JPH04173795A

JPH04173795A - （１′ｒ，３ｓ）―３―（１′―トリ置換シリルオキシエチル）―アゼチジン―２―オンの製造法

Info

Publication number: JPH04173795A
Application number: JP2301017A
Authority: JP
Inventors: Toshiyuki Murayama; 村山　俊幸; Takashi Miura; 三浦　孝志; Toyohiko Kobayashi; 小林　東洋彦; Takao Saito; 隆夫斉藤
Original assignee: Takasago International Corp; Takasago Perfumery Industry Co
Current assignee: Takasago International Corp
Priority date: 1990-11-08
Filing date: 1990-11-08
Publication date: 1992-06-22

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明はチェナマイシンに代表されるカルバペネム系抗
生物質の合成中間体として有用な次の一般式（Ｉｌ）（式中、Ｒ１はトリ置換シリル基を示す）で表される　
（１’　　Ｒ，３Ｓ）−３−（１’　−トジ置換シリル
オキシエチル）−アゼチジン−２−オンの製造法に関す
る。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕チェナ
マイシンに代表されるカルバペネム系抗生物質は、広範
囲の抗菌スペクトルを有することから医薬品として注目
をあびている。

カルバペネム系抗生物質の製造法としては、亀谷ら；　
　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ　、　１７　、　ｐｐ、　
４６３−５０６（１９Ｂ２）、渋谷ら；「有機合成化学
Ｊ　４１　、　ｐ、　６２（１９８３）等積々の方法が
報告されているが、その中でも、−服代（Ｉ［Ｉ）（式中、Ｒ′′は水酸基の保護基を示す）で表される（
１’　Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−（１’
−ヒドロキシエチル）−アゼチジン−２−オン誘導体を
中間に経由する方法は、化合物（Ｉ）が各種求核剤と反
応可能なことから、特に有利な方法である。

この化合物（Ｉ）は、例えば本出願人による先の出願で
ある特開平２−１３４３４９号公報に開示されているよ
うに、下記の反応式によって得られる（１’　　Ｒ，３
Ｓ）−：３−　（１’　−ヒドロキシエチル）−アゼチ
ジン−２−オンの誘導体（ＩＩ−Ｂ）をアセトキシ化す
ることによって得ることができる。

Ｌ　Ｕ　２　Ｃｔｌ　３（ｂ）（Ｉ）Ｈ（ＩＩ−Ａ）（ｎ−Ｂ）（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１／は水酸基の保護基を示す）前記反応式中
、化合物（ｎ−Ｂ）の段階で水酸基が保護されているが
、これはカルバペネム系抗生物質まで合成していく過程
で必須要件であり、通常この保護基としては、ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリル基等のトリ置換シリル基が挙げ
られ、化合物（ＩＩ−Ａ）とトリ置換シリルクロライド
とをイミダゾール等の塩基の存在下で反応せしめること
によって導入される。前記反応式では、ラクタム化の後
でこの水酸基の保護を行っているが、Ｄａｖｉｄ　Ａ、
Ｂｖａｎｓら；　ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ、、
２７　、　　（４１）、　ｐＪ］、　４９６１−４９６
４　（１９８６）には、先に化合物（Ｉ）の水酸基にｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基が導入された化合物（
Ｉ−Ａ）を合成してからラクタム化を行う方法が報告さ
れている。しかし、この文献に記載の方法は、化合物（
Ｉ−Ａ）の合成過程が大変複雑であり、到底工業的に有
効な方法であるとは言い難い。

一方、前記反応式（ｄ）で表されるようなβ−アミノ酸
をラクタム化してアゼチジン−２−オン骨格を得る方法
は、従来よりいくつか提案されている。例えば、■グリ
ニヤール反応により得る方法［ＲＯＢＢＲＴ　Ｗ、ＨＯ
ＬＬＢＹら；　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、。

