JPH04173776A - （１′ｒ，３ｓ）―３―（１′―ヒドロキシエチル）―アゼチジン―２―オン又はその誘導体の製造法 - Google Patents
（１′ｒ，３ｓ）―３―（１′―ヒドロキシエチル）―アゼチジン―２―オン又はその誘導体の製造法Info
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- JPH04173776A JPH04173776A JP2301016A JP30101690A JPH04173776A JP H04173776 A JPH04173776 A JP H04173776A JP 2301016 A JP2301016 A JP 2301016A JP 30101690 A JP30101690 A JP 30101690A JP H04173776 A JPH04173776 A JP H04173776A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明はチェナマイシンに代表されるカルバペネム系抗
生物質の合成中間体として有用な次の一般式（Ｉ） （式中、Ｒ１は水素原子又は水酸基の保護基を示す） で表される（１’ Ｒ，３Ｓ）−３−（１’ −ヒド
ロキシエチル）−アゼチジン−２−オン又はその誘導体
の製造法に関する。
生物質の合成中間体として有用な次の一般式（Ｉ） （式中、Ｒ１は水素原子又は水酸基の保護基を示す） で表される（１’ Ｒ，３Ｓ）−３−（１’ −ヒド
ロキシエチル）−アゼチジン−２−オン又はその誘導体
の製造法に関する。
〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕チェナ
マイシンに代表されるカルバペネム系抗生物質は、広範
囲の抗菌スペクトルを有することから医薬品として注目
をあびている。
マイシンに代表されるカルバペネム系抗生物質は、広範
囲の抗菌スペクトルを有することから医薬品として注目
をあびている。
カルバペネム系抗生物質の製造法としては、亀谷′ら；
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ 、 １７ 、 ｐ
ｐ、 ４６３−５０６（１９８２）、渋谷ら； ［有
機合成化学Ｊ ４１ 、 ｐ、 ６２（１９８３）等種
々の方法が報告されているが、その中でも、−綴代（Ｉ
Ｖ） （式中、Ｒ１は前記と同じ意味を有する）で表される（
１’ Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−（１’
−ヒドロキシエチル）−アゼチジン−２−オン又はその
誘導体を中間に経由する方法は、化合物（ｒＶ）が各種
求核剤と反応可能なことから、特に有利な方法である。
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ 、 １７ 、 ｐ
ｐ、 ４６３−５０６（１９８２）、渋谷ら； ［有
機合成化学Ｊ ４１ 、 ｐ、 ６２（１９８３）等種
々の方法が報告されているが、その中でも、−綴代（Ｉ
Ｖ） （式中、Ｒ１は前記と同じ意味を有する）で表される（
１’ Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−（１’
−ヒドロキシエチル）−アゼチジン−２−オン又はその
誘導体を中間に経由する方法は、化合物（ｒＶ）が各種
求核剤と反応可能なことから、特に有利な方法である。
この化合物（ｒＶ）は、例えば本出願人による先の出願
である特開平２−１３４３４９号公報に開示されている
ように、下記の反応式によって得られる（１’ Ｒ，
３Ｓ）−３−（１’ −ヒドロキシエチル）−アゼチジ
ン−２−オンの誘導体（３−Ｂ）をアセトキシ化するこ
とによって得ることができる。
である特開平２−１３４３４９号公報に開示されている
ように、下記の反応式によって得られる（１’ Ｒ，
３Ｓ）−３−（１’ −ヒドロキシエチル）−アゼチジ
ン−２−オンの誘導体（３−Ｂ）をアセトキシ化するこ
とによって得ることができる。
（１−Ａ）
（ＩＩＩ−Ａ）
（ＩＩＩ−Ｂ）
（式中、Ｒｌ／は水酸基の保護基を示す）前記反応式（
ｄ）で表されるようなβ−アミノ酸をラクタム化してア
ゼチジン−２−オン骨格を得る方法は、従来よりいくつ
か提案されている。
ｄ）で表されるようなβ−アミノ酸をラクタム化してア
ゼチジン−２−オン骨格を得る方法は、従来よりいくつ
か提案されている。
例えば、■グリニヤール反応により得る方法ＣＲＯＢＥ
ＲＴ Ｗ、 ＨＱＬｔ、ＢＹら； Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ
、Ｓｏｃ、、 ７１ 。
ＲＴ Ｗ、 ＨＱＬｔ、ＢＹら； Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ
、Ｓｏｃ、、 ７１ 。
ｐｐ、 ２１２４−２１２９ （１９４９）、５ｃｏｔ
ｔ ５ｅａｒｒｌｅｓら；ＣＩＩＢＭＩＳＴＲＹ ＡＮ
Ｄ ＩＮＤＵＳＴＲＹ 、 ｐ、 ２０９７ （１９６
４）及び Ｌｅｏｎｈａｒｄ Ｂｉｒｋｏｆｅｒら；＾
ｎｎ、Ｃｈｅｍ、、 ｐｐ、２１９５−２２００ （
１９７５）等〕、■塩化チオニルー第３級アミンで処理
する方法ＣＦ、Ｆ、 ＢＬＩＣＫＳら； Ｊ、Ｏｒｇ
。
ｔ ５ｅａｒｒｌｅｓら；ＣＩＩＢＭＩＳＴＲＹ ＡＮ
Ｄ ＩＮＤＵＳＴＲＹ 、 ｐ、 ２０９７ （１９６
４）及び Ｌｅｏｎｈａｒｄ Ｂｉｒｋｏｆｅｒら；＾
ｎｎ、Ｃｈｅｍ、、 ｐｐ、２１９５−２２００ （
１９７５）等〕、■塩化チオニルー第３級アミンで処理
する方法ＣＦ、Ｆ、 ＢＬＩＣＫＳら； Ｊ、Ｏｒｇ
。
Ｃｈｅｍ、、２３ 、 ｐｐ、 １１０２−１１０７
（１９５８）等〕、■Ｎ。
（１９５８）等〕、■Ｎ。
Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイミドで処理する方法
ＣＤ、Ｇ、 Ｍｅｌｉｌｌｏら； Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ Ｌｅ−ｔｔ、、２１ 、 ｐｐ、 ２７８３−
２７８６ （１９８０）等〕、■相間移動剤として塩化
メチレン／１１２０ ：硫酸水素テトラブチルアンモニ
ウム、閉環剤として塩化メタンスルホニル、重炭酸カリ
ウムの二相液体−液体相移動系を使用する方法［Ｙｕｔ
ａｋａ ＷＡＴＡＮＡＢＢら； ＣＩＩＢＭＩＳＴＲＹ
ＬＥＴＴＥＲ３、Ｌｐ、 ４４３−４４４ （１９８
１）］］■ヨウ化２−クロロー１−メチルピリジウで処
理する方法ＣＨｕａｍｉｎ ＨＵＡＮＧら、 ＣＨＢ
ＭＩＳＴＲＹＬＢＴＴＥＲ３、ｐｐ、 １４６５−１４
