JPS62249955A - β−アミノエステルおよびβ−アミノチオエステルの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、β−アミノエステルおよびβ−アミノチオエ
ステルの製造法に関するものである。

β−アミノエステルおよびβ−アミノチオエステルは容
易にβ−ラクタムに変換することが可能であり、本発明
は特にβ−ラクタム抗性物質の合成原料として有効なβ
−アミノエステルおよびβ−アミノチオエステルの製造
法に関するものである。

〔従来の技術および問題点〕

β−アミノエステルおよびβ−アミノチオエステルは、
従来から種々の方法で合成されている。その代表的な合
成例を以下の■〜■に示す。

■　リチウムジイソプロピルアミンの存在下、エステル
にシッフ塩基を作用させる方法。

ＣＧ、１．Ｇｅｏｒｇ、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌ
ｅｔｔ、、　２６＋　３９０３（１９８５）；　Ｔ、Ｎ
ａｋａｉ、　Ｃｈｅｍ、Ｌｅｔｔ、＋　１９８５．６５
２；Ｇ、Ｃａ１ｎｅｌｌｉ、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
　Ｌｅｔｔ、、　２６＋　９３７■　四塩化チタンの存
在下、ケテンシリルアセクールにシップ塩基を作用させ
る方法。

（１，Ｊｉｍａ、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ
、、　２１．２０８１（１９８０）、Ｊ、−Ｅ、口ｕｂ
ｏｉｓ＋　　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔ、＋
　　２６＋１５２３■　９−ボラビシクロ（３，３，１
）ノナン−９−イル−トリフラートおよびジイソプロピ
ルエチルアミンの存在下、チオエステルにシッフ塩基を
作用させる方法。

ＣＭ、５ｈｉｂａｓａｋｉ、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
　Ｌｅｔｔ、＋　２６．１５２３上記の従来法はいずれ
も限られたシッフ塩基しか適応されない。例■で適応さ
れるシッフ塩基は芳香族アルデヒド及びシンナムアルデ
ヒドから導かれるシッフ塩基、すなわち下記の一般式＋
１１に示す置換基Ｒ１はフェニル基およびシンナミル基
に限られる。例■ではＲ１はフェニル基およびイソプロ
ピル基に限られている。これらの事から明らかなように
Ｒ１が脂肪族炭化水素基であるシッフ塩基から導かれる
β−アミノエステルおよびβ−アミノチオエステルの合
成法は少ない。

特に、下記の一般式（２）に示すようにシッフ塩基のα
位炭素がメチレン（−ＣＯ，−）の場合、対応するβ−
アミノエステルおよびβ−アミノチオエステルの合成は
困難であり、唯一、例■の方法により、一般式（２）に
示すシッフ塩基から対応するβ−アミノチオエステルを
合成することが可能であるが、その収率は低い。

式（１）　　　　　　　　　　式（２）さらに、これら
の方法は、強塩基（例■）、塩基（例■）、強酸（例■
）が用いられており、その反応条件はかならずしも穏和
でない。すなわち、従来法によると、複雑な官能基を有
するシッフ塩基との反応では、種々の副反応が生じる。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは前述の問題点を解決すべく鋭意研究の結果
、穏和な条件、即ち中性に近い条件下で上記一般式（１
１に示す置換基Ｒ１が芳香族又は脂肪族炭化水素基であ
るいずれのシッフ塩基からも対応するβ−アミノエステ
ルおよびβ−アミノチオエステルが合成し得る方法を見
いだし、更に生成物であるβ−アミノエステルあるいは
β−アミノチオエステルのα、β位の相対立体配置に関
して、一方のジアステレオマーを選択的に得ることを可
能にし本発明を完成するに到った。

即ち、本発明は、２価スズアルコラートあるいは２価ス
ズチオラートおよび必要に応じてルイス酸の存在下、シ
ッフ塩基にケテン類を反応させることを特徴とするβ−
アミノエステルおよびβ−アミノチオエステルの製造法
に係るものである。

本発明に用いられる２価スズアルコラートあるいは２価
スズチオラートとしては、 式５ｎ（Ｘ２Ｒ５）ｚで示されるものが挙げられる。こ
こで×２は硫黄元素あるいは酸素元素を示し、Ｒ５はア
ルキル基（好ましくは炭素数１〜４のアルキル基）、ア
リル基、アリール基（好ましくはフェニル基）又はピリ
ジル基を表し、これらは置換基を有してもよい。

