CN106749213A - 一种具有1,2,4‑恶二唑结构的吲哚衍生物及制备方法和在制备抗菌药物中的应用 - Google Patents

一种具有1,2,4‑恶二唑结构的吲哚衍生物及制备方法和在制备抗菌药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有抗菌活性的1,2,4‑恶二唑结构的吲哚衍生物及制备方法和在制备抗菌药物中的应用，属于药物合成技术领域。该类化合物具有如下通式I所示的结构：其中，A环为芳香环时，R1和R2为芳环上邻位、间位及对位取代基团；A环为非芳香环时，R1和R2同时为氢。本发明的化合物为首次合成的一类新生物碱化合物，在对合成化合物体外模型测试实验中，首次发现该类化合物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)具有一定的抑制活性，因而它们在制备抗菌药物及治疗细菌感染中具有潜在的应用前景。

Description

一种具有1,2,4-恶二唑结构的吲哚衍生物及制备方法和在制 备抗菌药物中的应用
技术领域
本发明涉及一种具有抗菌活性的1,2,4-恶二唑结构的吲哚衍生物及制备方法和在制备抗菌药物中的应用，属于药物合成技术领域。
背景技术
感染性疾病是致病微生物(如细菌、病毒、寄生虫或真菌)引起的一类临床常见疾病，也是引起患者死亡的最常见的原因之一。
由于抗生素滥用引起细菌出现耐药性，引起了国际医药界的高度重视。全世界每年大约有50％的抗生素被滥用，尤其在中国这一比例甚至接近80％。根据我国细菌耐药检测网2009年的数据(吕媛，郑波，李耘等。卫生部全国细菌耐药监测(基础网)报告。第8届全国抗菌药物临床药理学术会议论文集)，在国内一百余家医院内检出的细菌中，葡萄球菌(金黄色葡萄球菌及表皮葡萄球菌)对甲氧西林、大环内酯类、喹诺酮类等多种常见抗生素均有超过50％的耐药率；大肠杆菌对喹诺酮及第三代头孢菌素的耐药率也都在50％以上，且有66.2％的大肠杆菌可以产生超广谱β-内酰胺酶。正是由于药物的滥用，使细菌迅速适应了抗生素的环境，各种超级细菌如抗万古霉肠球菌(VRE)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐多药肺炎链球菌(MDRSP)等相继被发现。由于耐药菌引起的感染，抗生素无法控制，最终导致病人死亡。
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)是金黄色葡萄球菌的一独特菌株，对几乎所有青霉素类抗生素耐药，包括甲氧西林及其他抗β内酰胺酶的青霉素(王欣。医院耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染药物及耐药性分析。长春：吉林大学，2007，52-54)。此外，MRSA还可通过改变抗生素作用靶点，产生修饰酶，减低通透性等不同机制，对氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、氟喹诺酮类、磺胺类、利福平产生不同程度的耐药，目前仅对万古霉素敏感(Hooper,D.C.,2002,The lancet Infectious Diseases 2:530-538)。MRSA可引起肺部感染、脓毒性关节炎、心内膜炎和败血症等，并引起许多皮肤、皮肤结构与软组织感染。20世纪80年代初期，MRSA开始爆发流行，目前已成为严峻的临床和公共卫生安全问题。因此，研发新型抗MRSA药物是当今社会迫切需要解决的重大课题，已经刻不容缓。
发明内容
本发明人经过对所在实验室合成化合物的筛选，发现了一类结构相对简单、具有抗菌活性的通式I所示的新化合物，由此可能对细菌(或真菌)感染所致疾病的治疗作用，从而在制药抗菌药物领域具有潜在的用途。
本发明采用以下技术方案：
一种具有1,2,4-恶二唑结构的吲哚衍生物，它具有如下通式I所示的结构：
其中：
A环为芳香环时，R1和R2为芳环上邻位、间位及对位取代基团，R1或R2可分别或同时为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、羟基、巯基、甲巯基、乙巯基、氨基、二甲氨基、二乙氨基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、甲磺酸基、腈基、甲氧羰基、甲氧羰乙烯基、吗啉基、甲基哌嗪基或氨基磺酰基；所述芳香环为苯基、呋喃、噻唑、吡咯、吡啶基、萘基、吲哚、喹啉、苯并呋喃、苯并吡喃或苯并吡喃酮；
A环为非芳香环时，R1和R2同时为氢。
上述的具有1,2,4-恶二唑结构的吲哚衍生物的制备方法，它包括以下步骤：
