CN101267815A - 金属-β-内酰胺酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了金属－β－内酰胺酶抑制剂，其可以抑制β－内酰胺抗生素失活并且恢复β－内酰胺抗生素的抗菌活性。具有通式(I)结构的马来酸衍生物具有金属－β－内酰胺酶抑制活性。本发明还公开了化合物(I)与β－内酰胺抗生素组合能够恢复β－内酰胺抗生素对能够产生金属－β－内酰胺酶的细菌的抗菌活性的用途。

Description

金属-β-内酰胺酶抑制剂
发明领域
本发明涉及包含马来酸化合物作为有效成分的金属-β-内酰胺酶抑制剂，并且更特别的是本发明涉及药物组合物，该药物组合物与β-内酰胺抗生素组合以改善对抗产生金属-β-内酰胺酶的抗性细菌的作用而用于治疗动物或人类的细菌感染，并且本发明涉及治疗细菌感染的方法。
背景技术
在细菌中，β-内酰胺酶在产生对抗β-内酰胺抗生素的抗性中发挥重要作用。特别的是，在其活性中心含有锌并且表现出广泛的底物特异性的金属-β-内酰胺酶还有待研究，这是由于金属-β-内酰胺酶也水解碳青霉烯抗生素，该抗生素对于丝氨酸-β-内酰胺酶相对稳定。事实上，产生金属-β-内酰胺酶的细菌对于临床上重要的β-内酰胺药物是有威胁的，这是由于产生了对此类药物的抗性。金属-β-内酰胺酶已经在多种菌株中得到了证实，所述的菌株例如蜡状芽孢杆菌、脆弱拟杆菌、大肠埃希氏杆菌、嗜水气单胞菌、肺炎克雷白杆菌、铜绿假单孢菌、粘质沙雷氏菌、嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、福氏志贺氏菌、木糖氧化产碱杆菌(Alcaligenes xylosoxidans)、戈尔曼尼肺炎军团菌、脑膜脓毒性金黄杆菌(Chryseobacterium meningosepticum)、产吲哚金黄杆菌(Chryseobacterium indologenes)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)、弗劳地柠檬酸杆菌和阴沟肠杆菌。特别的是，铜绿假单孢菌由于其显著的多重药物抗性而引起严重的问题。现在用作β-内酰胺酶抑制剂的克拉维酸、舒巴坦和三唑巴坦有效对抗具有丝氨酸作为活性中心的丝氨酸-β-内酰胺酶，但是这些药物对金属-β-内酰胺酶没有表现出抑制作用。
因此，为了恢复β-内酰胺抗生素(例如亚胺培南)对抗产生金属-β-内酰胺酶的抗性细菌的作用，金属-β-内酰胺酶抑制剂已经日益成为必要。
自从首次报道了在铜绿假单孢菌中的金属-β-内酰胺酶(该酶在可转移的质粒上编码)以来，已经报道了许多化合物作为具有金属-β-内酰胺酶抑制活性的化合物。在WO98/17639、WO97/30027、WO98/40056、WO98/39311和WO97/10225中描述了某些β-硫代丙酰基-氨基酸衍生物以及它们作为对抗金属-β-内酰胺酶的抑制剂的用途。一些文献也公开了作为金属-β-内酰胺酶抑制剂的硫醇和硫酯(Biol.Pharm.Bull.1997，20，1136；FEMSMicrobiology Letters 1997，157，171；Antimicrob.Agents Chemother.1997，41，135；Chem.Commun.1998，1609；Biochem.J.1998，331，703；WO00/076962)。另外，在WO01/030148和WO01/030149中公开了作为金属-β-内酰胺酶抑制剂的琥珀酸化合物。另外，在文献中描述了多种金属-β-内酰胺酶抑制化合物和产生金属-β-内酰胺酶的细菌的一般情况(Clin.Microbiol.Rev.2005，18，306)。但是，上述文献没有公开或表明作为本发明化合物的马来酸衍生物。
为了在实际临床应用中发挥金属-β-内酰胺酶抑制剂对抗产生金属-β-内酰胺酶的抗性细菌的作用，与β-内酰胺抗生素组合来恢复功效是必要的。但是，到目前为止还没有描述对抗菌种(包括铜绿假单孢菌)的此类组合作用，该作用在医学领域还有待研究。目前还没有对人类和动物感染有效的金属-β-内酰胺酶抑制剂。
关于马来酸衍生物，在日本专利公开出版物第57-207245中公开了马来酸二甲酯，马来酸二甲酯和马来酸二乙酯，即具有通式(I)的化合物，其中M1代表氢原子，并且在Acta Chem.Scand.1964，18，1276中公开了类似物，以及在日本专利公开出版物第7-91213中公开了3-甲基-2-四癸基马来酸酯。但是，在这些文献中没有描述具有可以在体内水解的基团的这些衍生物的盐或酯。
另外，在Bioorg.Med.Chem.，2000，8，571中公开了2-羟基甲基-3-四癸基马来酸酯，但不是其它2-羟基甲基-3-低级烷基马来酸酯。另外，在J.Am.Chem.Soc.1955，77，6702中公开了侧链具有环烷基的二羧酸，其是单取代的富马酸衍生物，而不是马来酸衍生物。在J.Org.Chem.1984，49，1985中公开了马来酸衍生物，其中之一具有烷硫基取代基，但是其它具有链烯基。在WO91/08775和Tetrahedron Lett.1988，29，3869中公开了被烷氧基单取代的马来酸酯化合物，但在这些文献中没有公开其羧酸(即具有通式(I)的化合物，其中M1代表氢原子)或盐。另外，在Nord.Pulp Pap.Res.J.1994，9，84中描述了具有二氢呋喃基的化合物，并且在Angew.Chem.，1990，102，1164中描述了具有吡啶鎓基团的化合物，但是其中没有指出金属-β-内酰胺酶抑制活性。
发明概述
因此，本发明的目的是提供新的金属-β-内酰胺酶抑制剂，其作为药物用于抑制β-内酰胺抗生素的失活作用并且恢复抗菌活性。
本发明者现在已经发现马来酸衍生物及其可药用盐对金属-β-内酰胺酶具有抑制作用。另外，已经发现这些化合物能有效用于恢复β-内酰胺抗生素对抗产生金属-β-内酰胺酶的细菌的活性。本发明基于这些发现。
根据本发明的一个方面，提供了金属-β-内酰胺酶抑制剂，其包括由下式(I)表示的化合物或其盐或溶剂化物：
Figure A20068003480800101
其中
R1表示C2-6烷基、C3-7环烷基、羟基甲基、-C1-3亚烷基-苯基、-C0-1亚烷基-杂环、-O-C1-6烷基或-S-C1-6烷基，所有这些基团可以被取代，
R2表示C1-6烷基、C3-7环烷基、羟基甲基、-C1-3亚烷基-苯基、-C0-1亚烷基-杂环、-O-C1-6烷基或-S-C1-6烷基，所有这些基团可以被取代，
每个M1独立地表示氢原子、可药用阳离子或可以在体内水解的可药用基团。
β-内酰胺抗生素通常与通式(I)表示的化合物或其盐或溶剂化物同时或依次施用。
另外，根据本发明的另一方面，提供了药物组合物，该药物组合物包含金属-β-内酰胺酶抑制剂、β-内酰胺抗生素和任选可药用载体。
另外，根据本发明的另一方面，提供了治疗细菌感染的方法，该方法包括共施用β-内酰胺抗生素和以上定义的金属-β-内酰胺酶抑制剂。
另外，根据本发明的另一方面，提供了以下通式(II)表示的化合物或其盐或溶剂化物：
Figure A20068003480800111
其中
R3表示C1-6烷基或C3-7环烷基，所有这些基团可以被取代，条件是当R3是C1-2直链烷基时，其至少具有一个取代基，
R4表示C1-6烷基或C3-7环烷基，所有这些基团可以被取代，
每个M2独立地表示氢原子、可药用阳离子或可以在体内水解的可药用基团。
另外，根据本发明的另一方面，提供了以下通式(III)表示的化合物或其盐或溶剂化物：
Figure A20068003480800112
其中
R5表示乙基，
R6表示C1-3直链烷基，
每个M3独立地表示可药用阳离子或可以在体内水解的可药用基团。
另外，根据本发明的另一方面，提供了以下通式(IV)表示的化合物或其盐或溶剂化物：
Figure A20068003480800121
其中
R7表示C1-6烷基、C3-7环烷基、-C1-3亚烷基-苯基、-C1亚烷基-环A、-O-C1-6烷基或-S-C1-6烷基，所有这些基团可以被取代，
R8表示-C1-3亚烷基-苯基、-C0-1亚烷基-环A、-O-C1-6烷基或-S-C1-6烷基，所有这些基团可以被取代，
环A表示含有1-4个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5至10元单或二环杂环，
每个M4独立地表示氢原子、可药用阳离子或可以在体内水解的可药用基团，条件是当R7是C1-6烷基时，R8排除二氢呋喃。
另外，根据本发明的另一方面，提供了以下通式(V)表示的化合物或其盐或溶剂化物：
Figure A20068003480800122
其中
R9表示C1-6烷基、C3-7环烷基、-C1-3亚烷基-苯基、-C0-1亚烷基-环B、-O-C1-6烷基或-S-C1-6烷基，所有这些基团可以被取代，
R10表示-C1-3亚烷基-苯基、-C0-1亚烷基-环B、-O-C1-6烷基或-S-C1-6烷基，所有这些基团可以被取代，
环B表示吡啶、哌啶或四氢吡喃，
每个M5独立地表示氢原子、可药用阳离子或可以在体内水解的可药用基团，条件是排除R9表示吡啶鎓的情况。
发明详述
定义
除非另外说明，术语“C1-6”、“C2-6”、“C3-7”、“C1-3”、“C0-1”、“C2-3”、“C1”等表示碳原子数目，并且例如“C1-6烷基”表示具有1-6个碳原子的烷基。另外，C0表示键。低级优选表示C1-6，并且在环基团的情况中其优选表示C3-7。
术语“卤原子”表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
术语“杂原子”表示氮原子、氧原子或硫原子。
本文所用的术语“烷基”或“烷氧基”作为基团或基团的部分优选表示具有1-6个碳原子的直链或支链烷基或具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基。“烷基”的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、异戊基、叔戊基、正己基、异己基等。“烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙基氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、异己氧基等。另外，术语低级烷基优选表示以上定义的C1-6烷基。
本文所用的术语“环烷基”作为基团或基团的部分优选表示具有3-7个碳原子的单环烷基。“环烷基”的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。另外，术语低级环烷基优选表示以上定义的C3-7环烷基。
本文所用的术语“亚烷基”作为基团或基团的部分优选表示具有1-3个碳原子的亚烷基。“亚烷基”的实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基等。
本文所用的术语“杂环”包括包含1-4个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5至14元单至三环杂环，更优选包含1-4个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5至10元单至二环杂环。优选的实例包括四氢呋喃、呋喃、吡咯烷、哌啶、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡咯、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三唑、四唑、噻二唑、氮杂环丁烷、噻唑啉、奎宁环、三嗪、异苯并呋喃、吲哚、中氮茚、色烯、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、2，3-二氮杂萘、嘌呤、蝶啶等。
术语“芳基”优选表示芳族环，例如苯基、取代的苯基等，以及稠合的环，例如萘基、菲基、芴基、蒽基等。优选的芳基包括苯基、萘基和芴基。
本文所用的术语“其可以被取代”表示其可以优选被1-6个取代基取代，更优选被1-3个取代基取代，并且术语“取代基”包括羟基、硫羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、S-C1-6烷基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、酰胺基、胍基、N-取代的酰胺基、N，N-二取代的酰胺基、卤原子、羧基、苯基、取代的苯基、C1-6烷基羰基、杂环、杂环羰基等，并且苯基可以被稠合。优选的取代的基团包括羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、酰胺基、胍基、N-取代的酰胺基、N，N-二取代的酰胺基、卤原子、羧基、苯基(其可以被稠合)、取代的苯基、C1-6烷基羰基、杂环和杂环羰基。
上述包括C1-6烷基、C1-6烷氧基、S-C1-6烷基和C1-6烷基羰基以及烷基和烷氧基作为基团的部分的“取代基”具有与上述相同的含义。另外，卤原子具有与上述相同的含义。C1-6烷基、C1-6烷氧基、S-C1-6烷基和C1-6烷基羰基可以进一步被上述“取代基”取代。尤其是C1-6烷基和C1-6烷氧基可以被羟基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、酰胺基、胍基、N-取代的酰胺基、N，N-二取代的酰胺基、羧基、杂环、苯基、取代的苯基等取代。
当上述“取代基”是羧基或具有羧基作为基团的部分的基团时，羧基可以是可药用的阳离子或可以在体内水解的可药用基团，并且优选包括钠盐或钾盐。
在上述“取代基”的单取代的氨基、二取代的氨基、酰胺基、N-取代的酰胺基、N，N-二取代的酰胺基、取代的苯基等中的术语“取代的”表示这些基团优选具有上述“取代基”。
杂环和“取代基”的杂环羰基中的杂环具有与上述“杂环”相同的含义。
杂环羰基的优选实例包括吗啉基(morpholyl)羰基、哌嗪基(piperazyl)羰基、哌啶基羰基等，优选吗啉基-4-基-羰基、哌嗪-4-基羰基、(4-羟基哌嗪)-1-基羰基等。
包含通式(I)表示的化合物的金属-β-内酰胺酶抑制剂
根据本发明的一个方面，提供了包含通式(I)表示的化合物或其盐或其溶剂化物的金属-β-内酰胺酶抑制剂。
通式(I)表示的化合物具有金属-β-内酰胺酶抑制作用，并且此类化合物可以用作金属-β-内酰胺酶抑制剂。
如上所述，金属-β-内酰胺酶水解许多β-内酰胺抗生素并且灭活作用。因此，β-内酰胺抗生素的活性可以通过将通式(I)表示的化合物与抗生素组合来恢复。
通式(I)表示的化合物可以用作金属-β-内酰胺酶抑制剂或可以优选与载体组合并且进一步与β-内酰胺抗生素组合用作以下描述的药物组合物。
R1表示的术语“C2-6烷基”可以是直链或支链，优选C2-4烷基，例如乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、异戊基、叔戊基、正己基、异己基等，更优选乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。烷基可以被取代，并且取代基包括上述“取代基”，并且更优选羟基、硫羟基、氨基和卤原子。
R2表示的术语“C1-6烷基”可以是直链或支链，优选C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、异戊基、叔戊基、正己基、异己基等，更优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。这些烷基可以被取代，并且取代基包括上述“取代基”，并且更优选硫羟基、氨基和卤原子。
R1或R2表示的术语“C3-7环烷基”优选包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，更优选环戊基、环己基和环庚基。C3-7环烷基可以被取代，并且取代基包括上述“取代基”，并且更优选羟基、硫羟基、C1-6烷基、氨基和卤原子。另外，C3-7环烷基可以与其它环稠合，所述的其它环例如芳基，优选苯基。
R1或R2表示的-C1-3亚烷基-苯基包括苄基、苯乙基、苯丙基等。-C1-3亚烷基-苯基的苯基可以被取代，并且取代基包括上述“取代基”，并且更优选羟基；C1-6烷基；-COOM，其中M表示氢原子或可药用阳离子；-CO-NR22R23，其中R22和R23(其可以是相同的或不同的)表示氢原子或C1-6烷基，优选C1-4烷基，更优选C1-2烷基，其中烷基可以进一步被氨基羰基取代，或R22和R23与R22和R23键合的氮原子一起可以形成包含1-2个氧或氮原子的5或6元饱和的杂环，优选吗啉基、哌嗪基或哌啶基，并且杂环、尤其是哌啶基可以被羟基或C1-6烷酰基氧基取代；-O-R24，其中R24表示C1-6烷基，优选C1-4烷基，其中烷基可以被取代，并且取代基包括-COOM(其中M表示氢原子、C1-6烷基或可药用阳离子)、氨基羰基、氨基、胍基或具有1-2个氮原子的5或6元不饱和的杂环(优选咪唑)、具有1-2个氮原子的5或6元饱和的杂环(优选吡咯烷)；以及羟基甲基。
R1或R2表示的术语“-C0-1亚烷基-杂环”表示-键-杂环或-亚甲基-杂环，并且“杂环”具有与上述相同的含义并且优选包括具有1-4个选自氮、氧或硫原子的杂原子的5至10元单或二环杂环，更优选具有1个氮或氧原子的5或6元饱和的或不饱和的杂环。“杂环”的特别实例包括四氢呋喃、呋喃、吡咯烷、哌啶、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡咯、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三唑、四唑、噻二唑、氮杂环丁烷、噻唑啉、奎宁环、三嗪、异苯并呋喃、吲哚、中氮茚、色烯、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、2，3-二氮杂萘、嘌呤、蝶啶等。键或亚甲基可以与杂环上任何原子键合。-C0-1亚烷基-杂环的杂环上的一个或多个氢可以被取代，并且取代基包括上述“取代基”，更优选羟基、硫羟基、C1-6烷基、氨基和卤原子。
R1或R2表示的术语“-O-C1-6烷基”表示直链、支链或环C1-6烷氧基，优选-O-C1-4烷基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等，更优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、叔丁氧基等。该烷基部分可以被取代，并且取代基包括上述“取代基”，更优选羟基、硫羟基、C1-6烷基、氨基、卤原子和苯基。
R1或R2表示的术语“-S-C1-6烷基”表示直链、支链或环C1-6烷硫基，优选-S-C1-4烷基，包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等，更优选甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、叔丁硫基等。该烷基部分可以被取代，并且取代基包括上述“取代基”，更优选羟基、硫羟基、C1-6烷基、氨基、卤原子和苯基。
M1表示氢原子、可药用阳离子或可以在体内水解的可药用基团。
术语“可药用阳离子”表示可以与通式(I)的一个或两个羧基形成盐的阳离子，并且包括例如碱金属、碱土金属、铵、有机碱等，优选锂、钠、钾、镁、钙、铵、乙醇胺、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、二异丙基胺等。
术语“可以在体内水解的可药用基团”表示键合到通式(I)的一个或两个羧基上的可消除基团，并且表示可以在体内被代谢、水解和除去以形成羧基的基团。
在通式(I)表示的化合物中的“可以在体内水解的可药用基团”优选是酯基团并且包括经常应用的那些基团，例如低级烷基、低级链烯基、低级烷基羰基氧基低级烷基、低级环烷基羰基氧基低级烷基、低级环烷基甲基羰基氧基低级烷基、低级链烯基羰基氧基低级烷基、芳基羰基氧基低级烷基、四氢呋喃基羰基氧基甲基、低级烷氧基低级烷基、低级烷氧基低级烷氧基低级烷基、芳基甲基氧基低级烷基、芳基甲基氧基低级烷氧基低级烷基、低级烷氧基羰基氧基低级烷基、低级烷氧基羰基氧基低级烷氧基、低级环烷氧基羰基氧基低级烷基、低级环烷基甲氧基羰基氧基低级烷基、芳基氧基羰基氧基低级烷基、3-苯并[c]呋喃酮基(其可以在芳族环上具有取代基)、2-(3-苯并[c]呋喃酮亚基)乙基(其可以在芳族环上具有取代基)、2-氧代四氢呋喃-5-基、单-低级烷基氨基羰基氧基甲基、二低级烷基氨基羰基氧基甲基、2-氧代-5-低级烷基-1，3-间二氧杂环戊烯(dioxolen)-4-基甲基、哌啶基羰基氧基低级烷基(其可以被取代)、低级烷基低级环烷基氨基羰基氧基低级烷基等。
“可以在体内水解的可药用基团”优选包括甲基、乙基、1-(环己基氧基羰基氧基)乙基、乙酰氧基甲基、1-(异丙基氧基羰基氧基)乙基、1-(乙氧基羰基氧基)乙基、新戊酰基氧基甲基、环己基氧基羰基氧基甲基、1-(异丁基氧基羰基氧基)乙基、1-(环己基氧基羰基氧基)-2-甲基丙烷-1-基、异丁基氧基羰基氧基甲基、异丙基氧基羰基氧基甲基、异丁酰基氧基甲基、(戊烷-1-基)氧基羰基氧基甲基、(丁烷-1-基)氧基羰基氧基甲基、(1-乙基丙烷-1-基)氧基羰基氧基甲基、异戊基氧基羰基氧基甲基、(丙烷-1-基)氧基甲基、乙氧基羰基氧基甲基、新戊基氧基羰基氧基甲基、甲氧基羰基氧基甲基、环戊基氧基羰基氧基甲基、叔丁氧基羰基氧基甲基、苯并[c]呋喃酮基、1-(甲氧基羰基氧基)乙基、1-(环戊基氧基羰基氧基)乙基、(四氢吡喃-4-基)氧基羰基氧基甲基、1-(新戊基氧基羰基氧基)乙基、(哌啶-1-基)羰基氧基甲基、烯丙基、1-(叔丁氧基羰基氧基)乙基、(N，N-二-正丙基氨基)羰基氧基甲基、苯基氧基羰基氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基、(顺-2，6-二甲基哌啶-1-基)羰基氧基甲基、N，N-二-(丁烷-1-基)氨基羰基氧基甲基、己烷-1-基、N-(己烷-1-基)-N-甲基氨基羰基氧基甲基、N，N-二异丁基氨基羰基氧基甲基、N，N-二异丙基氨基羰基氧基甲基、N-环己基-N-甲基氨基羰基氧基甲基、N-戊烷-1-基氨基羰基氧基甲基、N-环己基-N-乙基氨基羰基氧基甲基、N-异丁基-N-异丙基氨基羰基氧基甲基、N-叔丁基-N-乙基氨基羰基氧基甲基、1-[(顺-2，6-二甲基哌啶-1-基)羰基氧基]乙基、1-(N，N-二异丙基氨基羰基氧基)乙基、N-乙基-N-异戊基氨基羰基氧基甲基等。
根据本发明的优选实施方案，在通式(I)中，R1表示C2-6烷基、C3-7环烷基、羟基甲基、苄基、苯乙基、-C0-1亚烷基-杂环(其中杂环表示四氢吡喃、吡啶或哌啶)、-O-C1-6烷基或-S-C1-6烷基，所有这些基团可以被取代，R2表示C1-6烷基、C3-7环烷基、羟基甲基、苄基、苯乙基、-C0-1亚烷基-杂环(其中杂环表示四氢吡喃、吡啶或哌啶)、-O-C1-6烷基或-S-C1-6烷基，所有这些基团可以被取代，M1(其可以是相同的或不同的)表示氢原子、可药用阳离子或可以在体内水解的可药用基团。
