JPS62255493A - ４―置換アゼチジノン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、（ＩＲ）−１−置換力ルバペネム−３−力ル
ボン酸誘導体ならびに該化合物の製造方法に係り、詳細
にはカルバペネム系抗生物質として有用な、１位にヘテ
ロ原子置換分を導入した新規（ＩＲ）−１−窒素原子置
換力ルバペネム−３−カルボン酸誘導体に関する。 （従来の技術とその問題点） 従来、種々の抗菌活性を目的として式［ＡＩで代表され
るカルバー２−ペネム−３−カルボン酸を基本骨格とす
るカルバペネム系抗生物質が提案されてきており、例え
ば置換基をもたない化合物（基本骨格自体）［ジャーナ
ル・オン・アンチバイオティックス（Ｊ、ａｎｔｉｂｉ
ｏｔｉｃｓ）　　３５　（８）、８５３（１９８２）、
ＪＡＣＳ里（２５）　、　８００Ｂ　（１９７８）等１
．２位に置換基を有する化合物［テトラヘドロン・レタ
ーズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）　　
２１．２０１３（１９７８）等１．８位に置換基を有す
る化合物［ＪＡＣＳ所（２５）、８００４　（１９７８
）等１．２位及び６位に置換基を有するチェナマイシン
系の化合物［特開昭５３−８７３９０号、特開昭５８−
３２８７９号等１等の多数の化合物が提供されている。 これら化合物はいずれもある程度の抗菌活性を有してい
るが、基本的にはカルバペネム骨核の１位には何の置換
基をもたない化合物である。 一方、１位に置換基を有する化合物としては、１位にア
ルキル基、シクロアルキル基、アシル基、アルコキシカ
ルボニル基、シアノ基等の置換基を１〜２個有する化合
物（特開昭５５−１３１３５８１３号、５９−１３０８
８４号、５９−５１２８８号、５７−９３９８１号、５
９−８４８８７号等〕が報告されている。これらのうち
で、例えば１位にβ−配置のメチル基を有する　（１旦
、５互、６５）−２−（２−Ｎ、　Ｎ−ジメチルアミノ
−２−イミノエチル千オ）−８−［（ＩＲ）−１−ヒド
ロキシエチル［−１−メチルカルバ−２−ペネム−３−
カルボン酸は、カルバペネム系抗生物質に共通の弱点で
ある腎デヒドロペプチダーゼによる分解不活化に対する
抵抗性が著しく改善された優れた抗生物質として知られ
ている　【ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ
ｓ）、姐（１）　、　２９　（１９８４）］。 しかしながら、１位に種々の置換基がへテロ原子を介し
て置換されたカルバペネム系抗生物質は優れた抗菌活性
が期待されるものの、いままで積種菌には検討されてい
ない未開拓の分野の化合物であり、その製造方法につい
てもあまり詳細には開発されていない。 最近に至り、１位に種々のへテロ原子を介した置換基を
有するカルバペネム系抗生物質が提案されているが（特
開昭ｆ３０−２３３０７７号）、該公報には非常に包括
的な化合物が一般的に開示されでいるのみであって、特
に本発明が目的とする１位の立体的な点については何ら
言及しているものではない、またそこに開示されている
製造方法を検討してみると１位置換基の導入は置換反応
によるものであり、したがってその立体化学はα、βの
混合物としてしか得ることのできない製造法に関するも
のであり、効果が優れたものであるとされるβ配置、す
なわち林装置の化合物を選択的に得る手段は何ら明記さ
れているものではない。 （発明の目的） 本発明は、強力な抗菌作用、β−ラクタマーゼ阻害作用
等が期待される上述の如き従来何ら検討されていなかっ
た１位がβ配置を有する窒素原子を介して置換されたカ
ルバペネム系抗生物質ならびにこれら化合物、すなわち
カルバペネム骨格の１位がβ配置を有する化合物の選択
的な製造方法を提供することにある。 ところで本発明者らは本発明が目的とするカルバペネム
系抗生物質の重要な合成出発化合物とな（式中、Ｘはへ
テロ原子を表わし、ＲｂおよびＲＣは有機置換残基を表
わす） で表わされる化合物、すなわちアゼチジノン骨格の３位
ならびに４位の置換分がそれぞれ互の立体配置を有し、
かつ３位のヒドロキシエチル基および４位の１−置換力
ルボニルメチル基の不斉炭素がそれぞれ旦装置を有する
化合物を、立体選択的に製造し得る方法を確立し特許出
願を行なっている（特願昭１１ｔＯ−２８９４１７号）
。 今回本発明者らは上記式■で表わされる化合物のうち特
にｘＣとして置換アミン基である化合物を原料として選
択し、その置換基：　ＸＲＣは旦装置を保持したままの
所望の１−置換力ルバベネム−３−カルボン酸誘導体を
得る合成法を検討し、その結果本発明を完成させたので
ある。 （目的を達成するための手段） しかして本発明は次式Ｉ： （式中、Ｒ１は置換アミン基を表わし、Ｒ２は非置換も
しくは置換アルキル基または複素環基を表わしＲ３は水
素原子またはカルボキシル保護基を表わす） で表わされる（ＩＲ）−１−置換力ルバペネム−３−カ
ルボン酸誘導体を提供するものである。 また本発明は上記式１で示される（ＩＲ）−１−置換力
ルバペネム−３−カルボン酸誘導体の製造方法を提供す
るものであり、該製造方法は：次式■： （式中、Ｒ１は置換アミン基を表わし、Ｒ３はカルボキ
シル保護基を表わす） で表わされる（ＩＲ）−１＝置換−２−オキソ−カルバ
ペネム−３−カルボン酸化合物を、 式：ＲａＸ（式中、Ｒａは脱離基、好ましくはアシル基
を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす）で表わされるア
