（2H,d,J＝8.7Hz）、8.21
（2H,d,J＝8.7Hz） 次いで上記で得られた化合物（24）180.3mgをTHF12.2ml
および水12.2mlに溶解し、これに酸化白金72.1mgを加
え、３気圧で１時間接触水素添加を行った。理論量の水
素吸収後、反応液をセライト過し、セライト層を少量
のメタノールおよび水で洗浄し、液を集め、エーテル
で洗浄した。次いで水層を凍結乾燥し、化合物（23）を
黄色粉末として94.4mg（68.4％）得た。
J＝6.1Hz）、2.05−2.32（2H,m）、3.37−4.69（12H,
m）、3.50（3H,s）、5.01（1H,d,J＝7.1Hz）、5.25,5.5
4（2H,AB,J＝40.0Hz）、7.70（2H,d,J＝8.7Hz）、8.21
（2H,d,J＝8.7Hz） 次いで上記で得られた化合物（24）180.3mgをTHF12.2ml
および水12.2mlに溶解し、これに酸化白金72.1mgを加
え、３気圧で１時間接触水素添加を行った。理論量の水
素吸収後、反応液をセライト過し、セライト層を少量
のメタノールおよび水で洗浄し、液を集め、エーテル
で洗浄した。次いで水層を凍結乾燥し、化合物（23）を
黄色粉末として94.4mg（68.4％）得た。
IR（KBr）cm-1:1780、1740,1720,1700 実施例15 実施例５で得た化合物（７）100mgの無水アセトニトリ
ル溶液3.0mlに氷冷下ジフエニルリン酸クロライド0.058
mlおよびジイソプロピルエチルアミン0.048mlを加え同
温にて１時間撹拌した。次いでシステアミンの誘導体7
1.1mgおよびジイソプロピルエチルアミン0.055mlを加
え、−25℃で50分撹拌後反応液を濃縮し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（溶出はクロロホルム：酢酸エ
チル＝1:1次いでクロロホルムアセトン＝1:1）にて精製
し、化合物（26）を淡黄色粉末状固体として121.1mg（7
8.4％）得た。
ル溶液3.0mlに氷冷下ジフエニルリン酸クロライド0.058
mlおよびジイソプロピルエチルアミン0.048mlを加え同
温にて１時間撹拌した。次いでシステアミンの誘導体7
1.1mgおよびジイソプロピルエチルアミン0.055mlを加
え、−25℃で50分撹拌後反応液を濃縮し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（溶出はクロロホルム：酢酸エ
チル＝1:1次いでクロロホルムアセトン＝1:1）にて精製
し、化合物（26）を淡黄色粉末状固体として121.1mg（7
8.4％）得た。
IR（KBr）cm-1:1780、1710,1610 NMR（δ,CDCl3）:1.39（3H,d,J＝6.1Hz）、2.03（1H,b
s）、3.03−4.39（7H,m）、3.45（3H,s）、4.67（1H,d,
J＝7.4Hz）、5.19（2H,s）、5.23,5.51（2H,AB,J＝39.2
Hz）、7.49（2H,d,J＝8.9Hz）、7.64（2H,d,J＝8.9H
z）、8.20（4H,d,J＝8.9Hz） 次いで上記で得られた化合物（26）121.1mgをTHF11mlお
よび水11mlに溶解し、これに酸化白金48.4mgを加え、３
気圧１時間接触水素添加を行った。理論量の水素吸収
後、反応液をセライト過し、セライト層を少量のメタ
ノールおよび水で洗浄し、液を集め、エーテルで洗浄
した。次いで水層を凍結乾燥し、化合物（27）を黄色粉
末として52.7mg（89.5％）得た。
s）、3.03−4.39（7H,m）、3.45（3H,s）、4.67（1H,d,
J＝7.4Hz）、5.19（2H,s）、5.23,5.51（2H,AB,J＝39.2
Hz）、7.49（2H,d,J＝8.9Hz）、7.64（2H,d,J＝8.9H
z）、8.20（4H,d,J＝8.9Hz） 次いで上記で得られた化合物（26）121.1mgをTHF11mlお
よび水11mlに溶解し、これに酸化白金48.4mgを加え、３
