JPS62255493A - 4―置換アゼチジノン誘導体の製造法 - Google Patents
4―置換アゼチジノン誘導体の製造法Info
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明は、(IR)−1−置換力ルバペネム−3−力ル
ボン酸誘導体ならびに該化合物の製造方法に係り、詳細
にはカルバペネム系抗生物質として有用な、1位にヘテ
ロ原子置換分を導入した新規(IR)−1−窒素原子置
換力ルバペネム−3−カルボン酸誘導体に関する。 (従来の技術とその問題点) 従来、種々の抗菌活性を目的として式[AIで代表され
るカルバー2−ペネム−3−カルボン酸を基本骨格とす
るカルバペネム系抗生物質が提案されてきており、例え
ば置換基をもたない化合物(基本骨格自体)[ジャーナ
ル・オン・アンチバイオティックス(J、antibi
otics) 35 (8)、853(1982)、
JACS里(25) 、 800B (1978)等1
.2位に置換基を有する化合物[テトラヘドロン・レタ
ーズ(Tetrahedron Letters)
21.2013(1978)等1.8位に置換基を有す
る化合物[JACS所(25)、8004 (1978
)等1.2位及び6位に置換基を有するチェナマイシン
系の化合物[特開昭53−87390号、特開昭58−
32879号等1等の多数の化合物が提供されている。 これら化合物はいずれもある程度の抗菌活性を有してい
るが、基本的にはカルバペネム骨核の1位には何の置換
基をもたない化合物である。 一方、1位に置換基を有する化合物としては、1位にア
ルキル基、シクロアルキル基、アシル基、アルコキシカ
ルボニル基、シアノ基等の置換基を1〜2個有する化合
物(特開昭55−13135813号、59−1308
84号、59−51288号、57−93981号、5
9−84887号等〕が報告されている。これらのうち
で、例えば1位にβ−配置のメチル基を有する (1旦
、5互、65)−2−(2−N、 N−ジメチルアミノ
−2−イミノエチル千オ)−8−[(IR)−1−ヒド
ロキシエチル[−1−メチルカルバ−2−ペネム−3−
カルボン酸は、カルバペネム系抗生物質に共通の弱点で
ある腎デヒドロペプチダーゼによる分解不活化に対する
抵抗性が著しく改善された優れた抗生物質として知られ
ている 【ヘテロサイクルズ(Heterocycle
s)、姐(1) 、 29 (1984)]。 しかしながら、1位に種々の置換基がへテロ原子を介し
て置換されたカルバペネム系抗生物質は優れた抗菌活性
が期待されるものの、いままで積種菌には検討されてい
ない未開拓の分野の化合物であり、その製造方法につい
てもあまり詳細には開発されていない。 最近に至り、1位に種々のへテロ原子を介した置換基を
有するカルバペネム系抗生物質が提案されているが(特
開昭f30−233077号)、該公報には非常に包括
的な化合物が一般的に開示されでいるのみであって、特
に本発明が目的とする1位の立体的な点については何ら
言及しているものではない、またそこに開示されている
製造方法を検討してみると1位置換基の導入は置換反応
によるものであり、したがってその立体化学はα、βの
混合物としてしか得ることのできない製造法に関するも
のであり、効果が優れたものであるとされるβ配置、す
なわち林装置の化合物を選択的に得る手段は何ら明記さ
れているものではない。 (発明の目的) 本発明は、強力な抗菌作用、β−ラクタマーゼ阻害作用
等が期待される上述の如き従来何ら検討されていなかっ
た1位がβ配置を有する窒素原子を介して置換されたカ
ルバペネム系抗生物質ならびにこれら化合物、すなわち
カルバペネム骨格の1位がβ配置を有する化合物の選択
的な製造方法を提供することにある。 ところで本発明者らは本発明が目的とするカルバペネム
系抗生物質の重要な合成出発化合物とな(式中、Xはへ
テロ原子を表わし、RbおよびRCは有機置換残基を表
わす) で表わされる化合物、すなわちアゼチジノン骨格の3位
ならびに4位の置換分がそれぞれ互の立体配置を有し、
かつ3位のヒドロキシエチル基および4位の1−置換力
ルボニルメチル基の不斉炭素がそれぞれ旦装置を有する
化合物を、立体選択的に製造し得る方法を確立し特許出
願を行なっている(特願昭11tO−289417号)
。 今回本発明者らは上記式■で表わされる化合物のうち特
にxCとして置換アミン基である化合物を原料として選
択し、その置換基: XRCは旦装置を保持したままの
所望の1−置換力ルバベネム−3−カルボン酸誘導体を
得る合成法を検討し、その結果本発明を完成させたので
ある。 (目的を達成するための手段) しかして本発明は次式I: (式中、R1は置換アミン基を表わし、R2は非置換も
しくは置換アルキル基または複素環基を表わしR3は水
素原子またはカルボキシル保護基を表わす) で表わされる(IR)−1−置換力ルバペネム−3−カ
ルボン酸誘導体を提供するものである。 また本発明は上記式1で示される(IR)−1−置換力
ルバペネム−3−カルボン酸誘導体の製造方法を提供す
るものであり、該製造方法は:次式■: (式中、R1は置換アミン基を表わし、R3はカルボキ
シル保護基を表わす) で表わされる(IR)−1=置換−2−オキソ−カルバ
ペネム−3−カルボン酸化合物を、 式:RaX(式中、Raは脱離基、好ましくはアシル基
を表わし、Xはハロゲン原子を表わす)で表わされるア
シル化剤またはその反応性誘導体と反応させ1次式■: (式中 R1、R3およびHaは前記定義と同一)で表
わされる化合物となし、次いで塩基の存在下に式: R
25)[(式中、R2は非置換もしくは置換アルキル基
または複素環基を表わす)で表わされるメルカプト試薬
と反応させ、R3がカルボキシル保護基の場合は更に該
保護基を除去することからなる方法である。 更に本発明は前記式■で表わされる(IR)−1−fi
換−2−オキソ−カルバペネム−3−カルボン酸化合物
ならびにその製造法をも提供するものであ(式中、R1
は置換アミン基を表わし、R4は水酸基の保護基を表わ
し、R5は水素原子、低級アルキル基、アリール基また
はアラルキル基を表わす)で表わされるアゼチジン−2
−オン誘導体を、イミダゾールの存在下、 式: (R300CCH2GO2)2Mg (式中、R
3はカルボキシル保護基を表わす)で表わされるマグネ
シウムマロネート化合物と反応させ次式V: (式中、Rt、 R3およびR4は前記定義と同一)で
表わされる化合物となし、次いでR4の保Xft2&を
脱離し次式■: (式中、R1およびR3は前記定義と同一)で表わされ
る化合物とし、得られた式■の化合物を塩基の存在下に
アジド化合物と処理し次式■で表わされるジアゾ化合物
となし、金属触媒の存在下に環化反応を行なうことから
なるものである。 上述の如く提供する本発明を、理解容易ならしめるため
に化学反応式で示せば次のようにまとめられる。 (上記反応式中容置換基の定義は前記と同一)注二カッ
コ内の符号は工程の符号を示す。 上記の反応式で提供される本発明の特徴は、出発化合物
として式■で表わされる化合物にすでに望む立体配置が
保有されたものを選択し、その立体配置を保持したまま
目的とする式1で表わされる (IR)−1−置換力ル
バペネム−3−カルボン酸へ誘導する点にある。 そして、これら立体配置を保持したままでの製造方法は
従来なんら検討のされていなかった新規なものであり、
したがって本発明は新規な式1ならびに■で表わされる
化合物を提供するものである。 (作用) 本明細書において、「置換アミノ基」とはモノ置換また
はジ置換アミン基を意味し、該置換アミン基の置換基と
しては後記する低級アルキル基あるいはアミノ基保護基
を例示することができる。 この場合のアミノ保護基としては例えばペプチド化学等
でアミノ基の保護基として通常用いられているものが包
含されるが、好ましくはフタロイル基、ベンジルオキシ
カルボニル基、t−ブトキシヵルポニル基等が挙げられ
る。 「低級アルキル基」は直鎖状又は分岐鎖状のいずれであ
ってもよく、好ましくは1〜6個の炭素原子を有するこ
とができ、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソ
プロピル、n−ブチル、イソブチル、5ec−ブチル、
te r t−ブチル、n−ペンチル、インペンチル、
n−ヘキシル、イソヘキシル基等カ包含される。 また「置換アルキル基」としては上記の低級アルキル基
に種々の置換基が置換されたアルキル基を意味し、その
ような置換基としては、アミン、置換アミノ、アミジノ
、イミノ、グアニジノ、グアニジニウム、スルファモイ
ル、ウレイド、アミド、メルカプト、アルキルチオ 上げることができる。 更に置換アルキル基としては、次に説明する「複素環基
」で置換されたアルキル基であっても良い。 また「複素環基」とはへテロ原子として酸素、窒素、硫
黄原子の少なくとも1個を含有する芳香族あるいは脂肪
族複素環基を意味し,例えば、フリル、フルフリル、チ
ェこル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピペリ
ジル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、チアゾリル
、オキサシリル、チアジアゾリル、トリ7ゾリル、テト
ラゾリル等を挙げることができ、これらのものは前記し
た如くメチレン鎖を介して結合していても良い。 更に環炭素原子には前述した置換基があっても良い。 「カルボキシル保護基」としては、例えばエステル残基
を例示することができ、かかるエステル残基としてはメ
チル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−、i
so−、5eC−、 tert−ブチル、n−ヘキシル
エステル等の低級アルキルエステル残基、ベンジル、p
−ニトロベンジル、0−ニトロベンジル、p−メトキシ
ベンジル等のアラアルキルエステル残基、アセトキシメ
チル、プロピオニルオキシメチル、n−、iso−、ブ
チリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル等の低級
脂肪族アシルオキシメチル残基である。 「アリール基」は単環式又は多環式のいずれであっても
よく、さらに環上に1個もしくはそれ以上の低級アルキ
ル基を有してもよく、例えば、フェニル、トリル、キシ
リル、α−ナフチル、β−ナフチル、ビフェニリル基等
が包含される。 「アラルキル基」はアルキル基が上記低級アルキル基で
あり且つアリール基が上記の意味を有するアリール置換
アルキル基であり,具体的には、ベンジル、フェネチル
、α−メチルベンジル、フェニルプロピル、ナフチルメ
チル基等が例示することができる。 ざらにR4で示される「水酸基の保護基」としては、例
えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、 ter
t−ブチルジメチルシリル、ジフェニル−tert−ブ
チルシリル等のシリル基:ベンジルオキシカルボニル基
;pーニトロベンジルオキシカルボニル、0−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル等の置換ベンジルオキシカルボ
ニル基;その他通常使用される水酸基の保護基が挙げら
れる。 したがって、本発明は式1で表わされる (IR)−1
−It換カルバペネム−3〜力ルボン酸誘導体として、
また、式■で表される化合物としては、例えば上記の置
換基が適宜置換された種々の化合物を提供するものであ
る。 以下に本発明の製造方法を前出の化学反応式における各
工程の説明により詳細に説明する。 :1」: 本工程は、先に本発明者が提案(特願昭80
−289417号)により製造される式■で表わされる
アゼチジン−2−オン誘導体を、イミダゾールの存在下
式: (R300CH2C:02) 2Mgで表わされ
るマグネシウムマロネート化合物と反応させ、式Vで表
わされる化合物を得る工程である。 反応は好ましくは不活性有機溶媒中で行なわれ、例えば
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル系溶媒;トルエン、キシレン、シクロヘキサン等の炭
化水素系溶媒、ジクロルメタン、クロロホルム等のハロ
ゲン化炭化水素系溶媒;アセトニトリル等などを挙げる
ことができるが、特にアセトニトリルが好適に使用され
る。 反応温度は厳密に制限されるものではなく、使用する出
発原料等に応じて広範に変えることができるが、一般に
は約0℃ないしほぼ100℃程度、好ましくは室温付近
の比較的低温が使用される。 式■の化合物に対するマグネシウムマロネート化合物の
使用量はほぼ等モル量が使用され、反応は50時間程度
、好ましくは20時間程度で完了する。 なお、使用するマグネシウムマロネート化合物としては
、パラニトロベンジルマグネシウムマロネート、ベンジ
ルマグネシウムマロネート、メチルマグネシウムマロネ
ート等を挙げることができるが、なかでもパラニトロベ
ンジルマグネシウムマロネートを用いるのが好ましい。 二■」二 本工程は、工程Aで得られた式Vの化合物に
おいてR4で示される水酸基の保護基を脱離させる工程
である6例えば R4がt−ブチルジメチルシリル基の
ようなトリオルガノシリル基である保護基の除去はVを
メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなどのような溶媒中で、塩酸、硫酸、酢酸などのよ
うな酸の存在下、0〜100℃の温度で0.5〜18時
間酸性加水分解することにより実行される。(“トリオ
ルガノシリル゛の用語はより好ましくは1〜6個の炭素
原子ヲtyつアルキル基、フェニル基及びフェニルアル
キル基から独立に選ばれる有機化合物部分を包含する。 ) かかる工程により、目的とする式■で表わされる化合物
を定量的に得ることができる。 二1」」 かくして工程Bで得られた式■で表わされる
化合物を、塩基の存在下に前記工程Aで使用し得る不活
性有機溶媒中アジド化合物と処理し、目的とするジアゾ
化合物■を得る。 使用されるアジド化合物としては、p−カルボキシベン
ゼンスルホニルアジド、トルエンスルホニルアジド、メ
タンスルホニルアジド、ドデシルベンゼンスルホニルア
ジドなどのようなアジドを挙げることができ、塩基とし
ては、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルアミンの
ような塩基を例示することができる。 反応は、好ましくはトリエチルアミンの存在下アセトニ
トリル中、p−)ルエンスルホニルアジドを加え、0〜
100℃、好ましくは室温で1〜50時間処理すること
により、高収率で目的とする式■のジアゾ化合物を得る
ことができる。 :1」二 本工程は工程Cで得られたジアゾ化合物■を
環化し、化合物■とする工程であるが、例えば■をベン
ゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、シクロヘキサン
、酢酸エチル、ジクロルメタンなどのような不活性溶媒
、好ましくはトルエン中で25〜110℃の温度 で1
〜5時間、ビス(アセチルアセトナト) Cu (II
) ; (Cu(acac)2 )、CuSO4、銅
粉末、Rh2(OAc)4 、ロジウムオクタノートま
たはPd(OAc)4のような金属アセテート触媒の存
在下で処理することにより実行される。一方別の方法と
して、環化工程は■をベンゼン、ジエチルエーテルなど
のような溶媒中で0〜25℃の温度で 0.5〜2時間
パイレックスフィルター (波長は300n層より大)
を通して照射することにより実行することができる。 また、得られた化合物HにおいてR3がカルボキシル保
護基を有する化合物の脱保護は、次の工程と同時に除去
し、R3が水素原子である化合物を得ることができる。 二丘エユ」二 上記の工程で製造された式IIで表わさ
れる(IR)−1−fi換−2−オキソ−カルバペネム
−3−カルボンf111誘導体をアシル化剤RaXでア
シル化し、次いでアシル基Ra t−R25で置換させ
て、目的とする式1で表わされる(IR)−1−置換カ
ルバペネムー3−カルボン酸へ導び〈工程である。 すなわち、アシル基Raを導入する■から■への工程E
はp−)ルエンスルホン酸無水物、p−ニトロフェニル
スルホンms水物、2,4.6−ドリイソプロビルフエ
ニルスルホン酸無水物、メタンスルホン酸無水物、トリ
フルオロメタンスルホン酸無水物、ジフェニルクロロリ
ン酸、トルエンスルホニルクロリド、p−ブロモフェニ
ルスルホニルクロリドなどのうようなアシル化剤Ra
Xにより二環性化合物をアシル化することにより実行さ
れる。 ここで、Raはトルエンスルホニロキシ基、p−ニトロ
フェニルスルホニロキシ基、ベンゼンスルホニロキシ基
、ジフェニルホスホリル基及びその他の通常の方法で導
入され、また当該技術分野でよく知られている脱離基の
ような相当する脱離基である。具体的には脱離基Baを
導入する上のアシル化はメチレンクロリド、アセトニト
リルまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中で、ジ
イソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、4−ジ
メチルアミンピリジンなどのような塩基の存在下で、
−20〜40℃の温度で、0.1〜5時間反応する。化
合物■の脱離基Haはまた、ハロゲン原子であることも
できる。ハロゲン脱離基は■を、Ph5PC:12 、
Ph5PBr2 、 (Ph1)3PBr2 、オキ
ザリルクロリドなどのようなハロゲン化剤とジクロルメ
タン、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどのよう
な溶媒中でジイソプロピルエチルアミン、トリエチルア
ミンまたは4−ジメチルアミノピリジンなどのような塩
基の存在下で処理することにより導入される。 次いで、■から■への変換は、例えば■をテトラヒドロ
フラン、ジクロルメタン、ジオキサン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ヘキ
サメチルホスホラミドなどのような溶媒中で、はぼ当量
から過剰のメルカプト試薬R25H存在させ、炭酸水素
ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミンなどのような塩基の存在下で一4
0〜25°Cで30分〜24時間処理することにより行
なわれる。 かくして、式1においてR3がカルボキシル保護基で置
換された化合物を得ることができる。 このカルボキシル保護基を除去し、遊離のカルボン酸を
得るのは、ンルポリシスまたは水素添加のような通常の
方法により実行される。すなわち、脱保護基の条件は次
の通りである。典型的には、1中R3がカルボキシル保
護基の化合物はpH7のモルホリノプロパンスルホン醜
−水酸化ナトリウム緩衝液、pH7リン酸塩緩衝液、リ
ン酸二カリウム、重炭醜ナトリウムなどを含むテトラヒ
ドロ2ラン−水、テトラヒドロフラン−エタノール−水
、ジオキサン−水、ジオキサン−エタノール−水、n−
ブタノール−水などのような溶媒中で、1〜4気圧の水
素気圧下で酸化白金、パラジウム−活性炭、水醜化パラ
ジウムー活性炭などのような触媒の存在下、0〜50℃
の温度で0.25〜4時間処理して目的とするIが作ら
れる。R3が0−ニトロベンジル基のような基である場
合、例えば光分解もまた脱保護基に用いることができる
。 以上の如く、本発明はすでにカルバペネム骨格の1位が
旦装置の置換アミノ基を選択的に製造し得るものであり
、従来の方法がラセミ体でしか製造し得なかった点を考
慮すると特に優れた製造方法ということができる。 かくして製造される本発明の式1で表わされる(IR)
−1−置換カルバペネム−3−カルボン酸誘導体は、デ
ヒドロペプチダーゼとして知られている腎酵素による攻
撃に対して安定であり、かつその抗菌作用も優れたもの
である。 (実施例) 以下に本発明を実施例により更に説明するが。 これに限定するものではない。 なお、実施例中の記号ZおよびPNBは以下の基を表わ
す。 Z:ベンジルオキシカルボニル基 PNB :パラニトロベンジル基 スズトリフレート12.75g(30,5mM)を無水
テトラヒドロフラン501に溶解し、この溶液にN−エ
チルピペリジ74.41m1(32,2sM)オよび化
合物(2) 8.34g(23,7+sに)の無水テト
ラヒドロフラン溶液251を加え、室温にて1時間攪拌
しエルレートを生成させた0次いで、上記反応溶液に化
合物(1) 4.88g(18,9mM)の無水テトラ
ヒドロフラン溶液251を加え、室温にて0.5時間攪
拌した後、 0.114リン酸緩衝液20m1およびエ
ーテル201を加え同温にて5分間攪拌した。沈殿物を
セライト濾過で除き、濾液をIN−MCI、H2Oおよ
び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶
媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
イー(溶出液:クロロホルム:アセトン= 95 :
5)にて精製し、黄色油状物(3) ヲ5.888(f
lo、o$)得た。 実施例2 : (3S、4S)−3−[(IR)−1
−t−ブチルジメチルシロキシエチル1−4−[(IR
)−1−(N−メチルートベンジルオキシカルボニル)
アミノ−3−パラニトロベンジルオキシ力ルポニル−2
−オキソプロピル]−2−アゼチジン−2−オン(4) 化合物(3)518.3 g(0,89mM)およびイ
ミダゾール122.5mg (1,8mM)をアセトニ
トリル10m1に溶解。 アルゴンガス雰囲気下に室温にて45分間攪拌する、次
いでパラニトロベンジルマグネシウムマロネート477
.2mg(0,87mM)のアセトニトリル懸濁液10
1を加え、60℃で3.5時間攪拌する。アセトニトリ
ルを留去し、残渣に酢酸エチル201を加え、lN−H
Cl、 H2O、5$NaHCO3、および飽和食塩水
ニテ洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
後、カラムクロマトグラフィー(溶出液 酢酸エチル)
で精製し、微黄色油状の化合物(4)177.5+og
(31,8$)を得た。 NMR(CDCl2)δppm : 0.05(8H,
s)、 0.88(9H,s)。 1.26(3H,d、 J”8.5Hz)、 2.83
−3.08(2H,m)、 2.95(3H,s)、
3.55(2H,s)、 4.03−4.50(3H,
m)、 5.16(2H,s)、 5.23(2H,s
)、 5.89(IH,br s)、 7.35(5H
,s)、 7.50(2H,d、 J−8,9Hz)、
8.25(2H,d。 J雪8.9Hz)。 実施例3 : (3S、4S)−3−[(IR)−1
−ヒドロキシエチル]−4−[(IR)−1−(N−メ
チル−N−ベンジルオキシカルボニル)アミノ−3−パ
ラニトロベンジルオキシ力ルポニル−2−オキソプロピ
ル]−アゼチジン−2−オン(5) 実施例2で得た化合物(4) 591.9■g (0,
!344sM)をメタノール5.61と水2.81の混
合液に溶解し、濃HCI 0.24m1を加え室温で1
時間攪拌する0次いでメタノールを減圧留去し得られた
残留物に水10+*Iを加え酢酸エチル30m1で抽出
する。飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥後
、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー (
溶出液・酢酸エチル)で精製し、微黄色油状の化合物(
5) ヲ359.8mg(74,3%)得た。 NMR(CDCl2)δppm ; 1.30(3H,
d、 J−7Hz)、2.90−3.07(IH,m)
、 3.00(3H,s)、 3.45−3.85(2
H,m)。 4.00−4.30(2H,m)、 4.37−t、5
3(LH,m)、 5.20(2H。 s)、 5.28(2H,s)、 8.20(IH,s
)、 7.40(5H,s)。 7.53(2H,d、J−8,5Hz)、 8.28(
2H,d、 J−8,5Hz)実施例4 : (3S
、4S)−3−[(IR)−1−ヒドロキシエチル]−
4−[(IR)−1−(N−メチル−N−ベンジルオキ
シカルボニル)アミノ−3−ジアゾ−3−パラニトロベ
ンジルオキシ力ルポニル−2−オキソプロピル】−7ゼ
チジンー2−オン(6) 実施例3で得た化合物(5)403.7mg (0,7
87+sM)、パラトルエンスルホニルアジド1861
g(0,943mM)とをアセトニトリル3mlに溶解
し、これに室温でトリエチルアミン0.12m1(0,
887mM)を加え、45分間攪拌する0次いでアセト
ニトリルを減圧留去し酢酸エチル301を加え、飽和食
塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
し、カラムクロマトグラフィー(溶出液 クロロホルム
−酢酸エチル1/1)で精製し微黄色粘稠油状物として
化合物(8) 249.0mg(58,7%)ヲ得た。 NMR(CDCl2)δppm : 1.10(3H,
J=EIHz)、 2.90−3.10(4H,脂)、
4.03−4.25(2H,m)、 5.05−
5.23(3H,m)、5.30(2H,s)、 5.
90.f3.13(LH,bs)、7.35(5H,s
)。 7.50(2H,d、J=8.7Hz)、 8.23(
2H,d、J=8.7)実施例 5 : (IR,5
S、BS)−2−オキソ−8−[(IR)−1−ヒドロ
キシエチルl−1−(N−メチル−N−ベンジルオキシ
カルボニル)アミンカルバペナム−3−カルポン酸バラ
ニトロベンジルエステル(7)実施例4で得た化合物(
6) 19.9mg (3,8!9X10−”鱈)、触
媒量のロジウム(IT)オクタノエートにトルエン0.
5+alを加え80℃で30分攪拌した後トルエンを減
圧留去し、残留物について分取用薄層クロマト板を用い
て精製し、化合物(7)を7.5mg(402)得た。 IR(COCl2)cm−1: 1770.1695゜
NMR(CDCl2)δ ppm、 1.35(3H
,d、 J=7Hz)、 3.00(3H,s)、 3
.25−3.40(IH,m)、 3.132−4.0
7(IH,m)。 4.20−4.40(IH,m)、 4.82(1M、
s)、 5.08−5.40(5H。 m)、 7.53(5H,s)、 7.57(2H,d
、J−7,5Hz)、 8.25(2H,d、J=7.
5Hz)。 実施例8 : (IR,5S、6S)−2−(2−ピ
リミジルチオ)−6−((IR)−1−ヒドロキシエチ
ル]−1−(N−メチルートベンジルオキシカルボニル
)アミノカルバペネム−3−カルボン酸バラニトロベン
ジェステル(8)実施例5で得た化合物(7)20.0
mg(3,91X 10−2mM)をアセトニトリル0
.2mMに溶解し、0℃で攪拌、その中にジフェニルリ
ン酸クロリド0.009m1(4,43XIO−2mM
) 、ジイソプロピルエチルアミン0.008+5l(
3,87X 10−2mM)を順次加え、2時間攪拌す
る。その後N、N−ジメチルホルムアミド0.21に懸
濁した2−メルカプトピリミジン4.6mg (4,0
8X10’mM) 、ジイソプロピルエチルアミン0.