在该实施方案中，“取代基”具有与上述相同的含义，并且更优选包括羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、酰胺基、苯基(其可以与环稠合)、杂环羰基(其可以被取代，即哌啶羰基、酰氧基哌啶羰基、羟基哌啶羰基、哌嗪羰基、吗啉羰基等)、杂环-C1-6烷氧基(例如咪唑基C1-6烷氧基)、杂环氧基(例如吡咯烷氧基)、氨基氧代C1-6烷基氨基甲酰基、羧基、氨基C1-6烷氧基、胍基、胍基C1-6烷基、胍基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基氧代C1-6烷氧基等。
M1可以是相同的或不同的并且表示氢原子、可药用阳离子或可以在体内水解的可药用基团。
“可药用阳离子”优选包括锂、钠、钾、镁、钙、铵、乙醇胺、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、二异丙基胺等。
“可以在体内水解的可药用基团”表示键合到通式(I)的一个或两个羧基上的可消除基团，并且表示可以在体内被代谢、水解和除去以形成羧基的基团。
在通式(I)表示的化合物中的“可以在体内水解的可药用基团”优选是甲基、乙基、1-(环己基氧基羰基氧基)乙基、乙酰氧基甲基、1-(异丙基氧基羰基氧基)乙基、1-(乙氧基羰基氧基)乙基、新戊酰基氧基甲基、环己基氧基羰基氧基甲基、1-(异丁基氧基羰基氧基)乙基、1-(环己基氧基羰基氧基)-2-甲基丙烷-1-基、异丁基氧基羰基氧基甲基、异丙基氧基羰基氧基甲基、异丁酰基氧基甲基、(戊烷-1-基)氧基羰基氧基甲基、(丁烷-1-基)氧基羰基氧基甲基、(1-乙基丙烷-1-基)氧基羰基氧基甲基、异戊基氧基羰基氧基甲基、(丙烷-1-基)氧基甲基、乙氧基羰基氧基甲基、新戊基氧基羰基氧基甲基、甲氧基羰基氧基甲基、环戊基氧基羰基氧基甲基、叔丁氧基羰基氧基甲基、苯并[c]呋喃酮基、1-(甲氧基羰基氧基)乙基、1-(环戊基氧基羰基氧基)乙基、(四氢吡喃-4-基)氧基羰基氧基甲基、1-(新戊基氧基羰基氧基)乙基、(哌啶-1-基)羰基氧基甲基、烯丙基、1-(叔丁氧基羰基氧基)乙基、(N，N-二-正丙基氨基)羰基氧基甲基、苯基氧基羰基氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基、(顺-2，6-二甲基哌啶-1-基)羰基氧基甲基、N，N-二-(丁烷-1-基)氨基羰基氧基甲基、己烷-1-基、N-(己烷-1-基)-N-甲基氨基羰基氧基甲基、N，N-二异丁基氨基羰基氧基甲基、N，N-二异丙基氨基羰基氧基甲基、N-环己基-N-甲基氨基羰基氧基甲基、N-戊烷-1-基氨基羰基氧基甲基、N-环己基-N-乙基氨基羰基氧基甲基、N-异丁基-N-异丙基氨基羰基氧基甲基、N-叔丁基-N-乙基氨基羰基氧基甲基、1-[(顺-2，6-二甲基哌啶-1-基)羰基氧基]乙基、1-(N，N-二异丙基氨基羰基氧基)乙基、N-乙基-N-异戊基氨基羰基氧基甲基等。
本发明化合物的优选基团包括化合物的基团，其中
R1表示
C2-6烷基；
C3-7环烷基，其可以被羟基取代并且可以与芳基、优选苯基稠合；
羟基甲基；
-C1-3亚烷基-苯基，其中苯基可以被取代并且取代基包括羟基、C1-6烷基、羟基甲基、-COOM(其中M表示氢原子或可药用阳离子)、-CO-NR22R23(其中R22和R23(其可以是相同的或不同的)表示氢原子或C1-6烷基，优选C1-4烷基，更优选C1-2烷基，其中烷基可以进一步被氨基羰基取代，或R22和R23与R22和R23键合的氮原子一起可以形成包含1-2个氧或氮原子的5或6元饱和的杂环，优选吗啉基、哌嗪基或哌啶基，并且杂环、尤其是哌啶基可以被羟基或C1-6烷酰基氧基取代)、基团-O-R24(其中R24表示C1-6烷基，优选C1-4烷基，其中烷基可以被取代，并且取代基包括-COOM(其中M表示氢原子、C1-6烷基或可药用阳离子)、氨基羰基、氨基、胍基或具有1-2个氮原子的5或6元不饱和的杂环(优选咪唑)、具有1-2个氮原子的5或6元饱和的杂环(优选吡咯烷))；
-C0-1亚烷基-杂环，其中杂环表示包含一个氮或氧原子的5或6元饱和的或不饱和的杂环，并且可以被羟基取代；
-O-C1-6烷基；或
-S-C1-6烷基，并且
R2表示
C1-6烷基；
C3-7环烷基，其中环可以被羟基取代并且可以与芳基、优选苯基稠合；
羟基甲基；
-C1-3亚烷基-苯基，其中苯基可以被取代并且取代基包括羟基、C1-6烷基、羟基甲基、-COOM(其中M表示氢原子或可药用阳离子)、-CO-NR22R23(其中R22和R23(其可以是相同的或不同的)表示氢原子或C1-6烷基，优选C1-4烷基，更优选C1-2烷基，其中烷基可以进一步被氨基羰基取代，或R22和R23与R22和R23键合的氮原子一起可以形成包含1-2个氧或氮原子的5或6元饱和的杂环，优选吗啉基、哌嗪基或哌啶基，并且杂环、尤其是哌啶基可以被羟基或C1-6烷酰基氧基取代)、-O-R24(其中R24表示C1-6烷基，优选C1-4烷基，其中烷基可以被取代，并且取代基包括-COOM(其中M表示氢原子、C1-6烷基或可药用阳离子)、氨基羰基、氨基、胍基或具有1-2个氮原子的5或6元不饱和的杂环(优选咪唑)、具有1-2个氮原子的5或6元饱和的杂环(优选吡咯烷))；
-C0-1亚烷基-杂环，其中杂环表示包含一个氮或氧原子的5或6元饱和的或不饱和的杂环，并且可以被羟基取代；
-O-C1-6烷基；或
-S-C1-6烷基。
式(I)化合物的更优选基团包括化合物的基团，其中
R1表示
C2-6烷基；
C3-7环烷基，其可以被羟基取代并且可以与芳基、优选苯基稠合；
羟基甲基；
-C1-3亚烷基-苯基，其中苯基可以被羟基、C1-6烷基、羟基甲基、-COOM(其中M表示氢原子或可药用阳离子)、-CO-NR22R23(其中R22和R23(其可以是相同的或不同的)表示氢原子或C1-6烷基，优选C1-4烷基，更优选C1-2烷基，其中烷基可以进一步被氨基羰基取代，或R22和R23与R22和R23键合的氮原子一起可以形成包含1-2个氧或氮原子的5或6元饱和的杂环，优选吗啉基、哌嗪基或哌啶基，并且杂环、尤其是哌啶基可以被羟基或C1-6烷酰基氧基取代)、基团-O-R24(其中R24表示C1-6烷基，优选C1-4烷基，其中烷基可以被取代，并且取代基包括-COOM(其中M表示氢原子、C1-6烷基或可药用阳离子)、氨基羰基、氨基、胍基或具有1-2个氮原子的5或6元不饱和的杂环(优选咪唑)、具有1-2个氮原子的5或6元饱和的杂环(优选吡咯烷))取代；
-C0-1亚烷基-杂环，其中杂环表示包含一个氮或氧原子的5或6元饱和的或不饱和的杂环，并且可以被羟基取代；
-O-C1-6烷基；或
-S-C1-6烷基，并且
R2表示
C1-6烷基；
C3-7环烷基，其中环可以被羟基取代并且可以与芳基、优选苯基稠合；或
-C1-2亚烷基-苯基。
化合物的更优选基团包括化合物的基团，其中
R1表示
C2-6烷基；
C3-7环烷基，其中环可以被羟基取代并且可以与苯基稠合；
羟基甲基；
-C1-2亚烷基-苯基，其中苯基可以被羟基、C1-6烷基、羟基甲基、-COOM(其中M表示氢原子或可药用阳离子)、-CO-NR22R23(其中R22和R23(其可以是相同的或不同的)表示氢原子或C1-6烷基，优选C1-4烷基，更优选C1-2烷基，其中烷基可以进一步被氨基羰基取代，或R22和R23与R22和R23键合的氮原子一起可以形成包含1-2个氧或氮原子的5或6元饱和的杂环，优选吗啉基、哌嗪基或哌啶基，其中杂环、尤其是哌啶基可以被羟基或C1-6烷酰基氧基取代)、基团-O-R24(其中R24可以被C1-6烷基、优选C1-4烷基取代，其中烷基可以被如-COOM(其中M表示氢原子、C1-6烷基或可药用阳离子)、氨基羰基、氨基、胍基或具有1-2个氮原子的5或6元不饱和的杂环(优选咪唑)、具有1-2个氮原子的5或6元饱和的杂环(优选吡咯烷)的取代基取代)取代；
-C0-1亚烷基-杂环，其中杂环表示吡啶、吗啉、哌啶或四氢吡喃，并且可以被羟基取代；
-O-C1-6烷基；或
-S-C1-6烷基，
R2表示
C1-6烷基，或
C3-7环烷基。
化合物的更优选基团包括化合物的基团，其中
R1表示
C2-4烷基；或
C3-7环烷基，其可以被羟基取代并且可以与苯基稠合；
R2表示
C1-4烷基；或
C3-7环烷基。
R1或R2的优选实例优选包括乙基、正丙基、异丙基、环戊基、2，3-二氢-1H-茚-2-基、环己基、2-(反-4-羟基环己基)、2-(顺-4-羟基环己基)、2-(四氢吡喃-4-基)、2-[(哌啶-1-基)甲基]、(吡啶-3-基)甲基、(4-羟基哌啶-1-基)甲基、羟基甲基、(2-甲基苯基)甲基、甲氧基、甲硫基、异丙硫基、苄基、2-(4-羟基苄基)、4-甲氧基苄基、4-羧基苄基、4-氨基甲酰基苄基、4-(4-乙酰氧基哌啶-1-羰基)苄基、4-(4-羟基哌啶-1-羰基)苄基、4-(2-氨基-2-氧代乙基氨基甲酰基)苄基、4-羟基苄基、4-环氧苄基(钠盐)、4-(羧酸酯基甲氧基(carboxylatomethoxy)苄基、4-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苄基、4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)苄基、4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)苄基、4-(2-氨基乙氧基)苄基、4-(吗啉-1-羰基)苄基、4-(哌嗪-1-羰基)苄基、4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]苄基、4-(2-胍基乙氧基)苄基、4-(吡咯烷-3-基氧基)苄基、苯乙基等，条件是R1不表示甲基。
在通式(I)中，化合物的更优选基团包括化合物基团，其中
R1表示乙基、正丙基、异丙基、环戊基、2，3-二氢-1H-茚-2-基、环己基、2-(反-4-羟基环己基)、2-(顺-4-羟基环己基)、2-(四氢吡喃-4-基)、2-[(哌啶-1-基)甲基]、(4-羟基哌啶-1-基)甲基、羟基甲基、甲氧基、甲硫基、异丙硫基、苄基、2-(4-羟基苄基)、4-羧基苄基、4-氨基甲酰基苄基、4-(4-乙酰氧基哌啶-1-羰基)苄基、4-(4-羟基哌啶-1-羰基)苄基、4-(2-氨基-2-氧代乙基氨基甲酰基)苄基、4-羟基苄基、4-环氧苄基(钠盐)、4-(羧酸酯基甲氧基)苄基、4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)苄基、4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)苄基、4-(2-氨基乙氧基)苄基、4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]苄基、4-(2-胍基乙氧基)苄基、苯乙基等。R2表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、环戊基、苄基、苯乙基、(2-甲基苯基)甲基、(吡啶-3-基)甲基、4-(吗啉-1-羰基)苄基、4-(哌嗪-1-羰基)苄基、4-甲氧基苄基、4-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苄基、4-(吡咯烷-3-基氧基)苄基等。
另外，通式(I)表示的化合物的特别实例包括：
2-乙基-3-甲基马来酸二甲酯，
2-乙基-3-甲基马来酸二钠，
2，3-二乙基马来酸二乙酯，
2，3-二乙基马来酸二钠，
2，3-二乙基马来酸二钾，
2，3-二正丙基马来酸二乙酯，
2，3-二正丙基马来酸二钠，
2-苄基-3-甲基马来酸二甲酯，
2-苄基-3-甲基马来酸二钠，
2-苄基-3-乙基马来酸二钠，
3-乙基-2-(4-羟基苄基)马来酸二钠，
2，3-二苄基马来酸二钠，
2-苄基-3-苯乙基马来酸二钠，
2，3-二苯乙基马来酸二乙酯，
2，3-二苯乙基马来酸二钠，
2-异丙基-3-甲基马来酸二钠，
3-乙基-2-异丙基马来酸二钠，
2，3-二异丙基马来酸二钠，
3-苄基-2-异丙基马来酸二钠，
2-异丙基-3-(2-甲基苯基)甲基马来酸二钠，
2-环戊基-3-乙基马来酸二钠，
2-环戊基-3-异丙基马来酸二钠，
3-苄基-2-环戊基马来酸二钠，
2，3-二环戊基马来酸二钠，
2-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-3-异丙基马来酸二钠，
2-环己基-3-异丙基马来酸二钠，
2-(反-4-羟基环己基)-3-异丙基马来酸二钠，
2-(顺-4-羟基环己基)-3-异丙基马来酸二钠，
3-异丙基-2-(四氢吡喃-4-基)马来酸二钠，
2-异丙基-3-[(吡啶-3-基)甲基]马来酸二钠，
3-甲基-2-[(哌啶-1-基)甲基]马来酸二甲酯，
3-甲基-2-[(哌啶-1-基)甲基]马来酸二钠，
2-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]-3-甲基马来酸二甲酯，
2-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]-3-甲基马来酸二钠，
2-羟基甲基-3-甲基马来酸二钠，
3-乙基-2-甲氧基马来酸二钠，
3-乙基-2-甲硫基马来酸二钠，
3-乙基-2-异丙硫基马来酸二钠，
2-(4-羧基苄基)-3-异丙基马来酸二甲酯，
2-(4-羧基苄基)-3-异丙基马来酸三钠，
2-(4-氨基甲酰基苄基)-3-异丙基马来酸二甲酯，
2-(4-氨基甲酰基苄基)-3-异丙基马来酸二钠，
2-异丙基-3-[4-(吗啉-1-羰基)苄基]马来酸二甲酯，
2-异丙基-3-[4-(吗啉-1-羰基)苄基]马来酸二钠，
2-异丙基-3-[4-(哌嗪-1-羰基)苄基]马来酸二甲酯盐酸盐，
2-异丙基-3-[4-(哌嗪-1-羰基)苄基]马来酸二钠，
2-[4-(4-乙酰氧基哌啶-1-羰基)苄基]-3-异丙基马来酸二甲酯，
2-[4-(4-羟基哌啶-1-羰基)苄基]-3-异丙基马来酸二钠，
2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基氨基甲酰基)苄基]-3-异丙基马来酸二甲酯，
2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基氨基甲酰基)苄基]-3-异丙基马来酸二钠，
2-异丙基-3-(4-甲氧基苄基)马来酸二钠，
2-(4-羟基苄基)-3-异丙基马来酸二甲酯，
2-(4-环氧苄基)-3-异丙基马来酸三钠，
2-异丙基-3-[4-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苄基]马来酸二甲酯，
2-[4-(羧酸酯基甲氧基)苄基]-3-异丙基马来酸三钠，
2-[4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)苄基]-3-异丙基马来酸二甲酯，
2-[4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)苄基]-3-异丙基马来酸二钠，
2-[4-(2-氨基乙氧基)苄基]-3-异丙基马来酸二甲酯，
2-[4-(2-氨基乙氧基)苄基]-3-异丙基马来酸二钠，
2-{4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]苄基}-3-异丙基马来酸二甲酯，
2-{4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]苄基}-3-异丙基马来酸二钠，
2-异丙基-3-[4-(吡咯烷-3-基氧基)苄基]马来酸二甲酯，
2-异丙基-3-[4-(吡咯烷-3-基氧基)苄基]马来酸二钠，
2-[4-(2-胍基乙氧基)苄基]-3-异丙基马来酸二甲酯盐酸盐，和
2-[4-(2-胍基乙氧基)苄基]-3-异丙基马来酸二钠。
通式(I)化合物优选是可药用盐，其包括酸加成盐。因此，通式(I)化合物可以以衍生自无机酸的盐或有机盐的形式应用，所述的盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。
通式(I)化合物可以是溶剂化物的形式。
溶剂化物的溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿等。
通式(I)化合物或其盐可以在分子中包含不对称碳，并且每个异构体或所有异构体混合物包括在本发明中。另外，通式(I)化合物可以以前药形式应用。前药可以在体内水解并且因此优先用于口服施用，这是由于其从胃粘膜或肠粘膜上有好的吸收、耐酸以及其它因素。
药物用途和药物组合物
如上所述，通式(I)化合物具有金属-β-内酰胺酶抑制作用并且因此用于抑制金属-β-内酰胺酶。作为其应用的一个特别实施方案，本发明化合物可以与其它β-内酰胺抗生素中的通过金属-β-内酰胺酶的作用而失活的抗生素组合应用以恢复这些抗生素的活性而用于治疗感染。
因此，根据本发明的一个实施方案，提供了金属-β-内酰胺酶抑制剂和药物组合物，其包含作为有效成分的通式(I)化合物，与β-内酰胺抗生素组合应用。即本发明的金属-β-内酰胺酶抑制剂和药物组合物与β-内酰胺抗生素同时或依次施用。
β-内酰胺抗生素包括碳青霉烯类、青霉素类、头孢菌素类或它们的前药。
碳青霉烯类的特别实例包括亚胺培南、美罗培南、比阿培南、多利培南、尔他培南(ertapenem)、替比培南(新戊酰基氧基甲基(4R，5S，6S)-6-[(R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-3-{[1-(1，3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代})-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯)、CS-023((-)-(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-5-[(S)-3-(胍基乙酰基氨基)吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-3-基]硫代]-6-[(R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸)和ME1036((1S，5R，6S)-2-[7-(1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-3-基)羰基咪唑并[5，1-b]噻唑-2-基]-6-((1R)-1-羟基乙基)-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-甲酸酯)等。特别的是，优选与通式(I)化合物组合应用的碳青霉烯类是亚胺培南、美罗培南、比阿培南和多利培南。
青霉素类的实例包括青霉素、青霉素V、羧苄西林、叠氮西林、丙匹西林、氨苄西林、阿莫西林、依匹西林、替卡西林、环己西林、吡苄西林、阿洛西林、美洛西林、磺苄西林、哌拉西林以及其它众所周知的青霉素。这些青霉素可以以它们的前药形式应用，例如，作为体内可水解的酯，例如氨苄西林、青霉素和阿莫西林的乙酰氧基甲基、新戊酰基氧基甲基、1-(乙氧基羰基氧基)乙基和2-苯并[c]呋喃酮基酯，作为具有6-α-氨基乙酰胺侧链的青霉素的醛和酮的加成产物，包括例如海他西林、美坦西林和阿莫西林的类似衍生物，以及进一步作为酯，例如具有6-α-羧基乙酰胺侧链的青霉素的苯基或2，3-二氢化茚基酯，例如羧苄西林和替卡西林。特别优先与通式(I)化合物组合应用的青霉素是氨苄西林、阿莫西林、羧苄西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林和替卡西林。这些青霉素可以以它们的可药用盐形式应用，例如钠盐。作为另外的形式，氨苄西林或阿莫西林可以以用于注射的混悬剂或以用于注射的混悬剂的两性颗粒(氨苄西林三水合物或阿莫西林三水合物)形式与通式(I)化合物组合应用。
头孢菌素类包括例如头孢曲秦、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢唑林、头孢氨苄、头孢乙腈、头孢吡啉(cefapilin)、头孢孟多酯钠(cefamandolenaphate)、头孢拉定、4-羟基头孢氨苄、头孢哌酮、拉氧头孢、头孢米诺、氟氧头孢、头孢磺啶、头孢他啶、头孢呋辛、头孢托仑、头孢美唑、头孢噻肟、头孢曲松、头孢吡肟、头孢匹罗、头孢唑兰以及其它众所周知的头孢菌素类，并且这些头孢菌素类还可以以他们的前药形式应用。特别优先与通式(I)化合物组合应用的头孢菌素类是头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶和头孢吡肟，它们可以以可药用盐形式应用，例如钠盐。
根据本发明的优选实施方案，也优选在脱氢肽酶(DHP)抑制剂的存在学将通式(I)化合物与碳青霉烯抗生素组合，因为许多碳青霉烯类易于被DHP水解。优选的DHP抑制剂包括西司他丁或其盐。
根据本发明的优选实施方案，优选进一步将其它丝氨酸-β-内酰胺酶抑制剂组合加入至通式(I)化合物中，并且优选的其它丝氨酸-β-内酰胺酶抑制剂的实例包括克拉维酸、舒巴坦或三唑巴坦。
产生金属-β-内酰胺酶的菌株(优选用于与抗生素和通式(I)化合物组合)包括例如蜡状芽孢杆菌、脆弱拟杆菌、大肠埃希氏杆菌、嗜水气单胞菌、肺炎克雷白杆菌、铜绿假单孢菌、粘质沙雷氏菌、嗜麦芽窄食单胞菌、福氏志贺氏菌、木糖氧化产碱杆菌、戈尔曼尼肺炎军团菌、脑膜脓毒性金黄杆菌、产吲哚金黄杆菌、鲍氏不动杆菌、弗劳地柠檬酸杆菌和阴沟肠杆菌等。
通式(I)化合物和抗生素的剂量可以在宽范围内不同，例如通常比例为1∶0.5-20重量，优选1∶1-8。
通式(I)化合物和β-内酰胺抗生素还可以单独施用或以包含两种有效成分的单位组合物形式施用。在任何实施方案中，通式(I)化合物和/或抗生素优选与可药用载体(即制剂的添加物)组合以形式药物组合物。
本发明的药物组合物可以口服或非肠道施用。可能应用的非肠道施用途径包括鼻内、眼内、耳内、经皮、气管内、直肠内、尿道内、皮下、肌内和静脉内途径。适于口服施用的制剂的实例包括例如片剂、粒剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂、溶液剂、胶囊剂、咀嚼片或混悬剂。适于非肠道施用的制剂的实例包括例如注射剂、滴剂、吸入剂、喷雾剂、栓剂、阴道栓剂、经皮吸收剂、透粘膜吸收剂、滴眼剂、滴耳剂、滴鼻剂或贴剂。液体制剂，例如注射剂或滴剂可以提供例如为冻干粉末形式的药物组合物，其可以在应用时溶于或悬浮于水或其它适合的溶剂(例如生理盐水或葡萄糖输液)中。