気圧１時間接触水素添加を行った。理論量の水素吸収
後、反応液をセライト過し、セライト層を少量のメタ
ノールおよび水で洗浄し、液を集め、エーテルで洗浄
した。次いで水層を凍結乾燥し、化合物（27）を黄色粉
末として52.7mg（89.5％）得た。
IR（KBr）cm-1:1780、1760 NMR（δ,CD3CD）:1.32（3H,d,J＝6.1Hz）、3.00−5.01
（8H,m）、3.45（3H,s）。
（8H,m）、3.45（3H,s）。
実施例16 実施例６〜15に記載の方法に準じ、化合物（７）および
それぞれ対応するメルカプト試薬を反応させ、次いで水
素添加を行い、目的とするカルバペネム化合物を得た。
それぞれ対応するメルカプト試薬を反応させ、次いで水
素添加を行い、目的とするカルバペネム化合物を得た。
それらの化合物の構造式および物理データを示せば以下
の第１表にまとめられる。
の第１表にまとめられる。
スズトリフレート5.85gを窒素ガス気流下無水THF16mlに
溶解し、−60〜−78℃に冷却後Ｎ−エチルピペリジン2.
03ml及び化合物（40）3.702gの無水THF溶液8mlを加え同
温にて２時間撹拌した。その後−20℃まで昇温し化合物
（２）2.232gの無水THF溶液8mlを加え、さらに０℃まで
昇温し、同温にて２時間撹拌した。反応終了後、反応液
に10％クエン酸50mlを加え、クロロホルム100mlで抽出
し、無水NO2SO4で乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝7:3で溶出）にて精製し、黄色油状物として化
合物（41）を3.91g（90.1％）で得た。
溶解し、−60〜−78℃に冷却後Ｎ−エチルピペリジン2.
03ml及び化合物（40）3.702gの無水THF溶液8mlを加え同
温にて２時間撹拌した。その後−20℃まで昇温し化合物
（２）2.232gの無水THF溶液8mlを加え、さらに０℃まで
昇温し、同温にて２時間撹拌した。反応終了後、反応液
に10％クエン酸50mlを加え、クロロホルム100mlで抽出
し、無水NO2SO4で乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝7:3で溶出）にて精製し、黄色油状物として化
合物（41）を3.91g（90.1％）で得た。
NMR（δ,CDCl3）:0.06（6H,s）、0.86（9H,s）、0.98
（3H,t,J＝7.1Hz）、1.16（3H,d,J＝6.4Hz）、1.73−1.
87（2H,m）、2.90−4.30（5H,m）、4.63（2H,s）、4.93
−5.24（1H,m）、4.63（2H,s）、4.93−5.24（1H,m）、
5.92（1H,bs）、6.40（1H,d,J＝5.1Hz）、7.51（4H,d,J
＝8.9Hz）8.20（4H,d,J＝8.9Hz） IR（KBr）cm-1:1780,1750,1705,1695,1600 実施例18 実施例17で得た化合物（41）500mgの無水アセトニトリ
ル溶液14mlに、窒素ガス気流下、イミダゾール69.4mgを
加え、室温で３時間撹拌後、Mg（O2CCH2COOPNB）2425mg
の無水アセトニトリル溶液9.5mlを加え室温で20時間撹
拌する。次いでアセトニトリルを濃縮し、反応濃縮液に
酢酸エチル30mlを加え、1N−HCl、５％NaHCO3、飽和食
塩水で順次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥後溶媒を留去し
た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフイー（ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝7:3で溶出）にて精製し、微
黄色油状物として化合物（42）を360.5mg（68.9％）得
た。
（3H,t,J＝7.1Hz）、1.16（3H,d,J＝6.4Hz）、1.73−1.
