CN102118972A

CN102118972A - 鞘氨醇磷酸酯受体的新调节剂

Info

Publication number: CN102118972A
Application number: CN2009801274788A
Authority: CN
Inventors: 爱德华·罗伯茨; 休·罗森; 史蒂文·布朗; 米格尔·A·格雷罗; 彭雪梅; 拉姆鲁·波杜土里
Original assignee: Scripps Research Institute
Current assignee: Scripps Research Institute
Priority date: 2008-05-14
Filing date: 2009-05-14
Publication date: 2011-07-06
Anticipated expiration: 2029-05-14
Also published as: HUE050411T2; CA2723904C; DK2913326T3; MX2010012461A; CN102118972B; IL209306A; SI2913326T1; IL209306A0; BRPI0912545A2; BRPI0912545B1; KR101582910B1; LT2913326T; HRP20201316T1; CA2723904A1; KR20110010777A; KR20150064245A; ZA201007804B

Abstract

本文提供了活化亚型1鞘氨醇-1-磷酸酯受体的化合物。某些化合物相对于亚型3鞘氨醇-1-磷酸酯受体选择性地活化亚型1受体。提供了本发明的化合物在治疗其中在医学上需要S1P1的活化、激动、抑制或拮抗的不良状况中的应用和方法。

Description

鞘氨醇磷酸酯受体的新调节剂

对相关申请的交叉引用

本申请要求于2008年5月14日提交的美国系列号61/127,603的优先权，该申请的公开内容整体地通过引用合并入本文中。

政府资助声明

本发明得到了基金编号为U54-AI74404-02的政府资助，该基金由国立卫生研究院资助。政府对本发明拥有某些权利。

背景

鞘氨醇-1-磷酸酯(S1P)的结构显示在下面，其是具有广泛生物学活性的磷脂，特别是参与细胞信号传导的生物学活性。

例如，S1P调节细胞增殖，诸如上皮细胞的增殖。S1P的生物活性由多种受体亚型介导。例如，亚型1和3受体，(分别为S1P1和S1P3)均在内皮细胞中表达，并且在肺和淋巴内皮功能中具有一定作用。因此，受体的激动剂，诸如S1P1的激动剂，可能在不良状况诸如多发性硬化、移植排斥和成人呼吸窘迫综合征的治疗中具有一定价值。S1P1受体的激动剂刺激通过受体降解来调节。配体刺激诱导受体磷酸化、内化、多遍在蛋白化和降解(Gonzalez-Cabrera，Hla等2007)。

噁二唑和噁唑已经被提及用作鞘氨醇-1-磷酸酯受体配体，参见，例如PCT专利申请公开号WO2006/131336，WO2008/037476和WO2008074821。

概述

本发明涉及适于用作亚型1S1P受体(S1P1)的激动剂的杂环化合物；制备方法和使用方法，诸如用于在由S1P1活化介导的不良状况的治疗中，或当医学上需要活化S1P1时。

因此，本发明的各个实施方案提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体、水合物或溶剂合物：

其中

虚线表示可以存在单键或双键，条件是在包含A¹，A²和A³的环中存在两个双键和三个单键；

A¹，A²和A³各自独立地为C或O，或为N，此时该N通过双键和单键与两个相邻的环原子键合，或为NR，此时该NR中的N通过两个单键与两个相邻的环原子键合，其中R为H或(C₁-C₆)烷基；条件是A¹，A²和A³中不超过一个为C，并且A¹，A²和A³中至少一个为N或NR；条件是A¹，A²和A³中仅一个为O；

L¹和L²各自独立地为键；(CHR′)_n，其中R′为H或(C₁-C₆)烷基，并且n为1，2或3；或选自由噻吩基、苯基、呋喃基或苯并噻吩基组成的组的杂芳基，并且其中所述杂芳基被0-3个J取代；

J在每次出现时独立地为F、Cl、Br、I、OR′、OC(O)N(R′)₂、CN、CF₃、OCF₃、CHF₂、NO₂、R′、O、S、C(O)、S(O)、亚甲二氧基、亚乙二氧基、N(R′)₂、N(R′)CH₂CH₂OR′、SR′、SOR′、SO₂R′、SO₂N(R′)₂、SO₃R′、C(O)R′、C(O)C(O)R′、C(O)CH₂C(O)R′、C(S)R′、C(O)OR′、OC(O)R′、OC(O)OR′、C(O)N(R′)₂、OC(O)N(R′)₂、C(S)N(R′)₂、(CH₂)_0-2NHC(O)R′、(CH₂)_0-2N(R′)₂、(CH₂)_0-2N(R′)N(R′)₂、N(R′)N(R′)C(O)R′、N(R′)N(R′)C(O)OR′、N(R′)N(R′)CON(R′)₂、N(R′)SO₂R′、N(R′)SO₂N(R′)₂、N(R′)C(O)OR′、N(R′)C(O)R′、N(R′)N(R′)、N(R′)C(S)R′、N(R′)C(O)N(R′)₂、N(R′)C(S)N(R′)₂、 N(COR′)COR′、N(OR′)R′、C(＝NH)N(R′)₂、C(O)N(OR′)R′或C(＝NOR′)R′，其中两个J基团一起可以形成环；其中R′在每次出现时独立地为氢或烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任一个烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基被0-3个J取代；或其中两个R′基团与它们键合的氮原子或两个相邻的氮原子可以一起形成被0-3个J取代的(C₃-C₈)杂环基；其任选地包含1-3个另外的选自由O、N、S、S(O)和S(O)₂组成的组的杂原子；

R⁵为单环或二环环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；它们每一个均被0-5个J取代，其中任一个环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可以与一个或多个另外的环烷基、芳基、杂环基、杂芳基环稠合、桥连或处于螺构型，它们的任一个可以是单环的、二环的或多环的、饱和的、部分不饱和的或芳族的，并且它们中的任一个被0-5个J取代；

R⁶为环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任一环烷基、芳基、杂环基或杂芳基独立地被J、(C₁-C₆)烷基，(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、(C₁-C₆)卤代烷基、羟基、卤素、(C₁-C₆)卤代烷氧基、环烷基(C₁-C₆)烷基、杂环基(C₁-C₆)烷基、芳基(C₁-C₆)烷基、杂芳基(C₁-C₆)烷基、OR³单-或多-取代，其中R³包括H或(C₁-C₆)烷基或NR⁴ ₂，其中每个R⁴独立地包括H或(C₁-C₆)烷基或其中两个R⁴基团与它们键合的氮原子一起形成(C₃-C₈)杂环基，所述(C₃-C₈)杂环基任选地进一步包括1-3个选自由N、O、S、S(O)和S(O)₂组成的组的杂原子；或R⁴是任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；

其中任一烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、R³、R⁴、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可以进一步被J取代；

和

条件是适用(i)、(ii)、(iii)或(iv)：

(i)L¹为键或(CHR′)_n并且R⁵为二环环系部分，其任选地被0-5个J取代，其中所述二环环系部分是a-i至a-xxviii中的任一个，其中波形线表示连接点：

条件是当R⁵为a-xvii或a-xix时，L²为键或(CHR′)_n；

(ii)L¹和L²各自独立地为键或(CHR′)_n；R⁵为任选地被0-3个J¹取代的6元杂芳基环系部分，其中J¹为OR′、CF₃、Cl、Br、F、CN、O(C₁-C₆)烷氧基、O(C₁-C₆)环烷氧基、烷基、或N(R′)₂并且其中所述6元杂芳基环系部分为b-i至b-xiii中任一个，其中波形线表示连接点：

(iii)L¹为键或(CHR′)_n，且L²为被0-3个J取代的杂芳基，其中所述杂芳基为c-i或c-ii，其中波形线表示连接点：

或

(iv)L¹为键或(CHR′)_n和L²为键或(CHR′)_n或被0-5个J取代的苯基；并且R⁵和R⁶独立地选自苯基或杂芳基，它们各自任选地被0-5个J取代；条件是如果L²为键并且R⁵和R⁶均为苯基，则R⁵被4-CN、3-烷基-NHR’、3-烷基-OR′、4-烷基-OR′或2，3-二烷基中的至少一个取代，并且R⁶至少被4-OR′取代；

条件是当适用(ii)、(iii)或(iv)时，式(I)化合物不是下列之一：

在各个实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含本发明的化合物和合适的赋形剂。

在各种组合中，提供了一种药物组合，其包含本发明的化合物和第二种药物。在各个实施方案中，第二种药物对于多发性硬化、移植排斥或成人呼吸窘迫综合征的治疗在医学上是需要的。

本发明的各个实施方案提供了化合物在制备适于治疗病症或不良状况的药物中的应用，在所述病症或不良状况中亚型1鞘氨醇-1-磷酸酯受体的活化或抑制在医学上是需要的，所述化合物包括式(II)化合物或其药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体、水合物或溶剂合物：

其中

J在每次出现时独立地为F、Cl、Br、I、OR′、OC(O)N(R′)₂、CN、CF₃、OCF₃、CHF₂、NO₂、R′、O、S、C(O)、S(O)、亚甲二氧基、亚乙二氧基、N(R′)₂、N(R′)CH₂CH₂OR′、SR′、SOR′、SO₂R′、SO₂N(R′)₂、SO₃R′、C(O)R′、C(O)C(O)R′、C(O)CH₂C(O)R′、C(S)R′、C(O)OR′、OC(O)R′、OC(O)OR′、C(O)N(R′)₂、OC(O)N(R′)₂、C(S)N(R′)₂、(CH₂)_0-2NHC(O)R′、(CH₂)_0-2N(R′)₂、(CH₂)_0-2N(R′)N(R′)₂、N(R′)N(R′)C(O)R′、N(R′)N(R′)C(O)OR′、N(R′)N(R′)CON(R′)₂、N(R′)SO₂R′、N(R′)SO₂N(R′)₂、N(R′)C(O)OR′、N(R′)C(O)R′、N(R′)N(R′)、N(R′)C(S)R′、N(R′)C(O)N(R′)₂、N(R′)C(S)N(R′)₂、N(COR′)COR′、N(OR′)R′、C(＝NH)N(R′)₂、C(O)N(OR′)R′或C(＝NOR′)R′，其中两个J基团一起可以形成环；其中R′在每次出现时独立地为氢或烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任一个烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基被0-3个J取代；或其中两个R′基团与它们键合的氮原子或两个相邻的氮原子可以一起形成被0-3个J取代的(C₃-C₈)杂环基；其任选地包含1-3个另外的选自由O、N、S、S(O)和S(O)₂组成的组的杂原子；

并且

条件是适用(i)、(ii)、(iii)或(iv)：

条件是当R⁵为a-xvii或a-xix时，L²为键或(CHR′)_n；

(iii)L¹为键或(CHR′)_n，和L²为被0-3个J取代的杂芳基，其中所述杂芳基为c-i或c-ii，其中波形线表示连接点：

或

条件是当适用(ii)、(iii)或(iv)时，式(I)化合物不是下列之一：

本发明的各个实施方案提供一种活化、激动、抑制或拮抗亚型1鞘氨醇-1-磷酸酯受体的方法，该方法包括使所述亚型1受体与有效量的式(II)化合物或其药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体、水合物或溶剂合物接触：

其中

和

条件是适用(i)、(ii)、(iii)或(iv)：

条件是当R⁵为a-xvii或a-xix时，L²为键或(CHR′)_n；

或

条件是当适用(ii)、(iii)或(iv)时，式(I)化合物不是下列之一：

在各个实施方案中，上述化合物活化或激动，或抑制或拮抗亚型1鞘氨醇-1-磷酸酯受体的程度大于所述化合物活化或激动，或抑制或拮抗另一亚型的鞘氨醇-1-磷酸酯受体(例如，亚型3鞘氨醇-1-磷酸酯受体)的程度。

在各个实施方案中，提供了一种治疗患者中的不良状况的方法，对于所述不良状况S1P1受体的活化或激动或抑制或拮抗在医学上是需要的(medically indicated)，所述方法包括将有效量的如上所示的化合物施用于所述患者以提供有益效果。

在各个实施方案中，诸如相对于S1P3受体，选择性地活化或激动S1P1受体在医学上是需要的。在各个实施方案中，不良状况包括多发性硬化、移植排斥或成人呼吸窘迫综合征。在各个实施方案中，例如相对于S1P3受体，选择性地抑制或拮抗S1P1受体在医学上是需要的。

附图简述

图1显示如实施例中所述关于S1P1活化的生物测定的结果，所述生物测定包括检测遍在蛋白化，所述遍在蛋白化是S1P1活化的结果。HEK293-S1P1-GFP细胞裂解物用P4D1(抗遍在蛋白)抗体进行免疫沉淀(IP)和免疫印迹(IB)以检测S1P1-遍在蛋白化。A.S1P1-GFP遍在蛋白化被检测为在64和82kDa(泳道1：媒介物对照，泳道2：0.5μM AFD-R，泳道2：SR-917的媒介物对照，泳道4：1μM SR917)之间泳动的条带。B.采用Veh(媒介物对照)、0.01、0.1和1μM SR-917对S1P1-GFP进行细胞定位。C.S1P1-GFP细胞用P32标记和用激动剂刺激。S1P1-GFP免疫沉淀，通过PAGE分辨，转移至硝酸纤维素并暴露于柯达(Kodak)XAR膜过夜。泳道1：媒介物对照，泳道2和3：0.5和0.05μM的S1P，泳道4和5：0.5和0.05μM的AFD-R，泳道6和7：10和1μM的SR-917。SR-917是S1P1受体的已知激动剂，其编入在NIHMolecular Libraries Small Molecule Repository(NIH分子文库小分子库)(MLMSR)的索引中。化合物ID为976135。其从ChemBridge ScreeningLibrary(ChemBridge筛选文库)商购获得。

图2显示化合物32强烈地诱导内化和多遍在蛋白化，并且这些作用被S1P1拮抗剂，W146R，拮抗。

图3显示化合物236，类似于该系列中的其它化合物，诱导S1P1多遍在蛋白化。

图4显示化合物236在小鼠中诱导淋巴细胞减少症。该化合物溶解在10％DMSO，吐温-20中并通过管饲递送。

图5显示以1mg/kg i.v.递送的处于10/10/80 DMSO/吐温/水中的SR-9171mg/mL的药代动力学研究。

图6显示S1P1极性配体结合口袋突变。CHO细胞用S1P1 cDNA构建体转染。将细胞进行血清饥饿过夜并用S1P或CYM-5442的3倍系列稀释液刺激。用磷酸化-ERK ELISA(细胞信号传导(Cell Signaling))检测ERK1/2磷酸化。A.S1P1突变体E121A和R292A。B.野生型S1P1(wt)和S1P1突变体 R120A。

详述

如说明书和后附权利要求中所使用的，单数形式“一个(a)”、“一个(an)”和“所述(the)”包括复数指代物，除非上下文另外明确地指示。

如本文所使用的，“个体”(如在治疗的受试者中)是指哺乳动物和非哺乳动物两者。哺乳动物包括，例如，人；非人灵长类，例如，类人猿和猴子；牛；马；绵羊；和山羊。非哺乳动物包括，例如，鱼和鸟。

如本文所使用的术语“S1P1”是指亚型1鞘氨醇-1-磷酸酯受体，而其它鞘氨醇-1-磷酸酯受体亚型则以相应的方式提及，例如，亚型3鞘氨醇-1-磷酸酯受体称为“S1P3”。

“受体”如在本领域中所公知的，是一种生物分子实体，通常包括特异性地结合活生物体中的一种结构类型的配体或单一天然配体的蛋白，所述配体的结合导致所述受体将结合信号转导成为另一种类型的生物作用，诸如向细胞传导已经发生结合事件的信号，这导致细胞以某种方式改变其功能。转导的实例是配体的受体结合，其导致活细胞的胞质中“G蛋白”的活性改变，该G蛋白与所述受体偶联。与受体结合并使其激活用于信号转导的任何天然存在的或不存在的分子称为“激动剂”或“激活剂”。与受体结合但不导致信号转导发生并且可以阻断激动剂的结合及其引起的信号转导的任何天然存在或不存在的分子称为“拮抗剂”。

“S1P1化合物”或“S1P1激动剂”或“S1P1激活剂”或“S1P1抑制剂”或“S1P1拮抗剂”，当这些术语在本文中使用时是指以某种方式与亚型1S1P受体相互作用的化合物。它们可以是激动剂或激活剂，或它们可以是拮抗剂或抑制剂。本发明的“S1P1化合物”可以选择性地作用于S1P受体家族的亚型1；例如，与S1P受体家族的其它亚型相比，本发明的化合物可以在较低的浓度下作用于S1P受体家族的亚型1；更具体地，与其对亚型3，或“S1P3”受体的作用相比，本发明的“S1P1化合物”可以选择性地作用于亚型1受体。

在某些实施方案中，本发明的化合物是正构位点激动剂(orthostaticagonists)。在某些其它实施方案中，本发明的化合物是变构激动剂。受体激动剂可以归类为正构的(orthosteric)或变构的。正构位点激动剂结合受体中与天然配体的结合显著重叠的位点并且其重复天然配体与受体的关键相互作用。正构位点激动剂将通过类似于天然配体的分子机制激活受体，将与天然配体竞争，并且将被作为天然配体的竞争拮抗剂的药理学试剂竞争性地拮抗。变构激动剂结合受体中进行一些显著的相互作用的位点，所述相互作用与天然配体部分或完全不重叠。变构激动剂是真正的激动剂并且不是变构增效剂。因此，它们单独地激活受体信号传导，且没有对低于最大浓度的天然配体的要求。当已知竞争正构配体的拮抗剂显示非竞争性拮抗作用时可以鉴定变构激动剂。变构激动剂位点还可以通过受体诱变来作图。受体中单个点突变的引入提供结合相互作用差异的正式证据，所述突变保留了变构激动剂引起的受体激活，但同时减小或消除了正构位点激动剂诱导的信号传导或反之亦然。正构位点激动剂可以使GPCR(″G蛋白偶联受体″)结构和构象不稳定，而变构激动剂可以使GPCR结构和构象稳定或不稳定。变构激动剂借助于其与受体的不同相互作用，可以在制药学上是有用的，因为变构位点可以在共有类似正构配体的相关受体亚型家族内为激动剂效力和选择性提供更多的可能性。另外，与正构配体相比，变构位点可能需要激动剂的非常不同的物理和化学性质。这些物化性质，包括疏水性、芳香性、电荷分布和溶解性，还可以在产生具有多种多样的药代动力学、口服生物利用度、分布和代谢性质的激动剂方面提供一些优势，这有助于开发有效的药物物质。

术语“基本上”当在本文中使用时，是指完全的或几乎完全的；例如，“基本上不含”一种组分的“组合物”没有该组分或含有痕量的该组分，该痕量的存在不影响该组合物的任何相关功能性质；或“基本上纯的”化合物仅有可忽略不计的痕量的杂质存在。

“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”在本文内的含义是指与病症、不良状况(malcondition)、或疾病有关的症状的减轻，或抑制这些症状的进一步发展或恶化，或防止或预防所述病症、不良状况或疾病。

表述“有效量”，当用来描述本发明的化合物在对患有由亚型1鞘氨醇-1-磷酸酯受体介导的病症或不良状况的患者提供治疗中的应用时，是指作为激动剂或作为拮抗剂与个体组织中的S1P1受体有效地结合的本发明化合物的量，其中所述S1P1受体参与所述病症，其中所述结合发生的程度足以对所述患者产生有益疗效。同样，如本文所使用，本发明的化合物的“有效量”或“治疗有效量”是指全部或部分地减轻与所述病症或不良状况相关的症状，或停止或延缓这些症状的进一步进展或恶化，或预防所述病症或不良状况或提供对所述病症或不良状况的预防作用的化合物量。具体地，“治疗有效量”是指通过用作亚型1鞘氨醇-1-磷酸酯受体(S1P1)活性的激动剂或激活剂，在所需的剂量下和时期内为有效实现所需治疗结果的量。治疗有效量还是其中本发明的化合物的治疗有益效果超过其任何毒性或有害作用的量。例如，在治疗由S1P1的激活介导的不良状况的情况下，本发明的S1P1激动剂的治疗有效量是足以控制所述不良状况，减轻所述不良状况的进展，或缓解所述不良状况的症状的量。可以如此治疗的不良状况的实例包括多发性硬化、移植排斥和成人呼吸窘迫综合征。

意欲包括结构的所有手性、非对映体、外消旋形式，除非具体指示特定的立体化学或异构形式。在本发明中使用的化合物可以包括处于任何富集度的富集的或拆分的在任一或所有不对称原子处的光学异构体，从描述中也是显而易见的。外消旋和非对映体混合物两者，以及单个的光学异构体可以分离或合成以便基本上不含有它们的对映体或非对映体配对体，并且这些均全部包括在本发明的范围内。

本发明的化合物中的同分异构和互变异构

互变异构

在本发明的范围内，要理解的是式I化合物或其盐可以显示互变异构现象，其中两种化学化合物能够通过在两个原子之间交换氢原子而易于互变，氢原子与所述两个原子中的任一个形成共价键。由于互变异构化合物彼此以动态平衡存在，因此它们可以被认为是相同化合物的不同异构形式。要理解的是在本说明书中的化学式图可以仅代表可能的互变异构形式之一。然而，还要理解的是本发明包括任何互变异构形式，其作用于S1P受体，诸如亚型1 S1P受体，并且不仅限于化学式图中采用的任意一种互变异构形式。本说明书中的化学式图可以仅代表可能的互变异构形式之一，并且要理解的是本说明书包括图示的化合物的所有可能的互补异构形式，而不仅仅是在本文中方便地用图形显示的那些形式。例如，互变异构可以显示为如由波浪线指示的那样键合的吡唑基团。尽管两种取代基均称为4-吡唑基，但显然在每个结构中不同的氮原子携带氢原子。

这样的互变异构还可以发生于取代的吡唑，诸如3-甲基，5-甲基或3，5-二甲基吡唑等等。

旋光异构

要理解的是当本发明的化合物含有一个或多个手性中心时，则该化合物可以以纯的对映体或非对映体形式或外消旋混合物存在，并且可以分离为纯的对映体或非对映体形式或分离为外消旋混合物。本发明因此包括本发明的化合物的任何可能的对映体、非对映体、外消旋化合物或其混合物，它们在S1P1介导的疾病的治疗中具有生物活性。

由于手性中心的存在产生的异构体包括一对不能重叠的异构体，它们称为“对映体”。纯化合物的单一对映体是旋光的，即，它们能够旋转平面偏振光的平面。单一对映体根据Cahn-Ingold-Prelog系统进行命名。一旦确定了四种基团的优先级排序，则将分子定向使得排序最低的基团远离观察者指向。然后，如果其它基团的降序次序顺时针地进行，则该分子被指定为(R)并且如果其它基团的降序次序逆时针地进行，则该分子被指定为(S)。在图解14中的实施例中，Cahn-Ingold-Prelog排序为A＞B＞C＞D。排序最低的原子D远离观察者定向。