２価スズアルコラート及び２価スズチオラートの合成法
にはビスメチルシクロペンタジェニルスズ（ｎ）にアル
コールあるいはチオールを作用させる方法、およびトリ
エチルアミンの存在下、塩化スズ（ＩＩ）にアルコール
を作用させる方法（Ｊ、Ｓ、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ、　Ｊ、
Ｉｎｏｒｇ、Ｎｕｃｌ、Ｃｈｅｍ、。

幻、　３９３（１９６７））等があるが、とくに限定さ
れるものではない。

本発明に用いられるケテン類としては下記一般式で示さ
れるものが挙げられる。

式中、Ｒ’、　Ｒ’ｌは同一でも異なっていてもよく、
■、ハロゲン、アルキル基（好ましくは炭素数１〜６の
アルキル基）、アリール基（好ましくＲ８，Ｒ９，ＲＩ
Ｇはそれぞれ同一でも異なってもよく、Ｒ６あるいはＲ
７と同様のアルキル基又はアリール基を示す）を意味し
、例えば、ケテン、アルキルケテン、アリールケテン、
ジアルキルケテン、アルキルアリールケテン、ハロケテ
ン、ジハロケテン、トリアルキルシリルケテン、ジアル
キルアリールシリルケテン、ジアリールアルキルシリル
ケテン、トリアリールシリルケテン等が挙げられる。

本発明に用いられるシッフ塩基は前記一般式（１）で表
わされるものが挙げられる。式中、「。

Ｒ２は同一でも異なっていてもよく、アルキル基、アリ
ール基、アリル基等を示し、官能基を有してもよい。具
体的には３−フェニルプロピル基、フリル基、シンナミ
ル基、フェニル基、イソプロピル基およびこれら置換基
内にケトン、エステル、ハロゲン、アルコキシ基等の官
能基を有するもの等が挙げられる。

シッフ塩基によっては５ｎ（ＯＴｆ）ｚ　（Ｔｆはトリ
フルオロメタンスルホニル基を示す）　、ＳｎＸ’　（
Ｘ’はハロゲンを示す）に代表されるルイス酸を添加し
なければならないものもある。しかしながら本発明はル
イス酸の有無あるいは種類を限定するものではない。

本発明の反応式は次式で示される。

Ｎ／ＲＺ 本発明は反応溶媒としてテトラヒドロフラン、メチレン
クロリド、ジエチルエーテル、トルエン、ヘキサン、ア
セトニトリル、ジメチルスルホキシド等、極性、非極性
いずれの溶媒を用いてもよい。一般にはメチレンクロリ
ドなど非配位性の溶媒を用いた場合、よい収率で、又、
テトラヒドロフランなど配位性の溶媒を用いた場合、よ
い立体選択性でβ−アミノ　（チオ）エステルが得られ
る。反応温度は−１００〜−２３℃であり、使用するケ
テン（八）、アルコラードあるいはチオラート（Ｂ）、
シッフ塩基（Ｃ）およびルイス酸（Ｄ）のモル比は（Ａ
）　／　ＣＩＩ）　／　（Ｃ）　／　（Ｄ）　＝２．０
〜１．０／１．０／２．０〜０．５１０〜１．０、好ま
しくは（Ａ）　／　（Ｂ）　／　（Ｃ）　／　（Ｄ）　
−１，２／１．０１０．７５〜０．５１０〜１．０であ
る。

これらの反応溶媒、反応温度、モル比等は使用する化合
物及び目的のβ−アミノ　（チオ）エステルによって適
宜選択される。

本発明で得られるβ−アミノエステルおよびβ−アミノ
チオエステルは容易にβ−ラクタムに導くことができる
。例えばβ−アミノチオエステルはトリフルオロ酢酸水
銀の存在下、アセトニトリル中、収率よくβ−ラクタム
に変換される。このことから本発明で得られるβ−アミ
ノ　（チオ）エステルはβ−ラクタム化合物の重要な合
成中間体と考えられる。特に本発明では脂肪族アルデヒ
ドから得られるシッフ塩基からもよい収率でβ−アミノ
　（チオ）エステルが合成できることから、下式の置換
Ｆにさまざまな官能基、たとえばＲ’＝ＣＨ２Ｃ■ｚｏ
ｃｎｚｐｈをもたせることにより、β−ラクタム抗性物
質の中間体を一挙に合成することも可能である。

優先して得られるアン千体 〔発明の効果〕 本発明のβ−アミノエステル及びβ−アミノチオエステ
ルの製造法は以下に示すような効果を有する。

１）穏和な条件下（中性条件下）での合成が可能になっ
た。

２）脂肪族アルデヒドから得られるシッフ塩基からも対
応するβ−ヒドロキシ（チオ）エステルが高収率で得ら
れる。

３）　β−ヒドロキシ（チオ）エステルのα、β位の相
対立体配置に関して、一方のジアステレオマーを優先し
て得ることが可能になった。

〔実施例〕

次に実施例により、本発明を更に具体的に説明する。尚
、実施例中、Ｍｅはメチル基を、ｐｈはフェニル基を、
Ｅｔはエチル基を、ｔＢｕはターシャーリーブチル基、
Ｂｎはヘンシル基を示す。