a)将对氰基吲哚与盐酸羟胺反应得到式2化合物，其中，催化剂为三乙胺、二异丙基乙胺、二异丙胺、碳酸钠、碳酸钾、吡啶；反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲醇、乙醇及甲苯中至少一种；该反应温度为0℃～120℃；反应时间为1～12小时；
所述式2化合物结构式如下：
b)将式2化合物与式3化合物反应在缩合剂催化作用下得到目标通式I化合物；所用的缩合剂为N,N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、1-羟基苯并三氮唑、O-(7-氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯中的一种或两种以上的组合；所用溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈、1,4-二氧六环、二氯乙烷、N,N-二异丙基乙胺、水中的一种或两种以上的组合；反应温度为0℃～130℃；反应时间为6～12小时；
所述式3化合物结构式如下：其中：
A环为芳香环时，R1和R2为芳环上邻位、间位及对位取代基团，R1或R2可分别或同时为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、羟基、巯基、甲巯基、乙巯基、氨基、二甲氨基、二乙氨基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、甲磺酸基、腈基、甲氧羰基、甲氧羰乙烯基、吗啉基、甲基哌嗪基或氨基磺酰基；所述芳香环为苯基、呋喃、噻唑、吡咯、吡啶基、萘基、吲哚、喹啉、苯并呋喃、苯并吡喃或苯并吡喃酮；
A环为非芳香环时，R1和R2同时为氢。
反应流程如下图所示：
本发明还提供了一种上述的具有1,2,4-恶二唑结构的吲哚衍生物在制备抗菌药物中的应用。
本发明还提供了一种用于治疗细菌感染的药物组合物，它是由上述通式I所示的具有1,2,4-恶二唑结构片段的吲哚衍生物为活性成分或主要活性成分，辅以药学上可接受的辅料制成。
本发明的有益效果是：本发明的化合物为首次合成的一类新生物碱化合物，在对合成化合物体外模型测试实验中，首次发现该类化合物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)具有一定的抑制活性，因而它们在制备抗菌药物及治疗细菌感染中具有潜在的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的详细说明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
式2化合物的制备
将粉末状的对氰基吲哚(式1)1.42g溶解到50ml无水乙醇中，冰浴至0℃，加入4.04g三乙胺和1.67g盐酸羟胺，搅拌0.5h后，加热回流(80℃)过夜。TLC检测反应完全，浓缩反应液。乙酸乙酯萃取(50ml*3)，将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤3次，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化得到黄色粘稠物N'-羟基-1H-吲哚-5-甲脒(式2)1.44g，产率82.3％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.15(s,1H),9.36(s,1H),7.85(m,1H),7.45(dd,J＝1.59Hz,J＝8.45Hz,1H),7.36-7.33(m,2H),6.44(m,1H),5.69(s,2H).ESI-MS m/z:176.1[M+H]+
实施例2
通式I化合物的制备
10ml二氯甲烷溶解2mmol式3化合物，加入2.2mmol N,N-二异丙基乙胺和2.2mmol2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，室温搅拌3h，TLC检测反应完全。向上述反应液中加入溶解于二氯甲烷中的2mmol N'-羟基-1H-吲哚-5-甲脒(式2)，室温搅拌三小时，TLC检测反应完全，浓缩反应液。乙酸乙酯萃取(25ml*3)，将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤3次用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到残渣。10ml乙醇溶解上述残渣，加入4mmol无水乙酸钠，加热回流(80℃)过夜，TLC检测反应完全，减压浓缩反应液，硅胶色谱纯化得到相应的通式I化合物。