07m1(4,24Xl0−2腸M)を加え0℃で30
分、その後室温で20時間攪拌し、酢酸エチルで抽出、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を留去し、分取用薄層クロマト板を用いて精製し化合
物(8) 4mg (212)を得た。 IR(COCl2)cm−1: 1750.172O
NMR(CDC13)δpp腸: 1,30(3H,d
、 J−7Hz)、 2.90(3H,s)、 2.
87−3.13(IH,m)、 3.65−4.33
(3H,m)。 4.87−5.30(5H,m)、 7.23−7.5
7(8H,m)、 8.15(2H。 d、J=9Hz)、 8.77(2H,d、J−9Hz
)。 実施例7 : (5S、BS)−(IR)−1−(N
−メチル−N−ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2
−(2−ピリミジルチオ)−11i−[(IR)−1−
ヒドロキシエチル1−カルバペネム−3−カルボン酸(
8) 実施例8で得た化合物(8)と5zパラジウムーソ素と
をテトラヒドロフラン−水混液中、 3気圧の水素下8
時間振とう後、テトラヒドロフランを減圧留去しエーテ
ルで洗浄し、水層を凍結乾燥し、微黄白色粉末として化
合物(9)を得た。 実施例8 : (IR,5S、$5)−2−オキソ−
6−[(IR)−ヒドロキシエチル]−1−(N−メチ
ル−N−ベンジルオキシカルボニル)アミノカルバペナ
ム−3−カルボン酸(10) p 実施例5で得た化合物(7)を用い、実施例7と同様の
操作を行ない得た。 実施例9 : (3S、4S)−3−[(IR)−1−
t−ブチルジメチルシロキシエチル]−4−[(IR)
−1−ベンジルオキシカルボニルアミノ−(4S−エチ
ル−1,3−チアゾリジン−2−チオン−3−イルカル
ボニルメチル)−アゼチジン−2−オン(11) 国 実施例1に記載の方法に準じ、スズトリフレート、化合
物(1)および対応する1、3−チアゾリジン−2−千
オン化合物を用い同様反応を行ない、目的とする化合物
(11)を得た。 実施例10 : (3S、4S)−3−[(IR)−
1−t−ブチルジメチルシロキシエチル]−4−[(I
R)−1−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−パラ
ニトロベンジルオキシ力ルポニル−2−オキソプロピル
]−2−アゼチジン−2=オン(12) 実施例9で得た化合物(11)を用い、実施例2に記載
の方法に準じ50℃にて3時間反応を行ない、目的とす
る化合物(12)を31.8%の収率で得た。 NMR(CDCl2)δ ppm: 0.0?(6H,
s)、 0.88(6H,s)。 1.18(3H,d、J=8Hz)、 2.90−3.
03(IH,31)、 3.83(2L s)、 4.
00−4.30(IH,m)、 5.13−5.30(
4H,m)。 5.86(IH,d、J=9Hz)、 8.30(IH
,bs)、 ?、35(5H,s)。 7.50(2H,d、J=8.8Hz)、 8.23(
2H,d、J−8,8Hz)。 実施例11 : (3S、4S)−3−[(IR)−1
−ヒドロキシエチル]−4−[(IR)−1−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−3−バラニトロベンジルオキ
シ力ルポニル−2−才キソプロピル1−7ゼチジンー2
−オン(13)実施例!0で得た化合物(12)を実施
例3に記載と同様の反応に付し、目的とする化合物(1
3)を98.82の収率で得た。 N14R(CDCl2)δppm: 1.23(3H,
d、 J=6.2Hz)、 2.95−3.15(IH
,m)、 3.73(2H,s)、 4.0Ei−4,
28,4,50−4,73(2H,m)、 5.13(
2H,、s)、 5.22−5.38(3H,m)。 5、$0.8.23(I)I、 d、J−9Hz)、
Ei、4B、6.53(IH,s)。 7.33(5H,s)、 7.50(2H,d、J=9
Hz)、 8.22(2H,d。 J=9Hz) 。 実施例12 : (3S、4S)−3−[(IR)−1
−ヒドロキシエチル]−4−[(IR)−1−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−3−ジアゾル3−パラ二トロ
ベンジルオキシ力ルポニル〜2−オキソプロピルj−7
ゼチジンー2−オン実施例11で得た化合物(13)を
実施例4に記載と同様の反応させ、目的とする化合物(
!4)を95.Ogの収率で得た。 IR(CHCI3)c層−t、 2160.1780.
1?20,11350゜NMR(CDCl2)δppm
: 1.29(IH,d、 J=5.8Hz)、 2.
85(IH,br)、 3.13(IH,dd、J=4
.5Hz)、 4.03−4.30(2H,+*)、
5.08(2H,s)、 5.38(2H,s)、
5.82(IH。 dd、J=9.0,2.8Hz)、 fl、10(IH
,d、J−9,0Hz)、 8.13(IH,bs)
、 7.33(5H,s)、 7.53(2H,d、J
=!3.0Hz)。 8.28(2H,d、J=ia、0Hz)。 実施例13 : (IR,5S、89)−2−オキンー
8−[(IR)−1−ヒドロキシエチル]−1−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノカルバベナム−3−カルボン
酸バラニトロベンジルエステル(15) 実施例12で得た化合物(14)を実施例5と同様に反
応させ、化合物(15)を5ozの収率で得た。 IR(CHCI3)cm−1: 1750,1705゜
NMR(CDC13)δppm: 1.13(3H,d
、 J=8.0Hz)、 3.15(ff(、dd、J
−8,(1,2,5Hz)、 4.10(3H,m)、
4.!90(IH。 s)、 5.20(5H,m)、 7.32(5H,s
)、 7.83(2H,d、 J−9Hz)、 8.3
0(2H,d、 J=9Hz)。
ボン酸誘導体ならびに該化合物の製造方法に係り、詳細
にはカルバペネム系抗生物質として有用な、1位にヘテ
ロ原子置換分を導入した新規(IR)−1−窒素原子置
換力ルバペネム−3−カルボン酸誘導体に関する。 (従来の技術とその問題点) 従来、種々の抗菌活性を目的として式[AIで代表され
るカルバー2−ペネム−3−カルボン酸を基本骨格とす
るカルバペネム系抗生物質が提案されてきており、例え
ば置換基をもたない化合物(基本骨格自体)[ジャーナ
ル・オン・アンチバイオティックス(J、antibi
otics) 35 (8)、853(1982)、
JACS里(25) 、 800B (1978)等1
.2位に置換基を有する化合物[テトラヘドロン・レタ
ーズ(Tetrahedron Letters)
21.2013(1978)等1.8位に置換基を有す
る化合物[JACS所(25)、8004 (1978
)等1.2位及び6位に置換基を有するチェナマイシン
系の化合物[特開昭53−87390号、特開昭58−
32879号等1等の多数の化合物が提供されている。 これら化合物はいずれもある程度の抗菌活性を有してい
るが、基本的にはカルバペネム骨核の1位には何の置換
基をもたない化合物である。 一方、1位に置換基を有する化合物としては、1位にア
ルキル基、シクロアルキル基、アシル基、アルコキシカ
ルボニル基、シアノ基等の置換基を1〜2個有する化合
物(特開昭55−13135813号、59−1308
84号、59−51288号、57−93981号、5
9−84887号等〕が報告されている。これらのうち
で、例えば1位にβ−配置のメチル基を有する (1旦
、5互、65)−2−(2−N、 N−ジメチルアミノ
−2−イミノエチル千オ)−8−[(IR)−1−ヒド
ロキシエチル[−1−メチルカルバ−2−ペネム−3−
カルボン酸は、カルバペネム系抗生物質に共通の弱点で
ある腎デヒドロペプチダーゼによる分解不活化に対する
抵抗性が著しく改善された優れた抗生物質として知られ
ている 【ヘテロサイクルズ(Heterocycle
s)、姐(1) 、 29 (1984)]。 しかしながら、1位に種々の置換基がへテロ原子を介し
て置換されたカルバペネム系抗生物質は優れた抗菌活性
が期待されるものの、いままで積種菌には検討されてい
ない未開拓の分野の化合物であり、その製造方法につい
てもあまり詳細には開発されていない。 最近に至り、1位に種々のへテロ原子を介した置換基を
有するカルバペネム系抗生物質が提案されているが(特
開昭f30−233077号)、該公報には非常に包括
的な化合物が一般的に開示されでいるのみであって、特
に本発明が目的とする1位の立体的な点については何ら
言及しているものではない、またそこに開示されている
製造方法を検討してみると1位置換基の導入は置換反応
によるものであり、したがってその立体化学はα、βの
混合物としてしか得ることのできない製造法に関するも
のであり、効果が優れたものであるとされるβ配置、す
なわち林装置の化合物を選択的に得る手段は何ら明記さ
れているものではない。 (発明の目的) 本発明は、強力な抗菌作用、β−ラクタマーゼ阻害作用
等が期待される上述の如き従来何ら検討されていなかっ
た1位がβ配置を有する窒素原子を介して置換されたカ
ルバペネム系抗生物質ならびにこれら化合物、すなわち
カルバペネム骨格の1位がβ配置を有する化合物の選択