载体，即制剂的添加物可以根据药物组合物的形式选择并且包括但不限于稳定剂、表面活性剂、增塑剂、润滑剂、增溶剂、缓冲剂、甜味剂、基质、吸收剂、矫味剂、粘合剂、助悬剂、增亮剂、包衣剂、芳香剂、香料、保湿剂、湿度调节剂、填充剂、消泡剂、咀嚼剂、冷冻剂、着色剂、糖包衣剂、等渗剂、pH调节剂、软化剂、乳化剂、粘合剂、粘合增强剂、粘稠剂、增稠剂、起泡剂、赋形剂、分散剂、抛射剂、崩解剂、崩解加速剂、芳香剂、抗湿润剂、无菌剂、防腐剂、镇痛剂、溶剂、液化剂、溶解加速剂、流化剂等，并且可以将两种或多种这些添加物组合。例如在“TheDictionary of Pharmaceutical Additives(药用添加物辞典)”(由JapanPharmaceutical Excipients Council(日本药物赋形剂委员会)编写，YakujiNippo Limited)中描述了用于制剂的这些添加物的特别实例，根据本领域广泛应用的方法，本领域技术人员可以根据药物组合物的形式选择用于制剂的适合的添加物以制备药物组合物的所需的形式。通常，药物组合物可以制备以便作为有效成分的物质的范围为1.0-100％(w/w)，优选1.0-60％(w/w)。
载体的特别实例优选包括明胶、乳糖、精制糖、氧化钛、淀粉、结晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、玉米淀粉、微晶蜡、白凡士林、硅酸镁铝、无水磷酸钙、柠檬酸、柠檬酸三钠、羟丙基纤维素、山梨醇、脂肪酸山梨醇酯、polyisobate、脂肪酸蔗糖酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、轻无水硅酸、滑石粉、植物油、苯甲醇、阿拉伯胶、丙二醇、聚二醇、环糊精和羟丙基环糊精。但是，用于药物制剂的添加物不限制于这些实例。
本发明药物的剂量和施用频率没有特别限制，适合的剂量和施用频率可以取决于多种因素来确定，所述的因素例如施用目的、疾病类型、患者的年龄、体重和症状等。在口服施用的情况中，药物可以以1-100mg/kg(基于通式(I)化合物的重量)每天施用一次至数次，作为成人的日剂量。在非肠道施用的情况中，药物可以优选以0.1-100mg/kg(基于通式(I)化合物的重量)每天施用一次至数次，作为成人的日剂量。
另外，根据本发明的另外的实施方案，提供了感染的治疗方法，该方法包括给动物包括人类同时或依次施用通式(I)化合物、β-内酰胺抗生素和任选其它β-内酰胺酶抑制剂或脱氢肽酶(DHP)抑制剂。
另外，根据本发明的另外的实施方案，提供了通式(I)化合物在制备药物组合物，尤其是包含β-内酰胺抗生素和任选其它β-内酰胺酶抑制剂或脱氢肽酶(DHP)抑制剂的感染治疗剂中的用途。
化合物的制备
本发明的通式(I)化合物可以优选通过流程图A-H所示的方法或类似方法来制备。
本文所用的Me表示甲基，Et表示乙基，TBS表示叔丁基二甲基甲硅烷基，TBDPS表示叔丁基二苯基甲硅烷基，Ac表示乙酰基并且Bn表示苄基。
流程图A
Figure A20068003480800301
流程图B
Figure A20068003480800302
流程图C
Figure A20068003480800311
流程图D
Figure A20068003480800312
流程图E
Figure A20068003480800313
流程图F
Figure A20068003480800314
流程图F’
Figure A20068003480800315
流程图G
流程图H
Figure A20068003480800322
在上述的流程图A-H中，R1、R2和M1具有与通式(I)中R1、R2和M1相同的含义。化合物(I-a)、(I-b)和(I-c)表示通式(I)化合物，其中M1表示可药用阳离子。另外，R11表示羟基、硫羟基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、氨基、N-单取代的氨基、N，N-二取代的氨基、包含一个氮原子的杂环。X1表示卤原子、P1和P2表示羧基的保护基。
在流程图A-H中，在所需的取代基不符合所用的合成反应条件的情况中，在需要时进行消除保护基的步骤是可能的，首先以保护的衍生物形式引入取代基并且在反应之后消除保护基。在需要时通过消除保护基步骤转化为取代基本身也是可能的。
保护基可以通过参考Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)(T.W.Greene等人，Wiley，New York(1999))等适当地确定。
在本发明中，所需的保护基主要是羟基保护基、氨基保护基或羧基保护基。
羟基保护基的实例包括乙酰基、新戊酰基、甲硅烷基(例如三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS))、苄基、三苯甲基(trytyl)、邻-硝基苄基氧基羰基、对-硝基苄基氧基羰基、苄基氧基羰基、烯丙基氧基羰基、叔丁基氧基羰基、2，2，2-三氯乙基氧基羰基等。
氨基保护基的实例包括乙酰基、叔丁氧基羰基、苄基、苄基氧基羰基、苯磺酰基、邻-硝基苯磺酰基、对-硝基苯磺酰基等。
羧基保护基的实例包括甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、二苯甲基、2-萘基甲基、苄基、甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS))、苯甲酰甲基、对-甲氧基苄基、邻-硝基苄基、对-甲氧基苯基、对-硝基苄基、4-吡啶基甲基、1-(环己基氧基羰基氧基)乙基、乙酰氧基甲基、1-(异丙基氧基羰基氧基)乙基、1-(乙氧基羰基氧基)乙基、新戊酰基氧基甲基、环己基氧基羰基氧基甲基等。
流程图A
该流程图说明了优选的方法，条件是马来酸二酯(原料A1)是易于从商业来源商购获得的或可以通过本领域众所周知的多种方法易于制备的。
将化合物A1转化为化合物(I-a)是在需要时通过将M1变成金属阳离子进行的，将化合物A1与两或更多当量的碱性氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂)水溶液在四氢呋喃、二噁烷、乙醚、乙腈、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、正丙醇、水或它们的混合溶剂中，在0℃-90℃下反应5分钟至48小时，然后将反应混合物减压浓缩并且将浓缩液真空干燥。因此，可以获得化合物(I-a)。
流程图B
该流程图说明了优选的方法，条件是马来酸酐(原料B1)是易于从商业来源商购获得的或可以通过本领域众所周知的多种方法易于制备的。
化合物(I-a)根据常规方法通过酸酐(化合物B1)的开环反应获得。如果需要，在M1变成金属阳离子之后，将化合物B1与两或更多当量的碱性氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂)水溶液在四氢呋喃、二噁烷、乙醚、乙腈、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、正丙醇、水或它们的混合溶剂中，在0℃-90℃下反应5分钟至48小时，然后将反应混合物减压浓缩并且将浓缩液真空干燥，获得化合物(I-a)。
流程图C
在该流程图中由化合物C1转化为化合物C2可以基于文献(E.S.Ratemi，等人J.Org.Chem.1996，61，6296)中描述的已知方法，根据以下步骤来进行。
乙炔二羧酸酯(原料C1)是易于从商业来源商购获得的或可以通过本领域众所周知的多种方法易于制备的。
将化合物C1与一当量或过量的烷基卤化镁R1(或R2)MgX1在一当量或过量的溴(二甲硫)铜(I)的存在下，在四氢呋喃、二噁烷、乙醚、甲苯、苯、六甲基磷酰三胺、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷、己烷或它们的混合溶剂中，在-80℃至0℃下反应5分钟至5小时。然后，将获得的2-位阴离子产物与六甲基磷酰三胺和烷基卤化物R1(或R2)X1在-80℃至50℃下反应5分钟至5小时，常规处理后得到化合物C2。
R1(或R2)MgX1包括例如苄基溴化镁、苄基氯化镁、正丙基氯化镁、叔丁基氯化镁、仲丁基溴化镁、环己基溴化镁、环戊基溴化镁、乙基溴化镁、乙基氯化镁、正庚基溴化镁、正己基溴化镁、异丙基溴化镁、异丙基氯化镁、甲基溴化镁、甲基碘化镁、正辛基溴化镁、正十五烷基溴化镁、正戊基溴化镁、苯基溴化镁、苯基氯化镁、苯基碘化镁、正丙基溴化镁、正十四烷基氯化镁、邻-tryl溴化镁、间-tryl溴化镁、对-tryl溴化镁和乙烯基溴化镁。
另外，R1(或R2)X1包括例如甲基碘、乙基碘、正丙基碘、异丙基碘、正丁基碘、仲丁基碘、异丁基碘、甲基溴、乙基溴、正丙基溴、异丙基溴、正丁基溴、仲丁基溴和异丁基溴。
接着，将化合物C2转化为化合物(I-a)可以根据以下步骤进行。在这种情况中，在M1变成金属阳离子之后，将化合物C2与两当量或更多的碱性氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂等)水溶液在四氢呋喃、二噁烷、乙醚、乙腈、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、正丙醇、水或它们的混合溶剂中，在0℃-90℃下反应5分钟至48小时，然后将反应混合物减压浓缩并且将浓缩液真空干燥，获得化合物(I-a)。
流程图D
该流程图说明了优选的方法，条件是琥珀酸衍生物(原料D1)是易于从商业来源商购获得的或可以通过本领域众所周知的多种方法(例如日本专利公开号2003-513890)易于制备的一种化合物。将化合物D1转化为化合物D3可以基于文献(M.J.Kate等人，J.Org.Chem.1996，61，4164)中描述的已知方法进行。即将化合物D1与一当量或过量的卤代甲酸酯(例如氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯)在一当量或过量的碱的存在下，在四氢呋喃、二噁烷、乙醚、甲苯、苯、六甲基磷酰三胺、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷、己烷或它们的混合溶剂中，在-80℃-80℃下反应5分钟至8小时，并且将反应混合物减压浓缩，得到化合物D2。上述的碱包括例如有机碱(例如二异丙基乙基胺、三乙胺、2，6-二甲基吡啶、吡啶、N-甲基吗啉等)和无机碱(例如氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等)。
接着，将化合物D2转化为化合物D3可以通过以下步骤进行。即将化合物D2与一当量或过量的三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸在碱的存在下，在四氢呋喃、二噁烷、乙醚、甲苯、苯、六甲基磷酰三胺、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷、己烷或它们的混合溶剂中，在-80℃-100℃下反应5分钟至5小时，然后与催化量或更多的四丁基溴化铵和一当量或过量的溴在-80℃-100℃下反应5分钟至8小时，然后将反应混合物用常规方式处理，得到化合物D3。上述的碱包括例如有机碱(例如二异丙基乙基胺、三乙胺、2，6-二甲基吡啶、吡啶、N-甲基吗啉等)和无机碱(例如氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等)。
然后，化合物(I-a)根据常规方法通过化合物D3(酸酐)的开环反应获得。如果需要，在M1变成金属阳离子之后，将化合物D3与两当量或更多的碱性氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂等)水溶液在四氢呋喃、二噁烷、乙醚、乙腈、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、正丙醇、水或它们的混合溶剂中，在0℃-90℃下反应5分钟至48小时，然后将反应混合物减压浓缩并且真空干燥，获得化合物(I-a)。
流程图E
将化合物E1转化为化合物E2可以基于文献(H.Hagiwara等人，Synthetic Commun.1984，14，1193)中描述的已知方法，通过以下方法进行。α-卤代羧酸衍生物E1是从商业来源商购获得的或可以通过本领域众所周知的多种方法易于制备的。将化合物E1与一当量或过量的强碱(例如二异丙基酰胺锂、六甲基二硅氮烷锂(lithium hexamethyldisilazane)、六甲基二硅氮烷钾、氢化钠、氢化钾等)和催化量或更多的卤化铜(I)(氯化铜(I)、溴化铜(I)和碘化铜(I))在四氢呋喃、二噁烷、乙醚、甲苯、苯、六甲基磷酰三胺、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷、己烷或它们的混合溶剂中，在-90℃至20℃下反应5分钟至5小时，然后将反应混合物以常规方式处理，得到化合物E2。另外，该流程图是基于二聚体类型反应并且因此最适于对称2，3-二取代的马来酸的合成。
接着，将化合物E2转化为化合物(I-a)可以通过以下方法进行。在M1变成金属阳离子之后，将化合物E2与两当量或更多的碱性氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂等)水溶液在四氢呋喃、二噁烷、乙醚、乙腈、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、正丙醇、水或它们的混合溶剂中，在0℃-90℃下反应5分钟至48小时，然后将反应混合物减压浓缩并且真空干燥，获得化合物(I-a)。
流程图F
将化合物F1和F2转化为化合物F5可以基于文献(S.B.Singh等人，Bioorg.Med.Chem.2000，8，571)中描述的已知方法，通过以下方法进行。丙酮酸衍生物F1和化合物F2是从商业来源商购获得的或可以通过本领域众所周知的多种方法易于制备的。即将一当量或过量的化合物F2与一当量或过量的强碱(例如二异丙基酰胺锂、六甲基二硅氮烷锂、六甲基二硅氮烷钾、氢化钠或氢化钾)在四氢呋喃、二噁烷、乙醚、甲苯、苯、六甲基磷酰三胺、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷、己烷或它们的混合溶剂中，在-90℃至20℃下反应5分钟至5小时。将因此获得的烯醇化物与化合物F1在-90℃至20℃下反应5分钟至5小时，将反应混合物以常规方式处理，得到化合物F3。
接着，将化合物F3转化为F4可以通过以下方法进行。将化合物F3与两当量或更多的碱性氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂等)水溶液在四氢呋喃、二噁烷、乙醚、乙腈、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、正丙醇、水或它们的混合溶剂中，在70℃-100℃下反应1小时至48小时，然后将反应混合物以常规方式处理，得到化合物F4。
当化合物F3中的P1是保护基(例如苄基)时，其可以通过氢化反应除去，将F3转化为化合物F4可以通过以下方式进行。即将化合物F3在剧烈搅拌条件下、在催化量的金属催化剂(例如镍或钯)的存在下，在甲醇、乙醇、四氢呋喃、二噁烷、乙醚、己烷、甲苯、水或它们的混合溶剂中，在氢气流中，在0℃-50℃下氢化1小时至48小时，然后将反应混合物以常规方式处理，得到化合物F4。
接着，将化合物F4转化为化合物F5可以通过以下方法进行。将化合物F4与过量的乙酸酐在70℃至140℃下反应1小时至48小时，然后将反应混合物以常规方式处理，获得化合物F5。
化合物(I-a)通过化合物F5(酸酐)的开环反应获得，根据标准方法得到化合物(I-a)。当需要时，在M1变成金属阳离子之后，将化合物F4与两当量或更多的碱性氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂等)水溶液在四氢呋喃、二噁烷、乙醚、乙腈、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、正丙醇、水或它们的混合溶剂中，在0℃-90℃下反应5分钟至48小时，然后将反应混合物减压浓缩并且真空干燥，获得化合物(I-a)。
流程图F’
将化合物F1和F2转化为化合物F5可以通过流程图F中描述的方法进行。R1’和R2’具有与R1相同的含义，并且R1’或R2’中的一个或两个表示与R1或R2不同的取代基。
接着，将化合物F5转化为化合物F6可以根据以下方法进行。将化合物F5与一当量或过量的三甲基甲硅烷基重氮甲烷或类似物在醇(例如甲醇)中，在0℃至20℃下反应5分钟至8小时，并且将反应混合物进行常规后处理，获得化合物F6。
将化合物F6转化为化合物F7可以通过本领域已知的多种方法进行，其中化合物F6中的R1和R2变成另外的R1’和R2’。
接着，将化合物F7转化为化合物(I-a)可以通过以下方法进行。在这种情况中，在M1变成金属阳离子之后，将化合物F7与两当量或更多的碱性氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂等)水溶液在四氢呋喃、二噁烷、乙醚、乙腈、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、正丙醇、水或它们的混合溶剂中，在0℃-90℃下反应5分钟至48小时，然后将反应混合物减压浓缩并且真空干燥，获得化合物(I-a)。
流程图G
将化合物G1转化为化合物G2可以通过以下方法进行。即化合物G1是易于从商业来源商购获得的或可以通过本领域众所周知的多种方法(例如E.S.Ratemi等人，J.Org.Chem.1996，61，6296)易于制备的，将化合物G1与一当量或过量的N-卤代琥珀酰亚胺(例如N-溴琥珀酰亚胺或N-氯琥珀酰亚胺)和催化量或更多的自由基引发剂(例如2，2’-偶氮二异丁腈、过氧化二苯酰等)在四氯化碳中，在0℃至80℃下反应5分钟至48小时，并且将反应混合物进行常规后处理，得到化合物G2。
接着，将化合物G2转化为化合物G3可以根据以下方法进行。即将化合物G2与水、硫化氢、醇、硫醇等在四氢呋喃、二噁烷、乙醚、甲苯、苯、六甲基磷酰三胺、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷、己烷或它们的混合溶剂中，在伯胺、仲胺(包括环胺)或碱的存在下，在-80℃至100℃下反应5分钟至48小时，并且将反应混合物进行常规后处理，得到化合物G3。
接着，将化合物G3转化为化合物(I-b)可以根据以下方法进行。在这种情况中，在M1变成金属阳离子之后，将化合物G3与两当量或更多的碱性氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂等)水溶液在四氢呋喃、二噁烷、乙醚、乙腈、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、正丙醇、水或它们的混合溶剂中，在0℃-90℃下反应5分钟至48小时，然后将反应混合物减压浓缩并且真空干燥，获得化合物(I-b)。
流程图H
该流程图中的化合物H1是易于从商业来源商购获得的或可以通过本领域众所周知的多种方法(例如A.M.Despande等人，Synthesis 2001，5，702)易于制备的。将化合物H1转化为化合物H2可以通过以下方法进行。即将化合物H1与过量的水在碱的存在下，在四氢呋喃、二噁烷、乙醚、六甲基磷酰三胺、二甲基甲酰胺或它们的混合溶剂中，在0℃至100℃下反应5分钟至48小时，然后将反应混合物进行常规后处理，得到化合物H2。
接着，将化合物H2转化为化合物(I-c)可以根据以下方法进行。在这种情况中，在M1变成金属阳离子之后，将化合物H2与两当量或更多的碱性氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂等)水溶液在四氢呋喃、二噁烷、乙醚、乙腈、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、正丙醇、水或它们的混合溶剂中，在0℃-90℃下反应5分钟到48小时，然后将反应混合物减压浓缩并且真空干燥，获得化合物(I-c)。
如上所述，如果需要，流程图A-H中获得的化合物(I-a)、(I-b)和(I-c)可以通过非离子多孔树脂色谱法、Sephadex凝胶过滤法、正相或反相色谱法、结晶以及其它方法进行纯化。
通式(I)中M 1 的转化
将化合物(I-a)、(I-b)或(I-c)作为碱盐(例如钠盐或钾盐)与两当量或更多的胺(氨、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺或三乙胺)的盐酸盐在四氢呋喃、二噁烷、乙醚、乙腈、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、正丙醇、水或它们的混合溶剂中，在0℃-90℃下反应5分钟到48小时，然后将反应混合物减压浓缩并且真空干燥，获得通式(I)的铵盐。
如果需要，也可以将因此获得的通式(I)的铵盐通过非离子多孔树脂色谱法、Sephadex凝胶过滤法、正相或反相色谱法、结晶以及其它方法进行纯化。
另外，通式(I)化合物(其中M1是可以在体内水解的基团)可以通过以下方法获得。
上述的化合物通过将上述碱金属盐(例如钠盐或钾盐)形式的(I-a)、(I-b)或(I-c)(其中M1是金属阳离子)与可以在体内水解的基团M6-X2的卤素化合物反应获得。
M6具有与上述通式(I)的可以在体内水解的基团相同的含义，X2表示可消除基团，例如氯、溴、碘、-OSO2CF3、-OSO2CH3、-OSO2PhCH3等。通式(I)化合物可以通过将(I-a)、(I-b)或(I-c)(作为临时需要)与两当量或更多的烷基卤(M6-X2：)在催化量或过量的碱的存在下，在-70℃至50℃下，优选在-30℃至30℃下反应10分钟至24小时，因而获得通式(I)化合物，其中M1是可以在体内水解的基团。上述的碱包括有机碱(例如二异丙基乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯、2，6-二甲基吡啶等)和无机碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等)。上述的烷基卤由M6-X2表示，其中X2表示卤原子或可消除基团并且优选包括碘、溴或氯。实例包括甲基碘、乙基碘、1-(环己基氧基羰基氧基)乙基碘、乙酸溴甲基1-(异丙基氧基羰基氧基)乙基碘、1-(乙氧基羰基氧基)乙基碘、新戊酸碘甲酯、环己基氧基羰基氧基甲基碘、1-(异丁基氧基羰基氧基)乙基碘、1-(环己基氧基羰基氧基)-2-甲基丙-1-基碘、异丁基氧基羰基氧基甲基碘、异丙基氧基羰基氧基甲基碘、异丁酰基氧基甲基碘、(戊-1-基)氧基羰基氧基甲基碘、(丁-1-基)氧基羰基氧基甲基碘、(1-乙基丙-1-基)氧基羰基氧基甲基碘、异戊基氧基羰基氧基甲基碘、(丙-1-基)氧基甲基碘、乙氧基羰基氧基甲基碘、新戊基氧基羰基氧基甲基碘、甲氧基羰基氧基甲基碘、环戊基氧基羰基氧基甲基碘、叔丁氧基羰基氧基甲基碘、3-溴苯并[c]呋喃酮、1-(甲氧基羰基氧基)乙基碘、1-(环戊基氧基羰基氧基)乙基碘、(四氢吡喃-4-基)氧基羰基氧基甲基碘、1-(新戊基氧基羰基氧基)乙基碘、(哌啶-1-基)羰基氧基甲基碘、烯丙基碘、1-(叔丁氧基羰基氧基)乙基碘、N，N-二(丙-1-基)氨基羰基氧基甲基碘、苯基氧基羰基氧基甲基碘、(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基溴、(Z)-2-(3-苯并[c]呋喃酮亚基)乙基溴、(顺-2，6-二甲基哌啶-1-基)羰基氧基甲基氯、N，N-二正丁基氨基甲酸氯甲酯、1-碘己烷、N-正己基-N-甲基氨基甲酸氯甲酯、N，N-二异丁基氨基甲酸氯甲酯、N，N-二异丙基氨基甲酸氯甲酯、N-环己基-N-甲基氨基甲酸氯甲酯、N-戊-1-基氨基甲酸氯甲酯、N-环己基-N-乙基氨基甲酸氯甲酯、N-异丁基-N-异丙基氨基甲酸氯甲酯、N-叔丁基-N-乙基氨基甲酸氯甲酯、1-氯乙基N，N-二异丙基氨基甲酸酯、1-[(顺-2，6-二甲基哌啶-1-基)羰基氧基]乙基氯、N-乙基-N-异戊基氨基甲酸氯甲酯等。在单一或混合的惰性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二乙基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基咪唑啉酮、二甲亚砜、环丁砜、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙醚、苯甲醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、苯、六甲基磷酰三胺、甲醇、乙醇等)。在流程图A-H的初期通过将可以在体内水解的基团预先引入到M1的相应部分并且根据每个流程图的处理方式操作，从而获得通式(I)化合物是可能的。
