CN110025619B - 美罗培南中间体在制备抗氧化药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种美罗培南中间体在制备抗氧化药物中的应用,该美罗培南中间体具有良好的抗氧化活性,特别适用于制备抗氧化药物或抗衰老药物。所述美罗培南中间体具有如下化学式(I):
Description
技术领域
本发明涉及制药领域,尤其涉及一种美罗培南中间体在制备抗氧化药物中的应用。
背景技术
美罗培南被称为顶级抗生素,是人工合成的广谱碳青霉烯类抗生素,适用于成人和儿童由单一或多种对美罗培南敏感的细菌引起的感染。美罗培南是院内重症感染以及以G-菌为主的混合性感染、多重耐药菌感染、产酶菌感染的首选药物,也是适用于肺炎包括院内获得性肺炎、尿路感染、妇科感染(如子宫内膜炎和盆腔炎)、皮肤软组织感染、脑膜炎、败血症的药物。其抗菌机制是通过抑制细菌细胞壁的合成而产生抗菌作用,美罗培南容易穿透大多数革兰阳性和阴性细菌的细胞壁,而达到其作用靶点青霉素结合蛋白(PBPS)。除金属β-内酰胺酶以外,美罗培南对大多数β-内酰胺酶(包括由革兰阳性菌及革兰阴性菌所产生的青霉素酶和头孢菌素酶)的水解作用具有较强的稳定性。美罗培南不宜用于治疗对甲氧西林耐药的葡萄球菌感染,有时对其它碳青霉烯类的耐药菌株亦表现出交叉耐药性。体外试验显示,对一些绿脓杆菌的分离菌株,美罗培南与氨基糖苷类抗生素合用可产生协同作用。以上为目前所披露的关于美罗培南的活性。
迄今为止,未见有美罗培南及其中间体其他活性的报道。
发明内容
本发明提供一种美罗培南中间体在制备抗氧化药物中的应用,该美罗培南中间体具有良好的抗氧化活性,特别适用于在制备抗氧化药物中应用;其具有清除DPPH、羟基自由基和超氧离子活性,适用于在制备抗衰老药物中应用。
本发明所提供的技术方案如下:
本发明提供一种美罗培南中间体在制备抗氧化药物或抗衰老药物中的应用,所述美罗培南中间体具有如下化学式(I):
上述式(I)的美罗培南中间体具有清除自由基活性,因而其适用于在制备具有清除自由基活性的制剂中的应用,所述自由基包括DPPH、羟基自由基和/或超氧阴离子。在清除自由基活性方面所述式(I)的美罗培南中间体在清除DPPH、羟基自由基的活性方面优于清除超氧阴离子的活性。
本发明的化学式(I)的美罗培南中间体因其具备抗氧化活性,基于此,本发明还提供一种具有抗氧化功能的产品,其中含有如下化学式(I)的美罗培南中间体:
所述产品可以为化妆品,将化学式(I)的美罗培南中间体作为添加剂添加于化妆品中,赋予其抗氧化功能,从而能清除自由基,达到抗衰老效果。
本发明还提供具有如下化学式(I)的美罗培南中间体的应用,所述美罗培南中间体在化妆品领域中应用:
通过在化妆品领域中应用化学式(I)的美罗培南中间体,使得所述化妆品具有抗氧化作用。
通过在化妆品领域中应用化学式(I)的美罗培南中间体,使得化妆品具有清除自由基活性,优选所述自由基包括DPPH、羟基自由基和/或超氧阴离子。
通过在化妆品领域中应用化学式(I)的美罗培南中间体,使得化妆品具有抗衰老作用。
上述的化妆品的配制工艺为本领域所熟知的,对此不作赘述。
本发明涉及的化学式(I)的美罗培南中间体:
其名称为3-(2-chloride,-1-oxopropyl)-spiro[2H-1,3-benzoxazine-2,1'-cyclohexan]-4(3H)-one;该中间体可从美罗培南合成的过程中分离得到。本申请发明人经体外实验,证实了其体外抗氧化活性。
化学式(I)的美罗培南中间体的制备方法,可参照现有工艺制备,例如参照CN201510535498.6、CN201610812495.7、CN 201611257633.6等文献记载的相应工艺进行。作为一种示例,其制备可包括如下步骤:
1)水杨酰胺和环己酮接触反应,例如在对甲苯磺酸溶液(或者甲磺酸、浓硫酸等)进行反应,生成的化学式(III)化合物,经过分子内脱水制得如下式(II)的化合物M1,
2)将所述化合物M1和氯丙酰氯反应,生成化学式(I)的所述美罗培南中间体。