６６ （１９８４）等〕、■ビス−（５′−二トロー２
′−ピリジル）−２，２゜２−トリクロロエチルホスフ
ィン酸で処理する方法［Ｓｕｎｇａｋ Ｋｉｍら； Ｔ
ｅｔｒａｈａｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ、、２ｇ 。
ＣＤ、Ｇ、 Ｍｅｌｉｌｌｏら； Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ Ｌｅ−ｔｔ、、２１ 、 ｐｐ、 ２７８３−
２７８６ （１９８０）等〕、■相間移動剤として塩化
メチレン／１１２０ ：硫酸水素テトラブチルアンモニ
ウム、閉環剤として塩化メタンスルホニル、重炭酸カリ
ウムの二相液体−液体相移動系を使用する方法［Ｙｕｔ
ａｋａ ＷＡＴＡＮＡＢＢら； ＣＩＩＢＭＩＳＴＲＹ
ＬＥＴＴＥＲ３、Ｌｐ、 ４４３−４４４ （１９８
１）］］■ヨウ化２−クロロー１−メチルピリジウで処
理する方法ＣＨｕａｍｉｎ ＨＵＡＮＧら、 ＣＨＢ
ＭＩＳＴＲＹＬＢＴＴＥＲ３、ｐｐ、 １４６５−１４
６６ （１９８４）等〕、■ビス−（５′−二トロー２
′−ピリジル）−２，２゜２−トリクロロエチルホスフ
ィン酸で処理する方法［Ｓｕｎｇａｋ Ｋｉｍら； Ｔ
ｅｔｒａｈａｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ、、２ｇ 。
ｐｐ、 ２７３５−２７３６ （１９８７）：］ 、■
ジフェニルホスフィン酸クロりドで処理する方法［Ｓｕ
ｎｇｇａｋ Ｋｉｍら； Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、
Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ、、 ｐｐ、 １２４２−１２
４３ （１９８８） ：］ 、■アルキルニトリルの存
在下に複素環式ジスルフィド（２，２’−ジピリジルジ
スルフィド、２．２’ −ジベンゾチアゾリルジスルフ
ィド、２．２’−ジベンゾイミダゾリルジスルフィド等
）及びトリフェニルホスフィンで処理する方法〔特開昭
５７−７７６７０号公報〕号公報化メタンスルホニル及
び重炭酸ナトリウムで処理する方法〔特開平２−１７１
７５号公報〕等が報告されている。これらの方法は、し
ばしば反応化合物であるβ−アミノ酸の構造によって収
率が左右されるが、（２３，３Ｒ）−２−アミノメチル
−３−ヒドロキシ醋酸又はその誘導体を反応化合物とす
るラクタム化の従来技術として挙げられる、Ｄａｖｉｄ
Ａ、Ｅｖａｎｓら；Ｔｅｔｒａ−ｈｅｄｒｏｎ Ｌｅ
ｔｔ、、 ２７ 、 （４１） 、 ｐｐ、 ４９６
１−４９６４ （１９８６） 、特開昭６３−２９７３
６０号公報及び前記の特開平２−１３４３４９号公報で
は、いずれも上記■の方法を適用して、具体的には２，
２′−ジピリジルジスルフィドで処理している。しかし
ながらこの反応試薬はたいへん高価であり、また、反応
後に回収することができず廃物が多くなるため、これに
変わるもので、収率良く、かつ、安価にラクタム化する
方法の開発が望まれていた。
ジフェニルホスフィン酸クロりドで処理する方法［Ｓｕ
ｎｇｇａｋ Ｋｉｍら； Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、
Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ、、 ｐｐ、 １２４２−１２
４３ （１９８８） ：］ 、■アルキルニトリルの存
在下に複素環式ジスルフィド（２，２’−ジピリジルジ
スルフィド、２．２’ −ジベンゾチアゾリルジスルフ
ィド、２．２’−ジベンゾイミダゾリルジスルフィド等
）及びトリフェニルホスフィンで処理する方法〔特開昭
５７−７７６７０号公報〕号公報化メタンスルホニル及
び重炭酸ナトリウムで処理する方法〔特開平２−１７１
７５号公報〕等が報告されている。これらの方法は、し
ばしば反応化合物であるβ−アミノ酸の構造によって収
率が左右されるが、（２３，３Ｒ）−２−アミノメチル
−３−ヒドロキシ醋酸又はその誘導体を反応化合物とす
るラクタム化の従来技術として挙げられる、Ｄａｖｉｄ
Ａ、Ｅｖａｎｓら；Ｔｅｔｒａ−ｈｅｄｒｏｎ Ｌｅ
ｔｔ、、 ２７ 、 （４１） 、 ｐｐ、 ４９６
１−４９６４ （１９８６） 、特開昭６３−２９７３
６０号公報及び前記の特開平２−１３４３４９号公報で
は、いずれも上記■の方法を適用して、具体的には２，
２′−ジピリジルジスルフィドで処理している。しかし
ながらこの反応試薬はたいへん高価であり、また、反応
後に回収することができず廃物が多くなるため、これに
変わるもので、収率良く、かつ、安価にラクタム化する
方法の開発が望まれていた。
一方、本発明においてラクタム化の試薬として用いる前
記（ＩＩ）式で表されるスルフェンアミドは、特開昭５
９−４４３５６号公報等に、酸の存在下含水有機溶媒中
で反応させてチアゾリノアゼチジノン誘導体のチアゾリ
ル骨格を開環し、セファロスポリン系抗生物質の合成中
間体を得るのに用いることが記載されているが、ラクタ
ムへの合成反応に用いた例は全く報告されてない。
記（ＩＩ）式で表されるスルフェンアミドは、特開昭５
９−４４３５６号公報等に、酸の存在下含水有機溶媒中
で反応させてチアゾリノアゼチジノン誘導体のチアゾリ
ル骨格を開環し、セファロスポリン系抗生物質の合成中
間体を得るのに用いることが記載されているが、ラクタ
ムへの合成反応に用いた例は全く報告されてない。
斯かる実状において、本発明者らは鋭意研究を行った結
果、ラクタム化の反応試薬として前記（ＩＩ）式で表さ
れるスルフェンアミド及びトリフェニルホスフィンを用
いて、（２Ｓ、３Ｒ）−２−アミノメチル−３−ヒドロ
キシ醋酸又はその誘導体を反応せしめれば、（１’ Ｒ
，３Ｓ） −３−（１’−ヒドロキシエチル）−アゼチ
ジン−２−オン又はその誘導体を有利に製造できること
を見出し、本発明を完成した。
果、ラクタム化の反応試薬として前記（ＩＩ）式で表さ
れるスルフェンアミド及びトリフェニルホスフィンを用
いて、（２Ｓ、３Ｒ）−２−アミノメチル−３−ヒドロ
キシ醋酸又はその誘導体を反応せしめれば、（１’ Ｒ
，３Ｓ） −３−（１’−ヒドロキシエチル）−アゼチ
ジン−２−オン又はその誘導体を有利に製造できること
を見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、−綴代（Ｉ）
（式中、Ｒ１は水素原子又は水酸基の保護基を示す）
で表される（２Ｓ、３Ｒ）−２−アミノメチル−３−ヒ