的な製造方法を提供することにある。 ところで本発明者らは本発明が目的とするカルバペネム
系抗生物質の重要な合成出発化合物とな(式中、Xはへ
テロ原子を表わし、RbおよびRCは有機置換残基を表
わす) で表わされる化合物、すなわちアゼチジノン骨格の3位
ならびに4位の置換分がそれぞれ互の立体配置を有し、
かつ3位のヒドロキシエチル基および4位の1−置換力
ルボニルメチル基の不斉炭素がそれぞれ旦装置を有する
化合物を、立体選択的に製造し得る方法を確立し特許出
願を行なっている(特願昭11tO−289417号)
。 今回本発明者らは上記式■で表わされる化合物のうち特
にxCとして置換アミン基である化合物を原料として選
択し、その置換基: XRCは旦装置を保持したままの
所望の1−置換力ルバベネム−3−カルボン酸誘導体を
得る合成法を検討し、その結果本発明を完成させたので
ある。 (目的を達成するための手段) しかして本発明は次式I: (式中、R1は置換アミン基を表わし、R2は非置換も
しくは置換アルキル基または複素環基を表わしR3は水
素原子またはカルボキシル保護基を表わす) で表わされる(IR)−1−置換力ルバペネム−3−カ
ルボン酸誘導体を提供するものである。 また本発明は上記式1で示される(IR)−1−置換力
ルバペネム−3−カルボン酸誘導体の製造方法を提供す
るものであり、該製造方法は:次式■: (式中、R1は置換アミン基を表わし、R3はカルボキ
シル保護基を表わす) で表わされる(IR)−1=置換−2−オキソ−カルバ
ペネム−3−カルボン酸化合物を、 式:RaX(式中、Raは脱離基、好ましくはアシル基
を表わし、Xはハロゲン原子を表わす)で表わされるア
シル化剤またはその反応性誘導体と反応させ1次式■: (式中 R1、R3およびHaは前記定義と同一)で表
わされる化合物となし、次いで塩基の存在下に式: R
25)[(式中、R2は非置換もしくは置換アルキル基
または複素環基を表わす)で表わされるメルカプト試薬
と反応させ、R3がカルボキシル保護基の場合は更に該
保護基を除去することからなる方法である。 更に本発明は前記式■で表わされる(IR)−1−fi
換−2−オキソ−カルバペネム−3−カルボン酸化合物
ならびにその製造法をも提供するものであ(式中、R1
は置換アミン基を表わし、R4は水酸基の保護基を表わ
し、R5は水素原子、低級アルキル基、アリール基また
はアラルキル基を表わす)で表わされるアゼチジン−2
−オン誘導体を、イミダゾールの存在下、 式: (R300CCH2GO2)2Mg (式中、R
3はカルボキシル保護基を表わす)で表わされるマグネ
シウムマロネート化合物と反応させ次式V: (式中、Rt、 R3およびR4は前記定義と同一)で
表わされる化合物となし、次いでR4の保Xft2&を
脱離し次式■: (式中、R1およびR3は前記定義と同一)で表わされ
る化合物とし、得られた式■の化合物を塩基の存在下に
アジド化合物と処理し次式■で表わされるジアゾ化合物
となし、金属触媒の存在下に環化反応を行なうことから
なるものである。 上述の如く提供する本発明を、理解容易ならしめるため
に化学反応式で示せば次のようにまとめられる。 (上記反応式中容置換基の定義は前記と同一)注二カッ
コ内の符号は工程の符号を示す。 上記の反応式で提供される本発明の特徴は、出発化合物
として式■で表わされる化合物にすでに望む立体配置が
保有されたものを選択し、その立体配置を保持したまま
目的とする式1で表わされる (IR)−1−置換力ル
バペネム−3−カルボン酸へ誘導する点にある。 そして、これら立体配置を保持したままでの製造方法は
従来なんら検討のされていなかった新規なものであり、
したがって本発明は新規な式1ならびに■で表わされる
化合物を提供するものである。 (作用) 本明細書において、「置換アミノ基」とはモノ置換また
はジ置換アミン基を意味し、該置換アミン基の置換基と
しては後記する低級アルキル基あるいはアミノ基保護基
を例示することができる。 この場合のアミノ保護基としては例えばペプチド化学等
でアミノ基の保護基として通常用いられているものが包
含されるが、好ましくはフタロイル基、ベンジルオキシ
カルボニル基、t−ブトキシヵルポニル基等が挙げられ
る。 「低級アルキル基」は直鎖状又は分岐鎖状のいずれであ
ってもよく、好ましくは1〜6個の炭素原子を有するこ
とができ、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソ
プロピル、n−ブチル、イソブチル、5ec−ブチル、
te r t−ブチル、n−ペンチル、インペンチル、
n−ヘキシル、イソヘキシル基等カ包含される。 また「置換アルキル基」としては上記の低級アルキル基
に種々の置換基が置換されたアルキル基を意味し、その
ような置換基としては、アミン、置換アミノ、アミジノ
、イミノ、グアニジノ、グアニジニウム、スルファモイ
ル、ウレイド、アミド、メルカプト、アルキルチオ 上げることができる。 更に置換アルキル基としては、次に説明する「複素環基
」で置換されたアルキル基であっても良い。 また「複素環基」とはへテロ原子として酸素、窒素、硫
黄原子の少なくとも1個を含有する芳香族あるいは脂肪
族複素環基を意味し,例えば、フリル、フルフリル、チ
ェこル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピペリ
ジル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、チアゾリル
、オキサシリル、チアジアゾリル、トリ7ゾリル、テト
ラゾリル等を挙げることができ、これらのものは前記し
た如くメチレン鎖を介して結合していても良い。 更に環炭素原子には前述した置換基があっても良い。 「カルボキシル保護基」としては、例えばエステル残基
を例示することができ、かかるエステル残基としてはメ
チル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−、i
so−、5eC−、 tert−ブチル、n−ヘキシル
エステル等の低級アルキルエステル残基、ベンジル、p
−ニトロベンジル、0−ニトロベンジル、p−メトキシ
ベンジル等のアラアルキルエステル残基、アセトキシメ
チル、プロピオニルオキシメチル、n−、iso−、ブ
チリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル等の低級
脂肪族アシルオキシメチル残基である。 「アリール基」は単環式又は多環式のいずれであっても
よく、さらに環上に1個もしくはそれ以上の低級アルキ
ル基を有してもよく、例えば、フェニル、トリル、キシ
リル、α−ナフチル、β−ナフチル、ビフェニリル基等
が包含される。 「アラルキル基」はアルキル基が上記低級アルキル基で
あり且つアリール基が上記の意味を有するアリール置換
アルキル基であり,具体的には、ベンジル、フェネチル
、α−メチルベンジル、フェニルプロピル、ナフチルメ
チル基等が例示することができる。 ざらにR4で示される「水酸基の保護基」としては、例
えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、 ter
t−ブチルジメチルシリル、ジフェニル−tert−ブ
チルシリル等のシリル基:ベンジルオキシカルボニル基
;pーニトロベンジルオキシカルボニル、0−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル等の置換ベンジルオキシカルボ
ニル基;その他通常使用される水酸基の保護基が挙げら
れる。 したがって、本発明は式1で表わされる (IR)−1
−It換カルバペネム−3〜力ルボン酸誘導体として、
また、式■で表される化合物としては、例えば上記の置
換基が適宜置換された種々の化合物を提供するものであ
る。 以下に本発明の製造方法を前出の化学反応式における各
工程の説明により詳細に説明する。 :1」: 本工程は、先に本発明者が提案(特願昭80
−289417号)により製造される式■で表わされる
アゼチジン−2−オン誘導体を、イミダゾールの存在下
式: (R300CH2C:02) 2Mgで表わされ
るマグネシウムマロネート化合物と反応させ、式Vで表
わされる化合物を得る工程である。 反応は好ましくは不活性有機溶媒中で行なわれ、例えば
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル系溶媒;トルエン、キシレン、シクロヘキサン等の炭
化水素系溶媒、ジクロルメタン、クロロホルム等のハロ
ゲン化炭化水素系溶媒;アセトニトリル等などを挙げる
ことができるが、特にアセトニトリルが好適に使用され
る。 反応温度は厳密に制限されるものではなく、使用する出
発原料等に応じて広範に変えることができるが、一般に
は約0℃ないしほぼ100℃程度、好ましくは室温付近
の比較的低温が使用される。 式■の化合物に対するマグネシウムマロネート化合物の
使用量はほぼ等モル量が使用され、反応は50時間程度
、好ましくは20時間程度で完了する。 なお、使用するマグネシウムマロネート化合物としては
、パラニトロベンジルマグネシウムマロネート、ベンジ
ルマグネシウムマロネート、メチルマグネシウムマロネ
ート等を挙げることができるが、なかでもパラニトロベ
ンジルマグネシウムマロネートを用いるのが好ましい。 二■」二 本工程は、工程Aで得られた式Vの化合物に