７１　、　ｐｐ、　２１２４−２１２９　（１９４９）
　、５ｃｏｔｔ　５ｅａｒｒｌｅｓら　；　　ＣＨＢＭ
ＩＳＴＲＹ　　八ＮＯＩＮＤＩＳＴＲＹ　　、　　ｐ、
　　２０９７　　（１９６４）及び　Ｌｅｏｎｈａｒｄ
　Ｂｉｒｋｏｆｅｒら；　八ｎｎ、Ｃｈｅｍ、、　　ｐ
ｐ。

２１９５−２２００　（１９７５）等〕、■塩化チオニ
ルー第３級アミンで処理する方法［Ｆ、Ｆ、　ＢＬＩＣ
ＫＳら；Ｊ。

Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　２３　、　ｐｐ、　１１０２
−１１０７　（１９５８）等］、■Ｎ、Ｎ’−ジシクロ
へキシルカルボジイミドで処理する方法ＣＤ、　ＧｏＭ
ｅｌｉｌｌｏら；　　Ｔｅｔｒａｈｅｄ−ｒｏｎ　Ｌｅ
−ｔｔ、、　２１　、　ｐｐ、　２７８３−２７８６　
（１９８０）等〕、■相間移動剤として塩化メチレン／
Ｈ２０：硫酸水素テトラブチルアンモニウム、閉環剤と
して塩化メタンスルホニル、重炭酸カリウムの二相液体
−液体相移動系を使用する方法［ＹｕｔａｋａＷ八ＴＡ
ＮＡＢへら；　［：ｌＩＢＭＩＳＴＲＹ　ＬＢＴＴＥＲ
３、ｐｐ、４４３−４４４（１９８１）］　、］■ヨウ
化２−クロロー１−メチルピリジウで処理する方法［Ｈ
ｕａｍｉｎ　ＨＵＡＮＧら；ＣＩＩＥＭＩＳＴＲＹ　　
ＬＢＴＴＢＲ３、ｐｐ、　１４６５−１４６６　（１９
８４）等〕、■ビスー（５′−二トロー２′−ピリジル
）−２，２，２−）リクロロエチルホスフィン酸で処理
する方法［Ｓｕｎｇｇａｋ　Ｋｉｍら：　Ｔｅｔｒａｈ
ｅ−ｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、　２Ｂ　、ｐｐ、　２７３
５−２７３６　（１９８７）］　、■ジフェニルホスフ
ィン酸クロりドで処理する方法［Ｓｕｎｇｇａｋ　Ｋｉ
ｍら；　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、Ｃｈｅｍ、　Ｃ
ｏｍ−ｍｕｎ、、　ｐｐ、　　１２４２−１２４３（１
９８８）　：Ｉ　、■アルキルニトリルの存在下に複素
゛環式ジスルフィド（２゜２′−ジピリジルジスルフィ
ド、２．２′−ジベンゾチアゾリルジスルフィド、２．
２’　−ジベンゾイミダゾリルジスルフィド等）及びト
リフェニルホスフィンで処理する方法〔特開昭５７−７
７６７０号公報〕号公報化メタンスルホニル及び重炭酸
ナトリウムで処理する方法〔特開平１−１７１７５号公
報〕等が報告されている。

これらの方法は、しばしば反応化合物であるβ−アミノ
酸の構造によって収率が左右される。

（２Ｓ、３Ｒ）−２−アミノメチル−３−ヒドロキシ酪
酸（Ｉ）を反応化合物とする場合は、上記■の公報の詳
細な説明中にも挙げられているが、具体的には、特開昭
６３−２９７３６０号公報及び前記の特開平２−１３４
３４９号公報で、この■の方法を適用して、２．２′−
ジピリジルジスルフィドで処理している。また、水酸基
に保護基が入った（２３，３Ｒ）−２−アミノメチル−
３−ヒドロキシ酪酸誘導体（１−Ａ）を反応化合物とし
た場合も、前記のＤａｖｉｄ　Ａ、Ｂｖａｎｓら；　Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、　　２７　。

