BRPI0616137A2 - inibidor da metalo-ß-lactamase, composição farmacêutica, processo para tratar infecções bacterianas, composto, e, uso do mesmo - Google Patents

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heterocycle
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Ken Chikauchi
Mizuyo Ida
Takao Abe
Yukiko Hiraiwa
Akihiro Morinaka
Toshiaki Kudo
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Meiji Seika Kaisha
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Abstract

INIBIDOR DA METALO-<225>-LACTAMASE, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, PROCESSO PARA TRATAR INFECçõES BACTERIANAS, COMPOSTO, E, USO DO MESMO é descrito um inibidor da metalo-<225>-lactamase, que pode inativar um antibiótico de <225>lactama e recuperar a atividade anti-bacteriana do antibiótico de <225>-lactama. Um derivativo do ácido maleico, tendo uma estrutura de fórmula geral (l) tem uma atividade inibitória contra metalo-<225>-lactamase. O uso do composto (l), em combinação com um antibiótico de <225>-lactama, possibilita a recuperação da atividade anti-bacteriana do antibiótico de <225>-lactama, contra uma bactéria capaz de produzir metalo-<225>-lactamase.

Description

"INIBIDOR DA METALO-β-LACTAMASE, COMPOSIÇÃOFARMACÊUTICA, PROCESSO PARA TRATAR INFECÇÕESBACTERIANAS, COMPOSTO, E, USO DO MESMO"
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a um inibidor da metalo-β-lactamase, compreendendo um composto de ácido maleico como umingrediente eficaz e, mais particularmente, refere-se a uma composiçãofarmacêutica para melhorar a eficácia contra bactérias resistentes produtorasde metalo-P-lactamase, em combinação com antibióticos de β-lactama, para aterapia de infecção bacteriana em seres animais ou humanos, e a um métodopara tratar as infecções bacterianas.
Fundamentos da Técnica
A β-lactamase representa um papel importante na aquisição deresistência contra antibióticos de β-lactama nas bactérias. Particularmente, asmetalo^-lactamases, que contêm zinco em seu centro ativo e exibem largasfaixas de especificidades de substrato, estão em debate devido ao fato de queas metalo^-lactamases também hidrolisam antibióticos de carbapenem, quesão relativamente estáveis na serina^-lactamase. De fato, as bactériasprodutoras de metalo^-lactamase são uma ameaça a farmacêuticos de β-lactama clinicamente importantes, devido à aquisição de resistência a taisfarmacêuticos. As metalo^-lactamases foram confirmadas em uma variedadede cepas bacterianas, tais como Bacillus cereus, Bacteriocides fragilis,Eseheriehia eoli, Aeromonas hydrophila, Klebsiella pneumoniae,Pseudomonas aeruginosa, Serratia mareeseens, Stenotrophomonasmaltophilia, Shigella flexneri, Alealigenes xylosoxidans, Legionella gormanii,Chryseobaeterium meningoseptieum, Chryseobaeterium indologenes,Aeinetobaeter baumannii, Citrobaeter freundii e Enterobacter eloacae.
Particularmente, a Pseudomonas aeruginosa provoca sérios problemas porcausa de sua resistência conspícua resistência a multidrogas. O ácidoclavulânico, sulbactam e tazobactam, que são agora usados como inibidoresda β-lactamase, são eficazes contra a serina-β-lactamase, tendo a serina comoum centro ativo, porém estes medicamentos não exibem efeito inibidor sobreas metalo-p-lactamases.
Portanto, os inibidores da metalo-β-lactamase têm sidocrescentemente necessitados, a fim de recuperar a eficácia dos antibióticos deβ-lactama, tais como imipenem, contra as bactérias resistentes produtoras demetalo-B-lactamase.
Uma vez que uma metalo-β-lactamase codificada em umplasmídeo transferível foi primeiro relatada em Pseudomonas aeruginosa,muitos compostos foram informados como tendo atividades inibidoras dametalo-β-lactamase. Nos WO 98/17639, WO 97/30027, WO 98/40056, WO98/39311 e WO 97/10225, certos derivativos do ácido β-tiopropionil-aminoforam descritos junto com seus usos como inibidor contra as metalo-β-lactamases. Diversas literaturas também descrevem tióis e tioésteres comoinibidores da metalo-β-lactamase (Biol. Pharm. Buli. 1997, 20, 1136; FEMSMicrobiology Letters 1997, 157, 171; Antimicrob. Agents Chemother. 1997,41, 135; Chem. Commun. 1998, 1609; Biochem. J. 1998, 331, 703; WO00/076962). Além disso, são descritos compostos de ácido succínico comoinibidores da metalo-β-lactamase nos WO 01/030148 e WO 01/030149. Alémdisso, há uma literatura em que situações gerais de vários compostosinibidores da metalo-β-lactamase e bactérias produtoras da metalo-β-lactamase são descritos (Clin. Microbiol. Rev. 2005, 18, 306). Entretanto,nenhuma das literaturas descritas acima descrevem ou sugerem os derivativosdo ácido maleico como os compostos da presente invenção.
A fim de exercer o efeito do inibidor da metalo^-lactamasecontra as bactérias resistentes produtoras de metalo-β-lactamase realmente naprática clínica, é essencial recuperar a eficácia em combinação com osantibióticos de β-lactama. Entretanto, certamente não foi descrito até agora talefeito combinatório contra espécies bacterianas, incluindo Pseudomonasaeruginosa, que está em debate no campo médico. Não há no momentoinibidor da metalo-P-lactamase que seja eficaz em infecções em sereshumanos e animais.
Com respeito aos derivativos do ácido maleico, o dimetilmaleato foi descrito na Publicação de Patente Japonesa Aberta ao Público No.57-207245, dimetil maleato e dietil maleato, isto é, os compostos tendo afórmula geral (I), em que M1 representa um átomo de hidrogênio e similares,foram descritos na Acta Chem. Scand. 1964, 18, 1276 e 3-metil-tetradecanilmaleato foi descrito na Publicação de Patente Japonesa No. 7-91213.Entretanto, os sais ou ésteres tendo um grupo que pode ser hidrolisado in vivodestes derivativos não foram descritos nelas.
É também descrito em Bioorg. Med. Chem., 2000, 8, 571 2-hidroximetil-3-tetradecanil maleato, porém não o outro 2-hidroximetil-3-alquila inferior maleato. Além disso, são descritos em J. Am. Chem. Soe.1955, 77, 6702 ácidos dicarboxílicos tendo um grupo alquila cíclico na cadeialateral, que são derivativos de fumarato mono-substituído, porém nãoderivativos de maleato. É descrito em J. Org. Chem. 1984, 49, 1985derivativos do ácido maleico, um dos quais tem um substituinte alquiltio,porém o outro tem um grupo alquenila. São descritos no WO 91/08775 eTetrahedron Lett. 1988, 29, 3869 compostos do éster de ácido maleico,monossubstituídos por um grupo alcóxi, porém um seu ácido carboxílico, istoé, o composto tendo a fórmula geral (I), em que M1 representa um átomo dehidrogênio ou um seu sal, não foi descrito nestas literaturas. Além disso, umcomposto tendo um grupo diidrofuranila foi descrito em Nord. Pulp. Res. J.1994, 9, 84 e um composto tendo um grupo piridínio foi descrito em Angew.Chem., 1990, 102, 1164, porém nenhuma atividade inibidora da metalo-β-lactamase foi indicada ali.Conseqüentemente, o objetivo da presente invenção é fornecerum novo inibidor da metalo-P-lactamase, que atue como um medicamentopara inibir a inativação dos antibióticos de β-lactama e recuperar as atividadesanti-bacterianas.
Os presentes inventores descobriram agora que os derivativosde maleato e seus sais farmacologicamente aceitáveis têm um efeito inibitóriocontra metalo-p-lactamases. Além disso, foi também descoberto que estescompostos são eficazes para recuperar as atividades dos antibióticos de β-lactama contra as bactérias produtoras de metalo-P-lactamase. A presenteinvenção é baseada em tais achados.
De acordo com um aspecto da presente invenção, é fornecidoum inibidor da metalo-P-lactamase que compreende um compostorepresentado pela seguinte fórmula (I) ou um seu sal:
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que
R1 representa um grupo C2-C6 alquila, um grupo C3-C7cicloalquila, um grupo hidroximetila, um grupo -Ci-C3 alquileno-fenila, um -C0-C1 alquileno-heterociclo, um grupo -O-CrC6 alquila ou um grupo -S-CrC6 alquila, todos podendo ser substituídos,
R2 representa um grupo CrC6 alquila, um grupo C3-C7cicloalquila, um grupo hidroximetila, um grupo -CrC3 alquileno-fenila, um -C0-C1 alquileno-heterociclo, um grupo -O-CrC6 alquila ou um grupo -S-CrC6 alquila, todos podendo ser substituídos,
cada M1 representa independentemente um átomo dehidrogênio, um cátion farmaceuticamente aceitável ou um grupofarmaceuticamente aceitável, que pode ser hidrolisado in vivo.Os antibióticos de β-lactama são em geral administradosconcomitante ou seqüencialmente com o composto representado pela fórmulageral (I) ou um sal ou solvato do mesmo.
Também, de acordo com outro aspecto da presente invenção, éprovida uma composição farmacêutica compreendendo o inibidor da metalo-β-lactamase, os antibióticos de β-lactama e, opcionalmente, um veículofarmaceuticamente aceitável.
Também, de acordo com outro aspecto da presente invenção, éprovido um processo para tratar infecções bacterianas, que compreende co-administrar um antibiótico de β-lactama e um inibidor da metalo^-lactamasedefinido acima.
Além disso, de acordo com outro aspecto da presenteinvenção, é provido um composto representado pela seguinte fórmula geral(II), ou um sal ou solvato do mesmo:
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que
R3 representa um grupo CrC6 alquila ou um grupo C3-C7cicloalquila, todos podendo ser substituídos, desde que, quando R for umgrupo Ci-C2 alquila linear, este tenha pelo menos um substituinte,
R4 representa um grupo CrC6 alquila ou um grupo C3-C7cicloalquila, todos podendo ser substituídos,
cada M2 representa independentemente um átomo dehidrogênio, um cátion farmaceuticamente aceitável ou um grupofarmaceuticamente aceitável, que pode ser hidrolisado in vivo.
De acordo com outro aspecto da presente invenção é tambémfornecido um composto representado pela seguinte fórmula geral (III), ou umsal ou solvato do mesmo:<formula>formula see original document page 7</formula>
em que
R5 representa um grupo etila,R6 representa um grupo Ci-C3 alquila linear,cada M3 representa independentemente um cátionfarmaceuticamente aceitável ou um grupo farmaceuticamente aceitável, quepode ser hidrolisado in vivo.
De acordo com outro aspecto da presente invenção, é tambémfornecido um composto representado pela seguinte fórmula geral (IV) ou umsal ou solvato do mesmo:
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que
R7 representa um grupo CrC6 alquila, um grupo C3-C7cicloalquila, um grupo -Ci-C3 alquileno-fenila, um -Cj alquileno-anel A, umgrupo -O-CrC6 alquila ou um grupo -S-CrC6 alquila, todos podendo sersubstituídos,
R8 representa um grupo -CrC3 alquileno-fenila, um -C0-Cialquileno-anel A, um grupo -O-CrC6 alquila ou um grupo -S-CrC6 alquila,todos podendo ser substituídos,
o anel A representa um anel heterocíclico mono ou bi-cíclico,de cinco a dez membros, tendo 1-4 hetero átomos selecionados de átomos denitrogênio, oxigênio e enxofre,
cada M4 representa independentemente um átomo dehidrogênio, um cátion farmaceuticamente aceitável ou um grupofarmaceuticamente aceitável, que possa ser hidrolisado in vivo, desde que,quando R for um grupo CrC6 alquila, R exclua diidrofurano.
De acordo com outro aspecto da presente invenção, é tambémfornecido um composto representado pela seguinte fórmula geral (V) ou umsal ou solvato do mesmo:
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que
R9 representa um grupo CrC6 alquila, um grupo C3-C7cicloalquila, um grupo -Ci-C3 alquileno-fenila, -C0-Ci alquileno-anel B, umgrupo -O-Ci-C6 alquila ou um grupo -S-Ci-C6 alquila, todos podendo sersubstituídos,
R10 representa um grupo -Ci-C3 alquileno-fenila, um -C0-Cialquileno-anel B, um grupo -O-CrC6 alquila ou um grupo -S-CrC6 alquila,todos podendo ser substituídos,
o anel B representa piridina, piperidina ou tetraidropirano,
cada M5 representa independentemente um átomo dehidrogênio, um cátion farmaceuticamente aceitável ou um grupofarmaceuticamente aceitável, que pode ser hidrolisado in vivo, desde que ocaso em que R9 representa piridínio seja excluído.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃODefinição
A menos que de outro modo especificado, os termos "CrC6","C2-C6", "C3-C7", "CrC3", "C0-Ci", "C2-C3", "Ci" e similares indicam onúmero de átomos de carbono e, por exemplo, "um grupo CrC6 alquila"representa um grupo alquila tendo 1-6 átomos de carbono. Também C0representa uma ligação. Inferior preferivelmente significa CrC6 e, no caso dogrupo cíclico, preferivelmente significa C3-C7.
A expressão "átomo de halogênio" representa um átomo deflúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo.
A expressão "átomo de halogênio" representa um átomo denitrogênio, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre.
Como aqui usadas, as expressões "grupo alquila" ou "grupoalcóxi", como um grupo ou como parte de um grupo, preferivelmentesignifica um grupo alquila linear ou ramificada, tendo 1-6 átomos decarbono ou grupo alcóxi, tendo 1-6 átomos de carbono. Exemplos de"alquila" incluem metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila,t-butila, n-pentila, neopentila, i-pentila, t-pentila, n-hexila, i-hexila esimilares. Exemplos de "alcóxido" incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, i-propóxi, n-butóxi, i-butóxi, s-butóxi, t-butóxi, n-pentilóxi, neopentilóxi, i-pentilóxi, t-pentilóxi, n-hexilóxi, i-hexilóxi e similares. A expressão grupoalquila inferior também preferivelmente significa um grupo CrC6 alquila,como definido acima.
Como aqui usada, a expressão "grupo cicloalquila" como umgrupo ou como uma parte de um grupo preferivelmente significa um grupoalquila mono-cíclico, tendo 3-7 átomos de carbono. Exemplos de"cicloalquila" incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila,cicloeptila e similares. O termo grupo cicloalquila inferior tambémpreferivelmente significa um grupo C3-C7 cicloalquila, como definido acima.
Como aqui usado, o termo "alquileno" como um grupo oucomo uma parte de um grupo preferivelmente significa um grupo alquilenotendo 1-3 átomos de carbono. Exemplos de "alquileno" incluem metileno,etileno, propileno e similares.
Como aqui usado, o termo "anel heterocíclico" inclui um anelheterocíclico mono a tri-cíclico de cinco a quatorze membros, contendo 1-4hetero átomos selecionados de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre, maispreferivelmente um anel heterocíclico mono a bicíclico, de cinco a quatorzemembros, contendo 1-4 hetero átomos selecionados de átomos de nitrogênio,oxigênio e enxofre. Exemplos preferidos incluem tetraidrofurano, fiirano,pirrolidina, piperidina, pirazolidina, imidazolidina, piperazina, morfolina,tiomorfolina, pirrol, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol,pirazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazol, tetrazol, tiadiazol,acetidina, tiazolina, quinuclidina, triazina, isobenzofurano, indol, indolizina,cromeno, quinolina, isoquinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina,ftalazina, purina, pteridina e similares.
O termo "arila" significa preferivelmente anéis aromáticos,tais como fenila, fenila substituída e similares, bem como anéis fundidos, taiscomo naftila, fenantrenila, fluorenila, antrila e similares.
O termo "arila" significa preferivelmente anéis aromáticos taiscomo fenila, fenila substituída e similares, bem como anéis fundidos, taiscomo naftila, fenantrenila, fluorenila, antrila e similares. Grupos arilapreferidos incluem um grupo fenila, um grupo naftila e um grupo fluorenila.
Como aqui usada, a expressão "que pode ser substituída"significa que pode ser substituída preferivelmente por 1-6 substituintes, maispreferivelmente 1 - 3 substituintes e o termo "substituintes" inclui um grupohidroxila, um grupo tiol, um grupo CrC6 alquila, um grupo alcóxi CrC6, umgrupo S-Ci-C6 alquila, amino, um grupo amino mono-substituído, um grupoamino di-substituído, um grupo amida, um grupo guanidila, um grupo amidaη-substituída, um grupo amida Ν,Ν-dissubstituída, um átomo de halogênio,um grupo carbonila, um grupo fenila, um grupo fenila substituída, um grupoCrC6 alquilcarbonila, um heterociclo, um grupo carbonila heterocíclico esimilares e o grupo fenila pode ser fundido. Grupos substituídos preferidosincluem um grupo hidroxila, um grupo CrC6 alquila, um grupo CrC6 alcóxi,um grupo amino, um grupo amino mono-substituído, um grupo amino di-substituído, um grupo amida, um grupo guanidila, um grupo amida N-substituída, um grupo amida Ν,Ν-dissubstituída, um átomo de halogênio, umgrupo carboxila, um grupo fenila, que pode ser fundido, um grupo fenilasubstituído, um grupo C1-C6 alquilcarbonila, um heterociclo e um grupocarbonila heterocíclico.