87（2H,m）、2.90−4.30（5H,m）、4.63（2H,s）、4.93
−5.24（1H,m）、4.63（2H,s）、4.93−5.24（1H,m）、
5.92（1H,bs）、6.40（1H,d,J＝5.1Hz）、7.51（4H,d,J
＝8.9Hz）8.20（4H,d,J＝8.9Hz） IR（KBr）cm-1:1780,1750,1705,1695,1600 実施例18 実施例17で得た化合物（41）500mgの無水アセトニトリ
ル溶液14mlに、窒素ガス気流下、イミダゾール69.4mgを
加え、室温で３時間撹拌後、Mg（O2CCH2COOPNB）2425mg
の無水アセトニトリル溶液9.5mlを加え室温で20時間撹
拌する。次いでアセトニトリルを濃縮し、反応濃縮液に
酢酸エチル30mlを加え、1N−HCl、５％NaHCO3、飽和食
塩水で順次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥後溶媒を留去し
た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフイー（ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝7:3で溶出）にて精製し、微
黄色油状物として化合物（42）を360.5mg（68.9％）得
た。
NMR（δ,CDCl3）:0.05（6H,s）、0.84（9H,s）、1.10
（3H,d,J＝6.1Hz）、3.08−3.12（1H,m）、3.70−4.23
（6H,m）、4.53,4.81（2H,AB,J＝37.9Hz）、5.29（2H,
s）、6.12（1H,bs）、7.53（4H,d,J＝8.9Hz）、8.22（4
H,d,J＝8.9Hz） 実施例19 実施例18で得た化合物（42）360.5mgのメタノール溶液1
1.5mlに水1.7mlと濃塩酸0.15mlを加え、室温にて９時間
撹拌した。次いでメタノールを減圧留去して得られた残
留物に水10mlを加え酢酸エチル30mlで抽出した。飽和食
塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥後、溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルクロマトグラフイー（酢酸エチル：クロ
ロホルム＝1:3で溶出）にて精製し、無色固体として化
合物（43）を定量的に得た。
（3H,d,J＝6.1Hz）、3.08−3.12（1H,m）、3.70−4.23
（6H,m）、4.53,4.81（2H,AB,J＝37.9Hz）、5.29（2H,
s）、6.12（1H,bs）、7.53（4H,d,J＝8.9Hz）、8.22（4
H,d,J＝8.9Hz） 実施例19 実施例18で得た化合物（42）360.5mgのメタノール溶液1
1.5mlに水1.7mlと濃塩酸0.15mlを加え、室温にて９時間
撹拌した。次いでメタノールを減圧留去して得られた残
留物に水10mlを加え酢酸エチル30mlで抽出した。飽和食
塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥後、溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルクロマトグラフイー（酢酸エチル：クロ
ロホルム＝1:3で溶出）にて精製し、無色固体として化
合物（43）を定量的に得た。
実施例20 実施例19で得られた化合物（43）296.6mgの無水アセト
ニトリル溶液2.3mlにｐ−ドデシルベンゼンスルホン酸
アジド249.0mgおよびトリエチルアミン0.09mlを加え、
室温で50分撹拌する。次いで溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフイー（酢酸エチルで溶出）にて精
製し白色粉末状固体として化合物（44）293.7mg（94.1
％）を得た。
ニトリル溶液2.3mlにｐ−ドデシルベンゼンスルホン酸
アジド249.0mgおよびトリエチルアミン0.09mlを加え、
室温で50分撹拌する。次いで溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフイー（酢酸エチルで溶出）にて精
製し白色粉末状固体として化合物（44）293.7mg（94.1
％）を得た。
IR（KBr）cm-1:3400,2150,1780,1750,1720 NMR（δ,CDCl3）:1.27（3H,d,J＝6.4Hz）、2.22（1H,b
s）、3.19−3.27（1H,dd,J＝2.2,5.8Hz）、3.97−4.05
（1H,dd,J＝2.2,4.8Hz）、4.08−4.25（1H,m）、4.59,
4.74（2H,AB,J＝21.9Hz）、5.24（1H,d,J＝4.8Hz）。5.