シル化剤またはその反応性誘導体と反応させ１次式■： （式中　Ｒ１、Ｒ３およびＨａは前記定義と同一）で表
わされる化合物となし、次いで塩基の存在下に式：　Ｒ
２５）［（式中、Ｒ２は非置換もしくは置換アルキル基
または複素環基を表わす）で表わされるメルカプト試薬
と反応させ、Ｒ３がカルボキシル保護基の場合は更に該
保護基を除去することからなる方法である。 更に本発明は前記式■で表わされる（ＩＲ）−１−ｆｉ
換−２−オキソ−カルバペネム−３−カルボン酸化合物
ならびにその製造法をも提供するものであ（式中、Ｒ１
は置換アミン基を表わし、Ｒ４は水酸基の保護基を表わ
し、Ｒ５は水素原子、低級アルキル基、アリール基また
はアラルキル基を表わす）で表わされるアゼチジン−２
−オン誘導体を、イミダゾールの存在下、 式：　（Ｒ３００ＣＣＨ２ＧＯ２）２Ｍｇ　（式中、Ｒ
３はカルボキシル保護基を表わす）で表わされるマグネ
シウムマロネート化合物と反応させ次式Ｖ： （式中、Ｒｔ、　Ｒ３およびＲ４は前記定義と同一）で
表わされる化合物となし、次いでＲ４の保Ｘｆｔ２＆を
脱離し次式■： （式中、Ｒ１およびＲ３は前記定義と同一）で表わされ
る化合物とし、得られた式■の化合物を塩基の存在下に
アジド化合物と処理し次式■で表わされるジアゾ化合物
となし、金属触媒の存在下に環化反応を行なうことから
なるものである。 上述の如く提供する本発明を、理解容易ならしめるため
に化学反応式で示せば次のようにまとめられる。 （上記反応式中容置換基の定義は前記と同一）注二カッ
コ内の符号は工程の符号を示す。 上記の反応式で提供される本発明の特徴は、出発化合物
として式■で表わされる化合物にすでに望む立体配置が
保有されたものを選択し、その立体配置を保持したまま
目的とする式１で表わされる　（ＩＲ）−１−置換力ル
バペネム−３−カルボン酸へ誘導する点にある。 そして、これら立体配置を保持したままでの製造方法は
従来なんら検討のされていなかった新規なものであり、
したがって本発明は新規な式１ならびに■で表わされる
化合物を提供するものである。 （作用） 本明細書において、「置換アミノ基」とはモノ置換また
はジ置換アミン基を意味し、該置換アミン基の置換基と
しては後記する低級アルキル基あるいはアミノ基保護基
を例示することができる。 この場合のアミノ保護基としては例えばペプチド化学等
でアミノ基の保護基として通常用いられているものが包
含されるが、好ましくはフタロイル基、ベンジルオキシ
カルボニル基、ｔ−ブトキシヵルポニル基等が挙げられ
る。 「低級アルキル基」は直鎖状又は分岐鎖状のいずれであ
ってもよく、好ましくは１〜６個の炭素原子を有するこ
とができ、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、
ｔｅ　ｒ　ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、インペンチル、
ｎ−ヘキシル、イソヘキシル基等カ包含される。 また「置換アルキル基」としては上記の低級アルキル基
に種々の置換基が置換されたアルキル基を意味し、その
ような置換基としては、アミン、置換アミノ、アミジノ
、イミノ、グアニジノ、グアニジニウム、スルファモイ
ル、ウレイド、アミド、メルカプト、アルキルチオ 上げることができる。 更に置換アルキル基としては、次に説明する「複素環基
」で置換されたアルキル基であっても良い。 また「複素環基」とはへテロ原子として酸素、窒素、硫
黄原子の少なくとも１個を含有する芳香族あるいは脂肪
族複素環基を意味し，例えば、フリル、フルフリル、チ
ェこル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピペリ
ジル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、チアゾリル
、オキサシリル、チアジアゾリル、トリ７ゾリル、テト
ラゾリル等を挙げることができ、これらのものは前記し
た如くメチレン鎖を介して結合していても良い。 更に環炭素原子には前述した置換基があっても良い。 「カルボキシル保護基」としては、例えばエステル残基
を例示することができ、かかるエステル残基としてはメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−、ｉ
ｓｏ−、５ｅＣ−、　ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル
エステル等の低級アルキルエステル残基、ベンジル、ｐ
−ニトロベンジル、０−ニトロベンジル、ｐ−メトキシ
ベンジル等のアラアルキルエステル残基、アセトキシメ
チル、プロピオニルオキシメチル、ｎ−、ｉｓｏ−、ブ
チリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル等の低級
脂肪族アシルオキシメチル残基である。 「アリール基」は単環式又は多環式のいずれであっても
よく、さらに環上に１個もしくはそれ以上の低級アルキ
ル基を有してもよく、例えば、フェニル、トリル、キシ
リル、α−ナフチル、β−ナフチル、ビフェニリル基等
が包含される。 「アラルキル基」はアルキル基が上記低級アルキル基で
あり且つアリール基が上記の意味を有するアリール置換
アルキル基であり，具体的には、ベンジル、フェネチル
、α−メチルベンジル、フェニルプロピル、ナフチルメ
チル基等が例示することができる。 ざらにＲ４で示される「水酸基の保護基」としては、例
えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、　　ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリル、ジフェニル−ｔｅｒｔ−ブ
チルシリル等のシリル基：ベンジルオキシカルボニル基
；ｐーニトロベンジルオキシカルボニル、０−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル等の置換ベンジルオキシカルボ
ニル基；その他通常使用される水酸基の保護基が挙げら
れる。 したがって、本発明は式１で表わされる　（ＩＲ）−１
−Ｉｔ換カルバペネム−３〜力ルボン酸誘導体として、
また、式■で表される化合物としては、例えば上記の置
換基が適宜置換された種々の化合物を提供するものであ
る。 以下に本発明の製造方法を前出の化学反応式における各
工程の説明により詳細に説明する。 ：１」：　本工程は、先に本発明者が提案（特願昭８０
−２８９４１７号）により製造される式■で表わされる
アゼチジン−２−オン誘導体を、イミダゾールの存在下
式：　（Ｒ３００ＣＨ２Ｃ：０２）　２Ｍｇで表わされ
るマグネシウムマロネート化合物と反応させ、式Ｖで表
わされる化合物を得る工程である。 反応は好ましくは不活性有機溶媒中で行なわれ、例えば
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル系溶媒；トルエン、キシレン、シクロヘキサン等の炭
化水素系溶媒、ジクロルメタン、クロロホルム等のハロ
ゲン化炭化水素系溶媒；アセトニトリル等などを挙げる
ことができるが、特にアセトニトリルが好適に使用され
る。 反応温度は厳密に制限されるものではなく、使用する出
発原料等に応じて広範に変えることができるが、一般に
は約０℃ないしほぼ１００℃程度、好ましくは室温付近
の比較的低温が使用される。 式■の化合物に対するマグネシウムマロネート化合物の
使用量はほぼ等モル量が使用され、反応は５０時間程度
、好ましくは２０時間程度で完了する。 なお、使用するマグネシウムマロネート化合物としては
、パラニトロベンジルマグネシウムマロネート、ベンジ
ルマグネシウムマロネート、メチルマグネシウムマロネ
ート等を挙げることができるが、なかでもパラニトロベ
ンジルマグネシウムマロネートを用いるのが好ましい。 二■」二　本工程は、工程Ａで得られた式Ｖの化合物に
おいてＲ４で示される水酸基の保護基を脱離させる工程
である６例えば　Ｒ４がｔ−ブチルジメチルシリル基の
ようなトリオルガノシリル基である保護基の除去はＶを
メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなどのような溶媒中で、塩酸、硫酸、酢酸などのよ
うな酸の存在下、０〜１００℃の温度で０．５〜１８時
間酸性加水分解することにより実行される。（“トリオ
ルガノシリル゛の用語はより好ましくは１〜６個の炭素
原子ヲｔｙつアルキル基、フェニル基及びフェニルアル
キル基から独立に選ばれる有機化合物部分を包含する。 ） かかる工程により、目的とする式■で表わされる化合物
を定量的に得ることができる。 二１」」　かくして工程Ｂで得られた式■で表わされる
化合物を、塩基の存在下に前記工程Ａで使用し得る不活
性有機溶媒中アジド化合物と処理し、目的とするジアゾ
化合物■を得る。 使用されるアジド化合物としては、ｐ−カルボキシベン
ゼンスルホニルアジド、トルエンスルホニルアジド、メ
タンスルホニルアジド、ドデシルベンゼンスルホニルア
ジドなどのようなアジドを挙げることができ、塩基とし
ては、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルアミンの
ような塩基を例示することができる。 反応は、好ましくはトリエチルアミンの存在下アセトニ
トリル中、ｐ−）ルエンスルホニルアジドを加え、０〜
１００℃、好ましくは室温で１〜５０時間処理すること
により、高収率で目的とする式■のジアゾ化合物を得る
ことができる。 ：１」二　本工程は工程Ｃで得られたジアゾ化合物■を
環化し、化合物■とする工程であるが、例えば■をベン
ゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、シクロヘキサン
、酢酸エチル、ジクロルメタンなどのような不活性溶媒
、好ましくはトルエン中で２５〜１１０℃の温度　で１
〜５時間、ビス（アセチルアセトナト）　Ｃｕ　（ＩＩ
）　；　　（Ｃｕ（ａｃａｃ）２　）、ＣｕＳＯ４、銅
粉末、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４　、ロジウムオクタノートま
たはＰｄ（ＯＡｃ）４のような金属アセテート触媒の存
在下で処理することにより実行される。一方別の方法と
して、環化工程は■をベンゼン、ジエチルエーテルなど
のような溶媒中で０〜２５℃の温度で　０．５〜２時間
パイレックスフィルター　（波長は３００ｎ層より大）
を通して照射することにより実行することができる。 また、得られた化合物ＨにおいてＲ３がカルボキシル保
護基を有する化合物の脱保護は、次の工程と同時に除去
し、Ｒ３が水素原子である化合物を得ることができる。 二丘エユ」二　上記の工程で製造された式ＩＩで表わさ
れる（ＩＲ）−１−ｆｉ換−２−オキソ−カルバペネム
−３−カルボンｆ１１１誘導体をアシル化剤ＲａＸでア