実施例１ （β−ベンジルアミノ−α−メチルチオエステルの製造
） 本実施例の反応式は次の式で表わされる。

／ＣＨ２Ｐｈ アンチ体（ａ）　　　　　　　　　　　シン体（ｂ）Ｈ
，Ｇ、Ｐａｒｒｉｓｏｎ　らの方法に従い、ビスメチル
シクロペンタジェニルスズ（Ｈ）　１５０ｍｇ　（０，
５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＺ）　ｍ液
に室温下で２−メチル−２−プロパンチオール１２２Ｉ
（１、０８ｍｍｏ　ｌ　）を加え、３０分間攪拌し、２
価スズｔ−ブチルチオラートのテトラヒドロフラン溶液
を調製した。この溶液に一７８℃でＣ，Ｃ，ＭｃＣａｒ
ｎｅｙらの方法（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、　Ｐｅｒｋ
ｉｎ　１　、１９７５．１６００）により得られたメチ
ルケテンのテトラヒドロフラン溶液１．２　ｍｌ　（０
，６５ｍｍｏｌ）およびＮ−ベンジルベンジリデンアミ
ン８０ｍｇ（０，４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン
溶液（１ｍＺ）を加え、９０分間攪拌した。

リン酸緩衝液（ｐＨ７）を加え、反応を停止したのち、
クロロホルム抽出を行った。油液は無水硫酸ナトリウム
で乾燥したのち、減圧濃縮した。

これを調製用薄層クロマトグラフィーで分離精製するこ
とにより、対応するβ−アミノチオエステルｉａｌ、　
（ｂｌが合わせて４１％（（ａ）　：　（ｂ）　−？２
　：　２８）で得られた。ジアステレオマー（ａ）、　
（ｂｌの生成比は１■−ＮＭＲのｔＢｕ基のプロトン積
分比から求めた。

また相対立体配置は以下の方法によりβ−ラクタムに変
換し、’ＩＩ−ＮＭＲの３．４位のカップリング定数か
ら決定した（Ｊｓ、　４（＋１２）　：　（ＣＬ２．１
７　（ｄＬ５．３）。

すなわち、β−アミノチオエステル（ａ）、　（ｂ）（
５７ｍｇ、　０．１７ｍｍｏ＋）のアセトニトリル（１
０ｍＪ）溶液にトリフルオロ酢酸水銀（１４３ｍｇ、０
．３４ｍｍｏｌ）を固体のまま加え、室温下１２時間か
きまぜる。反応溶液に硫化水素ガスを通じ、反応を停止
し、濾過により沈殿物を除去する。濾液は一旦、減圧下
で濃縮したのち、酢酸エチル／炭酸水素ナトリウムから
抽出を行った。油液は常法に従い、乾燥、濃縮後、調製
用薄層クロマトグラフィーで分離精製することにより、
対応するβ−ラクタム（Ｃ１，（ｄ）があわせて、８０
％の収率で得られた（反応式は次式で表わされる）。

（ａ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（ｂ）
（ｃ）　　　　　　　　　　　　　（ｄ）尚、得られた
化合物の分析値は以下の通りである。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　、δ（ｐｐｌｌｌ）化合
物Ｔａ） ０．８５（ｄ、３Ｈ）、　１．５０（ｓ、９Ｈ）、　１
．８３（ｂｓ、ＬＨ）。

２．６７（ｄｑ、１■）、　３．４５−３．９０（ｍ、
３Ｈ）化合物（ｂｌ １．２３（ｄ、３Ｈ）、　１．４０（ｓ、９Ｈ）、　１
．８３（ｂｓ、ＩＨ）。

２．７５（ｄｑ、ＩＨ）、　３．４７−４．０５（ｍ、
３Ｈ）ＴＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−’ 化合物ｆａ）　　　１６８０　１４６０　９６４化合物
（ｂ）　　　１６６５　１４４７　９５０実施例２〜４ 反応溶媒を変化させたほかは、実施例１と同様の実験を
行った。