其式3中所示化合物，A环为芳香环时，R1和R2为芳环上邻位、间位及对位取代基团，R1或R2可分别或同时为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、羟基、巯基、甲巯基、乙巯基、氨基、二甲氨基、二乙氨基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、甲磺酸基、腈基、甲氧羰基、甲氧羰乙烯基、吗啉基、甲基哌嗪基或氨基磺酰基；所述芳香环为苯基、呋喃、噻唑、吡咯、吡啶基、萘基、吲哚、喹啉、苯并呋喃、苯并吡喃或苯并吡喃酮；
A环为非芳香环时，R1和R2同时为氢。
本发明按照上述方法具体还制备了一系列具有通式I所示结构的化合物，其化合物具体结构式及波谱数据如下所示：
化合物1
白色固体(93.6mg，71.6％).1H NMR(600MHz,Acetone)δ8.47(d,J＝1.0Hz,1H),8.28–8.25(m,2H),7.95(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.72(dt,J＝2.7,1.9Hz,1H),7.70–7.66(m,2H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.48(d,J＝3.1Hz,1H),6.67(dd,J＝3.1,0.8Hz,1H),6.67(dd,J＝3.1,0.8Hz,1H).ESI-MS m/z:545[2M+Na]+.
化合物2
白色固体(100mg，70％).1H NMR(600MHz,Acetone)δ8.49–8.43(m,1H),8.12–8.08(m,1H),8.07–8.04(m,1H),7.96–7.93(m,1H),7.63–7.60(m,2H),7.57–7.54(m,1H),7.44–7.39(m,2H),6.67–6.62(m,1H).ESI-MS m/z:593[2M+Na]+.
化合物3
白色固体(58mg,41％).1H NMR(600MHz,Acetone)δ8.46(d,J＝1.0Hz,1H),8.35–8.31(m,2H),7.93(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.49–7.43(m,3H),6.67(dd,J＝3.1,0.8Hz,1H).ESI-MS m/z:581[2M+Na]+.
化合物4
白色固体(90mg，64％).1H NMR(600MHz,Acetone)δ8.46–8.43(m,1H),8.16–8.09(m,2H),7.95–7.90(m,1H),7.60(dd,J＝8.3,4.7Hz,1H),7.48–7.45(m,1H),7.12–7.08(m,2H),6.68–6.64(m,1H),4.71(q,J＝7.1Hz,1H).ESI-MS m/z:577[2M+Na]+.
化合物5
白色固体(66mg，47％).1H NMR(600MHz,Acetone)δ8.47(d,J＝1.0Hz,1H),8.11–8.08(m,1H),7.97(ddd,J＝9.3,2.5,1.5Hz,1H),7.94(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.74(td,J＝8.0,5.7Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.52(td,J＝9.0,3.5Hz,1H),7.48(d,J＝3.2Hz,1H),6.67(d,J＝3.9Hz,1H).ESI-MS m/z:581[2M+Na]+.
化合物6
白色固体(85mg,50％).1H NMR(600MHz,Acetone)δ8.45(d,J＝1.0Hz,1H),8.21–8.18(m,2H),7.94–7.92(m,1H),7.90–7.87(m,2H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.48(d,J＝3.2Hz,1H),6.67(dd,J＝3.1,0.7Hz,1H).ESI-MS m/z:701,705[2M+Na]+.
化合物7
白色固体(107mg,76％).1H NMR(600MHz,Acetone)δ8.47(d,J＝1.1Hz,1H),8.31(td,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.96–7.94(m,1H),7.79(dddd,J＝8.4,7.2,5.0,1.8Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.53–7.46(m,3H),6.67(dd,J＝3.1,0.7Hz,1H).ESI-MS m/z:581[2M+Na]+.