Os "substituintes" descritos acima, incluindo um grupo C1-C6alquila, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 alquila e um grupo C1-C65 alquilcarbonila, um grupo alquila e um grupo alcóxi como uma parte de umgrupo, têm os mesmos significados descritos acima. Um átomo de halogêniotem também o mesmo significado descrito acima. 0 grupo C1-C6 alquila, ogrupo C1-C6 alcóxi, o grupo C1-C6 alquila e o grupo V alquilcarbonilapodem ser ainda substituídos pelos "substituintes" descritos acima. Acima detudo, o grupo C1-C6 alquila e o grupo C1-C6 alcóxi podem ser substituídos porum grupo hidroxila, um grupo amino, um grupo amino mono-substituído, umgrupo amino di-substituído, um grupo amida, um grupo guanidila, um grupoamida N-substituído, um grupo amida Ν,Ν-dissubstituído, um grupocarboxila, um heterociclo, um grupo fenila, um grupo fenila substituída esimilares.
Quando os "substituintes" descritos acima é um grupocarboxila ou um grupo tendo um grupo carboxila como uma parte do grupo, ogrupo carboxila pode ser um cátion farmaceuticamente aceitável ou um grupofarmaceuticamente aceitável, que pode ser hidrolisado in vivo e,preferivelmente, inclui um sal de sódio ou um sal de potássio.
O termo "substituído" do grupo amino mono-substituído, ogrupo amino di-substituído, o grupo amida, o grupo amida N-substituído, ogrupo amida Ν,Ν-dissubstituído, o grupo fenila substituído e similares, dos"substituintes" descritos acima, significa que estes grupos preferivelmentetêm os "substituintes" descritos acima.
O heterociclo e o heterociclo do grupo carbonila heterocíclicodos "substituintes" têm os mesmos significados que o "heterociclo" descritoacima.
Exemplos preferidos do grupo carbonila heterocíclico incluemmorfolilcarbonila, piperazilcarbonila, piperidilcarbonila e similares,preferivelmente morfolil-4-il-carbonila, piperazin-4-il carbonila, (4-hidroxipiperazin)-l-il carbonila e similares.
Inibidor da metalo-B-lactamase, compreendendo o composto representadopela fórmula geral (I)
<formula>formula see original document page 12</formula>
De acordo com um aspecto da presente invenção, um inibidorda metalo-P-lactamase, compreendendo o composto representado pelafórmula geral (I) ou um seu sal ou um seu solvato, é fornecido.
O composto representado pela fórmula geral (I) tem um efeitoinibitório da metalo-P-lactamase e o composto como tal pode ser usado comoum inibidor da metalo-P-lactamase.
Como descrito acima, a metalo-P-lactamase hidrolisa muitosantibióticos de P-Iactama e inativa a eficácia. Daí, as atividades dosantibióticos de P-Iactama podem ser recuperadas combinando-se o compostorepresentado pela fórmula geral (I) com os antibióticos.
O composto representado pela fórmula geral (I) pode ser usadotal como o inibidor da metalo-P-lactamase, ou pode ser preferivelmente usadocomo uma composição farmacêutica descrita abaixo, em uma combinaçãocom veículo e, além disso, com os antibióticos de P-lactama.
A expressão "grupo C2-C6 alquila" representado por R1 podeser uma cadeia linear ou ramificada, preferivelmente um grupo C2-C4 alquila,tal como um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo i-propila, um grupo n-butila, um grupo i-butila, um grupo s-butila, um grupo t-butila, um grupo n-pentila, um grupo neopentila, um grupo i-pentila, um grupo t-pentila, umgrupo n-hexila, um grupo i-hexila, e similares, mais preferivelmente umgrupo etila, um grupo n-propila, um grupo i-propila, um grupo n-butila, umgrupo i-butila, um grupo s-butila e um grupo t-butila. O grupo alquila podeser substituído e o substituinte inclui os "substituintes" descritos acima e,mais preferivelmente, um grupo hidroxila, um grupo tiol, um grupo amino eum átomo de halogênio.
A expressão "grupo CrC6 alquila" representada por R podeser uma cadeia linear ou ramificada, preferivelmente um grupo CrC4 alquila,tal como um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo i-propila, um grupo n-butila, um grupo i-butila, um grupo s-butila, um grupo t-butila, um grupo n-pentila, um grupo neopentila, um grupo i-pentila, umgrupo t-pentila, um grupo n-hexila, um grupo i-hexila e similares, maispreferivelmente, um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, umgrupo i-propila, um grupo n-butila, um grupo i-butila, um grupo s-butila e umgrupo t-butila. Estes grupos alquila podem ser substituídos e o substituinteinclui os "substituintes" descritos acima e, mais preferivelmente, um grupotiol, um grupo amino e um átomo de halogênio.
A expressão "grupo C3-C7 cicloalquila", representada por R1ou R2, preferivelmente inclui um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, umgrupo ciclopentila, um grupo cicloexila, um grupo cicloeptila e similares,mais preferivelmente um grupo ciclopentila, um grupo cicloexila e um grupocicloeptila. O grupo C3-C7 cicloalquila pode ser substituído e o substituintesinclui o "substituinte" descrito acima e, mais preferivelmente, um grupohidroxila, um grupo tiol, um grupo C1-C6 alquila, um grupo amino e umátomo de halogênio. Além disso, o grupo C3-C7 cicloalquila pode ser fundidocom os outros anéis, tais como arila, preferivelmente fenila.
O grupo -CrC3 alquileno-fenila, representado por R1 ou R2 ,inclui um grupo benzila, um grupo fenetila, um grupo fenilpropila e similares.O grupo fenila do grupo -CrC3 alquileno-fenila pode ser substituído e osubstituinte inclui o "substituinte" descrito acima e, mais preferivelmente, umgrupo hidroxila; um grupo CrC6 alquila; -COOM, em que M representa umátomo de hidrogênio ou um cátion farmaceuticamente aceitável; -CO-NR22R23, em que R22 e R23, que podem ser os mesmos ou diferentes,representam um átomo de hidrogênio ou um grupo CrC6 alquila,preferivelmente um grupo C1-C4 alquila, mais preferivelmente um grupo CrC2 alquila, em que o grupo alquila pode ser ainda substituído por um grupoaminocarbonila, ou R22 e R23, juntos com o átomo de nitrogênio a que R22 eR23 são ligados, podem formar um anel heterocíclico saturado de cinco ou seismembros, compreendendo 1-2 átomos de oxigênio ou átomos de nitrogênio,preferivelmente um grupo morfonila, um grupo piperazila ou um grupopiperidila, e o heterociclo, especialmente o grupo piperidila, pode sersubstituído por um grupo hidroxila ou um grupo C1-C6 alcanoilóxi; -O-R24,em que R24 representa um grupo C1-C6 alquila, preferivelmente um grupo CrC4 alquila, em que o grupo alquila pode ser substituído e o substituinte inclui -COOM, em que M representa um átomo de hidrogênio, um grupo Ci-C6alquila ou um cátion farmaceuticamente aceitável, um grupo aminocarbonila,um grupo amino, um grupo guanidino ou um heterociclo insaturado, de cincoou seis membros, tendo 1-2 átomos de nitrogênio, preferivelmente, imidazol;um heterociclo saturado de cinco ou seis membros, tendo 1-2 átomos denitrogênio, preferivelmente pirrolidina; e um grupo hidroximetila.
A expressão "-C0-C1 alquileno-heterociclo", representada porR1 ou R2, significa heterociclo-ligado- ou heterociclo-metileno- e o"heterociclo" tem o mesmo significado descrito acima e preferivelmenteinclui um heterociclo mono ou bi-cíclico de cinco a dez membros, tendo 1-4hetero átomos selecionados de átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre,mais preferivelmente um heterociclo saturado ou insaturado de cinco ou seismembros, tendo um átomo de nitrogênio ou oxigênio. Exemplos específicosdo "heterociclo" incluem tetraidrofurano, furano, pirrolidina, piperidina,pirazolidina, imidazolidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, pirrol,tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, pirazol, piridina,piridazina, pirimidina, pirazina, triazol, tetrazol, tiadiazol, acetidina, tiazolina,quinuclidina, triazina, isobenzofurano, indol, indolizina, cromeno, quinolina,isoquinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, purina, pteridina esimilares. A ligação ou o grupo metileno pode ser ligado com quaisquerátomos do heterociclo. Um ou mais hidrogênios do heterociclo de -C0-C1alquileno-heterociclo pode(m) ser substituído(s) e o substituinte pode incluiros "substituintes" descritos acima, mais preferivelmente um grupo hidroxila,um grupo tiol, um grupo C1-C6 alquila, um grupo amino e um átomo dehalogênio,
A expressão "grupo -O-C1-C6 alquila", representada por R1 ouR2, significa um grupo C1-C6 alcóxi linear, ramificado ou cíclico,preferivelmente um grupo -O-C1-C4 alquila, incluindo metóxi, etóxi, propóxi,isopropóxi, butóxi, isobutóxi, s-butóxi, t-butóxi, e similares, maispreferivelmente metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, t-butóxi e similares. Aparte deste grupo alquila pode ser substituída e o substituinte inclui o(s)"substituintes" descritos acima, mais preferivelmente um grupo hidroxila, umgrupo tiol, um grupo C1-C6 alquila, um grupo amino, um átomo de halogênioe um grupo fenila.
A expressão "grupo -S-C1-C6 alquila", representada por R1 ouR2, significa um grupo C1-C6 alquiltio linear, ramificado ou cíclico,preferivelmente um grupo -S-C1-C4 alquila, incluindo metiltio, etiltio,propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, s-butiltio, t-butiltio e similares,mais preferivelmente metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, t-butiltio esimilares. A parte deste grupo alquila pode ser substituída e o substituinteinclui os "substituintes" descritos acima, mais preferivelmente um grupohidroxila, um grupo tiol, um grupo CrC6 alquila, um grupo amino, um átomode halogênio e um grupo fenila.
M1 representa um átomo de hidrogênio, um cátionfarmaceuticamente aceitável ou um grupo farmaceuticamente aceitável, quepode ser hidrolisado in vivo.
A expressão "cátion farmaceuticamente aceitável" representaum cátion que pode formar um sal com um ou ambos grupos carboxila defórmula geral (I) e inclui, por exemplo, metais alcalinos, metais alcalinosterrosos, amônio, bases orgânicas e similares, preferivelmente lítio, sódio,potássio, magnésio, cálcio, amônio, etanolamina, trietanolamina,trimetilamina, trietilamina, diisopropilamina e similares.
A expressão "grupo farmaceuticamente aceitável que pode serhidrolisado in vivo" representa um grupo eliminável, que é ligado a um ouambos grupos carboxila de fórmula geral (I) e representa um grupo que podeser metabolizado in vivo, hidrolisado e removido para formar um grupocarboxila.
"O grupo farmaceuticamente aceitável que pode serhidrolisado in vivo" no composto representado pela fórmula geral (I) épreferivelmente um componente éster e inclui aqueles componentesusualmente usados, por exemplo, um grupo alquila inferior, um grupoalquenila inferior, um grupo alquila inferior alquilcarbonilóxi inferior, umgrupo alquila inferior cicloalquilcarbonilóxi inferior, um grupo alquilainferior cicloalquilmetilcarbonilóxi inferior, um grupo alquila inferioralquenilcarbonilóxi inferior, um grupo alquila inferior arilcarbonilóxi, umgrupo tetraidrofuranilcarboniloximetila, um grupo alquila inferior alcóxiinferior, um grupo alquila inferior alcóxi inferior alcóxi inferior, um grupoalquila inferior arilmetilóxi, um grupo alquila inferior alcóxi inferiorarilmetilóxi, um grupo alquila inferior alcoxicarbonilóxi inferior, um grupoalcóxi inferior alcoxicarbonilóxi inferior, um grupo alquila inferiorcicloalcoxicarbonilóxi inferior, um grupo alquila inferiorcicloalquilmetoxicarbonilóxi inferior, um grupo alquila inferiorariloxicarbonilóxi, um grupo 3-ftalidila, que pode ter substituintes no anelaromático, um grupo 2-(3-fltalidilideno)etila, que pode ter substituintes noanel aromático, um grupo 2-oxotetraidrofuran-5-ila, um grupoaminocarboniloximetila alquila mono-inferior, um grupoaminocarboniloximetila alquila inferior, um grupo 2-oxo-5-alquila inferior-l,3-dioxolen-4-il metila, um grupo piperidinil carbonilóxi alquila inferior, quepode ser substituído, um grupo alquila inferior cicloalquilaminocarbonilóxiinferior alquila inferior e similares.
"O grupo farmaceuticamente aceitável, que pode serhidrolisado in vivo" preferivelmente inclui um grupo metila, um grupo etila,um grupo l-(cicloexiloxicarbonilóxi)etila, um grupo acetoximetila, um grupol-(isopropiloxicarbonilóxi)etila, um grupo l-(etoxicarbonilóxi)etila, um grupopivaloiloximetila, um grupo cicloexiloxicarboniloximetila, um grupo 1-(isobutiloxicarbonilóxi)etila, um grupo l-(cicloexiloxicarbonilóxi)-2-metilpropan-1 -ila, um grupo isobutiloxicarboniloximetila, um grupoisopropiloxicarboniloximetila, um grupo isobutiriloximetila, um grupo(pentan-1 -il)oxicarboniloximetila, um grupo (butan-l-il)oxicarboniloximetila,um grupo (l-etilpropan-l-il)oxicarboniloximetila, um grupoisopentiloxicarboniloximetila, um grupo (propan-l-il)oximetila, um grupoetoxicarboniloximetila, um grupo neopentiloxicarboniloximetila, um grupometoxicarbonilometila, um grupo ciclopentiloxicarboniloximetila, um grupot-butoxicarboniloximetila, um grupo ftalidila, um grupo 1-(metoxicarbonilóxi)etila, um grupo l-(ciclopentiloxicarbonilóxi)etila, umgrupo (tetraidropiran-4-il)oxicarboniloximetila, um grupo 1-(neopentiloxicarbonilóxi)etila, um grupo (piperidin-1 -il)carboniloximetila, umgrupo alila, um grupo l-(t-butoxicarbonilóxi)etila, um grupo (N,N-di-n-propilamino)carboniloximetila, um grupo feniloxicarboniloximetila, umgrupo (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metila, um grupo (cis-2,6-dimetilpiperidin-l-il)carboniloximetila, um grupo N,N-di-(butan-l-il)aminocarboniloximetila, um grupo hexano-1 -ila, um grupo N-(hexano-1 -il)-N-metilaminocarboniloximetila, um grupo N,N-diisobutilaminocarboniloximetila, um grupo N,N-diisopropilaminocarboniloximetila, um grupo N-cicloexil-N-metilaminocarboniloximetila, um grupo N-pentan-l-ilaaminocarboniloximetila, um grupo N-cicloexil-N-etilaminocarboniloximetila,um grupo N-isobutil-N-isopropilaminocarbomloximetila, um grupo N-t-butil-N-etilaminocarboniloximetila, um grupo l-[(cis-2,6-dimetilpiperidin-l-il)carboniloxi]etila, um grupo 1-(N, N-di isopropilaminocarbonilóxi)etila, umgrupo N-etil-N-isoamilaminocarboniloximetila, e similares.
De acordo com uma forma de realização preferida da presenteinvenção, na fórmula geral (I), R1 representa um grupo C2-C6 alquila, umgrupo C3-C7 cicloalquila, um grupo hidroximetila, um grupo benzila, umgrupo fenetila, um -C0-Ci alquileno-heterociclo, em que heterociclorepresenta tetraidrofurano, piridina ou piperidina, um grupo -O-CrC6 alquilaou um grupo -S-CrC6 alquila, todos podendo ser substituídos, R representaum grupo CrC6 alquila, um grupo C3-C7 cicloalquila, um grupohidroximetila, um grupo benzila, um grupo fenetila, um -C0-Ci alquileno-heterociclo, em que heterociclo representa tetraidrofurano, piridina oupiperidina, um grupo -0-CrC6alquila ou um grupo -S-CrC6 alquila, todospodendo ser substituídos, M1, que pode ser o mesmo ou diferente, representaum átomo de hidrogênio, um cátion farmaceuticamente aceitável ou um grupofarmaceuticamente aceitável, que pode ser hidrolisado in vivo.