36（2H,s）、6.07（1H,bs）、7.49−8.31（8H,m） 実施例21 実施例20で得た化合物（44）100mgのトルエン2.5ml、酢
酸エチル2.5ml混合溶液にロジウムアセテート1mgを加
え、80℃で１時間撹拌する。次いで溶媒を留去し、化合
物（45）を定量的に得た。
s）、3.19−3.27（1H,dd,J＝2.2,5.8Hz）、3.97−4.05
（1H,dd,J＝2.2,4.8Hz）、4.08−4.25（1H,m）、4.59,
4.74（2H,AB,J＝21.9Hz）、5.24（1H,d,J＝4.8Hz）。5.
36（2H,s）、6.07（1H,bs）、7.49−8.31（8H,m） 実施例21 実施例20で得た化合物（44）100mgのトルエン2.5ml、酢
酸エチル2.5ml混合溶液にロジウムアセテート1mgを加
え、80℃で１時間撹拌する。次いで溶媒を留去し、化合
物（45）を定量的に得た。
IR（KBr）cm-1:1780,1760,1750,1740,1520 NMR（δ,CDCl3）:1.40（3H,d,J＝6.1Hz）、1.83（1H,b
s）、3.69−4.43（4H,m）、4.82（1H,s）、4.63−5.46
（4H,m）、7.52（4H,d,J＝8.9Hz）、8.23（4H,d,J＝8.9
Hz） 実施例22 実施例21で得た化合物（45）58.4mgの無水アセトニトリ
ル溶液2mlに氷冷下ジフエニルリン酸クロライド0.025ml
およびジイソプロピルエチルアミン0.021mlを加え、同
温にて１時間撹拌する。次いでシステアミンの誘導体3
5.0mgおよびジイソプロピルエチルアミン0.027mlを加え
−20℃に２時間撹拌後、反応液を濃縮しシリカゲルクロ
マトグラフイー（クロロホルム：酢酸エチル＝1.1、次
いでクロロホルム：アセトン＝1:1で溶出）にて精製
し、化合物（46）を微黄色油状物として54.0mg（65.4
％）得た。
s）、3.69−4.43（4H,m）、4.82（1H,s）、4.63−5.46
（4H,m）、7.52（4H,d,J＝8.9Hz）、8.23（4H,d,J＝8.9
Hz） 実施例22 実施例21で得た化合物（45）58.4mgの無水アセトニトリ
ル溶液2mlに氷冷下ジフエニルリン酸クロライド0.025ml
およびジイソプロピルエチルアミン0.021mlを加え、同
温にて１時間撹拌する。次いでシステアミンの誘導体3
5.0mgおよびジイソプロピルエチルアミン0.027mlを加え
−20℃に２時間撹拌後、反応液を濃縮しシリカゲルクロ
マトグラフイー（クロロホルム：酢酸エチル＝1.1、次
いでクロロホルム：アセトン＝1:1で溶出）にて精製
し、化合物（46）を微黄色油状物として54.0mg（65.4
％）得た。
NMR（δ，アセトン−d6）:1.34（3H,d,J＝6.1Hz）、2.5
8−4.56（8H,m）、4.75−5.65（6H,m）、6.84（1H,b
s）、7.51−8.29（12H,m） 次いで上記で得られた化合物（46）54.0mgをTHF5.0mlお
よび水5.0mlに溶解し、これに酸化白金21.6mgを加え、
３気圧で１時間接触水素添加を行った。理論量の水素吸
収後、反応液をセライト過し、セライト層を少量のメ
タノールおよび水で洗浄し、液を集め、エーテルで洗
浄する。次いで水層を凍結乾燥し、化合物（47）を黄色
粉末として19.5mg（61.3％）得た。
8−4.56（8H,m）、4.75−5.65（6H,m）、6.84（1H,b
s）、7.51−8.29（12H,m） 次いで上記で得られた化合物（46）54.0mgをTHF5.0mlお
よび水5.0mlに溶解し、これに酸化白金21.6mgを加え、
３気圧で１時間接触水素添加を行った。理論量の水素吸
収後、反応液をセライト過し、セライト層を少量のメ
タノールおよび水で洗浄し、液を集め、エーテルで洗
浄する。次いで水層を凍結乾燥し、化合物（47）を黄色
粉末として19.5mg（61.3％）得た。
IR（KBr）cm-1:1780,1740,1610 NMR（δ,CD3OD＋D2O）:1.34（3H,d,J＝6.1Hz）、6.65−
7.35（4H,m）次に本発明の式Ｉで表わされるカルバペネ
ム化合物の抗菌活性について記す。
7.35（4H,m）次に本発明の式Ｉで表わされるカルバペネ
ム化合物の抗菌活性について記す。
試験方法： 日本化学療法学会標準法［Chemotherapy,vol29,76〜79
（1981）］に準じた寒天平板希釈法にしたがった。すな