(R)构型 (S)构型

本发明意在包括非对映体以及它们的外消旋和拆分的、非对映体和对映体纯的形式及其盐。非对映体对可以通过已知的分离技术(包括正相色谱法和反相色谱法，和结晶法)进行拆分。

“分离的光学异构体”或“分离的对映体”是指已经基本上从具有相同化学式的相应光学异构体(对映体)中纯化的化合物。优选地，分离的异构体是至少约80wt％纯，更优选至少90wt％纯，甚至更优选至少98wt％纯，最优选至少约99wt％纯。

分离的光学异构体可以通过公知的手性分离技术从外消旋混合物中纯化。根据一种这样的方法，本发明的化合物的外消旋混合物，或其手性中间体，通过HPLC使用合适的手性柱诸如

柱家族的系列成员(Daicel Chemical Industries，Ltd.(Daicel化学工业有限公司)，东京，日本)，被分离成99％wt.％纯的光学异构体。该柱根据生产厂商的说明书操作。

旋转异构

要理解的是，由于围绕酰胺键连接的阻碍旋转(如下面所图示)的化学性质(即，共振将一些双键性质赋予C-N键)，在其它类型的键中，有可能观察到单独的旋转异构体种类，并且甚至在一些情况下，分离所述种类，实例显示在下面。还要理解，某些结构元件，包括酰胺氮上的空间体积或取代基，可以将旋转异构体的稳定性增强至该化合物可以作为单一稳定的旋转异构体分离，并且永久地存在的程度。本发明因此包括本发明的化合物的任何可能的稳定的旋转异构体，其在癌症或其它增殖性疾病状态的治疗中具有生物活性。

D.区域异构(Regioisomerism)

本发明的优选化合物在芳环上的取代基具有特殊的空间排列，其与由化合物类别所证明的结构活性关系有关。这种取代排列常常由编号体系来表示；然而，编号体系在不同的环系之间经常不一致。在6元芳族体系中，空间排列通过常见的命名法来指定，如下所示，“对”用于1，4-取代，“间”用于1，3-取代和“邻”用于1，2-取代。

“对-”“间-”“邻-”

本发明的化合物可以含有一个或多个立体异构(手性)或不对称中心，诸如一个或多个不对称碳原子。在双键处的取代基可以以顺式(″Z″)或反式(″E″)形式存在，除非另外指示。环上的取代基可以同样地彼此以顺式或反式，或其混合形式排列。本发明的化合物因此可以作为立体异构体的混合物或优选作为基本上纯的立体异构体存在。纯立体异构体可以以本领域技术人员已知的方式，通过分离立体异构体混合物或通过立体选择性或立体特异性合成来获得。

包括在权利要求范围内的所有结构是“化学上可行的”，其意指由意在被权利要求列举的任选取代基的任意组合或子组合所描述的结构在物理上能够以至少一定的稳定性存在，其可以通过结构化学定律和通过实验来确定。在化学上不可行的结构不包括在权利要求要求保护的化合物组的范围内。

当取代基被指定为具有指定身份的一个或多个原子，“或键”时，构型被认为是当取代基为“键”时与指定取代基紧邻的基团彼此通过化学上可行的键合构型直接连接。

通常，“取代基”是指如本文所定义的有机基团，在所述有机基团中其中包含的一个或多个与氢原子形成的键被一个或多个与非氢原子形成的键代替，所述非氢原子诸如，但不限于，卤素(即，F，Cl，Br，和I)；基团中的氧原子，所述基团诸如羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、氧代(羰基)、羧基，包括羧酸、羧酸盐和羧酸酯；基团中的硫原子，所述基团诸如巯基、烷基硫基和芳基硫基、亚砜基、砜基、磺酰基和磺酰胺基团；基团中的氮原子，所述基团诸如胺、羟胺、腈、硝基、N-氧化物、酰肼、叠氮化物和烯胺；和各种其它基团中的其它杂原子。可以与取代的碳(或其它)原子键合的取代基的非限制性实例包括F、Cl、Br、I、OR′、OC(O)N(R′)₂、CN、CF₃、OCF₃、R′、O、S、C(O)、S(O)、亚甲二氧基、亚乙二氧基、N(R′)₂、 SR′、SOR′、SO₂R′、SO₂N(R′)₂、SO₃R′、C(O)R′、C(O)C(O)R′、C(O)CH₂C(O)R′、C(S)R′、C(O)OR′、OC(O)R′、C(O)N(R′)₂、OC(O)N(R′)₂、C(S)N(R′)₂、(CH₂)_0-2NHC(O)R′、(CH₂)_0-2N(R′)N(R′)₂、N(R′)N(R′)C(O)R′、N(R′)N(R′)C(O)OR′、N(R′)N(R′)CON(R′)₂、N(R′)SO₂R′、N(R′)SO₂N(R′)₂、N(R′)C(O)OR′、N(R′)C(O)R′、N(R′)C(S)R′、N(R′)C(O)N(R′)₂、N(R′)C(S)N(R′)₂、N(COR′)COR′、N(OR′)R′、C(＝NH)N(R′)₂、C(O)N(OR′)R′、或C(＝NOR′)R′，其中R’可以是基于氢或碳的结构部分，并且其中所述基于碳的结构部分本身可以进一步被取代。

取代的烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基以及其它取代的基团还包括其中一个或多个与氢原子形成的键被一个或多个与碳原子或杂原子形成的的键(包括双键或三键)代替的基团，所述杂原子诸如，但不限于羰基(氧代)、羧基、酯、酰胺、酰亚胺、氨基甲酸乙酯和脲基中的氧；和亚胺、羟基亚胺、肟、腙、脒、胍和腈中的氮。

取代的环基诸如取代的芳基、杂环基和杂芳基还包括环系和稠环系，其中与氢原子形成的键被与碳原子形成的键代替。因此，取代的芳基、杂环基和杂芳基也可以被如本文所定义的烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基和炔基取代，这些基团本身可以进一步被取代。

如本文所使用的术语“杂原子”是指非碳和非氢原子，其能够与碳形成共价键，并且在其它方面不受限制。典型的杂原子为N、O和S。当提到硫(S)时，要理解的是，硫可以处于任何氧化状态，其中其可以因此以包括亚砜(R-S(O)-R′)和砜(R-S(O)₂-R′)的形式存在，除非指定氧化状态；因此，术语“砜”仅包括硫的砜形式；术语“硫化物”仅包括硫的硫化物(R-S-R′)形式。当使用短语诸如“选自由O、NH、NR′和S组成的组的杂原子”或“[变量]为O、S...”时，它们被理解为包括硫的硫化物、亚砜和砜氧化状态的全部。

烷基基团包括直链和支链烷基和环烷基，所述烷基和环烷基具有1-约20个碳原子，且典型地为1-12个碳原子，或，在一些实施方案中，1-8个碳原子。直链烷基的实例包括具有1-8个碳原子的那些，诸如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。支链烷基的实例包括，但不限于，异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、异戊基和2，2-二甲基丙基。代表性的取代的烷基可以被上面列举的任一基团取代一次或多次，所述基团例如，氨基、羟基、氰基、羧基、硝基、硫代、烷氧基和卤素基团。

环烷基基团是形成环结构的烷基，其可以是取代的或未取代的。环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在一些实施方案中，环烷基具有3-8个环成员，而在其它实施方案中，环碳原子数为3-5个，3-6个，或3-7个。环烷基还包括多环的环烷基，诸如，但不限于，降冰片基、金刚烷基、冰片基、崁基、异崁基和蒈烯基，和稠环诸如，但不限于，十氢萘基(decalinyl)等。环烷基还包括被如上所定义的直链或支链烷基取代的环。代表性的取代的环烷基可以为单取代的或取代超过一次的，诸如，但不限于，2，2-，2，3-，2，4-2，5-或2，6-双取代的环己基或单-，二-或三-取代的降冰片基或环庚基，其可以被，例如，氨基、羟基、氰基、羧基、硝基、硫代、烷氧基和卤素基团取代。

术语“碳环的”和“碳环”表示其中环原子为碳的环结构。在一些实施方案中，碳环具有3-8个环成员，而在其它实施方案中，环碳原子的成员为4，5，6或7个。除非相反地具体指示，所述碳环可以被多达N个取代基取代，其中N为具有例如氨基、羟基、氰基、羧基、硝基、硫代、烷氧基和卤素基团的碳环的大小。

(环烷基)烷基基团，也表示环烷基烷基，其是如上所定义的烷基，其中烷基的氢或碳键被如上所定义的与环烷基形成的键代替。

烯基基团包括如上所定义的直链和支链和环状的烷基，不同之处在于在两个碳原子之间存在至少一个双键。因此，烯基具有2-约20个碳原子，和典型地为2-12个碳，或在一些实施方案中，2-8个碳原子。实例包括，但不限于，-CH＝CH(CH3)、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝CH(CH3)、-C(CH2CH3)＝CH2、乙烯基、环己烯基、环戊烯基、环己二烯基、丁二烯基、戊二烯基和己二烯基，等等。

术语“环烯基基团”单独或组合时表示环状烯基，其中在环结构中存在至少一个双键。环烯基包括在两个邻接的碳原子之间具有至少一个双键的环烷基。因此例如，环烯基包括但不限于环己烯基、环戊烯基和环己二烯基。

(环烯基)烷基基团是如上所定义的烷基，其中烷基的氢或碳键被如上所定义的与环烯基形成的键代替。

炔基基团包括直链和支链烷基，不同之处在于在两个碳原子之间存在至少一个三键。因此，炔基具有2-约20个碳原子，和典型地为2-12个碳，或在一些实施方案中，2-8个碳原子。实例包括，但不限于，-C≡CH、-C≡C(CH₃)、-C≡C(CH₂CH₃)、-CH₂C≡CH、-CH₂C≡C(CH₃)、和-CH₂C≡C(CH₂CH₃)，等等。

芳基基团是不含有杂原子的环状芳族烃。因此芳基包括，但不限于，苯基、甘菊环烃基(azulenyl)、并环庚三烯基(heptalenyl)、联苯基、二环戊二烯并苯基(indacenyl)、芴基、菲基(phenanthrenyl)、苯并菲基(triphenylenyl)、芘基、并四苯基(naphthacenyl)、基(chrysenyl)、亚联苯基(biphenylenyl)、蒽基和萘基。在一些实施方案中，芳基在基团的环部分含有6-14个碳。短语“芳基”包括含有稠环的基团，诸如稠合的芳族-脂族环系(例如，茚满基(indanyl)、四氢萘基等)，并且还包括具有其它基团的取代芳基，所述其它基团包括但不限于，与环原子之一键合的烷基、卤素、氨基、羟基、氰基、羧基、硝基、硫代或烷氧基。代表性的取代芳基可以为单取代的或被取代超过一次，诸如，但不限于，2-、3-、4-、5-或6-取代的苯基或萘基，其可以被包括但不限于上面列举的那些的基团取代。

芳烷基基团是如上所定义的烷基，其中烷基的氢或碳键被与如上所定义的芳基形成的键代替。代表性的芳烷基包括苄基和苯乙基，和稠合的(环烷基芳基)烷基，诸如4-乙基-茚满基。芳基部分或烷基部分或两者任选地被其它基团取代，所述其它基团包括但不限于烷基、卤素、氨基、羟基、氰基、羧基、硝基、硫代或烷氧基。芳烯基是如上所定义的烯基，其中烷基的氢或碳键被与如上所定义的芳基形成的键代替。

杂环基基团包括含有3或多个环成员的芳族和非芳族环化合物，在所述环成员中一个或多个是杂原子，诸如，但不限于，N、O、S或P。在一些实施方案中，杂环基包括3-20个环成员，而其它的类似基团具有3-15个环成员。至少一个环含有杂原子，但多环环系中的每个环没有必要的都含有杂原子。例如，二氧戊环和苯并二氧戊环体系(亚甲二氧基苯环体系)均是在本文定义内的杂环基。被标为C₂-杂环基的杂环基可以是具有两个碳原子和三个杂原子的5元-环，具有两个碳原子和四个杂原子的6元-环，等等。同样，C₄-杂环基可以是具有一个杂原子的5元-环，具有两个杂原子的6元-环，等等。碳原子数加杂原子数的总和等于环原子的总数。

术语“杂环基基团”包括稠环种类，包括那些具有稠合的芳族和非芳族基团的种类。该术语还包括含有杂原子的多环环系，诸如，但不限于，奎宁环基(quinuclidyl)，并且还包括具有取代基的杂环基，所述取代基包括但不限于与环成员之一键合的烷基、卤素、氨基、羟基、氰基、羧基、硝基、硫代或烷氧基。如本文所定义的杂环基可以是包括至少一个环杂原子的杂芳基或部分或完全饱和的环状基团。杂环基包括，但不限于，吡咯烷基、呋喃基、四氢呋喃基、二氧戊环基、哌啶基，哌嗪基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、硫杂萘基(thianaphthalenyl)、嘌呤基、黄嘌呤基(xanthinyl)、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。杂环基可以被取代。代表性的取代的杂环基可以是单取代的或被取代超过一次，包括但不限于，含有至少一个杂原子的环，其为被取代基单、二、三、四、五、六或更高取代的，所述取代基诸如上面列举的那些，包括但不限于烷基、卤素、氨基、羟基、氰基、羧基、硝基、硫代和烷氧基。

杂芳基基团是含有5或更多个环成员的芳环化合物，在所述环成员中一个或多个是杂原子，诸如，但不限于，N、O和S。标为C₂-杂芳基的杂芳基可以是具有两个碳原子和三个杂原子的5-元环，具有两个碳原子和4个杂原子的6-元环，等等。同样，C₄-杂芳基可以是具有一个杂原子的5-元环，具有两个杂原子的6-元环，等等。碳原子数加杂原子数的总和等于环原子的总数。杂芳基包括，但不限于，诸如下列的基团：吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、硫杂萘基、嘌呤基、黄嘌呤基(xanthinyl)、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。术语“杂芳基”和“杂芳基基团”包括稠环化合物，诸如其中至少一个环，但没有必要所有环，是芳族的，包括四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基和2，3-二氢吲哚基。该术语还包括具有与环成员之一键合的其它基团的杂芳基基团，所述其它基团包括但不限于烷基、卤素、氨基、羟基、氰基、羧基、硝基、硫代或烷氧基。代表性的取代的杂芳基基团可以被诸如上面所列举的那些的基团取代一次或多次。

芳基和杂芳基基团的其它实例包括但不限于苯基、联苯基、茚基、萘基(1-萘基，2-萘基)、N-羟基四唑基、N-羟基三唑基、N-羟基咪唑基、蒽基(1-蒽基，2-蒽基，3-蒽基)、噻吩基(2-噻吩基，3-噻吩基)、呋喃基(2-呋喃基，3-呋喃基)、吲哚基、噁二唑基、异噁唑基、喹唑啉基、芴基、呫吨基、异茚满基、二苯甲基、吖啶基、噻唑基、吡咯基(2-吡咯基)、吡唑基(3-吡唑基)、咪唑基(1-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基)、三唑基(1，2，3-三唑-1-基，1，2，3-三唑-2-基，1，2，3-三唑-4-基，1，2，4-三唑-3-基)，噁唑基(2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基)，噻唑基(2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基)，吡啶基(2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基)、嘧啶基(2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基)、吡嗪基、哒嗪基(3-哒嗪基，4-哒嗪基，5-哒嗪基)、喹啉基(2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，5-喹啉基，6-喹啉基，7-喹啉基，8-喹啉基)、异喹啉基(1-异喹啉基，3-异喹啉基，4-异喹啉基，5-异喹啉基，6-异喹啉基，7-异喹啉基，8-异喹啉基)、苯并[b]呋喃基(2-苯并[b]呋喃基，3-苯并[b]呋喃基，4-苯并[b]呋喃基，5-苯并[b]呋喃基，6-苯并[b]呋喃基，7-苯并[b]呋喃基)、2，3-二氢-苯并[b]呋喃基(2-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)、3-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)、4-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)、5-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)、6-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)、7-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)、苯并[b]噻吩基(2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基)、2，3-二氢-苯并[b]噻吩基、(2-(2，3-二氢-苯并[b]噻吩基)、3-(2，3-二氢-苯并[b]噻吩基)、4-(2，3-二氢-苯并[b]噻吩基)、5-(2，3-二氢-苯并[b]噻吩基)、6-(2，3-二氢-苯并[b]噻吩基)、7-(2，3-二氢-苯并[b]噻吩基)、吲哚基(1-吲哚基，2-吲哚基，3-吲哚基，4-吲哚基，5-吲哚基，6-吲哚基，7-吲哚基)、吲唑(1-吲唑基，3-吲唑基，4-吲唑基，5-吲唑基，6-吲唑基，7-吲唑基)、苯并咪唑基(1-苯并咪唑基，2-苯并咪唑基，4-苯并咪唑基，5-苯并咪唑基，6-苯并咪唑基，7-苯并咪唑基，8-苯并咪唑基)、苯并噁唑基(1-苯并噁唑基，2-苯并噁唑基)、苯并噻唑基(1-苯并噻唑基，2-苯并噻唑基，4-苯并噻唑基，5-苯并噻唑基，6-苯并噻唑基，7-苯并噻唑基)、咔唑基(1-咔唑基，2-咔唑基，3-咔唑基，4-咔唑基)、5H-二苯并[b，f]氮杂

(5H-二苯并[b，f]氮杂

-1-基、5H-二苯并[b，f]氮杂

-2-基，5H-二苯并[b，f]氮杂 -3-基，5H-二苯并[b，f]氮杂

-4-基，5H-二苯并[b，f]氮杂

-5-基)、10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂

(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂

-1-基、10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂 -2-基、10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂

-3-基、10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂

-4-基、10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂

-5-基)，等等。

杂环基烷基基团是如上所定义的烷基，其中烷基的氢或碳键被与如上所定义的杂环基基团形成的键代替。代表性的杂环基烷基包括，但不限于，呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-2-基甲基(α-吡啶甲基)、吡啶-3-基甲基(β-吡啶甲基)、吡啶-4-基甲基(γ-吡啶甲基)、四氢呋喃-2-基乙基和吲哚-2-基丙基。杂环基烷基基团可以在杂环基部分、烷基部分或两者上被取代。

杂芳基烷基基团是如上所定义的烷基基团，其中烷基的氢或碳键被与如上所定义的杂芳基基团形成的键代替。杂芳基烷基可以在杂芳基部分、烷基部分或两者上被取代。

术语“环系”当在本文中使用时是指包括一个、两个、三个或更多个环的部分，其可以被非环基团或被其它环系或被两者取代，其可以是完全饱和的，部分不饱和的，完全不饱和的，或芳族的，并且当所述环系包括多于一个的环时，该环可以是稠合的、桥连的，或螺环的。“螺环的”是指这样一种结构类型，其中两个环在单个四面体碳原子处稠合，这是本领域所公知的。

术语“单环的、二环的或多环的，芳族的或部分芳族的环”当在本文中使用时是指这样的环系，其包括具有4n+2 pi电子的不饱和环，或其部分还原(氢化)形式。芳族的或部分芳族的环可以包括附加的稠环、桥环或螺环，所述稠环、桥环或螺环本身不是芳族的或部分芳族的。例如，萘和四氢化萘均是本文含义范围内的“单环的、二环的或多环的，芳族的或部分芳族的环”。此外，例如，苯并-[2.2.2]-二环辛烷也是本文含义范围内的 “单环的、二环的或多环的，芳族的或部分芳族的环”，含有与桥连的二环体系稠合的苯环。完全饱和的环中没有双键，并且其是碳环的或杂环的，取决于本文含义范围内的杂原子的存在。

术语“烷氧基”是指氧原子与如上所定义的烷基基团(包括环烷基基团)连接的基团。直链烷氧基基团的实例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。支链烷氧基的实例包括但不限于异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基、异己氧基等。环烷氧基的实例包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。

术语“芳氧基”和“芳基烷氧基”分别指与氧原子键合的芳基基团和在烷基部分处与氧原子键合的芳烷基。实例包括但不限于苯氧基、萘氧基和苄氧基。

术语“酰基”基团当在本文中使用时是指含有羰基部分的基团，其中所述基团经羰基碳原子键合。羰基碳原子还与另一碳原子键合，所述另一碳原子可以是烷基、芳基、芳烷基环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基基团等的一部分。在其中羰基碳原子与氢键合的特殊情况下，该基团是“甲酰基”基团，该术语在本文中被定义为酰基基团。酰基基团可以包括与羰基基团键合的0至约12-20个附加碳原子。酰基基团可以包括本文含义范围内的双键或三键。丙烯酰基是酰基基团的实例。酰基基团还可以包括本文含义范围内的杂原子。烟酰基团(吡啶基-3-羰基)是本文含义范围内的酰基基团。其它实例包括乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、吡啶基乙酰基、肉桂酰基和丙烯酰基基团，等。当含有与羰基碳原子键合的碳原子的基团含有卤素时，该基团称为“卤酰基”。一个实例是三氟乙酰基。

术语“胺”包括具有，例如，式N(基团)₃的伯胺、仲胺和叔胺，其中每个基团可以独立地为H或非-H，诸如烷基，芳基，等。胺包括但不限于R-NH₂，例如，烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺；R₂NH，其中每个R独立地选择，诸如二烷基胺，二芳基胺，芳烷基胺，杂环基胺，等；和R3N，其中每个R独立地选择，诸如三烷基胺，二烷基芳基胺，烷基二芳基胺，三芳基胺，等。术语“胺”还包括如本文使用的铵离子。

“氨基”基团是以-NH₂、-NHR、-NR₂、-NR₃ ⁺形式的取代基，其中每个R独立地选择，和每个的质子化形式。因此，被氨基取代的任何化合物可以被认为是胺。

“铵”离子包括未取代的铵离子NH₄ ⁺，，但除非另外指明，其还包括任何质子化或季铵化形式的胺。因此，三甲铵盐酸盐和氯化四甲铵均为本文含义范围内的铵离子和胺。

术语“酰胺”(或“酰氨基”)包括C-和N-酰胺基团，即，分别为-C(O)NR₂，和-NRC(O)R基团。因此酰胺基团包括但不限于氨基甲酰基(-C(O)NH₂)和甲酰胺基团(-NHC(O)H)。“甲酰氨基”基团是式C(O)NR₂基团，其中R可以为H、烷基、芳基，等。