シル化し、次いでアシル基Ｒａ　ｔ−Ｒ２５で置換させ
て、目的とする式１で表わされる（ＩＲ）−１−置換カ
ルバペネムー３−カルボン酸へ導び〈工程である。 すなわち、アシル基Ｒａを導入する■から■への工程Ｅ
はｐ−）ルエンスルホン酸無水物、ｐ−ニトロフェニル
スルホンｍｓ水物、２，４．６−ドリイソプロビルフエ
ニルスルホン酸無水物、メタンスルホン酸無水物、トリ
フルオロメタンスルホン酸無水物、ジフェニルクロロリ
ン酸、トルエンスルホニルクロリド、ｐ−ブロモフェニ
ルスルホニルクロリドなどのうようなアシル化剤Ｒａ　
Ｘにより二環性化合物をアシル化することにより実行さ
れる。 ここで、Ｒａはトルエンスルホニロキシ基、ｐ−ニトロ
フェニルスルホニロキシ基、ベンゼンスルホニロキシ基
、ジフェニルホスホリル基及びその他の通常の方法で導
入され、また当該技術分野でよく知られている脱離基の
ような相当する脱離基である。具体的には脱離基Ｂａを
導入する上のアシル化はメチレンクロリド、アセトニト
リルまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中で、ジ
イソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、４−ジ
メチルアミンピリジンなどのような塩基の存在下で、　
−２０〜４０℃の温度で、０．１〜５時間反応する。化
合物■の脱離基Ｈａはまた、ハロゲン原子であることも
できる。ハロゲン脱離基は■を、Ｐｈ５ＰＣ：１２　、
　Ｐｈ５ＰＢｒ２　、　（Ｐｈ１）３ＰＢｒ２　、オキ
ザリルクロリドなどのようなハロゲン化剤とジクロルメ
タン、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどのよう
な溶媒中でジイソプロピルエチルアミン、トリエチルア
ミンまたは４−ジメチルアミノピリジンなどのような塩
基の存在下で処理することにより導入される。 次いで、■から■への変換は、例えば■をテトラヒドロ
フラン、ジクロルメタン、ジオキサン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ヘキ
サメチルホスホラミドなどのような溶媒中で、はぼ当量
から過剰のメルカプト試薬Ｒ２５Ｈ存在させ、炭酸水素
ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミンなどのような塩基の存在下で一４
０〜２５°Ｃで３０分〜２４時間処理することにより行
なわれる。 かくして、式１においてＲ３がカルボキシル保護基で置
換された化合物を得ることができる。 このカルボキシル保護基を除去し、遊離のカルボン酸を
得るのは、ンルポリシスまたは水素添加のような通常の
方法により実行される。すなわち、脱保護基の条件は次
の通りである。典型的には、１中Ｒ３がカルボキシル保
護基の化合物はｐＨ７のモルホリノプロパンスルホン醜
−水酸化ナトリウム緩衝液、ｐＨ７リン酸塩緩衝液、リ
ン酸二カリウム、重炭醜ナトリウムなどを含むテトラヒ
ドロ２ラン−水、テトラヒドロフラン−エタノール−水
、ジオキサン−水、ジオキサン−エタノール−水、ｎ−
ブタノール−水などのような溶媒中で、１〜４気圧の水
素気圧下で酸化白金、パラジウム−活性炭、水醜化パラ
ジウムー活性炭などのような触媒の存在下、０〜５０℃
の温度で０．２５〜４時間処理して目的とするＩが作ら
れる。Ｒ３が０−ニトロベンジル基のような基である場
合、例えば光分解もまた脱保護基に用いることができる
。 以上の如く、本発明はすでにカルバペネム骨格の１位が
旦装置の置換アミノ基を選択的に製造し得るものであり
、従来の方法がラセミ体でしか製造し得なかった点を考
慮すると特に優れた製造方法ということができる。 かくして製造される本発明の式１で表わされる（ＩＲ）
−１−置換カルバペネム−３−カルボン酸誘導体は、デ
ヒドロペプチダーゼとして知られている腎酵素による攻
撃に対して安定であり、かつその抗菌作用も優れたもの
である。 （実施例） 以下に本発明を実施例により更に説明するが。 これに限定するものではない。 なお、実施例中の記号ＺおよびＰＮＢは以下の基を表わ
す。 Ｚ：ベンジルオキシカルボニル基 ＰＮＢ　：パラニトロベンジル基 スズトリフレート１２．７５ｇ（３０，５ｍＭ）を無水
テトラヒドロフラン５０１に溶解し、この溶液にＮ−エ
チルピペリジ７４．４１ｍ１（３２，２ｓＭ）オよび化
合物（２）　８．３４ｇ（２３，７＋ｓに）の無水テト
ラヒドロフラン溶液２５１を加え、室温にて１時間攪拌
しエルレートを生成させた０次いで、上記反応溶液に化
合物（１）　４．８８ｇ（１８，９ｍＭ）の無水テトラ
ヒドロフラン溶液２５１を加え、室温にて０．５時間攪
拌した後、　０．１１４リン酸緩衝液２０ｍ１およびエ
ーテル２０１を加え同温にて５分間攪拌した。沈殿物を
セライト濾過で除き、濾液をＩＮ−ＭＣＩ、Ｈ２Ｏおよ
び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶
媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
イー（溶出液：クロロホルム：アセトン＝　９５　：　
５）にて精製し、黄色油状物（３）　ヲ５．８８８（ｆ
ｌｏ、ｏ＄）得た。 実施例２　：　　（３Ｓ、４Ｓ）−３−［（ＩＲ）−１
−ｔ−ブチルジメチルシロキシエチル１−４−［（ＩＲ
）−１−（Ｎ−メチルートベンジルオキシカルボニル）
アミノ−３−パラニトロベンジルオキシ力ルポニル−２