化合物8
白色固体(83mg,61％).1H NMR(600MHz,Acetone)δ8.47(t,J＝3.7Hz,1H),8.47(d,J＝1.1Hz,1H),8.08(s,1H),8.08(s,1H),8.06–8.03(m,1H),8.06–8.03(m,1H),7.94(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.94(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.58–7.52(m,2H),7.47(d,J＝3.1Hz,1H),6.68–6.66(m,1H),2.50(s,3H).ESI-MS m/z:573[2M+Na]+.
化合物9
白色固体(60mg,44％).1H NMR(600MHz,Acetone)δ8.48(d,J＝1.1Hz,1H),8.18(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.95(dd,J＝8.5,1.6Hz,2H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.49–7.46(m,2H),7.33–7.29(m,1H),6.67(dd,J＝3.1,0.7Hz,1H),2.81(s,3H).ESI-MS m/z:573[2M+Na]+.
化合物10
白色固体(45mg,33％).1H NMR(600MHz,Acetone)δ8.46(d,J＝1.0Hz,1H),8.15–8.13(m,2H),7.93(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.49(s,1H),7.48–7.47(m,2H),6.66(dd,J＝3.1,0.7Hz,1H),2.48(s,3H).ESI-MS m/z:573[2M+Na]+.
化合物11
白色固体(78.5mg,54％).1H NMR(600MHz,Acetone)δ8.45(s,1H),8.24–8.15(m,2H),7.93(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),7.47(d,J＝3.1Hz,1H),7.22–7.18(m,2H),6.66(d,J＝2.9Hz,1H),3.95(s,3H).ESI-MS m/z:605[2M+Na]+.
化合物12
白色固体(60mg,42％).1H NMR(600MHz,Acetone)δ10.64(s,1H),8.61(s,1H),8.56(d,J＝7.9Hz,1H),8.47(s,1H),8.14(d,J＝7.7Hz,1H),8.00–7.90(m,2H),7.63(d,J＝8.5Hz,1H),7.49(d,J＝2.2Hz,1H),6.67(s,1H),2.79(s,1H).ESI-MS m/z:593[2M+Na]+.
化合物13
白色固体(105mg,72％).1H NMR(600MHz,Acetone)δ10.59(s,1H),8.46(s,1H),8.17(dd,J＝7.7,1.6Hz,2H),7.94(dd,J＝8.5,1.3Hz,2H),7.69–7.63(m,2H),7.60(d,J＝8.5Hz,2H),7.46(d,J＝2.9Hz,1H),7.31(d,J＝8.5Hz,2H),7.19(t,J＝7.5Hz,2H),6.66(d,J＝2.9Hz,2H),4.02(s,3H).ESI-MS m/z:605[2M+Na]+.
化合物14
白色固体(93mg，63％).1H NMR(600MHz,Acetone)δ10.61(s,1H),8.46(s,1H),8.26(d,J＝8.5Hz,2H),7.93(dd,J＝8.5,1.3Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,2H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.48(d,J＝2.9Hz,1H),6.67(d,J＝3.0Hz,1H).ESI-MS m/z:613[2M+Na]+.