术语“氨基甲酸酯”(或“氨基甲酰基”)包括N-和O-氨基甲酸酯基，即，分别为-NRC(O)OR和-OC(O)NR₂基团。

术语“磺酰胺”(或“磺酰氨基”)包括S-和N-磺酰胺基团，即，分别为-SO₂NR₂和-NRSO₂R基团。因此磺酰胺基团包括但不限于氨磺酰基(-SO₂NH₂)。

术语“脒”或“脒基”包括式-C(NR)NR₂基团。典型地，脒基为-C(NH)NH₂。

术语“胍”或“胍基”包括式-NRC(NR)NR₂基团。典型地，胍基为-NHC(NH)NH₂。

“卤代”，“卤素”和“卤化物”包括氟、氯、溴和碘。

如本文使用的术语“包含(comprising)”、“包括(including)”、“具有(having)”、“由...构成(composed of)”是开放式术语，并且不排除其它要素或成分的存在。在权利要求要素中，形式“包含”、“包括”、“具有”、“由...构成”的使用意味着无论包含、具有、包括或构成何种要素，其没有必要仅为包含该词的字句的主题所包括的要素。

如本领域所公知的，“盐”包括以离子形式、与平衡离子组合的有机化合物，诸如羧酸、磺酸，或胺。例如，酸以其阴离子形式可以与下列物质形成盐：阳离子，诸如金属阳离子，例如，钠、钾，等；与铵盐诸如NH₄ ⁺或各种胺的阳离子，包括四烷基铵盐诸如四甲铵，或其它阳离子诸如三甲基锍，等。“药学上可接受的”或“药理学上可接受的”盐是由已经被批准用于人消费并且通常是无毒性的离子形成的盐，诸如氯化物盐或钠盐。“两性离子”是内盐，诸如可以在具有至少两个可被离子化的基团的分子中形成，所述两个基团一个形成阴离子且另一个形成阳离子，它们用来彼此进行平衡。例如，氨基酸诸如甘氨酸可以以两性离子形式存在。“两性离子”是本文含义范围内的盐。本发明的化合物可以采取盐的形式。术语“盐”包涵游离酸或游离碱的加成盐，所述游离酸或游离碱为本发明的化合物。盐可以是“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指拥有处于能够为药学应用提供效用的范围内的毒性性质的盐。尽管如此，药学不能接受的盐可能具有一些性质诸如高结晶性，这些性质在本发明的实施中具有效用，诸如例如在本发明的化合物的合成、纯化或配制过程中的效用。

合适的药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸或有机酸制备。无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸、磷酸。合适的有机酸可以选自脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类型的有机酸，其实例包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、亚甲基双羟萘酸(扑酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、三氟甲磺酸、2-羟基乙磺酸、对甲苯磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、硬脂酸、藻酸、β-羟丁酸、水杨酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。药学不能接受的酸加成盐的实例包括，例如，高氯酸盐和四氟硼酸盐。

本发明的化合物的合适的药学上可接受的碱加成盐包括，例如，金属盐，包括碱金属、碱土金属和过渡金属盐，诸如，例如，钙、镁、钾、钠和锌盐。药学上可接受的碱加成盐还包括由碱性胺制成的有机盐，所述碱性胺诸如，例如，N，N′-双苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡甲胺)和普鲁卡因。药学不能接受的碱加成盐的实例包括锂盐和氰酸盐。尽管药学不能接受的盐通常不用作药物，但这些盐可以例如，用作式I化合物的合成中的中间体，例如在它们通过重结晶的纯化中。所有这些盐可以通过常规手段由相应的根据式I的化合物通过例如，使合适的酸或碱与根据式I的化合物反应来制备。术语“药学上可接受的盐”是指无毒的无机或有机酸和/或碱加成盐，参见，例如，Lit等，基础药物的盐选择(Salt Selection for Basic Drugs)(1986)，Int J.Pharm.(国际药理学杂志)，33，201-217，其通过引用合并入本文中。

“水合物”是与水分子一起存在于组合物中的化合物。该组合物可以包括化学计量数量的水，诸如单水合物或二水合物，或可以包括随机量的水。当在本文中使用时，术语“水合物”指固体形式，即，水溶液中的化合物不是如本文所使用的水合物，尽管其可以是水合的。

“溶剂合物”是类似的组合物，不同之处在于水以外的溶剂代替水。例如，甲醇或乙醇可以形成“醇化物”，其也可以是化学计量的或非化学计量的。当在本文中使用时，术语“溶剂合物”指固体形式，即，溶剂溶液中的化合物不是如本文所使用的溶剂合物，尽管其可以是溶剂合物。

“前药”是本领域中公知的，其是可以施用于患者的物质，其中该物质通过在所述患者机体内的生化物质诸如酶的作用，在体内转变为活性药物成分。前药的实例包括羧酸基团的酯，其可以被内源性酯酶水解，所述酯酶见于人及其它哺乳动物的血流中。

另外，在按马库什(Markush)群组来描述本发明的特征或方面时，本领域技术人员将认识到本发明因此还按马库什群组的任一单个成员或成员的任一亚组来描述。例如，如果X描述为选自由溴、氯和碘组成的组，则全面地描述了X为溴的权利要求和X为溴和氯的权利要求。此外，在按马库什群组描述本发明的特征或方面时，本领域技术人员将认识到本发明因此还按马库什群组的单个成员或成员的亚组的任意组合来描述。因此，例如，如果X描述为选自由溴、氯和碘组成的组且Y描述为选自由甲基、乙基和丙基组成的组，则全面地描述了对X为溴且Y为甲基的权利要求。

在各个实施方案中，化合物或化合物组，其本身或用于实施本发明方法的实施方案，均可以是所列举的各个实施方案的任意组合和/或子组合的任意一个。

可以对公开的种类或实施方案的任一个应用附带条件，其中任意一个或多个其它上面公开的实施方案或种类可以被排除在这些种类或实施方案之外。

更具体地，本发明的化合物可以是下面作为本发明的示例性化合物显示的具体实施例的任一个。

本发明的各个实施方案提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体、水合物或溶剂合物：

其中

R⁶为环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任一环烷基、芳基、杂环基或杂芳基独立地被J、(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、(C₁-C₆)卤代烷基、羟基、卤素、(C₁-C₆)卤代烷氧基、环烷基(C₁-C₆)烷基、杂环基(C₁-C₆)烷基、芳基(C₁-C₆)烷基、杂芳基(C₁-C₆)烷基、OR³单-或多-取代，其中R³包括H或(C₁-C₆)烷基或NR⁴ ₂，其中每个R⁴独立地包括H或(C₁-C₆)烷基或其中两个R⁴基团与它们键合的氮原子一起形成(C₃-C₈)杂环基，所述(C₃-C₈)杂环基任选地进一步包括1-3个选自由N、O、S、S(O)和S(O)₂组成的组的杂原子；或R⁴是任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；

和

条件是适用(i)、(ii)、(iii)或(iv)：

条件是当R⁵为a-xvii或a-xix时，L²为键或(CHR′)_n；

或

条件是当适用(ii)、(iii)或(iv)时，式(I)化合物不是下列之一：

在本发明的化合物的各个实施方案中，L²为键。

在本发明的化合物的各个实施方案中，A¹和A³为N且A²为O。

在本发明的化合物的各个实施方案中，A²和A³为N且A¹为O，或A¹和A²为N且A³为O。

在本发明的化合物的各个实施方案中，A¹和A²为N且A³为NR。

在本发明的化合物的各个实施方案中，A¹为C，A²为N且A³为O。

在本发明的化合物的各个实施方案中，A¹为O，A²为N且A³为C。

在本发明的化合物的各个实施方案中，L¹和L²各自独立地为键或(CHR′)_n，并且R⁵或R⁶或两者包含杂芳环。例如，R⁵或R⁶的至少一个杂芳环可以为吡啶基或吡啶基N-氧化物、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、哌啶基、喹啉基或异喹啉基；其中任一杂芳基被0-5个J取代。更具体地，任一杂芳基可以被0-5个R′、F、Cl、Br、I、OR′、CF₃、OCF₃、CHF₂、或SO₂N(R′)₂取代。

在本发明的化合物的各个实施方案中，L¹和L²各自独立地为键或(CHR′)_n，并且R⁵或R⁶或两者包含二环碳环，其中所述二环碳环被0-5个J取代。更具体地，任一个二环碳环可以被0-5个R′、F、Cl、Br、I、OR′、CF₃、OCF₃、CHF₂、或SO₂N(R′)₂取代。

例如，L¹可以为键且R⁵为被0-5个J取代的二环环系部分，所述二环环系部分是a-i至a-xxviii中的任一个，其中波形线表示连接点：

其中所述二环环系部分中的任一个被0-5个J取代。

例如，L¹和L²可以各自为键；并且R⁵可以为被0-3个J¹取代的6元杂芳基环系部分；其中J¹选自由OR′、CF₃、Cl、Br、F、CN、O(C₁-C₆)烷氧基、O(C₁-C₆)环烷氧基、烷基、N(R′)₂组成的组；及其中R⁵的所述任选取代的6元杂芳基环系部分为b-i至b-xiii中的任一个：

其中每一个6元杂芳基环系部分被0-3个J¹取代。

在本发明的化合物的各个实施方案中，L¹可以为键，且L²可以为c-i或c-ii，其中波形线表示连接点：

其中c-i和c-ii进一步被0-2个J取代。

在本发明的化合物的各个实施方案中，L¹可以为键，且L²可以为键或为被0-5个J取代的苯基；并且R⁵和R⁶可以独立地选自各自被0-5个J取代的苯基或杂芳基；条件是如果L²为键并且R⁵和R⁶均为苯基时，则R⁵被4-CN、3-烷基-N(R′)₂、3-烷基-OR′、4-烷基-OR′或2，3-二烷基中的至少一个取代，并且R⁶至少被4-OR′取代。

例如，任选取代的二环环系部分可以为a-i至a-viii中的任一个，

其中所述二环环系部分中的任一个被0-5个J取代。

例如，本发明的化合物可以具有进一步被0-5个J取代的式I-B：

例如，本发明的化合物可以具有进一步被0-5个J取代的式I-C：

例如，本发明的化合物可以具有式I-D并且进一步被0-5个J取代，并且其中R⁷和R⁸各自独立地为H、OR′、OC(O)N(R′)₂、N(R′)N(R′)₂、N(R′)CH₂CH₂OR′、CN、CHF₂、CF₃、OCF₃、NO₂、R′、＝O、＝S、C(O)、S(O)、N(R′)₂、SR′、SOR′、SO₂R′、SO₂N(R′)₂、SO₃R′、或C(O)R′，或R⁷和R⁸一起为＝O、＝NR′、或＝N(R′)CH₂CH₂OR′。

例如，本发明的化合物可以具有式I-F

其中R⁷和R⁸各自独立地选自H、OR″、N(R″)₂，和SR″，其中R″为氢或烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任一所述烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基被0-3个J取代；X为F、Cl、Br、I、CHF₂、CN、CF₃、NO₂或OR′；Y为氢或烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任一所述烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基被0-3个J取代。

在各个实施方案中，本发明的化合物可以是下列中的任一个：

或其任何药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物或前药。

在本发明的化合物的各个实施方案中，所述二环环系部分可以为a-ix至a-xv中的任一个：

其中所述二环环系部分中的任一个可以被0-5个J取代。

更具体地，在本发明的化合物的各个实施方案中，该化合物可以是下列中的任一个：

在本发明的化合物的各个实施方案中，所述任选取代的二环环系部分可以为a-xvi至a-xxv中的任一个：

其中所述二环环系部分中的任一个被0-5个J取代。

在本发明的化合物的各个实施方案中，所述化合物可以是下列中的任一个：

在本发明的化合物的各个实施方案中，R⁵的所述任选取代的6元杂芳基环系部分为b-i至b-v中的任一个，

其中所述6元杂芳基环系部分中的任一个被0-3个J¹取代。

更具体地，在本发明的化合物的各个实施方案中，所述化合物可以是下列中的任一个：

更具体地，所述化合物可以是下列中的任一个：

更具体地，所述化合物可以是下列中的任一个：

在各个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明的化合物和合适的赋形剂。

在各个实施方案中，本发明提供了包含本发明的化合物和第二种药物的药物组合。例如，所述第二种药物可以对多发性硬化、移植排斥或成人呼吸窘迫综合征的治疗在医学上是需要的。

本发明的各个实施方案提供了一种化合物在制备适于治疗病症或不良状况的药物中的应用，在所述病症或不良状况中亚型1鞘氨醇-1-磷酸酯受体的活化或抑制在医学上是需要的，所述化合物包括式(II)化合物或其药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体、水合物或溶剂合物：

其中

R⁶为环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任一环烷基、芳基、杂环基或杂芳基独立地被J、(C₁-C₆)烷基，(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、(C₁-C₆)卤代烷基、羟基、卤素、(C₁-C₆)卤代烷氧基、环烷基(C₁-C₆)烷基、杂环基(C₁-C₆)烷基、芳基(C₁-C₆)烷基、杂芳基(C₁-C₆)烷基、OR³单-或多-取代，其中R³ 包括H或(C₁-C₆)烷基或NR⁴ ₂，其中每个R⁴独立地包括H或(C₁-C₆)烷基或其中两个R⁴基团与它们键合的氮原子一起形成(C₃-C₈)杂环基，所述(C₃-C₈)杂环基任选地进一步包括1-3个选自由N、O、S、S(O)和S(O)₂组成的组的杂原子；或R⁴是任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；

和

条件是适用(i)、(ii)、(iii)或(iv)：

条件是当R⁵为a-xvii或a-xix时，L²为键或(CHR′)_n；

或

条件是当适用(ii)、(iii)或(iv)时，式(I)化合物不是下列之一：

在各个实施方案中，本发明提供了化合物在制备药物中的应用，其中L²为键。

在各个实施方案中，本发明提供了化合物在制备药物中的应用，其中A¹和A³为N且A²为O，或其中A²和A³为N且A¹为O，或其中A¹和A²为N且A³为O。

在各个实施方案中，本发明提供了化合物在制备药物中的应用，其中A¹和A²为N且A³为NR，或其中A¹为C，A²为N且A³为O，或其中A¹为O，A²为N且A³为C。

在各个实施方案中，本发明提供了化合物在制备药物中的应用，其中L¹和L²各自独立地为键或(CHR′)_n，并且R⁵或R⁶或两者包含杂芳环。例如，R⁵或R⁶的至少一个杂芳环可以为吡啶基或吡啶基N-氧化物、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、哌啶基、喹啉基或异喹啉基；其中任一杂芳基被0-5个J取代；更具体地，杂芳基可以被0-5个R′、F、Cl、Br、I、OR′、CF₃、OCF₃、CHF₂、或SO₂N(R′)₂取代。

在各个实施方案中，本发明提供了化合物在制备药物中的应用，其中L¹和L²各自独立地为键或(CHR′)_n，并且R⁵或R⁶或两者包含二环碳环，其中所述二环碳环被0-5个J取代。更具体地，任一个二环碳环可以被0-5个R′、F、Cl、Br、I、OR′、CF₃、OCF₃、CHF₂、或SO₂N(R′)₂取代。

在各个实施方案中，本发明提供了化合物在制备药物中的应用，其中L¹为键且R⁵为被0-5个J取代的二环环系部分，其中所述二环环系部分是a-i至a-xxviii中的任一个，其中波形线表示连接点：

其中所述二环环系部分中的任一个被0-5个J取代。

在各个实施方案中，本发明提供了化合物在制备药物中的应用，其中L¹和L²各自为键；R⁵为被0-3个J¹取代的6元杂芳基环系部分；其中J¹选自由OR′、CF₃、Cl、Br、F、CN、O(C₁-C₆)烷氧基、O(C₁-C₆)环烷氧基、烷基、N(R′)₂组成的组；及其中R⁵的所述任选取代的6元杂芳基环系部分为b-i至b-xiii中的任一个：

其中每一个6元杂芳基环系部分被0-3个J¹取代。更具体地，L¹可以为键，且L²为c-i或c-ii，其中波形线表示连接点：

其中c-i和c-ii进一步被0-2个J取代。

在各个实施方案中，本发明提供了化合物在制备药物中的应用，其中L¹为键，且L²为键或为被0-5个J取代的苯基；并且R⁵和R⁶独立地选自苯基或杂芳基，它们各自被0-5个J取代；条件是如果L²为键并且R⁵和R⁶均为苯基时，则R⁵被4-CN、3-烷基-N(R′)₂、3-烷基-OR′、4-烷基-OR′或2，3-二烷基中的至少一个取代，并且R⁶至少被4-OR′取代。在各个实施方案中，所述任选取代的二环环系部分可以为a-i至a-viii中的任一个，

其中所述二环环系部分中的任一个被0-5个J取代。

在各个实施方案中，用于制备药物的化合物可以具有进一步被0-5个J取代的式I-B：

在各个实施方案中，用于制备药物的化合物可以具有进一步被0-5个J取代的式I-C：

在各个实施方案中，用于制备药物的化合物可以具有式I-D并且进一步被0-5个J取代，其中R⁷和R⁸各自独立地为H、OR′、OC(O)N(R′)₂、N(R′)N(R′)₂、N(R′)CH₂CH₂OR′、CN、CHF₂、CF₃、OCF₃、NO₂、R′、＝O、＝S、C(O)、S(O)、N(R′)₂、SR′、SOR′、SO₂R′、SO₂N(R′)₂、SO₃R′、或C(O)R′，或R⁷和R⁸一起为＝O、＝NR′、或＝N(R′)CH₂CH₂OR′

在各个实施方案中，用于制备药物的化合物具有式I-F

在各个实施方案中，本发明提供了化合物在制备药物中的应用，其中所述化合物是下列中的任一种：

本发明的各个实施方案提供了一种活化、激动、抑制或拮抗亚型1鞘氨醇-1-磷酸酯受体的方法，所述方法包括使所述亚型1受体与有效量的式(II)化合物或其药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体、水合物或溶剂合物接触：

其中

和

条件是适用(i)、(ii)、(iii)或(iv)：

条件是当R⁵为a-xvii或a-xix时，L²为键或(CHR′)_n；

或

条件是当适用(ii)、(iii)或(iv)时，式(I)化合物不是下列之一：

在各个实施方案中，本发明的方法使用化合物，其中L²为键。

在各个实施方案中，本发明的方法使用化合物，其中A¹和A³为N且A²为O，或其中A²和A³为N且A¹为O，或其中A¹和A²为N且A³为O，或其中A¹和A²为N且A³为NR。

在各个实施方案中，本发明的方法使用化合物，其中A¹为C，A²为N且A³为O，或其中A¹为O，A²为N且A³为C，或其中L¹和L²各自独立地为键或(CHR′)_n，并且R⁵或R⁶或两者包含杂芳环。例如，R⁵或R⁶的至少一个杂芳环可以为吡啶基或吡啶基N-氧化物、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、哌啶基、喹啉基或异喹啉基；其中任一杂芳基被0-5个J取代。更具体地，任一杂芳基可以被0-5个R′、F、Cl、Br、I、OR′、CF₃、OCF₃、CHF₂、或SO₂N(R′)₂取代。

在各个实施方案中，本发明的方法使用化合物，其中L¹和L²各自独立地为键或(CHR′)_n，并且R⁵或R⁶，或两者，包含二环碳环，其中所述二环碳环被0-5个J取代。例如，任一个二环碳环可以被0-5个R′、F、Cl、Br、I、OR′、CF₃、OCF₃、CHF₂、或SO₂N(R′)₂取代。

在各个实施方案中，本发明的方法使用化合物，其中L¹为键且R⁵为被0-5个J取代的二环环系部分，所述二环环系部分是a-i至a-xxviii中的任一个，其中波形线表示连接点：

其中所述二环环系部分中的任一个被0-5个J取代。

在各个实施方案中，本发明的方法使用化合物，其中L¹和L²各自为键；R⁵为被0-3个J¹取代的6元杂芳基环系部分；其中J¹选自由OR′、CF₃、Cl、Br、F、CN、O(C₁-C₆)烷氧基、O(C₁-C₆)环烷氧基、烷基、N(R′)₂组成的组；及其中R⁵的所述任选取代的6元杂芳基环系部分为b-i至b-xiii中的任一个：

其中每一个6元杂芳基环系部分被0-3个J¹取代，或其中L¹为键，且L²为c-i或c-ii，其中波形线表示连接点：

其中c-i和c-ii进一步被0-2个J取代。

在各个实施方案中，本发明的方法使用化合物，L¹为键，且L²为键或为被0-5个J取代的苯基；并且R⁵和R⁶独立地选自苯基或杂芳基，它们各自被0-5个J取代；条件是如果L²为键并且R⁵和R⁶均为苯基时，则R⁵被4-CN、3-烷基-N(R′)₂、3-烷基-OR′、4-烷基-OR′或2，3-二烷基中的至少一个取代，并且R⁶至少被4-OR′取代。

在各个实施方案中，所述任选取代的二环环系部分可以为a-i至a-viii中的任一个，

其中所述二环环系部分中的任一个被0-5个J取代。

在各个实施方案中，本发明的方法使用化合物，所述化合物具有进一步被0-5个J取代的式I-B：

I-B，或具有进一步被0-5个J取代的式I-C：

I-C，或具有式I-D并且进一步被0-5个J取代，并且其中R⁷和R⁸各自独立地为H、OR′、OC(O)N(R′)₂、N(R′)N(R′)₂、N(R′)CH₂CH₂OR′、CN、CHF₂、CF₃、OCF₃、NO₂、R′、＝O、＝S、C(O)、S(O)、N(R′)₂、SR′、SOR′、SO₂R′、SO₂N(R′)₂、SO₃R′、或C(O)R′，或R⁷和R⁸一起为＝O、＝NR′、或＝N(R′)CH₂CH₂OR′.