その結果を表１に示す。

表　　　　　１ 実施例５〜６ 反応溶媒にルイス酸を添加したほかは実施例１と同様の
実験を行った。

その結果を表２に示す。

表　　　　　２ 実施例７ 本実施例の反応は次式で表わされる。

／ＣＨＰ　ｈ　ｔ （ａ’）　　　　　　　　　　　　　（ｂ’）ビスメチ
ルシクロペンタジェニルスズ（ＩＩ）１５０　ｍｇ（０
，５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２−）溶液に
室温下で２−メチル−２−プロパンチオール１２２　ｔ
ｉｔ　（１，０８ｍｍｏ＋）を加え、３０分攪拌し、２
価スズｔ−ブチルチオラートのテトラヒドロフラン溶液
を調製した。この溶液に実施例１に記載の方法により得
られるメチルケテンのテトラヒドロフラン溶液１．２　
ｍｌ　（０，６５ｍｍｏｌ）およびＮ−ジフェニルメチ
ルベンジリデンアミンｌｌ１ｍｇ（０，４１ｍｍｏｌ）
のテトラヒドロフラン（１−）溶液および２価スズトリ
フルオロメタンスルフォナート２０３Ｂ　（０、４９ｎ
＋ｍｏ　ｌ）を−７８℃で加え、１２時間かきまぜた。

リン酸緩衝液（ｐｌ＋７）を加え、反応を停止したのち
、クロロホルム抽出を行った。油液は無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥したのち、減圧濃縮した。これを調製用薄層ク
ロマトグラフィーで分離精製することにより、対応する
β−アミノチオエステル（ａ’Ｌ（ｂ’）が合わせて８
９％（（ａ”）：（ｂ’）　−９６：　４１得られた。

相対立体配置は実施例１に記載の方法によりβ−ラクタ
ムに変換し、’）Ｉ−ＮＭＲの３，４位のカップリング
定数から決定した（Ｊ３．４（Ｈ２）　：　（ａ’）。

２．２；　（ｂ’）、６．０　）。

尚、これらの生成物の分析値は以下の通りである。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）、δ（ｐｐｍ）化合物（ａ
゛）と化合物（ｂ”）の混合物・・・イし台別（ｂ″）
に相当 ・・・化合物（ａ゛）と化合物（ｂ゛）に共通ＩＲ（ｎ
ｅａｔ）ｃｍ　−’ 化合物（ａ゛）と化合物（ｂ゛）の混合物１６８０、１
４５３．９６０ 実施例８〜１４ ケテン類、シッフ塩基、モル比、ルイス酸を表３のよう
に変化させたほかは、実施例７と同様の実験を行った。

その結果を表３に示す。

なお、相対立体配置の決定は、実施例１２以外は、実施
例１に示したようにβ−ラクタムに変換し、その’ＩＩ
−ＮＭＲのカップリング定数（Ｊ３，４（Ｈｚ）　）よ
り行った。実施例１２については次式に示す方法により
行った。

ｔ （ａ″） （。・）（ｅ） （ｆ） すなわち、アンチ体（ａ”）は実施例１に示した方法に
よりβ−ラクタム（Ｃ″）に変換した。（Ｃ”）６０ｎ
＋ｇ（０，１６ｍｍｏｌ）は液体アンモニア（５１＋１
７）に溶かし、還流条件下、ナトリウム金属２０ｍｇ　
（０、８７ｍｍｏ　１　）を加え１０分間かきまぜる。

反応溶液に過剰量の塩化アンモニウムを固体のまま加え
、反応を停止した。室温下アンモニアを留去したのち、
酢酸エチルを加え、残渣から有機成分を抽出した。

油液は無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧上濃縮
し、調製用薄層クロマトグラフィーで分離精製すること
により、アルコール（ｅ）が８４％の収率で得られた。

（ｅ）の相対立体配置は文献記載の’Ｈ−ＮＭＲデータ
から、トランス体であることが判った（Ｄ、Ｆａｖａｒ
ａ＋Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、　２３．３
１０５（１９Ｂ２））。また、（ｂ”）について右同様
の操作によりアルコール（ｆ）に変換し、文献記載の’
ＩＩ−ＮＭＲデータと比較することによりシス体である
ことが判った（Ａｍｅｄｅ。

Ｏｍｏｄｅｉ−５ａｌｅ、　Ｇａｚｚｅｔｔａ　Ｃｈｉ
ｍｉｃａ　Ｉｔａｌｉａｎａ＋　１１４＋２２５　（１
９８４）　）。

本実施例の反応は次式で表わされる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. ２価スズアルコラートあるいは２価スズチオラートおよ
   び必要に応じてルイス酸の存在下、シッフ塩基にケテン
   類を反応させることを特徴とするβ−アミノエステルお
   よびβ−アミノチオエステルの製造法。