CN103159733B - 具有ndm-1抑制活性的噻吩甲酰胺类化合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一类噻吩甲酰胺类化合物，该类化合物具有下列通式：其中，R₁选自氢、烷基、或卤素；且R₂选自C_5-10芳烷基、C_5-10芳烷基-C_1-4烷基、5-6元杂环基、或5-6元杂环基-C_1-4烷基，所述芳烷基或所述杂环基是未取代的或任选被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、或卤代C_1-4烷基。该类化合物具有良好的抑制NDM-1活性的作用。

Description

具有NDM-1抑制活性的噻吩甲酰胺类化合物

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体而言，涉及噻吩甲酰胺类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

抗生素是由某些微生物在生活过程中产生的，对某些其它病原微生物具有抑制或杀灭作用的一类化学物质，它也是人类抵御细菌感染类疾病的主要武器。然而，2010年8月，著名医学杂志《柳叶刀》报道了一例对所有β-内酰胺类抗生素耐药、对环丙沙星也不敏感、仅对粘菌素敏感的病例，深入研究发现其携带肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae)编码的一种新型金属β-内酰胺酶，并根据患者可能感染地点(印度新德里)将这种酶命名为新德里金属β-内酰胺酶(NDM-1，NewDelhimetallo-β-lactamase-1)。这种酶能存在于大肠杆菌的DNA中从而使其产生广泛的抗药性，人被感染后很难治愈甚至死亡。在现在抗生素被滥用的情况下，是非常危险的一种超级细菌。

根据上述研究结果，英国、印度等国研究人员在印度、巴基斯坦、英国等开展了较大范围的流行病学调查，产NDM-1肠杆菌科细菌占所检测细菌的1.2％-13％，主要菌种为大肠埃希菌(Escherichiacoli)和肺炎克雷伯菌，其它细菌还有阴沟肠杆菌(Enterobactercloacae)、变形杆菌(Proteusspecies)、弗劳地枸橼酸菌(Citrobacterfreundii)、产酸克雷伯菌(Klebsiellaoxytoca)、摩根摩根菌(Morganellamorganii)、普罗威登菌(ProvidenciaEwing)等；这些细菌主要引起尿路、血流、伤口、肺部和导管相关感染等。不到一个月的时间内，在美国、加拿大、日本、韩国、澳大利亚、比利时以及我国大陆、香港、台湾地区等都已经有感染病例报道。

由于产NDM-1细菌的蔓延十分迅速，有关产NDM-1细菌感染治疗的临床和基础研究还较少。目前已经阐明NDM-1属于B类β-内酰胺酶超家族中的一员，在其活性部位结合有锌离子，因此又称为金属β-内酰胺酶。其水解底物包括青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类等，表现为产酶细菌对这些药物广泛耐药。与之前发现的其他B类β-内酰胺酶相比，NDM-1具有能够水解几乎所有的β-内酰胺类抗生素，且耐受大多数β-内酰胺酶抑制剂等特点。NDM-1的存在是导致NDM-1超级细菌几乎对所有β-内酰胺抗菌药物耐药的分子基础，同时由于细菌具有其它耐药机制，对氨基糖苷类、喹诺酮类等也多耐药，目前只对多粘菌素和替加环素具有较高体外敏感性。

NDM-1能轻易地从一种细菌跳到另一种上面，科学家忧虑NDM-1跟危险性病毒结合，变成无法医治的人传人病毒，并且NDM-1是一种多重抗药性细菌，一旦在全球散播，抗生素作废的时期将拉开序幕，因此开发能够抑制产NDM-1耐药细菌的活性的药物迫在眉睫。

发明内容

因此，为了制备能够抑制NDM-1活性的药物，本发明提供了一类噻吩甲酰胺类化合物，该类化合物具有下列通式：

其中，R₁选自氢、C_1-6烷基、或卤素；和

R₂选自C_5-10芳烷基、C_5-10芳烷基-C_1-4烷基、5-6元杂环基、5-6元杂环基-C_1-4烷基，所述芳烷基或所述杂环基是未取代的或任选被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷基。

本发明所述“C_1-6烷基”是指直链或者支链的含有1-6个碳原子的烷基，优选含有1-4个碳原子，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。在一个具体实施例中，C_1-6烷基选自甲基。

本文所述“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴或碘。

本发明所述“C_5-10芳烷基”是指单环或双环的、含有5-10个碳原子的芳环烷基，优选含有6-10个碳原子，例如苯基、萘基等。在一个具体实施例中，C_5-10芳烷基选自苯基。

本发明所述“C_1-4烷基”是指直链或者支链的含有1-4个碳原子的烷基，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。在一个具体实施例中，C_1-4烷基选自甲基。