I-D，或其中所述化合物具有式I-F

在各个实施方案中，本发明的方法使用化合物，其中所述化合物是下列中的任一种：

在各个实施方案中，本发明的方法使用化合物，其中所述化合物活化或激动所述亚型1鞘氨醇-1-磷酸酯受体的程度大于所述化合物活化或激动另一亚型的鞘氨醇-1-磷酸酯受体的程度。例如，另一亚型的鞘氨醇-1-磷酸酯受体可以是亚型3。在各个实施方案中，所述亚型1鞘氨醇-1-磷酸酯受体可以存在于活哺乳动物中。

在各个实施方案中，本发明提供了一种治疗患者中的不良状况的方法，对于所述不良状况S1P1受体的活化、激动、抑制或拮抗在医学上是需要的，所述方法包括根据本发明的方法通过将所述化合物以足以对所述患者提供有益效果的频率和持续时间施用于所述患者来接触所述S1P1受体。例如，相对于S1P受体的另一亚型选择性地活化或激动亚型1S1P受体在医学上是需要的。更具体地，所述不良状况可以包括多发性硬化、移植排斥或成人呼吸窘迫综合征。本发明的方法可以进一步包括向所述患者施用有效量的第二种药物，诸如其中所述第二种药物适用于治疗多发性硬化、移植排斥或成人呼吸窘迫综合征。

组合物和联合治疗

本发明的S1P1化合物，其药学上可接受的盐或可水解的酯类可以与药学上可接受的载体组合以提供能用于在哺乳动物物种中，并且更优选地，在人中治疗本文提及的生物病症或疾病的药物组合物。这些药物组合物中采用的具体载体可以根据所需的给药类型(例如，静脉内、经口、局部、栓剂或胃肠外)而变化。

在制备口服液体剂型(例如，混悬剂、酏剂和溶液剂)的组合物时，可以采用典型的药物介质，诸如水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等。类似地，当制备口服固体剂型(例如，粉剂、片剂和胶囊剂)时，可以采用诸如淀粉、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等的载体。

本发明的实施方案的另一方面提供了组合物，其含有单独的本发明的化合物，或组合以另一种S1P1抑制剂或另一种类型的治疗剂或两者。如本文所述，本发明的化合物包括其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、水合物、盐类(包括药学上可接受的盐)，和它们的混合物。包含本发明的化合物的组合物可以通过常规技术制备，例如，如Remington：The Science和ractice of Pharmacy(药学科学和实践)，第19版，1995中所述，该论著通过引用结合入本文中。该组合物可以以常规形式，例如，胶囊、片剂、气雾剂、溶液、混悬剂或局部施用剂出现。

典型的组合物包括本发明的化合物和药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂可以是载体或稀释剂。例如，活性化合物通常与载体混合，被载体稀释，或包封在载体内，其可以是安瓿、胶囊、小袋、纸、或其它容器。当所述活性化合物与载体混合时，或当载体用作稀释剂时，其可以是固体、半固体、或液体物质，其可以充当用于活性化合物的媒介物、赋形剂或介质。活性化合物可以吸附在颗粒状固体载体上，例如容纳在小袋中。合适的载体的一些实例为水、盐溶液、醇类、聚乙二醇、聚羟基乙氧基化蓖麻油、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、高岭土、蔗糖、糊精、碳酸镁、糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸或纤维素的低级烷基卵、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸单甘油酯和二甘油酯、季戊四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。同样地，载体或稀释剂可以包括本领域中已知的任何持续释放物质，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，其单独使用或与蜡混合。

制剂可以与辅剂混合，所述辅剂不会与活性化合物发生有害的反应。这样的添加剂可以包括湿润剂、乳化剂和助悬剂，用于影响渗透压的盐、缓冲和/或着色物质、防腐剂、甜味剂或调味剂。如果需要，所述组合物还可以被灭菌。

给药途径可以是将本发明的活性化合物(抑制黏着斑激酶的酶活性)有效地运送至合适的或所需的作用部位的任意途径，例如口服、经鼻，肺、经颊、真皮下、皮内、经皮或胃肠外(例如直肠)、贮库、皮下、静脉内、尿道内、肌肉内、鼻内、眼用溶液或软膏，口服途径是优选的。

对于胃肠外施用，载体通常包括无菌水，尽管也可以包括有助于溶解性或用作防腐剂的其它成分。此外，还可以制备可注射混悬剂，在此情况下，可以采用适当的液体载体、助悬剂等。

对于局部施用，本发明的化合物可以使用温和的、湿润的基质配制，诸如油膏或乳膏。

如果将固体载体用于口服施用时，可将制剂制成片，以粉末或丸粒形式置于硬明胶胶囊中，或者所述制剂可以是锭剂(troche)或糖锭剂(lozenge)的形式。如果使用液体载体，则所述制剂可以是糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊或无菌注射液体(例如水性或非水性液体混悬剂或溶液剂)的形式。

注射剂型通常包括水性混悬剂或油性混悬剂，其可利用合适的分散剂或润湿剂以及助悬剂来制备。注射形式可以是在溶液相中或者呈混悬剂的形式，其可以利用溶剂或稀释剂来制备。可接受的溶剂或媒介物包括无菌水、林格氏液或等渗盐水溶液。或者，可将无菌油用作溶剂或助悬剂。优选地，所述油或脂肪酸是非挥发性的，包括天然油或合成油、脂肪酸、甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。

对于注射，制剂也可以是适于与上文所述的合适溶液重构的粉末。这些粉末的实例包括但不限于冷冻干燥粉末、旋转干燥粉末或喷雾干燥的粉末，无定形粉末、颗粒、沉淀物或微粒。对于注射，制剂可任选地包含稳定剂、pH调节剂、表面活性剂、生物利用度调节剂及其组合。可将化合物配制成通过注射(例如推注或连续输注)用于胃肠外施用。用于注射的单位剂型可以在安瓿或多剂量容器中。

可通过本领域众所周知的方法将本发明的制剂设计成在施用给患者之后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。因此，也可将制剂配制成用于控制释放或缓慢释放。

本发明的组合物可包括例如胶束或脂质体或一些其它包封形式，或可以延迟释放形式施用以提供长期的贮存和/或递送作用。因此，可将制剂压制成丸粒或圆柱体并植入肌肉内或皮下作为贮库型注射剂。这样的植入物可使用已知的惰性物质，例如硅酮和生物可降解聚合物，例如聚丙交酯-聚乙交酯。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。

对于经鼻施用，制剂可包含溶解或混悬在用于气雾剂应用的液体载体(优选水性载体)中的抑制黏着斑激酶的酶活性的本发明化合物。所述载体可包含添加剂，例如增溶剂(例如丙二醇)、表面活性剂、吸收促进剂(例如卵磷脂(磷脂酰胆碱)或环糊精)或者防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)。

对于胃肠外施用，特别合适的是注射液或混悬剂，优选含有溶解在多羟化蓖麻油(polyhydroxylated castor oil)中的活性化合物的水溶液。

含有滑石和/或碳水化合物载体或粘合剂等的片剂、糖丸或胶囊特别适用于口服施用。用于片剂、糖丸或胶囊的优选载体包括乳糖、玉米淀粉和/或马铃薯淀粉。在可以使用甜味剂媒介物的情形下，可使用糖浆或酏剂。

可通过常规压片技术制备的典型片剂可包含：

*酰化甘油单酯，用作薄膜包衣的增塑剂

供口服施用的典型胶囊包含本发明化合物(250mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸镁(15mg)。将混合物通过60目筛并填装到1号明胶胶囊中。典型的注射剂是通过将250mg本发明化合物在无菌条件下置于小瓶(vial)中，无菌冷冻干燥和密封而制备的。使用时，将小瓶的内容物与2mL无菌生理盐水混合以制备注射剂。

可将本发明化合物施用给需要这样的治疗、预防、消除、减轻或改善由S1P1作用介导的不良状况(例如多发性硬化，移植排斥和成人呼吸窘迫综合征)的人。

本发明的药物组合物和化合物通常可以以剂量单位(例如，片剂，胶囊等)的形式施用，其量为约1μ/kg体重至约1g/kg体重，优选约5μ/kg体重至约500mg/kg体重，更优选约10μ/kg体重至约250mg/kg体重，最优选约20μ/kg体重至约100mg/kg体重。本领域技术人员将认识到施用于个体的本发明的药物组合物和/或化合物的具体量将取决于许多因素，包括但不限于，所需的生物学作用，个体的状况和该个体对所述化合物的耐受性。

本发明的化合物在宽剂量范围内有效。例如，在成人的治疗中，可使用约0.05-约5000mg/天的剂量，优选约1-约2000mg/天，更优选约2-约2000mg/天的剂量。典型剂量是约10mg-约1000mg/天。在为患者选择用药方案时，可常常需要从较高的剂量开始，并且当病症得到控制时降低剂量。准确的剂量将取决于化合物的活性、施用方式、所期望的治疗效果、施用形式、待治疗的对象、待治疗对象的体重以及主治医师或兽医的偏好和经验。可通过利用测量S1P1的激活的体外测定系统来确定本发明化合物的S1P1激动剂生物活性，其可以表示为EC₅₀值，如本领域所公知的，本发明的抑制剂可通过实施例中所述的方法来测定。

一般来说，将本发明化合物以单位剂型分配，其中每单位剂量包含约0.05mg至约1000mg活性成分以及药学上可接受的载体。

通常，适于口服、经鼻、肺或经皮施用的剂型包含约125μg至约1250mg、优选约250μg至约500mg、更优选约2.5mg至约250mg化合物与药学上可接受的载体或稀释剂的混合物。

可每日一次或一次以上(例如每日两次或三次)施用剂型。备选地，如果由处方医生建议时，可以小于每日一次的频率(例如每隔一天或每周一次)施用剂型。

本发明的一个实施方案还包括本发明化合物的前药，当施用时其通过代谢或其它生理过程而经历化学转化，然后变成药理活性物质。通过代谢或其它生理过程的转化包括但不限于将所述前药转化成药理活性物质的酶促(例如特异性酶催化的)和非酶促(例如一般或特异性的酸或碱诱导的) 化学转化。一般而言，这样的前药是本发明化合物的官能衍生物，其在体内可容易地转化成本发明化合物。用于选择和制备合适前药衍生物的常规方法描述于例如Design of Prodrugs(前药的设计)，H.Bundgaard编辑，Elsevier，1985中。

在另一个实施方案中，提供了制备本文所述化合物的组合物的方法，其包括将本发明化合物与药学上可接受的载体或稀释剂一起配制。在一些实施方案中，所述药学上可接受的载体或稀释剂适于口服施用。在一些这样的实施方案中，所述方法还可包括将所述组合物配制成片剂或胶囊的步骤。在另一些实施方案中，所述药学上可接受的载体或稀释剂适于胃肠外施用。在一些这样的实施方案中，所述方法还包括将所述组合物冻干以形成冻干制剂的步骤。

本发明的化合物可治疗性地与i)一种或多种其它S1P1抑制剂和/或ii)一种或多种其它类型的蛋白激酶抑制剂和/或一种或多种其它类型的治疗剂组合使用，其可以在同一剂型中口服施用、以分开的口服剂型(例如序贯地或非序贯地)口服施用或者一起或分开(例如序贯地或非序贯地)注射施用。

因此，在另一个实施方案中，本发明提供了包含以下的组合：

a)本文所述的本发明化合物；以及

b)一种或多种化合物，其包括：

i)本发明的其它化合物，

ii)适于治疗不良状况的其它药物，S1P1的激活对于所述不良状况在医学上是需要的，所述不良状况例如是多发性硬化、移植排斥或成人呼吸窘迫综合征。

本发明的组合包括在单一制剂中的来自(a)和(b)的化合物的混合物以及作为分开的制剂的来自(a)和(b)的化合物。本发明的一些组合可作为分开的制剂包装在试剂盒中。在一些实施方案中，可将来自(b)的两种或更多种化合物配制在一起，而将本发明的化合物单独配制。

如果适用，要使用的其它药剂的剂量和制剂如最新版本的医师案头参考(Physicians′Desk Reference)中所述，其通过引用并入本文。

治疗方法

在各个实施方案中，本发明提供了一种使用本发明的化合物激活或激动(即，具有激动效应，要用作激动剂)鞘氨醇-1-磷酸酯受体亚型，诸如S1P1的方法。该方法包括使该受体与合适浓度的本发明化合物接触以激活该受体。所述接触可以在体外进行，例如，进行提交监管批准的有关实验，进行测定以确定本发明化合物的S1P受体激活活性。

用于激活S1P受体诸如S1P1的方法也可在体内进行，也就是说，在哺乳动物(例如人患者或受试动物)的活体内进行。可通过上文所述的途径之一(例如口服)将本发明化合物提供到活生物体内，或可局部供应到机体组织内，例如注射到生物体内的肿瘤中。在本发明化合物的存在下，发生受体的激活，并且可研究其作用。

本发明的一个实施方案提供了一种治疗患者中的不良状况的方法，对于所述不良状况在医学上需要S1P受体诸如S1P1的激活，其中以对患者产生有益作用的剂量、频率和持续时间向该患者施用本发明化合物。可通过任意合适的方式施用本发明化合物，其实例在上面描述。

在稳定表达S1P ₁ -GFP细胞中研究激动剂诱导的内化、受体磷酸化和受体多遍在蛋白化(polyubiquitination)的实验步骤

材料.S1P获自Biomol。S1P受体激动剂AFD-R由Dr.Brickman(NovartisPharma)馈赠。抗GFP抗体(ab-1218和ab-6556)来自Abcam，抗遍在蛋白P4D1抗体来自Santa Cruz，4-12％Tris-甘氨酸Novex SDS-PAGE凝胶来自Invitrogen，P³²正磷酸盐来自Perkin-Elmer。胎牛血清(FBS)和炭-汽提的-FBS来自Hyclone，以及其它培养试剂来自TSRI Supply Center(由Invitrogen和Gibco BRL供应)。

细胞培养.稳定表达GFP-标记的S1P₁受体(S1P₁-GFP)的人HEK-293细胞和293-载体-GFP细胞由Dr Timothy Hla(康涅狄格健康科学中心(Connecticut Health Science Center))馈赠。细胞保持在含有GlutaMAX并添加了10％FBS，1％青霉素/链霉素溶液的高葡萄糖改进Eagle′s培养基中，并用500ug/ml G418(Gibco BRL)选择。

对于配体介导的S1P ₁ -GFP内化的显微镜成像研究

在明胶包被的盖玻片上生长的单一S1P₁-GFP细胞用来研究配体诱导的S1P₁-GFP内化。细胞在炭-汽提的-FBS(cs-FBS)培养基中温育过夜，然后开始试验，并且之后的所有温育在含有15ug/ml环己酰胺的cs-FBS培养基中完成。细胞与激动剂(或媒介物对照)温育指定的时间，并且通过去除培养基并用PBS洗涤来终止反应。在采用拮抗剂W146的试验中，拮抗剂或媒介物在激动剂温育之前加入至细胞中达30-45min。细胞在3.7％多聚甲醛中固定10min，然后使用GelMount封固剂在盖玻片上封片。细胞用Olympus BX61扫描共聚焦荧光显微镜扫描。为了检测GFP，通过使用氩激光器在488nm波长下激发荧光，并在510-520nm检测吸收波长以检测GFP。使用Metamorph软件获得配体相对于媒介物的显微照片，并评价(在Photoshop中)图像是否出现内化的囊泡S1P₁-GFP图案，该图案是在配体刺激后由大多数G蛋白偶联受体所采用的特征图案。

对于S1P ₁ -GFP和配体刺激的S1P ₁ 多遍在蛋白化的免疫沉淀和免疫印迹

激动剂刺激的多聚-遍在蛋白链募集至S1P₁-GFP的作用是通过使用抗GFP抗体通过免疫沉淀-免疫印迹来分析的。细胞接种在35mm皿中，并使用常规的生长培养基生长至～95％汇合。生长培养基更换以cs-FBS培养基并且温育细胞过夜。将药物或媒介物(均在cs-FBS培养基中制备)温育达指定的时间。在温育结束时，单层在冰冷的PBS中洗涤两次，并且通过在RIPA缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.5，150mM NaCl，1mM EDTA，1％Nonidet P-40，0.5％脱氧胆酸钠，0.1％SDS)加蛋白酶抑制剂(完整片剂(Complete tablets)，罗氏)，和1mM NaVO₄，1mM NaF和0.5M B-丙三醇-磷酸盐中温育获得裂解产物。细胞裂解物通过离心澄清(10,000xg，15min)，并且通过BCA(Pierce)法测定裂解产物上清液的蛋白浓度。等量的裂解产物(0.5-1mg)与GFP单克隆抗体(1ug抗体/400ug蛋白)在4C温育过夜，然后与蛋白-A琼脂糖珠(sepharose bead)(2h，4C)温育。通过离心(10,000xg，1min)回收珠子并洗涤：不含蛋白酶抑制剂的3x RIPA缓冲液∶PBS(1∶1)，并在PBS中洗涤2次。将珠子悬浮在含有2-巯基乙醇的2X Laemli缓冲液中，煮沸10min，并且珠子中的蛋白在Novex，4-12％Tris-甘氨酸凝胶中通过SDS-PAGE分离。随后将凝胶转移至PVDF膜，并用GFP多克隆抗体(1∶10,000)探测过夜(4C)以检测S1P₁-GFP表达或用P4D1(1∶200-1∶800)以检测S1P₁-GFP-多遍在蛋白化复合物。通过ECL化学发光(AmershamBiosciences)使辣根过氧化物酶标记的抗体显色。

HEK293细胞中激动剂刺激S1P ₁ -GFP磷酸化.

稳定表达GFP-标记的人S1P₁的细胞用P³²正磷酸盐(80μCi/ml，PerkinElmer)代谢标记2h，并且随后与指定浓度的激动剂在37℃下温育达指定的时间。通过去除激动剂并用PBS洗涤终止温育，并且受体用GFP抗体从相同蛋白量的细胞裂解物中免疫沉淀。免疫沉淀的受体通过SDS-PAGE分离，并且通过放射自显影(-80C，曝光24h)评价P³²在激动剂刺激的受体上的掺入。

S1P1-GFP的内化、遍在蛋白化和磷酸化

在先导物优化研究过程期间，在几个生物学研究中深入评估化合物SR-917，化合物32和化合物236。SR-917是S1P1受体的己知激动剂，其在NIH分子文库小分子库(Molecular Libraries Small Molecule Repository)的MLMSR化合物ID索引为976135。其从ChemBridge筛选文库(ChemBridgeScreening Library)商购获得。

S1P1受体的拮抗刺激通过受体降解来调节。配体刺激诱导受体磷酸化、内化、多遍在蛋白化和降解(Gonzalez-Cabrera，Hla等2007)。类似于AFD-R和S1P，用通过高通量筛选鉴定的合成化合物SR-917刺激，导致S1P1-GFP内化，蛋白磷酸化和多遍在蛋白化；参见图1。

化合物32强烈地诱导内化和5178诱导多遍在蛋白化，并且这些作用被S1P1拮抗剂W146R阻断；参见图2。

类似于此系列中的其它化合物，化合物236诱导S1P1多遍在蛋白化；参见图3。

观察到S1P和S1P1特异性激动剂SEW2897诱导淋巴细胞减少(Wei，Rosen等，2005)。通过管饲法递送的SR-917和化合物32，在小鼠中不诱导淋巴细胞减少。以10mgpk通过管饲法递送的化合物236，诱导淋巴细胞减少；参见图4。化合物236以0.5mg/mL可溶解在水中，并且经i.v.和i.p.递送均诱导淋巴细胞减少(Sanna，Leaf)。

药代动力学

从初步的小鼠功效研究(图5)，化合物236在5小时的血浆水平为： 395/87.6均值/SD。化合物236在肝微粒体中的稳定性是物种依赖性的。在人微粒体中，化合物非常稳定而在大鼠中是中等稳定的。所有均是NADPH依赖性的。在1.8mg/ml肝微粒体的存在下，半衰期(分钟)在人中是稳定的，在小鼠中为50，大鼠为16。

对于S1P介导的激活作用必不可少的S1P1极性氨基酸对于化合物236激活受体是不需要的。S1P需要几个极性氨基酸(R120，E121和R292)，它们将配体结合口袋排列用于完全激活(Jo，Sanna等，2005)。残基R120，E121和R29的S1P1极性侧链与S1P1的磷酸盐形成盐桥，并且S1P可以仅最低程度地激活R120A，E121A和R292A突变体。相反，野生型S1P1和R120A，E121A和R292A突变体S1P1受体无差别地被化合物236激活(图6)。

实施例

合成下列化合物并在如本文所述的生物测定中评价。

合成步骤

萃取用溶剂：ACS级。反应用溶剂：反应级。试剂：除非另外注明，则以最高质量获自Alfa Aesar，Fisher和Aldrich。TLC：硅胶60 F₂₅₄铝板，(whatman，Al型Sil G/UV，250μm层)；通过UV吸收显影。在硅胶60(0.40-0.63mm，230-440目，EM科学(EM Science))上进行快速色谱法。NMR：¹H：以ppm计的δ值(TMS作为内标)；¹³C：以ppm计的δ值(TMS作为内标)。

反应通过LC/MS监测。

还原醛的通用步骤：

向醛(1.0当量，0.4M)和硅胶(催化性)在乙醇中的搅拌悬浮液中在0℃下加入NaBH₄(1/3当量)。允许反应升温至室温并搅拌2h。减压去除溶剂并且产物在己烷/EtOAc(7∶3)中通过CC纯化。

合成偕胺肟的通用步骤：

向盐酸羟胺(1.1当量)和Na₂CO₃(1.1当量)在乙醇中的搅拌悬浮液中一份加入相应的苄腈(1当量)。将混合物回流6h，然后加入NH₂OH.HCl(1.1当量)和Na₂CO₃(1.1当量)，将反应物回流另外6h。将悬浮液冷却至室温并过滤。将固体用乙醇洗涤，并且将有机相减压浓缩。将粗制偕胺肟从EtOAc/ 己烷中重结晶并使用而无需进一步纯化。

合成噁二唑的通用步骤：

向3，4-二乙氧基苯甲酸(1当量，0.2M)在DMF中的搅拌溶液中在室温下相继地加入HOBt(1.3当量)和EDCI(1.3当量)。将反应物搅拌20min，然后加入单份的相应的偕胺肟(1.3当量，来自前一步骤)。将反应物在室温下另外搅拌30min，然后加热至90-95℃持续8-14h。将反应物冷却至室温，使用NaCl饱和溶液稀释，并用EtOAc(3X)萃取。有机相经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。产物使用CH₂Cl₂∶MeOH(9∶1)通过C.C.纯化，以中等的收率得到二芳基噁二唑。

合成胺的通用步骤.

在0℃下向苯甲醇(1当量)和吡啶(1.1当量)在CH₂Cl₂中的搅拌溶液中逐滴加入SOCl₂(1.1当量)。反应物升温至室温，另外搅拌1h并减压浓缩。向粗制氯化物在CH₂Cl₂中的搅拌溶液中在0℃下逐滴加入吡咯烷(3当量)在CH₂Cl₂中的溶液。使反应物升温至室温并搅拌2h。将有机相用水洗涤并经无水Na₂SO干燥。粗制产物减压浓缩并通过柱色谱法在DCM/MeOH中纯化，从而以良好的收率得到吡咯烷衍生物。

吲哚衍生物的还原.

在13℃下向吲哚-核心(1当量)在乙酸中的搅拌溶液中缓慢地加入氰基硼氢化钠(3当量)。将反应物在13℃下搅拌2h并通过TLC监测。在反应结束后，将混合物用50％氢氧化钠中和，并用乙酸乙酯萃取产物。有机层经Na₂CO₃干燥，并减压去除。吲哚核心使用CH₂Cl₂/MeOH(9∶1)通过C.C.纯化以得到定量的产率。

选择化合物的光谱数据

¹H NMR(500Hz，CDCl₃)δ：8.80(s，2H)，8.03(d，J＝6.0Hz，2H)，7.80(dd，J＝8.5， 2.0Hz，1H)，7.67(d，J＝2.0Hz，1H)，6.99(d，J＝8.5Hz，1H)，4.23-4.16(m，4H)，1.53-1.44(m，6H).