ドロキシ酪酸又はその誘導体に、−綴代（ｎ） （式中、Ｒ２は を示し、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ非環状または環状の炭
化水素基もしくはその１は水素原子であってもよく、場
合により窒素原子と共に結合して複素環基を形成しても
よい基を示す。）で表されるスルフェンアミド及びトリ
フェニルホスフィンを加え反応せめしろことを特徴とす
る一般式（ＩＩＩ） （式中、Ｒ１は前記と同じ意味を有する）で表される（
１’ Ｒ，３Ｓ）−３−（１’ −ヒドロキシエチル
）−アゼチジン−２−オン又はその誘導体の製造する方
法である。
ドロキシ酪酸又はその誘導体に、−綴代（ｎ） （式中、Ｒ２は を示し、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ非環状または環状の炭
化水素基もしくはその１は水素原子であってもよく、場
合により窒素原子と共に結合して複素環基を形成しても
よい基を示す。）で表されるスルフェンアミド及びトリ
フェニルホスフィンを加え反応せめしろことを特徴とす
る一般式（ＩＩＩ） （式中、Ｒ１は前記と同じ意味を有する）で表される（
１’ Ｒ，３Ｓ）−３−（１’ −ヒドロキシエチル
）−アゼチジン−２−オン又はその誘導体の製造する方
法である。
本発明の原料化合物（Ｉ）は、前記のように公知の化合
物である。化合物（Ｉ）のＲ′が水素原子である場合（
Ｉ−Ａ）は、例えば、前記の反応式（ａ）→（ｂ）→（
Ｃ）に従って容易に得ることができる。更に、公知の方
法に従って、得られた化合物（Ｉ−Ａ）の水酸基に保護
基を導入した化合物（Ｉ−Ｂ）も原料化合物とすること
ができる。水酸基の保護基としては、例えば、ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリル基、ｎ−プロピルジメチルシリ
ル基、イソプロピルジメチルシリル基、トリエチルシリ
ル基等のトリ置換シリル基が挙げられ、化合物（Ｉ−Ａ
）に、トリ置換シリルクロライドの形で、アセトニトリ
ル、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド、酢酸エチル等の溶媒中、ピリジ
ン、２．６−シメチルピリジン、イミダゾール、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存
在下で反応せしめることにより導入することができる。
物である。化合物（Ｉ）のＲ′が水素原子である場合（
Ｉ−Ａ）は、例えば、前記の反応式（ａ）→（ｂ）→（
Ｃ）に従って容易に得ることができる。更に、公知の方
法に従って、得られた化合物（Ｉ−Ａ）の水酸基に保護
基を導入した化合物（Ｉ−Ｂ）も原料化合物とすること
ができる。水酸基の保護基としては、例えば、ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリル基、ｎ−プロピルジメチルシリ
ル基、イソプロピルジメチルシリル基、トリエチルシリ
ル基等のトリ置換シリル基が挙げられ、化合物（Ｉ−Ａ
）に、トリ置換シリルクロライドの形で、アセトニトリ
ル、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド、酢酸エチル等の溶媒中、ピリジ
ン、２．６−シメチルピリジン、イミダゾール、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存
在下で反応せしめることにより導入することができる。
トリ置換シリルクロライドの反応量は、化合物（１−Ａ
）１モルに対して少なくても１．０モル、好ましくは約
１．３〜２．０モルとするのが良い。塩基の量は、トリ
シリルクロライドとほぼ等モルとするのが好ましい。反
応時間及び反応温度は、特に限定はなく、反応化合物に
応じて適宜変えることができるが、通常１時間〜２４時
間、０℃〜８０℃好ましくは室温下で反応せしめるのが
良い。
）１モルに対して少なくても１．０モル、好ましくは約
１．３〜２．０モルとするのが良い。塩基の量は、トリ
シリルクロライドとほぼ等モルとするのが好ましい。反
応時間及び反応温度は、特に限定はなく、反応化合物に
応じて適宜変えることができるが、通常１時間〜２４時
間、０℃〜８０℃好ましくは室温下で反応せしめるのが
良い。
こうして得られる化合物（Ｉ−Ｂ）をラクタム化して得
られる水酸基に保護基が導入された（１’ Ｒ，３Ｓ）
−３−（１’ −ヒドロキシエチル）−アゼチジン−２
−オン誘導体（Ｉ−Ｂ）は、カルバペネム系抗生物質ま
で合成していく過程で常にこの水酸基の保護が必要なの
で有利である。
られる水酸基に保護基が導入された（１’ Ｒ，３Ｓ）
−３−（１’ −ヒドロキシエチル）−アゼチジン−２
−オン誘導体（Ｉ−Ｂ）は、カルバペネム系抗生物質ま
で合成していく過程で常にこの水酸基の保護が必要なの
で有利である。
本発明は、ラクタｌ、化の試薬として、スルフェンアミ
）’（ＩＩ）及びトリフェニルホスフィンを用いること
を特徴とする。スルフェンアミド（ＩＩ）のＲ３及びＲ
４の具体例としては、水素原子；メチル基、エチル基、
イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の分岐していて
もよい非環状の低級アルキル基；シクロペンチル基、シ
クロヘキシル基等の環状のシクロアルキル基；あるいは
、Ｒ３とＲ４が窒素原子と共に結合して例えばモルホリ
ン、ピペリジン、ピロリジン等の複素環基となる場合等
が挙げられる。これらのスルフェンアミド（ＩＩ）はほ
とんど公知の化合物であるが、Ｂ、 Ｌ、 Ｃａｒｒら
； Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍｌ、、１４ 、 ｐ、
９２１ （１９４９）に記載の方法によって得ること
ができる。例えヘキシル基であるスルフェンアミド（Ｉ
Ｉ）：Ｎ−シクロへキシル−２−チアゾリニルスルフェ
ンアミドは、２−メルカプトチアゾリンの水酸化す）
ＩＪウム水溶液及び次亜塩素酸す） ＩＪウム水溶液を
シクロヘキシルアミンと水の混合物中に滴下することに
よって得ることができる。同様に他のスルフェンアミド
についても、メルカプタン化合物の水酸化ナトリウム水
溶液及び次亜塩素酸す） ＩＪウム水溶液をアミンと水
の混合物と反応せしめることによって、容易に得ること
ができる。
）’（ＩＩ）及びトリフェニルホスフィンを用いること
を特徴とする。スルフェンアミド（ＩＩ）のＲ３及びＲ
４の具体例としては、水素原子；メチル基、エチル基、
イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の分岐していて