一些实施方式中,上述制备方法的反应路线如下:
得到的具有化学式(I)的美罗培南中间体3-(2-chloride,-1-oxopropyl)-spiro[2H-1,3-benzoxazine-2,1'-cyclohexan]-4(3H)-one,为白色针晶;分子式:C16H18O3NCl;分子量:307;核磁(CDCl3):1H-NMR(400MHz):δ7.93(1H,d,J=8Hz),7.55(1H,dd),7.12(1H,dd),7.02(1H,d,J=8Hz),5.08(1H,q),2.38(1H,m),2.23(1H,m),2.07(2H,m),1.80(3H,d),1.48(1H,m),1.28(1H,m)。
一些实施方式中,所述步骤2)的反应在吡啶和有机溶剂溶液中进行。所述有机溶剂选自甲苯、苯、二甲苯、丙酮或四氢呋喃中的一种或两种以上的组合;化合物M1和所述氯丙酰氯例如可在30-50℃温度下接触反应。步骤2)具体可参照CN201510535498.6、CN201610812495.7、CN 201611257633.6等文献记载的相应工艺进行。
本发明经体外实验证实化学式(I)的美罗培南中间体3-(2-chloride,-1-oxopropyl)-spiro[2H-1,3-benzoxazine-2,1'-cyclohexan]-4(3H)-one(下文简称M3):
(1)在DPPH自由基清除法、羟基自由基清除法和超氧阴离子自由基清除法三种测定方法下,美罗培南中间体M3溶液溶度与自由基清除率成正相关,表现为美罗培南中间体对自由基清除率随样品浓度的升高而升高;(2)通过与抗坏血酸(标准Vc)抗氧化效果相比较,结果显示在三种不同的方法下M3对其中两种自由基(DPPH自由基、羟基自由基)的清除能力优于抗坏血酸,对超氧阴离子清除能力略弱于抗坏血酸。
因而,化学式(I)的美罗培南中间体可在制备抗氧化药物或抗衰老药物或具有自由基清除活性的药物中应用,特别适用于在化妆品中应用,从而赋予产品抗氧化功能。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的技术方案,下面结合实施例进一步阐述本发明的内容,但本发明的内容并不仅仅局限于以下实施例。
实验所用试剂均为分析纯,市售。
实施例1M3的制备
步骤(1):
将水杨酰胺和1.5倍量体积的环己酮在对甲苯磺酸(或者甲磺酸、浓硫酸)溶液(5%)中进行合成反应(反应温度室温,反应3h),生成的化学式(III)化合物经过分子内脱水(分子内脱水操作为:20%稀硫酸中加热到60℃反应1h)生成容易析出的化合物M1,化合物M1自然析出,经过60℃干燥得到化合物M1。(化合物M1也可直接参照“1β-甲基碳青霉烯双环母核的合成,张玲等,中国医药工业杂志,2014,41(12)”文献中的相应工艺来制备;或通过商购获得)
步骤(2):
参照专利文献CN201510535498.6的实施例1进行,12g化合物M1和10g 2-氯丙酰氯在10g吡啶和75ml甲苯溶液中反应,反应温度为40℃,反应时间5h,生成化学式(I)的美罗培南中间体(M3)。(该步骤也可参照CN201610812495.7的实施例进行)
制得的美罗培南中间体,为白色针晶;
核磁(CDCl3):1H-NMR(400MHz):δ7.93(1H,d,J=8Hz),7.55(1H,dd),7.12(1H,dd),7.02(1H,d,J=8Hz),5.08(1H,q),2.38(1H,m),2.23(1H,m),2.07(2H,m),1.80(3H,d),1.48(1H,m),1.28(1H,m)。
实施例2 M3对DPPH·的清除
样品制备:将实施例1制得的化合物M3溶于DMSO溶剂中,并于30℃水浴锅中保温使其完全溶解,用二倍稀释法配成有浓度梯度的待检测样品溶液(或简称样品液),编号备用;同样的将抗坏血酸(或称为标准Vc)配成相同浓度梯度的待检测样品溶液(或简称样品液),编号备用;