−オキソプロピル］−２−アゼチジン−２−オン（４） 化合物（３）５１８．３　ｇ（０，８９ｍＭ）およびイ
ミダゾール１２２．５ｍｇ　（１，８ｍＭ）をアセトニ
トリル１０ｍ１に溶解。 アルゴンガス雰囲気下に室温にて４５分間攪拌する、次
いでパラニトロベンジルマグネシウムマロネート４７７
．２ｍｇ（０，８７ｍＭ）のアセトニトリル懸濁液１０
１を加え、６０℃で３．５時間攪拌する。アセトニトリ
ルを留去し、残渣に酢酸エチル２０１を加え、ｌＮ−Ｈ
Ｃｌ、　Ｈ２Ｏ、５＄ＮａＨＣＯ３、および飽和食塩水
ニテ洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
後、カラムクロマトグラフィー（溶出液　酢酸エチル）
で精製し、微黄色油状の化合物（４）１７７．５＋ｏｇ
（３１，８＄）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ　：　０．０５（８Ｈ，
ｓ）、　０．８８（９Ｈ，ｓ）。 １．２６（３Ｈ，ｄ、　Ｊ”８．５Ｈｚ）、　２．８３
−３．０８（２Ｈ，ｍ）、　２．９５（３Ｈ，ｓ）、　
３．５５（２Ｈ，ｓ）、　４．０３−４．５０（３Ｈ，
ｍ）、　５．１６（２Ｈ，ｓ）、　５．２３（２Ｈ，ｓ
）、　５．８９（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、　７．３５（５Ｈ
，ｓ）、　７．５０（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−８，９Ｈｚ）、
　８．２５（２Ｈ，ｄ。 Ｊ雪８．９Ｈｚ）。 実施例３　：　　（３Ｓ、４Ｓ）−３−［（ＩＲ）−１
−ヒドロキシエチル］−４−［（ＩＲ）−１−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−パ
ラニトロベンジルオキシ力ルポニル−２−オキソプロピ
ル］−アゼチジン−２−オン（５） 実施例２で得た化合物（４）　５９１．９■ｇ　（０，
！３４４ｓＭ）をメタノール５．６１と水２．８１の混
合液に溶解し、濃ＨＣＩ　０．２４ｍ１を加え室温で１
時間攪拌する０次いでメタノールを減圧留去し得られた
残留物に水１０＋＊Ｉを加え酢酸エチル３０ｍ１で抽出
する。飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥後
、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー　（
溶出液・酢酸エチル）で精製し、微黄色油状の化合物（
５）　ヲ３５９．８ｍｇ（７４，３％）得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ　；　１．３０（３Ｈ，
ｄ、　Ｊ−７Ｈｚ）、２．９０−３．０７（ＩＨ，ｍ）
、　３．００（３Ｈ，ｓ）、　３．４５−３．８５（２
Ｈ，ｍ）。 ４．００−４．３０（２Ｈ，ｍ）、　４．３７−ｔ、５
３（ＬＨ，ｍ）、　５．２０（２Ｈ。 ｓ）、　５．２８（２Ｈ，ｓ）、　８．２０（ＩＨ，ｓ
）、　７．４０（５Ｈ，ｓ）。 ７．５３（２Ｈ，ｄ、Ｊ−８，５Ｈｚ）、　８．２８（
２Ｈ，ｄ、　Ｊ−８，５Ｈｚ）実施例４　：　　（３Ｓ
、４Ｓ）−３−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−
４−［（ＩＲ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル）アミノ−３−ジアゾ−３−パラニトロベ
ンジルオキシ力ルポニル−２−オキソプロピル】−７ゼ
チジンー２−オン（６） 実施例３で得た化合物（５）４０３．７ｍｇ　（０，７
８７＋ｓＭ）、パラトルエンスルホニルアジド１８６１
ｇ（０，９４３ｍＭ）とをアセトニトリル３ｍｌに溶解
し、これに室温でトリエチルアミン０．１２ｍ１（０，
８８７ｍＭ）を加え、４５分間攪拌する０次いでアセト
ニトリルを減圧留去し酢酸エチル３０１を加え、飽和食
塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
し、カラムクロマトグラフィー（溶出液　クロロホルム
−酢酸エチル１／１）で精製し微黄色粘稠油状物として
化合物（８）　２４９．０ｍｇ（５８，７％）ヲ得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ　：　１．１０（３Ｈ，
Ｊ＝ＥＩＨｚ）、　２．９０−３．１０（４Ｈ，脂）、
　　４．０３−４．２５（２Ｈ，ｍ）、　　５．０５−
５．２３（３Ｈ，ｍ）、５．３０（２Ｈ，ｓ）、　５．
９０．ｆ３．１３（ＬＨ，ｂｓ）、７．３５（５Ｈ，ｓ
）。 ７．５０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、　８．２３（
２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．７）実施例　５　：　　（ＩＲ，５
Ｓ、ＢＳ）−２−オキソ−８−［（ＩＲ）−１−ヒドロ
キシエチルｌ−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル）アミンカルバペナム−３−カルポン酸バラ
ニトロベンジルエステル（７）実施例４で得た化合物（
６）　１９．９ｍｇ　（３，８！９Ｘ１０−”鱈）、触
媒量のロジウム（ＩＴ）オクタノエートにトルエン０．
５＋ａｌを加え８０℃で３０分攪拌した後トルエンを減
圧留去し、残留物について分取用薄層クロマト板を用い