もよい非環状の低級アルキル基；シクロペンチル基、シ
クロヘキシル基等の環状のシクロアルキル基；あるいは
、Ｒ３とＲ４が窒素原子と共に結合して例えばモルホリ
ン、ピペリジン、ピロリジン等の複素環基となる場合等
が挙げられる。これらのスルフェンアミド（ＩＩ）はほ
とんど公知の化合物であるが、Ｂ、 Ｌ、 Ｃａｒｒら
； Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍｌ、、１４ 、 ｐ、
９２１ （１９４９）に記載の方法によって得ること
ができる。例えヘキシル基であるスルフェンアミド（Ｉ
Ｉ）：Ｎ−シクロへキシル−２−チアゾリニルスルフェ
ンアミドは、２−メルカプトチアゾリンの水酸化す）
ＩＪウム水溶液及び次亜塩素酸す） ＩＪウム水溶液を
シクロヘキシルアミンと水の混合物中に滴下することに
よって得ることができる。同様に他のスルフェンアミド
についても、メルカプタン化合物の水酸化ナトリウム水
溶液及び次亜塩素酸す） ＩＪウム水溶液をアミンと水
の混合物と反応せしめることによって、容易に得ること
ができる。
スルフェンアミド（Ｈ）の反応量は、その他の反応条件
によって適宜変えることができるが、原料化合物（Ｉ）
１モルに対して少なくても１．０モル、好ましくは約１
．０〜１．３モルとするのが良い。更にトリフェニルホ
スフィンの量は、スルフェンアミド（ＩＩ）とほぼ等モ
ルとするのが好ましい。
によって適宜変えることができるが、原料化合物（Ｉ）
１モルに対して少なくても１．０モル、好ましくは約１
．０〜１．３モルとするのが良い。更にトリフェニルホ
スフィンの量は、スルフェンアミド（ＩＩ）とほぼ等モ
ルとするのが好ましい。
本発明の反応に用いる溶媒としては、アセトニトリル、
プロピオニトリル等のアルキルニトリル；ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類
；Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシ
ド；イソプロパツール；ベンゼン、トルエン等の芳香族
炭化水素類；シクロヘキザン等を挙げることができる。
プロピオニトリル等のアルキルニトリル；ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類
；Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシ
ド；イソプロパツール；ベンゼン、トルエン等の芳香族
炭化水素類；シクロヘキザン等を挙げることができる。
特に化合物（１−Ａ）から化合物（Ｉ−Ｂ）へのシリル
化および本発明のラクタム化を一つの反応釜で行うこと
が可能であり、この場合には、二つの反応に同じ溶媒と
してアセトニトリルを用いれば、円滑かつ高収率で反応
が進み好ましい。この一つの釜で反応を行う場合、シリ
ル化反応によって副生成物として化合物（１−Ｂ）のカ
ルボキシル基にもシリル基が入った化合物が生じるが、
シリル化後に一旦メタノール処理をすることによってこ
のカルボキシル基のシリル基を外し、次いでラクタム化
反応を行うこともできる。
化および本発明のラクタム化を一つの反応釜で行うこと
が可能であり、この場合には、二つの反応に同じ溶媒と
してアセトニトリルを用いれば、円滑かつ高収率で反応
が進み好ましい。この一つの釜で反応を行う場合、シリ
ル化反応によって副生成物として化合物（１−Ｂ）のカ
ルボキシル基にもシリル基が入った化合物が生じるが、
シリル化後に一旦メタノール処理をすることによってこ
のカルボキシル基のシリル基を外し、次いでラクタム化
反応を行うこともできる。
本発明の反応時間及び反応温度は、特に限定はなく、反
応化合物に応じて適宜変えることができるが、通常室温
〜溶媒還流温度、好ましくは７０℃〜８０℃で１〜２４
時間反応せしめるのが良い。
応化合物に応じて適宜変えることができるが、通常室温
〜溶媒還流温度、好ましくは７０℃〜８０℃で１〜２４
時間反応せしめるのが良い。
本発明の反応系の濃度としては、原料化合物（Ｉ）が反
応系巾約０．００１モル／ｌ−１モル／ｆ！、好ましく
は約０．０１モル／ｌ〜０．１モル／ｌとなるようにす
る。原料化合物（Ｉ）があまり高濃度となると目的化合
物（］ＩＩＩの収率が低下し好ましくない。
応系巾約０．００１モル／ｌ−１モル／ｆ！、好ましく
は約０．０１モル／ｌ〜０．１モル／ｌとなるようにす
る。原料化合物（Ｉ）があまり高濃度となると目的化合
物（］ＩＩＩの収率が低下し好ましくない。
その他の反応条件も、反応化合物に応じて適宜変えるこ
とが可能である。例えば原料化合物（Ｉ）、スルフェン
アミド（ＩＩ）及び溶媒を懸濁させたものに、トリフェ
ニルホスフィンをアセトニトリル、トルエン等の適当な
溶媒に溶かした溶液を、加熱還流下約５分〜６０分かけ
て滴下することにより、収率良く有利に反応をすすめる
ことができる。
とが可能である。例えば原料化合物（Ｉ）、スルフェン
アミド（ＩＩ）及び溶媒を懸濁させたものに、トリフェ
ニルホスフィンをアセトニトリル、トルエン等の適当な
溶媒に溶かした溶液を、加熱還流下約５分〜６０分かけ
て滴下することにより、収率良く有利に反応をすすめる
ことができる。
反応終了後、反応混合物中から目的化合物（ＩＩＩ）及
びスルフェンアミド（ＩＩ）の原料化合物であるメルカ
プタン化合物の分離・精製は、公知の方法、例えば減圧
下溶媒を留去した後カラムクロマトグラフィーにより精
製する等により行うことができる。
びスルフェンアミド（ＩＩ）の原料化合物であるメルカ
プタン化合物の分離・精製は、公知の方法、例えば減圧
下溶媒を留去した後カラムクロマトグラフィーにより精
製する等により行うことができる。
次に参考例及び実施例を挙げて本発明を更に具体的に説
明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
参考例１
シクロヘキシルアミン（１２，３ｇ、１２４ミリモル）
と水（３０ｒｄ）を混ぜ合わせ、水浴中で良く攪拌した
。そこへ、２−メルカプトチアゾリン（３，５７ｇ、３
０ミリモル）のＩＮ＝水酸化す） ＩＪウム水溶液（３
０ｍｌｌりと１０％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（２２
，３ｍｆ、３０ミリモル）を同時に滴下した。室温で１
時間反応させた後吸引濾過した。得られた固体を水で洗
浄し、減圧乾燥して掲題の化合物（５，６１ｇ、２６ミ
リモル）を得た（収率８７％）。
と水（３０ｒｄ）を混ぜ合わせ、水浴中で良く攪拌した
。そこへ、２−メルカプトチアゾリン（３，５７ｇ、３