おいてR4で示される水酸基の保護基を脱離させる工程
である6例えば R4がt−ブチルジメチルシリル基の
ようなトリオルガノシリル基である保護基の除去はVを
メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなどのような溶媒中で、塩酸、硫酸、酢酸などのよ
うな酸の存在下、0〜100℃の温度で0.5〜18時
間酸性加水分解することにより実行される。(“トリオ
ルガノシリル゛の用語はより好ましくは1〜6個の炭素
原子ヲtyつアルキル基、フェニル基及びフェニルアル
キル基から独立に選ばれる有機化合物部分を包含する。 ) かかる工程により、目的とする式■で表わされる化合物
を定量的に得ることができる。 二1」」 かくして工程Bで得られた式■で表わされる
化合物を、塩基の存在下に前記工程Aで使用し得る不活
性有機溶媒中アジド化合物と処理し、目的とするジアゾ
化合物■を得る。 使用されるアジド化合物としては、p−カルボキシベン
ゼンスルホニルアジド、トルエンスルホニルアジド、メ
タンスルホニルアジド、ドデシルベンゼンスルホニルア
ジドなどのようなアジドを挙げることができ、塩基とし
ては、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルアミンの
ような塩基を例示することができる。 反応は、好ましくはトリエチルアミンの存在下アセトニ
トリル中、p−)ルエンスルホニルアジドを加え、0〜
100℃、好ましくは室温で1〜50時間処理すること
により、高収率で目的とする式■のジアゾ化合物を得る
ことができる。 :1」二 本工程は工程Cで得られたジアゾ化合物■を
環化し、化合物■とする工程であるが、例えば■をベン
ゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、シクロヘキサン
、酢酸エチル、ジクロルメタンなどのような不活性溶媒
、好ましくはトルエン中で25〜110℃の温度 で1
〜5時間、ビス(アセチルアセトナト) Cu (II
) ; (Cu(acac)2 )、CuSO4、銅
粉末、Rh2(OAc)4 、ロジウムオクタノートま
たはPd(OAc)4のような金属アセテート触媒の存
在下で処理することにより実行される。一方別の方法と
して、環化工程は■をベンゼン、ジエチルエーテルなど
のような溶媒中で0〜25℃の温度で 0.5〜2時間
パイレックスフィルター (波長は300n層より大)
を通して照射することにより実行することができる。 また、得られた化合物HにおいてR3がカルボキシル保
護基を有する化合物の脱保護は、次の工程と同時に除去
し、R3が水素原子である化合物を得ることができる。 二丘エユ」二 上記の工程で製造された式IIで表わさ
れる(IR)−1−fi換−2−オキソ−カルバペネム
−3−カルボンf111誘導体をアシル化剤RaXでア
シル化し、次いでアシル基Ra t−R25で置換させ
て、目的とする式1で表わされる(IR)−1−置換カ
ルバペネムー3−カルボン酸へ導び〈工程である。 すなわち、アシル基Raを導入する■から■への工程E
はp−)ルエンスルホン酸無水物、p−ニトロフェニル
スルホンms水物、2,4.6−ドリイソプロビルフエ
ニルスルホン酸無水物、メタンスルホン酸無水物、トリ
フルオロメタンスルホン酸無水物、ジフェニルクロロリ
ン酸、トルエンスルホニルクロリド、p−ブロモフェニ
ルスルホニルクロリドなどのうようなアシル化剤Ra
Xにより二環性化合物をアシル化することにより実行さ
れる。 ここで、Raはトルエンスルホニロキシ基、p−ニトロ
フェニルスルホニロキシ基、ベンゼンスルホニロキシ基
、ジフェニルホスホリル基及びその他の通常の方法で導
入され、また当該技術分野でよく知られている脱離基の
ような相当する脱離基である。具体的には脱離基Baを
導入する上のアシル化はメチレンクロリド、アセトニト
リルまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中で、ジ
イソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、4−ジ
メチルアミンピリジンなどのような塩基の存在下で、
−20〜40℃の温度で、0.1〜5時間反応する。化
合物■の脱離基Haはまた、ハロゲン原子であることも
できる。ハロゲン脱離基は■を、Ph5PC:12 、
Ph5PBr2 、 (Ph1)3PBr2 、オキ
ザリルクロリドなどのようなハロゲン化剤とジクロルメ
タン、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどのよう
な溶媒中でジイソプロピルエチルアミン、トリエチルア
ミンまたは4−ジメチルアミノピリジンなどのような塩
基の存在下で処理することにより導入される。 次いで、■から■への変換は、例えば■をテトラヒドロ
フラン、ジクロルメタン、ジオキサン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ヘキ
サメチルホスホラミドなどのような溶媒中で、はぼ当量
から過剰のメルカプト試薬R25H存在させ、炭酸水素
ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミンなどのような塩基の存在下で一4
0〜25°Cで30分〜24時間処理することにより行
なわれる。 かくして、式1においてR3がカルボキシル保護基で置
換された化合物を得ることができる。 このカルボキシル保護基を除去し、遊離のカルボン酸を
得るのは、ンルポリシスまたは水素添加のような通常の
方法により実行される。すなわち、脱保護基の条件は次
の通りである。典型的には、1中R3がカルボキシル保
護基の化合物はpH7のモルホリノプロパンスルホン醜
−水酸化ナトリウム緩衝液、pH7リン酸塩緩衝液、リ
ン酸二カリウム、重炭醜ナトリウムなどを含むテトラヒ
ドロ2ラン−水、テトラヒドロフラン−エタノール−水
、ジオキサン−水、ジオキサン−エタノール−水、n−
ブタノール−水などのような溶媒中で、1〜4気圧の水
素気圧下で酸化白金、パラジウム−活性炭、水醜化パラ
ジウムー活性炭などのような触媒の存在下、0〜50℃
の温度で0.25〜4時間処理して目的とするIが作ら
れる。R3が0−ニトロベンジル基のような基である場
合、例えば光分解もまた脱保護基に用いることができる
。 以上の如く、本発明はすでにカルバペネム骨格の1位が
旦装置の置換アミノ基を選択的に製造し得るものであり
、従来の方法がラセミ体でしか製造し得なかった点を考
慮すると特に優れた製造方法ということができる。 かくして製造される本発明の式1で表わされる(IR)
−1−置換カルバペネム−3−カルボン酸誘導体は、デ
ヒドロペプチダーゼとして知られている腎酵素による攻
撃に対して安定であり、かつその抗菌作用も優れたもの
である。 (実施例) 以下に本発明を実施例により更に説明するが。 これに限定するものではない。 なお、実施例中の記号ZおよびPNBは以下の基を表わ
す。 Z:ベンジルオキシカルボニル基 PNB :パラニトロベンジル基 スズトリフレート12.75g(30,5mM)を無水
テトラヒドロフラン501に溶解し、この溶液にN−エ
チルピペリジ74.41m1(32,2sM)オよび化
合物(2) 8.34g(23,7+sに)の無水テト
ラヒドロフラン溶液251を加え、室温にて1時間攪拌
しエルレートを生成させた0次いで、上記反応溶液に化
合物(1) 4.88g(18,9mM)の無水テトラ
ヒドロフラン溶液251を加え、室温にて0.5時間攪
拌した後、 0.114リン酸緩衝液20m1およびエ
ーテル201を加え同温にて5分間攪拌した。沈殿物を
セライト濾過で除き、濾液をIN−MCI、H2Oおよ
び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶
媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
イー(溶出液:クロロホルム:アセトン= 95 :
5)にて精製し、黄色油状物(3) ヲ5.888(f
lo、o$)得た。 実施例2 : (3S、4S)−3−[(IR)−1
−t−ブチルジメチルシロキシエチル1−4−[(IR
)−1−(N−メチルートベンジルオキシカルボニル)
アミノ−3−パラニトロベンジルオキシ力ルポニル−2
−オキソプロピル]−2−アゼチジン−2−オン(4) 化合物(3)518.3 g(0,89mM)およびイ
ミダゾール122.5mg (1,8mM)をアセトニ
トリル10m1に溶解。 アルゴンガス雰囲気下に室温にて45分間攪拌する、次
いでパラニトロベンジルマグネシウムマロネート477
.2mg(0,87mM)のアセトニトリル懸濁液10
1を加え、60℃で3.5時間攪拌する。アセトニトリ
ルを留去し、残渣に酢酸エチル201を加え、lN−H
Cl、 H2O、5$NaHCO3、および飽和食塩水
ニテ洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
後、カラムクロマトグラフィー(溶出液 酢酸エチル)
で精製し、微黄色油状の化合物(4)177.5+og
(31,8$)を得た。 NMR(CDCl2)δppm : 0.05(8H,
s)、 0.88(9H,s)。 1.26(3H,d、 J”8.5Hz)、 2.83
−3.08(2H,m)、 2.95(3H,s)、