Nesta forma de realização, o "substituinte" tem o mesmosignificado que descrito acima e, mais preferivelmente, inclui um grupohidroxila, um grupo CrC6 alquila, um grupo CrC6 alcóxi, um grupo carbóxi,um grupo amida, um grupo fenila, que pode ser fundido com o anel, um grupocarbonila heterocíclico, que pode ser substituído, p. ex., um grupopiperidinocarbonila, um grupo aciloxipiperidinocarboxnila, um grupohidroxipiperidinocarbonila, um grupo piperazinocarbonila, um grupomorfolinocarbonila e similares, um grupo heterociclo-CrC6 alcóxi, tal comoum grupo imidazolil CrC6 alcóxi, um grupo heterociclóxi, tal como um grupopirrolidinóxi, um grupo aminoxo CrC6 alquilcarbamoíla, um grupo carboxila,um grupo amino CrC6 alcóxi, um grupo guanidila, um grupo guanidil CrC6alquila, um grupo guanidil C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 alcoxioxo C1-C6alcóxi e similares.
M1 pode ser o mesmo ou diferente e representa um átomo dehidrogênio, um cátion farmaceuticamente aceitável ou um grupofarmaceuticamente aceitável, que pode ser hidrolisado in vivo.
O "cátion farmaceuticamente aceitável", preferivelmenteinclui lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio, amônio, etanolamina,trietanolamina, trimetilamina, trietilamina, diisopropilamina e similares.
"O grupo farmaceuticamente aceitável, que pode serhidrolisado in vivo" representa um grupo eliminável, que é ligado a um ouambos os grupos carboxila de fórmula geral (I) e representa um grupo quepode ser metabolizado in vivo, hidrolisado e removido para formar um grupocarboxila.
"O grupo farmaceuticamente aceitável, que pode serhidrolisado in vivo" do composto representado pela fórmula geral (I), épreferivelmente um grupo metila, um grupo etila, um grupo 1-(cicloexiloxicarbonilóxi)etila, um grupo acetoximetila, um grupo 1-(isopropiloxicarbonilóxi)etila, um grupo l-(etoxicarbonilóxi)etila, um grupopivaloiloximetila, um grupo cicloexiloxicarboniloximetila, um grupo 1-(isobutiloxicarbonilóxi)etila, um grupo l-(cicloexiloxicarbonilóxi)-2-metilpropan-l-ila, um grupo isobutiloxicarboniloximetila, um grupoisopropiloxicarboniloximetila, um grupo isobutiriloximetila, um grupo(pentan-l-il)oxicarboniloximetila, um grupo (butan-l-il)oxicarboniloximetila,um grupo (l-etilpropan-l-il)oxicarboniloximetila, um grupoisopentiloxicarboniloximetila, um grupo (propan-l-il)oximetila, um grupoetoxicarboniloximetila, um grupo neopentiloxicarboniloximetila, um grupometoxicarbonilometila, um grupo ciclopentiloxicarboniloximetila, um grupot-butoxicarboniloximetila, um grupo ftalidila, um grupo 1-(metoxicarbonilóxi)etila, um grupo l-(ciclopentiloxicarbonilóxi)etila, umgrupo (tetraidropiran-4-il)oxicarboniloximetila, um grupo 1-(neopentiloxicarbonilóxi)etila, um grupo (piperidin-l-il)carboniloximetila, umgrupo alila, um grupo l-(t-butoxicarbonilóxi)etila, um grupo (N,N-di-n-propilamino)carboniloximetila, um grupo feniloxicarboniloximetila, umgrupo (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metila, um grupo (cis-2,6-dimetilpiperidin-1-il)carboniloximetila, um grupo N,N-di-(butan-l-il)aminocarboniloximetila, um grupo hexano-l-ila, um grupo N-(hexano-l-il)-N-metilaminocarboniloximetila, um grupo N5N-diisobutilaminocarboniloximetila, um grupo Ν,Ν-diisopropilaminocarboniloximetila, um grupo N-cicloexil-N-metilaminocarboniloximetila, um grupo N-pentan-l-ilaaminocarboniloximetila, um grupo N-cicloexil-N-etilaminocarboniloximetila,um grupo N-isobutil-N-isopropilaminocarboniloximetila, um grupo N-t-butil-N-etilaminocarboniloximetila, um grupo l-[(cis-2,6-dimetilpiperidin-l-il)carboniloxi]etila, um grupo l-(N,N-di isopropilaminocarbonilóxi)etila, umgrupo N-etil-N-isoamilaminocarboniloximetila, e similares.
O grupo preferido dos compostos da presente invenção inclui ogrupo de compostos em que
R1 representa
um grupo C2-C6 alquila;
um grupo C3-C7 cicloalquila, que pode ser substituído por umgrupo hidroxila e pode ser fundido com arila, preferivelmente fenila;um grupo hidroximetila;
um grupo -C1-C3 alquileno, em que o grupo fenila pode sersubstituído e o substituinte inclui um grupo hidroxila, um grupo CrC6 alquila,um grupo hidroximetila, -COOM, em que M representa um átomo dehidrogênio ou um cátion farmaceuticamente aceitável, -CO-NR22 R23 , em queR22 e R23, que podem ser os mesmos ou diferentes, representam um átomo dehidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila, mais preferivelmente um grupo C1-C2alquila, em que o grupo alquila pode ser ainda substituído por um grupoaminocarbonila, ou R22 e R23, juntos com o átomo de nitrogênio a que R eR23 são ligados, podem formar um anel heterocíclico saturado, de cinco ouseis membros, compreendendo 1-2 átomos de oxigênio ou nitrogênio,preferivelmente um grupo morfonila, um grupo piperazila ou um grupopiperidila e o heterociclo, especialmente o grupo piperidila, pode sersubstituído por um grupo hidroxila ou um grupo CrC6 alcanoilóxi, um grupo-O-R24, em que R24 representa um grupo CrC6 alquila, preferivelmente umgrupo C1-C4 alquila, em que o grupo alquila pode ser substituído e osubstituinte inclui -COOM, em que M representa um átomo de hidrogênio,um grupo CrC6 alquila ou um cátion farmaceuticamente aceitável, um grupoaminocarbonila, um grupo amino, um grupo guanidino ou um heterocicloinsaturado de cinco ou seis membros, tendo 1-2 átomos de nitrogênio,preferivelmente imidazol, um heterociclo saturado de cinco ou seis membros,tendo 1-2 átomos de nitrogênio, preferivelmente pirrolidina;
um -C0-Ci alquileno-heterociclo, em que o heterociclorepresenta heterociclo saturado ou insaturado de cinco ou seis membros,compreendendo um átomo de nitrogênio ou oxigênio e pode ser substituídopor um grupo hidroxila;
um grupo -O-Ci-C6 alquila; ou
um grupo -S-Ci-C6 alquila, e
R2 representa
um grupo Ci-C6 alquila;
um grupo C3-C7 cicloalquila, em que o anel pode sersubstituído por um grupo hidroxila e fundido com arila, preferivelmentefenila;
um grupo hidroximetila;
um grupo -CrC3 alquileno-fenila, em que o grupo fenila podeser substituído e o substituinte inclui um grupo hidroxila, um grupo CrC6alquila, um grupo hidroximetila, -COOM, em que M representa um átomo dehidrogênio ou um cátion farmaceuticamente aceitável, -CO-NR R, em queR22 e R235 que podem ser os mesmos ou diferentes, representam um átomo dehidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila, preferivelmente um grupo C1-C4alquila, mais preferivelmente um grupo C1-C2 alquila, em que o grupo alquilapode ser ainda substituído por um grupo aminocarbonila, ou Rzz e Rzj, juntoscom o átomo de nitrogênio a que R22 e R23 são ligados, podem formar um anelheterocíclico saturado, de cinco ou seis membros, compreendendo 1-2 átomode oxigênio ou nitrogênio, preferivelmente um grupo morfonila, um grupopiperazila ou um grupo piperidila e o heterociclo, especialmente o grupopiperidila, pode ser substituído por um grupo hidroxila ou um grupo C1-C6alcanoilóxi, um grupo -O-R24, em que R24 representa um grupo C1-C6 alquila,preferivelmente um grupo C1-C4 alquila, em que o grupo alquila pode sersubstituído e o substituinte inclui -COOM, em que M representa um átomo dehidrogênio, um grupo CrC6 alquila ou um cátion farmaceuticamenteaceitável, um grupo aminocarbonila, um grupo amino, um grupo guanidino,ou um heterociclo insaturado de cinco ou seis membros, tendo 1-2 átomos denitrogênio, preferivelmente imidazol, um heterociclo saturado de cinco ouseis membros tendo 1-2 átomos de nitrogênio, preferivelmente pirrolidina;
um -C0-C1 alquileno-heterociclo, em que o heterociclorepresenta heterociclo saturado ou insaturado de cinco ou seis membros,compreendendo um átomo de nitrogênio ou oxigênio e pode ser substituídopor um grupo hidroxila;
um grupo -O-C1-C6 alquila; ou
um grupo -S-C1-C6 alquila.
O grupo mais preferido dos compostos de fórmula (I) inclui ogrupo dos compostos em queR1 representaum grupo C2-C6 alquila,um grupo C3-C7 cicloalquila, que pode ser substituído por umgrupo hidroxila e pode ser fundido com arila, preferivelmente fenila;um grupo hidroximetila;
um grupo -C1-C3 alquileno-fenila, em que o grupo fenila podeser substituído por um grupo hidroxila, um grupo C1-C6 alquila, um grupohidroximetila, -COOM, em que M representa um átomo de hidrogênio ou umcátion farmaceuticamente aceitável, -CO-NR22R235 em que R e R , quepodem ser os mesmos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio ouum grupo C1-C6 alquila, preferivelmente um grupo C1-C4 alquila, maispreferivelmente um grupo C1-C2 alquila, em que o grupo alquila pode serainda substituído por um grupo aminocarbonila, ou R e R , juntos com oátomo de nitrogênio a que R22 e R23 são ligados, podem formar um anelheterocíclico saturado, de cinco ou seis membros, compreendendo 1-2átomos de oxigênio ou nitrogênio, preferivelmente um grupo morfonila, umgrupo piperazila ou um grupo piperidila e o heterociclo, especialmente ogrupo piperidila, pode ser substituído por um grupo hidroxila ou um grupoC1-C6 alcanoilóxi, um grupo -O-R24, em que R24 representa um grupo CrC6alquila, preferivelmente um grupo C1-C4 alquila, em que o grupo alquila podeser substituído e o substituinte inclui -COOM, em que M representa umátomo de hidrogênio, um grupo C1-C6 alquila ou um cátionfarmaceuticamente aceitável, um grupo aminocarbonila, um grupo amino, umgrupo guanidino ou um heterociclo insaturado de cinco ou seis membros,tendo 1-2 átomos de nitrogênio, preferivelmente imidazol, um heterociclosaturado de cinco ou seis membros, tendo 1-2 átomos de nitrogênio,preferivelmente pirrolidina;
um -C0-C1 alquileno-heterociclo, em que o heterociclorepresenta heterociclo saturado ou insaturado de cinco ou seis membros,compreendendo um átomo de nitrogênio ou oxigênio e pode ser substituídopor um grupo hidroxila;um grupo -O-C1-C6 alquila; ou
um grupo -S-C1-C6 alquila, e
R2 representa
um grupo C1-C6 alquila;
um grupo C3-C7 cicloalquila, em que o anel pode sersubstituído por um grupo hidroxila e fundido com arila, preferivelmentefenila; ou
um grupo -CrC2 alquileno-fenila.
O grupo mais preferido dos compostos inclui o grupo doscompostos em que
R1 representa
um grupo C2-C6 alquila,
um grupo C3-C7 cicloalquila, que pode ser substituído por umgrupo hidroxila e pode ser fundido com um grupo fenila;um grupo hidroximetila;
um grupo -C1-C3 alquileno-fenila, em que o grupo fenila podeser substituído por um grupo hidroxila, um grupo C1-C6 alquila, um grupohidroximetila, -COOM, em que M representa um átomo de hidrogênio ou umcátion farmaceuticamente aceitável, -CO-NR22R23, em que R22 e R23, quepodem ser os mesmos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio ouum grupo C1-C6 alquila, preferivelmente um grupo C1-C4 alquila, maispreferivelmente um grupo C1-C2 alquila, em que o grupo alquila pode serainda substituído por um grupo aminocarbonila, ou R22 e R23 , juntos com oátomo de nitrogênio a que R22 e R23 são ligados, formam um anelheterocíclico saturado, de cinco ou seis membros, compreendendo 1-2átomos de oxigênio ou nitrogênio, preferivelmente um grupo morfonila, umgrupo piperazila ou um grupo piperidila, em que o heterociclo, especialmenteum grupo piperidila, pode ser substituído por um grupo hidroxila ou um grupoC1-C6 alcanoilóxi, um grupo -O-R24, em que R24 representa um grupo C1-C6alquila, preferivelmente um grupo CrC4 alquila, que pode ser substituído portais substituintes como -COOM, em que M representa um átomo dehidrogênio, um grupo CrC6 alquila ou um cátion farmaceuticamenteaceitável, um grupo aminocarbonila, um grupo amino, um grupo guanidino ouum heterociclo insaturado de cinco ou seis membros, tendo 1-2 átomos denitrogênio, preferivelmente imidazol, ou um heterociclo saturado de cinco ouseis membros, tendo 1-2 átomos de nitrogênio, preferivelmente pirrolidina;
um -C0-Ci alquileno-heterociclo, em que o heterociclorepresenta piridina, morfolina, piperidina ou tetraidropirano e pode sersubstituído por um grupo hidroxila;
um grupo -O-Ci-C6 alquila; ouum grupo -S-CrC6 alquila, eR2 representaum grupo CrC6 alquila, ouum grupo C3-C7 cicloalquila.
O grupo mais preferido dos compostos inclui o grupo decompostos em que
O grupo mais preferido dos compostos de fórmula (I) inclui ogrupo dos compostos em que
R1 representaum grupo C2-C6 alquila; ou
um grupo C3-C7 cicloalquila, que pode ser substituído por umgrupo hidroxila e pode ser fundido com um grupo fenila;
R2 representaum grupo CrC6 alquila; ouum grupo C3-C7 cicloalquila.
Os exemplos preferidos de R1 ou R2 preferivelmente incluemum grupo etila, um grupo n-propila, um grupo i-propila, um grupociclopentila, um grupo 2,3-diidro-lH-inde-2-ila, um grupo cicloexila, umgrupo 2-(trans-4-hidroxicicloexila), um grupo 2-(cis-4-hidroxicicloexila), umgrupo 2-(tetraidropiran-4-ila), um grupo 2-[(piperidin-l-il)metila], um grupo(piridino-3-il)metila, um grupo (4-hidroxipiperidin-l-il)metila, um grupohidroximetila, um grupo (2-metilfenil)metila, um grupo metóxi, um grupometiltio, um grupo isopropiltio, um grupo benzila, um grupo 2-(4-hidroxibenzila), um grupo 4-metoxibenzila, um grupo 4-carboxibenzila, umgrupo 4-carbamoilbenzila, um grupo 4-(4-acetoxipiperidin-l-carbonil)benzila,um grupo 4-(4-hidroxipiperidin-l-carbonil)benzila, um grupo 4-(2-amino-2-oxoetilcarbamoil)benzila, um grupo 4-hidroxibenzila, um grupo 4-oxidobenzila (sal de sódio), um grupo 4-(carboxilatometóxi) benzila, umgrupo 4-(2-metóxi-2-oxoetóxi)benzila, um grupo 4-(2-amino-2-oxoetóxi)benzila, um grupo 4-(2-amino-2-oxoetóxi)benzila, um grupo 4-(2-aminoetóxi)benzila, um grupo 4-(morfolino-l-carbonil) benzila, um grupo 4-(piperazino-l-carbonil)benzila, um grupo 4-[2-(lH-imidazol-l-il)etóxi]benzila, um grupo 4-(2-guanidinoetóxi)benzila, um grupo 4-(piperolidino-3-ilóxi)benzila, um grupo fenetila e similares, desde que R1 nãorepresente um grupo metila.