化合物15
黄色固体(65mg，42％).1H NMR(600MHz,Acetone)δ10.65(s,1H),8.53(s,4H),8.48(s,1H),7.95(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.5Hz,1H),7.49(d,J＝2.6Hz,1H),6.68(d,J＝2.6Hz,1H).ESI-MS m/z:635[2M+Na]+
化合物16
白色固体(109mg，71％).1H NMR(600MHz,Acetone)δ10.63(s,1H),8.42(s,1H),8.24–8.19(m,2H),8.06–8.00(m,2H),7.90(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.47(d,J＝2.9Hz,1H),6.66(d,J＝2.9Hz,1H).ESI-MS m/z:635[2M+Na]+
化合物17
白色固体(78mg，50％).1H NMR(600MHz,Acetone)δ10.63(s,1H),9.01(s,1H),8.66(d,J＝7.7Hz,1H),8.58(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),8.48(s,1H),8.02(t,J＝8.0Hz,1H),7.95(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.5Hz,1H),7.49(d,J＝2.5Hz,1H),6.69(d,J＝2.3Hz,1H).ESI-MS m/z:635[2M+Na]+
化合物18
白色固体(94mg，60％).1H NMR(600MHz,Acetone)δ8.69(d,J＝8.5Hz,1H),8.69(d,J＝8.5Hz,1H),8.53(s,1H),8.50(d,J＝8.5Hz,1H),8.30–8.24(m,1H),8.15(d,J＝8.2Hz,1H),8.00(d,J＝8.5Hz,1H),7.95(t,J＝7.6Hz,1H),7.80(t,J＝7.5Hz,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.50(d,J＝2.5Hz,1H),6.70(t,J＝5.4Hz,1H).ESI-MS m/z:647[2M+Na]+
化合物19
白色固体(65mg，40％).1H NMR(600MHz,Acetone)δ8.46(s,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.76(s,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝3.1Hz,1H),7.28(dd,J＝8.3,2.6Hz,1H),6.67(d,J＝3.0Hz,1H),3.96(s,3H).ESI-MS m/z:605[2M+Na]+
化合物20
白色固体(92mg，66％).1H NMR(600MHz,Acetone)δ8.46(s,1H),7.96–7.91(m,1H),7.73(dd,J＝10.9,4.8Hz,2H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.52–7.46(m,2H),7.18(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),6.67(d,J＝3.0Hz,1H).ESI-MS m/z:577[2M+Na]+
化合物21
白色固体(77mg，57％).1H NMR(600MHz,Acetone)δ10.56(s,1H),8.36(s,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(s,1H),6.64(s,1H),3.99(dd,J＝8.3,3.2Hz,2H),3.58(t,J＝11.4Hz,2H),3.36(td,J＝11.0,3.4Hz,1H),2.84(s,2H),1.95(q,J＝11.4Hz,2H).ESI-MS m/z:561[2M+Na]+
化合物22
黄色固体(74mg，56％).1H NMR(600MHz,Acetone)δ8.85(s,1H),8.48(s,1H),8.42(d,J＝7.7Hz,1H),8.14(t,J＝7.5Hz,1H),7.96(d,J＝8.3Hz,1H),7.72(s,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(s,1H),6.66(s,1H).ESI-MS m/z:547[2M+Na]+
化合物23
白色固体(96mg，76％).1H NMR(600MHz,Acetone)δ8.35(s,1H),7.85(d,J＝8.3Hz,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H),7.45(s,1H),6.63(s,1H),5.81(s,2H),3.91–3.83(m,1H),3.01–2.92(m,2H),2.90–2.82(m,2H).ESI-MS m/z:525[2M+Na]+
化合物24