因此获得的酯化合物(I)可以通过沉淀法、Sephadex凝胶过滤法、正相或反相色谱法等分离和纯化。
通式(II)、(III)、(IV)和(V)表示的新化合物
通式(I)表示的化合物组包括新化合物。因此，根据本发明的另外的实施方案，提供了新的2，3-二取代的马来酸衍生物，特别是通式(II)、(III)、(IV)和(V)表示的新化合物。
通式(II)化合物
在式(II)中，R3表示C2-6烷基、C3-7环烷基或羟基甲基，所有这些基团可以被取代，并且R4表示C1-6烷基或C3-7环烷基，所有这些基团可以被取代。本文所用的由R3或R4表示的术语“C1-6烷基”或“C2-6烷基”可以是直链或支链的并且优选表示C1-4烷基或C2-4烷基，包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、异戊基、叔戊基、正己基、异己基等。由R3或R4表示的术语“C3-7环烷基”优选包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，更优选环戊基、环己基和环庚基。
所有这些基团可以如通式(I)描述的被取代，并且它们优选的实例也与通式(I)中的相同。
M2表示氢原子、可药用阳离子或可以在体内水解的可药用基团。
由M2表示的术语“可药用阳离子”具有与通式(I)相同的含义。
通式(III)化合物
R5表示乙基并且R6表示C1-3直链烷基，即甲基、乙基和丙基。
M3可以是相同的或不同的并且表示“可药用阳离子”和“可以在体内水解的可药用基团”。换句话说，它表示具有可以在体内水解的基团的盐或酯。
由M3表示的术语“可药用阳离子”具有与通式(I)和(II)中的相同的含义。
由M3表示的术语“可以在体内水解的可药用基团”表示与通式(III)的一个或两个羧基连接的可消除基团，其表示在体内被代谢、水解和除去以得到羧基的基团，并且具有与通式(II)中的相同的含义。
通式(IV)化合物
由R7表示的术语“C1-6烷基”和由R7表示的术语“C3-7环烷基”具有与通式(I)和(II)中的相同的含义，并且它们优选的实例也具有与通式(I)中的相同的含义。
由R7或R8表示的术语“-C1-3亚烷基-苯基”具有与通式(I)中的相同的含义，并且它们优选的实例也具有与通式(I)中的相同的含义。
由R7表示的术语“-C1亚烷基-环A”或由R8表示的“-C0-1亚烷基-环A”表示亚烷基通过亚甲基或亚甲基/键与环A连接，并且环A表示包含1至4个氮、氧或硫原子的5至10元单环或二环杂环，更优选包含一个氮或氧原子的5或6元饱和的或不饱和的杂环。“杂环”的特别实例包括四氢呋喃、呋喃、吡咯烷、哌啶、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡咯、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三唑、四唑、噻二唑、氮杂环丁烷、噻唑啉、奎宁环、三嗪、异苯并呋喃、吲哚、中氮茚、色烯、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、2，3-二氮杂萘、嘌呤、蝶啶等。键或亚甲基可以与杂环的任意部分连接。但是，如果R7是C1-6烷基，R8不表示二氢呋喃。
由R7或R8表示的术语“-O-C1-6烷基”和由R7或R8表示的术语“-S-C1-6烷基”具有与通式(I)中的相同的含义，并且它们优选的实例也具有与通式(I)中的相同的含义。
这些基团可以如上述被取代。
M4可以是相同的或不同的，表示氢原子、“可药用阳离子”或“可以在体内水解的可药用基团”。
由M4表示的术语“可药用阳离子”具有与通式(I)和(II)中的相同的含义，并且优选的实例也具有与通式(I)中的相同的含义。
由M4表示的术语“可以在体内水解的可药用基团”表示与通式(IV)的一个或两个羧基连接的可消除基团，其表示在体内被代谢、水解和除去以得到羧基的基团，并且具有与通式(II)中的相同的含义。
通式(V)化合物
由R9表示的术语“C1-6烷基”和由R9表示的术语“C3-7环烷基”具有与通式(I)和(II)中的相同的含义，并且优选的实例也具有与通式(I)中的相同的含义。
由R9或R10表示的术语“-C1-3亚烷基-苯基”具有与通式(I)中的相同的含义，并且优选的实例也具有与通式(I)中的相同的含义。
由R9或R10表示的“-C0-1亚烷基-环B”表示亚烷基通过键或亚甲基与环B连接，并且环B表示吡啶、哌啶或四氢吡喃。但是，R9和R10不表示吡啶鎓，其是通过在吡啶环的氮原子上成键形成的季盐。
由R9或R10表示的术语“-O-C1-6烷基”或“-S-C1-6烷基”具有与通式(I)中的相同的含义，并且优选的实例也具有与通式(I)中的相同的含义。
这些基团可以如上述被取代。
取代基M5可以是相同的或不同的，表示氢原子、“可药用阳离子”或“可以在体内水解的可药用基团”。
由M4表示的术语“可药用阳离子”具有与通式(I)和(II)中的相同的含义，并且优选的实例也具有与通式(I)中的相同的含义。
由M4表示的术语“可以在体内水解的可药用基团”表示与通式(V)的一个或两个羧基连接的可消除基团，其表示在体内被代谢、水解和除去以得到羧基的基团，并且具有与通式(II)中的相同的含义。
通式(II)-(V)化合物可以根据上述用于制备通式(I)化合物的方法来制备。
另外，通式(II)-(V)化合物还可以以与通式(I)化合物类似的方式通过已知的方法或流程图A-H描述的或与其类似的方法来制备。
实施例
本发明现在借助以下的实施例进行解释，但是不局限于这些实施例。另外，实施例中的制备的化合物的结构在表1-1-5中显示。
实施例1：
2-乙基-3-甲基马来酸二甲酯
在溴(二甲硫)铜(I)(1.08g，5.25mmol)的无水四氢呋喃(24mL)悬浮液中，在剧烈搅拌下、在-50℃下滴加1.06M乙基氯化镁-四氢呋喃溶液(4.8mL，5.1mmol)。将混合物在相同温度下搅拌2小时并且在-78℃下进一步搅拌5分钟。然后，将乙炔二甲酸二甲酯(563mg，3.96mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液滴加到混合物中。40分钟后，滴加4mL六甲基磷酰三胺的四氢呋喃(4mL)溶液，并且进一步滴加甲基碘(1.44g，10.1mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液。搅拌20分钟后，将反应混合物温至室温。在-20℃下加入饱和的氯化铵水溶液(10mL，用氨水调至pH 8)，并且将温度再次升至室温。将反应溶剂减压蒸发，并且加入乙醚和水以分离各相。将水层用乙醚萃取三次，并且将合并的有机层用饱和的氯化铵水溶液、水和盐水洗涤。将通过在减压下浓缩有机层获得的残留物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯9∶1)，得到98.2mg的标题化合物，其为浆状物(产率：14％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.07(t，J＝7.5Hz，3H)，1.95(s，3H)，2.37(q，J＝7.5Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.78(s，3H)。
实施例2：
2-乙基-3-甲基马来酸二钠
将2-乙基-3-甲基马来酸二甲酯(86.5mg，0.465mmol)溶于1，4-二噁烷(1.0mL)中，在室温下加入1M氢氧化钠水溶液(0.93mL，0.93mmol)，并且将混合物在50℃下搅拌4小时。将反应溶剂减压蒸发，并且将因此获得的残留物真空干燥，得到93.8mg(定量的)的标题化合物，其为固体。
1H NMR(D2O)δ0.81(t，J＝7.6Hz，3H)，1.64(s，3H)，2.08(q，J＝7.6Hz，2H)；MS(FAB+)m/z 203[(M+H)+]。
实施例3：
2，3-二乙基马来酸二乙酯
在氩气气氛下，在冰冷下，在搅拌下，在二异丙基胺(654mg，6.46mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液中加入1.58M正丁基锂-己烷溶液(3.9mL，6.4mmol)，并且将混合物在0℃下搅拌10分钟并且在-90℃下搅拌5分钟。在-90℃下在混合物中滴加2-溴-正丁酸乙酯(1.00g，5.13mmol)的无水四氢呋喃(9.5mL)溶液，并且将混合物搅拌30分钟。在相同温度下加入碘化铜(I)(489mg，2.56mmol)，并且将混合物进一步剧烈搅拌5分钟。将温度在搅拌下升至0℃，并且加入饱和的氯化铵水溶液(30mL)。将反应混合物直接过滤，并且将滤液减压浓缩。将残留物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取两次，并且将合并的有机层依次用水和盐水洗涤并且浓缩。将因此获得的残留物进行硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯9∶1)，得到368.4mg的标题化合物，其为油状物(产率：63％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.07(t，J＝7.5Hz，6H)，1.30(t，J＝7.1Hz，6H)，2.37(q，J＝7.5Hz，4H)，4.22(q，J＝7.1Hz，4H)；MS(ESI+)m/z 229[(M+H)+]。
实施例4：
2，3-二乙基马来酸二钠
在室温下，在2，3-二乙基马来酸二乙酯(368mg，1.61mmol)的1，4-二噁烷(3.2mL)溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(3.2mL，3.2mmol)，并且将混合物在50℃下搅拌15小时。将反应混合物减压浓缩，并且将获得的残留物真空干燥，得到346mg的标题化合物(定量的)，其为无色固体。
1H NMR(D2O)δ0.83(t，J＝7.5Hz，6H)，2.11(q，J＝7.5Hz，4H)；MS(FAB+)m/z 217[(M+H)+]。
实施例5：
2，3-二乙基马来酸二钾
采用与实施例4相同的方式，将2，3-二乙基马来酸二乙酯与1M氢氧化钾水溶液反应，得到标题化合物(定量的)，其为固体。
MS(FAB+)m/z 249[(M+H)+]。
实施例6：
2，3-二正丙基马来酸二乙酯
采用与实施例3相同的方式，标题化合物是由2-溴-正戊酸乙酯获得的，其为油状物(产率：85％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.95(t，J＝7.5Hz，6H)，1.30(t，J＝7.2Hz，6H)，1.47(m，4H)，2.33(m，4H)，4.20(q，J＝7.2Hz，4H)。
实施例7：
2，3-二正丙基马来酸二钠
采用与实施例2相同的方式，标题化合物是由2，3-二正丙基马来酸二乙酯获得的，其为固体(定量的)。
1H NMR(D2O)δ0.74(t，J＝7.5Hz，6H)，1.20(tq，J＝7.5，7.8Hz，4H)，2.07(t，J＝7.8Hz，4H)；MS(FAB+)m/z 245[(M+H)+]。
实施例8：
2-苄基-3-甲基马来酸二甲酯
采用与实施例1相同的方式，将乙炔二甲酸二甲酯与苄基氯化镁和甲基碘反应，得到标题化合物，其为油状物(产率：24％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.04(s，3H)，3.66(s，3H)，3.72(s，2H)，3.78(s，3H)，7.15-7.32(m，5H)。
实施例9：
2-苄基-3-甲基马来酸二钠
采用与实施例2相同的方式，标题化合物是由2-苄基-3-甲基马来酸二甲酯获得的，其为固体(定量的)。
1H NMR(D2O)δ1.75(s，3H)，3.49(s，2H)，7.09-7.23(m，5H)；MS(FAB+)m/z 265[(M+H)+]。
实施例10(合成实施例)：
2-苄基-3-乙基马来酸酐
a)在氮气流下，在无水四氢呋喃(5mL)中加入二异丙基胺(759mg，7.5mmol)，并且将溶液冷却至-78℃。在该溶液中加入1.58M正丁基锂-己烷溶液(4.3mL，6.8mmol)，并且将混合物在-78℃下搅拌5分钟并且在0℃下搅拌15分钟。将因此获得的二异丙基酰胺锂的四氢呋喃溶液冷却至-78℃。历经1小时在该溶液中滴加3-苯基丙酸乙酯(891mg，5.0mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液，并且将反应混合物在-78℃下进一步搅拌1小时。将因此制备的烯醇化物的冷却溶液通过插管滴加到已经冷却至-78℃的2-酮基丁酸乙酯(781mg，6.0mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液中。在-78℃下搅拌2小时后，将反应混合物用10％柠檬酸水溶液猝灭，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用1M盐酸、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并且过滤。将通过减压浓缩滤液获得的残留物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯9∶1)，得到1.12g的非对映异构体混合物形式的3-苄基-2-乙基-2-羟基琥珀酸二乙酯，其为油状物(产率：73％)。
b)将因此获得的3-苄基-2-乙基-2-羟基琥珀酸二乙酯溶于1，4-二噁烷(5mL)中，加入水(5mL)和5M氢氧化钠水溶液(15mL)，并且在100℃下搅拌15小时。将反应混合物冷却至室温，用1M盐酸将pH调至1，并且用乙酸乙酯萃取。将已经用1M盐酸和盐水洗涤的有机层经无水硫酸镁干燥，然后过滤。将有机层减压浓缩，得到1.0g(定量的)3-苄基-2-乙基-2-羟基琥珀酸，其为固体。
c)将获得的3-苄基-2-乙基-2-羟基琥珀酸溶于乙酸酐(35mL)中并且在110℃下搅拌15小时。将通过减压蒸发反应混合物中的乙酸酐获得的残留物进行硅胶柱色谱(己烷-甲苯-乙酸乙酯8∶3∶1)，得到619mg标题化合物，其为油状物(产率：79％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.13(t，J＝7.8Hz，3H)，2.49(q，J＝7.8Hz，2H)，3.79(s，2H)，7.18-7.49(m，5H)；MS(EI)m/z 216(M+)。
实施例11：
2-苄基-3-乙基马来酸二钠
在室温下，在2-苄基-3-乙基马来酸酐(619mg，2.86mmol)的1，4-二噁烷(3.0mL)溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(5.73mL，5.73mmol)，并且将混合物搅拌10分钟。将反应混合物减压浓缩，并且将获得的残留物真空干燥，得到800mg(定量的)标题化合物，其为无色固体。
1H NMR(D2O)δ0.85(t，J＝7.5Hz，3H)，2.20(q，J＝7.5Hz，2H)，3.79(s，2H)，7.08-7.31(m，5H)；MS(FAB+)m/z 279[(M+H)+]。
实施例12(合成实施例)：
3-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基苯基)丙酸乙酯
在室温下，在3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(940mg，4.84mmol)的无水二甲基甲酰胺(9.4mL)溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.0g，6.6mmol)和咪唑(490mg，1.5mmol)，并且将混合物在相同温度下放置14小时。将反应混合物直接浓缩，并且进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯25∶1→20∶1)，得到1.49g(定量的)标题化合物，其为固体。
1H NMR(CDCl3)δ0.18(s，6H)，0.97(s，9H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，2.57(t，J＝7.3Hz，2H)，2.88(t，J＝7.3Hz，2H)，4.12(q，J＝7.0Hz，2H)，6.57(m，2H)，6.87(m，2H)。
实施例13(合成实施例)：
2-(4-乙酰氧基苄基)-3-乙基马来酸酐
a)在氩气气氛下，在冰冷下，在搅拌下，在二异丙基胺(572mg，5.65mmol)的无水四氢呋喃(7mL)溶液中加入1.54M的正丁基锂-己烷溶液(3.5mL，5.4mmol)，并且将混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在-78℃下搅拌5分钟。在相同温度下，历经6分钟，在混合物中滴加3-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基苯基)丙酸乙酯(1.47g，4.78mmol)的无水四氢呋喃(7mL)溶液，并且将反应混合物进一步搅拌20分钟。将因此制备的烯醇化物的冷却溶液通过插管滴加到已经冷却至-78℃的2-酮基丁酸乙酯(518mg，3.98mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液中。在-78℃下搅拌1小时后，将反应混合物猝灭并且用乙酸将pH调至4，并且将温度升至室温。将反应溶剂减压蒸发，并且将残留物用乙酸乙酯和水稀释以分离各相。将已经用盐水洗涤的有机层减压浓缩。将获得的残留物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯10∶1→5∶1)，得到3-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基苄基)-2-乙基-2-羟基琥珀酸二乙酯，其为油状物，分别为433mg(低极性非对映异构体，产率：25％)和290mg(高极性非对映异构体，产率：17％)。
b)在室温下，在3-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基苄基)-2-乙基-2-羟基琥珀酸二乙酯425mg(0.968mmol)的1，4-二噁烷(3.9mL)溶液中加入1M氢氧化锂水溶液(3.9mL，3.9mmol)，并且将混合物在60℃下搅拌22小时。将反应混合物在冰冷却下，在搅拌下用1M盐酸将pH调至1。将溶液减压蒸发，并且将因此获得的残留物溶于乙酸乙酯中，并且用水和盐水洗涤。将有机层减压浓缩并且真空干燥，得到343mg(粗制)3-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基苄基)-2-乙基-2-羟基琥珀酸，其为固体。
c)在因此获得的粗制3-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基苄基)-2-乙基-2-羟基琥珀酸中加入乙酸酐(5mL)，并且将混合物在115℃下搅拌3小时。将乙酸酐减压蒸发，并且将因此获得的残留物进行硅胶柱色谱(甲苯-乙酸乙酯19∶1→16∶1)，得到210mg标题化合物，其为油状物(两步产率：79％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.16(t，J＝7.6Hz，3H)，2.30(s，3H)，2.51(q，J＝7.6Hz，2H)，3.78(s，2H)，7.05(m，2H)，7.50(m，2H)。
实施例14：
3-乙基-2-(4-羟基苄基)马来酸二钠
采用与实施例11相同的方式，标题化合物是由2-(4-乙酰氧基苄基)-3-乙基马来酸酐获得的，其为固体(定量的)。
1H NMR(D2O)δ0.83(t，J＝7.6Hz，3H)，2.18(q，J＝7.6Hz，2H)，3.40(s，2H)，6.66(m，2H)，6.99(m，2H)；MS(FAB+)m/z 295[(M+H)+]。
实施例15(合成实施例)：
2，3-二苄基马来酸酐
a)在冰冷下，在搅拌下，在(2S，3S)-2，3-二苄基琥珀酸(252mg，0.845mmol)的无水四氢呋喃(2.5mL)溶液中加入N-甲基吗啉(90mg，0.89mmol)和氯甲酸乙酯(97mg，0.89mmol)，并且将混合物在室温下搅拌20分钟。将反应混合物直接减压浓缩至干燥，得到340mg的(2S，3S)-2，3-二苄基琥珀酸酐(粗制)，其为固体。
b)在冰冷下，在搅拌下，在因此获得的(2S，3S)-2，3-二苄基琥珀酸酐的无水甲苯(3.5mL)悬浮液中加入三乙胺(361mg，2.54mmol)和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸(565mg，2.54mmol)，并且将混合物在90℃下搅拌2小时。在冰冷下，在搅拌下，在反应混合物中滴加四丁基溴化铵(2.7mg，0.00845mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液和溴(140mg，0.876mmol)，并且将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。将反应混合物直接减压浓缩并且将因此获得的残留物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯8∶1)，得到59mg的标题化合物，其为固体(两步产率：25％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.80(s，4H)，7.14(m，4H)，7.28(m，6H)。