＜４１）、　ｐｐ、　４９６１−４９６４　（１９８６
）で上記と同様に２゜２′−ジピリジルジスルフィドで
処理している。

しかしながらこの反応試薬はたいへん高価であり、また
、反応後に回収することができず廃物が多くなるという
問題点を有している。■で提案されている他のジスルフ
ィドである２、２′−ジベンゾチアゾリルジスルフィド
及び２，２′−ジベンズイミダゾリルジスルフィドにつ
いては、２．２′−ジピリジルジスルフィドよりも安価
ではあるが、実際に（２Ｓ、３Ｒ）−２−アミノメチル
−３−ヒドロキシ酪酸又はその誘導体を反応化合物とし
た具体例が報告されていない。

〔課題を解決するための手段〕

斯かる実状において、本発明者らは鋭意研究を行った結
果、ラクタム化の前にまず（２Ｓ。

３Ｒ）−２−アミノメチル−３−ヒドロキシ醋酸を塩基
の存在下トリ置換シリルクロライドと反応せしめ水酸基
を保護し、次いで、２，２′−ジベンゾチアゾリルジス
ルフィド又は２，２′−ジベンズイミダゾリルジスルフ
ィドと、トリフェニルホスフィンを加えラクタム化を行
えば、（１’　　Ｒ，３Ｓ）−３−（１’−）り置換シ
リルオキシエチル）−アゼチジン−２−オンを容易な反
応過程で有利に製造できることを見出し、本発明を完成
した。本発明の方法によれば、カルバペネム系抗生物質
の合成において必須要件でるヒドロキシエチル基の水酸
基の保護化と、ラクタム化を一つの反応釜中で中間体を
取り出すことなく行うことができる。

すなわち、本発明は、次式（Ｉ）ｎ目で表される（２Ｓ、３Ｒ）−２−アミノメチル−３−ヒ
ドロキシ酪酸を塩基の存在下トリ置換シリルクロライド
と反応せしめ、次いで、２．２′−ジベンゾチアゾリル
ジスルフィド又は２．２′−ジベンズイミダゾリルジス
ルフィドと、トリフェニルホスフィンを加えて反応せし
めることを特徴とする一般式（ｎ）（式中、Ｒ１はトリ置換シリル基を示す）で表される　
（１’　　Ｒ，３Ｓ）−３−（１’　　−）り置換シリ
ルオキシエチル）−アゼチジン−２−オンを製造する方
法である。

本発明の原料化合物（１）は、前記のように公知の化合
物であり、例えば、前記の反応式（ａ）→（ｂ）→（Ｃ
）に従って容易に得ることができる。

本発明の方法は、まず第１段階として原料化合物（Ｉ）
を塩基の存在下トリ置換シリルクロライドと反応せしめ
ヒドロキシエチル基の水酸基の保護化を行う。ここで用
いる塩基としては、ピリジン、２，６−シメチルピリジ
ン、イミダゾール、等の窒素原子含有複素環化合物や、
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の鎖
状アミン等を挙げることができる。また、トリ置換シリ
ルクロライドとしては、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルクロライド、ｎ−プロピルジメチルシリルクロライド
、イソプロピルジメチルシリルクロライド、トリエチル
シリルクロライド等のを挙げることができる。反応溶媒
としては、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラ
ヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エ
チル等を挙げることができる。

反応条件は特に限定されず適宜変えることができるが、
原料化合物（Ｉ）及び塩基を溶媒に懸濁しておき、そこ
にトリ置換シリルクロライドを同溶媒に溶かした溶液を
滴下し、反応温度Ｏ℃〜８０℃、好ましくは５０℃〜７
０℃で、約１時間〜２４時間、好ましくは約３時間反応
せしめるのが良い。トリ置換シリルクロライドの反応量
は、化合物（１）に対して少なくとも１．０モル、好ま
しくは約１．３〜２．０モルとするのがよい。塩基の量
は、トリ置換シリルクロライドとほぼ等モルとするのが
好ましい。