Na fórmula geral (I), o grupo mais preferido dos compostosinclui o grupo de compostos em que R1 representa um grupo etila, um grupon-propila, um grupo i-propila, um grupo ciclopentila, um grupo 2,3-diidro-lH-inden-2-ila, um grupo cicloexila, um grupo 2-(trans-4-hidroxicicloexila),um grupo 2-(cis-4-hidroxicicloexila), um grupo 2-(tetraidropiran-4-ila), umgrupo 2-[(piperidin-l-il)metila], um grupo (4-hidroxipiperidin-l-il)metila, umgrupo hidroximetila, um grupo metóxi, um grupo metiltio, um grupoisopropiltio, um grupo benzila, um grupo 2-(4-hidroxibenzila), um grupo 4-carboxibenzila, um grupo 4-carbamoilbenzila, um grupo 4-(4-acetoxipiperidin-l-carbonil) benzila, um grupo 4-(4-hidroxipiperidin-l-carbonil)benzila, um grupo 4-(2-amino-2-oxoetilcarbamoil)benzila, um grupo4-hidroxibenzila, um grupo 4-oxidobenzila (sal de sódio), um grupo 4-(carboxilatometóxi) benzila, um grupo 4-(2-amino-2-oxoetóxi)benzila, umgrupo 4-(2-amino-2-oxoetóxi)benzila, um grupo 4-(2-aminoetóxi)benzila, umgrupo 4- [2-( 1 H-imidazol-1 -il)etóxi] benzila, um grupo 4-(2-guanidinoetóxi)benzila, um grupo fenetila ou similares, R representa umgrupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo i- propila, umgrupo ciclopentila, um grupo benzila, um grupo fenetila, um grupo (2-metilfenil)metila, um grupo (piridino-3-il)metila, um grupo 4-(morfolino-l-carbonil)benzila, um grupo 4-(piperazino-l-carbonil)benzila, um grupo 4-metoxibenzila, um grupo 4-(2-metóxi-2-oxoetóxi)benzila, um grupo 4-(pirrolidino-3-ilóxi)benzila ou similares.
Além disso, exemplos específicos dos compostosrepresentados pela fórmula geral (I) incluem:
dimetil éter do ácido 2-etil-3-metilmaleico,dissódio do ácido 2-etil-3-metilmaleico,dietil éster do ácido 2,3-dietilmaleico,dissódio de ácido 2,3-dietilmaleico,dipotássio do ácido 2,3-dietilmaleico,dietil éster do ácido 2,3-di-n-propilmaleico,dissódio do ácido 2,3-di-n-propilmaleico,dimetil éster do ácido 2-benzil-3-metilmaleico,dissódio do ácido 2-benzil-3-metilmaleico,dissódio do ácido 2-benzil-3-etilmaleico,dissódio do ácido 3-etil-2-(4-hidroxibenzil)maleico,dissódio do ácido 2,3-dibenzilmaleico,dissódio do ácido 2-benzil-3-fenetilmaleico,dietil éster do ácido 2,3-difenetilmaleico,dissódio do ácido 2,3-difenetilmaleico,dissódio do ácido 2-isopropil-3-metilmaleico,dissódio do ácido 3-etil-2-isopropilmaleico,dissódio do ácido 2,3-diisopropilmaleico,dissódio do ácido 3-benzil-2-isopropilmaleico,dissódio do ácido 2-isopropil-3-(2-metilfenil)metilmaleico,dissódio do ácido 2-ciclopentil-3-etilmaleico,dissódio do ácido 2-ciclopentil-3-isopropilmaleico,dissódio do ácido 3-benzil-2-ciclopentilmaleico,dissódio do ácido 2,3-diciclopentilmaleico,dissódio do ácido 2-(2,3-diidro-lH-índen-2-il)-3-isopropilmaleico,
dissódio do ácido 2-cicloexil-3-isopropilmaleico,dissódio do ácido 2-(trans-4-hidroxicicloexil)-3-isopropilmaleico,
dissódio do ácido 2-(cis-4-hidroxicicloexil)-3-isopropilmaleico,
dissódio do ácido 3-isopropil-2-(tetraidropiran-4-il)maleico,
dissódio do ácido 2-isopropil-3-[(piridino-3-il)metil]maleico,dimetil éster do ácido 3-metil-2-[(piperidin-l-il)metil]maleico,dissódio do ácido 3-metil-2-[(piperidin-l-il)metil]maleico,dimetil éster do ácido 2-[4-(hidroxipiperidin-l-il)metil]-3-metilmaleico,
dissódio do ácido 2-[(4-hidroxipiperidin-l-il)metil]-3-metilmaleico,
dissódio do ácido 2-hidroximetil-3-metilmaleico,dissódio do ácido 3-etil-2-metoximaleico,
dissódio do ácido 3-etil-2-metiltiomaleico,
dissódio do ácido 3-etil-2-isopropiltiomaleico,dimetil éster do ácido 2-(4-carboxibenzil)-3-isopropilmaleico,trissódio do ácido 2-(4-carboxibenzil)-3-isopropilmaleico,dimetil éster do ácido 2-(4-carbamoilbenzil)-3-isopropilmaleico,
dissódio do ácido 2-(4-carbamoilbenzil)-3-isopropilmaleico,dimetil éster do ácido 2-isopropil-3-[4-morfolino-lcarbonil)benzil] maleico,
dissódio do ácido 2-isopropil-3-[4-(morfolino-lcarbonil)benzil] maleico
cloridreto de dimetil éster do ácido 2-isopropil-3-[4(piperazino-1 -carbonil)benzil] maleico
dissódio do ácido 2-isopropil-3-[4-(piperazino-lcarbonil)benzil] maleico
dimetil éster do ácido 2-[4-(4-acetoxipiperidin-lcarbonil)benzil]-3-isopropilmaleico,
dissódio do ácido 2-[4-(4-hidroxipiperidin-l-carbonil)benzil]3- isopropilmaleico
dimetil éster do ácido l-[4-(2-amino-2oxoetilcarbamoil)benzil]-3- isopropilmaleico,
dissódio do ácido 2-[4-(2-amino-2-oxoetilcarbamoil)benzil]-3isopropilmaleico,
dissódio do ácido 2-isopropil-3-(4-metoxibenzil)maleico,dimetil éster do ácido do ácido 2-(4-hidroxibenzil)-3isopropilmaleico,
trissódio do ácido 2-(4-oxidobenzil)-3-isopropilmaleico,dimetil éster do ácido 2-isopropil-3-[4-(2-metóxi-2oxoetóxi)benzil] maleico
trissódio do ácido 2-[4-(carboxilatometóxi)benzil]-3isopropilmaleico,
dimetil éster do ácido 2-[4-(2-amino-2-oxoetóxi)benzil]-3isopropilmaleico,
dissódio do ácido 2-[4-(2-amino-2-oxoetóxi]benzil]-3isopropilmaleico,
dimetil éster do ácido 2-[4-(2-aminoetóxi)benzil]-3-isopropilmaleico,
dissódio do ácido 2-[4-(2-aminoetóxi)benzil]-3-isopropilmaleico,
dimetil éster do ácido 2-{4-[2-(lH-imidazol-l-il)etóxi]benzil}-3 -isopropilmaleico,
dissódio do ácido 2-{4-[2-(lH-imidazol-l-il)etóxi]benzil}-3-isopropilmaleico,
dimetil éster do ácido 2-isopropil-3-[4-(pirrolidino-3-ilóxi)benzil] maleico,
dissódio do ácido 2-isopropil-3-[4-(pirrolidino-3-ilóxi)benzil]maleico,
cloridreto de dimetil éster do ácido 2-[4-(2-guanidinoetóxi)benzil]-3-isopropilmaleico,
dissódio do ácido 2-[4-(2-guanidinoetóxi)benzil]-3-isopropilmaleico.
O composto de fórmula geral (I) é preferivelmente um salfarmaceuticamente aceitável, que inclui um sal de adição de ácido. Assim, ocomposto de fórmula geral (I) pode ser usado na forma de um sal derivado deácidos minerais ou sais orgânicos, que inclui um sal de ácido acético, um salde ácido adípico, um sal de ácido algínica, um sal de ácido aspártico, um salde ácido benzóico, um sal de ácido benzenossulfônico, um sal de sulfato dehidrogênio, um sal de ácido butírico, um sal de ácido cítrico, um sal de ácidocanfórico, sal de ácido canforsulfônico, um sal de ácidociclopentanopropiônico, um sal do ácido diglicônico, um sal do ácidododecilsulfurico, um sal do ácido etanossulfônico, um sal do ácido fumárico,um sal do ácido glicoeptanóico, um sal do ácido glicerofosfórico, um sal doácido hemissulfurico, um sal do ácido heptanóico, um sal do ácido hexanóico,um sal de cloridreto, um sal do ácido bromídrico, um sal do ácido iodídrico,um sal do ácido 2-hiodroxietanossulfônico, um sal do ácido lático, um sal doácido maleico, um sal do ácido metanossulfônico, um sal do ácido 2-naftalenossulfônico, um sal do ácido nicotínico, um sal do ácido oxálico, umsal do ácido pamóico, um sal do ácido péctico, um sal do ácido persulfurico,um sal do ácido3-fenilpropiônico, um sal do ácido pícrico, um sal do ácidopiválico, um sal do ácido propiônico, um sal do ácido succínico, um sal doácido tartárico, um sal do ácido tiociânico, um sal do ácido tosílico e um saldo ácido undecanóico.
O composto de fórmula geral (I) pode ser na forma de umsolvato.
O solvente do solvato inclui água, metanol, etanol,isopropanol, butanol, acetona, acetato de etila, clorofórmio e similares.
O composto de fórmula geral (I) ou um seu solvato podeconter carbonos assimétricos na molécula e cada um dos isômeros ou todas asmisturas dos isômeros são incluídos na presente invenção. O composto defórmula geral (I) pode também ser usado na forma de uma pró-droga. As pró-drogas podem ser hidrolisadas in vivo e, assim, preferivelmente, usadas paraadministração oral por causa de sua boa absorção da mucosa gástrica oumucosa intestinal, resistência contra ácido e outros fatores.
Usos farmacêuticos e composições farmacêuticas
O composto de fórmula geral (I) tem, como descrito acima,efeito inibidor da metalo-P-lactamase e, assim, é usado para a inibição dametalo-P-lactamase. Como uma das formas de realização específicas de suasaplicações, o composto da presente invenção pode ser usado em combinaçãocom antibióticos que serão inativados pela ação da metalo-P-lactamase, entreoutros antibióticos de β-lactama, para recuperar as atividades destesantibióticos para a terapia de infecções.
Portanto, de acordo com uma forma de realização da presenteinvenção, um inibidor da metalo^-lactamase e composição farmacêuticacompreendendo o composto de fórmula geral (I) como um ingrediente eficaz,que é usado em combinação com antibióticos de β-lactama, são fornecidos.Isto é, o inibidor da metalo-β-1 actamase e composição farmacêutica de acordocom a presente invenção são administrados concomitante ou seqüencialmentecom antibióticos de β-lactama.
Os antibióticos de β-lactama incluem carbapenens, penicilinas,cefens ou suas pró-drogas.
Exemplos específicos dos carbapenens incluem, imipenem,meropenem, biapenem, doripenem, ertapenem, tebipenem(pivaloiloximetil(4R,5 S ,6 S)-6- [(R)-1 -hidroxietil] -4-metil-7-oxo-3 - {[1-(1,3-tiazolino-2-il)azetidino-3-il]tio})-l-azabiciclo[3.2.0/hept-2-4no-2-carboxilato,CS-023 ((-)-(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[(S)-3-(guanidinoacetilamino)pirrolidin-1 -il-carbonil— 1 -metilpirrolin-3 -il]tio]-6-[(R)-1 -hidroxietil]-4-metil-7-oxo-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico ácido) e ME1036((lS,5R,6S)-2-[7-(l-carbamoilmetilpiridínio-3-il)carbonilimidazo[5,l-b]tiazol-2-il]-6-(( 1R)-1 -hidroxietil)-1 -metil-1 -carbapen-2-em-3 -carboxilato) esimilares. Particularmente, o carbapenem que é preferivelmente usado emcombinação com o composto de fórmula geral (I) é imipenem, meropenem,biapenem e doripenem.
Exemplos das penicilinas incluem benzilpenicilina,fenoximetilpenicilina, carbenicilina, azidocilina, propicilina, ampicilina,amoxicilina, epicilina, ticarcilina, ciclacilina, pirbenicilina, azolocilina,mezlocilina, sulbenicilina, piperacilina e as outras bem conhecidaspenicilinas. Estas penicilinas podem ser usadas na forma de suas pró-drogas,por exemplo, como ésteres hidrolisáveis in vivo, tais como acetoximetila,pivaloiloximetila, l-(etoxicarbonilóxi)etila e ésteres de ftalidila de ampicilina,benzilpenicilinas e amoxicilina, como produtos de adição de aldeído oucetona de penicilinas tendo uma cadeia lateral 6-a-aminoacetamida,incluindo, por exemplo, derivativos similares de hetacilina, metampicilina eamoxicilina e outros como ésteres tais como ésteres de fenila ou indanila depenicilinas tendo uma cadeia lateral 6-a-carboxiacetamida, tais comocarbenicilina e ticarcilina. Penicilindas particularmente preferidas, usadas emcombinação com o composto de fórmula geral (I) ampicilina, amoxicilina,carbenicilina, piperacilina, azlocilina, mezlocilina e ticarcilina. Estaspenicilinas podem ser usadas na forma de um seu sal farmaceuticamenteaceitável, tal como um sal de sódio. Como outra forma, ampicilina ouamoxicilina pode ser usada na forma de uma suspensão para injeção ou degrânulos anfotéricos para uma suspensão para injeção (triidrato de ampicilinaou triidrato de amoxicilina), em combinação com o composto de fórmulageral (I).
Cefens incluem, por exemplo, cefatrizina, cefaloridina,cefalotina, cefazolina, cefalexina, cefacetrila, cefapilina, nafato decefamandol, cefradina, 4-hidroxicefalexina, cefoperazona, latamoxef,cefminox, flormoxef, cefsulodina, ceftadizima, cefuroxima, cefditoren,cefmetazol, cefotaxima, ceftriazona, cefepima, cefpiroma, cefozopran, bemcomo os outros bem conhecidos cefens e estes cefens podem também serusados na forma de suas pró-drogas. Cefens particularmente preferidos,usados em combinação com o composto de fórmula geral (I) são cefotaxima,ceftriaxona, ceftadizima e cefepima, que podem ser usados na forma de umsal farmaceuticamente aceitável, tal como sal de sódio.
De acordo com a forma de realização preferida da presenteinvenção, prefere-se também combinar o composto de fórmula (I) eantibióticos de carbapenem, na presença de um inibidor da deidropeptidase(DHP), porque muitos carbapenens são propensos a serem hidrolisados porDHP. O inibidor de DHP preferido inclui cilastatina ou um seu sal.
De acordo com a forma de realização preferida da presenteinvenção, prefere-se combinar ainda o outro inibidor da serina-P-lactamasealém do composto de fórmula geral (I) e os exemplos preferidos do outroinibidor da serina-P-lactamase inclui ácido clavulânico, sulbactam outazobactam.
A cepa produtora da metalo-P-lactamase, que épreferivelmente usada em combinação com os antibióticos e o composto defórmula geral (I), inclui, por exemplo, Bacillus cereus, Bacteroides fragilis,Escherichia coli, Aeromonas hydrophila, Klebsiella pneumoniae,Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Stenotrophomonasmaltophilia, Shigella flexneri, Alcaligenes xilosoxidans, Legionella gormanil,Chryseobacterium meningosepticum, Chryseobacterium indologenes,Acinetobacter baumannii, Citrobacter freundiiand, Enterobacter coloacae esimilares.
As doses do composto de fórmula geral (I) e o antibióticopodem ser variados em uma larga faixa, por exemplo, geralmente em umaproporção de 1:0,5 - 20 em peso, preferivelmente 1:1-8.
O composto de fórmula geral (I) e o antibiótico de β-lactamapodem também ser administrados individualmente ou na forma de umacomposição unitária contendo ambos os ingredientes eficazes. Em qualqueruma das formas de realização, o composto de fórmula geral (I) e/ou oantibiótico são preferivelmente combinados com um veículofarmaceuticamente aceitável, isto é, um aditivo para uma preparação, paraformar uma composição farmacêutica.
A composição farmacêutica de acordo com a presenteinvenção pode ser administrada oral ou parenteralmente. E possívelconsiderar vias de administração parenterais, incluindo vias intranasal,intraocular, intra-aural, transdérmica, intratraqueal, intrarretal, intraurinária,subcutânea, intramuscular e intravenosa. Exemplos da preparação adequadapara a administração oral incluem, por exemplo, tabletes, partículas, grânulos,pós, xaropes, soluções, cápsulas, mastigáveis ou suspensões. Exemplos dapreparação adequada para administração parenteral incluem, por exemplo,injeções, gotícuias, inalantes, névoas, supositórios, supositórios vaginais,absorvente percutâneo, absorvente transmucoso, colírios, gotas auriculares,gotas nasais ou emplastros. Preparações líquidas tais como injeções ou gotaspodem ser fornecidas, por exemplo, como uma composição farmacêutica naforma de pó liofilizado, que pode ser dissolvido ou suspenso dentro de águaou de outros solventes apropriados , tais como solução salina fisiológica ouinfusão de glicose na ocasião de uso.