实施例16：
2，3-二苄基马来酸二钠
采用与实施例11相同的方式，标题化合物是由2，3-二苄基马来酸酐获得的，其为固体(定量的)。
1H NMR(D2O)δ3.59(s，4H)，7.10-7.21(m，10H)；MS(FAB+)m/z 341[(M+H)+]。
实施例17(合成实施例)：
2-苄基-3-苯乙基马来酸酐
a)在氩气气氛下，将二异丙基胺(1.44g，14.3mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，并且在冰冷却下，在搅拌下加入1.54M正丁基锂-己烷溶液(8.8mL，13.6mmol)。将混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在-78℃下搅拌5分钟。在相同温度下，历经6分钟，在混合物中加入3-苯基丙酸乙酯(2.14g，12.0mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液，并且将反应混合物进一步搅拌20分钟。将因此制备的烯醇化物的冷却溶液通过插管滴加到已经冷却至-78℃的2-氧代-4-苯基丁酸乙酯(2.05g，10mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中。在-78℃下搅拌1小时后，将反应混合物用乙酸将pH调至4，然后将温度升至室温。将反应溶剂减压蒸发，并且将残留物用乙酸乙酯和水稀释以分离各相。将已经用盐水洗涤的有机层减压浓缩。将获得的残留物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯10∶1)，得到3-苄基-2-苯乙基-2-羟基琥珀酸二乙酯，其为油状物，分别为806mg(低极性非对映异构体，产率：21％)和412mg(高极性非对映异构体，产率：13％)。
b)在室温下，将在1，4-二噁烷(8mL)中的3-苄基-2-羟基-2-苯乙基琥珀酸二乙酯(806mg，2.1mmol)中加入1M氢氧化锂水溶液(8.4mL，8.4mmol)，并且将混合物在60℃下搅拌48小时。将反应混合物猝灭并且在冰冷却下，在搅拌下用1M盐酸将pH调至1。将溶剂减压蒸发，并且将因此获得的残留物溶于乙酸乙酯中，并且用水和盐水洗涤。将有机层减压浓缩并且真空干燥，得到651mg(粗制)3-苄基-2-羟基-2-苯乙基琥珀酸。
c)在获得的粗制3-苄基-2-羟基-2-苯乙基琥珀酸中加入乙酸酐(2.5mL)，并且将混合物在115℃下搅拌3小时。将乙酸酐减压蒸发，并且将因此获得的残留物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯10∶1)，得到180mg的标题化合物，其为固体(两步产率：81％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.73(m，2H)，2.82(m，2H)，3.51(s，2H)，7.09(m，4H)，7.22-7.32(m，6H)。
实施例18：
2-苄基-3-苯乙基马来酸二钠
采用与实施例11相同的方式，标题化合物是由2-苄基-3-苯乙基马来酸酐获得的，其为固体(定量的)。
1H NMR(D2O)δ2.44(m，2H)，2.53(m，2H)，3.44(s，2H)，7.07-7.23(m，10H)；MS(FAB+)m/z 355[(M+H)+]。
实施例19：
2，3-二苯乙基马来酸二乙酯
采用与实施例3相同的方式，标题化合物是由2-溴-4-苯基丁酸乙酯获得的，其为固体(产率：70％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.32(t，J＝7.2Hz，6H)，2.51-2.67(m，8H)，4.22(q，J＝7.2Hz，4H)，7.14-7.30(m，10H)。
实施例20：
2，3-二苯乙基马来酸二钠
采用与实施例2相同的方式，标题化合物是由2，3-二苯乙基马来酸二乙酯获得的，其为固体(定量的)。
1H NMR(D2O)δ2.30(m，4H)，2.49(m，4H)，7.08-7.23(m，10H)；MS(FAB+)m/z 369[(M+H)+]。
实施例21(合成实施例)：
2-异丙基-3-甲基马来酸酐
a)在氮气流下，在无水四氢呋喃(5mL)中加入二异丙基胺(759mg，7.5mmol)，并且将混合物冷却至-78℃。在溶液中加入1.58M正丁基锂-己烷溶液(4.3mL，6.8mmol)，并且将混合物在-78℃下搅拌5分钟，然后在0℃下搅拌15分钟。将二异丙基酰胺锂的四氢呋喃溶液冷却至-78℃，并且历经1小时滴加丙酸苄酯(821mg，5.0mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液，并且将反应混合物在-78℃下进一步搅拌1小时。将因此制备的烯醇化物通过插管加入至已经冷却至-78℃的3-甲基-2-酮基丁酸苄酯(1.24g，6.0mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液中。在-78℃下搅拌2小时后，将反应混合物用10％的柠檬酸水溶液稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用1M盐酸、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并且过滤。将溶剂减压蒸发，并且将因此获得的残留物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯9∶1)，得到1.22g的非对映异构体混合物形式的2-异丙基-2-羟基-3-甲基琥珀酸二苄酯，其为油状物(产率：66％)。
b)将因此获得的2-异丙基-2-羟基-3-甲基琥珀酸二苄酯溶于四氢呋喃(25mL)中，并且将溶液在10％的钯/碳(120mg)的存在下、在氢气流下、在室温下搅拌15小时。将催化剂通过过滤除去，并且将滤液减压浓缩，得到748mg的2-羟基-2-异丙基-3-甲基琥珀酸，其为油状物(定量的)。
c)将因此获得的2-羟基-2-异丙基-3-甲基琥珀酸溶于乙酸酐(30mL)中，并且在110℃下搅拌15小时。将乙酸酐减压蒸发，并且将因此获得的残留物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯19∶1)，得到203mg的标题化合物，其为油状物(产率：40％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.30(d，J＝7.1Hz，6H)，2.10(s，3H)，2.92-3.03(m，1H)；MS(EI)m/z 154(M+)。
实施例22：
2-异丙基-3-甲基马来酸二钠
采用与实施例11相同的方式，标题化合物是由2-异丙基-3-甲基马来酸酐获得的，其为固体(定量的)。
1H NMR(D2O)δ0.91(d，J＝6.9Hz，6H)，1.63(s，3H)，2.55-2.65(m，1H)；MS(FAB+)m/z 217[(M+H)+]。
实施例23(合成实施例)：
3-乙基-2-异丙基马来酸酐
采用与实施例10相同的方式，标题化合物是由丁酸乙酯和3-甲基-2-酮基丁酸乙酯获得的，其为油状物(产率：50％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.15(t，J＝7.6Hz，3H)，1.30(d，J＝6.8Hz，6H)，2.54(q，J＝7.6Hz，2H)，2.93-3.04(m，1H)；MS(EI)m/z 169[(M+H)+]。
实施例24：
3-乙基-2-异丙基马来酸二钠
采用与实施例11相同的方式，标题化合物是由3-乙基-2-异丙基马来酸酐获得的，其为固体(定量的)。
1H NMR(D2O)δ0.87(t，J＝7.5Hz，3H)，0.91(d，J＝6.2Hz，6H)，2.09(q，J＝7.5Hz，2H)，2.57-2.68(m，1H)；MS(FAB+)m/z 231[(M+H)+]。
实施例25(合成实施例)：
2，3-二异丙基马来酸酐
采用与实施例21相同的方式，标题化合物是由3-甲基丁酸苄酯和3-甲基-2-酮基丁酸苄酯获得的，其为固体(产率：68％)。
NMR(CDCl3)δ1.30(d，J＝6.9Hz，12H)，2.98-3.09(m，2H)；MS(FAB+)m/z 183[(M+H)+]。
实施例26：
2，3-二异丙基马来酸二钠
采用与实施例11相同的方式，标题化合物是由2，3-二异丙基马来酸酐获得的，其为固体(定量的)。
1H NMR(D2O)δ0.68(d，J＝6.8Hz，12H)，2.32-2.42(m，2H)；MS(FAB+)m/z 245[(M+H)+]。
实施例27(合成实施例)：
3-苄基-2-异丙基马来酸酐
采用与实施例10相同的方式，标题化合物是由苯基丙酸乙酯和3-甲基-2-酮基丁酸乙酯获得的，其为油状物(产率：27％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.27(d，J＝6.9Hz，6H)，3.00-3.10(m，1H)，3.80(s，2H)，7.20-7.35(m，5H)；MS(EI)m/z 231[(M+H)+]。
实施例28：
3-苄基-2-异丙基马来酸二钠
采用与实施例11相同的方式，标题化合物是由3-苄基-2-异丙基马来酸酐获得的，其为固体(定量的)。
1H NMR(D2O)δ0.91(d，J＝7.0Hz，6H)，2.65-2.76(m，1H)，3.53(s，2H)，7.06-7.23(m，5H)；MS(FAB+)m/z 293[(M+H)+]。
实施例29(合成实施例)：
2-异丙基-3-(2-甲基苯基)甲基马来酸酐
采用与实施例21相同的方式，标题化合物是由3-(2-甲基)苯基丙酸苄酯和3-甲基-2-酮基丁酸苄酯获得的，其为油状物(产率：60％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.22(d，J＝6.1Hz，6H)，2.35(s，3H)，2.83-2.94(m，1H)，3.79(s，2H)，7.00(d，J＝6.9Hz，1H)，7.12-7.20(m，3H)；MS(EI)m/z244(M+)。
实施例30：
2-异丙基-3-(2-甲基苯基)甲基马来酸二钠
采用与实施例11相同的方式，标题化合物是由2-异丙基-3-(2-甲基苯基)甲基马来酸酐获得的，其为固体(定量的)。
1H NMR(D2O)δ0.89(d，J＝7.1Hz，6H)，2.19(s，3H)，2.54-2.65(m，1H)，3.47(s，2H)，7.00-7.15(m，4H)；MS(FAB+)m/z 307[(M+H)+]。
实施例31(合成实施例)：
2-环戊基-3-乙基马来酸酐
采用与实施例21相同的方式，标题化合物是由环戊基乙酸苄酯和2-酮基丁酸苄酯获得的，其为油状物(产率：63％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.18(t，J＝7.5Hz，3H)，1.65-1.95(m，8H)，2.49(q，J＝7.5Hz，2H)，2.92-3.03(m，1H)；MS(EI)m/z 195[(M+H)+]。
实施例32：
2-环戊基-3-乙基马来酸二钠
采用与实施例11相同的方式，标题化合物是由2-环戊基-3-乙基马来酸酐获得的，其为固体(定量的)。
1H NMR(D2O)δ0.80(t，J＝7.3Hz，3H)，1.24-1.68(m，8H)，2.10(q，J＝7.3Hz，2H)，2.57-2.67(m，1H)；MS(FAB+)m/z 257[(M+H)+]。
实施例33(合成实施例)：
2-环戊基-3-异丙基马来酸酐
采用与实施例21相同的方式，标题化合物是由环戊基乙酸苄酯和3-甲基-2-酮基丁酸苄酯获得的，其为油状物(产率：79％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.30(d，J＝7.1Hz，6H)，1.65-1.95(m，8H)，2.96-3.08(m，2H)；MS(EI)m/z 208(M+)。
实施例34：
2-环戊基-3-异丙基马来酸二钠
采用与实施例11相同的方式，标题化合物是由2-环戊基-3-异丙基马来酸酐获得的，其为固体(定量的)。
1H NMR(D2O)δ0.92(d，J＝6.8Hz，6H)，1.26-1.70(m，8H)，2.56-2.68(m，2H)；MS(FAB+)m/z 271[(M+H)+]。
实施例35(合成实施例)：
2-酮基-2-环戊基乙酸苄酯
a)将0.5M二三甲基甲硅烷基酰胺钾-甲苯溶液(67.2mL，33.6mmol)加入到无水四氢呋喃(30mL)中，并且将混合物在氮气流下冷却至-78℃。历经1小时，在该混合物中滴加环戊基乙酸苄酯(6.11g，28mmol)的无水四氢呋喃(30mL)溶液。将混合物在-78℃下搅拌30分钟后，历经1小时，滴加戴维斯氧杂氮丙啶试剂(8.78g，33.6mmol)的无水四氢呋喃(30mL)溶液。将已经在-78℃下搅拌1小时的反应混合物用饱和的氯化铵水溶液稀释并且用乙醚萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并且将滤液中的有机溶剂减压蒸发。将残留物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯9∶1)，得到6.157g的2-环戊基-2-羟基乙酸苄酯(产率：94％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.36-1.74(m，8H)，2.19-2.3(m，1H)，2.70(d，J＝6.5Hz，1H)，4.17(dd，J＝4.9，6.5Hz，1H)，5.19(d，J＝12.2Hz，1H)，5.23(d，J＝12.2Hz，1H)，7.30-7.45(m，5H)。
b)在2-环戊基-2-羟基乙酸苄酯(1.76g，7.5mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入Dess-Martin试剂(5g，11.8mmol)，并且将混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物用10％的硫代硫酸钠稀释，并且用乙醚萃取。将有机层用水、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并且将滤液中的有机溶剂减压蒸发。将残留物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯9∶1)，得到1.383g的标题化合物，其为油状物(产率：79％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.58-1.92(m，8H)，3.44-3.53(m，1H)，5.28(s，2H)，7.34-7.42(m，5H)；MS(EI)m/z 232(M+)。
实施例36(合成实施例)：
3-苄基-2-环戊基马来酸酐
采用与实施例21相同的方式，标题化合物是由3-苯基丙酸苄酯和2-环戊基-2-酮基乙酸苄酯获得的，其为油状物(产率：42％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.60-1.95(m，8H)，3.00-3.10(m，1H)，3.80(s，2H)，7.18-7.34(m，5H)；MS(EI)m/z 256(M+)。
实施例37：
3-苄基-2-环戊基马来酸二钠
采用与实施例11相同的方式，标题化合物是由3-苄基-2-环戊基马来酸酐获得的，其为固体(定量的)。
1H NMR(D2O)δ1.28-1.66(m，8H)，2.64-2.74(m，1H)，3.54(s，2H)，7.06-7.22(m，5H)；MS(FAB+)m/z 319[(M+H)+]。
实施例38(合成实施例)：
2，3-二环戊基马来酸酐
采用与实施例21相同的方式，标题化合物是由环戊基乙酸苄酯和2-环戊基-2-酮基乙酸苄酯获得的，其为固体(产率：60％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.60-1.90(m，16H)，2.97-3.07(m，2H)；MS(EI)m/z234(M+)。
实施例39：
2，3-二环戊基马来酸二钠
采用与实施例11相同的方式，标题化合物是由2，3-二环戊基马来酸酐获得的，其为固体(定量的)。
1H NMR(D2O)δ1.26-1.68(m，16H)，2.57-2.67(m，2H)；MS(FAB+)m/z 297[(M+H)+]。
实施例40(合成实施例)：
2-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-3-异丙基马来酸酐
采用与实施例21相同的方式，标题化合物是由2-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸苄酯和3-甲基-2-酮基丁酸苄酯获得的，其为油状物(产率：62％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.30(d，J＝7.1Hz，6H)，2.98-3.08(m，1H)，3.14(dd，J＝8.6，15.1Hz，2H)，3.33(dd，J＝10.0，15.1Hz，2H)，3.65-3.75(m，1H)，7.18-7.26(m，4H)；MS(EI)m/z 256(M+)。
实施例41：
2-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-3-异丙基马来酸二钠
采用与实施例11相同的方式，标题化合物是由2-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-3-异丙基马来酸酐获得的，其为固体(定量的)。
1H NMR(D2O)δ0.95(d，J＝7.1Hz，6H)，2.62-2.73(m，1H)，2.84-2.96(m，4H)，3.26-3.37(m，1H)，7.02-7.07(m，2H)，7.12-7.16(m，2H)；MS(FAB+)m/z 319[(M+H)+]。
实施例42(合成实施例)：
2-环己基-3-异丙基马来酸酐
采用与实施例21相同的方式，标题化合物是由环己基乙酸苄酯和3-甲基-2-酮基丁酸苄酯获得的，其为油状物(产率：57％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.30(d，J＝7.0Hz，6H)，1.60-1.90(m，10H)，2.62-2.72(m，1H)，3.00-3.12(m，1H)；MS(EI)m/z 222(M+)。
实施例43：
2-环己基-3-异丙基马来酸二钠
采用与实施例11相同的方式，标题化合物是由2-环己基-3-异丙基马来酸酐获得的，其为固体(定量的)。
1H NMR(D2O)δ0.91(d，J＝6.8Hz，6H)，0.96-1.28(m，5H)，1.47-1.59(m，5H)，2.15-2.26(m，1H)，2.56-2.64(m，1H)；MS(FAB+)m/z 285[(M+H)+]。
实施例44(合成实施例)：
反-4-苄基氧基羰基甲基-1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基环己烷和顺4-苄基氧基羰基甲基-1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基环己烷
a)在室温下，在1，4-环己烷二酮单亚乙基缩醛(5.02g，32.1mmol)的甲苯(150mL)溶液中加入(三苯基磷杂环戊烷亚基(phospholanylidene))乙酸苄酯(23.7g，57.8mmol)和苯甲酸(832.5mg，6.82mmol)，并且将混合物在95℃下剧烈搅拌2天。将反应混合物直接减压浓缩，并且将获得的残留物用己烷(300mL)和乙醚(150mL)稀释，并且剧烈搅拌10分钟。将反应混合物过滤，并且将通过减压浓缩滤液获得的残留物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯6∶1→4∶1)，得到8.53g的4-苄基氧基羰基亚甲基环己烷-亚乙基缩醛，其为油状物(产率：92％)。
b)在4-苄基氧基羰基亚甲基环己烷-亚乙基缩醛(8.19g，28.4mmol)的甲醇溶液中加入二苯硫(52mg，0.28mmol)和10％的钯/碳(1.74g)，并且将混合物在氢气气氛下、在室温下剧烈搅拌40小时。将反应混合物过滤，并且将通过减压浓缩滤液获得的残留物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯3∶1)，得到7.62g的4-苄基氧基羰基甲基环己酮亚乙基缩醛，其为油状物(产率：92％)。
c)在4-苄基氧基羰基甲基环己酮亚乙基缩醛(7.62g，26.2mmol)的丙酮(235mL)-水(10mL)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(221mg，1.16mmol)，并且将混合物在55℃下搅拌10小时。将反应混合物在冰冷却下，在搅拌下用碳酸氢钠调至pH 5，并且减压浓缩。将通过加入甲苯后共沸蒸馏获得的残留物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯4∶1)，得到5.57g的2-(4-氧代环己基)乙酸苄酯，其为油状物(产率：86％)。
d)在冰冷下，在搅拌下，在2-(4-氧代环己基)乙酸苄酯(2.64g，10.7mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入硼氢化钠(393mg，10.4mmol)。在相同温度下搅拌2小时后，将反应混合物用乙酸(1mL)调至pH 4。将反应混合物减压浓缩，并且将因此获得的残留物用乙酸乙酯和水稀释以分离各相。将水层再次用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机层减压浓缩，并且将残留物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯3∶1→2∶1→1∶1)，得到2.20g的反-4-苄基氧基羰基甲基-1-羟基环己烷(产率：82％)和540mg的顺-4-苄基氧基羰基甲基-1-羟基环己烷(产率：20％)，其为油状物。