次いで第２段階として同一の反応釜中に、２゜２′−ジ
ベンゾチアゾリルジスルフィド又は２゜２′−ジベンズ
イミダゾリルジスルフィドと、トリフェニルホスフィン
を加えて反応せしめる。

２．２′−ジベンゾチアゾリルジスルフィド及び２．２
′−ジベンズイミダゾリルジスルフィドの２つのジスル
フィドはいずれも公知の化合物であり、安価に市販品を
入手することができる。

ここで用いる溶媒としては、アセトニトリル、プロピオ
ニトリル等のアルキルニトリル；テトラヒドロフラン、
ジオキサン等のエーテル類；Ｎ、Ｎ−−ジメチルホルム
アミド；イソプロパツール；ベンゼン、トルエン等の芳
香族炭化水素類；シクロヘキサン等を挙げることができ
るが、特に水酸基の保護化（シリル化）反応と同じ溶媒
としてアセトニ）　ＩＪルを用いれば、円滑かつ高収率
で反応が進み好ましい。シリル化によって、化合物（Ｉ
）のカルボキシル基にもシリル基が入った副生成物が生
じることがあるが、シリル化後に少量のメタノールを加
え約１〜３時間処理することによってこのカルボキシル
基のシリル基を外し、溶媒を留去後、次いでラクタム化
反応を行うこともできる。

反応条件は特に限定されず適宜変えることができるが、
シリル化で得られた化合物にジスルフィドを加え溶媒に
懸濁させたものに、トリフェニルホスフィンをアセトニ
トリル、トルエン等の適当な溶媒に溶かした溶液を、約
６０℃〜８０℃にて約５〜６０分かけて滴下し、更に約
５分〜１８０分間、好ましくは約５分〜３０分間攪拌し
て反応せしめると良い。ジスルフィドの反応量は、その
他の反応条件によって適宜変えることができるが、原料
化合物（■）１モルに対して少なくとも１．０モル、好
ましくは約１．０〜１．３モルとするのが良い。更にト
リフェニルホスフィンの量は、ジスルフィドとほぼ等モ
ルとするのが好ましい。

反応系の濃度としては、反応化合物（ここでは、原料化
合物（１）が１００％シリル化されたとしたときの濃度
）が反応系巾約０．００１モル／１〜１モル／１、好ま
しくは約０８０１モル／ｊ２〜０．１モル／ｌとなるよ
うにするのが好ましい。反応化合物があまり高濃度とな
ると目的化合物（ＩＩ）の収率が低下し好ましくない。

反応終了後、反応混合物中から目的化合物（ＩＩ）の分
離・精製は、公知の方法、例えば減圧下溶媒を留去した
後カラムクロマトグラフィーにより精製する等により行
うことができる。

同様に、反応混合物からジスルフィドの分離も公知の方
法により行うことができるが、ジスルフィドはメルカプ
タンの形で分離され、分離後酸化・精製してジスルフィ
ドとし、再利用することができる。

〔実施例〕

次に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、
本発明はこれに限定されるものではない。

実施例１（２Ｓ、３Ｒ）−２−アミノメチル−３−ヒドロキシ酪
酸（１）　　（４０３ｍｇ、　３．０３ミリモル）及び
トリエチルアミン（６２０ｍｇ、　６．１４ミリモル）
をアセトニトリル（１５ｍｌ）にＭＱし、水浴中で攪拌
した。これに、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロラ
イド（９３１ｍｇ、６．１８ミリモル）のアセトニ）　
ＩＪル（６ｍｌ）溶液を１０分間かけて滴下した。３時
間水浴中で攪拌を続けた後、更に室温で一晩攪拌した。