Veículos, isto é, aditivos para preparações, podem serapropriadamente selecionados de acordo com as formas da composiçãofarmacêutica e incluem mas não são limitados a estabilizantes, surfactantes,plastificantes, lubrificantes, agentes solubilizantes, agentes de amortecimento,adoçantes, bases, adsorventes, agentes aromatizantes, agentes aglutinantes,agentes de suspensão, agentes de abrilhantamento, agentes de revestimento,agentes aromatizantes, perfumes, umectantes, modificadores da umidade,cargas, agentes anti-espuma, mastigatórios, refrigerantes, colorantes, agentesde revestimento de açúcar, agentes de isotonicidade, modificadores do pH,amaciantes, emulsificantes, adesivos, intensificadores de adesão, agentesviscosos, espessantes, agentes de espumação, excipientes, dispersantes,propelentes, agentes desintegrantes, aceleradores de desintegração,fragrâncias, anti-umectantes, assépticos, preservativos, analgésicos, solventes,liquefacientes, aceleradores de dissolução, agentes fluidificantes e similares edois ou mais destes aditivos podem ser combinados. Exemplos específicosdestes aditivos para preparações são descritos, por exemplo, no "TheDictionary of Pharmaceutical Additives" (Ed. por Japan PharmaceuticalExcipientes Council, Yakuji Nippo Limited), uma pessoa hábil na arte podeselecionar um apropriado aditivo para preparação de acordo com a forma deuma composição farmacêutica para preparar a desejada forma da composiçãofarmacêutica de acordo com o processo largamente usado no campo.Geralmente, a composição farmacêutica pode ser preparada de modo que asubstância como o ingrediente eficaz esteja na faixa de 1,0 - 100% (p/p),preferivelmente 1,0 - 60 % (p/p).
Exemplos específicos do veículo preferivelmente incluemgelatina, lactose, açúcar refinado, óxido de titânio, amido, celulose cristalina,hidroxipropil metilcelulose, carboximetilcelulose, amido de milho, ceramicrocristalina, petrolato branco, magnésio, aluminometassilicato demagnésio, fosfato cálcico anidro, ácido cítrico, citrato trissódico,hidroxipropil metilcelulose, sorbitol, ésteres de sorbitano de ácido graxo,poliisobato, ésteres de sacarose de ácido graxo, óleo de rícino hidrogenado depolioxietileno, polivinilpirrolidona, estearato de magnésio, ácido silícicoanidro leve, talco, óleo vegetal, álcool benzílico, goma arábica, propilenoglicol, polialquileno glicol, ciclodextrina e hidroxipropilciclodextrina.
Entretanto, os aditivos para preparações farmacêuticas não são limitados aestes exemplos.
As doses e freqüências de administração dos medicamentos dapresente invenção não são particularmente limitados e doses adequadas efreqüências de administração podem ser determinadas, dependendo de váriosfatores, tais como finalidade da administração, tipo de doença, idade, pesocorporal e sintomas de um paciente e similares. No caso de administraçãooral, o medicamento pode ser administrado uma vez a diversas vezes por diaem uma quantidade de 1 - 100 mg/kg, com base no peso do composto defórmula geral (I), como uma dose diária para um adulto. No caso deadministração parenteral, o medicamento pode preferivelmente seradministrado uma vez a diversas vezes por dia, em uma quantidade de 0,1 -100 mg/kg, com base no peso do composto de fórmula geral (I), como umadose diária para um adulto.
Também de acordo com uma outra forma de realização dapresente invenção, é provido um processo terapêutico da infecção,compreendendo administrar concomitante ou seqüencialmente o composto defórmula geral (I), um antibiótico de β-lactama e, opcionalmente, além disso,um inibidor da β-lactamase ou inibidor da deidropeptidase (DHP) emanimais, incluindo o ser humano.
presente invenção, é provido o uso do composto de fórmula geral (I), a fim depreparar uma composição farmacêutica, especialmente um ácido terapêuticode infecções compreendendo antibiótico de β-lactama e, opcionalmente, alémdisso, um inibidor da β-lactamase ou inibidor da deidropeptidase (DHP).
Preparação do composto
invenção pode ser preferivelmente preparado pelos métodos mostrados nosEsquemas A-H ou métodos similares.
representa um grupo etila, TBS representa um grupo t-butildimetilsilila,TBDPS representa um grupo t-butildifenilsilila, Ac representa um grupoacetila e Bn representa um grupo benzila.
Esquema A
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Além disso, de acordo com outra forma de realização da
O composto de fórmula geral (I) de acordo com a presente
Como aqui usado, Me representa um grupo metila, Et
Esquema B
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Esquema C
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Esquema D<formula>formula see original document page 38</formula>
Esquema E
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Esquema F
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Esquema F'
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Esquema G
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Esquema H
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Nos esquemas A-H supramencionados, R5ReM têm osmesmos significados que aqueles de R1, R2 e M1 de fórmula geral (I). Oscompostos (I-a), (I-b) e (I-c) representam os compostos de fórmula geral (I),em que M1 representa um cátion farmaceuticamente aceitável. Além disso,R11 representa um grupo hidroxila, um grupo tiol, um grupo -O-CrC6 alquila,um grupo -S-CrC6 alquila, um grupo amino, um grupo amino N-mono-substituído, um grupo amino N,N-di-substituído, um heterociclo contendo umátomo de nitrogênio. X1 representa um átomo de halogênio, P1 e P2representam grupos protetores de um grupo carboxila.
Nos esquemas A-H é possível realizar, sob necessidade, aetapa de eliminar um grupo de proteção, no caso em que o substituintedesejado não se conforme com a condição de reação da síntese usada,introduzindo-se primeiro o substituinte na forma de um derivativo protegido eeliminando-se o grupo de proteção após a reação. E também possívelconverter o próprio substituinte, via a etapa de eliminar um grupo de proteçãosob necessidade.
O grupo de proteção pode ser apropriadamente determinadopor referência a Protective Groups in Organic Synthesis (T. W. Greene et al.,Wiley, New York (1999)) e similares.
Na presente invenção, o grupo de proteção requerido éprincipalmente um grupo de proteção hidroxila, um grupo de proteção aminoou um grupo de proteção carboxila.
Exemplos do grupo de proteção hidroxila incluem um grupoacetila, um grupo pivaloíla, grupos silila tais como grupo trietilsilila, grupo t-butildimetilsilila (TBS) e grupo t-butildifenilsilila (TBDPS), um grupobenzila, um grupo tritila, um grupo o-nitrobenziloxicarbonila, um grupo p-nitrobenziloxicarbonila, um grupo benziloxicarbonila, um grupoaliloxicarbonila, um grupo t-butiloxicarbonila, um grupo 2,2,-tricloroetiloxicarbonila e similares.
Exemplos do grupo de proteção amino incluem um grupoacetila, um grupo t-butoxicarbonila, um grupo benzila, um grupobenziloxicarbonila, um grupo benzenossulfonila, um grupo o-nitrobenzenossulfonila, um grupo p-nitrobenzenossulfonila e similares.
Exemplos do grupo de proteção carboxila incluem um grupometila, um grupo etila, um grupo t-butila, um grupo alila, um grupobenzidrila, um grupo 2-naftilmetila, um grupo benzila, um grupo silila talcomo grupo t-butildimetilsilila (TBS), um grupo fenacila, um grupo p-metoxibenzila, um grupo o-nitrobenzila, um grupo p-metoxifenila, um grupop-nitrobenzila, um grupo 4-píridilmetila, um grupo 1-(cicloexiloxicarboniloxi)etila, um grupo acetoximetila, um grupo 1-(isopropiloxicarbonilóxi)etila, um grupo l-(etoxicarbonilóxi)etila, um grupopivaloiloximetila, um grupo cicloexiloxicarboniloximetila, e similares.
Esquema A
Este esquema ilustra um processo preferido, no caso em queum diéster de maleato, a matéria prima Al, ser facilmente comercialmentedisponível por uma fonte comercial ou poder ser facilmente preparado poruma variedade de métodos bem conhecidos na arte.
A conversão do composto Al no composto (I-a) é realizadatrocando-se M1 por um cátion metálico sob necessidade, reagir o compostoAl com dois ou mais equivalentes de uma solução aquosa de hidróxidoalcalino, tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido delítio em tetraidrofurano, dioxano, dietil éter, acetonitrila, dimetilformamida,metanol, etanol, n-propanol, água ou um seu solvente misto a 0 0C - 90 0C por5 min a 48 h, em seguida concentrando-se a mistura de reação sob pressãoreduzida e secando-se o concentrado in vácuo. Assim, o composto (I-a) podeser obtido.
Esquema B
Este esquema ilustra um processo preferido no caso de umanidrido maleico, a matéria prima BI, ser facilmente comercialmentedisponível em uma fonte comercial ou poder ser facilmente preparado poruma variedade de métodos bem conhecidos na arte.
O composto (I-a) é obtido pela reação de abertura de anel doanidrido ácido, o composto BI, de acordo com o método convencional. Senecessário, após Ml ser mudado para um cátion metálico, o composto Bl éreagido com dois ou mais equivalentes de uma solução aquosa de hidróxidoalcalino, tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido delítio em tetraidrofurano, dioxano, dietil éter, acetonitrila, dimetilformamida,metanol, etanol, n-propanol, água ou um seu solvente, misturado a 0°C - 90°C por 5 min a 48 h, em seguida a mistura de reação é concentrada em pressãoreduzida e o concentrado é secado in vácuo para fornecer o composto (I-a).Esquema C
A conversão do composto C1 no composto C2 neste esquemapode ser realizada com base no método conhecido descrito na literatura (E. S.Ratemi et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 6296), de acordo com as seguintesetapas.
Um éster do ácido acetileno dicarboxílico, a matéria prima Cl,é facilmente comercialmente disponível em uma fonte comercial ou pode serfacilmente preparado por uma variedade de métodos bem conhecidos na arte.
O composto C1 é reagido com um equivalente ou umaquantidade em excesso de alquil haleto de magnésio R1 (ou R2 )MgX1 , napresença de um equivalente ou uma quantidade excessiva de bromo(dimetilsulfeto)cobre(I) em tetraidrofurano, dioxano, dietil éter, tolueno, benzeno,triamida hexametilfosfórica, dimetilformamida, diclorometano, dicloroetano,hexano ou um seu solvente misto a -80°C a 0°C por 5 min a 5 h. Em seguida,o produto aniônico na posição-2 obtido é reagido com triamidahexametilfosfórica e haleto de alquila R1 (ou R2)X' a -80°C a 50°C por 5 mina 5 h, para fornecer o composto C2 após o tratamento usual.
R1 (ou R2)MgX1 inclui, por exemplo, brometo debenzilmagnésio, cloreto de benzilmagnésio, cloreto de n-propilmagnésio,cloreto de t-butilmagnésio, brometo de s-butilmagnésio, brometo de c-hexilmagnésio, brometo de c-pentilmagnésio, brometo de etilmagnésio,cloreto de etilmagnésio, brometo de n-heptilmagnésio, brometo de n-hexilmagnésio, brometo de i-propilmagnésio, cloreto de i-propilmagnésio,brometo de metilmagnésio, iodeto de metilmagnésio, brometo de n-octilmagnésio, brometo de n-pentadecilmagnésio, brometo de n-pentilmagnésio, brometo de fenilmagnésio, cloreto de fenilmagnésio, iodetode fenilmagnésio, brometo de n-propilmagnésio, cloreto de n-tetradecilmagnésio, brometo de o-trilmagnésio, brometo de m-trilmagnésio,brometo de p-trilmagnésio e brometo de vinilmagnésio.
Também R1 (ou R2)X* inclui, por exemplo, iodeto de metila,iodeto de etila, iodeto de n-propila, iodeto de i-propila, iodeto de n-butila,iodeto de s-butila, iodeto de i-butila, brometo de metila, brometo de etila,brometo de n-propila, brometo de i-propila, brometo de n-butila, brometo des-butila e brometo de i-butila.
Em seguida, a conversão do composto C2 no composto (I-a)pode ser realizada de acordo com as seguintes etapas. Neste caso, após M1 sermudado para um cátion metálico, o composto C2 é reagido com doisequivalentes ou mais de uma solução aquosa de hidróxido alcalino, tal comohidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio e similares emtetraidrofurano, dioxano, dietil éter, acetonitrila, dimetilformamida, metanol,etanol, n-propanol, água ou um seu solvente misto a 0 0C a 90 0C por 5 min a48 h, em seguida a mistura de reação é concentrada em pressão reduzida e oconcentrado é secado in vácuo para fornecer o composto (I-a).
Esquema D
Este esquema ilustra um processo preferido do caso em queum derivativo de ácido succínico, a matéria prima Dl, é o único que éfacilmente comercialmente disponível em uma fonte comercial ou pode serfacilmente preparado por uma variedade de métodos bem conhecidos na arte(ρ. ex., Publicação de Patente Japonesa no. 2003-513890). A conversão docomposto Dl no composto D3 pode ser realizada com base no métodoconhecido descrito na literatura (M. J. Kates et al., J. Org. Chem. 1996, 61,4164). Isto é, o composto Dl é reagido com um equivalente ou umaquantidade excessiva de um éster de ácido fórmico halogenado, tal comocloroformiato de metila ou cloroformiato de etila, na presença de umequivalente ou uma quantidade excessiva de uma base em tetraidrofurano,dioxano, dietil éter, tolueno, benzeno, triamida hexametilfosfórica,dimetilformamida, diclorometano, dicloroetano, hexano ou um seu solventemisto a -80 0C a 80 0C por 5 min a 8 h e a mistura de reação é concentrada sobpressão reduzida para fornecer o composto D2. A base supracitada inclui, porexemplo, bases orgânicas tais como diisopropiletilamina, trietilamina, 2,6-lutidina, piridina, N-metilmorfolina e similares e bases inorgânicas, tais comohidreto de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, metóxido desódio, etóxido de sódio, t-butóxido de potássio, carbonato hidrogenado desódio, carbonato hidrogenado de potássio, carbonato de sódio, carbonato depotássio, carbonato de césio e similares.
Em seguida, a conversão do composto D2 no composto D3pode ser realizada pelo seguinte método. Isto é, o composto D2 é reagido comum equivalente ou uma quantidade excessiva de ácido trimetilsililtrifluorometanossulfônico na presença de uma base em tetraidrofurano,dioxano, dietil éter, tolueno, benzeno, triamida hexametilfosfórica,dimetilformamida, diclorometano, dicloroetano, hexano ou uma seu solventemisto a -80 0C a 100 0C por 5 min a 5 h, em seguida com uma quantidadecatalítica ou mais de brometo de tetrabutilamônio e um equivalente ou umaquantidade excessiva de bromo a -80 0C a 100 0C por 5 min a 8 h e então amistura de reação é tratada da maneira usual para fornecer o composto D3. Asupracitada base inclui, por exemplo, bases orgânicas tais comodiisopropiletilamina, trietilamina, 2,6-lutidina, piridina, N-metilmorfolina esimilares e bases inorgânicas tais como hidreto de sódio, hidróxido de sódio,hidróxido de potássio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, t-butóxido depotássio, carbonato hidrogenado de sódio, carbonato hidrogenado de potássio,carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio e similares.
Em seguida, o composto (I-a) é obtido pela reação de aberturade anel do composto D3, o anidrido ácido, de acordo com métodoconvencional. Se necessário, após M1 ser transformado em um cátionmetálico, o composto D3 é reagido com dois equivalentes ou mais de umasolução aquosa de um hidróxido alcalino, tal como hidróxido de sódio,hidróxido de potássio, hidróxido de lítio e similares em tetraidrofurano,dioxano, dietil éter, acetonitrila, dimetilformamida, metanol, etanol, n-propanol, água ou um seu solvente misto a 0 0C a 90 0C por 5 min a 48 h e amistura de reação é concentrada sob pressão reduzida e secada in vácuo parafornecer o composto (I-a).
Esquema E
A conversão do composto El no composto E2 pode serrealizada pelo seguinte método, com base no método conhecido descrito naliteratura (H. Hagiwara et al., Synthetic Commun., 1984, 14, 1193). Oderivado do ácido carboxílico α-halogenado El é comercialmente disponívelem uma fonte comercial ou pode ser facilmente preparado por uma variedadede métodos bem conhecidos na arte. O composto El é reagido com umequivalente ou uma quantidade em excesso de um base forte, tal comodiisopropilamida de lítio, hexametildissilazano de lítio, hexametildissilazanode potássio, hidreto de sódio, hidreto de potássio ou similar e uma quantidadecatalítica ou mais de um haleto de cobre (I), tal como cloreto de cobre (I),brometo de cobre (I) e iodeto de cobre (I) em tetraidrofurano, dioxano, dietiléter, tolueno, benzeno, triamida hexametilfosfórica, dimetilformamida,diclorometano, dicloroetano, hexano ou um seu solvente misto a -90 0C a 200C por 5 min a 5 h e então a mistura de reação é tratada da maneira usual parafornecer o composto E2. Além disso, este esquema é baseado na reação tipodímera e, assim, mais apropriada para a síntese de ácidos maleicossimetricamente 2,3-di-substituídos.