０ミリモル）のＩＮ＝水酸化す） ＩＪウム水溶液（３
０ｍｌｌりと１０％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（２２
，３ｍｆ、３０ミリモル）を同時に滴下した。室温で１
時間反応させた後吸引濾過した。得られた固体を水で洗
浄し、減圧乾燥して掲題の化合物（５，６１ｇ、２６ミ
リモル）を得た（収率８７％）。
実施例１
（２３，３Ｒ）−２−アミノメチル−３−ヒドロキシ酩
Ｒ（Ｉ −Ａ） （１３４ｍｇ、 １．０１ミリモル
）と、参考例１と同様にしてＮ−ｔｅｒｔ−ブチルアミ
ンと２−メルカプトベンゾチアゾールから合成されるＮ
−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ベンゾチアゾールスルフェ
ンアミド（Ｉｆ） （２５１ｍｇ、１．０５ミリモル
）をアセトニトリル（１９−）に懸濁させ、加熱還流し
ているところへトリフェニルホスフィン（２７５ｍｇ、
１．０５ ミリモル）のトルエン（０，５ｍ１２）溶
液を２５分間かけて滴下した。２時間還流を続けた後、
減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル２０ｇ、展開溶媒；塩化メチレン：酢酸エチル
：メタノール＝１０：１０：１）で精製し、（１’ Ｒ
，３Ｓ）−３−（１’ −ヒドロキシエチル−アゼチジ
ン−２−オン（ＩＩＩ−Ａ）（９５■、０．８３ミリモ
ル）を得た（収率８２％）。このもののＩＲ，ＮＭＲ及
び質量スペクトルは標品のものと一致した。
Ｒ（Ｉ −Ａ） （１３４ｍｇ、 １．０１ミリモル
）と、参考例１と同様にしてＮ−ｔｅｒｔ−ブチルアミ
ンと２−メルカプトベンゾチアゾールから合成されるＮ
−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ベンゾチアゾールスルフェ
ンアミド（Ｉｆ） （２５１ｍｇ、１．０５ミリモル
）をアセトニトリル（１９−）に懸濁させ、加熱還流し
ているところへトリフェニルホスフィン（２７５ｍｇ、
１．０５ ミリモル）のトルエン（０，５ｍ１２）溶
液を２５分間かけて滴下した。２時間還流を続けた後、
減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル２０ｇ、展開溶媒；塩化メチレン：酢酸エチル
：メタノール＝１０：１０：１）で精製し、（１’ Ｒ
，３Ｓ）−３−（１’ −ヒドロキシエチル−アゼチジ
ン−２−オン（ＩＩＩ−Ａ）（９５■、０．８３ミリモ
ル）を得た（収率８２％）。このもののＩＲ，ＮＭＲ及
び質量スペクトルは標品のものと一致した。
実施例２〜６
実施例１の方法に準じて、下記第１表に示す条件及び収
率で（１’ Ｒ，３Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシエチ
ル−アゼチジン−２−オン（ＩＩＩ−Ａ）を得た。
率で（１’ Ｒ，３Ｓ）−３−（１’−ヒドロキシエチ
ル−アゼチジン−２−オン（ＩＩＩ−Ａ）を得た。
尚、いずれも反応溶媒にはアセトニ） ＩＪルを、トリ
フェニルホスフィンの溶媒にはトルエンを用いた。
フェニルホスフィンの溶媒にはトルエンを用いた。
実施例７
（２Ｓ、３Ｒ）−２−アミノメチル−３−ヒドロキシ酪
酸（Ｉ−Ａ）（２６６ｍｇ、２．００ミリモル）及びト
リエチルアミン（３００ｍｇ。
酸（Ｉ−Ａ）（２６６ｍｇ、２．００ミリモル）及びト
リエチルアミン（３００ｍｇ。
３．０２ミＩＪモル）をアセトニトリル（１０ｍｆ）に
懸濁液させた後、７０℃で加熱攪拌し、ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルクロライド（４５３ｍｇ、３．００ミ
リモル）のアセトニトリル（４−）溶液を１０分間かけ
て滴下した。２．５時間攪拌を続けた後、メタノール（
３，５ｍ１）を加えて室温で２．５時間攪拌した。減圧
濃縮により溶媒を留去し、得られた反応物にＮ −ｔｅ
ｒｔ−ブチル−２−ベンゾチアゾールスルフェンアミド
（ｎ） （４７６ｍｇ、２．００ミリモル）、アセト
ニトリル（４０−）を加え７０℃に加熱した。そこへト
リフェニルホスフィン（５２４ｍｇ、 ２．００ミリモ
ル）のアセトニトリル（１０ｍ７り溶液を２０分間かけ
て滴下した。滴下終了後、５分間７０℃で攪拌を続けた
。得られた反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル６０ｇ、展開溶媒；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝７：３〜１：１）で精製し、（１’
Ｒ，３Ｓ） −３−（１’ −ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−アゼチジン−２−オン（■−
Ｂ）（３５９ｍｇ、１．５６ミリモル）を得た（収率
７８％）。このもののＩＲ，ＮＭＲ及び質量スペクトル
は標品のものと一致した。
懸濁液させた後、７０℃で加熱攪拌し、ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルクロライド（４５３ｍｇ、３．００ミ
リモル）のアセトニトリル（４−）溶液を１０分間かけ
て滴下した。２．５時間攪拌を続けた後、メタノール（
３，５ｍ１）を加えて室温で２．５時間攪拌した。減圧
濃縮により溶媒を留去し、得られた反応物にＮ −ｔｅ
ｒｔ−ブチル−２−ベンゾチアゾールスルフェンアミド
（ｎ） （４７６ｍｇ、２．００ミリモル）、アセト
ニトリル（４０−）を加え７０℃に加熱した。そこへト
リフェニルホスフィン（５２４ｍｇ、 ２．００ミリモ
ル）のアセトニトリル（１０ｍ７り溶液を２０分間かけ
て滴下した。滴下終了後、５分間７０℃で攪拌を続けた
。得られた反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル６０ｇ、展開溶媒；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝７：３〜１：１）で精製し、（１’
Ｒ，３Ｓ） −３−（１’ −ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−アゼチジン−２−オン（■−
Ｂ）（３５９ｍｇ、１．５６ミリモル）を得た（収率
７８％）。このもののＩＲ，ＮＭＲ及び質量スペクトル
は標品のものと一致した。
前記−綴代（Ｉ）の化合物はβ−アミノ酸の誘導体であ
り、前記した本発明の反応により、アゼチジン−２−オ
ンを基本骨格とする化合物に転換される。このことはω