¹³C NMR(125Hz，CDCl₃)δ：176.47，167.23，152.99，150.48，148.88，134.68，122.16，121.38，120.31，116.08，112.50，112.25，64.82，64.60，14.68，14，60.MS.(M+1)312.

¹H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.8l(brs，2H)，8.06(d，J＝6.0Hz，2H)，7.32(s，1H)，7.31(s，1H)，6.68(t，J＝2.4Hz，1H)，4.10(q，J＝6.9Hz，4H)，1.45(t，J＝6.9Hz，6H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl3)δ：176.68，167.33，160.64，150.24，134.96，125.12，121.62，121.59，106.64，106.41，64.06，14.79.MS(M+1)312

¹H NMR(500Hz，CDCl₃)δ：8.80(s，2H)，8.05(d，J＝5.0Hz，2H)，7.65(d，J＝3.0Hz，1H)，7.11-7.09(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，7.02(d，J＝9.0Hz，1H)，4.18(q，J＝7.0Hz，2H)，4.08(q，J＝7.0Hz，2H)，1.52(t，J＝7.0Hz，3H)，1.44(t，J＝7.0Hz，3H).¹³CNMR(125Hz，CDCl₃)δ：175.92，166.66，152.78，152.44，150.48，134.73，121.53，116.36，115.86，115.40，113.89，113.82，113.69，65.62，64.30，14.84，14.80.MS.(M+1)312.

¹HNMR(300Hz，CDCl₃)δ：8.81(s，2H)，8.04(d，J＝4.5Hz，2H)，7.82(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.66(d，J＝2.0Hz，1H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，4.22(q，J＝7.0Hz，2H)，3.97(s，3H)，1.53(t，J＝7.0Hz).¹³C NMR(125Hz，CDCl₃)δ：176.53，167.28，153.48，150.41，148.75，134.89，122.18，116.30，111.62，111.36，64.72，56.20，14.75.MS.(M+1)298.

¹H NMR(500Hz，CDCl₃)δ：8.81(s，2H)，8.04(d，J＝6.0Hz，2H)，7.80(d，J＝7.5Hz，1H)，7.71-7.70(m，1H)，7.47(t，J＝8.5Hz，1H)，7.16(d，J＝8.5Hz，1H)，4.16(q，J＝7.0Hz，2H)，1.48(t，J＝7.0Hz，3H).¹³C NMR(125Hz，CDCl₃)δ：176.48，167.38，159.39，150.53，134.50，130.32，129.40，124.82，121.39，120.46，120.03，115.92，113.32，63.88，14.70.MS.(M+1)268.

¹H NMR(500Hz，CDCl₃)δ：8.81(s，2H)，8.05(d，J＝4.5Hz，2H)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.31(d，J＝7.5Hz，1H)，3.96(s，3H)，2.31(s，3H).¹³CNMR(125Hz，CDCl₃)δ：176.71，167.31，158.13，150.51，134.60，133.06，131.24，130.10，122.33，121.41，120.56，118.84，108.90，55.58，16.62.MS.(M+1)268.

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.84(bs，2H)，8.35(d，J＝4.5Hz，2H)，7.64(s，1H)，6.63(s，1H)，4.03(s，3H)，4.01(s，3H)，3.96(s，3H).MS(M+1)314.

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.80(bs，2H)，8.04(bs，2H)，7.78(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.65(d，J＝9.3，1H)，6.97(d，J＝5.1Hz，1H)，4.92-4.88(m，1H)，3.93(s，3H)，2.03-1.82(m，6H)，1.66-1.61(m，2H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ：176.31，167.01，153.95，150.20，147.79，134.61，121.75，119.99，115.94，113.98，113.96，113.32，111.35，110.87，80.91，55.91，32.59，23.93.MS(M+1)338.

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.83(d，J＝5Hz，2H)，8.24(d，J＝5Hz，2H)，8.15(d，J＝8.7Hz，2H)，7.05(d，J＝8.7Hz，2H)，3.91(s，3H).MS(M+1)254.

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.86(bs，2H)，8.34(bs，2H)，7.82(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.63(d，J＝1.7Hz，1H)，6.99(d，J＝8.1Hz，1H)，6.12(s，2H).MS(M+1)268.

4-(5-(3，4-二乙氧基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶

将在二噁烷中的冷4M HCl(31.5mmol，8.87mL)加入至3，4-二乙氧基苄腈(7.84mmol，1.5g)在无水MeOH(23.53mmol，954μl)和无水醚(4mL)中的搅拌溶液中。反应物在0℃下搅拌1h，然后置于冰箱(0-5℃)中48h。用N₂将混合物鼓泡以去除HCl并减压浓缩。向粗制产物中加入无水乙醚并且3，4-二乙氧基苯甲亚胺酸(benzimidate)甲酯作为浅橙色固体沉淀，收率为63％(1.3g)。使用产物无需进一步纯化。

向亚胺(imidine)(0.5mmol，130mg)(使用Na₂CO₃的1M溶液新鲜释出并用乙醚萃取)在乙腈中的搅拌溶液中加入吡啶-4-碳酰肼(0.55mmol，75.5mg)，并将反应物回流2h。将混合物减压浓缩，并且粗制产物在180℃下加热2h。产物使用CH₂Cl₂∶MeOH(9∶1)通过C.C.纯化得到作为白色固体的产物，收率为65％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.71(bs，2H)，8.11(d，J＝5.2Hz，2H)，7.60(s，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(d，J＝8.4，1H)，4.11(q，J＝6.8Hz，2H)，4.07(q，J＝6.8Hz，2H)，1.45(t，J＝7.0Hz，3H)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H).¹³C NMR(CDCl₃)：157.73，150.89，149.42，149.14，139.66，121.29，120.56，120.06，119.68，113.00，111.53，64.82，64.72，14.90，14.86.MS(M+1)311

2-(3，4-二乙氧基苯基)-5-(吡啶-4-基)-1，3，4-噁二唑(25)

向3，4-二乙氧基苯甲酸(0.71mmol，150mg)在CH₂Cl₂中的搅拌溶液中在室温下加入SOCl₂，并且将反应物回流1.5h。将混合物减压浓缩。

向Na₂CO₃(1.42mmol，150.52mg)和吡啶-4-碳酰肼(0.71mmol，97mg) 在NMP(0.8mL)中的搅拌悬浮液中加入3，4-二乙氧基苯甲酰氯(上面制备的)在NMP(0.8mL)中的溶液。将反应物在室温下搅拌12h，倒入至20mL冷H₂O中并过滤。沉淀的中间体经真空干燥。将固体加入至POCl₃(5mL)并加热至70-72℃达6h。将溶液倒入至冰水容器中并用NaOH(2M)中和。过滤沉淀产物并使用CH₂Cl₂∶MeOH(9∶1)通过C.C.纯化从而得到产物，收率为67％(150mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.84(bs，2H)，7.99(d，J＝4.4Hz，2H)，7.67(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.64(d，J＝2.0Hz，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，1.51(t，J＝7.2Hz，3H)，1.50(t，J＝7.2Hz，3H).¹³C NMR(CDCl₃)δ：165.81，162.46，152.51，150.84，149.20，131.52，128.05，120.97，115.77，112.78，111.58，65.05，64.80，14.92，14.85.MS(M+1)

3-(3，4-二乙氧基苯基)-5-(吡啶-4-基)-1，2，4-噁二唑

向三乙胺(2当量)和NH₂OH.HCl(2当量)在乙醇中的搅拌溶液中加入3，4-二乙氧基苄腈(1当量)，并且将反应物回流过夜。将反应物减压浓缩。将粗制产物溶解在AcOEt中并用水萃取。将有机部分经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。使用粗制产物无需进一步纯化。

向异烟酸(1当量)在DMF(在微波瓶中)中的搅拌溶液中加入EDCI(1.3当量)和HOBt(1.3当量)，将反应物在室温下搅拌5min，然后加入上面制备的偕胺肟(1.3当量)。将反应物在室温下另外搅拌10min，然后在微波中在170℃下加热5min。将反应物使用饱和NaCl溶液稀释，并用EtOAc(3X)萃取。有机相经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。产物使用CH₂Cl₂∶MeOH(9∶1)通过C.C.纯化得到噁二唑。

¹H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.85(d，J＝5.4Hz，2H)，8.02(d，J＝6.0Hz，2H)，7.71(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.62(d，J＝2.1Hz，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，4.19(q，J＝6.9Hz，2H)，4.14(q，J＝6.9Hz，2H)，1.50(t，J＝3.0Hz，3H)，1.46(t，J＝3.3Hz，3H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl3)δ：173.54，16928，151.64，151.07，148.91，131.37，121.48，121.15，118.75，112.74，111.82，64.78， 64.59，14.87，14.81；MS(M+1)312.

¹H NMR(500Hz，CDCl₃)δ：8.63-8.61(m，1H)，7.99(d，J＝5Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.67(d，J＝1.5Hz，1H)，7.00(d，J＝8.5Hz，1H)，4.23-4.17(m，4H)，2.68(s，3H)，1.52-1.49(m，6H).¹³C NMR(125Hz，CDCl₃)δ：175.43，167.82，152.93，152.24，148.88，147.62，133.73，132.32，123.10，122.14，116.13，112.52，112.29，64.81，64.60，19.00，14.69，14.61.MS.(M+1)326.

¹H NMR(500Hz，CDCl₃)δ：8.84(dt，J＝3.0，1.0Hz，1H)，8.76(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.85-7.84(m，1H)，7.75(d，J＝2.0Hz，1H)，7.45-7.42(m，1H)，6.98(d，J＝8.5Hz，1H)，4.22-4.16(m，4H)，1.51(t，J＝7.0Hz，6H).¹³CNMR(125Hz)δ：176.50，168.61，152.79，150.35，148.80，146.62，136.99，125.36，123.20，122.21，116.33，112.40，64.81，64.55，14.70，14.60.MS.(M+1)312.

¹H NMR(500Hz，CDCl₃)δ：9.40(s，1H)，8.76(d，J＝3.0Hz，1H)，8.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.69(d，J＝2.0Hz，1H)，7.47-7.44(m，1H)，7.00(d，J＝8.5Hz，1H)，4.24-4.17(m，4H)，1.53-1.50(m，6H). ¹³CNMR(125Hz，CDCl₃)δ：176.19，166.82，152.92，151.68，148.89，148.56，134.90，122.67，122.15，120.32，116.23，112.52，112.29，64.84，64.61，14.70，14.62.MS.(M+1)312.

¹H NMR(500Hz，CDCl₃)δ：8.22(d，J＝4.5Hz，2H)，7.79(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.66(d，J＝2.0Hz，1H)，7.37(d，J＝5.0Hz，1H)，7.26(s，1H)，6.99(d，J＝8.5Hz，1H)，4.77-4.71(m，2H)，4.23-4.17(m，4H)，1.52-1.49(m，6H).¹³C NMR(125Hz，CDCl₃)δ：176.20，167.51，158.85，152.90，148.86，148.78，136.32，122.11，116.22，112.50，112.25，111.76，106.58，64.82，64.61，14.70，14，61.MS.(M+1)327

¹H NMR(300Hz，CDCl₃)δ：8.18-8.15(m，2H)，7.80(dd，J1＝1.8Hz，J2＝8.4Hz，1H)，7.69(d，J＝3.1Hz，1H)，7.53-7.48(m，3H)，6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，4.23(q，J＝7.2Hz，2H)，4.19(q，J＝4.8Hz，2H)，1.53(t，J＝2.7Hz，3H)，1.49(t，J＝4.2Hz，3H)；MS(M+1)311.

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.06(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，7.81(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.70(d，J＝2.1Hz，1H)，7.43-7.30(m，3H)，6.69(d，J＝8.7Hz)，4.21(q，J＝6.9Hz，2H)，4.19(q，J＝6.9Hz，2H)，2.67(s，3H)，1.51(t，J＝7.2Hz，6H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl3)δ：174.76，169.45，152.59，148.80，138.22，131.33，130.53，130.49，130.12，126.45，125.98，122.01，116.69，112.48，112.25，64.79，64.09，22.08，14.75；MS 325(M+1)

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.82(bs，2H)，8.02(d，J＝2.7，2H)，7.93(q，J＝1.5Hz，1H)，7.47(s，5H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ：171.12，167.81，150.86，145.70，135.09，134.12，133.14，123.32，129.04，126.35，126.33，121.67，120.21，105.04；MS 374(M+1).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.63(brs，2H)，7.95(d，J＝5.1Hz，1H)，7.912(t，J＝1.5，1H)，7.462(s，5H)，2.67(s，3H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ：170.06，168.32，152.51，147.88，145.63，145.60，134.93，133.13，132.69，129.26，128.85，126.40，120.18，105.01，19.38；MS 388(M+1)

H¹NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.83(d，J＝7.6Hz，1H)，7.79(dd，J＝2，8.4Hz，1H)，7.68(d，J＝2Hz，1H)，7.32(t，J＝8Hz，1H)，6.98(d，J＝8.0Hz，1H)，4.78(s，2H)4.18(q，J＝7.2Hz，4H)，2.55(s，3H)，1.50(t，6.8Hz，6H).¹³C NMR(CDCl₃)δ：175.2，169.8，152.9，149.0，140.2，136.3，130.0，129.9，127.6，126.1，122.2，116.7，112.7，112.4，65.0，64.8，63.8，16.4，14.9.MI(M+1)

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：8.05(d，J＝7.5Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，7.68(d，J＝2.0Hz，1H)，7.31-7.29(m，2H)，6.99(d，J＝8.5Hz，1H)，4.73(s，2H)，4.21-4.18(m，4H)，2.66(s，3H)，1.52(dt，J＝7.0Hz，1Hz，6H).¹³CNMR(125MHz，CDCl₃)δ：174.70，169.17，152.59，148.78，143.23，138.45，130.34，129.57，125.56，124.18，121.18，121.99，116.60，112.51，112.32，64.78，64.57，22.07，14.69，14.61.MS.(M+1)355.

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：7.968-7.94(m，2H)，7.79(dd，J＝8.5Hz，1.5Hz，1H)，7.68(d，J＝2.0Hz，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，6.98(d，J＝8.0Hz，1H)，4.75(s，2H)，4.23-4.16(m，4H)，2.40(s，3H)，1.52(dt，J＝7.0Hz，1Hz，6H).¹³CNMR(125MHz，CDCl₃)δ：175.62，168.61，164.61，152.61，148.77，141.82，136.39，129.06，127.47，126.14，125.20，122.0，116.59，112.47，112.28，64.78，64.56，63.05，18.57，14.69，14.61.MS.(M+1)355.

1H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.06(d，J＝8.1Hz，2H)，7.76(dd，J＝1.5，9.9Hz，1H)，7.66(d，J＝1.8Hz，1H)，7.34(d，J＝8.1Hz，2H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，4.16(q，J＝6.9Hz，2H)，3.88(t，J＝6.6Hz，2H)，2.91(t，J＝6.6Hz，2H)，1.51(t，J＝1.5，3H)，1.48(t，J＝1.2Hz，3H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ：175.54，168.52，152.49，148.64，141.98，132.14，129.72，127.59，125.17，121.93，116.46，112.31，112.07，64.68，64.47，63.25，39.07，14.64.MS 355(M+1)

H¹NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.11(s，1H)，8.05(d，J＝7.6Hz，1H)，7.79(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.55(d，J＝7.6Hz，1H)，7.46(t，J＝7.6Hz，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，3.74(s，2H)，2.60(s，4H)，1.82(s，4H)，1.52(t，J＝7.0Hz，3H)，1.50(t，J＝7.0Hz，3H).¹³CNMR(CDCl₃)δ：175.87，169.02，152.80，148.98，132.02，129.09，128.21，127.27，126.51，122.20，116.85，112.64，112.44，64.99，64.77，60.47，54.31，23.69，14.93，14.85.MI(M+1)394.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.07(d，J＝8.4Hz，2H)，7.74(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，1.64(d，J＝1.6Hz，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，4.12(q，J＝7.2Hz，2H)，3.68(s，2H)，2.54(s，4H)，1.77(s，4H)，1.47(t，J＝7.0Hz，3H)，1.45(t，J＝7.0Hz，3H).¹³C NMR(CDCl₃)δ：175.68，168.72，152.65，148.82，142.13，129.42，127.54，125.95，122.05，116.67，112.50，112.27，64.82，64.61，6031，54.14，23.51，14.79，14.71.MI(M+1)394.

H¹NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.79(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.77(d，J＝7.6Hz，1H)，7.68(d，J＝2.0Hz，1H)，7.50(d，J＝7.6Hz，1H)，7.28(t，J＝7.6Hz，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，4.20(q，J＝7.0Hz，2H)，4.19(q，J＝7.0Hz，2H)，3.72(s，2H)，2.59(s，4H)，1.80(s，4H)，1.50(t，J＝7.0Hz，6H).¹³C NMR(CDCl₃)δ：175.06，170.12，152.77，148.98，137.18，131.98，129.40，127.50，125.75，122.17，116.84，112.66，112.40，64.95，64.77，58.51，54.42，23.74，16.80，14.91，14.84.

¹H NMR(500Hz，CDCl₃)δ：8.01(d，J＝7.5Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.5Hz，2Hz，1H)，7.69(d，J＝2Hz，1H)，7.32-7.31(m，2H)，6.99(d，J＝8.5Hz，1H)，4.23-4.17(m，4H)，3.67(s，2H)，2.65(s，3H)，2.56(s，4H)，1.83-1.80(m，4H)，1.52-1.49(m，6H). ¹³C NMR(125Hz，CDCl₃)δ：174.63，169.33，152.56，148.80，138.15，131.78，131.07，126.46，125.11，121.96，116.72，112.54，112.35，64.78，64.7，60.32，54.17，23.46，22.00，14.70，14.63.MS.(M+1)408.

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：7.94-7.93(m，2H)，7.80(dd，J＝8.5Hz，2.0Hz，1H)，7.69(d，J＝2.0Hz，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，6.98(d，J＝8.5Hz，1H)，4.24-4.15(m，4H)，3.65(s，2H)，2.56-2.54(m，4H)，2.44(s，3H)，1.80-1.78(m，4H)，1.52(q，J＝7.0Hz，6H).¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ：175.49，168.80，152.54，148.76，140.88，137.34，129.51，128.95，125.39，124.82，121.94，116.71，112.46，112.29，64.76，64.53，57.82，54.29，23.55，19.14，14.68，14.60.MS.(M+1)408.

¹H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.06(d，J＝8.0Hz，2H)，7.72(dd，J＝8.4，2.0，1H)，7.61(d，J＝2.0Hz，1H)，7.33(d，J＝8.4，2H)，6.92(d，J＝8.4，1H)，4.16(q，J＝6.8，2H)，4.11(q，J＝6.8，2H)，3.30-3.22(m，4H)，2.74-2.69(m，2H)，2.21-2.19(m，2H)，2.02(m，2H)，1.47(t，J＝10Hz，3H)，1.43(t，J＝3.6，3H)；MS 408(M+1).

H¹NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.01(d，J＝7.2Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.28(t，J＝8.0Hz，1H)，7.23(s，1H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，4.18(q，J＝6.8Hz，2H)，4.16(q，J＝6.8Hz，2H)，1.47(t，J＝6.8Hz，3H)，1.46(t，J＝6.8Hz，3H).¹³C NMR(CDCl₃)δ：175.0，169.5，152.6，148.9(2)，125.7，122.2，121.8，121.7，121.3，121.2，117.0，114.4，114.3，112.7，112.5；MI(M+1)350.

¹H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.78(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.68(d，J＝1.8Hz，1H)，7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，7.16(t，J＝7.5Hz，1H)，6.97(d，J＝7.5Hz，1H)，6.76(d，J＝7.5Hz，1H)，4.21(q，J＝6.9Hz，2H)，4.16(q，J＝6.9Hz，2H)，3.65(brs，2H)，3.46(t，J＝8.1Hz，2H)，1.52(t，J＝3.1Hz，3H)，1.48(t，J＝3.3Hz，3H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl3)δ：175.05，169.06，152.62，148.84， 127.84，123.67，122.09，118.90，116.83，112.53，112.32，111.60，64.86，64.67，47.29，31.41，14.85，14.78.MS 352(M+1)

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：7.80(dd，J＝8.5，2Hz，1H)，7.69(d，J＝2.0Hz，1H)，7.45(d，J＝7.5Hz，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，2H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，4.24-4.15(m，4H)，3.98-3.95(m，1H)，3.43(t，J＝8.5Hz，2H)，3.01(t，J＝8.5Hz，2H)，1.52(q，J＝7.0Hz，6H)，1.20(d，J＝6.5Hz，6H).¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ：175.24，169.48，152.4，148.74，133.96，126.11，124.39，121.93，116.92，112.46，112.35，105.03，64.77，64.52，4.42，28.42，28.10，18.18，14.69，14.60.MS.(M+1)352.

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：8.56(s，1H)，8.51(s，1H)，8.01(dd，J＝8.5Hz，1.5Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.5Hz，2.0Hz，1H)，7.73(d，J＝1.5Hz，1H)，7.45(d，J＝8.5Hz，1H)，7.27-7.26(m，1H)，7.00(d，J＝8.5Hz，1H)，6.66-6.65(m，1H)，4.24-4.17(m，4H)，1.52-1.48(m，6H).¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ：175.26，169.79，152.44，148.75，137.33，127.93，125.27，121.94，121.27，120.94，118.77，116.96，112.51，112.34，111.43，103.56，64.78，64.56，14.70，14.62.MS.(M+1)350.

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：7.86-7.82(m，2H)，7.78(dd，J＝8.0Hz，2Hz，1H)， 7.68(d，J＝2.0Hz，1H)，6.98(d，J＝8.5Hz，1H)，6.69(d，J＝8.0Hz，1H)，4.23-4.16(m，5H)，3.67(t，J＝8.5Hz，2H)，3.18(t，J＝8.0Hz，2H)，1.52-1.48(m，6H).¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ：175.00，169.08，154.04，152.40，148.73，129.62，127.89，123.85，121.87，117.04，116.98，112.48，112.32，105.92，64.76，64.54，47.28，29.23，14.71，14.63.