Em seguida, a conversão do composto E2 no composto (I-a)pode ser realizada pelo seguinte método. Após M1 ser mudado para um cátionmetálico, o composto E2 é reagido com dois equivalentes ou mais de umasolução aquosa de um hidróxido alcalino, tal como hidróxido de sódio,hidróxido de potássio, hidróxido de lítio e similares em tetraidrofurano,dioxano, dietil éter, acetonitrila, dimetilformamida, metanol, etanol, n-propanol, água ou um seu solvente misto a 0 0C a 90 0C por 5 min a 48 a 48 h,em seguida a mistura de reação é concentrada em pressão reduzida e secada invácuo para fornecer o composto (I-a).
Esquema F
A conversão dos compostos Fl e F2 no composto F5 pode serrealizada pelo seguinte método, com base no método conhecido descrito naliteratura (S. B. Singh et ai., Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 571). O derivativodo ácido pirúvico Fl e o composto F2 são comercialmente disponíveis emuma fonte comercial ou podem ser facilmente preparados por uma variedadede métodos bem conhecidos na arte. Isto é, um equivalente ou umaquantidade excessiva do composto F2 é reagida com um equivalente ou umaquantidade excessiva de uma base forte, tal como lítio diisopropilamida, lítiohexametildissilazano, potássio hexametildissilazano, hidreto de sódio ouhidreto de potássio em tetraidrofurano, dioxano, dietil éter, tolueno, benzeno,triamida hexametilfosfórica, dimetilformamida, diclorometano, dicloroetano,hexano ou um seu solvente misto a -90 0C a 20 0C por 5 min a 5 h. O enolatoassim obtido é reagido com o composto Fla -90 0C a 20 0C por 5 min a 5 h, amistura de reação é tratada da maneira usual para fornecer o composto F3.
Em seguida, a conversão do composto F3 no composto F4pode ser realizada pelo seguinte método. O composto F3 é reagido com doisequivalentes ou mais de uma solução aquosa de um hidróxido alcalino, talcomo hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio e similaresem tetraidrofurano, dioxano, dietil éter, acetonitrila, dimetilformamida,metanol, etanol, n-propanol, água ou um seu solvente misto a 70 0C a 100 0Cpor 1 h a 48 h e então a mistura de reação é tratada da maneira usual, parafornecer o composto F4.
Quando P1 do composto F3 é um grupo de proteção, tal comogrupo benzila, que pode ser removido por reação de hidrogenação, aconversão de F3 no composto F4 pode ser realizada pela seguinte maneira.Isto é, o composto F3 é hidrogenado sob uma condição de vigorosa agitação,na presença de uma quantidade catalítica de um catalisador metálico, tal comoníquel ou paládio em metanol, etanol, tetraidrofurano, dioxano, dietil éter,hexano, tolueno, água ou um seu solvente misto na corrente de hidrogênio a 0°C a 50 °C por 1 h a 48 h e então a mistura de reação é tratada da maneirausual para fornecer o composto F4.
Em seguida, a conversão do composto F4 no composto F5pode ser realizada pelo seguinte método. O composto F4 é reagido com umaquantidade excessiva de anidrido acético a 70 0C a 140 0C por 1 h a 48 h eentão a mistura de reação é tratada da maneira usual para fornecer o compostoF5.
O composto (I-a) é obtido pela reação de abertura de anel docomposto F5, o anidrido ácido, para fornecer o composto (I-a) de acordo como método padrão. Após M1 ser mudado para um cátion metálico sobnecessidade, o composto F4 é reagido com dois equivalentes ou mais de umasolução aquosa de um hidróxido alcalino, tal como hidróxido de sódio,hidróxido de potássio, hidróxido de lítio e similares a 0 0C a 90 0C por 5 min a48 h em tetraidrofurano, dioxano, dietil éter, acetonitrila,dimetilformamida,metanol, etanol, n-propanol, água ou um seu solvente misto e então a misturade reação é concentrada sob pressão reduzida e secada in vácuo para fornecero composto (I-a).
Esquema F'
A conversão dos compostos Fl e F2 no composto F5 pode serrealizada pelo método descrito no Esquema F. R1 ' e R2 têm os mesmossignificados que aqueles de R e um ou outro ou ambos de R1 ' ou R2representa(m) um diferente substituinte de R1 ou R2 .
Em seguida, a conversão do composto F5 no composto F6pode ser realizada pelo seguinte método. O composto F5 é reagido com umequivalente ou uma quantidade excessiva de trimetilsilil diazometano ousimilar em um álcool, tal como metanol, a 0°C a 20°C por 5 min a 8 h e amistura de reação é submetida ao usual pós-tratamento, para fornecer ocomposto F6.
A conversão do composto F6 no composto F7 pode serrealizada por uma variedade de métodos conhecidos na arte, em que R1 e R2do composto F6 são mudados para os outros R1' e R2.
Em seguida, o composto F7 σ (I-a) pode ser realizado peloseguinte método. Neste caso, após M1 ser mudado para um metal cátion, ocomposto F7 é reagido com dois equivalentes ou mais de uma solução aquosade um hidróxido alcalino, tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio,hidróxido de lítio e similares em tetraidrofurano, dioxano, dietil éter,acetonitrila, dimetilformamida, metanol, etanol, n-propanol, água ou um seusolvente misto a 0°C a 90°C por 5 min a 48 h e então a mistura de reação éconcentrada sob pressão reduzida e secada para fornecer o composto (I-a).
Esquema G
A conversão do composto Gl no composto G2 pode serrealizada pelo seguinte método. Isto é, o composto Gl, que é facilmentecomercialmente disponível em uma fonte comercial ou pode ser facilmentepreparado por uma variedade de métodos conhecidos na arte (p. ex., E. S.Ratemi et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 6296), é reagido com um equivalenteou uma quantidade excessiva de succinimida N-halogenada, tal como N-bromossuccinimida ou N-clorossuccinimida e uma quantidade catalítica oumais de um iniciador de radical, tal como 2,2'-azobisisobutironitrila, peróxidode dibenzoíla e similares em tetracloreto de carbono a O 0C a 80 0C por 5 mina 48 h e a mistura de reação é submetida ao pós-tratamento usual parafornecer o composto G2.
Em seguida, a conversão do composto G2 no composto G3pode ser realizada pelo seguinte método. Isto é, o composto G2 é reagido comágua, sulfeto de hidrogênio, álcool, tiol ou similar em tetraidrofurano,dioxano, dietil éter, tolueno, benzeno, triamida hexametilfosfórica,dimetilformamida, diclorometano, dicloroetano, hexano ou um seu solventemisto, na presença de uma amina primária, uma amina secundária, incluindouma amina cíclica ou uma base a -80 0C a 100 0C por 5 min a 48 h e a misturade reação é submetida ao pós-tratamento usual para fornecer o composto G3.
Em seguida, a conversão do composto G3 no composto (I-b)pode ser realizada pelo seguinte método. Neste caso, após M1 ser mudadopara um cátion metálico, o composto G3 é reagido com dois equivalentes oumais de uma solução aquosa de um hidróxido alcalino, tal como hidróxido desódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio e similares em tetraidrofurano,dioxano, dietil éter, acetonitrila, dimetilformamida, metanol, etanol, n-propanol, água ou um seu solvente misto a 0 0C a 90 0C por 5 min a 48 h emistura de reação é então concentrada sob pressão reduzida e secada in vácuopara fornecer o composto (I-b).
Esquema H
O composto Hl deste esquema é facilmente comercialmentedisponível em fontes comerciais ou pode ser facilmente manufaturado poruma variedade de métodos bem conhecidos na arte (p. ex., A. M. Despande etal., Synthesis 2001, 5, 702). A conversão do composto Hl no composto H2pode ser realizada pelo seguinte método. Isto é, o composto Hl é reagido comuma quantidade em excesso de água, na presença de um base emtetraidrofurano, dioxano, dietil éter, triamida hexametilfosfórica,dimetilformamida ou um seu solvente misto a 0 0C a 100 0C por 5 min a 48 he a mistura de reação é então submetida a pós-tratamento usual para fornecero composto H2.
Em seguida, a conversão do composto H2 no composto (I-c)pode ser realizada pelo seguinte método. Neste caso, após M1 ser mudadopara um cátion metálico, o composto H2 é reagido com dois equivalentes oumais de uma solução aquosa de um hidróxido alcalino, tal como hidróxido desódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio e similares em tetraidrofurano,dioxano, dietil éter, acetonitrila, dimetilformamida, metanol, etanol, n-propanol, água ou um seu solvente misto a 0 0C a 90 0C por 5 min a 48 h emistura de reação é então concentrada sob pressão reduzida e secada in vácuopara fornecer o composto (I-c).
Como descrito acima, os compostos (I-a), (I-b) e (I-c), obtidosnos Esquemas A-H, podem ser refinados por cromatografia com resina porosanão-iônica, filtragem gel com Sephadex, cromatografia de fase normal ou fasereversa, cristalização e os outros métodos, se necessário.
Conversão de M1 da fórmula geral (I)
O composto (I-a), (I-b) ou (I-c) como o sal alcalino, tal comoum sal de sódio ou um sal de potássio, é reagido com dois equivalentes oumais de um sal cloridreto de aminas, tais como amônia, metilamina,dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina ou trietilamina emtetraidrofurano, dioxano, dietil éter, acetonitrila, dimetilformamida, metanol,etanol, n-propanol, água ou um seu solvente misto a 0 0C a 90 0C por 5 min a48 h e a mistura de reação é então concentrada sob pressão reduzida e secadain vácuo para fornecer o sal de amônio de fórmula geral (I).
O sal de amônio de fórmula geral (I) assim obtido podetambém ser refinado por cromatografia com resina porosa não-iônica,filtragem gel com Sephadex, cromatografia de fase normal ou fase reversa,cristalização e os outros métodos, se necessário.
O composto de fórmula geral (I), em que M1 é um grupohidrolisável in vivo, pode também ser obtido pelo seguinte método.
O composto descrito acima é obtido reagindo-se os (I-a), (I-b)ou (I-c) acima descritos, na forma de um sal de metal alcalino, tal como umsal de sódio ou um sal de potássio, em que M1 é um cátion metálico, com umcomposto de haleto do grupo hidrolisável in vivo M6-X2.
M6 tem o mesmo significado que o grupo hidrolisável in vivode fórmula geral (I) descrito acima, X2 representa um grupo eliminável, talcomo cloro, bromo, iodo, -OS2CF3, -OSO2CH3, -OSO2PhCH3 e similares. Ocomposto de fórmula geral (I) pode ser obtido reagindo-se (I-a), (I-b) ou (I-c),como a ocasião exija, com dois equivalentes ou mais de um haleto de alquila(M6-X2), na presença de uma quantidade catalítica ou uma quantidadeexcessiva de uma base a -70 0C a 50 0C, preferivelmente a -30 0C por 10 mina 24 h, assim obtendo-se o composto de fórmula geral (I), em que M1 é umgrupo hidrolisável in vivo. A base descrita acima inclui bases orgânicas taiscomo diisopropiletilamina, l,8-diazabiciclo[5.4.0)-7-undeceno, 2,6-lutidina esimilares e bases orgânicas, tais como hidróxido de sódio, hidróxido depotássio, carbonato hidrogenado de sódio, carbonato hidrogenado de potássio,carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio e similares. Ohaleto de alquila descrito acima é representado por M6-X2, em que Xrepresenta um átomo de halogênio ou um grupo eliminável e incluipreferivelmente iodo, bromo ou cloro. Exemplos incluem, iodeto de metila,iodeto de etila, iodeto de l-(cicloexiloxicarbonilóxi)etila, bromometil 1-(isopropiloxicarboniloxi) etil iodeto do ácido acético, pivalato de iodometila,iodeto de cicloexiloxicarboniloximetila, iodeto de 1-(isobutiloxicarbonilóxi)etila, iodeto de l-(cicloexiloxicarbonilóxi)-2-metilpropan-l-ila, iodeto de isobutiloxicarboniloximetila, iodeto deisopropiloxicarboniloximetila, iodeto de isobutiriloximetila, iodeto de(pentan-1 -il)oxicarboniloximetila, iodeto de (butan-l-il)oxicarboniloximetila,iodeto de (l-etilpropan-l-il)oxicarboniloximetila, iodeto deisopentiloxicarboniloximetila, iodeto de (propan-l-il)oximetila, iodeto deetoxicarboniloximetila, iodeto de neopentiloxicarboniloximetila, iodeto demetoxicarboniloximetila, iodeto de ciclopentiloxicarboniloximetila, iodeto det-butoxicarboniloximetila, 3-bromoftalida, iodeto de 1-(metoxicarboniloxi)etila, iodeto de l-(ciclopentiloxicarbonilóxi)etila, iodetode (tetraidropiran-4-il) oxicarboniloximetila, iodeto de 1-(neopentiloxicarboniloxi)etila, iodeto de (piperidin-l-il)carboniloximetila,iodeto de alquila, iodeto de 1-(6-butoxicarbonilóxi)etila, iodeto de N,N-di(propan-1 -il)aminocarboniloximetila, iodeto de feniloxicarboniloximetila,brometo de 5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metila, brometo de (Z)-2-(3-ftalidilideno)etila, cloreto de (cis-2,6-dimetilpiperidin-l-il)carboniloximetila,N,N-di-n-butilcarbamato clorometila, 1-iodoexano, N,n-hexil-N-metilcarbamato de clorometila, Ν,Ν-diosobutilcarbamato de clorometila,Ν,Ν-diisopropicarbamato de clorometila, N-cicloexil-N-metilcarbamato declorometila, N-pentan-l-ilcarbamato de clorometila, N-cicloexil-N-etilcarbamato de clorometila, N-isobutil-N-isopropilcarbamato de clorometila,N-t-butil-N-etilcarbamato de clorometila, Ν,Ν-diisopropilcarbamato de 1-cloroetila, cloreto de l-[(cis-2,6-dimetilpiperidin-l-il)carbonilóxi]etila, N-etil-N-isoamilcarbamato de clorometila e similares. Em uma solvente inertesimples ou misto (p. ex., N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, N,N-dietilformamida, Ν,Ν-dietilacetamida, N-metilpirrolidinona, N,N-dimetilimidazolidinona, dimetilsulfóxido, sulfolano, acetonitrila, acetona,acetato de etila, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, dietil éter, anisol,diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio, tolueno, benzeno, triamidahexametilfosfórica, metanol, etanol e similares. É também possível obter-se ocomposto de fórmula geral (!) introduzindo-se preliminarmente um grupohidrolisável in vivo dentro da correspondente porção em M1 no estágio inicialdos Esquemas A-H e conduzir o tratamento de acordo com cada um dosesquemas.
O composto éster (I), assim obtido, pode ser isolado e refinadopor precipitação, filtragem gel com Sephadex, cromatografia de fase normalou fase reversa e similares.
Novos compostos representdos pelas fórmulas gerais (II). (III), (IV) e (V)
O grupo de compostos representado pela fórmula geral (I)inclui novos compostos. Assim, de acordo com uma outra forma de realizaçãoda presente invenção, são fornecidos novos derivativos do ácido maleico 2,3-di-substituídos, especificamente os novos compostos representados pelafórmula geral (II), (III), (IV) e (V).Composto de fórmula geral (II)
Na fórmula (II), R3 representa um grupo C2-C6 alquila, umgrupo C3-C7 cicloalquila ou um grupo hidroximetila, todos podendo sersubstituídos, e R4 representa um grupo CrC6 alquila ou um grupo C3-C7cicloalquila, todos podendo ser substituídos. Como aqui usadas, as expressões"grupo CrC6 alquila" ou grupo C2-C6 alquila", representados por R3 ou R4,podem ser de cadeia linear ou ramificada e preferivelmente representam umgrupo CrC4 alquila ou C2-C4 alquila, incluindo, por exemplo, um grupometila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo i-propila, um grupo n-butila, um grupo i-butila, um grupo s-butila, um grupo t-butila, um grupo n-pentila, um grupo neopentila, um grupo i-pentila, um grupo t-pentila, umgrupo n-hexila, um grupo i-hexila e similares. A expressão representada porgrupo C3-C7 cicloalquila", representado por R3 ou R45 inclui preferivelmenteum grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, um grupocicloexila, um grupo cicloeptila e similares, mais preferivelmente um grupociclopentila, um grupo cicloexila e um grupo cicloeptila.
Todos estes grupos podem ser substituídos como descrito nafórmula geral (I) e seus exemplos preferidos são também os mesmos que nafórmula geral (I).
M2 representa um átomo de hidrogênio, um cátionfarmaceuticamente aceitável ou um grupo farmaceuticamente aceitável, quepode ser hidrolisado in vivo.
A expressão "cátion farmaceuticamente aceitável",representada por M2 tem o mesmo significado que a fórmula geral (I).Composto de fórmula geral (III)
R5 representa um grupo etila e R6 representa um grupo CrC3alquila linear, isto é um grupo metila, um grupo etila e um grupo propila.