本发明所述“C_5-10芳烷基-C_1-4烷基”通过C_1-4烷基与母核相连，例如苄基、2-苯乙基、3-苯丙基等。在一个具体实施例中，C_5-10芳烷基-C_1-4烷基选自苄基。

本发明所述“芳烷基”是指C_5-10芳烷基或C_5-10芳烷基-C_1-4烷基中的芳烷基。

本发明所述“5-6元杂环基”是指含有至少一个选自氮、氧、或硫的杂原子的饱和的、部分饱和的、或不饱和的5-6元单环基团，包括呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、吡咯基、吡咯烷基、二氢吡咯基、噻吩基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基、1，2，4-恶二唑基、1，3，4-恶二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、四氢噻唑基、四氢异噻唑基、四氢恶唑基、四氢异恶唑基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、嘧啶基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、二氢哒嗪基、四氢哒嗪基等。在一个具体实施例中，5-6元杂环基选自二氢呋喃基。

本发明所述“5-6元杂环基-C_1-4烷基”是指5-6元杂环基通过C_1-4烷基与母核相连，例如二氢呋喃基-亚甲基、二氢吡喃基-乙基、哌啶基-丙基、吡啶基-亚甲基等。在一个具体实施例中，5-6元杂环基-C_1-4烷基选自二氢呋喃基-亚甲基。

本发明所述杂环基是指5-6元杂环基或5-6元杂环基-C_1-4烷基中的杂环基。

本发明所述“C_1-4烷氧基”是通过氧键合连接的C₁-C₄烷基，其实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等。

本发明所述“卤代C_1-4烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的C_1-4烷基，实例包括氯甲基、三氟甲基、氯代乙基、2-氯代丙基、2，2，2-三氟乙基等。

本发明所述的噻吩甲酰胺类化合物，优选选自以下化合物：

本发明还提供了所述噻吩甲酰胺类化合物在制备抑制耐药细菌活性的药物中的应用，所述噻吩甲酰胺类化合物优选是化合物1-5。所述耐药细菌是指对于几乎所有的β-内酰胺类抗菌药物具有耐药性，同时对氨基糖苷类、喹诺酮类抗菌药物也多具有耐药性的细菌。

本发明还提供了所述噻吩甲酰胺类化合物在制备抑制产新德里金属β-内酰胺酶(NDM-1)耐药细菌活性的药物中的应用，所述噻吩甲酰胺类化合物优选是化合物1-5。产NDM-1耐药细菌包括但不限于大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、变形杆菌、弗劳地枸橼酸菌、产酸克雷伯菌、摩根摩根菌、普罗威登菌等。

本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含所述噻吩甲酰胺类化合物中的至少一种，所述噻吩甲酰胺类化合物优选是化合物1-5。本发明所述药物组合物还可以包括一种或多种β-内酰胺类抗生素。所述β-内酰胺类抗生素选自青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类和碳青霉烯类抗生素中的一种或多种。

此外，本发明药物组合物还可以包含一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。术语“药学上可接受的”是指当给药至动物例如哺乳动物(例如人类)时生理学上可耐受且通常不会产生过敏或类似的不良反应(例如头晕等)的添加剂或组合物。药物载体和赋形剂可以包括但不限于稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、甘露糖和/或甘油；润滑剂；聚乙二醇；粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；并且，如果需要的话，还包括崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其盐如海藻酸钠；和/或吸附剂、着色剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂和甜味剂。

以所述噻吩甲酰胺类化合物单独或者与β-内酰胺类抗生素联用作为活性，与药学上可接受的赋形剂或载体混合后，按相应的常规药物制备方法，可以制备本发明所述药物组合物。例如，与在口服制剂中可以被接受的崩解剂、赋形剂、润滑剂、粘合剂、填充剂等常用辅助添加成分混合后，按常规的操作方法和过程，可以制成为片剂、丸剂、胶囊剂或多种相应的缓释剂、控释剂等固体口服制剂形式的药物；与常规的增溶剂、乳化剂、润湿剂、起泡剂或消泡剂等表面活性剂、稀释剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂、增稠剂等混合后，按相应的常规方法，可以制备成为合剂、糖浆、口服液等液体制剂形式的口服药物；与常规的悬浮剂、稳定剂、分散剂或调节溶液渗透压剂混合，按相应的常规方法，配制成注射液。