−アミノ酸のラクタム環形成の閉環反応においてスルフ
ェンアミド（ｎ）及びトリフェニルホスフィンが閉環剤
として作用することを前提とする。そこで基本実験とし
てω−アミノ酸としてＴ−アミノ酪酸またはδ−アミノ
吉草酸を使用し閉環反応を行った実験例を参考例として
示す。
り、前記した本発明の反応により、アゼチジン−２−オ
ンを基本骨格とする化合物に転換される。このことはω
−アミノ酸のラクタム環形成の閉環反応においてスルフ
ェンアミド（ｎ）及びトリフェニルホスフィンが閉環剤
として作用することを前提とする。そこで基本実験とし
てω−アミノ酸としてＴ−アミノ酪酸またはδ−アミノ
吉草酸を使用し閉環反応を行った実験例を参考例として
示す。
参考例２〜５
実施例１の方法に準じて、原料化合物（Ｉ−Ａ）のかわ
りにＴ−アミノ酪酸あるいはδ−アミノ吉草酸を原料と
してＴ−ブチロラクタムあるいはδ−バレロラクタムを
製造した結果を参考例２〜５に示す。
りにＴ−アミノ酪酸あるいはδ−アミノ吉草酸を原料と
してＴ−ブチロラクタムあるいはδ−バレロラクタムを
製造した結果を参考例２〜５に示す。
参考例２
Ｔ−アミノ酪酸（２０９ｍｇ、２．０３ミリモル）及び
Ｎ−シクロへキシル−２−チアソリニルスルフェンアミ
ド （ＩＩ） （４５５ｍｇ、 ２．１１ミリモル）
をアセトニトリル（３５ｍ１．）に懸濁させ、加熱還流
しているところへトリフェニルホスフィン（５５０ｍｇ
、２．１０ミリモル）のトルエン（０，６ｒｎｌ）溶液
を１０分間かけて滴下した。約２７時間還流を続けた後
室温まで冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル２０ｇ、展開溶媒；酢酸エチル：メタノー
ル−９：１）で精製し、Ｔ−ブチロラクタム（１５９ｍ
ｇ、１．８７ミリモル）を得た（収率９２％）。
Ｎ−シクロへキシル−２−チアソリニルスルフェンアミ
ド （ＩＩ） （４５５ｍｇ、 ２．１１ミリモル）
をアセトニトリル（３５ｍ１．）に懸濁させ、加熱還流
しているところへトリフェニルホスフィン（５５０ｍｇ
、２．１０ミリモル）のトルエン（０，６ｒｎｌ）溶液
を１０分間かけて滴下した。約２７時間還流を続けた後
室温まで冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル２０ｇ、展開溶媒；酢酸エチル：メタノー
ル−９：１）で精製し、Ｔ−ブチロラクタム（１５９ｍ
ｇ、１．８７ミリモル）を得た（収率９２％）。
参考例３
参考例２と同様にして、Ｔ−アミノ酪酸（１０７ｍｇ、
１．０４ミリモル）をＮ −ｔｅｒｔ−ブチル−２−
ベンゾチアゾールスルフェンアミド（ＩＩ） （２５
０ｍｇ、 １．０５ミリモル）及びトリフェニルホスフ
ィン（２７５ｍｇ、 １．０５ミリモル）でラクタム化
してＴ−プチ口ラクタム（７４ｍｇ、０．８７ミリモル
）を得た（収率８４％）。
１．０４ミリモル）をＮ −ｔｅｒｔ−ブチル−２−
ベンゾチアゾールスルフェンアミド（ＩＩ） （２５
０ｍｇ、 １．０５ミリモル）及びトリフェニルホスフ
ィン（２７５ｍｇ、 １．０５ミリモル）でラクタム化
してＴ−プチ口ラクタム（７４ｍｇ、０．８７ミリモル
）を得た（収率８４％）。
参考例４
参考例２と同様にして、δ−アミノ吉草酸（２３５ｍｇ
、２．０１ミリモル）をＮ−シクロへキシル−２−チア
ゾリニルスルフェンアミド（ＩＩ）（４３５ｍｇ、２．
０１ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（５２８ｍ
ｇ、 ２．０１ミリモル）でラクタム化してδ−バレロ
ラクタム（１９１ｍｇ、１．９３ミリモル）を得た（収
率９６％）。
、２．０１ミリモル）をＮ−シクロへキシル−２−チア
ゾリニルスルフェンアミド（ＩＩ）（４３５ｍｇ、２．
０１ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（５２８ｍ
ｇ、 ２．０１ミリモル）でラクタム化してδ−バレロ
ラクタム（１９１ｍｇ、１．９３ミリモル）を得た（収
率９６％）。
参考例５
参考例２と同様にして、δ−アミノ吉草酸（１１７ｍｇ
、 １．００ミリモル）をＮ −ｔｅｒｔ−ブチル−２
−ベンゾチアゾールスルフェンアミド（Ｉ［） （２
５０ｍｇ、１．０５ミリモル）及びトリフェニルホスフ
ィン（２７５ｍｇ、 １．０５ミリモル）でラクタム化
してδ−バレロラクタム（８４ｍｇ、０．８５ミリモル
）を得た（収率８５％）。
、 １．００ミリモル）をＮ −ｔｅｒｔ−ブチル−２
−ベンゾチアゾールスルフェンアミド（Ｉ［） （２
５０ｍｇ、１．０５ミリモル）及びトリフェニルホスフ
ィン（２７５ｍｇ、 １．０５ミリモル）でラクタム化
してδ−バレロラクタム（８４ｍｇ、０．８５ミリモル
）を得た（収率８５％）。
本発明の方法によれば、収率よく、かつ安価な反応試薬
で、しかも、反応後にその反応試薬を回収できるので、
カルバペネム系抗生物質の合成中間体として有用な（１
’ Ｒ，３Ｓ） −３−（１’−ヒドロキシエチル）−
アゼチジン−２−オン又はその誘導体を有利に製造する
ことができる。また、本発明の方法に用いる反応試薬で
あるスルフェンアミドは、本発明者らによって初めてラ
クタム化に用いられたものであり、（１’ Ｒ，３Ｓ）
−３−（１’ −ヒドロキシエチル）−アゼチジン−２
−オン以外のアゼチジノン類や、更にはＴ−アミノ酸か
らＴ−ラクタム、δ−アミノ酸からδ−ラクタムを製造
する場合にも応用できるものである。
で、しかも、反応後にその反応試薬を回収できるので、
カルバペネム系抗生物質の合成中間体として有用な（１
’ Ｒ，３Ｓ） −３−（１’−ヒドロキシエチル）−
アゼチジン−２−オン又はその誘導体を有利に製造する
ことができる。また、本発明の方法に用いる反応試薬で
あるスルフェンアミドは、本発明者らによって初めてラ
クタム化に用いられたものであり、（１’ Ｒ，３Ｓ）
−３−（１’ −ヒドロキシエチル）−アゼチジン−２
−オン以外のアゼチジノン類や、更にはＴ−アミノ酸か
らＴ−ラクタム、δ−アミノ酸からδ−ラクタムを製造
する場合にも応用できるものである。
特許出願人 高砂香料工業株式会社
代 理 人 中 本 穴間
井 上 昭同
吉 嶺 桂手 続 補 正
書 平成３年９月３０日 特許庁長官 深 沢 亘 殿 １、事件の表示 平成２年特許願第３０１０１６号２
、発明の名称 （１’ Ｒ，３Ｓ）−３−（１’ −
ヒドロキシエチル）−アゼチジン−２−オン 又はその誘導体の製造法 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住 所 東京都港区高輪三丁目１９番２２号名称 高