DPPH·的制备:用无水乙醇配制浓度为0.08mmol/L的DPPH·溶液,避光保存,备用;
分别取2.0mL各个浓度梯度的待检测样品溶液到试管中,再加入2.0mL浓度为0.08mmol/L的新配制的DPPH·溶液,然后混合均匀,使其反应30min后,在波长为517nm处用分光光度计检测其吸光度AI,同时测定样品本底颜色的吸光度AJ以及不加样品液的空白对照的吸光度AO,并以下式计算其清除率:
DPPH·清除率(%)=(AO-(AI-AJ))/AO×100%
实施例3 M3对超氧阴离子自由基(O2-·)的清除
样品制备:将实施例1制得的化合物M3溶于DMSO溶剂中,并于30℃水浴锅中保温使其完全溶解,用二倍稀释法配成有浓度梯度的待检测样品溶液(或简称样品液),编号备用;同样的,将抗坏血酸配成相同浓度梯度的待检测样品溶液(或简称样品液),编号备用;
超氧阴离子自由基(O2-·)的制备:配制浓度为0.05mmol/mL的Tris-HCl缓冲液,0.025mmol/mL的邻苯三酚溶液,8mol/L的HCl溶液,备用;
用移液管精确取4.5mL Tris-HCl缓冲溶液,然后放入25℃水浴锅中预热20分钟,然后分别加入l.0mL各个浓度梯度的待检测样品溶液和0.4mL浓度为0.025mmol/mL邻苯三酚溶液混合均匀,然后放入25℃水浴锅中反应5min,再加入1mL的8mol/L HCl溶液来终止反应,最后将溶液稀释10倍后在波长299mn处用分光光度计测定吸光度AI,以蒸馏水代替样品液作为空白对照,测定吸光度AO,同时用不加邻苯三酚溶液测得的吸光度AJ代表样品的本底颜色,按下式计算清除率:
O2-·清除率(%)=(AO-(AI-AJ))/AO×100%
实施例4 M3对羟自由基(·OH)的清除实验:
样品制备:将实施例1制得的化合物M3溶于DMSO溶剂中,并于30℃水浴锅中保温使其完全溶解,用二倍稀释法配成有浓度梯度的待检测样品溶液(或简称样品液),编号备用;同样的,将抗坏血酸配成相同浓度梯度的待检测样品溶液(或简称样品液),编号备用;
羟自由基(·OH)制备:配制浓度为0.009mmol/mL的FeSO4·7H2O溶液,0.009mmol/mL的水杨酸-乙醇溶液(即乙醇为溶剂的水杨酸溶液),0.03wt%的H2O2溶液,备用;
分别加入1.0mL各个浓度梯度的待检测样品溶液于试管中,加入1.0mL浓度为0.009mmol/mL的FeSO4·7H2O溶液和1.0mL0.03%H2O2溶液混匀,水浴锅中37℃孵育10min,再加入1.0mL浓度为0.009mmol/mL的水杨酸-乙醇溶液,混匀后37℃水浴锅中孵育30min,最后将溶液稀释10倍后在波长510nm处用分光光度计测定样品液的吸光度AI,以蒸馏水代替样品液作为空白对照,测定吸光度AO,用不加显色剂H2O2溶液测得的吸光度AJ代表样品的本底颜色,计算方法如下式:
·OH清除率(%)=(AO-(AI-AJ))/AO×100%
实施例2-4的抗氧化性实验结果:
(1)M3对DPPH·的清除率,参见表1:
表1 M3与标准Vc对DPPH·的清除率
(2)M3对超氧阴离子自由基的清除率,参见表2:
表2 M3与抗坏血酸对O2-·的清除率
(3)M3对羟自由基的清除率:
表3 M3与抗坏血酸对·OH的清除率
抗氧化实验结果显示:(1)在DPPH自由基清除法、羟基自由基清除法和超氧阴离子自由基清除法三种测定方法下,M3溶液浓度与自由基清除率成正相关,表现为M3对自由基清除率随样品浓度的升高而升高;(2)通过与抗坏血酸(标准Vc)抗氧化效果相比较,结果显示M3对DPPH和羟基自由基的清除能力优于抗坏血酸(标准Vc),对超氧阴离子的清除能力比抗坏血酸略弱,但依然具有较好的清除效果;因而,从实验结果可知,M3具有良好的抗氧化作用。
本领域技术人员可以理解,在本说明书的教导之下,可对本发明做出一些修改或调整。这些修改或调整也应当在本发明权利要求所限定的范围之内。
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