わち、被検菌のMueller−Hinton（MH）寒天液体培地37
℃、一夜培養液を約106cells/mlになるようにBuffered
saline gelatin（BSG）溶液で希釈し、ミクロプラン
ターを用い試験化合物含有MH寒天培地に約５μ接種
し、37℃、18時間培養後、被検菌の発育が認められない
最少濃度をもつてMinimuminhibitory concentration
（MIC）とした。
（1981）］に準じた寒天平板希釈法にしたがった。すな
わち、被検菌のMueller−Hinton（MH）寒天液体培地37
℃、一夜培養液を約106cells/mlになるようにBuffered
saline gelatin（BSG）溶液で希釈し、ミクロプラン
ターを用い試験化合物含有MH寒天培地に約５μ接種
し、37℃、18時間培養後、被検菌の発育が認められない
最少濃度をもつてMinimuminhibitory concentration
（MIC）とした。
なお、使用菌株は標準菌株を用いた。
結果： 本発明の式Ｉで表わされるカルバペネム化合物の代表的
なもののMICを示すと第２表にまとめられる。
なもののMICを示すと第２表にまとめられる。
以上の各実施例ならびに抗菌活性試験より、本発明の式
Ｉで表わされるカルバペネム化合物は優れた抗菌作用を
有することがわかる。
Ｉで表わされるカルバペネム化合物は優れた抗菌作用を
有することがわかる。
したがつて、これら化合物は有用な抗菌剤となり得るも
のといえる。
のといえる。
Claims (1)
- 【請求項１】次式I: ［式中、 R1は低級アルキル基を表わし、R2はジ（アルコキシカル
ボニルアルキル）アミノ基及びアミノアルキルカルボニ
ルアミノ基のいずれかで置換された低級アルキル基であ
り、該置換基はさらにアミノ基もしくはカルバモイルア
ルキル基で置換されていてもよく、R3は水素原子または
カルボキシル保護基を表わす］ で示される（1R）−１−置換カルバペネム−３−カルボ
ン酸誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61315445A JPH0717644B2 (ja) | 1986-12-29 | 1986-12-29 | （１ｒ）−１−置換カルバペネム−３−カルボン酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61315445A JPH0717644B2 (ja) | 1986-12-29 | 1986-12-29 | （１ｒ）−１−置換カルバペネム−３−カルボン酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63170378A JPS63170378A (ja) | 1988-07-14 |
| JPH0717644B2 true JPH0717644B2 (ja) | 1995-03-01 |
Family
ID=18065453
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61315445A Expired - Fee Related JPH0717644B2 (ja) | 1986-12-29 | 1986-12-29 | （１ｒ）−１−置換カルバペネム−３−カルボン酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0717644B2 (ja) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0160876A1 (en) * | 1984-04-23 | 1985-11-13 | Merck & Co. Inc. | 1-Hetero-6-/1-Hydroxyethyl/-2-SR8-1-carbadethiapen-2-EM-3-carboxylic acids |
| JPS62212388A (ja) * | 1986-03-14 | 1987-09-18 | Nippon Redarii Kk | （１ｒ）−１−置換カルバペネム−３−カルボン酸誘導体 |
-
1986
- 1986-12-29 JP JP61315445A patent/JPH0717644B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63170378A (ja) | 1988-07-14 |
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