砂香料工業株式会社 、代表者 管厚正文 ７、補正の内容 （１） 明細書の発明の名称の欄の記載を下記のとお
り補正する。
井 上 昭同
吉 嶺 桂手 続 補 正
書 平成３年９月３０日 特許庁長官 深 沢 亘 殿 １、事件の表示 平成２年特許願第３０１０１６号２
、発明の名称 （１’ Ｒ，３Ｓ）−３−（１’ −
ヒドロキシエチル）−アゼチジン−２−オン 又はその誘導体の製造法 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住 所 東京都港区高輪三丁目１９番２２号名称 高
砂香料工業株式会社 、代表者 管厚正文 ７、補正の内容 （１） 明細書の発明の名称の欄の記載を下記のとお
り補正する。
ｒ（１’ Ｒ，３Ｓ）−３−（１’ −ヒドロキシエチ
ル）−アゼチジン−２−オン又はその誘導体の製造法」 手 続 補 正 書 平成３年１１月２１日 特許庁長官 深 沢 亘 殿 １、事件の表示 平成２年特許願第３０１０１６号２
、発明の名称 （１’ Ｒ，３Ｓ） −３−（＋ ’
−ヒドロキシエチル）−アゼチジン−２−オン 又はその誘導体の製造法 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住 所 東京都港区高輪三丁目１９番２２号名称 高
砂香料工業株式会社 代表者 管厚正文 ５、補正命令の日付 自発補正 ６、補正の対象 ７、補正の内容 明細書の発明の詳細な説明の欄の記載を下記（１）明細
書中、第５頁３件のｒ （３−Ｂ）Ｊをｒ（ｎｒ−Ｂ）
Ｊに訂正する。
ル）−アゼチジン−２−オン又はその誘導体の製造法」 手 続 補 正 書 平成３年１１月２１日 特許庁長官 深 沢 亘 殿 １、事件の表示 平成２年特許願第３０１０１６号２
、発明の名称 （１’ Ｒ，３Ｓ） −３−（＋ ’
−ヒドロキシエチル）−アゼチジン−２−オン 又はその誘導体の製造法 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住 所 東京都港区高輪三丁目１９番２２号名称 高
砂香料工業株式会社 代表者 管厚正文 ５、補正命令の日付 自発補正 ６、補正の対象 ７、補正の内容 明細書の発明の詳細な説明の欄の記載を下記（１）明細
書中、第５頁３件のｒ （３−Ｂ）Ｊをｒ（ｎｒ−Ｂ）
Ｊに訂正する。
（２）同、第５頁末行の化学式
（３）同第８頁６行のｒ ５ｕＢａｋ」をｒｓｕｎＢａ
ｋ Ｊに訂正する。
ｋ Ｊに訂正する。
（４）同第８頁８行のｒ Ｊ、 Ｃｂｅｍ、 Ｓｏｃ、
、 Ｊをｒ Ｊ。
、 Ｊをｒ Ｊ。
Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 、 Ｊに訂正する。
（５）同第９頁４行のｒ Ｔｅｔｒａ−ｈｅｄｒｏｌＩ
ＪをｒＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＪに訂正する。
ＪをｒＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＪに訂正する。
（６） 同第１３頁１１行の［トリシリルりロライド
」を「トリ置換シリルクロライド」（二訂正する。
」を「トリ置換シリルクロライド」（二訂正する。
（７）同第２１頁第１表中の１段目の「■の種類」を１
（■）の種類」に訂正する。
（■）の種類」に訂正する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は水素原子又は水酸基の保護基を示す） で表される（２Ｓ、３Ｒ）−２−アミノメチル−３−ヒ
ドロキシ酪酸又はその誘導体に、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾２は ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ 又は▲数式、化学式、表等があります▼ を示し、Ｒ＾３及びＲ＾４はそれぞれ非環状または環状
の炭化水素基もしくはその１は水素原子であってもよく
、場合により窒素原子と共に結合して複素環基を形成し
てもよい基を示す。）で表されるスルフェンアミド及び
トリフェニルホスフィンを加え反応せめしることを特徴
とする一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾１は前記と同じ意味を有する）で表される
（１′Ｒ，３Ｓ）−３−（１′−ヒドロキシエチル）−
アゼチジン−２−オン又はその誘導体の製造法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2301016A JP2640986B2 (ja) | 1990-11-08 | 1990-11-08 | （１′ｒ，３ｓ）―３―（１′―ヒドロキシエチル）―アゼチジン―２―オン又はその誘導体の製造法 |
| EP91310321A EP0485218B1 (en) | 1990-11-08 | 1991-11-07 | Process for preparing (1'R,3S)-3-(1'-hydroxy-ethyl)-azetidin-2-one and derivatives thereof |
| DE69124769T DE69124769T2 (de) | 1990-11-08 | 1991-11-07 | Verfahren zur Herstellung von (1'R,3S)-3-(1'-hydroxy-ethyl)-Azetidin-2-on und deren Derivaten |
| US07/789,604 US5204461A (en) | 1990-11-08 | 1991-11-08 | Process for preparing (1'r,3s)-3-(1'-hydroxyethyl)-azetidin-2-one and derivatives thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2301016A JP2640986B2 (ja) | 1990-11-08 | 1990-11-08 | （１′ｒ，３ｓ）―３―（１′―ヒドロキシエチル）―アゼチジン―２―オン又はその誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04173776A true JPH04173776A (ja) | 1992-06-22 |
| JP2640986B2 JP2640986B2 (ja) | 1997-08-13 |
Family
ID=17891828