MS.(M+1)352

¹H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.78(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.68(d，J＝2.1，1H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，7.20(t，J＝9.6Hz，1H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，6.60(d，J＝7.8Hz，1H)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，3.55(t，J＝1.8Hz，2H)，3.40(t，J＝7.2Hz，2H)，3.29(t，J＝7.2Hz，2H)，2.73(t，J＝7.8Hz，2H)，2.60(q，J＝7.2Hz，4H)，1.51(t，J＝2.1Hz，3H)，1.49(t，J＝1.8Hz，3H)，1.09(t，J＝7.2Hz，6H).¹³C NMR(CDCl3)δ：174.30，168.39，152.52，151.93，148.17，129.32，127.33，122.70，121.40，116.75，116.21，111.87，107.94，104.24，64.15，52.82，49.53，46.92，29.54，14.15，11.03；MS 451(M+1).

¹H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.95(d，J＝8.4Hz，1H)，8.33(d，J＝7.2Hz，1H)，8.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.94(d，J＝8.1Hz，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.65-7.54(m，3H)，7.0(d，J＝8.4Hz，1H)，4.23(q，J＝6.9Hz， 2H)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，1.52(t，J＝7.2Hz，6H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl3)δ：174.23，168.57，152.00，148.15，133.22，131.00，130.08，128.65，127.94，126.82，125.64，124.44.123.51，121.44，115.92，111.81，111.61，64.13，14.07.MS(M+23)383.

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：9.03(d，J＝8.5Hz，1H)，8.80(d，J＝5.5Hz，1H)，7.94-7.90(m，2H)，7.84-7.71(m，4H)，7.01(d，J＝8.5Hz，1H)，4.23-4.17(m，4H)，1.52-1.49(m，6H).

¹³C NMR(125Hz，CDCl₃)δ：175.95，168.38，152.91，148.84，146.36，142.37，136.93，130.70，128.68，127.20，127.08，123.04，122.38，122.37，116.22，112.62，112.45，64.86，64.58，14.72，14.62.MS.(M+1)362.

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：7.83(d，J＝7.5Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.5Hz，2.0Hz，1H)，7.68(d，J＝2.0Hz，1H)，7.50(d，J＝7.0Hz，1H)，7.33(t，J＝7.5Hz，1H)，6.99(d，J＝8.5Hz，1H)，4.22-4.17(m，4H)，3.95(s，2H)，3.73-3.70(m，2H)，2.92-2.90(m，2H)，2.60(s，3H)，2.47(s，2H)，1.52-1.49(m，6H).¹³CNMR(125MHz，CDCl₃)δ：174.95，169.69，152.68，148.84，137.99，136.65，132.75，131.30，129.76，127.70，125.93，122.02，116.58，112.32，64.80，64.59，60.51，51.27，50.68，14.70，14.63.MS.(M+1)398.

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：8.05(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(dd，J＝5.0Hz，2.0Hz，1H)，7.68(d，J＝2.0Hz，1H)，7.32-7.23(m，2H)，6.99(d，J＝8.5Hz，1H)，4.28-4.17(m，4H)，3.89-3.84(m，2H)，3.72-3.69(m，2H)，2.86(s，2H)，2.66(s，3H)，2.54-2.48(m，3H)，1.52(dt，J＝7.0Hz，1Hz，6H).¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ：174.72，169.16，152.63，148.82，138.52，132.63，131.27，130.41，129.78，125.85，125.61，121.99，116.65，112.56，112.37，64.80，64.59，22.06，14.71，14.63.MS.(M+1)398.

1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-4-甲腈

在0℃下向1-氧-2，3-二氢-1H-茚-4-甲腈(1.0当量，0.4M)和硅胶(催化性)在乙醇中的搅拌悬浮液中加入NaBH₄(1/3当量)。使反应物升温至室温并搅拌2h。减压去除溶剂并且产物在己烷/EtOAc(5∶5)中通过CC纯化得到1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-4-甲腈，收率为80％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.10(d，J＝7.6，1H)，7.78(dd，J＝1.6，8Hz，1H)，7.67(d，J＝1.6Hz，1H)，7.56(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39(t，J＝7.6，1H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，5.29(t，J＝6.4Hz，1H)，4.19(q，J＝7.2，2H)，4.18(q，J＝7.2，2H)，3.51-4.43(m，1H)，3.22-3.14(m，1H)，2.59-2.51(m，1H)，2.04-1.97(m，1H)，1.5(t，J＝7.2，3H)，1.49(t，J＝7.2，3H)：¹³C NMR(CDCl₃)δ：175.2，168.9，152.8，148.9，146.6，143.3，128.9，127.4，127.0，123.8，122.2，116.7，112.7，112.4， 76.2，64.9，64.8，35.7，31.5，14.9，14.8：MI(M+1)367

4-(5-(3，4-二乙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，3-二氧-1H-茚-1-酮

在0℃下向PCC(1.5当量)和分子筛粉末(

PCC重量的二分之一)在无水CH₂Cl₂中的悬浮液中加入苄基醇(1当量，前一步骤中制备)。反应混合物在室温下搅拌过夜并减压浓缩。向残余物中加入Et₂O-EtOAc(1∶1)，并且将淤浆搅拌并通过硅藻土(Celite)垫过滤。残余物用Et₂O-EtOAc(1∶1)洗涤4次。将滤液减压浓缩，并且将产物通过CC纯化得到该酮，收率为70％。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：8.48(dd，J＝8.0Hz，1.5Hz，1H)，7.91(d，J＝7.5Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.5Hz，2.0Hz，1H)，7.68(d，J＝2.0Hz，1H)，7.56(t，J＝7.5Hz，1H)，6.99(d，J＝8.5Hz，1H)，4.24-4.17(m，4H)，3.55-3.53(m，2H)，2.79-2.77(m，2H)，1.53-1.49(m，6H).¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ：206.62，175.32，167.79，154.40，152.86，148.86，138.22，134.63，127.72，126.00，125.55，122.10，116.32，112.55，112.36，64.82，64.60，36.25，27.61，14.70，14.61.MS.(M+1)365.

胺化步骤.

将醇溶液(1当量)在O℃下用CH₂Cl₂中的SOCl₂(1.1当量)和吡啶(1.1当量)处理。反应物在室温下搅拌2h。将反应物用CH₂Cl₂稀释并用NaHCO₃(2X)洗涤。将有机相经硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗制产物溶解在DMF中并用相应的胺(2当量)和DIPEA(2.0当量)处理。将反应物在50℃下搅拌48h。将反应物用H₂O稀释，并且产物用EtOAc(3X)萃取。产物使用CH₂Cl₂/MeOH(9∶1)通过C.C.纯化以中等收率得到氨基-二芳基噁二唑。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：8.12(d，J＝7.5Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.68(d，J＝2.0Hz，1H)，7.63(d，J＝7.5Hz，1H)，7.40-7.37(m，1H)，4.49-4.47(m，1H)，4.23-4.16(m，4H)，3.78-3.70(m，1H)，3.53-3.46(m，1H)，3.29-3.22(m，1H)，2.96-2.94(m，4H)，2.56-2.50(m，1H)，2.09-2.03(m，1H)，1.52-1.49(m，6H). ¹³C NMR(125Hz)：175.03，168.66，152.71，148.87，143.76，128.71，127.11，123.89，122.04，116.67，112.63，112.49，64.84，64.61，62.70，60.34，47.98，31.90，29.69，14.72，14.64.MS.(M+1)410.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.10(d，J＝7.6Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.69(d，J＝2.0Hz，1H)，7.55(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38(t，J＝7.6Hz，1H)，6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，4.44(t，J＝6.8Hz，1H)，4.24-4.16(m，4H)，3.42-3.34(m，1H)，3.27-3.19(m，1H)，3.28(s，6H)，2.19-2.12(m，4H)，1.53-1.48(m，6H).¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)：174.09，168.87，152.58，148.77，143.88，128.27，127.91，126.79，123.47，121.98，116.67，114.84，112.49，112.31，69.67，64.77，64.56，40.66，32.40，23.05，14.70，14.62.MS.(M+1)394.

2-(3，4-二乙氧基苯基)-5-(吡啶-4-基)-1，3，4-噁二唑

在室温下向3，4-二乙氧基苯甲酸(0.71mmol，150mg)在CH₂Cl₂中的搅拌溶液中加入SOCl₂；将反应物回流1.5h并将混合物减压浓缩定量地得到3，4-二乙氧基苯甲酰氯。向Na₂CO₃(1.42mmol，150.52mg)和吡啶-4-碳酰肼(0.71mmol，97mg)在NMP(0.8mL)中的搅拌悬浮液中加入3，4-二乙氧基苯甲酰氯在NMP(0.8mL)中的溶液，并且将反应物在室温下搅拌12h。将混合物倒入至20mL冷H₂O中并过滤。将沉淀的中间体真空干燥。将固体加入至POCl₃(5mL)并加热至70-72℃持续6h。将溶液倒入至冰水容器中并用NaOH溶液(2M)中和。将沉淀的产物过滤并使用CH₂Cl₂∶MeOH(9∶1)通过柱色谱法纯化得到作为白色固体的产物，收率为67％(150mg)。 ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.84(bs，2H)，7.99(d，J＝4.4Hz，2H)，7.67(dd，J1＝2.0，J2＝8.4Hz，1H)，7.64(d，J＝2.0Hz，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，1.51(t，J＝7.2Hz，3H)，1.50(t，J＝7.2Hz，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ165.81，162.46，152.51，150.84，149.20，131.52，128.05，120.97，115.77，112.78，111.58，65.05，64.80，14.92，14.85.MS(EI)m/z：312(M⁺)，HRMS(EI)对于C₁₇H₁₇N₃O₃(M⁺)：计算值312.1343，实测值312.1350.

4-(5-(3，4-二乙氧基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶

将在二噁烷中的冷4M HCl(31.5mmol，8.87mL)加入至3，4-二乙氧基苄腈(7.84mmol，1.5g)在无水MeOH(23.53mmol，954μl)和无水醚(4mL)中的搅拌溶液。将反应物在0℃下搅拌1h，然后置于冰箱(0-5℃)中48h。用N₂将混合物鼓泡以去除HCl并减压浓缩。向粗制产物中加入无水醚并且3，4-二乙氧基苯甲亚胺酸甲酯盐作为浅橙色固体沉淀，收率为63％(1.3g)。使用该产物无需进一步纯化。向亚胺(0.5mmol，130mg)(使用1M的Na₂CO₃溶液刚刚从亚胺盐(imidate salt)释出并用乙醚萃取)在乙腈中的搅拌溶液中加入吡啶-4-碳酰肼(0.55mmol，75.5mg)，并将反应物回流2h。将混合物减压浓缩，并且将粗制产物在180℃下加热2h。将产物使用CH₂Cl₂∶MeOH(9∶1)通过柱色谱法纯化得到作为白色固体的产物，收率为65％(100mg，0.32mmol)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.71(bs，2H)，8.11(d，J＝5.2Hz，2H)，7.60(s，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(d，J＝8.4，1H)，4.11(q，J＝6.8Hz，2H)，4.07(q，J＝6.8Hz，2H)，1.45(t，J＝7.0Hz，3H)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ157.73，150.89，149.42，149.14，139.66，121.29，120.56，120.06，119.68，113.00，111.53，64.82，64.72，14.90，14.86.MS(EI)m/z：311(M⁺)，HRMS(EI)对于C₁₇H₁₈N₄O₂(M⁺)：计算值311.1502，实测值311.1506.

4-[5-(4-苯基-5-三氟甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-吡啶

在圆底烧瓶中，将3，4-二乙氧基苯甲酸(100mg，0.3673mmol)在DMF(1.8mL)中的搅拌溶液在室温下相继地用HOBt(64mg，0.48mmol))和EDCI(91mg，0.48mmol)处理。将反应物搅拌20min，然后加入单份的N′-羟基异烟酰甲脒(hydroxyisonicotinimidamide)(66mg，0.48mmol)。将反应物在室温下另外搅拌30min，然后加热至90-95℃持续10h。将反应物冷却至室温，用NaCl的饱和溶液稀释并用EtOAc(3×50mL)萃取。将有机相经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。将产物使用CH₂Cl₂∶MeOH(9∶1)通过柱色谱法纯化得到作为淡黄色固体的产物，收率为56％(78mg)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.82(bs，2H)，8.02(d，J＝2.7，2H)，7.93(q，J＝1.5Hz，1H)，7.47(s，5H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ171.12，167.81，150.86，145.70，135.09，134.12，133.14，123.32，129.04，126.35，126.33，121.67，120.21，105.04.MS(EI)m/z：374(M⁺)，HRMS(EI)对于C₁₈H₁₀F₃N₃SO(M⁺)：计算值374.0569，实测值374.0579.

6-(5-(3，4-二乙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吲哚-2-酮

向2-氧代二氢吲哚-4-甲腈(500mg，3.16mmol)在乙醇中的溶液中小心地加入盐酸羟胺(286mg，4.11mmol)和碳酸氢钾(411mg，4.11mmol)。将反应混合物在氮气气氛中回流20h。将混合物冷却至室温并过滤固体。将有机溶剂减压浓缩并且在下一步骤中使用该N′-羟基甲脒(hydroxyimidamide)而无需进一步纯化。

向3，4-二乙氧基苯甲酸(73mg，0.35mmol)在1，4-二噁烷中的搅拌溶液中加入EDCI(87mg，0.45mmol)和HOBt(62mg，0.45mmol)，将反应物在室温下搅拌20min。向反应中加入N′-羟基甲脒(87mg，0.45mmol)，并且将该混合物在室温下搅拌30min，然后在95℃下搅拌16h。将反应物减压浓缩，用EtOAc(80ml)稀释并用盐水洗涤(2×30ml)。有机层经Na₂SO₄干燥并减压浓缩。将粗制产物使用CH₂Cl₂∶MeOH(9∶1)通过柱色谱法纯化得到作为淡黄色固体的产物，收率为50％(64mg，0.175mmol).MS(EI)m/z：366(M⁺)

5-(3，4-二乙氧基苯基)-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1，2，4-噁二唑

向4-氰基-7-氮杂吲哚(1g，7mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中小心地加入盐酸羟胺(632mg，9.1mmol)和碳酸钠(964mg，9.1mmol)。将反应混合物在氮气气氛中回流6h，并加入盐酸羟胺(632mg，9.1mmol)和碳酸钠(964mg，9.1mmol)，将反应物另外回流14h。将混合物冷却至室温并过滤固体。将有机溶剂减压浓缩并且将粗制产物从乙醇中重结晶，得到200mg N′-羟基甲脒。

向3，4-二乙氧基苯甲酸(50mg，0.24mmol)在DMF中的搅拌溶液中加入EDCI(59mg，0.31mmol)和HOBt(41mg，0.31mmol)，反应物在室温下搅拌20min。向反应物中加入该N′-羟基甲脒(54mg，0.31mmol)，并且该混合物在室温下搅拌30min，然后在95℃下搅拌16h。将反应物减压浓缩，用EtOAc(80ml)稀释并用NaHCO₃饱和溶液(2×30ml)和盐水(50ml)洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥并减压浓缩。将粗制产物使用CH₂Cl₂∶MeOH(9∶1)通过柱色谱法纯化得到作为褐色固体的产物，收率为5％(4mg，0.01mmol).MS(EI)m/z：351(M⁺)

3-(1H-吲哚-5-基)-5-(4-苯基-5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-1，2，4-噁二唑

在回流下向1H-吲哚-5-甲腈(2g，14.06mmol)在乙醇中的溶液中以三个等份加入盐酸羟胺(4.88g，70.3mmol)和碳酸氢钾(7.04g，70.3mmol)，将反应物回流16h。将混合物冷却至室温并过滤固体。将有机溶剂减压浓缩并且在下一步骤中使用N′-羟基甲脒而无需进一步纯化。

在氮气气氛中向4-苯基-5-(三氟甲基)-2-噻吩甲酸在1，4-二噁烷中的溶液中加入EDCI(125mg，0.65mmol)和HOBt(88mg，0.65mmol)。将反应物在室温下搅拌30min，然后加入N′-羟基甲脒(114mg，0.65mmol)，反应物在室温下另外搅拌30分钟，然后在95℃下搅拌16h。将反应物减压浓缩。将粗制产物用EtOAc(80mL)稀释并用NaHCO₃饱和溶液洗涤(2×50ml)。将有机相经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。将产物使用CH₂Cl₂∶MeOH(9∶1)通过柱色谱法纯化得到91mg(46.7％)产物。MS(EI)m/z：412(M⁺).

3-(二氢吲哚-5-基)-5-(4-苯基-5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-1，2，4-噁二唑

在12-14℃下向3-(1H-吲哚-5-基)-5-(4-苯基-5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-1，2，4-噁二唑(40mg，0.097mmol)在乙酸中的搅拌溶液中缓慢地加入氰基硼氢化钠(19mg，0.29mmol)。在加入结束时，使反应物升温至18-20℃并搅拌2h。完成后，将反应混合物用50％氢氧化钠中和并用乙酸乙酯萃取(50ml×2)。合并有机层并经Na₂SO₄干燥和减压去除。将粗制的二氢吲哚化合物使用CH₂Cl₂/MeOH(9∶1)通过柱色谱法纯化得到产物，收率为84.3％(33.8mg，0.082mmol)。MS(EI)m/z：414(M⁺)

3-(3-甲基吡啶-4-基)-5-(4-苯基-5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-1，2，4-噁二唑

将盐酸羟胺(23.53g，339mmol)溶解在水(120ml)中并小心地加入碳酸氢钾(33.9g，3339mmol)。将混合物缓慢地搅拌直至完全溶解。将该混合物在-25℃(冰甲醇浴)下加入至3-甲基异烟腈(2g，16.9mmol)在THF(30mL)中的溶液中，并且将反应物在室温下搅拌16h。将反应混合物用EtOAc(3×100mL)萃取，并且合并的有机相用盐水(80ml)洗涤。有机相经Na₂SO₄干燥并减压浓缩。产物使用己烷/EtOAc(1∶1)通过柱色谱法纯化得到N′-羟基甲脒，收率为47％(1.2g)。

在氮气气氛中向4-苯基-5-(三氟甲基)-2-噻吩甲酸(200mg，0.735mmol)在DMF中的溶液中加入EDCI(183mg，0.95mmol)和HOBt(129mg，0.95mmol)。将反应物在室温下搅拌30min，然后加入N′-羟基甲脒(143mg， 0.95mmol)，将反应物在室温下搅拌30min，然后在95℃下搅拌16h。将反应物减压浓缩。将粗制产物用EtOAc(80mL)稀释并用NaHCO₃饱和溶液洗涤(2×50ml)。将有机相经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。产物使用CH₂Cl₂∶MeOH(9∶1)通过柱色谱法纯化得到161mg(56.6％)产物。MS(EI)m/z：412(M⁺)

4-(5-(3，4-二乙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-醇

在0℃下向1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-4-甲腈(5g，31.8mmol)和硅胶(100mg)在乙醇(30mL)中的搅拌悬浮液中加入NaBH₄(400mg，10.6mmol)。使反应物升温至室温并搅拌2h。减压去除溶剂并且产物在己烷/EtOAc(5∶5)中通过柱色谱法纯化得到为白色固体的1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-4-甲腈，收率为80％(4.04g，25.4mmol).¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.62(d，J＝7.5Hz，1H)，7.54(d，J＝7.8Hz，1H)，7.33(t，J＝7.8Hz，1H)，5.28(t，J＝6.3Hz，1H)，3.28-3.18(m，1H)，3.02-2.92(m，1H)，2.63-2.52(m，1H)，2.06-1.99(m，1H)。

在回流条件下在16h的时期内向1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-4-甲腈(3g，18.86mmol)在乙醇(100mL)中的搅拌溶液中小心地以相等的份数加入盐酸羟胺(6.55g，94.3mmol)和碳酸钾(13.03g，94.3mmol)。将混合物冷却至室温并过滤固体。将有机溶剂减压浓缩并且将粗制产物从乙醇中重结晶得到2.5g(69％)偕胺肟。

在微波瓶中，将3，4-二乙氧基苯甲酸(200mg，0.95mmol)在DMF中的搅拌溶液用HOBt(168mg，1.24mmol)和EDCI(237mg，1.24mmol)在室温下处理。将反应物搅拌20min，然后加入单份的偕胺肟(238mg，1.24mmol)。将反应物在室温下另外搅拌30min，然后在引发剂中加热至130℃持续 35min。将反应物使用NaCl饱和溶液稀释并用EtOAc萃取(3×80ml)。有机相经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。产物使用CH₂Cl₂∶MeOH(9∶1)通过柱色谱法纯化得到作为白色固体的产物，收率为69％(208mg)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.10(d，J＝7.6，1H)，7.78(dd，J1＝1.6Hz，J2＝8Hz，1H)，7.67(d，J＝1.6Hz，1H)，7.56(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39(t，J＝7.6Hz，1H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，5.29(t，J＝6.4Hz，1H)，4.19(q，J＝7.2Hz，2H)，4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，3.51-4.43(m，1H)，3.22-3.14(m，1H)，2.59-2.51(m，1H)，2.04-1.97(m，1H)，1.5(t，J＝7.2Hz，3H)，1.49(t，J＝7.2，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ175.2，168.9，152.8，148.9，146.6，143.3，128.9，127.4，127.0，123.8，122.2，116.7，112.7，112.4，76.2，64.9，64.8，35.7，31.5，14.9，14.8.MS(EI)m/z 367(M⁺)，HRMS(EI)对于C₂₁H₂₂N₂O₄(M⁺)：计算值367.1652，实测值367.1653.

N1-((4-(5-(3，4-二乙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)甲基)-N2，N2-二乙基乙烷-1，2-二胺

在回流条件下在16h的时期内向2-(羟甲基)异烟腈(570mg，4.25mmol)在乙醇(40mL)中的搅拌溶液中小心地以等份加入盐酸羟胺(1.37g，21.25mmol)和碳酸钠(2.25g，21.25mmol)。将混合物冷却至室温并过滤固体。将有机溶剂减压浓缩并且将粗制产物从乙醇中重结晶得到600mg(3.59mmol，84％)偕胺肟。

在微波瓶中，将3，4-二乙氧基苯甲酸(300mg，1.43mmol)在DMF中的搅拌溶液用HOBt(250mg，1.85mmol)和EDCI(354mg，1.85mmol)在室温下处理。将反应物搅拌20min，然后加入单份的偕胺肟(309mg，1.85mmol)。将反应物在室温下另外搅拌30min，然后在引发剂中加热至130℃持续35min。将反应物使用NaCl饱和溶液稀释并用EtOAc萃取(3×80ml)。将有机相经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。产物使用CH₂Cl₂∶MeOH(9∶1)通过柱色谱法纯化得到为褐色固体的(4-(5-(3，4-二乙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)甲醇，收率为71％(350mg)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.65(d，J＝4.8Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.86(d，J＝4.8Hz，1H)，7.70(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.8Hz，1H)，7.59(d，J＝2.0，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，1H)，4.85(s，2H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，1.49(t，J＝6.8Hz，3H)，1.46(t，J＝6.8Hz，3H)；¹³C NMR(100MHz CDCl₃)：δ176.54，167.22，153.03，149.36，148.91，135.50，122.23，120.11，118.48，116.05，112.48，112.17，64.90，64.50，14.82，14.73.MS(EI)m/z：342(M⁺)，HRMS(EI)关于C₁₈H₁₉N₃O4

向羟基吡啶(20mg，0.059mmol)在DMSO(1ml)中的搅拌溶液中相继地加入处于DMSO(30μL，0.03mmol)中的N，N’-二环己基碳二亚胺(36.3mg，0.l76mmol)和1.0M无水H₃PO₄，并且将反应混合物在室温下搅拌2h。过滤掉沉淀的二环己脲并用乙醚(10ml)和水(10ml)洗涤。将水层用乙醚(3×20ml)萃取并且有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物使用CH₂Cl₂∶MeOH(95∶5)通过柱色谱法纯化得到15mg(75％)吡啶甲醛。MS(EI)m/z 340(M⁺).