e)在室温下，在反-4-苄基氧基羰基甲基-1-羟基环己烷(2.20g，8.86mmol)的二甲基甲酰胺(31mL)溶液中加入咪唑(953mg，14.0mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.60g，10.6mmol)，并且将混合物在60℃下搅拌3小时。将反应混合物在冰冷却下，在搅拌下用水(70mL)和己烷(200mL)稀释以分离各相。将水层再次用己烷萃取，并且将合并的有机层减压浓缩，并且将因此获得的残留物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯50∶1)，得到2.96g的反-4-苄基氧基羰基甲基-1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基环己烷，其为油状物(产率：92％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.04(s，6H)，0.89(s，9H)，1.01(m，2H)，1.31(m，2H)，1.57-1.84(m，5H)，2.23(d，J＝6.6Hz，2H)，3.50(m，1H)，5.11(s，2H)，7.30-7.38(m，5H)。
f)采用与步骤e)相同的方式，顺-4-苄基氧基羰基甲基-1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基环己烷由顺-4-苄基氧基羰基甲基-1-羟基环己烷制备，其为油状物(产率：89％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.02(s，6H)，0.87(s，9H)，1.44-1.49(m，6H)，1.52-1.62(m，2H)，1.85(m，1H)，2.28(d，J＝7.3Hz，2H)，3.92(m，1H)，5.11(s，2H)，7.30-7.38(m，5H)。
实施例45(合成实施例)：
2-(反-4-羟基环己基)-3-异丙基马来酸酐
a)在氩气气氛下，在冰冷却下，在搅拌下，在二异丙基胺(418mg，4.15mmol)的无水四氢呋喃(6mL)溶液中加入1.58M的正丁基锂-己烷溶液(2.5mL，5.4mmol)，并且将混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在-78℃下搅拌5分钟。在相同温度下，历经7分钟滴加反-4-苄基氧基羰基甲基-1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基环己烷(1.36g，3.76mmol)的无水四氢呋喃(7mL)溶液，并且将反应混合物进一步搅拌15分钟。将因此制备的冷却的烯醇化物溶液通过插管滴加到已经冷却至-78℃的3-甲基-2-酮基丁酸苄酯(776mg，3.76mmol)的无水四氢呋喃(4mL)溶液中。在-78℃下搅拌1小时后，将反应混合物用乙酸调至pH 4，并且将温度升至室温。将反应溶剂减压蒸发，并且将残留物用乙酸乙酯和水稀释以分离各相用于萃取。将水层再次用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机层减压浓缩，并且将因此获得的残留物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯20∶1)，得到3-(反-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基环己基)-2-羟基-2-异丙基琥珀酸二苄酯，其为油状物，分别为629mg(低极性非对映异构体，产率：29％)和801mg(高极性非对映异构体，产率：37％)。
b)在3-(反-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基环己基)-2-羟基-2-异丙基琥珀酸二苄酯(801mg，1.41mmol)的乙醇(13mL)溶液中加入10％的钯/碳(251mg，含50％的水的产物)，并且将混合物在氢气流下，在室温下搅拌20小时。将催化剂通过过滤除去，并且将滤液减压浓缩至干燥，得到514mg的3-(反-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-羟基-2-异丙基琥珀酸，其为油状物(产率：94％)。
c)将3-(反-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基环己基)-2-羟基-2-异丙基琥珀酸(510mg，1.31mmol)溶于乙酸酐(5.5mL)中，并且将溶液在120℃下搅拌18小时。将乙酸酐减压蒸发，并且将因此获得的残留物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯50∶1)，得到293mg的2-(反-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基环己基)-3-异丙基马来酸酐，其为油状物(产率：63％)。
d)在2-(反-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基环己基)-3-异丙基马来酸酐(263mg，0.745mmol)的乙醇(7mL)溶液中加入浓盐酸(83mg，0.84mmol)，并且将混合物在50℃下放置30分钟。将反应混合物直接浓缩，并且将因此获得的残留物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯1∶1)，得到179mg(定量的)的标题化合物，其为固体。
1H NMR(CDCl3)δ1.31(d，J＝6.8Hz，6H)，1.38(m，2H)，1.55(br s，1H)，1.70(m，2H)，1.93(m，2H)，2.11(m，2H)，2.63(m，1H)，3.03(m，1H)，3.71(m，1H)。
实施例46：
2-(反-4-羟基环己基)-3-异丙基马来酸二钠
采用与实施例11的相同方式，标题化合物是由2-(反-4-羟基环己基)-3-异丙基马来酸酐获得的，其为固体(定量的)。
1H NMR(D2O)δ0.93(d，J＝7.1Hz，6H)，1.18(m，2H)，1.35(m，2H)，1.57(m，2H)，1.83(m，2H)，2.21(m，1H)，2.60(septet，J＝7.1Hz，1H)，3.46(m，1H)；MS(FAB+)m/z 301[(M+H)+]。
实施例47(合成实施例)：
2-(顺-4-羟基环己基)-3-异丙基马来酸酐
采用与实施例45相同的方式，标题化合物是由顺-4-苄基氧基羰基甲基-1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基环己烷获得的，其为固体(产率：42％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.31(d，J＝6.8Hz，6H)，1.40(br s，1H)，1.48(m，2H)，1.59(m，2H)，1.92(m，2H)，2.20(m，2H)，2.70(m，1H)，3.11(septet，J＝6.8Hz，1H)，4.15(m，1H)。
实施例48：
2-(顺-4-羟基环己基)-3-异丙基马来酸二钠
采用与实施例11相同的方式，标题化合物是由2-(顺-4-羟基环己基)-3-异丙基马来酸酐获得的，其为固体(定量的)。
1H NMR(D2O)δ0.92(d，J＝7.0Hz，6H)，1.32(m，2H)，1.42-1.60(m，4H)，1.65(m，2H)，2.28(m，1H)，2.61(septet，J＝7.0Hz，1H)，3.88(m，1H)；MS(FAB+)m/z 301[(M+H)+]。
实施例49(合成实施例)：
2-(四氢吡喃-4-基)乙酸苄酯
在室温下，在2-(四氢吡喃-4-基)乙酸(325mg，2.26mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中加入苯甲醇(439mg，2.94mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基铵丙基)碳二亚胺盐酸盐(564mg，2.94mmol)和三乙胺(297mg，2.94mmol)，并且将混合物搅拌12小时。将反应混合物用水(1mL)稀释以分离各相，并且将有机层进一步用水(1mL)和盐水(1mL)洗涤。将有机层减压浓缩，并且将因此获得的残留物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯7∶1)，得到172mg的标题化合物，其为油状物(产率：32％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.34(m，2H)，1.63(m，2H)，2.02(m，1H)，2.30(d，J＝7.1Hz，2H)，3.39(m，2H)，3.93(m，2H)，5.12(s，2H)，7.31-7.40(m，5H)。
实施例50(合成实施例)：
3-异丙基-2-(四氢吡喃-4-基)马来酸酐
a)在氩气气氛下，在冰冷却下，在搅拌下，在二异丙基胺(122mg，1.21mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液中加入1.58M的正丁基锂-己烷溶液(703lμL，1.11mmol)，并且将混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在-78℃下搅拌5分钟。在相同温度下，历经6分钟滴加2-(四氢吡喃-4-基)乙酸苄酯(250mg，1.07mmol)的无水四氢呋喃(1mL)溶液，并且将反应混合物进一步搅拌15分钟。将因此制备的冷却的烯醇化物溶液通过插管滴加到已经冷却至-78℃的3-甲基-2-酮基丁酸苄酯(191mg，0.928mmol)的无水四氢呋喃(1mL)溶液中。在-78℃下搅拌1小时后，将反应混合物用乙酸调至pH4，并且升至室温。将反应溶剂减压蒸发，并且将残留物用乙酸乙酯和水稀释以分离各相用于萃取。将水层再次用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机层减压浓缩，并且将因此获得的残留物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯7∶1)，得到2-羟基-2-异丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)琥珀酸二苄酯，其为油状物，分别为115mg(低极性非对映异构体，产率：29％)和158mg(高极性非对映异构体，产率：39％)。
b)在2-羟基-2-异丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)琥珀酸二苄酯(112mg，0.255mmol)的乙醇(2.8mL)溶液加入10％的钯/碳(44mg，50％湿度)，并且将混合物在氢气流下、在室温下搅拌2小时。将催化剂通过过滤除去，并且将滤液减压浓缩至干燥，得到72mg(定量的)的2-羟基-2-异丙基-3-(四氢吡喃-4-基)琥珀酸，其为泡沫状物。
c)将2-羟基-2-异丙基-3-(四氢吡喃-4-基)琥珀酸(70mg，0.27mmol)溶于乙酸酐(1mL)中，并且将溶液在120℃下放置10小时。将乙酸酐减压蒸发，并且将因此获得的残留物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯3∶1)，得到38mg的标题化合物，其为固体(产率：67％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.32(d，J＝7.1Hz，6H)，1.54(m，2H)，2.16(m，2H)，2.94(m，1H)，3.10(septet，J＝7.1Hz，1H)，3.45(m，2H)，4.08(m，2H)。
实施例51：
3-异丙基-2-(四氢吡喃-4-基)马来酸二钠
采用与实施例11相同的方式，标题化合物是由3-异丙基-2-(四氢吡喃-4-基)马来酸酐获得的，其为固体(定量的)。
1H NMR(D2O)δ0.93(d，J＝7.1Hz，6H)，1.42(m，2H)，1.61(m，2H)，2.55(m，1H)，2.62(septet，J＝7.1Hz，1H)，3.38(m，2H)，3.84(m，2H)；MS(FAB+)m/z 287[(M+H)+]。
实施例52(合成实施例)：
3-(3-吡啶基)丙酸苄酯
在3-(3-吡啶基)丙酸盐酸盐(1.51g，10.0mmol)的苯甲醇(3.1mL，30mmol)悬浮液中加入对甲苯磺酸一水合物(181.8mg，0.96mmol)，并且将混合物在130℃下搅拌20小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并且加入饱和的碳酸氢钠水溶液以分离各相。将水层再次用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机层减压浓缩。将残留物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯1∶1→1∶3)，得到1.69g的标题化合物，其为油状物(产率：70％)。
实施例53(合成实施例)：
2-异丙基-3-[(吡啶-3-基)甲基]马来酸酐
采用与实施例50相同的方式，标题化合物是由3-(3-吡啶基)丙酸苄酯和3-甲基-2-酮基丁酸苄酯获得的，其为油状物，122mg(产率：38％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.30(d，J＝6.8Hz，6H)，3.07(septet，J＝6.8Hz，1H)，3.82(s，2H)，7.28(m，1H)，7.59(m，1H)，8.53(m，2H)。
实施例54：
2-异丙基-3-[(吡啶-3-基)甲基]马来酸二钠
采用与实施例11相同的方式，标题化合物是由2-异丙基-3-[(吡啶-3-基)甲基]马来酸酐获得的，其为固体(定量的)。
1H NMR(D2O)δ0.90(d，J＝6.8Hz，6H)，2.68(septet，J＝6.8Hz，1H)，3.55(s，2H)，7.24(m，1H)，7.62(m，1H)，8.19(m，1H)，8.26(m，1H)；MS(FAB+)m/z 294[(M+H)+]。
实施例55：
3-甲基-2-[(哌啶-1-基)甲基]马来酸二甲酯
a)在室温下，在2，3-二甲基马来酸二甲酯(500mg，2.90mmol)的四氯化碳(11mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(803mg，4.51mmol)和2，2’-偶氮二异丁腈(3.2mg，0.019mmol)，并且将混合物在搅拌回流下加热4小时。将反应混合物直接过滤，并且将滤液用水和盐水洗涤。将通过减压浓缩有机层获得的残留物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯20∶1→8∶1)，得到191mg的2-溴甲基-3-甲基马来酸二甲酯(产率：26％)。
b)在室温下，在2-溴甲基-3-甲基马来酸二甲酯(32mg，0.13mmol)的无水二甲基甲酰胺(450μL)溶液中加入哌啶(21mg，0.25mmol)，并且将混合物在50℃下放置4小时。将反应混合物直接减压浓缩并且将因此获得的残留物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯3∶2)，得到3mg的标题化合物，其为油状物(产率：39％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.39(m，2H)，1.51(m，4H)，1.99(s，3H)，2.37(m，4H)，3.23(s，2H)，3.75(s，3H)，3.76(s，3H)。
实施例56：
3-甲基-2-[(哌啶-1-基)甲基]马来酸二钠
采用与实施例2相同的方式，标题化合物是由3-甲基-2-[(哌啶-1-基)甲基]马来酸二甲酯获得的，其为固体(定量的)。
1H NMR(D2O)δ1.26(m，2H)，1.38(m，4H)，1.74(s，3H)，2.33(m，4H)，3.10(s，2H)；MS(FAB+)m/z 272[(M+H)+]。
实施例57：
2-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]-3-甲基马来酸二甲酯
采用与实施例55相同的方式，标题化合物是由2，3-二甲基马来酸二甲酯和4-羟基哌啶获得的，其为油状物(产率：43％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.35(br s，1H)，1.55(m，2H)，1.84(m，2H)，1.99(s，3H)，2.17(m，2H)，2.74(m，2H)，3.27(s，2H)，3.68(m，1H)，3.76(s，3H)，3.78(s，3H)。
实施例58：
2-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]-3-甲基马来酸二钠
采用与实施例2相同的方式，标题化合物是由2-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]-3-甲基马来酸二甲酯获得的，其为固体(定量的)。
1H NMR(D2O)δ1.34(m，2H)，1.70(m，2H)，1.72(s，3H)，2.13(m，2H)，2.66(m，2H)，3.13(s，2H)，3.54(m，1H)；MS(FAB+)m/z 288[(M+H)+]。
实施例59(合成实施例)：
2-羟基甲基-3-甲基马来酸酐
在室温下，在2-溴甲基-3-甲基马来酸酐(1.25g，6.10mmol)中加入5M的氢氧化钠水溶液(4mL)，并且将混合物搅拌12小时。将反应混合物用5M盐酸(5mL)调至pH 1，加入氯化钠并且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层减压浓缩，并且将因此获得的残留物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯2∶1)，得到227mg的标题化合物，其为油状物(产率：26％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.21(t，J＝1.1Hz，3H)，4.63(q，J＝1.1Hz，2H)。
实施例60：
2-羟基甲基-3-甲基马来酸二钠
采用与实施例11相同的方式，标题化合物是由2-羟基甲基-3-甲基马来酸酐获得的，其为固体(定量的)。
1H NMR(D2O)δ1.75(s，3H)，4.65(s，2H)；MS(FAB+)m/z 205[(M+H)+]。
实施例61(合成实施例)：
3-乙基-2-甲氧基马来酸酐
采用与实施例17相同的方式，标题化合物是由2-酮基丁酸乙酯和甲氧基乙酸甲酯获得的，其为油状物(产率：37％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.18(t，J＝7.6Hz，3H)，2.45(q，J＝7.6Hz，2H)，4.25(s，3H)。
实施例62：
3-乙基-2-甲氧基马来酸二钠
采用与实施例11相同的方式，标题化合物是由3-乙基-2-甲氧基马来酸酐获得的，其为固体(定量的)。
1H NMR(D2O)δ0.82(t，J＝7.5Hz，3H)，2.13(q，J＝7.5Hz，2H)，3.39(s，3H)；MS(FAB+)m/z 219[(M+H)+]。
实施例63(合成实施例)：
3-乙基-2-甲硫基马来酸酐
采用与实施例17相同的方式，标题化合物是由2-酮基丁酸乙酯和硫代乙基乙酸甲酯获得的，其为油状物(产率：18％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.18(t，J＝7.5Hz，3H)，2.49(q，J＝7.5Hz，2H)，2.77(s，3H)。
实施例64：
3-乙基-2-甲硫基马来酸二钠
采用与实施例11相同的方式，标题化合物是由3-乙基-2-甲硫基马来酸酐获得的，其为固体(定量的)。
1H NMR(D2O)δ0.81(t，J＝7.5Hz，3H)，2.05(s，3H)，2.22(q，J＝7.5Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 235[(M+H)+]。
实施例65(合成实施例)：
3-乙基-2-异丙硫基马来酸酐
采用与实施例17相同的方式，标题化合物是由2-酮基丁酸乙酯和硫代乙基乙酸异丙酯获得的，其为油状物(产率：26％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.17(t，J＝7.6Hz，3H)，1.37(d，J＝6.8Hz，6H)，2.49(q，J＝7.6Hz，2H)，4.38(septet，J＝6.8Hz，1H)。
实施例66：
3-乙基-2-异丙硫基马来酸二钠
采用与实施例11相同的方式，标题化合物是由3-乙基-2-异丙硫基马来酸酐获得的，其为固体(定量的)。
1H NMR(D2O)δ1.17(t，J＝7.6Hz，3H)，1.37(d，J＝6.8Hz，6H)，2.49(q，J＝7.6Hz，2H)，4.38(septet，J＝6.8Hz，1H)；MS(FAB+)m/z 263[(M+H)+]。
实施例67(合成实施例)：
3-{4-[(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基)苯基]}丙酸乙酯
a)在室温下，在4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基)苯甲醛(3.26g，8.17mmol)的苯(80mL)溶液中加入(三苯基磷杂环戊烷亚基)乙酸乙酯(3.19g，9.14mmol)和苯甲酸(116.0mg，0.950mmol)，并且将混合物在回流搅拌下加热2小时。将反应混合物直接减压浓缩，并且将因此获得的残留物用己烷(80mL)和乙醚(40mL)稀释并且搅拌8小时。将沉淀的固体过滤，并且将通过减压浓缩滤液获得的残留物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯25∶1)，得到13.47g的(E)-3-{4-[(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基]苯基}丙烯酸乙酯，其为油状物(产率：90％)。