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2301016A Expired - Fee Related JP2640986B2 (ja) | 1990-11-08 | 1990-11-08 | （１′ｒ，３ｓ）―３―（１′―ヒドロキシエチル）―アゼチジン―２―オン又はその誘導体の製造法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0485218B1 (ja) |
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| US6982251B2 (en) * | 2000-12-20 | 2006-01-03 | Schering Corporation | Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
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| US7071181B2 (en) * | 2001-01-26 | 2006-07-04 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors |
| ES2287250T3 (es) * | 2001-01-26 | 2007-12-16 | Schering Corporation | Combinaciones de secuestrante(s) de acidos biliares e inhibidor(es) de la absorcion de esteroles y tratamientos para indicaciones vasculares. |
| US20060287254A1 (en) * | 2001-01-26 | 2006-12-21 | Schering Corporation | Use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia |
| PL205343B1 (pl) * | 2001-01-26 | 2010-04-30 | Schering Corp | Zastosowanie inhibitora wchłaniania sterolu |
| CZ20032031A3 (cs) * | 2001-01-26 | 2003-12-17 | Schering Corporation | Farmaceutický prostředek |
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| US7053080B2 (en) | 2001-09-21 | 2006-05-30 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors |
| CA2460340C (en) * | 2001-09-21 | 2011-02-15 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of xanthoma using sterol absorption inhibitors |
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| US20030119808A1 (en) * | 2001-09-21 | 2003-06-26 | Schering Corporation | Methods of treating or preventing cardiovascular conditions while preventing or minimizing muscular degeneration side effects |
| CA2504878A1 (en) * | 2002-11-06 | 2004-05-27 | Schering Corporation | Cholesterol absorption inhibitors for the treatment of demyelination |
| EP1606287B1 (en) | 2003-03-07 | 2013-10-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia |
| US7459442B2 (en) * | 2003-03-07 | 2008-12-02 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
| CN100439361C (zh) | 2003-03-07 | 2008-12-03 | 先灵公司 | 取代的2-吖丁啶酮化合物、其制剂及其治疗高胆甾醇血症的用途 |
| EP1601669B1 (en) * | 2003-03-07 | 2008-12-24 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia |
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|---|---|---|---|---|
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| EP0290385B1 (de) * | 1987-05-04 | 1992-10-21 | Ciba-Geigy Ag | Neues Verfahren zur Herstellung von 4-Acyloxy-3-hydroxyethyl-azetidinonen |
| US5037974A (en) * | 1988-05-23 | 1991-08-06 | Merck & Co., Inc. | Cyclization process for synthesis of a beta-lactam carbapenem intermediate |
| JPH0623150B2 (ja) * | 1988-11-15 | 1994-03-30 | 高砂香料工業株式会社 | 光学活性３−ヒドロキシブタン酸類の製造方法 |
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1991
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| DE69124769T2 (de) | 1997-09-11 |
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