向吡啶甲醛(15mg，0.044mmol)在二氯乙烷中的搅拌溶液中加入N¹，N¹-二乙基乙烷-1，2-二胺(19μl，0.13mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(11mg，0.05mmol)，将反应物在室温下搅拌4h。将混合物倾倒在硅胶上并使用CH₂Cl₂∶MeOH∶Et₃N(90∶9.8∶0.2)通过柱色谱法纯化得到8mg(42％)为褐色固体的产物。MS(EI)m/z 440(M⁺).

2-(4-(5-(3，4-二乙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)二氢吲哚-1-基)乙醇

在室温下向3，4-二乙氧基苯甲酸(400mg，1.9mmol)在DMF中的搅拌溶液中相继地加入HOBt(330mg，2.5mmol)和EDCI(474mg，2.5mmol)。将反应物搅拌20min，然后加入单份的N′-羟基-1H-吲哚-4-甲脒(666mg，3.8mmol)。将反应物在室温下另外搅拌30min，然后在90-95℃下加热14h。将反应物冷却至室温，使用Na₂CO₃饱和溶液稀释并用EtOAc萃取(100ml×3)。将有机相经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。产物使用CH₂Cl₂∶MeOH(9∶1)通过柱色谱法纯化得到化合物110，收率为50％(331mg)。H¹NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.01(d，J＝7.2Hz，1H)，7.81(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.4Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.28(t，J＝8.0Hz，1H)，7.23(s，1H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，4.18(q，J＝6.8Hz，2H)，4.16(q，J＝6.8Hz，2H)，1.47(t，J＝6.8Hz，3H)，1.46(t，J＝6.8Hz，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ175.0，169.5，152.6，148.9(2)，125.7，122.2，121.8，121.7，121.3，121.2，117.0，114.4，114.3，112.7，112.5，64.97，64.76，14.86，14.78.MS(EI)m/z 350(M⁺)，HRMS(EI)对于C₂₀H₁₉N₃0₃(M⁺)：计算值350.1499，实测值350.1504.

在10-15℃下向前面的产物110(260mg，0.74mmol)在乙酸中的搅拌溶液中缓慢地加入氰基硼氢化钠(140mg，2.25mmol)。使反应物升温至18-20℃并搅拌2h。完成后，反应混合物用50％氢氧化钠中和并用乙酸乙酯萃取(100ml×2)。合并有机层、经Na₂SO₄干燥和减压去除。粗制的二氢吲哚化合物使用CH₂Cl₂/MeOH(9∶1)通过柱色谱法纯化以提供所述二氢化合物，收率为80.5％(211mg，0.60mmol)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.78(dd，J1＝2.1Hz，J2＝8.4Hz，1H)，7.68(d，J＝1.8Hz，1H)，7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，7.16(t，J＝7.5Hz，1H)，6.97(d，J＝7.5Hz，1H)，6.76(d，J＝7.5Hz，1H)，4.21(q，J＝6.9Hz，2H)，4.16(q，J＝6.9Hz，2H)，3.65(bs，2H)，3.46(t，J＝8.1Hz，2H)，1.52(t，J＝3.1Hz，3H)，1.48(t，J＝3.3Hz，3H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ175.05，169.06，152.62，148.84，127.84，123.67，122.09，118.90，116.83，112.53，112.32，111.60，64.86，64.67，47.29，31.41，14.85，14.78.MS(EI)m/z 352(M⁺)，HRMS(EI)对于C₂₀H₂₁N₃O₃(M⁺)：计算值352.1656，实测值352.1660.

向前面的二氢产物(50mg，0.14mmol)在DMF(3ml)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(118mg，0.85mmol)和2-溴乙醇(20μl，0.28mmol)。将反应物在60℃ 搅拌48h。在反应结束时，将溶液倒入至水(50ml)中，并将该混合物用EtOAc(3×50ml)萃取。合并有机相，用水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。产物使用CH₂Cl₂∶MeOH(9∶1)通过柱色谱法纯化得到35mg(63％)为褐色固体的产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：7.74(dd，J1＝1.8Hz，J2＝8.4Hz，1H)，7.61(d，J＝2.1Hz，1H)，7.33(dd，J1＝0.6Hz，J2＝7.8Hz，1H)，7.20(t，J＝5.1Hz，1H)，7.17(d，J＝1.8Hz，1H)，6.70(d，J＝8.1Hz，1H)，4.14(q，J＝7.2Hz，4H)，3.62(t，J＝6.0Hz，2H)，3.55(t，J＝8.7Hz，2H)，3.28(t，J＝8.1Hz，2H)，3.21(t，J＝6.0Hz，2H)，1.39(t，J＝1.8Hz，3H)，1.35(t，J＝1.5Hz，3H)； ¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ168.67，158.97，158.46，153.35，152.73，148.72，129.76，128.39，122.19，117.36，115.89，113.54，113.38，111.94，64.48，64.43，58.90，53.20，51.46，29.99，15.00，14.90.MS(EI)m/z 396(M⁺)，HRMS(EI)对于C₂₂H₂₅N₃O₄(M⁺)：计算值396.1918，实测值396.1918.

2-(4-(5-(3，4-二乙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基)乙醇

在0℃下向化合物215(400mg，1.09mmol)在CH₂Cl₂中的搅拌溶液中加入吡啶(89μl，1.1mmol)和亚硫酰二氯(81μl，1.1mmol)，反应物在室温下搅拌1h，并将该混合物减压浓缩。粗制产物在DMF(10ml)中稀释并加入碳酸钾(290mg，2.1mmol)和乙醇胺(128μl，2.1mmol)，将反应物在60℃下搅拌过夜。将反应混合物倾倒入水(100ml)中并用EtOAc(100ml×3)萃取。将有机相经Na₂SO₄干燥并减压浓缩。将粗制产物使用CH₂Cl₂∶MeOH(9∶1)通过柱色谱法纯化得到312mg(70％收率)为白色固体的产物。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.12(d，J＝7.5Hz，1H)，7.79(dd，J1＝2.0Hz J2＝8.5 Hz，1H)，7.68(d，J＝2.0Hz，1H)，7.63(d，J＝7.5Hz，1H)，7.40-7.37(m，1H)，4.49-4.47(m，1H)，4.23-4.16(m，4H)，3.78-3.70(m，1H)，3.53-3.46(m，1H)，3.29-3.22(m，1H)，2.96-2.94(m，4H)，2.56-2.50(m，1H)，2.09-2.03(m，1H)，1.52-1.49(m，6H)；¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)：δ175.03，168.66，152.71，148.87，143.76，128.71，127.11，123.89，122.04，116.67，112.63，112.49，104.66，64.84，64.61，62.70，60.34，47.98，31.90，29.69，14.72，14.64.MS(EI)m/z 410(M⁺)，HRMS(EI)对于C₂₃H₂₇N₃O₄(M⁺)：计算值410.2074，实测值410.2077.

N1-(4-(5-(3，4-二乙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N2，N2-二乙基乙烷-1，2-二胺

在0℃下向化合物215(40mg，0.109mmol)在CH₂Cl₂中的搅拌溶液中加入吡啶(9μl，1.1mmol)和亚硫酰二氯(8μl，1.1mmol)，将反应物在室温下搅拌1h，并减压浓缩。将粗制产物在DMF(1ml)中稀释并加入碳酸钾(29mg，0.21mmol)和N，N-二乙基乙二胺(30μl，0.21mmol)。将反应物在60℃下搅拌过夜。将反应混合物倾倒入水(100ml)中并用EtOAc(20ml×3)萃取。将有机相经Na₂SO₄干燥并减压浓缩。将粗制产物使用CH₂Cl₂∶MeOH(9∶1)通过柱色谱法纯化得到65％(33mg)为褐色固体的产物。MS(EI)m/z 465(M⁺).

3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-苯基-5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-1，2，4-噁二唑

在微波瓶中，将3，4-二乙氧基苯甲酸(100mg，0.367mmol)在DMF中的搅拌溶液用HOBt(64mg，0.48mmol)和EDCI(92mg，0.48mmol)在室温下处理。将反应物搅拌20min，然后加入单份的N′-羟基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲脒(68mg，0.367mmol)。将反应物在室温下另外搅拌30min，然后在引发剂中加热至130℃持续35min。将反应物使用NaHCO₃饱和溶液稀释并用EtOAc萃取(3×80ml)。有机相经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。粗制产物使用CH₂Cl₂∶MeOH(9∶1)通过柱色谱法纯化从而以40％收率(61mg)提供为褐色固体的产物。MS(EI)m/z 413(M⁺).

3-(3，4-二乙氧基苯基)-5-(吡啶-4-基)-1，2，4-噁二唑

在微波瓶中，异烟酸(200mg，1.62mmol)在DMF中的搅拌溶液用HOBt(319mg，2.43mmol)和EDCI(467mg，2.43mmol)在室温下处理。将反应物搅拌20min，然后加入单份的(Z)-3，4-二乙氧基-N′-羟基苯甲脒(436mg，1.94mmol)。将反应物在室温下另外搅拌30min，然后在引发剂中加热至130℃持续35min。反应物使用NaHCO₃饱和溶液稀释并用EtOAc萃取(3×80ml)。有机相经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。产物使用CH₂Cl₂∶MeOH(95∶5)通过柱色谱法纯化得到为浅褐色固体的产物，收率为26％(131mg)。 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.85(d，J＝5.4Hz，2H)，8.02(d，J＝6.0Hz，2H)，7.71(dd，J1＝1.8Hz，J2＝8.1Hz，1H)，7.62(d，J＝2.1Hz，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，4.19(q，J＝6.9Hz，2H)，4.14(q，J＝6.9Hz，2H)，1.50(t，J＝3.0Hz，3H)，1.46(t，J＝3.3Hz，3H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ173.54，16928，151.64，151.07，148.91，131.37，121.48，121.15，118.75，112.74，111.82，64.78，64.59，14.87，14.81.MS(EI)m/z：312(M⁺)，HRMS(EI)对于C₁₇H₁₇N₃O₃(M⁺)：计算值312.1343，实测值312.1348.

2-(3，4-二乙氧基苯基)-4-(吡啶-4-基)噁唑

在微波瓶中，将2-溴-1-(吡啶-4-基)乙酮氢溴酸盐(134mg，0.478mmol)和3，4-二乙氧基苯甲酰胺(100mg，0.478mmol)溶解在DMF(5ml)中，并且反应物在170℃下加热40min。反应混合物倾倒在NaHCO₃饱和溶液中并用EtOAc萃取(50ml×3)。合并的有机相用NaCl饱和溶液(2×30ml)洗涤并减压浓缩。产物使用CH₂Cl₂∶MeOH(95∶5)通过柱色谱法纯化得到4mg(2.7％)产物。MS(EI)m/z：311(M⁺).

2-(3，4-二乙氧基苯基)-4-苯基噁唑

在微波瓶中，将2-溴-1-苯乙酮(95mg，0.478mmol)和3，4-二乙氧基苯甲酰胺(100mg，0.478mmol)溶解在DMF(5ml)中，并且反应物在170℃下加热40min。将反应混合物倾倒在NaHCO₃饱和溶液中并用EtOAc萃取(50ml×3)。合并的有机相用NaCl饱和溶液(30ml×2)洗涤并减压浓缩。产物使用CH₂Cl₂∶MeOH(95∶5)通过柱色谱法纯化得到25mg(17％)产物。MS(EI)m/z：310(M⁺)

4-(5-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-醇

在微波瓶中，将4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯甲酸(700mg，2.82mmol)在DMF中的搅拌溶液用HOBt(495mg，3.67mmol)和EDCI(702mg，3.67mmol)在室温下处理。将反应物搅拌20min，然后加入单份的N′，1-二羟基-2，3-二氢-1H-茚-4-甲脒(650mg，3.38mmol)。将反应物在室温下另外搅拌30min，然后在引发剂中加热至130℃持续35min。将反应物使用NaCl饱和溶液稀释并用EtOAc萃取(100ml×3)。将有机相经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。产物使用CH₂Cl₂∶MeOH(9∶1)通过柱色谱法纯化得到作为白色固体的产物，收率为68％(780mg)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃-CH₃OD)：δ8.38(d，J＝1.8Hz，1H)，8.28(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.7Hz，1H)，8.06(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55(d，J＝7.51H)，7.7.37(t，J＝7.5Hz，1H)，7.11(dd，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz，1H)，5.24(t，J＝6.3Hz，1H)，4.20(q，J＝6.9Hz，1H)，3.48-3.40(m，1H)，3.19-3.09(m，1H)，2.57-2.46(m，1H)，2.04-1.92(m，1H)，1.46(t，J＝6.9Hz，3H)，1.39(d，J＝6.0Hz，3H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃-CH₃OD)：δ169.05，158.85，146.82，143.33，133.55，128.79，127.41，127.22，116.23，113.38，104.88，65.27，35.55，31.44，21.87，14.55.MS(EI)m/z405(M⁺)，HRMS(EI)对于C₂₁H₁₉N₂O₃(M⁺)：计算值405.1420，实测值405.1424.

4-(5-(4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-醇

在微波瓶中，将4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯甲酸(200mg，0.85mmol)在DMF中的搅拌溶液用HOBt(151mg，1.11mmol)和EDCI(212mg，1.11mmol)在室温下处理。将反应物搅拌20min，然后加入单份的N′，1-二羟基-2，3- 二氢-1H-茚-4-甲脒(213mg，1.11mmol)。将反应物在室温下另外搅拌30min，然后在引发剂中加热至130℃持续35min。反应物使用NaCl饱和溶液稀释并用EtOAc萃取(80ml×3)。有机相经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。产物使用CH₂Cl₂∶MeOH(9∶1)通过柱色谱法纯化得到作为白色固体的产物，收率为51％(200mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃-CH₃OD)：δ8.27(d，J＝1.8Hz，1H)，8.21(dd，J1＝2.1Hz，J2＝8.7Hz，1H)，7.94(d，J＝7.5Hz，1H)，7.44(d，J＝7.8Hz，1H)，7.26(q，J＝9.9Hz，1H)，7.05(d，J＝8.7Hz，1H)，5.13(t，J＝6.3Hz，1H)，4.11(q，J＝6.9Hz，2H)，3.38-3.28(m，1H)，3.08-2.97(m，1H)，2.44-2.34(m，1H)，1.91-1.84(m，1H)，1.35(t，J＝6.9Hz，3H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃-CH₃OD)：δ150.90，147.26，143.96，137.60，137.59，132.62，132.59，131.31，131.27，131.24，127.21，120.11，117.48，104.99，79.55，69.27，39.27，35.35，18.39.MS(EI)m/z 391(M⁺)，HRMS(EI)对于C₂₀H₁₇F₃N₂O₃(M⁺)：计算值391.1264，实测值391.1261.

在微波瓶中，将4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯甲酸(200mg，0.97mmol)在DMF中的搅拌溶液用HOBt(172mg，1.26mmol)和EDCI(242mg，1.26mmol)在室温下处理。将反应物搅拌20min，然后加入单份的N′，1-二羟基-2，3-二氢-1H-茚-4-甲脒(243mg，1.26mmol)。将反应物在室温下另外搅拌30min，然后在引发剂中加热至130℃持续35min。将反应物使用NaCl饱和溶液稀释并用EtOAc萃取(80ml×3)。有机相经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。产物使用CH₂Cl₂∶MeOH(9∶1)通过柱色谱法纯化得到作为淡黄色固体的产物，收率为63％(229mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃-CH₃OD)：δ8.36(d，J＝2.1Hz，1H)，8.29(dd，J1＝ 2.4Hz，J2＝9.0Hz，1H)，8.06(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55(d，J＝7.5Hz，1H)，7.37(t，J＝7.5Hz，1H)，7.10(d，J＝9.0Hz，1H)，5.26(t，J＝6.3Hz，1H)，4.81-4.73(m，1H)，3.48-3.38(m，1H)，3.19-3.08(m，1H)，2.56-2.49(m，1H)，2.04-1.95(m，1H)，1.45(d，J＝6.3Hz，6H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃-CH₃OD)：δ173.11，168.95，162.82，146.70，143.26，134.15，134.041，128.27，127.30，127.18，123.18，116.85，115.41，113.66，103.86，72.85，35.57，31.42，21.82.MS(EI)m/z 362(M⁺)，HRMS(EI)对于C₂₁H₁₉N₃O₃(M⁺)：计算值362.1499，实测值362.1494.

2-乙氧基-5-(3-(1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苄腈

在微波瓶中，将3-氰基-4-乙氧基苯甲酸(200mg，1.05mmol)在DMF中的搅拌溶液用HOBt(185mg，1.36mmol)和EDCI(260mg，1.36mmol)在室温下处理。将反应物搅拌20min，然后加入单份的N′，1-二羟基-2，3-二氢-1H-茚-4-甲脒(261mg，1.36mmol)。将反应物在室温下另外搅拌30min，然后在引发剂中加热至130℃持续35min。将反应物使用NaCl饱和溶液稀释并用EtOAc萃取(80ml×3)。将有机相经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。将产物使用CH₂Cl₂∶MeOH(9∶1)通过柱色谱法纯化得到作为淡黄色固体的产物，收率为79％(274mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃-CH₃OD)：δ8.31(d，J＝2.1Hz，1H)，8.25(dd，J1＝2.1Hz，J2＝8.7Hz，1H)，7.96(d，J＝7.5Hz，1H)，7.46(d，J＝7.5Hz，1H)，7.29(t，J＝7.8Hz，1H)，7.06(d，J＝9.0Hz，1H)，5.16(t，J＝6.0Hz，1H)，4.18(q，J＝6.9Hz，2H)，3.40-3.30(m，1H)，3.10-2.93(m，1H)，2.46-2.39(m，1H)，1.94-1.87(m，1H)，1.43(t，J＝6.9Hz，3H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃-CH₃OD)：δ172.91，167.05，161.92，145.72，142.08，133.24，132.83，127.38，126.16，126.10，121.85，115.98，111.76，101.85，74.36，64.55，34.08，30.18，13.20.MS(EI)m/z 348(M⁺)，HRMS(EI)对于C₂₃H₂₇N₃O₃(M⁺)：计算值348.1343，实测值348.1345.

2-(4-(5-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基)乙醇

在0℃下向化合物259(75mg，0.185mmol)在CH₂Cl₂中的搅拌溶液中加入吡啶(15μl，0.195mmol)和亚硫酰二氯(14μl，0.195mmol)，将反应物在室温下搅拌1h，并减压浓缩。将粗制产物在DMF(1ml)中稀释并在0℃下加入DIPEA(161μl，0.927mmol)和乙醇胺(56μl，0.927mmol)。将反应物在60℃下搅拌过夜。将反应混合物倾倒入水(100ml)中并用乙酸乙酯(20ml×3)萃取。将有机相经硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗制产物使用CH₂Cl₂∶MeOH(9∶1)通过柱色谱法纯化得到40％(18mg)的为褐色固体的产物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃-CH₃OD)：δ8.37(s，1H)，8.28-8.24(m，1H)，8.06(t，J＝4.8Hz，1H)，7.51(d，J＝6.9Hz，1H)，7.35(t，J＝7.5Hz，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，4.36-4.32(m，1H)，4.19(d，J＝6.9Hz，1H)，3.67-3.59(m，3H)，3.39-3.34(m，2H)，3.23-3.12(m，1H)，2.49-2.43(m，1H)，1.97-1.90(m，1H)，1.45(t，J＝6.9Hz，3H)，1.38(d，J＝4.2Hz，3H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃-CH₃OD)：δ169.63，146.26，144.53，134.30，128.97，127.76，127.64，124.09，116.72，115.25，114.30，103.98，72.86，65.91，63.32，61.30，32.74，32.59，22.08，14.76.MS(EI)m/z 448(M⁺)，HRMS(EI)对于C₂₃H₂₄F₃N₃O₃(M⁺)：计算值448.1842，实测值448.1849.

2-(4-(5-(4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基)乙醇

在0℃下向化合物260(154mg，0.394mmol)在CH₂Cl₂中的搅拌溶液中加入吡啶(33μl，0.414mmol)和亚硫酰二氯(30μl，0.414mmol)，将反应物在室温下搅拌1h，并减压浓缩。将粗制产物在DMF(2ml)中稀释并在0℃下加入DIPEA(360μl，2.07mmol)和乙醇胺(125μl，2.07mmol)。将反应物在60℃下搅拌过夜。将反应混合物倾倒入水(100ml)中并用乙酸乙酯(20ml×3)萃取。将有机相经硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗制产物使用CH₂Cl₂∶MeOH(9∶1)通过柱色谱法纯化得到18％(31mg)的为褐色固体的产物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃-CH₃OD)：δ8.31(s，1H)，8.23(d，J＝8.7Hz，1H)，7.99(d，J＝7.5Hz，1H)，7.48(d，J＝7.2Hz，1H)，7.30(t，J＝7.5Hz，1H)，7.07(d，J＝8.7Hz，1H)，4.33(t，J＝6.0Hz，1H)，4.15(q，J＝6.9Hz，3H)，3.64(t，J＝4.5Hz，2H)，3.41-3.33(m，1H)，3.19-3.08(m，1H)，2.78(t，J＝4.8Hz，2H)，2.45(m，1H)，2.18(bs，1H，-NH)，1.96-1.87(m，1H)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H)； ¹³C NMR(75MHz，CDCl₃-CH₃OD)：δ168.45，159.91，144.62，143.36，133.04，128.04，127.17，126.73，126.57，122.99，119.63，115.59，112.89，100.08，64.73，62.19，60.09，48.89，48.32，31.63，31.46，13.93.MS(EI)m/z 434(M⁺)，HRMS(EI)对于C₂₂H₂₂F₃N₃O₃(M⁺)：计算值434.1686，实测值434.1692.