b)在(E)-3-{[(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基]苯基}丙烯酸乙酯(3.47g，7.80mmol)的甲醇(70mL)溶液中加入二苯硫(14mg，0.078mmol)和10％的钯/碳(1.06g)，并且将混合物在室温下、在氢气气氛下剧烈搅拌12小时。将反应混合物过滤，并且将通过减压浓缩滤液获得的残留物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯25∶1→10∶1)，得到3.21g的标题化合物，其为油状物(产率：92％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.09(s，9H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，2.62(t，J＝7.8Hz，2H)，2.95(t，J＝7.8Hz，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，4.74(s，2H)，7.17(d，J＝8.0Hz，2H)，7.27(d，J＝8.0Hz，2H)，7.17(d，J＝8.0Hz，2H)，7.35-7.43(m，6H)，7.69(m，4H)。
实施例68(合成实施例)：
2-[4-(羟基甲基)苄基]-3-异丙基马来酸酐
a)在氩气气氛下，在冰冷却下，在搅拌下，在溶于无水四氢呋喃(15mL)中的二异丙基胺(1.06g，0.763mmol)中加入1.60M的正丁基锂-己烷溶液(4.5mL，7.16mmol)，并且将混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在-78℃下搅拌5分钟。在相同温度下，历经15分钟，在混合物中滴加溶于无水四氢呋喃(20mL)中的3-{4-[(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基)苯基]}丙酸乙酯(3.20g，7.16mmol)，并且将反应混合物进一步搅拌20分钟。将因此制备的冷却的烯醇化物溶液通过插管滴加到已经冷却至-78℃的3-甲基-2-酮基丁酸乙酯(1.14g，7.88mmol)的无水四氢呋喃(5.5mL)溶液中。在-78℃下搅拌1小时后，将反应混合物用乙酸调至pH 4，并且升至室温。将反应溶剂减压蒸发，并且将残留物用乙酸乙酯和水稀释以分离各相。将有机层用盐水洗涤后，将混合物减压浓缩并且将因此获得的残留物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯10∶1)，得到3-{4-[(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基)苯基]}-2-异丙基-2-羟基琥珀酸二乙酯，其为油状物，分别为962mg(低极性非对映异构体，产率：23％)和999mg(高极性非对映异构体，产率：24％)。
b)在室温下，在3-{4-[(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基)苯基]}-2-异丙基-2-羟基琥珀酸二乙酯(1.32g，1.59mmol)的四氢呋喃(26mL)溶液中加入1M的四丁基氟化铵-四氢呋喃溶液(2.45mL，2.45mmol)，并且将混合物在室温下放置2小时。将反应混合物直接减压浓缩并且将因此获得的残留物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯2∶1→1∶1)，得到700mg的2-异丙基-3-{4-[(羟基甲基)苯基]}-2-羟基琥珀酸二乙酯，其为油状物(产率：89％)。
c)在室温下，在因此获得的2-异丙基-3-{4-[(羟基甲基)苯基]}-2-羟基琥珀酸二乙酯(700mg，1.99mmol)的1，4-二噁烷(6.0mL)溶液中加入1M的氢氧化锂水溶液(4.0mL，4.0mmol)，并且将混合物在60℃下搅拌16小时。另外加入5M的氢氧化钠水溶液(16.5mL，82.5mmol)，并且将反应混合物在90℃下搅拌24小时。将反应混合物冷却并且在冰冷却下与5N的盐酸(19mL)一起搅拌后，将反应混合物浓缩至干燥，得到粗制2-异丙基-3-{4-[(羟基甲基)苯基]}-2-羟基琥珀酸。
d)在上述步骤c)中获得的粗制2-异丙基-3-{4-[(羟基甲基)苯基]}-2-羟基琥珀酸中加入乙酸酐(20mL)，并且将混合物在140℃下搅拌2小时。将反应混合物直接过滤，并且将通过减压浓缩滤液获得的残留物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯6∶1)，得到302mg的2-异丙基-3-{4-[(羟基甲基)苯基]}-2-羟基琥珀酸酐(两步产率：50％)。
e)在2-异丙基-3-{4-[(羟基甲基)苯基]}-2-羟基琥珀酸酐(224mg，0.742mmol)的甲醇(9mL)溶液中加入硫酸(18mg，0.18mmol)，并且将混合物在回流搅拌下加热12小时。将反应混合物直接减压浓缩，并且将因此获得的残留物进行硅胶柱色谱(己烷-乙醚1∶1)，得到101mg的标题化合物，其为油状物(产率：52％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.28(d，J＝7.0Hz，6H)，3.07(septet，J＝7.0Hz，1H)，3.80(s，2H)，4.68(d，J＝4.4Hz，2H)，7.22(d，J＝8.1Hz，2H)，7.33(d，J＝8.1Hz，2H)。
实施例69：
2-(4-羧基苄基)-3-异丙基马来酸二甲酯
a)在冰冷却下，在搅拌下，在2-[4-(羟基甲基)苄基]-3-异丙基马来酸酐(101mg，0.388mmol)的甲醇(1.0mL)和四氢呋喃(1.0mL)混合溶剂的溶液中加入2.0M的三甲基甲硅烷基重氮甲烷-己烷溶液(1.0mL，2.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时并且直接减压浓缩。将因此获得的残留物进行硅胶柱色谱(甲苯-乙酸乙酯4∶1→3∶1)，得到96mg的2-[4-(羟基甲基)苄基]-3-异丙基马来酸二甲酯，其为油状物(产率：81％)。
b)在2-[4-(羟基甲基)苄基]-3-异丙基马来酸二甲酯(96mg，0.31mmol)的苯(2.0mL)溶液中加入活化的二氧化锰(602mg)，并且将混合物在室温下剧烈搅拌3小时。将反应混合物过滤后，将滤液浓缩至干燥，得到79mg的2-(4-甲酰基苄基)-3-异丙基马来酸二甲酯，其为无色油状物(产率：83％)。
c)在冰冷却下，在搅拌下，在2-(4-甲酰基苄基)-3-异丙基马来酸二甲酯(79mg，0.259mmol)的二噁烷(3.0mL)和水(3.0mL)混合溶剂的悬浮液中加入酰胺硫酸盐(38mg，0.39mmol)和亚氯酸钠(35mg，0.39mmol)，并且将混合物搅拌30分钟。将反应混合物直接浓缩，并且将因此获得的残留物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯1∶2)，得到80mg的标题化合物，其为油状物(产率：96％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.12(d，J＝6.8Hz，6H)，2.95(septet，J＝6.8Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.83(s，5H)，7.28(m，2H)，8.03(m，2H)；MS(ESI+)m/z 321[(M+H)+]。
实施例70：
2-(4-羧基苄基)-3-异丙基马来酸三钠
采用与实施例2相同的方式，标题化合物是由2-(4-羧基苄基)-3-异丙基马来酸二甲酯获得的，其为固体(定量的)。
1H NMR(D2O)δ0.89(d，J＝6.8Hz，6H)，2.67(septet，J＝6.8Hz，1H)，3.55(s，2H)，7.18(d，2H)，7.61(d，2H)；MS(FAB+)m/z 359[(M+H)+]。
实施例71：
2-(4-氨基甲酰基苄基)-3-异丙基马来酸二甲酯
在2-(4-羧基苄基)-3-异丙基马来酸二甲酯(7.8mg，0.024mmol)的四氢呋喃(400μL)溶液中加入0.5M的氨-二噁烷溶液(600μL)和4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(14.8mg，0.0535mmol)，并且将混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物直接减压浓缩并且将因此获得的残留物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯1∶4)，得到7.0mg的标题化合物，其为固体(产率：90％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.11(d，J＝6.8Hz，6H)，2.95(septet，J＝6.8Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.80(s，2H)，3.82(s，3H)，5.54(br s，1H)，6.02(br s，1H)，7.26(d，J＝8.5Hz，2H)，7.74(d，J＝8.5Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 320[(M+H)+]。
实施例72：
2-(4-氨基甲酰基苄基)-3-异丙基马来酸二钠
采用与实施例2相同的方式，标题化合物是由2-(4-氨基甲酰基苄基)-3-异丙基马来酸二甲酯获得的，其为固体(定量的)。
1H NMR(D2O)δ0.87(d，J＝6.8Hz，6H)，2.66(septet，J＝6.8Hz，1H)，3.57(s，2H)，7.23(d，J＝8.2Hz，2H)，7.56(d，J＝8.2Hz，2H)；MS(FAB+)m/z336[(M+H)+]。
实施例73：
2-异丙基-3-[4-(吗啉-1-羰基)苄基]-马来酸二甲酯
在冰冷却下，在搅拌下，在2-(4-羧基苄基)-3-异丙基马来酸二甲酯(9.7mg，0.030mmol)的二氯甲烷(300μL)溶液中加入1-羟基苯并三唑(14.1mg，0.104mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(18.8mg，0.0981mmol)和吗啉(12.9mg，0.151mmol)。在冰冷却下搅拌2小时并且在室温下进一步搅拌1小时后，将反应混合物用水和氯仿稀释以分离各相。将水层再次用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机层减压浓缩并且将因此获得的残留物进行硅胶柱色谱(单独的乙酸乙酯)，得到11.8mg的标题化合物，其为油状物(定量的)。
1H NMR(CDCl3)δ1.12(d，J＝6.8Hz，6H)，2.95(septet，J＝6.8Hz，1H)，3.35-3.82(m，8H)，3.66(s，3H)，3.78(s，2H)，3.82(s，3H)，7.22(m，2H)，7.34(m，2H)。
实施例74：
2-异丙基-3-[4-(吗啉-1-羰基)苄基]-马来酸二钠
采用与实施例2相同的方式，标题化合物是由2-异丙基-3-[4-(吗啉-1-羰基)苄基]-马来酸二甲酯获得的，其为固体(定量的)。
1H NMR(D2O)δ0.86(d，J＝6.8Hz，6H)，2.65(septet，J＝6.8Hz，1H)，3.34(m，2H)，3.50(m，2H)，3.53(s，2H)，3.57(m，2H)，3.64(m，2H)，7.15-7.20(m，4H)；MS(ESI+)m/z 362{[(M-2Na+2H)+H]+}。
实施例75：
2-异丙基-3-[4-(哌嗪-1-羰基)苄基]马来酸二甲酯盐酸盐
a)采用与实施例73相同的方式，2-{4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-羰基]苄基}-3-异丙基马来酸二甲酯是由2-(4-羧基苄基)-3-异丙基马来酸二甲酯和哌嗪-1-甲酸叔丁酯获得的(定量的)。
b)在室温下，在2-{4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-羰基]苄基}-3-异丙基马来酸二甲酯(11.8mg，0.0302mmol)的甲醇(200μL)溶液中加入5M的盐酸(200μL)，并且将混合物放置5小时。将反应混合物直接浓缩至干燥，得到10.2mg的标题化合物，其为固体(定量的)。
1H NMR(CDCl3)δ0.89(d，J＝7.0Hz，6H)，2.92(septet，J＝7.0Hz，1H)，3.09(br s，2H)，3.16(br s，2H)，3.49(s，3H)，3.58(br s，2H)，3.67(s，3H)，3.70(s，2H)，3.81(br s，2H)，7.16(d，J＝8.1Hz，2H)，7.24(d，J＝8.1Hz，2H)。
实施例76：
2-异丙基-3-[4-(哌嗪-1-羰基)苄基]马来酸二钠
采用与实施例2相同的方式，标题化合物是由2-异丙基-3-[4-(哌嗪-1-羰基)苄基]马来酸二甲酯获得的，其为固体(定量的)。
1H NMR(D2O)δ0.87(d，J＝7.0Hz，6H)，2.57-2.73(m，5H)，3.27(m，1H)，3.50-3.53(m，3H)，7.13-7.20(m，4H)；MS(ESI-)m/z 359{[(M-2Na+2H)-H]-}。
实施例77：
2-[4-(4-乙酰氧基哌啶-1-羰基)苄基]-3-异丙基马来酸二甲酯
在冰冷却下，在搅拌下，在2-(4-羧基苄基)-3-异丙基马来酸二甲酯(10.3mg，0.0322mmol)的二氯甲烷(500μL)溶液中加入1-羟基苯并三唑(13.3mg，0.0965mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(20.8mg，0.109mol)、哌啶-4-基乙酸酯盐酸盐(28.8mg，0.161mmol)和三乙胺(14.6mg，0.145mmol)。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物用水稀释以分离各相。将水层再次用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机层减压浓缩并且将因此获得的残留物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯1∶2)，得到11.1mg的标题化合物，其为固体(产率：78％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.11(d，J＝7.0Hz，6H)，1.61(br s，1H)，1.74(br s，1H)，1.86(br s，1H)，1.96(br s，1H)，2.08(br s，3H)，2.96(septet，J＝7.0Hz，1H)，3.31(br s，1H)，3.53(br s，1H)，3.66(br s，1H)，3.66(s，3H)，3.78(s，2H)，3.82(s，3H)，4.07(br s，1H)，5.01(m，1H)，7.21(m，2H)，7.33(m，2H)。
实施例78：
2-[4-(4-羟基哌啶-1-羰基)苄基]-3-异丙基马来酸二钠
采用与实施例2相同的方式，标题化合物是由2-[4-(4-乙酰氧基哌啶-1-羰基)苄基]-3-异丙基马来酸二甲酯获得的，其为固体(定量的)。
1H NMR(D2O)δ0.89(d，J＝7.0Hz，6H)，1.28-1.44(m，2H)，1.65-1.91(m，2H)，2.69(septet，J＝7.0Hz，1H)，3.04-3.12(m，2H)，3.55(m，1H)，3.56(s，2H)，3.82(m，1H)，4.04(m，1H)，7.15-7.23(m，4H)；MS(ESI+)m/z 376{[(M-2Na+2H)+H]+}。
实施例79：
2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基氨基甲酰基)苄基]-3-异丙基马来酸二甲酯
采用与实施例77相同的方式，标题化合物是由2-(4-羧基苄基)-3-异丙基马来酸二甲酯和甘氨酰胺盐酸盐获得的，其为固体(产率：84％)。
1H NMR(CD3OD)δ1.08(d，J＝6.8Hz，6H)，3.03(septet，J＝6.8Hz，1H)，3.62(s，3H)，3.76(s，3H)，3.84(s，2H)，4.02(s，2H)，7.28(d，J＝8.3Hz，2H)，7.81(d，J＝8.3Hz，2H)。
实施例80：
2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基氨基甲酰基)苄基]-3-异丙基马来酸二钠
采用与实施例2相同的方式，标题化合物是由2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基氨基甲酰基)苄基]-3-异丙基马来酸二甲酯获得的，其为固体(定量的)。
1H NMR(D2O)δ0.87(d，J＝6.8Hz，6H)，2.65(septet，J＝6.8Hz，1H)，3.57(s，2H)，3.92(s，2H)，7.24(d，J＝8.3Hz，2H)，7.58(d，J＝8.3Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 349{[(M-2Na+2H)+H]+}。
实施例81(合成实施例)：
2-异丙基-3-(4-甲氧基苄基)马来酸酐
采用与实施例50相同的方式，标题化合物是由3-甲基-2-酮基丁酸苄酯和3-(4-甲氧基苯基)丙酸苄酯获得的，其为油状物(产率：51％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.28(d，J＝7.0Hz，6H)，3.05(septet，J＝7.0Hz，1H)，3.74(s，2H)，3.79(s，3H)，6.85(d，J＝8.7Hz，2H)，7.14(d，J＝8.7Hz，2H)。
实施例82：
2-异丙基-3-(4-甲氧基苄基)马来酸二钠
采用与实施例11相同的方式，标题化合物是由2-异丙基-3-(4-甲氧基苄基)马来酸酐获得的，其为固体(定量的)。
1H NMR(D2O)δ0.85(d，J＝7.0Hz，6H)，2.65(septet，J＝7.0Hz，1H)，3.41(s，2H)，3.61(s，3H)，6.74(m，2H)，7.04(m，2H)；MS(ESI+)m/z 323[(M+H)+]。
实施例83(合成实施例)：
3-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)苯基]丙酸苄酯
a)在3-(4-羟基苯基)丙酸(1.49g，8.96mmol)的二甲基甲酰胺(21.5mL)溶液中加入碳酸钾(1.30g，9.41mmol)和苄基溴(1.69g，9.86mmol)，并且将混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用甲苯和水稀释以分离各相。将通过减压浓缩有机层获得的残留物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯5∶1→3∶1)，得到2.16g的3-(4-羟基苯基)丙酸苄酯，其为油状物(产率：94％)。
b)采用与实施例12相同的方式，标题化合物是由3-(4-羟基苯基)丙酸苄酯获得的，其为油状物(产率：93％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.18(s，6H)，0.98(s，9H)，2.65(m，2H)，2.90(m，2H)，5.11(s，2H)，6.73(m，2H)，7.03(m，2H)，7.26-7.40(m，5H)。
实施例84(合成实施例)：
2-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)苄基]-3-异丙基马来酸酐
采用与实施例50相同的方式，标题化合物是由3-甲基-2-酮基丁酸苄酯和3-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)苯基]丙酸苄酯获得的，其为油状物(产率：58％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.18(s，6H)，0.97(s，9H)，1.25(d，J＝6.8Hz，6H)，3.02(septet，J＝6.8Hz，1H)，3.72(s，2H)，6.78(m，2H)，7.06(m，2H)。
实施例85：
2-(4-羟基苄基)-3-异丙基马来酸二甲酯
a)在室温下，在搅拌下，在2-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)苄基]-3-异丙基马来酸酐(823mg，2.28mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入2.0M的三甲基甲硅烷基重氮甲烷-己烷溶液(8.5mL，17mmol)。在室温下搅拌30分钟后，将反应混合物减压浓缩并且将因此获得的残留物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯10∶1→8∶1)，得到913mg的2-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)苄基]-3-异丙基马来酸二甲酯，其为油状物(产率：98％)。
b)在室温下，在2-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)苄基]-3-异丙基马来酸二甲酯(823mg，2.02mmol)的四氢呋喃(13mL)溶液中加入1M的四丁基氟化铵-四氢呋喃溶液(2.1mL，2.1mmol)，并且将混合物在室温下放置1小时。将反应混合物直接减压浓缩并且将因此获得的残留物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯2∶1)，得到592mg的2-(4-羟基苄基)-3-异丙基马来酸二甲酯，其为固体(定量的)。
1H NMR(CDCl3)δ1.11(d，J＝6.8Hz，6H)，2.98(septet，J＝6.8Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.68(s，2H)，3.80(s，3H)，4.98(br s，1H)，6.74(m，2H)，7.02(m，2H)。
实施例86：
2-(4-环氧苄基)-3-异丙基马来酸三钠
采用与实施例2相同的方式，标题化合物是由2-(4-羟基苄基)-3-异丙基马来酸二甲酯获得的，其为固体(定量的)。
1H NMR(D2O)δ0.90(d，J＝7.0Hz，6H)，2.71(septet，J＝7.0Hz，1H)，3.36(s，2H)，6.45(m，J＝8.5Hz，2H)，6.90(d，J＝8.5Hz，2H)；MS(FAB+)m/z331[(M+H)+]。
实施例87：
2-异丙基-3-[4-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苄基]马来酸二甲酯