M3 pode ser o mesmo ou diferente e representa um "cátionfarmaceuticamente aceitável" e um "grupo farmaceuticamente aceitável quepode ser hidrolisado in vivo". Em outras palavras, ele representa um sal ouum éster que tem um grupo hidrolisável in vivo.
A expressão "cátion farmaceuticamente aceitável",representado por M3, tem os mesmo significado que aquelas de fórmulasgerais (I) e (II).
A expressão "grupo farmaceuticamente aceitável que pode serhidrolisado in vivo", representado por M3, representa um grupo eliminável,ligado a um ou ambos os grupos carboxila de fórmula geral (III), querepresenta um grupo metabolizado, hidrolisado e removido in vivo parafornecer um grupo carboxila e tem os mesmos significados que aqueles defórmula geral (II).Composto de fórmula geral (IV)
As expressões "grupo CrC6 alquila", representado por R7 e"grupo C3-C7 cicloalquila, representado por R7, têm os mesmos significadosque aqueles de fórmula geral (I) e (II) e seus exemplos preferidos têm osmesmos significados que aqueles de fórmula geral (I).
A expressão "grupo -CrC3 alquileno-fenila", representado porR7 ou R8, tem os mesmos significados que aqueles de fórmula geral (I) e seusexemplos preferidos também têm os mesmos significados que aqueles defórmula geral (I).
As expressões "-Ci alquileno-anel A", representado por R7 ou"-C0- alquileno-anel A", representado por R8, indicam que o alquileno é ligadocom o anel A via metileno ou ligação metileno e o anel A representa um anelheterocíclico mono-cíclico ou bi-cíclico de cinco a dez membros, contendo 1a 4 átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, mais preferivelmente umheterociclo saturado ou insaturado de cinco ou seis membros, contendo umátomo de nitrogênio ou oxigênio. Exemplos específicos do "heterociclo"incluem tetraidrofurano, fiirano, pirrolidina, piperidina, pirazolidina,imidazolidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, pirrol, tiofeno, oxazol,isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, pirazol, piridina, piridazina, pirimidina,pirazina, triazol, tetrazol, tiadiazol, azetidina, tiazolina, quinuclidina, triazina,isobenzofurano, indol, indolizina, cromeno, quinolina, isoquinolina, cinolina,quinazolina, quinoxalina, ftalazina, purina, pterina e similares. A ligação ou ogrupo metileno podem ser ligados com qualquer posição do heterociclo.Entretanto, se R7 for um grupo CrC6 alquila, R8 não representa diidrofurano.
Os termos "grupo O-CrC6 alquila", representado por R7 ou R8e "grupo -S-CrC6 alquila", representado por R7 ou R8, têm os mesmossignificados que aqueles de fórmula geral (I) e seus exemplos preferidostambém têm os mesmos significados que aqueles de fórmula geral (I).
Estes grupos podem ser substituídos como descrito acima.
M4, que pode ser o mesmo ou diferente, representa um átomode hidrogênio, um "cátion farmaceuticamente aceitável" ou um "grupofarmaceuticamente aceitável, que pode ser hidrolisado in vivo".
A expressão "cátion farmaceuticamente aceitável",representada por M4, tem os mesmos significados que aqueles de fórmulasgerais (I) e (II), e os exemplos preferidos também têm os mesmos significadosque aqueles de fórmula geral (I).
A expressão "grupo farmaceuticamente aceitável, que pode serhidrolisado in vivo", representado por M4, representa um grupo eliminável,que é ligado com um ou ambos os grupos carboxila de fórmula geral (IV), querepresenta um grupo metabolizado, hidrolisado e removido in vivo, parafornecer um grupo carboxila, e tem os mesmos significados que aqueles defórmula geral (II).
Composto de fórmula geral (V)
As expressões "grupo C1-C6 alquila", representado por R9 e"grupo C3-C7 cicloalquila", representado por R9, têm os mesmos significadosque aqueles de fórmula geral (I) e (II) e exemplos preferidos também têm osmesmos significados que aqueles de fórmula geral (I).
A expressão "grupo -CrC3 alquileno-fenila", representado porR9 ou R10, tem o mesmos significados que aqueles de fórmula geral (I) eexemplos preferidos também têm os mesmos significados que aqueles defórmula geral (I).
A expressão "-C0-Ci alquileno-anel B", representado por R9 ouR10, indica que o alquileno é ligado com o anel B via uma ligação ou metilenoe o anel B representa piridina, piperidina ou tetraidropirano. Entretanto, R9 eR10 não representam piridínio, que é um sal quaternário formado pela ligaçãono átomo de nitrogênio do anel piridina.
As expressões "grupo O-CrC6 alquila" ou "grupo -S-CrC6alquila", representados por R9 ou R10, têm os mesmos significados queaqueles de fórmula geral (I) e os exemplos preferidos também têm os mesmossignificados que aqueles de fórmula geral (I).
Estes grupos podem ser substituídos como descrito acima.
O substituinte M5, que pode ser o mesmo ou diferente,representa um átomo de hidrogênio, um "cátion farmaceuticamente aceitável"ou um "grupo farmaceuticamente aceitável", que pode ser hidrolisado invivo".
A expressão "cátion farmaceuticamente aceitável",representada por M4, tem os mesmos significados que aqueles de fórmulageral (I) e (II) e os exemplos preferidos também têm os mesmos significadosque aqueles de fórmula geral (I).
A expressão "grupo farmaceuticamente aceitável, que pode serhidrolisado in vivo", representado por M45 indica um grupo eliminável, que éligado com um ou ambos grupos carboxila de fórmula geral (V), querepresenta um grupo metabolizado, hidrolisado e removido in vivo, parafornecer um grupo carboxila, e tem os mesmos significados que aqueles defórmula geral (II).
Os compostos de fórmulas gerais (II)-(V) podem serpreparados de acordo com os métodos acima descritos para preparar ocomposto de fórmula geral (I).
Da mesma forma, os compostos de fórmulas gerais (II)-(V)podem também ser preparados de maneira similar ao composto de fórmulageral (I) por métodos bem conhecidos, ou métodos descritos nos Esquemas A- H ou similares a eles.
Exemplos
A presente invenção é agora explicada por meio dos exemplosabaixo, porém não é limitada a estes exemplos. Além disso, as estruturas doscompostos preparados nos Exemplos são mostradas nas Tabelas 1-1 - 5.
Exemplo 1
Dimetil éster do ácido 2-etil-3-metilmaleico
Em uma suspensão de bromo(dimetilsulfeto)cobre (I) (1,08 g,5,25 mmol) em tetraidrofurano anidro (24 ml), uma solução de cloreto deetilmagnésio-tetraidrofurano 1,06 M (4,8 ml, 5,1 mmol) foi adicionada emgotas sob vigorosa agitação a - 50 0C. A mistura foi agitada na mesmatemperatura por 2 h e ainda agitada a -78 0C por 5 min. Em seguida, a soluçãode acetilenodicarboxilato de dimetila (563 mg, 3,96 mmol) em tetraidrofurano(8 ml) foi adicionada em gotas à mistura. Após 40 min, uma solução de 4 mlde triamida hexametilfosfórica em tetraidrofurano (4 ml) foi adicionada emgotas e uma solução de iodeto de metila (1,44 g, 10,1 mmol) emtetraidrofurano (8 ml) foi ainda adicionada em gotas. Após agitar por 20 min,a mistura de reação foi aquecida até temperatura ambiente. Uma soluçãoaquosa de cloreto de amônio saturado (10 ml, ajustado a pH 8 com amôniaaquosa), foi adicionada a -20 0C e a temperatura foi novamente elevada àtemperatura ambiente. O solvente de reação foi evaporado sob pressãoreduzida e dietil éter e água foram adicionados para separar as fases. Acamada aquosa foi extraída três vezes com dietil éter e a camada orgânicacombinada foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de amôniosaturado, água e salmoura. O resíduo obtido concentrando-se a camadaorgânica sob pressão reduzida foi submetido a cromatografia de coluna de gelde sílica (hexano - acetato de etila 9:1) para fornecer 98,2 mg do compostodo título como um xarope (rendimento: 14%).
1H-RMN (CDCl3) δ 1,07 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,95 (s, 3H), 2,37(q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,78 (s, 3H).Exemplo 2:
Dissódio do ácido 2-etil-S-metilmaleico
Dimetil éster do ácido 2-etil-3-metilmaleico (86,5 mg, 0,465mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (1,0 ml), solução aquosa de hidróxidode sódio IM (0,93 ml, 0,93 mmol) foi adicionada em temperatura ambiente ea mistura foi agitada a 50 0C por 4 h. O solvente de reação foi evaporado sobpressão reduzida e o resíduo assim obtido foi secado in vácuo para fornecer93,8 mg (quantitativos) do composto do título como um sólido.
1H-RMN (D2O) δ 0,81 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,64 (s, 3H), 2,08(q, J = 7,6 Hz, 2H); MS (FAB+) m/z 203 [(M+H)+].
Exemplo 3:Dietil éster do ácido 2,3-dietil maleico
Em uma solução de diisopropilamina (654 mg, 6,46 mmol) emtetraidrofurano anidro (5 ml) sob a atmosfera de argônio foi adicionada umasolução de n-butil lítio-hexano 1,58 M (3,9 ml, 6,4 mmol) com agitação sobesfriamento com gelo e a mistura foi agitada a 0 0C por 10 min e a -90 0C por5 min. À mistura, foi adicionada em gotas uma solução de 2-bromo-n-butirado de etila (1,00 g, 5,13 mmol) em tetraidrofurano (9,5 ml) a -90 0C e amistura foi agitada por 30 min. Iodeto de cobre(I) (489 mg, 2,56 mmol) foiadicionado na mesma temperatura e a mistura foi vigorosamente agitada pormais 5 minutos. A temperatura foi elevada a 0 0C com agitação e uma soluçãode cloreto de amônio aquosa saturada (30 ml) foi adicionada. A mistura dereação foi diretamente filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressãoreduzida. O resíduo foi diluído com água e extraído com duas vezes acetatode etila e a camada orgânica combinada foi lavada seqüencialmente com águae salmoura e concentrada. O resíduo assim obtido foi submetido acromatografia de coluna de gel de sílica (hexano - acetato de etila 9:1) parafornecer 368,4 mg do composto do título como um óleo (rendimento: 63%).
1H-RMN (CDCl3) δ 1,07 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,30 (t, J = 7,1Hz, 6H), 2,37 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 4,22 (q, J = 7,1 Hz, 4H); MS (ESI+) m/z229 [(M+H)4].
Exemplo 4:
Dietil Ester do Acido 2,3-dietilmaleico
Em uma solução de dietil éster do ácido 2,3-dietilmaleico (368mg, 1,61 mmol) em 1,4-dioxano (3,2 ml) foi adicionada uma solução aquosade hidróxido de sódio IM (3,2 ml, 3,2 mmol) em temperatura ambiente e amistura foi agitada a 50 0C por 15 h. A mistura de reação foi concentrada sobpressão reduzida e o resíduo obtido foi secado in vácuo para fornecer 346 mgdo composto do título como um sólido incolor (quantitativo).
1H-RMN (D2O) δ 0,83 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 2,11 (q, J = 7,5 Hz,4H); MS (FAB+) m/z 217 [(M+H)+].
Exemplo 5:
dipotássio do ácido 2,3-dietílmaleico
Dietil éster do ácido 2,3-dietilmaleico foi reagido com soluçãode hidróxido de potássio aquoso da mesma maneira que no Exemplo 4, parafornecer o composto do título como um sólido (quantitativo). MS (FAB+) m/z249 [(M+H)+].
Exemplo 6
Dietil éster do ácido 2,3-di-n-propilmaleico
O composto do título foi obtido como um óleo (rendimento:85%) de 2-bromo-n-valerato de etila, da mesma maneira que no Exemplo 3.1H-RMN (CDCl3) δ 0,95 ((t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,47(m, 4H), 2,33 (m, 4H), 4,20 (q, J = 7,2 Hz, 4H).
Exemplo 7:
Dissódio do ácido 2,3-di-n-propilmaleico
O composto do título foi obtido como um sólido (quantitativo)de dietil éster do ácido 2,3-di-n-propilmaleico, da mesma maneira que no
Exemplo 2.
1H-RMN (D2O) δ 0,74 ((t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,20 (tq, J = 7,5,7,8 Hz, 4H) 2,07 (t, J = 7,8 Hz, 4H); MS (FAB+) m/z 245 [(M+H)+].
Exemplo 8:
Dimetil éster do ácido 2-benzil-3-metümaleico
Acetilenodicarboxilato de dimetila foi reagido com cloreto debenzilmagnésio e iodeto de metila, da mesma maneira que no Exemplo 1,para fornecer o composto do título como um óleo (rendimento: 24%).,
1H-RMN (CDCl3) δ 2,05 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,72 (s, 2H),3,78 (s, 3H), 7,15 - 7,32 (m, 5H).Exemplo 9:Dissódio do ácido 2-benzil-3-metilma,leico
O composto do título foi obtido como um sólido (quantitativo)de dimetil éter do ácido 2-benzil-3-metilmaleico, da mesma maneira que noExemplo 2.
1H-RMN (D2O) δ 1,75 (s, 3H), 3,49 (s, 2H), 7,09 - 7,23 (m,5H); MS (FAB+) m/z 265 [(M+H)+],
Exemplo 10 (Exemplo de Síntese):
Anidrido 2-benzil-2-etilmaleico
a) Em um tetraidrofurano anidro (5 ml) foi adicionadadiisopropilamina (759 mg, 7,5 mmol) sob corrente de nitrogênio e a soluçãofoi esfriada a -78 0C. A esta solução foi adicionado uma solução de n-butillítio-hexano 1,58 M (4,3 ml, 6,8 mmol) e a mistura foi agitada a -78°C por 5min e a 0°C por 15 min. Uma solução de lítio diispropilamidatetraidrofurano, assim obtida acima, foi esfriada a -78°C. A solução, umasolução de etil éster do ácido 3-fenilpropiônico (891 mg, 5,0 mmol) emtetraidrofurano anidro (10 ml) foi adicionada em gotas durante Ihea misturade reação foi ainda agitada a -78°C por 1 h. A solução fria do enolato assimpreparada acima foi adicionada em gotas, via uma cânula, em uma solução de2-cetobutirato de etila (781 mg, 6,0 mmol) em tetraidrofurano anidro (5 ml)tendo sido esfriada a -78°C. Após agitar a -78°C por 2 h, a mistura de reaçãofoi extinta com uma solução de ácido cítrico 10% aquosa e extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 1 M, umasolução de carbonato hidrogenado de sódio aquosa saturada e salmoura,secada sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. O resíduo obtido porconcentração do filtrado sob pressão reduzida foi submetido a cromatografiade coluna de gel de sílica (hexano - acetato de etila 9:1) para fornecer 1,12 gde dietil éster do ácido 3-benzil-2-etil-2-hidroxissuccínico como um óleo, naforma de uma mistura diastereomérica (rendimento: 73%).
b) O dietil éster do ácido 3-benzil-2-etil-2-hidroxissuccínicoassim obtido foi dissolvido em 1,4-dioxano (5 ml), adicionado com água (5ml) e solução aquosa de hidróxido de sódio 5M (15 ml) e agitado a 100 0C por15 h. A mistura de reação foi esfriada à temperatura ambiente, ajustada a pH 1com ácido clorídrico IM e extraída com acetato de etila. A camada orgânicatendo sido lavada com ácido clorídrico IM e salmoura foi secada sobresulfato de magnésio anidro e então filtrada. A camada orgânica foiconcentrada sob pressão reduzida para fornecer 1,0 g (quantitativo) de ácido3-benzil-2-etil-2-hidroxissuccínico como um sólido.
c) O ácido 3-benzil-2-etil-2-hidroxissuccínico obtido foidissolvido em anidrido acético (35 ml) e agitado a 110 0C por 15 h. O resíduoobtido por evaporação do anidrido acético da mistura de reação sob pressãoreduzida foi submetido a cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano -tolueno - acetato de etila 8:3:1) para fornecer 619mg do composto do títulocomo um óleo (rendimento: 79%).1H-RMN (CDCl3) δ 1,13 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 2,49 (q, J = 7,8Hz, 2H), 3,79 (s, 2H), 7,18 - 7,49 (m, 5H); MS (EI) m/z 216 (Mf).