白色固体(21mg，16％).1H NMR(600MHz,Acetone)δ9.41(s,1H),8.89(s,1H),8.61(d,J＝7.8Hz,1H),8.47(s,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.76–7.70(m,1H),7.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.46(s,1H),6.66(s,1H).ESI-MS m/z:547[2M+Na]+
化合物25
白色固体(58mg，46％).1H NMR(600MHz,Acetone)δ8.43(s,1H),8.01(s,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(s,1H),7.48(s,1H),6.83(s,1H),6.67(s,1H).ESI-MS m/z:525[2M+Na]+
化合物26
白色固体(75mg，57％).1H NMR(600MHz,Acetone)δ8.93(s,1H),8.46(s,1H),8.18(s,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.61(d,J＝8.1Hz,1H),7.46(s,1H),6.66(s,1H).ESI-MSm/z:547[2M+Na]+
化合物27
白色固体(75mg 54％).1H NMR(600MHz,Acetone)δ8.48(s,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.63(t,J＝9.2Hz,2H),7.50(s,1H),7.21–7.12(m,2H),6.69(s,1H).ESI-MS m/z:577[2M+Na]+
化合物28
白色固体(110mg，82％).1H NMR(600MHz,Acetone)δ8.35(s,1H),7.85(d,J＝8.1Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(s,1H),6.63(s,1H),3.07(t,J＝9.7Hz,1H),2.15(d,J＝12.7Hz,2H),1.71(dd,J＝23.4,11.8Hz,4H),1.54–1.45(m,2H),1.40(dd,J＝27.1,13.1Hz,2H).ESI-MS m/z:557[2M+Na]+
化合物29
黄色固体27mg，18％).1H NMR(600MHz,Acetone)δ8.54(d,J＝9.5Hz,1H),8.32–8.25(m,1H),8.01(dd,J＝17.3,8.0Hz,2H),7.89(s,1H),7.65(dd,J＝16.5,8.4Hz,2H),7.48(s,1H),6.69(s,1H),4.48–4.43(m,1H).ESI-MS m/z:609[2M+Na]+
化合物30
白色固体66mg，72％).1H NMR(600MHz,Acetone)δ8.43(s,1H),8.16(d,J＝7.4Hz,2H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(d,J＝7.5Hz,2H),7.44(s,1H),6.64(s,1H),2.61(s,3H)ESI-MS m/z:637[2M+Na]+
化合物31
白色固体(62mg，40％).1H NMR(600MHz,Acetone)δ7.72(s,1H),7.57(d,J＝7.7Hz,1H),7.39(d,J＝4.7Hz,3H),7.32(s,1H),7.21(s,2H),6.55(s,1H),6.41(s,1H),3.84(s,6H).ESI-MS m/z:631[2M+Na]+
化合物32
(白色固体98mg，56％).1H NMR(600MHz,Acetone)δ10.63(s,1H),8.51(d,J＝7.2Hz,2H),8.48(s,1H),8.25(d,J＝7.1Hz,2H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,1H),7.49(s,1H),6.68(s,1H),3.27(s,3H).ESI-MS m/z:701[2M+Na]+
化合物33
黄色固体(58mg，34％).1H NMR(600MHz,Acetone)δ8.44(s,1H),8.02(d,J＝7.9Hz,2H),7.92(d,J＝8.3Hz,1H),7.58(d,J＝8.3Hz,1H),7.45(s,1H),6.88(d,J＝7.9Hz,2H),6.65(s,1H),3.53(d,J＝6.7Hz,4H),1.22(d,J＝6.8Hz,6H).ESI-MS m/z:687[2M+Na]+
化合物34
白色固体(75mg，62％).1H NMR(600MHz,Acetone)δ8.37(s,1H),7.85(d,J＝8.1Hz,1H),7.57(d,J＝8.3Hz,1H),7.45(s,1H),6.64(s,1H),3.88(dd,J＝16.7,8.3Hz,1H),2.61–2.47(m,4H),2.28–2.14(m,2H).ESI-MS m/z:501[2M+Na]+
化合物35
白色固体(75mg，45％).1H NMR(600MHz,Acetone)δ8.87(s,1H),8.51(s,1H),8.29(d,J＝8.0Hz,1H),8.20(dd,J＝19.5,8.0Hz,2H),8.07(d,J＝7.4Hz,1H),7.98(d,J＝8.5Hz,1H),7.70(dd,J＝15.1,7.2Hz,2H),7.63(d,J＝8.3Hz,1H),7.49(s,1H),6.69(s,1H).ESI-MS m/z:645[2M+Na]+