经活性测试证明，本发明所述噻吩甲酰胺类化合物对NDM-1具有良好的抑制作用。本发明所述噻吩甲酰胺类化合物单用或者与β-内酰胺类抗生素联用可以通过抑制NDM-1活性，减少甚至消除NDM-1对β-内酰胺类抗生素的水解，缓解NDM-1引起的耐药性，进一步提高抗生素疗效，从而能够治疗由NDM-1引起的耐药细菌感染，具有良好的药物应用前景。

附图说明

图1示出了药筛酶活体系底物亚安培南一水合物的化学结构式及其与NDM-1的作用位点。

图2示出了底物亚安培南一水合物反应前后全波长扫描的紫外吸收光谱图的比较结果。

图3示出了根据实施例1所述的N-(4-溴-3-氟苯基)-2-噻吩甲酰胺的NDM-1剩余活性分数对化合物浓度对数的抑制IC₅₀曲线图。

具体实施方式

下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。

木发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，特别提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。本文所用的缩略语通常为本领域技术人员所熟知的，或者可以是根据基础知识易于理解的。

制备本发明所述噻吩甲酰胺类化合物的方法，流程图如下所示：

首先是2-噻吩甲酸类化合物(i)与氯化亚砜反应，生成噻吩-2-酰氯类化合物(ii)，化合物(ii)与胺化合物(iia)在有机碱如三乙胺的存在下反应生成本发明所述式(I)化合物。其中各个化合物结构式中的R₁和R₂均如上面对式(I)所定义的。

在本发明化合物的制备中所采用的起始原料是已知的、能够根据已知方法制备的或者可商购获得的。

中间体和终产物都可以根据常规方法进行后处理和/或纯化，所述常规方法包括调节pH、萃取、过滤、干燥、浓缩、色谱法、研磨、结晶等。

另外，本发明化合物还可以通过本领域已知的各种方法或者本文所述方法的变通方法进行制备。

下列实施例仅用于举例说明本发明，对本发明没有任何限制。

实施例1N-(4-溴-3-氟苯基)-2-噻吩甲酰胺的制备

将2-噻吩甲酸(8mmol，1.025g)置入100ml烧瓶中，加入氯化亚砜(28mmol，3.331g)，回流30min，将混合物用旋转蒸发仪(上海亚荣)减压蒸除氯化亚砜。然后将剩余物置于冰浴中，将溶于15ml二氯甲烷中的3-氟-4-溴苯胺(16mmol，3.04g)和三乙胺(10mmol，1.012g)，缓慢加入到剩余物中，回流1h。用饱和NaHCO₃洗涤反应液，分离出水相，直至水相pH约等于8，然后将有机相用10ml水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，将滤液浓缩至干，将残渣用乙醇重结晶，得到标题化合物2.08g，收率为87％。该化合物为灰白色粉末，其鉴定数据如下所示：M.P.：172.7-128.3℃；ESI-MSm/z：300.14([M+H⁺])；¹HNMR(600MHz，DMSO-d₆，δppm)：10.50(s，1H)，8.03(d，J＝2.4Hz，1H)，7.91(d，J＝3.6Hz，1H)，7.88(dd，J＝2.4，11.4Hz，1H)，7.68(t，J＝8.4Hz，1H)，7.52(dd，J＝2.4，12.0Hz，1H)，7.25(dd，J＝1.2，3.6Hz，1H)；¹³CNMR(150MHz，CDCl₃，δppm)：165.6，161.8，139.4，136.5，133.4，131.9，130.3，129.0，117.5，165.6，133.4。

实施例2N-(3-氟苄基)-2-噻吩甲酰胺的制备

用3-氟苄胺替换实施例1中的3-氟-4-溴苯胺，采用与实施例1相同的方法，制备该化合物，收率为87％。该化合物为白色粉末，其鉴定数据如下所示：M.P.：100.0-101.0℃；ESI-MSm/z：236.22([M+H⁺])；¹HNMR(600MHz，CDCl₃，δppm)：7.60(s，1H)，7.46(s，1H)，7.27-7.18(m，2H)，7.02(m，3H)，6.91(m，1H)，4.52(s，2H)；¹³CNMR(150MHz，CDCl₃)：163.8，162.1，140.9，138.7，136.1，135.6，131.9，130.2，128.8，127.7，127.8，114.4，43.3。