反応液にメタノール（５ｍｌ）を加え１時間攪拌した後
、浴温４０℃、ＩＯｍｍＨｇで大部分のメタノールを除
去し、次いで室温、０．５　ｍｍＨｇで低沸点物を完全
に除去することによって減圧濃縮を行った。得られた残
留物に２，２′−ジベンゾチアゾリルジスルフィド（１
００１ｍｇ、３．０１ミリモル′）及びアセトニトリル
（６０ｍｌｌりを加え７０℃にて攪拌した。この懸濁液
にトリフェニルホスフィン（７８８ｍｇ、３．０１ミリ
モル）のアセトニトリル（１５ｍｆ）溶液を１５分間か
けて滴下した。滴下終了後、５分間７０℃で攪拌を行い
、反応液を室温まで冷却した。得られた反応液を減圧濃
縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル１２０ｇ、展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル−４：１
）で精製し、（１’　Ｒ。

３　Ｓ）　−３−（１’　−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル）−アゼチジン−２−オン（ＩＩ）
　　（５８８ｍｇ、２．５６ミリモル）を得た（収率８
４％）。このもののＩＲ，ＮＭＲ及び質量スペクトルは
標品のものと一致した。

実施例２（２Ｓ、３Ｒ）−２−アミノメチル−３−ヒドロキシ酪
酸（Ｔ）（１３３ｍｇ、１．００ミリモル）及びトリエ
チルアミン（２０２ｍｇ、２．００ミリモル）をアセト
ニトリル（５ｍ７りに懸濁し、水浴中で攪拌した。これ
に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（６０
４ｍｇ、２．００ミリモル）のアセト・二）　ＩＪル（
２ｒｄ）溶液を１５分間かけて滴下した。２時間水浴中
で攪拌を続けた後、更に室温で一晩攪拌した。反応液に
メタノール（２，５ｒｄ）を加え１時間攪拌した後、実
施例１と同様な条件で減圧濃縮を行った。得られた残留
物に２，２′−ジベンズイミダゾリルジスルフィド（３
１３ｍｇ、１．０５ミリモル）及びアセトニ）　ＩＪル
（１５ｍｆｆ）を加え７０℃にて攪拌した。この懸濁液
にトリフェニルホスフィン（２７５ｍｇ、　１．０５ミ
リモル）のアセ）・ニトリル（５ｍ１．）溶液を１５分
間かけて滴下した。

滴下終了後、５分間７０℃で攪拌を行い、反応。液を室
温まで冷却した。得られた反応液を減圧濃縮し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、展
開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル−４：１）で精製し、（
１’　Ｒ，３Ｓ）３−　（１’　−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）−アゼチジン−２−オン（
ＩＩ）（１６０ｍｇ、０．７０ミリモル）を得たく収率
７０％）。

〔発明の効果〕

本発明の方法によれば、カルバペネム系抗生物質の合成
において必須要件であるヒドロキシエチル基の水酸基の
保護化と、ラクタム化を一つの反応釜中で中間体を取り
出すことなく効率良く行うことができ、更に、ラクタム
化においては、安価な反応試薬で、しかも、反応後にそ
の反応試薬を回収できるので、カルバペネム系抗生物質
の合成中間体として有用な（Ｌ’　Ｒ。

３Ｓ）−３−（１’　−）り置換シリルオキシエチル）
−丁ゼチジンー２−オンを工業的に有利に製造すること
ができる。

Claims

【特許請求の範囲】１、次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）で表される（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノメチル−３−ヒ
ドロキシ酪酸を塩基の存在下トリ置換シリルクロライド
と反応せしめ、次いで、２，２′−ジベンゾチアゾリル
ジスルフィド又は２，２′−ジベンズイミダゾリルジス
ルフィドと、トリフェニルホスフィンを加えて反応せし
めることを特徴とする一般式（II）▲数式、化学式、表
等があります▼（II）（式中、Ｒ＾１はトリ置換シリル
基を示す）で表される（１′Ｒ，３Ｓ）−３−（１′−
トリ置換シリルオキシエチル）−アゼチジン−２−オン
の製造法。