て精製し、化合物（７）を７．５ｍｇ（４０２）得た。 ＩＲ（ＣＯＣｌ２）ｃｍ−１：　１７７０．１６９５゜
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ　ｐｐｍ、　　１．３５（３Ｈ
，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　３．００（３Ｈ，ｓ）、　３
．２５−３．４０（ＩＨ，ｍ）、　３．１３２−４．０
７（ＩＨ，ｍ）。 ４．２０−４．４０（ＩＨ，ｍ）、　４．８２（１Ｍ、
　ｓ）、　５．０８−５．４０（５Ｈ。 ｍ）、　７．５３（５Ｈ，ｓ）、　７．５７（２Ｈ，ｄ
、Ｊ−７，５Ｈｚ）、　８．２５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．
５Ｈｚ）。 実施例８　：　　（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ）−２−（２−ピ
リミジルチオ）−６−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−（Ｎ−メチルートベンジルオキシカルボニル
）アミノカルバペネム−３−カルボン酸バラニトロベン
ジェステル（８）実施例５で得た化合物（７）２０．０
ｍｇ（３，９１Ｘ　１０−２ｍＭ）をアセトニトリル０
．２ｍＭに溶解し、０℃で攪拌、その中にジフェニルリ
ン酸クロリド０．００９ｍ１（４，４３ＸＩＯ−２ｍＭ
）　、ジイソプロピルエチルアミン０．００８＋５ｌ（
３，８７Ｘ　１０−２ｍＭ）を順次加え、２時間攪拌す
る。その後Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０．２１に懸
濁した２−メルカプトピリミジン４．６ｍｇ　（４，０
８Ｘ１０’ｍＭ）　、ジイソプロピルエチルアミン０．
０７ｍ１（４，２４Ｘｌ０−２腸Ｍ）を加え０℃で３０
分、その後室温で２０時間攪拌し、酢酸エチルで抽出、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を留去し、分取用薄層クロマト板を用いて精製し化合
物（８）　４ｍｇ　（２１２）を得た。 ＩＲ（ＣＯＣｌ２）ｃｍ−１：　　１７５０．１７２Ｏ
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δｐｐ腸：　１，３０（３Ｈ，ｄ
、　Ｊ−７Ｈｚ）、　２．９０（３Ｈ，ｓ）、　　２．
８７−３．１３（ＩＨ，ｍ）、　　３．６５−４．３３
（３Ｈ，ｍ）。 ４．８７−５．３０（５Ｈ，ｍ）、　７．２３−７．５
７（８Ｈ，ｍ）、　８．１５（２Ｈ。 ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　８．７７（２Ｈ，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ
）。 実施例７　：　　（５Ｓ、ＢＳ）−（ＩＲ）−１−（Ｎ
−メチル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２
−（２−ピリミジルチオ）−１１ｉ−［（ＩＲ）−１−
ヒドロキシエチル１−カルバペネム−３−カルボン酸（
８） 実施例８で得た化合物（８）と５ｚパラジウムーソ素と
をテトラヒドロフラン−水混液中、　３気圧の水素下８
時間振とう後、テトラヒドロフランを減圧留去しエーテ
ルで洗浄し、水層を凍結乾燥し、微黄白色粉末として化
合物（９）を得た。 実施例８　：　　（ＩＲ，５Ｓ、＄５）−２−オキソ−
６−［（ＩＲ）−ヒドロキシエチル］−１−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノカルバペナ
ム−３−カルボン酸（１０） ｐ 実施例５で得た化合物（７）を用い、実施例７と同様の
操作を行ない得た。 実施例９　：　（３Ｓ、４Ｓ）−３−［（ＩＲ）−１−
ｔ−ブチルジメチルシロキシエチル］−４−［（ＩＲ）
−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（４Ｓ−エチ
ル−１，３−チアゾリジン−２−チオン−３−イルカル
ボニルメチル）−アゼチジン−２−オン（１１） 国 実施例１に記載の方法に準じ、スズトリフレート、化合
物（１）および対応する１、３−チアゾリジン−２−千
オン化合物を用い同様反応を行ない、目的とする化合物
（１１）を得た。 実施例１０　：　　（３Ｓ、４Ｓ）−３−［（ＩＲ）−
１−ｔ−ブチルジメチルシロキシエチル］−４−［（Ｉ
Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−パラ
ニトロベンジルオキシ力ルポニル−２−オキソプロピル
］−２−アゼチジン−２＝オン（１２） 実施例９で得た化合物（１１）を用い、実施例２に記載
の方法に準じ５０℃にて３時間反応を行ない、目的とす
る化合物（１２）を３１．８％の収率で得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ　ｐｐｍ：　０．０？（６Ｈ，
ｓ）、　０．８８（６Ｈ，ｓ）。 １．１８（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　２．９０−３．
０３（ＩＨ，３１）、　３．８３（２Ｌ　ｓ）、　４．
００−４．３０（ＩＨ，ｍ）、　５．１３−５．３０（