实施例3

N-((2，5-二甲氧基-2，5-二氢呋喃-2-基)甲基)-2-噻吩甲酰胺的制备

用2，5-二甲氧基-2-糠胺替换实施例1中的3-氟-4-溴苯胺，采用与实施例1相同的方法，制备该化合物，收率为85％。该化合物为深褐色粉末，其鉴定数据如下所示：M.P.：137-139℃；ESI-MSm/z：270.21([M+H⁺])；¹HNMR(600MHz，CDCl₃，δppm)：9.67(s，1H)，7.47(dd，J＝1.2，4.2Hz，1H)，7.43(dd，J＝1.2，5.4Hz，1H)，7.03(dd，J＝3.6，4.8Hz，1H)，6.91(d，J＝3.0Hz，1H)，6.82-6.77(m，2H)，4.57(d，J＝6.0Hz，2H)，3.51(s，3H)，3.27(s，3H)；¹³CNMR(150MHz，CDCl₃)：161.3，137.5，136.7，133.9，131.9，130.3，129.0，118.1，107.3，55.2，52.0，51.0。

实施例4N-(2，5-二甲氧基苄基)-2-噻吩甲酰胺的制备

用2，5-二甲氧苄胺替换实施例1中的3-氟-4-溴苯胺，采用与实施例1相同的方法，制备该化合物，收率为81％。该化合物为白色粉末，其鉴定数据如下所示：M.P.：127.7-128.3℃；ESI-MSm/z：278.26([M+H⁺])；1HNMR(600MHz，CDCl₃，δppm)：7.47(dd，J＝1.2，4.2Hz，1H)，7.43(dd，J＝1.2，5.4Hz，1H)，7.03(dd，J＝3.6，4.8Hz，1H)，6.91(d，J＝3.0Hz，1H)，6.82-6.77(m，2H)，6.63(bs，1H)，4.58(d，J＝6.0Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.74(s，3H)；¹³CNMR(150MHz，CDCl₃)：161.6，153.6，151.8，139.2，129.7，127.9127.6，127.0，115.9，113.3，111.4，58.4，55.9，55.7，39.9。

实施例5N-(2，5-二甲氧苄基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺的制备

用5-甲基-2噻吩甲酸替换实施例1中的2-噻吩甲酸，用2，5-二甲氧苄胺替换实施例1中的3-氟-4-溴苯胺，采用与实施例1相同的方法，制备该化合物，收率为81％。该化合物为褐色粉末，其鉴定数据如下所示：M.P.：93.6-95℃；ESI-MSm/z：292.28([M+H⁺])；¹HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)：7.29(d，J＝4.4Hz，1H)，6.91(d，J＝2.8Hz，1H)，6.82-6.69(m，2H)，6.70(d，J＝3.2Hz，1H)，6.45(bs，1H)，4.56(d，J＝6.0Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.75(s，3H)，2.49(s，3H)；¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)：161.6，153.6，151.8，144.9，136.4，128.3，127.2，125.9，115.8，113.3，111.4，58.4，55.9，55.7，39.8。

药理活性测试方法

本发明的活性测试方法以亚胺培南一水合物作为NDM-1的底物进行活性检测，亚胺培南一水合物的结构式见图1，其中表示NDM-1裂解底物的反应部位。其酶活机制是：底物亚胺培南一水合物的母核部分具有O＝C-N-C＝C共轭结构，表明底物可产生紫外吸收。由于NDM-1可以水解β-内酰胺环酰胺键，因此NDM-1与底物反应时可以水解底物的酰胺键，导致共轭结构被破坏，从而使紫外吸收消失。通过对比NDM-1与底物反应前后的全波长扫描紫外吸收光谱图发现，底物在300nm处有最强紫外吸收，见图2。如果化合物对NDM-1具有抑制作用，则阻止了NDM-1对底物的水解，导致底物的紫外吸收值降低减慢，由此可以判断化合物对NDM-1是否具有抑制效果，从而进行NDM-1抑制剂药物的筛选。

药理活性测试方法包括以下6个步骤：

步骤1.NDM-1底物储备液的制备

将亚胺培南一水合物(Imipenemmonohydrate，购自Sigma公司)溶于50mM4-羟乙基哌嗪乙磺酸(HEPES，购自BioBasic公司)中，配制成10mM的底物储备液备用。

步骤2.化合物的处理

将化合物在95％DMSO+5％ddH₂O(双蒸水)中溶解，配制成100mM浓度的溶液，然后将配制好的化合物溶液放置在1.5ml离心管中，于4℃下保存备用。

步骤3.NDM-1蛋白缓冲液的配制

将NDM-1(由本实验室MDC蛋白纯化组提供，制备方法参见YuGuo，JingWang等，AstructuralviewoftheantibioticdegradationenzymeNDM-1fromasuperbug.Protein&Cell，2011，2(5)：384-394)溶解在蛋白缓冲液(pH＝6.8)中，配制成50nM的NDM-1蛋白缓冲液，其中蛋白缓冲液含有50mMHEPES、5μMZnCl₂(购于BioBasic公司)、10μg/mlBSA(购于上海生工工程有限公司)。