实施例3
抑菌活性测试
本研究采用微量肉汤稀释法测定化合物对耐甲氧西林金葡菌(MRSA)的半数抑菌浓度值(MIC50)：先将化合物分别用二甲基亚砜(DMSO)倍比稀释成不同浓度，将各浓度的药液5μL，分别加入到195μL菌悬液(105CFU/mL)中，使培养基中化合物的最终浓度依次为125μg/mL、62.5μg/mL、31.25μg/mL、15.625μg/mL、7.8125μg/mL、3.9063μg/mL、1.95315μg/mL、0.976575μg/mL、0.4882875μg/mL、0.24414375μg/mL、0.122071875μg/mL、0.061035938μg/mL。置37℃培养24h观察结果，并分别统计化合物的半数抑菌浓度MIC50值。
实施例中的部分化合物如化合物4、20、23、25、28、29、31及34的抗菌活性如下表所示：
化合物 MIC 50(μg/ml)
4 0.976575
20 1.95315
23 7.8125
25 3.9063
28 1.95315
29 3.9063
31 15.625
34 15.625
卡那霉素 1.016
上述结果表明，所合成的部分1,2,4-恶二唑类化合物如化合物4、20、23、25、28、29、31及34对耐甲氧西林金葡菌具有较好的抑制作用，其中化合物4抑菌活性最大，且与阳性对照药卡那霉素的活性相当，其他通式I所示化合物对耐甲氧西林金葡菌也有一定的抑制作用，其活性MIC50值均大于25μg/ml。因而该类化合物可为新型抗菌药物的研制提供新颖的分子结构骨架。
因而，本发明所制备的一类具有1,2,4-恶二唑片段的生物碱化合物在制备抗菌药物中具有广阔的应用前景。本发明所述的一系列化合物作为活性成分再添加常规药剂学辅料制备出抗菌药物，可制备成常规药剂学上的片剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液等任一种剂型。
以上以具体的实施例来举例说明本发明化合物的制备步骤、鉴定过程和药理实验过程，但对本领域的技术人员来说可以对此作出多种修改和变化，在不背离本发明的精神和范围的情况下，所附的权利要求书覆盖本发明范围内的所有这些修改。

Claims (4)

1.一种具有1,2,4-恶二唑结构的吲哚衍生物，其特征在于，它具有如下通式I所示的结构：
其中：
A环为芳香环时，R1和R2为芳环上邻位、间位及对位取代基团，R1或R2可分别或同时为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、羟基、巯基、甲巯基、乙巯基、氨基、二甲氨基、二乙氨基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、甲磺酸基、腈基、甲氧羰基、甲氧羰乙烯基、吗啉基、甲基哌嗪基或氨基磺酰基；所述芳香环为苯基、呋喃、噻唑、吡咯、吡啶基、萘基、吲哚、喹啉、苯并呋喃、苯并吡喃或苯并吡喃酮；
A环为非芳香环时，R1和R2同时为氢。
2.一种权利要求1所述的具有1,2,4-恶二唑结构的吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：
a)将对氰基吲哚与盐酸羟胺反应得到式2化合物，其中，催化剂为三乙胺、二异丙基乙胺、二异丙胺、碳酸钠、碳酸钾、吡啶；反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲醇、乙醇及甲苯中至少一种；该反应温度为0℃～120℃；反应时间为1～12小时；
所述式2化合物结构式如下：
b)将式2化合物与式3化合物反应在缩合剂催化作用下得到目标通式I化合物；所用的缩合剂为N,N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、1-羟基苯并三氮唑、O-(7-氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯中的一种或两种以上的组合；所用溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈、1,4-二氧六环、二氯乙烷、N,N-二异丙基乙胺、水中的一种或两种以上的组合；反应温度为0℃～130℃；反应时间为6～12小时；
所述式3化合物结构式如下：其中：
A环为芳香环时，R1和R2为芳环上邻位、间位及对位取代基团，R1或R2可分别或同时为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、羟基、巯基、甲巯基、乙巯基、氨基、二甲氨基、二乙氨基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、甲磺酸基、腈基、甲氧羰基、甲氧羰乙烯基、吗啉基、甲基哌嗪基或氨基磺酰基；所述芳香环为苯基、呋喃、噻唑、吡咯、吡啶基、萘基、吲哚、喹啉、苯并呋喃、苯并吡喃或苯并吡喃酮；
A环为非芳香环时，R1和R2同时为氢。
3.一种权利要求1所述的具有1,2,4-恶二唑结构的吲哚衍生物在制备抗菌药物中的应用。
4.一种用于治疗细菌感染的药物组合物，其特征在于，它是以权利要求1所述的具有1,2,4-恶二唑结构片段的吲哚衍生物为活性成分或主要活性成分，辅以药学上可接受的辅料制成。
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