3.55(2H,s)、 4.03−4.50(3H,
m)、 5.16(2H,s)、 5.23(2H,s
)、 5.89(IH,br s)、 7.35(5H
,s)、 7.50(2H,d、 J−8,9Hz)、
8.25(2H,d。 J雪8.9Hz)。 実施例3 : (3S、4S)−3−[(IR)−1
−ヒドロキシエチル]−4−[(IR)−1−(N−メ
チル−N−ベンジルオキシカルボニル)アミノ−3−パ
ラニトロベンジルオキシ力ルポニル−2−オキソプロピ
ル]−アゼチジン−2−オン(5) 実施例2で得た化合物(4) 591.9■g (0,
!344sM)をメタノール5.61と水2.81の混
合液に溶解し、濃HCI 0.24m1を加え室温で1
時間攪拌する0次いでメタノールを減圧留去し得られた
残留物に水10+*Iを加え酢酸エチル30m1で抽出
する。飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥後
、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー (
溶出液・酢酸エチル)で精製し、微黄色油状の化合物(
5) ヲ359.8mg(74,3%)得た。 NMR(CDCl2)δppm ; 1.30(3H,
d、 J−7Hz)、2.90−3.07(IH,m)
、 3.00(3H,s)、 3.45−3.85(2
H,m)。 4.00−4.30(2H,m)、 4.37−t、5
3(LH,m)、 5.20(2H。 s)、 5.28(2H,s)、 8.20(IH,s
)、 7.40(5H,s)。 7.53(2H,d、J−8,5Hz)、 8.28(
2H,d、 J−8,5Hz)実施例4 : (3S
、4S)−3−[(IR)−1−ヒドロキシエチル]−
4−[(IR)−1−(N−メチル−N−ベンジルオキ
シカルボニル)アミノ−3−ジアゾ−3−パラニトロベ
ンジルオキシ力ルポニル−2−オキソプロピル】−7ゼ
チジンー2−オン(6) 実施例3で得た化合物(5)403.7mg (0,7
87+sM)、パラトルエンスルホニルアジド1861
g(0,943mM)とをアセトニトリル3mlに溶解
し、これに室温でトリエチルアミン0.12m1(0,
887mM)を加え、45分間攪拌する0次いでアセト
ニトリルを減圧留去し酢酸エチル301を加え、飽和食
塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
し、カラムクロマトグラフィー(溶出液 クロロホルム
−酢酸エチル1/1)で精製し微黄色粘稠油状物として
化合物(8) 249.0mg(58,7%)ヲ得た。 NMR(CDCl2)δppm : 1.10(3H,
J=EIHz)、 2.90−3.10(4H,脂)、
4.03−4.25(2H,m)、 5.05−
5.23(3H,m)、5.30(2H,s)、 5.
90.f3.13(LH,bs)、7.35(5H,s
)。 7.50(2H,d、J=8.7Hz)、 8.23(
2H,d、J=8.7)実施例 5 : (IR,5
S、BS)−2−オキソ−8−[(IR)−1−ヒドロ
キシエチルl−1−(N−メチル−N−ベンジルオキシ
カルボニル)アミンカルバペナム−3−カルポン酸バラ
ニトロベンジルエステル(7)実施例4で得た化合物(
6) 19.9mg (3,8!9X10−”鱈)、触
媒量のロジウム(IT)オクタノエートにトルエン0.
5+alを加え80℃で30分攪拌した後トルエンを減
圧留去し、残留物について分取用薄層クロマト板を用い
て精製し、化合物(7)を7.5mg(402)得た。 IR(COCl2)cm−1: 1770.1695゜
NMR(CDCl2)δ ppm、 1.35(3H
,d、 J=7Hz)、 3.00(3H,s)、 3
.25−3.40(IH,m)、 3.132−4.0
7(IH,m)。 4.20−4.40(IH,m)、 4.82(1M、
s)、 5.08−5.40(5H。 m)、 7.53(5H,s)、 7.57(2H,d
、J−7,5Hz)、 8.25(2H,d、J=7.
5Hz)。 実施例8 : (IR,5S、6S)−2−(2−ピ
リミジルチオ)−6−((IR)−1−ヒドロキシエチ
ル]−1−(N−メチルートベンジルオキシカルボニル
)アミノカルバペネム−3−カルボン酸バラニトロベン
ジェステル(8)実施例5で得た化合物(7)20.0
mg(3,91X 10−2mM)をアセトニトリル0
.2mMに溶解し、0℃で攪拌、その中にジフェニルリ
ン酸クロリド0.009m1(4,43XIO−2mM
) 、ジイソプロピルエチルアミン0.008+5l(
3,87X 10−2mM)を順次加え、2時間攪拌す
る。その後N、N−ジメチルホルムアミド0.21に懸
濁した2−メルカプトピリミジン4.6mg (4,0
8X10’mM) 、ジイソプロピルエチルアミン0.
07m1(4,24Xl0−2腸M)を加え0℃で30
分、その後室温で20時間攪拌し、酢酸エチルで抽出、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を留去し、分取用薄層クロマト板を用いて精製し化合
物(8) 4mg (212)を得た。 IR(COCl2)cm−1: 1750.172O
NMR(CDC13)δpp腸: 1,30(3H,d
、 J−7Hz)、 2.90(3H,s)、 2.
87−3.13(IH,m)、 3.65−4.33
(3H,m)。 4.87−5.30(5H,m)、 7.23−7.5
7(8H,m)、 8.15(2H。 d、J=9Hz)、 8.77(2H,d、J−9Hz
)。 実施例7 : (5S、BS)−(IR)−1−(N
−メチル−N−ベンジルオキシカルボニル)アミノ−2
−(2−ピリミジルチオ)−11i−[(IR)−1−
ヒドロキシエチル1−カルバペネム−3−カルボン酸(
8) 実施例8で得た化合物(8)と5zパラジウムーソ素と
をテトラヒドロフラン−水混液中、 3気圧の水素下8
時間振とう後、テトラヒドロフランを減圧留去しエーテ
ルで洗浄し、水層を凍結乾燥し、微黄白色粉末として化
合物(9)を得た。 実施例8 : (IR,5S、$5)−2−オキソ−
6−[(IR)−ヒドロキシエチル]−1−(N−メチ
ル−N−ベンジルオキシカルボニル)アミノカルバペナ
ム−3−カルボン酸(10) p 実施例5で得た化合物(7)を用い、実施例7と同様の
操作を行ない得た。 実施例9 : (3S、4S)−3−[(IR)−1−
t−ブチルジメチルシロキシエチル]−4−[(IR)
−1−ベンジルオキシカルボニルアミノ−(4S−エチ
ル−1,3−チアゾリジン−2−チオン−3−イルカル
ボニルメチル)−アゼチジン−2−オン(11) 国 実施例1に記載の方法に準じ、スズトリフレート、化合
物(1)および対応する1、3−チアゾリジン−2−千
オン化合物を用い同様反応を行ない、目的とする化合物
(11)を得た。 実施例10 : (3S、4S)−3−[(IR)−
1−t−ブチルジメチルシロキシエチル]−4−[(I
R)−1−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−パラ
ニトロベンジルオキシ力ルポニル−2−オキソプロピル
]−2−アゼチジン−2=オン(12) 実施例9で得た化合物(11)を用い、実施例2に記載
の方法に準じ50℃にて3時間反応を行ない、目的とす
る化合物(12)を31.8%の収率で得た。 NMR(CDCl2)δ ppm: 0.0?(6H,
s)、 0.88(6H,s)。 1.18(3H,d、J=8Hz)、 2.90−3.
03(IH,31)、 3.83(2L s)、 4.
00−4.30(IH,m)、 5.13−5.30(
4H,m)。 5.86(IH,d、J=9Hz)、 8.30(IH
,bs)、 ?、35(5H,s)。 7.50(2H,d、J=8.8Hz)、 8.23(
2H,d、J−8,8Hz)。 実施例11 : (3S、4S)−3−[(IR)−1
−ヒドロキシエチル]−4−[(IR)−1−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−3−バラニトロベンジルオキ
シ力ルポニル−2−才キソプロピル1−7ゼチジンー2
−オン(13)実施例!0で得た化合物(12)を実施
例3に記載と同様の反応に付し、目的とする化合物(1
3)を98.82の収率で得た。 N14R(CDCl2)δppm: 1.23(3H,
d、 J=6.2Hz)、 2.95−3.15(IH
,m)、 3.73(2H,s)、 4.0Ei−4,
28,4,50−4,73(2H,m)、 5.13(
2H,、s)、 5.22−5.38(3H,m)。 5、$0.8.23(I)I、 d、J−9Hz)、
Ei、4B、6.53(IH,s)。 7.33(5H,s)、 7.50(2H,d、J=9
Hz)、 8.22(2H,d。 J=9Hz) 。 実施例12 : (3S、4S)−3−[(IR)−1
−ヒドロキシエチル]−4−[(IR)−1−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−3−ジアゾル3−パラ二トロ
ベンジルオキシ力ルポニル〜2−オキソプロピルj−7
ゼチジンー2−オン実施例11で得た化合物(13)を
実施例4に記載と同様の反応させ、目的とする化合物(
!4)を95.Ogの収率で得た。 IR(CHCI3)c層−t、 2160.1780.