４Ｈ，ｍ）。 ５．８６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　８．３０（ＩＨ
，ｂｓ）、　？、３５（５Ｈ，ｓ）。 ７．５０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、　８．２３（
２Ｈ，ｄ、Ｊ−８，８Ｈｚ）。 実施例１１　：　（３Ｓ、４Ｓ）−３−［（ＩＲ）−１
−ヒドロキシエチル］−４−［（ＩＲ）−１−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−３−バラニトロベンジルオキ
シ力ルポニル−２−才キソプロピル１−７ゼチジンー２
−オン（１３）実施例！０で得た化合物（１２）を実施
例３に記載と同様の反応に付し、目的とする化合物（１
３）を９８．８２の収率で得た。 Ｎ１４Ｒ（ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ：　１．２３（３Ｈ，
ｄ、　Ｊ＝６．２Ｈｚ）、　２．９５−３．１５（ＩＨ
，ｍ）、　３．７３（２Ｈ，ｓ）、　４．０Ｅｉ−４，
２８，４，５０−４，７３（２Ｈ，ｍ）、　５．１３（
２Ｈ，、ｓ）、　５．２２−５．３８（３Ｈ，ｍ）。 ５、＄０．８．２３（Ｉ）Ｉ、　ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）、　
Ｅｉ、４Ｂ、６．５３（ＩＨ，ｓ）。 ７．３３（５Ｈ，ｓ）、　７．５０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９
Ｈｚ）、　８．２２（２Ｈ，ｄ。 Ｊ＝９Ｈｚ）　。 実施例１２　：　（３Ｓ、４Ｓ）−３−［（ＩＲ）−１
−ヒドロキシエチル］−４−［（ＩＲ）−１−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−３−ジアゾル３−パラ二トロ
ベンジルオキシ力ルポニル〜２−オキソプロピルｊ−７
ゼチジンー２−オン実施例１１で得た化合物（１３）を
実施例４に記載と同様の反応させ、目的とする化合物（
！４）を９５．Ｏｇの収率で得た。 ＩＲ（ＣＨＣＩ３）ｃ層−ｔ、　２１６０．１７８０．
１？２０，１１３５０゜ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ
：　１．２９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５．８Ｈｚ）、　２．
８５（ＩＨ，ｂｒ）、　３．１３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４
．５Ｈｚ）、　４．０３−４．３０（２Ｈ，＋＊）、　
　５．０８（２Ｈ，ｓ）、　５．３８（２Ｈ，ｓ）、　
　５．８２（ＩＨ。 ｄｄ、Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ）、　ｆｌ、１０（ＩＨ
，ｄ、Ｊ−９，０Ｈｚ）、　　８．１３（ＩＨ，ｂｓ）
、　７．３３（５Ｈ，ｓ）、　７．５３（２Ｈ，ｄ、Ｊ
＝！３．０Ｈｚ）。 ８．２８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝ｉａ、０Ｈｚ）。 実施例１３　：　（ＩＲ，５Ｓ、８９）−２−オキンー
８−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−１−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノカルバベナム−３−カルボン
酸バラニトロベンジルエステル（１５） 実施例１２で得た化合物（１４）を実施例５と同様に反
応させ、化合物（１５）を５ｏｚの収率で得た。 ＩＲ（ＣＨＣＩ３）ｃｍ−１：　１７５０，１７０５゜
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ：　１．１３（３Ｈ，ｄ
、　Ｊ＝８．０Ｈｚ）、　３．１５（ｆｆ（、ｄｄ、Ｊ
−８，（１，２，５Ｈｚ）、　４．１０（３Ｈ，ｍ）、
　４．！９０（ＩＨ。 ｓ）、　５．２０（５Ｈ，ｍ）、　７．３２（５Ｈ，ｓ
）、　７．８３（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−９Ｈｚ）、　８．３
０（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は置換アミノ基を表わし、Ｒ＾２は非置
   換もしくは置換アルキル基または複素環基を表わし、Ｒ
   ＾３は水素原子またはカルボキシル保護基を表わす） で表わされる（１Ｒ）−１−置換カルバペネム−３−カ
   ルボン酸誘導体。
2. （２）次式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１は置換アミノ基を表わし、Ｒ＾３はカル
   ボキシル保護基を表わす） で表わされる（１Ｒ）−１−置換−２−オキソ−カルバ
   ペネム−３−カルボン酸化合物を、式： Ｒ＾ａＸ（式中、Ｒ＾ａは脱離基、好ましくはアシル基
   を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす）で表わされるア
   シル化剤またはその反応性誘導体と反応させ、次式III
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３およびＲ＾ａは前記定義と同一
   ）で表わされる化合物となし、次いで塩基の存在下に式