在室温搅拌下，在2-(4-羟基苄基)-3-异丙基马来酸二甲酯(44.1mg，0.151mmol)的(880μL)溶液中加入碳酸钾(34.7mg，0.251mmol)和溴乙酸甲酯(138.4mg，0.904mmol)。在室温下搅拌20小时后，将反应混合物用甲苯和水稀释以分离各相。将水层再次用甲苯萃取，并且将合并的有机层减压浓缩并且将因此获得的残留物进行硅胶柱色谱(甲苯-乙酸乙酯10∶1)，得到45.2mg的标题化合物，其为油状物(产率：82％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.11(d，J＝7.0Hz，6H)，2.97(septet，J＝7.0Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.69(s，2H)，3.80(s，3H)，3.81(s，3H)，4.61(s，2H)，6.83(m，2H)，7.09(m，2H)。
实施例88：
2-[4-(羧酸酯基甲氧基)苄基]-3-异丙基马来酸三钠
采用与实施例2相同的方式，标题化合物是由2-异丙基-3-[4-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苄基]马来酸二甲酯获得的，其为固体(定量的)。
1H NMR(D2O)δ0.89(d，J＝7.0Hz，6H)，2.68(septet，J＝7.0Hz，1H)，3.45(s，2H)，4.29(s，2H)，6.72(d，J＝8.5Hz，2H)，7.06(d，J＝8.5Hz，2H)；MS(FAB+)m/z 389[(M+H)+]。
实施例89：
2-[4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)苄基]-3-异丙基马来酸二甲酯
采用与实施例87相同的方式，标题化合物是由2-(4-羟基苄基)-3-异丙基马来酸二甲酯和溴乙酰胺获得的，其为油状物(产率：80％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.12(d，J＝7.0Hz，6H)，2.98(septet，J＝7.0Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.67(s，2H)，3.80(s，3H)，4.47(s，2H)，5.58(br s，1H)，6.54(br s，1H)，6.84(m，2H)，7.12(m，2H)；MS(FAB+)m/z 372[(M+Na)+]。
实施例90：
2-[4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)苄基]-3-异丙基马来酸二钠
采用与实施例2相同的方式，标题化合物是由2-[4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)苄基]-3-异丙基马来酸二甲酯获得的，其为固体(定量的)。
1H NMR(D2O)δ0.91(d，J＝6.8Hz，6H)，2.70(septet，J＝6.8Hz，1H)，3.48(s，2H)，4.47(s，2H)，6.81(d，J＝8.5Hz，2H)，7.11(d，J＝8.5Hz，2H)；MS(FAB+)m/z 320{[(M-2Na+2H)+H]+}。
实施例91：
2-[4-(2-氨基乙氧基)苄基]-3-异丙基马来酸二甲酯
a)在室温搅拌下，在2-(4-羟基苄基)-3-异丙基马来酸二甲酯(204.5mg，0.6996mmol)的苯(6mL)溶液中加入N-(叔丁氧基羰基)乙醇胺(343mg，2.13mol)、三丁基膦(853mg，4.20mmol)和1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(1.05g，4.20mmol)。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物过滤，并且将通过减压浓缩滤液获得的残留物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯2∶1)，得到287mg的2-{4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]苄基}-3-异丙基马来酸二甲酯，其为油状物(产率：98％)。
b)在室温下，在2-{4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]苄基}-3-异丙基马来酸二甲酯(287mg，0.659mmol)的甲醇(6mL)溶液中加入5M的盐酸(5.9mL)，并且将混合物在室温下放置20小时。将通过减压浓缩混合物获得的残留物溶于乙酸乙酯中，并且加入饱和的碳酸氢钠水溶液。分离各相后，将有机层浓缩并且将因此获得的残留物进行LH-20(二氯甲烷-甲醇1∶1)，得到222mg的标题化合物，其为油状物(定量的)。
1H NMR(CDCl3)δ1.11(d，J＝7.0Hz，6H)，2.99(septet，J＝7.0Hz，1H)，3.07(t，J＝5.1Hz，2H)，3.65(s，3H)，3.69(s，2H)，3.80(s，3H)，3.96(t，J＝5.1Hz，2H)，6.82(m，2H)，7.08(m，2H)。
实施例92：
2-[4-(2-氨基乙氧基)苄基]-3-异丙基马来酸二钠
采用与实施例2相同的方式，标题化合物是由2-[4-(2-氨基乙氧基)苄基]-3-异丙基马来酸二甲酯获得的，其为固体(定量的)。
1H NMR(D2O)δ0.89(d，J＝7.0Hz，6H)，2.68(septet，J＝7.0Hz，1H)，2.82(m，2H)，3.45(s，2H)，3.91(m，2H)，6.79(m，2H)，7.07(m，2H)；MS(FAB+)m/z 352[(M+H)+]。
实施例93：
2-{4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]苄基}-3-异丙基马来酸二甲酯
采用与实施例91a相同的方式，标题化合物是由2-(4-羟基苄基)-3-异丙基马来酸二甲酯和1-(2-羟基乙基)咪唑获得的，其为油状物(产率：52％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.11(d，J＝7.0Hz，6H)，2.97(septet，J＝7.0Hz，1H)，3.01(s，3H)，3.68(s，2H)，3.80(s，3H)，4.18(t，J＝5.0Hz，2H)，4.32(t，J＝5.0Hz，2H)，6.78(m，2H)，7.03-7.09(m，4H)，7.60(m，1H)；MS(ESI+)m/z 387[(M+H)+]。
实施例94：
2-{4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]苄基}-3-异丙基马来酸二钠
采用与实施例2相同的方式，标题化合物是由2-{4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]苄基}-3-异丙基马来酸二甲酯获得的，其为固体(定量的)。
1H NMR(D2O)δ0.88(d，J＝7.0Hz，6H)，2.67(septet，J＝7.0Hz，1H)，3.45(s，2H)，4.20(m，2H)，4.24(m，2H)，6.72(m，2H)，6.85(m，1H)，7.03-7.08(m，3H)，7.58(s，1H)；MS(ESI+)m/z 403[(M+H)+]。
实施例95：
2-异丙基-3-[4-(吡咯烷-3-基氧基)苄基]马来酸二甲酯
采用与实施例91相同的方式，标题化合物是由2-(4-羟基苄基)-3-异丙基马来酸二甲酯和N-(叔丁氧基羰基)-3-羟基吡咯烷获得的，其为油状物(产率：82％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.11(d，J＝7.0Hz，6H)，1.93(m，1H)，2.07(m，1H)，2.84-3.02(m，3H)，3.15-3.20(m，2H)，3.65(s，3H)，3.69(s，2H)，3.80(s，3H)，4.79(m，1H)，6.77(m，2H)，7.06(m，2H)。
实施例96：
2-异丙基-3-[4-(吡咯烷-3-基氧基)苄基]马来酸二钠
采用与实施例2相同的方式，标题化合物是由2-异丙基-3-[4-(吡咯烷-3-基氧基)苄基]马来酸二甲酯获得的，其为固体(定量的)。
1H NMR(D2O)δ0.90(d，J＝7.0Hz，6H)，1.84-1.98(m，2H)，2.69(septet，J＝7.0Hz，1H)，2.70-3.05(m，4H)，3.45(s，2H)，4.85(m，1H)，6.78(m，2H)，7.08(m，2H)；MS(ESI+)m/z 334{[(M-2Na+2H)+H]+}。
实施例97：
2-[4-(2-胍基乙氧基)苄基]-3-异丙基马来酸二甲酯盐酸盐
a)在室温下，在2-[4-(2-氨基乙氧基)苄基]-3-异丙基马来酸二甲酯(30.2mg，0.0900mmol)的四氢呋喃(900μL)溶液中加入N，N’-二(叔丁氧基羰基)-1-脒基吡唑(35.2mg，0.113mmol)，并且将混合物放置20小时。将反应混合物直接减压浓缩，并且将获得的残留物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯3∶1)，得到47.6mg的2-[4-{2-[2，3-二(叔丁氧基羰基)胍基]乙氧基}苄基]-3-异丙基马来酸二甲酯，其为浆状物(产率：92％)。
b)在室温下，在2-[4-{2-[2，3-二(叔丁氧基羰基)胍基]乙氧基}苄基]-3-异丙基马来酸二甲酯(23.5mg，0.0407mmol)的甲醇(470μL)溶液中加入5M的盐酸(470μL)，并且将混合物放置4小时。将反应混合物浓缩至干燥，得到17.6mg的标题化合物，其为油状物(定量的)。
1H NMR(D2O)δ0.91(d，J＝7.0Hz，6H)，2.94(septet，J＝7.0Hz，1H)，3.43(t，J＝5.0Hz，3H)，3.50(s，3H)，3.57(s，2H)，3.68(s，3H)，4.02(t，J＝5.0Hz，2H)，6.80(m，2H)，7.01(m，2H)。
实施例98：
2-[4-(2-胍基乙氧基)苄基]-3-异丙基马来酸二钠
采用与实施例2相同的方式，标题化合物是由2-[4-(2-胍基乙氧基)苄基]-3-异丙基马来酸二甲酯盐酸盐获得的，其为固体(定量的)。
1H NMR(D2O)δ0.92(d，J＝6.8Hz，6H)，2.97(m，1H)，2.79(septet，J＝6.8Hz，1H)，2.79(m，2H)，3.69(s，2H)，4.04(m，2H)，6.83(m，2H)，7.07(m，2H)；MS(ESI+)m/z 350{[(M-2Na+2H)+H]+}。
以上制备的化合物具有如下表所示的结构。
表1-1
Figure A20068003480800781
表1-2
Figure A20068003480800791
表1-3
Figure A20068003480800801
表1-4
Figure A20068003480800811
表1-5
抑制活性
将作为金属-β-内酰胺酶的IMP-1的全长通过PCR扩增，其模板是具有IMP-1的铜绿假单孢菌MSC15369的blaIMP-1。将PCR产物插入到pTrcHis2TOPO载体(英骏公司(Invitrogen))中，然后引入到大肠杆菌DH5α(东洋纺(TOYOBO))中，在0.5mM的异丙基-β-D-(-)-硫代吡喃半乳糖苷(和光纯药(Wako))诱导下、在37℃下培养3小时以表达IMP-1。回收细菌细胞后，将周质部分通过用蔗糖ocmotic shock来提取，用C-末端的His标记通过Ni-NTA匀浆(凯俊生物(QIAGEN))来纯化IMP-1。类似地，将作为金属-β-内酰胺酶的具有VIM-2的恶臭假单胞菌MSC06534的blaVIM-2基因整合并且在大肠杆菌DH5α中表达以纯化VIM-2。
为了确定金属-β-内酰胺酶的抑制活性，应用50mM的HEPES(pH 7.5)缓冲液(下文称为“缓冲液”)，并且应用终浓度为100μM的头孢硝噻吩(奥克欧德(Oxoid))作为底物。将试验药物(待试验物质：表2中所示的具有实施例号的化合物)加入到96-孔板的每个孔中，将头孢硝噻吩加入到每个孔中并且混合。然后，将IMP-1或VIM-2加入到每个孔中，终浓度分别是1nM或1.5nM以使混合物在室温下反应20分钟。在这种情况中，加入终浓度为100μM的ZnSO4以便排除螯合效应的抑制作用。酶的抑制活性是通过用ARVOsx微板读数器(华莱克(Wallac))在波长为490nm处测量头孢硝噻吩的水解活性来确定的。制备不含金属-β-内酰胺酶的反应溶液作为对照，并且将表现出50％的抑制的试验药物浓度设为IC50。结果如表2所示。
(抑制活性)
表2
每种抑制剂对IMP-1和VIM-2的IC50
组合作用
将产生IMP-1的铜绿假单孢菌菌株PAO1/pMS363(FEMSMicrobiology Letters 1994，121，175)用于评价马来酸衍生物对通过细菌内金属-β-内酰胺酶产生的对抗碳青霉烯的抗性的抑制作用。亚胺培南、美罗培南、比阿培南、多利培南、CS-023、头孢曲松、头孢他啶和头孢吡肟抗产生IMP-1的铜绿假单孢菌的最小抑制浓度(MIC)是通过微液体稀释法测量的，该方法是Japanese Society of Chemotherapy(日本化疗协会)的标准方法(Chemotherapy 1981，29，76)。即将已经在Mueller-Hinton培养基中培养过夜的菌株调节至浓度为104CFU/孔的，并且加入到含有不同浓度的亚胺培南(IPM)、美罗培南(MEPM)、比阿培南(BIPM)、多利培南(DRPM)和CS-023的相同介质中。将本发明化合物以50μg/mL的终浓度加入到每孔中以确定其对基于亚胺培南、美罗培南、比阿培南、多利培南和CS-023的MIC的作用。结果如表3所示。
(组合作用)
表3
化合物与多种β-内酰胺药物抗产生金属-β-内酰胺酶的铜绿假单孢菌的组合作用(与50μg/mL的抑制剂组合)
如表2所示，发现在通式(I)的马来酸衍生物(本发明化合物)中观察到了作为金属-β-内酰胺酶抑制剂的酶抑制活性，其抑制IMP和VIM两种酶系。虽然已经描述了少数与β-内酰胺药物表现出组合作用的金属-β-内酰胺酶抑制剂，但是发现表3所示的本发明化合物通过与亚胺培南组合具有恢复亚胺培南抗产生金属-β-内酰胺酶的铜绿假单孢菌(到目前为止其治疗仍被认为是医学领域的难点)活性的作用。因此，通式(I)表示的化合物作为金属-β-内酰胺酶抑制剂用于与β-内酰胺药物等组合。

Claims (21)

1.金属-β-内酰胺酶抑制剂，其包含下式(I)表示的化合物或其盐或溶剂化物：
Figure A20068003480800021
其中
R1表示C2-6烷基、C3-7环烷基、羟基甲基、-C1-3亚烷基-苯基、-C0-1亚烷基-杂环、-O-C1-6烷基或-S-C1-6烷基，所有这些基团可以被取代，
R2表示C1-6烷基、C3-7环烷基、羟基甲基、-C1-3亚烷基-苯基、-C0-1亚烷基-杂环、-O-C1-6烷基或-S-C1-6烷基，所有这些基团可以被取代，
每个M1独立地表示氢原子、可药用阳离子或可以在体内水解的可药用基团。
2.权利要求1的金属-β-内酰胺酶抑制剂，其中
R1表示C2-6烷基、C3-7环烷基、羟基甲基、苄基、苯乙基、-C0-1亚烷基-杂环其中杂环表示四氢吡喃、吡啶或哌啶、-O-C1-6烷基或-S-C1-6烷基，所有这些基团可以被取代，
R2表示C1-6烷基、C3-7环烷基、羟基甲基、苄基、苯乙基、-C0-1亚烷基-杂环其中杂环表示四氢吡喃、吡啶或哌啶、-O-C1-6烷基或-S-C1-6烷基，所有这些基团可以被取代，
两个M1可以是相同的或不同的，表示氢原子、可药用阳离子或可以在体内水解的可药用基团。
3.权利要求1的金属-β-内酰胺酶抑制剂，其中
R1表示
C2-6烷基，
C3-7环烷基，其中所述的环可以被羟基取代或与芳基稠合，
羟基甲基，
-C1-3亚烷基-苯基，其中所述的苯基可以被以下基团取代：
羟基、
C1-6烷基、
羟基甲基、
基团-COOM，其中M表示氢原子或可药用阳离子、
基团-CO-NR22R23，其中R22和R23可以是相同的或不同的，表示氢原子或C1-6烷基，其中所述的烷基可以进一步被氨基羰基取代，或R22和R23与R22和R23键合的氮原子一起可以形成包含1-2个氧或氮原子的5或6元饱和的杂环，优选吗啉基、哌嗪基或哌啶基，并且杂环可以被羟基或C1-6烷酰基氧基取代、
基团-O-R24，其中R24表示C1-6烷基其中烷基表示-COOM其中M表示氢原子、C1-6烷基或可药用阳离子、氨基羰基、氨基、胍基或具有1-2个氮原子的5或6元不饱和的杂环，或具有1-2个氮原子的5或6元饱和的杂环优选吡咯烷，
-C0-1亚烷基-杂环，其中所述的杂环表示包含一个氮或氧原子的5或6元饱和的或不饱和的杂环，并且可以被羟基取代，
-O-C1-6烷基，或
-S-C1-6烷基，并且
R2表示
C1-6烷基，
C3-7环烷基，其中所述的环可以被羟基取代或可以与芳基稠合，
羟基甲基，
-C1-3亚烷基-苯基，其中所述的苯基可以被以下基团取代：
羟基、
C1-6烷基、
羟基甲基、
基团-COOM，其中M表示氢原子或可药用阳离子、
基团-CO-NR22R23，其中R22和R23可以是相同的或不同的，表示氢原子或C1-6烷基，其中所述的烷基可以进一步被氨基羰基取代，或R22和R23与R22和R23键合的氮原子一起可以形成包含1-2个氧或氮原子的5或6元饱和的杂环，优选吗啉基、哌嗪基或哌啶基，并且杂环可以被羟基或C1-6烷酰基氧基取代、
基团-O-R24，其中R24表示C1-6烷基其中烷基表示-COOM其中M表示氢原子、C1-6烷基或可药用阳离子、氨基羰基、氨基、胍基或具有1-2个氮原子的5或6元不饱和的杂环，或具有1-2个氮原子的5或6元饱和的杂环优选吡咯烷，
-C0-1亚烷基-杂环，其中所述的杂环表示包含一个氮或氧原子的5或6元饱和的或不饱和的杂环，并且可以被羟基取代，
-O-C1-6烷基，或
-S-C1-6烷基。
4.权利要求1的金属-β-内酰胺酶抑制剂，其中
R1表示
C2-6烷基；
C3-7环烷基，其中所述的环可以被羟基取代或可以与芳基稠合；
羟基甲基；
-C1-3亚烷基-苯基，其中苯基可以被以下基团取代：
羟基、
C1-6烷基、
羟基甲基、
基团-COOM，其中M表示氢原子或可药用阳离子、
基团-CO-NR22R23，其中R22和R23可以是相同的或不同的，表示氢原子或C1-6烷基，优选C1-4烷基，更优选C1-2烷基，其中烷基可以进一步被氨基羰基取代，或R22和R23与R22和R23键合的氮原子一起可以形成包含1-2个氧或氮原子的5或6元饱和的杂环，优选吗啉基、哌嗪基或哌啶基，并且杂环可以被羟基或C1-6烷酰基氧基取代、
基团-O-R24，其中R24表示C1-6烷基其中烷基表示-COOM其中M表示氢原子、C1-6烷基或可药用阳离子、氨基羰基、氨基、胍基或具有1-2个氮原子的5或6元不饱和的杂环，或具有1-2个氮原子的5或6元饱和的杂环；
-C0-1亚烷基-杂环，其中杂环表示包含一个氮或氧原子的5或6元饱和的或不饱和的杂环，并且可以被羟基取代；
-O-C1-6烷基；或
-S-C1-6烷基。
5.权利要求1的金属-β-内酰胺酶抑制剂，其中R1和R2表示C2-4烷基。
6.药物组合物，该药物组合物包含权利要求1定义的通式(I)表示的化合物和可药用载体。
7.权利要求6的药物组合物，其用作金属-β-内酰胺酶抑制剂。
8.权利要求6的药物组合物，其与β-内酰胺抗生素同时或依次施用。
9.权利要求8的药物组合物，其与脱氢肽酶和/或除了通式(I)化合物的β-内酰胺酶抑制剂同时或依次施用。
10.权利要求6的药物组合物，其中所述的β-内酰胺抗生素是碳青霉烯抗生素。
11.药物组合物，该药物组合物包含权利要求1定义的金属-β-内酰胺酶抑制剂、β-内酰胺抗生素和任选可药用载体。
12.权利要求6至11中任意一项的药物组合物，其用作抗生素。
13.治疗细菌感染的方法，该方法包括共施用β-内酰胺抗生素和权利要求1定义的金属-β-内酰胺酶抑制剂。
14.权利要求13的方法，其中所述的β-内酰胺抗生素是碳青霉烯抗生素。
15.以下通式(II)表示的化合物或其盐或溶剂化物：
Figure A20068003480800051
其中
R3表示C2-6烷基、C3-7环烷基或羟基甲基，所有这些基团可以被取代，
R4表示C1-6烷基或C3-7环烷基，所有这些基团可以被取代，
每个M2独立地表示氢原子、可药用阳离子或可以在体内水解的可药用基团。
16.以下通式(III)表示的化合物或其盐或溶剂化物：
Figure A20068003480800061
其中
R5表示乙基，
R6表示C1-3直链烷基，两个基团M3可以是相同的或不同的，表示可药用阳离子或可以在体内水解的可药用基团。
17.以下通式(IV)表示的化合物或其盐或溶剂化物：
其中
R7表示C1-6烷基、C3-7环烷基、-C1-3亚烷基-苯基、-C1亚烷基-环A、-O-C1-6烷基或-S-C1-6烷基，所有这些基团可以被取代，
R8表示-C1-3亚烷基-苯基、-C0-1亚烷基-环A、-O-C1-6烷基或-S-C1-6烷基，所有这些基团可以被取代，
环A表示具有1-4个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5至10元单或二环杂环，
每个M4独立地表示氢原子、可药用阳离子或可以在体内水解的可药用基团，条件是当R7是C1-6烷基时，R8排除二氢呋喃。
18.权利要求17的化合物，其中环A表示四氢呋喃、呋喃、吡咯烷、哌啶、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡咯、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三唑、四唑、噻二唑、氮杂环丁烷、噻唑啉、奎宁环、三嗪、异苯并呋喃、吲哚、中氮茚、色烯、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、2，3-二氮杂萘、嘌呤、蝶啶，或其盐或溶剂化物。
19.以下通式(V)表示的化合物或其盐或溶剂化物：
Figure A20068003480800071
其中
R9表示C1-6烷基、C3-7环烷基、-C1-3亚烷基-苯基、-C0-1亚烷基-环B、-O-C1-6烷基或-S-C1-6烷基，所有这些基团可以被取代，
R10表示-C1-3亚烷基-苯基、-C0-1亚烷基-环B、-O-C1-6烷基或-S-C1-6烷基，所有这些基团可以被取代，
环B表示吡啶、哌啶或四氢吡喃，
每个M5独立地表示氢原子、可药用阳离子或可以在体内水解的可药用基团，条件是排除R9和R10表示吡啶鎓的情况。
20.权利要求15至19中任意一项的化合物，其中所述的可药用阳离子是金属阳离子或铵阳离子。
21.权利要求1至5和15至20中任意一项定义的化合物在预防或治疗细菌感染中的用途。
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