1?20,11350゜NMR(CDCl2)δppm
: 1.29(IH,d、 J=5.8Hz)、 2.
85(IH,br)、 3.13(IH,dd、J=4
.5Hz)、 4.03−4.30(2H,+*)、
5.08(2H,s)、 5.38(2H,s)、
5.82(IH。 dd、J=9.0,2.8Hz)、 fl、10(IH
,d、J−9,0Hz)、 8.13(IH,bs)
、 7.33(5H,s)、 7.53(2H,d、J
=!3.0Hz)。 8.28(2H,d、J=ia、0Hz)。 実施例13 : (IR,5S、89)−2−オキンー
8−[(IR)−1−ヒドロキシエチル]−1−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノカルバベナム−3−カルボン
酸バラニトロベンジルエステル(15) 実施例12で得た化合物(14)を実施例5と同様に反
応させ、化合物(15)を5ozの収率で得た。 IR(CHCI3)cm−1: 1750,1705゜
NMR(CDC13)δppm: 1.13(3H,d
、 J=8.0Hz)、 3.15(ff(、dd、J
−8,(1,2,5Hz)、 4.10(3H,m)、
4.!90(IH。 s)、 5.20(5H,m)、 7.32(5H,s
)、 7.83(2H,d、 J−9Hz)、 8.3
0(2H,d、 J=9Hz)。
Claims (5)
- (1)次式 I : ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R^1は置換アミノ基を表わし、R^2は非置
換もしくは置換アルキル基または複素環基を表わし、R
^3は水素原子またはカルボキシル保護基を表わす) で表わされる(1R)−1−置換カルバペネム−3−カ
ルボン酸誘導体。 - (2)次式II ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中、R^1は置換アミノ基を表わし、R^3はカル
ボキシル保護基を表わす) で表わされる(1R)−1−置換−2−オキソ−カルバ
ペネム−3−カルボン酸化合物を、式: R^aX(式中、R^aは脱離基、好ましくはアシル基
を表わし、Xはハロゲン原子を表わす)で表わされるア
シル化剤またはその反応性誘導体と反応させ、次式III
: ▲数式、化学式、表等があります▼(III) (式中、R^1、R^3およびR^aは前記定義と同一
)で表わされる化合物となし、次いで塩基の存在下に式
:R^2SH(式中、R^2は非置換もしくは置換アル
キル基または複素環基を表わす)で表わされるメルカプ
ト試薬と反応させ、R^3がカルボキシル保護基の場合
は更に該保護基を除去することからなる、次式 I : ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R^1は置換アミノ基を表わし、R^2は非置
換もしくは置換アルキル基または複素環基を表わし、R
^3は水素原子またはカルボキシル保護基を表わす) で表わされる(1R)−1−置換カルバペネム−3−カ
ルボン酸誘導体の製造法。 - (3)次式IV: ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) (式中、R^1は置換アミノ基を表わし、R^4は水酸
基の保護基を表わし、R^5は水素原子、低級アルキル
基、アリー基またはアラルキル基を表わす)で表わされ
るアゼチジン−2−オン誘導体を、イミダゾールの存在
下、式:(R^3OOCCH_2CO_2)_2Mg(
式中、R^3はカルボキシル保護基を表わす)で表わさ
れるマグネシウムマロネート化合物と反応させ次式V: ▲数式、化学式、表等があります▼(V) (式中、R^1、R^3およびR^4は前記定義と同一
)で表わされる化合物となし、次いでR^4の保護基を
脱離し次式VI: ▲数式、化学式、表等があります▼(VI) (式中、R^1およびR^3は前記定義と同一)で表わ
される化合物とし、得られた式VIの化合物を塩基の存在
下にアジド化合物と処理し次式VII: ▲数式、化学式、表等があります▼(VII) (式中、R^1およびR^3は前記定義と同一)で表わ
されるジアゾ化合物となし、金属触媒、特に金属アセテ
ート触媒の存在下に環化反応を行ない次式II: ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中、R^1およびR^3は前記定義と同一)で表わ
される(1R)−1−置換−2−オキソ−カルバペネム
−3−カルボン酸化合物を得、次いで式:R^aX(式
中、R^aは脱離基、好ましくはアシルを表わし、Xは
ハロゲン原子を表わす)で表わされるアシル化剤または
その反応性誘導体と反応させ、次式III: ▲数式、化学式、表等があります▼(III) (式中、R^1、R^3およびR^aは前記定義と同一
)で表わされる化合物となし、次いで塩基の存在下に式
:R^2SH(式中、R^2は非置換もしくは置換アル
キル基または複素環基を表わす)で表わされるメルカプ
ト試薬と反応させ、R^3がカルボキシル保護基の場合
は更に該保護基を除去することからなる、次式 I : ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R^1は置換アミノ基を表わし、R^2は非置
換もしくは置換アルキル基または複素環基を表わし、R
^3は水素原子またはカルボキシル保護基を表わす) で表わされる(1R)−1−置換カルバペネム−3−カ
ルボン酸誘導体の製造法。 - (4)次式II: ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中、R^1は置換アミノ基を表わし、R^3は水素
原子またはカルボキシル保護基を表わす) で表わされる(1R)−1−置換−2−オキソ−カルバ
ペネム−3−カルボン酸化合物。 - (5)次式IV: ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) (式中、R^1は置換アミノ基を表わし、R^4は水酸
基の保護基を表わし、R^5は水素原子、低級アルキル
基、アリール基またはアラルキル基を表わす)で表わさ
れるアゼチジン−2−オン誘導体を、イミダゾールの存
在下、式:(R^3OOCH_2CO_2)_2Mg(
式中R^3はカルボキシル保護基を表わす)で表わされ
るマグネシウムマロネート化合物を反応させ次式V: ▲数式、化学式、表等があります▼(V) (式中、R^1、R^3およびR^4は前記定義と同一
)で表わされる化合物となし、次いでR^4の保護基を
脱離し次式VI: ▲数式、化学式、表等があります▼(VI) (式中、R^1およびR^3は前記定義と同一)で表わ
される化合物とし、得られた式VIの化合物を塩基の存在
下にアジド化合物と処理し次式VII: ▲数式、化学式、表等があります▼(VII) (式中、R^1およびR^3は前記定義と同一)で表わ
されるジアゾ化合物となし、金属触媒、特に金属アセテ
ート触媒の存在下に環化反応を行ないR^3がカルボキ
シル保護基の場合は更に該保護基を除去することからな
る、次式II: ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中、R^1は置換アミノ基を表わし、R^3は水素
原子またはカルボキシル保護基を表わす) で表わされる(1R)−1−置換−2−オキソ−カルバ
ペネム−3−カルボン酸化合物の製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61094929A JPH0710834B2 (ja) | 1986-04-25 | 1986-04-25 | 4―置換アゼチジノン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61094929A JPH0710834B2 (ja) | 1986-04-25 | 1986-04-25 | 4―置換アゼチジノン誘導体の製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62255493A true JPS62255493A (ja) | 1987-11-07 |
JPH0710834B2 JPH0710834B2 (ja) | 1995-02-08 |
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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JP61094929A Expired - Fee Related JPH0710834B2 (ja) | 1986-04-25 | 1986-04-25 | 4―置換アゼチジノン誘導体の製造法 |
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JP (1) | JPH0710834B2 (ja) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60233077A (ja) * | 1984-04-23 | 1985-11-19 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテツド | 1‐テヘロ‐6‐〔1‐ヒドロキシエチル〕‐2‐sr↑8‐1‐カルバデチアペン‐2‐エム‐3‐カルボン酸 |
-
1986
- 1986-04-25 JP JP61094929A patent/JPH0710834B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60233077A (ja) * | 1984-04-23 | 1985-11-19 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテツド | 1‐テヘロ‐6‐〔1‐ヒドロキシエチル〕‐2‐sr↑8‐1‐カルバデチアペン‐2‐エム‐3‐カルボン酸 |
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Publication number | Publication date |
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JPH0710834B2 (ja) | 1995-02-08 |
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