   ：Ｒ＾２ＳＨ（式中、Ｒ＾２は非置換もしくは置換アル
   キル基または複素環基を表わす）で表わされるメルカプ
   ト試薬と反応させ、Ｒ＾３がカルボキシル保護基の場合
   は更に該保護基を除去することからなる、次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は置換アミノ基を表わし、Ｒ＾２は非置
   換もしくは置換アルキル基または複素環基を表わし、Ｒ
   ＾３は水素原子またはカルボキシル保護基を表わす） で表わされる（１Ｒ）−１−置換カルバペネム−３−カ
   ルボン酸誘導体の製造法。
3. （３）次式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾１は置換アミノ基を表わし、Ｒ＾４は水酸
   基の保護基を表わし、Ｒ＾５は水素原子、低級アルキル
   基、アリー基またはアラルキル基を表わす）で表わされ
   るアゼチジン−２−オン誘導体を、イミダゾールの存在
   下、式：（Ｒ＾３ＯＯＣＣＨ＿２ＣＯ＿２）＿２Ｍｇ（
   式中、Ｒ＾３はカルボキシル保護基を表わす）で表わさ
   れるマグネシウムマロネート化合物と反応させ次式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３およびＲ＾４は前記定義と同一
   ）で表わされる化合物となし、次いでＲ＾４の保護基を
   脱離し次式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＾１およびＲ＾３は前記定義と同一）で表わ
   される化合物とし、得られた式VIの化合物を塩基の存在
   下にアジド化合物と処理し次式VII： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｒ＾１およびＲ＾３は前記定義と同一）で表わ
   されるジアゾ化合物となし、金属触媒、特に金属アセテ
   ート触媒の存在下に環化反応を行ない次式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１およびＲ＾３は前記定義と同一）で表わ
   される（１Ｒ）−１−置換−２−オキソ−カルバペネム
   −３−カルボン酸化合物を得、次いで式：Ｒ＾ａＸ（式
   中、Ｒ＾ａは脱離基、好ましくはアシルを表わし、Ｘは
   ハロゲン原子を表わす）で表わされるアシル化剤または
   その反応性誘導体と反応させ、次式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３およびＲ＾ａは前記定義と同一
   ）で表わされる化合物となし、次いで塩基の存在下に式
   ：Ｒ＾２ＳＨ（式中、Ｒ＾２は非置換もしくは置換アル
   キル基または複素環基を表わす）で表わされるメルカプ
   ト試薬と反応させ、Ｒ＾３がカルボキシル保護基の場合
   は更に該保護基を除去することからなる、次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は置換アミノ基を表わし、Ｒ＾２は非置
   換もしくは置換アルキル基または複素環基を表わし、Ｒ
   ＾３は水素原子またはカルボキシル保護基を表わす） で表わされる（１Ｒ）−１−置換カルバペネム−３−カ
   ルボン酸誘導体の製造法。
4. （４）次式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１は置換アミノ基を表わし、Ｒ＾３は水素
   原子またはカルボキシル保護基を表わす） で表わされる（１Ｒ）−１−置換−２−オキソ−カルバ
   ペネム−３−カルボン酸化合物。
5. （５）次式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾１は置換アミノ基を表わし、Ｒ＾４は水酸
   基の保護基を表わし、Ｒ＾５は水素原子、低級アルキル
   基、アリール基またはアラルキル基を表わす）で表わさ
   れるアゼチジン−２−オン誘導体を、イミダゾールの存
   在下、式：（Ｒ＾３ＯＯＣＨ＿２ＣＯ＿２）＿２Ｍｇ（
   式中Ｒ＾３はカルボキシル保護基を表わす）で表わされ
   るマグネシウムマロネート化合物を反応させ次式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３およびＲ＾４は前記定義と同一
   ）で表わされる化合物となし、次いでＲ＾４の保護基を
   脱離し次式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＾１およびＲ＾３は前記定義と同一）で表わ
   される化合物とし、得られた式VIの化合物を塩基の存在
   下にアジド化合物と処理し次式VII： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｒ＾１およびＲ＾３は前記定義と同一）で表わ
   されるジアゾ化合物となし、金属触媒、特に金属アセテ
   ート触媒の存在下に環化反応を行ないＲ＾３がカルボキ
   シル保護基の場合は更に該保護基を除去することからな
   る、次式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１は置換アミノ基を表わし、Ｒ＾３は水素
   原子またはカルボキシル保護基を表わす） で表わされる（１Ｒ）−１−置換−２−オキソ−カルバ
   ペネム−３−カルボン酸化合物の製造法。