步骤4.NDM-1药筛酶活体系的建立

NDM-1药筛酶活体系中包含的成分，其体积和浓度见表1。

表1NDM-1的药筛酶活体系

体系	体积	始浓度
			NDM-1	100μl	50nM
底物	50μl	600μM
			化合物	2μl	100mM
总计	152μl

检测体系设置阴性对照，阴性对照体系中加入2μl95％DMSO双蒸水溶液取代化合物，用于检测NDM-1的活性。

步骤5.化合物的初步筛选

向96微孔板中的每孔中加入100μl的浓度为50nM(终浓度为33nM)的NDM-1蛋白缓冲液。然后向每孔中加入2μl的浓度为100mM(终浓度为1.3mM)的化合物溶液。振荡，室温孵育1分钟后，每孔加入50μl的600μM(终浓度为200μM)的底物进行反应。每隔8秒用光谱扫描多功能读数仪(VarioskanFlash，Thermoscientific)检测一次，共测20次。

绘制曲线，取阴性对照曲线斜率的最大处值为V₀，化合物曲线斜率的最大处值为Vi，则NDM-1的剩余活性分数＝Vi/V₀。剩余活性分数越低，表示化合物对NDM-1的活性抑制越强。当NDM-1的剩余活性分数在0.2以内时，将进一步测定该化合物的IC₅₀值。

步骤6.化合物的IC₅₀值的测定

将原始浓度为100mM(终浓度为1.3mM)的化合物溶液用95％DMSO双蒸水溶液按1∶2(体积比)的比例进行等比稀释，共稀释11个浓度梯度。最终浓度依次为1316、658、329、164.5、82.2、41.1、20.6、10.3、5.1、2.6、1.3μM。接着进行化合物的IC₅₀值检测，向96微孔板中的每孔中加入100μl的浓度50nM(终浓度为33nM)的NDM-1蛋白缓冲液。然后向每孔中加入2μl的上面配置的11个浓度的化合物溶液。振荡，室温孵育1分钟后，每孔加入50μl的600μM(终浓度为200μM)的底物进行反应。每隔8秒用光谱扫描多功能读数仪检测一次，共测20次。然后绘制曲线，计算NDM-1的剩余活性分数。最后以化合物浓度对数(以10为底数)为横坐标，NDM-1的剩余活性分数为纵坐标绘制曲线。根据曲线，采用GraphPadPrismversion5.0软件(GraphPadsoftware公司)计算IC₅₀值。

采用上面所述的活性测试方法，测定实施例1-5中制得的化合物对NDM-1活性的抑制作用，以化合物浓度对数为横坐标，以NDM-1的剩余活性分数为纵坐标，绘制相应化合物的抑制IC₅₀曲线图，最后计算化合物的IC₅₀值。所得的试验数据见表2。并以实施例1化合物为代表，附上其的抑制IC₅₀曲线图，见图3。

综上所述，可以了解本发明涉及的噻吩甲酰胺类化合物具有良好的抑制NDM-1活性的作用。本领域普通技术人员应当理解，本发明涉及的化合物单独使用或者与β-内酰胺类抗生素联用，通过抑制NDM-1的活性，减少甚至消除NDM-1对β-内酰胺类抗生素的水解，解决NDM-1引起的耐药性，可以进一步地提高抗生素疗效，从而能够治疗由NDM-1引起的耐药细菌感染，具有良好的药物应用前景。

表2实施例1-5中制得的化合物对NDM-1的抑制IC₅₀值

编号	化合物	IC50值(μM)
			1	对照	--
2	实施例1	77.1
			3	实施例2	334.2
4	实施例3	277.7
			5	实施例4	112.8
6	实施例5	86.3

为了清楚和易于理解的目的，通过举例说明和实施例详细地描述了上述发明。可以在附随的权利要求的范围内进行改变和修改，这对本领域的技术人员来说是很明显的。因此，可以理解，上面的说明书旨在用于说明而不是用于限制。因此，本发明的范围不应参考上述说明书来确定，而应当参照下面所附权利要求以及这些权利要求所享有的等同原则所确定的全部范围确定。

Claims (6)

1.一种噻吩甲酰类化合物，选自以下化合物：

2.权利要求1所述的化合物在制备抑制耐药细菌活性的药物中的应用。

3.权利要求1所述的化合物在制备抑制产新德里金属β-内酰胺酶(NDM-1)耐药细菌活性的药物中的应用。

4.一种药物组合物，包含权利要求1所述的化合物中的一种或多种。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，还包含一种或多种β-内酰胺类抗生素。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述β-内酰胺类抗生素选自青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类和碳青霉烯类抗生素中的一种或多种。