5-(3-(1-(2-羟基乙基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-异丙氧基苄腈

在0℃下向化合物261(130mg，0.360mmol)在CH₂Cl₂中的搅拌溶液中加入吡啶(30μl，0.378mmol)和亚硫酰二氯(27μl，0.378mmol)，将反应物在室温下搅拌1h，并减压浓缩。将粗制产物在DMF(2ml)中稀释并在0℃下加入DIPEA(328μl，1.889mmol)和乙醇胺(114μl，1.889mmol)。将反应物在60℃下搅拌过夜。将反应混合物倾倒入水(100ml)中并用乙酸乙酯(20ml×3)萃取。将有机相经硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗制产物使用CH₂Cl₂∶MeOH(9∶1)通过柱色谱法纯化得到23％(34mg)的为浅褐色固体的产物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃-CH₃OD)：δ8.33(d，J＝2.1Hz，1H)，8.26(dd，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz，1H)，7.99(d，J＝7.5(d，J＝7.5Hz，1H)，7.47(d，J＝7.5Hz，1H)，7.33(t，J＝7.5Hz，1H)，7.07(d，J＝9.0Hz，1H)，4.74(t，J＝6.0Hz，1H)，4.27(t，J＝6.6Hz，1H)，3.62(q，J＝6.0Hz，2H)，3.37-3.32(m，1H)，3.18-3.10(m，1H)，2.79(t，5.1Hz，2H)，2.48-2.37(m，1H)，1.92-1.85(m，1H)，1.40(d，J＝6.0Hz，6H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃-CH₃OD)：δ172.73，168.58，162.49，145.45，143.33，133.74，133.71，127.85，126.69，126.58，122.81，116.40，115.00，113.31，103.33，72.46，62.30，60.54，32.15，31.51，21.35.MS(EI)m/z 405(M⁺)，HRMS(EI)对于C₂₃H₂₄N₄O₃(M⁺)：计算值405.1921，实测值405.1920.

4-(5-(4-乙氧基-3-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-醇

在微波瓶中，将4-乙氧基-3-硝基苯甲酸(200mg，0.947mmol)在DMF中的搅拌溶液用HOBt(167mg，1.231mmol)和EDCI(236mg，1.231mmol)在室温下处理。将反应物搅拌20min，然后加入单份的N′，1-二羟基-2，3-二氢-1H-茚-4-甲脒(200mg，1.04mmol)。将反应物在室温下另外搅拌30min，然后在引发剂中加热至130℃持续35min。反应物使用NaCl饱和溶液稀释并用EtOAc萃取(80ml×3)。有机相经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。产物使用CH₂Cl₂∶MeOH(9∶1)通过柱色谱法纯化得到作为淡黄色固体的产物，收率为40％(150mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃-CH₃OD)：δ8.03(d，J＝1.2Hz，1H)，7.73(dd，J1＝1.5Hz，J2＝8.7Hz，1H)，7.46(d，J＝7.5Hz，1H)，6.97(d，J＝7.2Hz，1H)，6.79(t，J＝7.5Hz，1H)，6.67(d，J＝8.7Hz，1H)，4.65(t，J＝6.0Hz，1H)，3.70(q，J＝6.9Hz，2H)，2.87-2.79(m，1H)，2.60-2.49(m，1H)，1.96-1.90(m，1H)，1.43-1.36(m，1H)，0.91(t，J＝6.9Hz，3H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃-CH₃OD)：δ177.85，168.55，156.35，154.87，146.33，142.70，139.50，133.09，128.02，126.86，125.14，122.43，115.87，114.54，74.97，65.63，34.68，30.80，13.82.MS(EI)m/z 368(M⁺)，HRMS(EI)对于C₁₉H₁₇N₃O₅(M⁺)：计算值368.1241，实测值368.1242.

如下面所示已经制备和评价作为关于化合物编号1-271的具体实施方案显示的其他示例性化合物。

表1：所选化合物的生物学数据

262	87.2	3.32	＜0.5	NA
					263	75.4	4.81	10	NA
264	75.4	4.50	8	NA

265	99.2	3.44	＜0.5	NA
					266	64.8	2.33	224	NA
267	67.6	2.86	2800	NA
					268	52.4	3.42	10.7	NA
269	53.4	3.77	112	NA
					270	74.8	3.95	2.5	NA
271	86.9	3.77	＜0.5	NA

使用本文提供的合成步骤，制备本发明的任何化合物是普通技术人员所力所能及的。使用普通技术人员的知识结合上面引用的参考文献和用于评价S1P1抑制性生物活性的方法，本领域普通技术人员可以评价如此制备的任何化合物在抑制S1P1中的有效性，在其它受体亚型诸如S1P3的存在下选择性地抑制S1P1的有效性，以及在指示体内S1P1抑制的基于细胞的生物测定中的有效性。因此，下面提供的权利要求的全部范围由本文的公开内容来实现。

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Claims

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体、水合物或溶剂合物：

其中

J在每次出现时独立地为F、Cl、Br、I、OR′、OC(O)N(R′)₂、CN、CF₃、OCF₃、CHF₂、NO₂、R′、O、S、C(O)、S(O)、亚甲二氧基、亚乙二氧基、N(R′)₂、N(R′)CH₂CH₂OR′、SR′、SOR′、SO₂R′、SO₂N(R′)₂、SO₃R′、C(O)R′、C(O)C(O)R′、C(O)CH₂C(O)R′、C(S)R′、C(O)OR′、OC(O)R′、OC(O)OR′、C(O)N(R′)₂、OC(O)N(R′)₂、C(S)N(R′)₂、(CH₂)_0-2NHC(O)R′、(CH₂)_0-2N(R′)₂、(CH₂)_0-2N(R′)N(R′)₂、N(R′)N(R′)C(O)R′、N(R′)N(R′)C(O)OR′、N(R′)N(R′)CON(R′)₂、N(R′)SO₂R′、N(R′)SO₂N(R′)₂、N(R′)C(O)OR′、N(R′)C(O)R′、N(R′)N(R′)、N(R′)C(S)R′、N(R′)C(O)N(R′)₂、N(R′)C(S)N(R′)₂、N(COR′)COR′、N(OR′)R′、C(＝NH)N(R′)₂、C(O)N(OR′)R′或C(＝NOR′)R′，其中两个J基团一起可以形成环；其中R′在每次出现时独立地为氢或烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任一个烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基被0-3个J取代；或其中两个R′基团与它们键合的氮原子或两个相邻的氮原子可以一起形成被0-3个J取代的(C₃-C₈)杂环基；其任选地还包含1-3个另外的选自由O、N、S、S(O)和S(O)₂组成的组的杂原子；

R⁵为单环或二环环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；它们每一个均被0-5个J取代，其中任一个环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可以与一个或多个另外的环烷基、芳基、杂环基、杂芳基环稠合、桥连或处于螺构型，它们中的任一个可以是单环的、二环的或多环的、饱和的、部分不饱和的或芳族的，并且它们中的任一个被0-5个J取代；

并且

条件是适用(i)、(ii)、(iii)或(iv)：

条件是当R⁵为a-xvii或a-xix时，L²为键或(CHR′)_n；

(ii)L¹和L²各自独立地为键或(CHR′)_n；R⁵为任选地被0-3个J¹取代的6元杂芳基环系部分，其中J¹为OR′、CF₃、Cl、Br、F、CN、O(C₁-C₆)烷氧基、O(C₁-C₆)环烷氧基、烷基、或N(R′)₂，并且其中所述6元杂芳基环系部分为b-i至b-xiii中任一个，其中波形线表示连接点：

或

(iv)L¹为键或(CHR′)_n，且L²为键或(CHR′)_n或被0-5个J取代的苯基；并且R⁵和R⁶独立地选自苯基或杂芳基，它们各自任选地被0-5个J取代；条件是如果L²为键并且R⁵和R⁶均为苯基，则R⁵被4-CN、3-烷基-NHR’、3-烷基-OR′、4-烷基-OR′或2，3-二烷基中的至少一个取代，并且R⁶至少被4-OR′取代；

条件是当适用(ii)、(iii)或(iv)时，式(I)化合物不是下列之一：

2.权利要求1所述的化合物，其中L²为键。

3.权利要求1所述的化合物，其中A¹和A³为N且A²为O。

4.权利要求1所述的化合物，其中A²和A³为N且A¹为O，或其中A¹和A²为N且A³为O。

5.权利要求1所述的化合物，其中A¹和A²为N且A³为NR。

6.权利要求1所述的化合物，其中A¹为C，A²为N且A³为O。

7.权利要求1所述的化合物，其中A¹为O，A²为N且A³为C。

8.权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中L¹和L²各自独立地为键或(CHR′)_n，并且R⁵或R⁶或两者包含杂芳环。

9.权利要求8所述的化合物，其中R⁵或R⁶的至少一个杂芳环为吡啶基或吡啶基N-氧化物、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、哌啶基、喹啉基或异喹啉基；其中任一杂芳基被0-5个J取代。

10.权利要求9所述的化合物，其中任一杂芳基被0-5个R′、F、Cl、Br、I、OR′、CF₃、OCF₃、CHF₂、或SO₂N(R′)₂取代。

11.权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中L¹和L²各自独立地为键或(CHR′)_n，并且R⁵或R⁶或两者包含二环碳环，其中所述二环碳环被0-5个J取代。

12.权利要求11所述的化合物，其中任一个二环碳环被0-5个R′、F、Cl、Br、I、OR′、CF₃、OCF₃、CHF₂、或SO₂N(R′)₂取代。

13.权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中L¹为键且R⁵为被0-5个J取代的二环环系部分，其中所述二环环系部分是a-i至a-xxviii中的任一个，其中波形线表示连接点：

其中所述二环环系部分中的任一个被0-5个J取代。

14.权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中L¹和L²各自为键；R⁵为被0-3个J¹取代的6元杂芳基环系部分；其中J¹选自由OR′、CF₃、Cl、Br、F、CN、O(C₁-C₆)烷氧基、O(C₁-C₆)环烷氧基、烷基、N(R′)₂组成的组；并且其中R⁵的任选取代的6元杂芳基环系部分为b-i至b-xiii中的任一个：

其中每一个6元杂芳基环系部分被0-3个J¹取代。

15.权利要求1或3-7中任一项所述的化合物，其中L¹为键，且L²为c-i或c-ii，其中波形线表示连接点：

其中c-i和c-ii进一步被0-2个J取代。

16.权利要求1或3-7中任一项所述的化合物，其中L¹为键，且L²为键或为被0-5个J取代的苯基；并且R⁵和R⁶独立地选自苯基或杂芳基，它们各自被0-5个J取代；条件是如果L²为键并且R⁵和R⁶两者均为苯基时，则R⁵被4-CN、3-烷基-N(R′)₂、3-烷基-OR′、4-烷基-OR′或2，3-二烷基中的至少一个取代，并且R⁶至少被4-OR′取代。

17.根据权利要求13所述的化合物，其中所述任选取代的二环环系部分为a-i至a-viii中的任一个，

其中所述二环环系部分中的任一个被0-5个J取代。

18.根据权利要求17所述的化合物，其具有进一步被0-5个J取代的式I-B：

I-B。

19.根据权利要求18所述的化合物，其具有进一步被0-5个J取代的式I-C：

20.根据权利要求19所述的化合物，其具有式I-D并且进一步被0-5个J取代，并且其中R⁷和R⁸各自独立地为H、OR′、OC(O)N(R′)₂、N(R′)N(R′)₂、N(R′)CH₂CH₂OR′、CN、CHF₂、CF₃、OCF₃、NO₂、R′、＝O、＝S、C(O)、S(O)、N(R′)₂、SR′、SOR′、SO₂R′、SO₂N(R′)₂、SO₃R′、或C(O)R′，或R⁷和R⁸一起为＝O、＝NR′、或＝N(R′)CH₂CH₂OR′

21.根据权利要求20所述的化合物，其中所述化合物具有式I-F

其中

R⁷和R⁸各自独立地选自H、OR″、N(R″)₂，和SR″，其中

R″为氢或烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任一所述烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基被0-3个J取代；

X为F、Cl、Br、I、CHF₂、CN、CF₃、NO₂或OR′；

Y为氢或烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任一所述烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基被0-3个J取代。

22.根据权利要求19所述的化合物，其中所述化合物是下列中的任一种：

23.根据权利要求13所述的化合物，其中所述二环环系部分为a-ix至a-xv中的任一个：

其中所述二环环系部分中的任一个被0-5个J取代。

24.根据权利要求23所述的化合物，其中所述化合物为下列中的任一个：

25.根据权利要求13所述的化合物，其中所述任选取代的二环环系部分为a-xvi至a-xxv中的任一个：

其中所述二环环系部分中的任一个被0-5个J取代。

26.根据权利要求25所述的化合物，其中所述化合物为下列中的任一个：

27.根据权利要求14所述的化合物，其中R⁵的任选取代的6元杂芳基环系部分为b-i至b-v中的任一个，

其中所述6元杂芳基环系部分中的任一个被0-3个J¹取代。

28.根据权利要求27所述的化合物，其中所述化合物是下列中的任一种：

29.根据权利要求15所述的化合物，其中所述化合物是下列中的任一种：

30.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是下列中的任一种：

31.根据权利要求30所述的化合物，其中所述化合物是下列中的任一种：

32.权利要求30所述的化合物，其中所述化合物是下列中的任一种：

33.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物和合适的赋形剂。

34.一种药物组合，其包含权利要求1所述的化合物和第二种药物。

35.权利要求34所述的组合，其中所述第二种药物在医学上指示用于治疗多发性硬化、移植排斥或成人呼吸窘迫综合征。

36.化合物在制备适于治疗病症或不良状况的药物中的应用，在所述病症或不良状况中在医学上需要亚型1鞘氨醇-1-磷酸酯受体的活化或抑制，所述化合物包括式(II)化合物或其药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体、水合物或溶剂合物：

其中

并且

条件是适用(i)、(ii)、(iii)或(iv)：

(i)L¹为键或(CHR′)_n，并且R⁵为二环环系部分，其任选地被0-5个J取代，其中所述二环环系部分是a-i至a-xxviii中的任一个，其中波形线表示连接点：

条件是当R⁵为a-xvii或a-xix时，L²为键或(CHR′)_n；

或

条件是当适用(ii)、(iii)或(iv)时，式(I)化合物不是下列之一：

37.权利要求36所述的应用，其中L²为键。

38.权利要求36所述的应用，其中A¹和A³为N且A²为O。

39.权利要求36所述的应用，其中A²和A³为N且A¹为O，或其中A¹和A²为N且A³为O。

40.权利要求36所述的应用，其中A¹和A²为N且A³为NR。

41.权利要求36所述的应用，其中A¹为C，A²为N且A³为O。

42.权利要求36所述的应用，其中A¹为O，A²为N且A³为C。

43.权利要求36-42中任一项所述的应用，其中L¹和L²各自独立地为键或(CHR′)_n，并且R⁵或R⁶或两者包含杂芳环。

44.权利要求43所述的应用，其中R⁵或R⁶的至少一个杂芳环为吡啶基或吡啶基N-氧化物、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、哌啶基、喹啉基或异喹啉基；其中任一杂芳基被0-5个J取代。

45.权利要求44所述的应用，其中任一杂芳基被0-5个R′、F、Cl、Br、I、OR′、CF₃、OCF₃、CHF₂、或SO₂N(R′)₂取代。

46.权利要求36-42中任一项所述的应用，其中L¹和L²各自独立地为键或(CHR′)_n，并且R⁵或R⁶或两者包含二环碳环，其中所述二环碳环被0-5个J取代。

47.权利要求46所述的应用，其中任一个二环碳环被0-5个R′、F、Cl、Br、I、OR′、CF₃、OCF₃、CHF₂、或SO₂N(R′)₂取代。

48.权利要求36-42中任一项所述的应用，其中L¹为键且R⁵为被0-5个J取代的二环环系部分，其中所述二环环系部分是a-i至a-xxviii中的任一个，其中波形线表示连接点：

其中所述二环环系部分中的任一个被0-5个J取代。

49.权利要求36-42中任一项所述的应用，其中L¹和L²各自为键；R⁵为被0-3个J¹取代的6元杂芳基环系部分；其中J¹选自由OR′、CF₃、Cl、Br、F、CN、O(C₁-C₆)烷氧基、O(C₁-C₆)环烷氧基、烷基、N(R′)₂组成的组；并且其中R⁵的任选取代的6元杂芳基环系部分为b-i至b-xiii中的任一个：

其中每一个6元杂芳基环系部分被0-3个J¹取代。

50.权利要求36或38-42中任一项所述的应用，其中L¹为键，且L²为c-i或c-ii，其中波形线表示连接点：

其中c-i和c-ii进一步被0-2个J取代。

51.权利要求36或38-42中任一项所述的应用，其中L¹为键，且L²为键或为被0-5个J取代的苯基；并且R⁵和R⁶独立地选自苯基或杂芳基，它们各自被0-5个J取代；条件是如果L²为键并且R⁵和R⁶两者均为苯基时，则R⁵被4-CN、3-烷基-N(R′)₂、3-烷基-OR′、4-烷基-OR′或2，3-二烷基中的至少一个取代，并且R⁶至少被4-OR′取代。

52.根据权利要求48所述的应用，其中所述任选取代的二环环系部分为a-i至a-viii中的任一个，

其中所述二环环系部分中的任一个被0-5个J取代。

53.根据权利要求42所述的应用，其具有进一步被0-5个J取代的式I-B：

54.根据权利要求53所述的应用，其具有进一步被0-5个J取代的式I-C：

55.根据权利要求54所述的应用，其具有式I-D并且进一步被0-5个J取代，并且其中R⁷和R⁸各自独立地为H、OR′、OC(O)N(R′)₂、N(R′)N(R′)₂、N(R′)CH₂CH₂OR′、CN、CHF₂、CF₃、OCF₃、NO₂、R′、＝O、＝S、C(O)、S(O)、N(R′)₂、SR′、SOR′、SO₂R′、SO₂N(R′)₂、SO₃R′、或C(O)R′，或R⁷和R⁸一起为＝O、＝NR′、或＝N(R′)CH₂CH₂OR′

I-D。

56.根据权利要求55所述的应用，其中所述化合物具有式I-F

其中

R⁷和R⁸各自独立地选自H、OR″、N(R″)₂，和SR″，其中

X为F、Cl、Br、I、CHF₂、CN、CF₃、NO₂或OR′；

57.根据权利要求36所述的应用，其中所述化合物是下列中的任一种：

58.一种活化、激动、抑制或拮抗亚型1鞘氨醇-1-磷酸酯受体的方法，所述方法包括使所述亚型1受体与有效量的式(II)化合物或其药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体、水合物或溶剂合物接触：

其中

并且

条件是适用(i)、(ii)、(iii)或(iv)：

或

条件是当适用(ii)、(iii)或(iv)时，式(I)化合物不是下列之一：

59.权利要求58所述的方法，其中L²为键。

60.权利要求58所述的方法，其中A¹和A³为N且A²为O。

61.权利要求58所述的方法，其中A²和A³为N且A¹为O，或其中A¹和A²为N且A³为O。

62.权利要求58所述的方法，其中A¹和A²为N且A³为NR。

63.权利要求58所述的方法，其中A¹为C，A²为N且A³为O。

64.权利要求58所述的方法，其中A¹为O，A²为N且A³为C。

65.权利要求58-64中任一项所述的方法，其中L¹和L²各自独立地为键或(CHR′)_n，并且R⁵或R⁶或两者包含杂芳环。

66.权利要求65所述的方法，其中R⁵或R⁶的至少一个杂芳环为吡啶基或吡啶基N-氧化物、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、哌啶基、喹啉基或异喹啉基；其中任一杂芳基被0-5个J取代。

67.权利要求66所述的方法，其中任一杂芳基被0-5个R′、F、Cl、Br、I、OR′、CF₃、OCF₃、CHF₂、或SO₂N(R′)₂取代。

68.权利要求58-64中任一项所述的方法，其中L¹和L²各自独立地为键或(CHR′)_n，并且R⁵或R⁶或两者包含二环碳环，其中所述二环碳环被0-5个J取代。

69.权利要求68所述的方法，其中任一个二环碳环被0-5个R′、F、Cl、Br、I、OR′、CF₃、OCF₃、CHF₂、或SO₂N(R′)₂取代。

70.权利要求58-64中任一项所述的化合物，其中L¹为键且R⁵为被0-5个J取代的二环环系部分，所述二环环系部分是a-i至a-xxviii中的任一个，其中波形线表示连接点：

其中所述二环环系部分中的任一个被0-5个J取代。

71.权利要求58-64中任一项所述的方法，其中L¹和L²各自为键；R⁵为被0-3个J¹取代的6元杂芳基环系部分；其中J¹选自由OR′、CF₃、Cl、Br、F、CN、O(C₁-C₆)烷氧基、O(C₁-C₆)环烷氧基、烷基、N(R′)₂组成的组；并且其中R⁵的任选取代的6元杂芳基环系部分为b-i至b-xiii中的任一个：

其中每一个6元杂芳基环系部分被0-3个J¹取代。

72.权利要求58或60-64中任一项所述的化合物，其中L¹为键，且L²为c-i或c-ii，其中波形线表示连接点：

其中c-i和c-ii进一步被0-2个J取代。

73.权利要求58或60-64中任一项所述的化合物，其中L¹为键，且L²为键或为被0-5个J取代的苯基；并且R⁵和R⁶独立地选自苯基或杂芳基，它们各自被0-5个J取代；条件是如果L²为键并且R⁵和R⁶均为苯基时，则R⁵被4-CN、3-烷基-N(R′)₂、3-烷基-OR′、4-烷基-OR′或2，3-二烷基中的至少一个取代，并且R⁶至少被4-OR′取代。

74.根据权利要求70所述的化合物，其中所述任选取代的二环环系部分为a-i至a-viii中的任一个，

其中所述二环环系部分中的任一个被0-5个J取代。

75.根据权利要求74所述的化合物，其具有进一步被0-5个J取代的式I-B：

76.根据权利要求75所述的化合物，其具有进一步被0-5个J取代的式I-C：

77.根据权利要求76所述的化合物，其具有式I-D并且进一步被0-5个J取代，并且其中R⁷和R⁸各自独立地为H、OR′、OC(O)N(R′)₂、N(R′)N(R′)₂、N(R′)CH₂CH₂OR′、CN、CHF₂、CF₃、OCF₃、NO₂、R′、＝O、＝S、C(O)、S(O)、N(R′)₂、SR′、SOR′、SO₂R′、SO₂N(R′)₂、SO₃R′、或C(O)R′，或R⁷和R⁸一起为＝O、＝NR′、或＝N(R′)CH₂CH₂OR′