Exemplo 11:
Dissódio do ácido 2-benzil-S-etilmaleico
Em uma solução de anidrido 2-benzil-3-etilmaleico (619 mg, 2,86 mmol) em 1,4-dioxano (3,0 ml) foi adicionada uma solução de hidróxidode sódio aquosa (5,73 ml, 5,73 mmol) em temperatura ambiente e a misturafoi agitada por 10 min. A relação molar foi concentrada sob pressão reduzidae o resíduo obtido foi secado in vácuo para fornecer 800 mg (quantitativos) docomposto do título como um sólido incolor.1H-RMN (D2O) δ 0,65 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,20 (q, J = 7,5 Hz,2H), 3,79 (s, 2H), 7,08 - 7,31 (m, 5H); MS (FAB+) m/z 279 [(M+H)+].Exemplo 12 (Exemplo de Síntese):3-(4-t-butildimetilsililòxífenil)propionato de etila
Em uma solução de 3-(4-hidroxifenil)propionato de etila (940mg, 4,84 mmol) em dimetilformamida anidra (9,4 ml) foram adicionadoscloreto de 6-butildimetilsilila (1,0 g, 6,6 mmol) e imidazol (490 mg, 1,5mmol) em temperatura ambiente e a mistura foi deixada repousar na mesmatemperatura por 14 h. A mistura de reação foi diretamente concentrada esubmetida a cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano - acetato de etila25 : 1 --> 20 : 1) para fornecer 1,49 g (quantitativos) do composto do títulocomo um sólido.
1H-RMN (CDCl3) δ 0,18 (s, 6H), 0,97 (s, 9H), 1,23 (t, J = 7,0Hz, 3H), 2,57 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,12 (q, J - 7,0 Hz,2H), 6,57 (m, 2H), 6,87 (m, 2H).
Exemplo 13 (Exemplo de Síntese):
Anidrido 2-(4-acetoxibenzil)-3-etilmaleico
a) Sob uma atmosfera de argônio, em uma solução dediisopropilamina (572 mg, 5,65 mmol) em tetraidrofurano anidro (7 ml) foiadicionada uma solução de n-butil lítio-hexano 1,54 M (3,5 ml, 5,4 mmol)com agitação sob esfriamento com gelo e a mistura foi agitada a 0 0C por 10min e então a -78 0C por 5 min. À mistura foi adicionada, em gotas, umasolução de 3-(4-t-butildimetilsililoxifenil)propionato de etila (1,47 g, 4,78mmol) em tetraidrofurano anidro (7 ml), na mesma temperatura durante 6min, e a mistura de reação foi ainda agitada por 20 min. A solução fria doenolato assim preparado acima foi adicionada em gotas, via uma cânula,dentro de uma solução de 2-cetobutirato de etila (528 mg, 3,98 mmol) emtetraidrofurano anidro (5 ml) tendo sido esfriado a -78 0C. Após agitar a -780C por 1 h, a mistura de reação foi extinta e ajustada a pH 4 com ácido acéticoe a temperatura foi elevada à temperatura ambiente. O solvente de reação foievaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com acetato de etila eágua, para separar as fases. A camada orgânica, tendo sido lavada comsalmoura, foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foisubmetido a cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano - acetato de etila10 : 1 --> 5 : 1) para fornecer 3-(4-t-butildimetilsililoxibenzil)-2-etil-2-hidroxissuccinato de dietila como um óleo, em quantidades de 433 mg(diastereômero polar inferior, rendimento: 25%) e 290 mg (diastereômeropolar superior, rendimento: 17%), respectivamente.
b) Em uma solução de 3-(4-t-butildimetilsililoxibenzil)-2-etil-2- hidroxissuccinato de dietila 425 mg (0,968 mmol) em 1,4-dioxano (3,9 ml)foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de lítio 1 M (3,9 ml, 3,9mmol) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada a 60 0C por 22 h. Amistura de reação foi ajustada a pH 1 com ácido clorídrico IM com agitaçãosob esfriamento com gelo. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e oresíduo assim obtido foi dissolvido em acetato de etila e lavado com água esalmoura. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e secadain vácuo para fornecer 343 mg (bruto) de ácido 3-(4-t-butildimetilsililóxibenzil)-2-etil-2-hidroxissuccínico como um sólido.
c) No ácido 3-(4-t-butildimetilsililoxibenzil)-2-etil-2-hidroxissuccínico bruto, assim obtido, foi adicionado anidrido acético (5 ml) ea mistura foi agitada a 115 0C por 3 h. O anidrido acético foi evaporado sobpressão reduzida e o resíduo assim obtido foi submetido a cromatografia decoluna de gel de sílica (tolueno - acetato de etila 19 : 1 —> 16 : 1) parafornecer o composto do título como um óleo, em uma quantidade de 210 mg(rendimento em 2 etapas: 79 %).
1H-RMN (CDCl3) δ 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,51(q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,78 (s, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,50 (m, 2H).
Exemplo 14:
Dissódio do ácido 3-etil-2-(4-hidroxibenzil)maleÍco
Da mesma maneira que no Exemplo 111, o composto do títulofoi obtido de anidrido 2-(4-acetoxibenzil)-3-etilmaleico como um sólido(quantitativo).
1H-RMN (D2O) δ 0,83 (t, J = - 7,6 Hz, 3H), 2,18 (q, J = 7,6Hz5 2Η), 3,40 (s, 2Η), 6,66 (m, 2Η), 6,99 (m, 2H); MS (FAB+) m/z 295[(M+H)+].
Exemplo 15 (Exemplo de Síntese):Anidrido 2,3-dibenzilmaleico
a) Em uma solução de ácido (2S,3S)-l,3-dibenzilssuccínico(252 mg, 0,845 mmol) em tetraidrofiirano anidro (2,5 ml) foram adicionadosN-metilmorfolina (90 mg, 0,89 mmol) e cloroformiato de etila (97 mg, 0,89mmol) com agitação sob esfriamento com gelo e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente por 20 min. A mistura de reação foi diretamenteconcentrada à secura sob pressão reduzida para fornecer 350 mg de anidrido(2S,3S)-2,3-dibenzilssuccínico (bruto) como um sólido.
b) Em uma suspensão de anidrido (2S,3S)-2,3-dibenzilssuccínico assim obtida em tolueno anidro (3,5 ml) foram adicionadostrietilamina (361 mg, 2,54 mmol) e ácidotrimetilsililtrifluorometanossulfônico (565 mg, 2,54 mmol) com agitação sobesfriamento com gelo e a mistura foi agitada a 90 0C por 2 h. A mistura dereação com agitação sob esfriamento com gelo foi adicionada em gotas umasolução de brometo de tetrabutilamônio (2,7 mg, 0,00845 mmol) emdiclorometano (3 ml) e bromo (140 mg, 0,876 mmol) e a mistura de reação foiagitada na mesma temperatura por 30 min. A mistura de reação foidiretamente concentrada sob pressão reduzida e o resíduo assim obtido foisubmetido a cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano - acetato de etila8:1) para fornecer 59 mg do composto do título como um sólido (rendimentoem 2 etapas: 25%).
1H-RMN (CDCl3) δ 3,80 (s, 4H)m, 7,14 (m, 4H), 7,28 (m,6H).
Exemplo 16:
Dissódio do ácido 1,3-dibenzilmaleico
Da mesma maneira que no Exemplo 11, o composto do títulofoi obtido de anidrido 2,3-dibenzilmaleico como um sólido (quantitativo).
1H-RMN (D2O) δ 3,59 (s, 4H), 7,10 - 7,21 (m, 10H); MS(FAB+) m/z 341 [(M+H)+].
Exemplo 17 (Exemplo de Síntese):
anidrido 2-benzil-S-fenetilmaleico
a) Diisopropilamina (1,44 g, 14,3 mmol) foi dissolvida emtetraidrofurano anidro (20 ml) sob atmosfera de argônio e uma solução de n-butil lítio-hexano 1,54 M (8,8 ml, 13,6 mmol) foi adicionada com agitaçãosob esfriamento com gelo. A mistura foi agitada a 0 0C por 10 min e então a -78 °C por 5 min. Na mistura, foi adicionada uma solução de 3-fenilpropionatode etila (2,14 g, 12,0 mmol) em tetraidrofurano anidro (2 ml) na mesmatemperaturas durante 6 min e a mistura de reação foi ainda agitada por 20 min. A solução fria do enolato assim preparado acima foi adicionado em gotas,via uma cânula, dentro de uma solução de 2-oxo-4-fenilbutirato de etila (2,05g, 10 mmol) em tetraidrofurano anidro (10 ml), tendo sido esfriado a -78 °C.Após agitar a -78 0C por 1 h, a mistura de reação foi ajustada a pH 4 comácido acético e a temperatura foi elevada à temperatura ambiente. O solventede reação foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído comacetato de etila e água para separar as fases. A camada orgânica tendo sidolavada com salmoura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtidofoi submetido a cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano - acetato deetila 10 : 1) para fornecer 3-benzil-2-fenetil-2-hidroxissuccinato de dietilacomo um óleo, em quantidades de 806 mg (diastereômero polar inferior,rendimento 21%) e 412 mg (diastereômero polar superior, rendimento: 13%),respectivamente.
b) Em um 3-benzil-2-hidróxi-2-fenetilssuccinato de dietila(806 mg, 2,1 mmol) em 1,4-dioxano (8,0 ml) foi adicionado solução dehidróxido de lítio aquosa (8,4 ml, 8,4 mmol) em temperatura ambiente e amistura foi agitada a 60 0C por 48 h. A mistura de reação foi extinta e ajustadaa pH 1 com ácido clorídrico IM com agitação sob esfriamento com gelo. Osolvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo assim obtido foidissolvido em acetato de etila e lavado com água e salmoura. A camadaorgânica foi concentrada sob pressão reduzida e secada in vácuo para fornecer651 mg (bruto) de ácido 3-benzil-2-hidróxi-2-fenetilsuccínico.
c) No ácido 3-benzil-2-hidróxi-2-fenetilsuccínico bruto obtidofoi adicionado anidrido acético (2,5 ml) e a mistura foi agitada a 115 0C por 3h. O anidrido acético foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo assimobtido foi submetido a cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano -acetato de etila 10 : 1) para fornecer 180 mg do composto do título como umsólido (rendimento em 2 etapas: 81%).
1H-RMN (CDCl3) δ 2,73 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,51 (s, 2H),7,09 (m, 4H), 7,22 - 7,32 (m, 6H).
Exemplo 18:
Dissódio do ácido 2-benzU-S-fenetUmaleico
Da mesma maneira que no Exemplo 11, o composto do títulofoi obtido de anidrido 2-benzil-3-fenetilmaleico como um sólido(quantitativo).
1H-RMN (D2O) δ 2,44 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 3,44 (s, 2H),7,07 - 7,23 (m, 10H); MS (FAB+) m/z 355 [(M+H)+].
Exemplo 19:
Dietil éster do ácido 2,3-difenetilmaleico
Da mesma maneira que no Exemplo 3, o composto do títulofoi obtido de 2-bromo-4-fenilbutirato de etila como um sólido (rendimento: 70%).
1H-RMN (CDCl3) δ 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 2,51 - 2,67 (m,8H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 7,14-7,30 (m, 10H).
Exemplo 20Dissódio de ácido 2,3-difenetilmaleico
Da mesma maneira que no Exemplo 2, o composto do títulofoi obtido de dietil éster do ácido 2,3-difenetilmaleico como um sólido(quantitativo).
1H-RMN (D2O) δ 1,30 (m, 4H), 2,49 (m, 4H), 7,08 - 7,23 (m,10H); MS (FAB+) m/z 369 [(M+H)+].Exemplo 21 (Exemplo de Síntese):Anidrido 2-isopropil-3-maleico
a) Em tetraidrofurano anidro (5 ml) foi adicionadadiisopropilamina (759 mg, 7,5 mmol) sob átomo de nitrogênio e a mistura foiesfriada a -78 0C. Na solução foi adicionada uma solução de n-butil lítio-hexano 1,58 M (4,3 ml, 6,8 mmol) e a mistura foi agitada a -78 0C por 5 min eentão a 0 0C por 15 min. A solução de tetraidrofurano de litiodiisopropilamida foi esfriada a -78 0C e uma solução de propionato de benzila(821 mg, 5,0 mmol) em tetraidrofurano anidro (10 ml) foi adicionada emgotas durante Ihea mistura de reação foi ainda agitada a -78 0C por 1 h. Oenolato assim preparado foi adicionado via uma cânula a uma solução de 3-metil-2-cetobutirato de benzila (1,24 g, 6,0 mmol) em tetraidrofurano anidro(5 ml) tendo sido esfriado a -78 0C. Após agitar a -78 0C por 2 h, a mistura dereação foi diluída com uma solução de ácido cítrico 10% aquosa e extraídacom acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 1M,carbonato hidrogenado de sódio aquoso saturado e salmoura, secada sobresulfato de magnésio anidro e filtrada. O solvente foi evaporado sob pressãoreduzida e o resíduo assim obtido foi submetido a cromatografia de coluna degel de sílica (hexano - acetato de etila 9:1) para fornecer 1,22 de 2-isopropil-2-hidróxi-3-metilsuccinato de dibenzila como um óleo (rendimento: 66%) naforma de uma mistura diastereomérica.
b) O 2-isopropil-2-hidróxi-3-metilsuccinato de dibenzila assimobtido foi dissolvido em tetraidrofurano dissolvido (25 ml) e a solução foiagitada na presença de 10% paládio/carbono (120 mg) sob corrente dehidrogênio em temperatura ambiente por 15 h. O catalisador foi removido porfiltragem e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 748mg de ácido 2-hidróxi-2-isopropil-3-metilsuccínico como um óleo(quantitativo).
c) O ácido 2-hidróxi-2-isopropil-3-metilsuccínico assim obtidofoi dissolvido em anidrido acético (30 ml) e agitado a 110 0C por 15 h. Oanidrido acético foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo assim obtidofoi submetido a cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano - acetato deetila 19 : 1) para fornecer 203 mg do composto do título como um óleo(rendimento: 40%)
1H (CDCl3) δ 1,30 (d, J = 7,1 Hz, 6H), 2,10 (s, 3H), 2,92 - 3,03(m, 1H); MS (EI) m/z 154 (M+).
Exemplo 22:
Dissódio do ácido 2-isopropil-3-metilmaleico
Da mesma maneira que no Exemplo 11, o composto do títulofoi obtido de anidrido 2-isopropil-3-metilmaleico como um sólido(quantitativo).
1H-RMN (D2O) δ 0,91 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,63 (s, 3H), 2,55 -2,65 (m, 1H); MS (FAB+) m/z 217 [(M+H)+].
Exemplo 23 (Exemplo de Síntese):
Anidrido S-etíl-2-isopropUmaleico
Da mesma maneira que no Exemplo 10, o composto do títulofoi obtido de butirato de etila e 3-metil-2-cetobutirato de etila como um óleo(rendimento: 50%).
1H-RMN (CDCl3) δ 1,15 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,30 (d, J = 6,8Hz, 6H), 2,54 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,93 - 3,04 (m, 1H); MS (EI) m/z 169[(M+H)+].
Exemplo 24:Dissódio do ácido 3-etil-2-isopropilmaleico
Da mesma maneira que o Exemplo 11, o composto do títulofoi obtido de anidrido 3-etil-isopropilmaleico como um sólido (quantitativo).
1H-RMN (D2O) δ 0,87 (t, J = 7,5 Hz5 3H), 0,91 (d, J = 6,2 Hz,6H), 2,05 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,57 - 2,68 (m, 1H); MS (FAB+) m/z 231[(M+H)+].
Exemplo 25 (Exemplo de Síntese):
Anidrido 2,39-diisopropilmaleico
Da mesma maneira que no Exemplo 11, o composto do títulofoi obtido de anidrido 2,3-diisopropilmaleico como um sólido (quantitativo).
1H-RMN (D2O) δ 0,68 (d, J = 6,8 Hz, 12H), 2,32 - 2,42 (m,2H); MS (FAB+) m/z 245 [(M+H)4].Exemplo 27 (Exemplo de Síntese):
Anidrido 3-benzil-3-isopropilmaleico
Da mesma maneira que no Exemplo 10, o composto do títulofoi obtido de fenilpropionato de etila e 3-metil-2-cetobutirato de etila comoum óleo (rendimento: 27%).
1H-RMN (CDCl3) δ 1,27 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 3,00 - 3,10 (m,1H), 3,80 (s, 2H), 7,20 - 7,35 (m, 5H); MS (EI) m/z 231 [(M+H)4].
Exemplo 28:
Dissódio do ácido 3-benzil-2-isopropilmaleico
Da mesma maneira que no Exemplo 11, o composto do títulofoi obtido de anidrido 3-benzil-2-isopropilmaleico como um sólido(quantitativo).
1H-RMN (D2O) δ 0,91 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,65 - 2,76 (m,1H), 3,53 (s, 2H), 7,06 - 7,23 (m, 5H); MS (FAB+) m/z 293 [(M+H)4].Exemplo 29 (Exemplo de Síntese):
Anidrido 2-isopropil-3-(2-metilfenil)metilmaleico
Da mesma maneira que no Exemplo 21, o composto do títulofoi obtido de 3-(2-metil)fenilpropionato de benzila e 3-metil-2-cetobutirato debenzila como um óleo (rendimento: 60%).
1H-RMN (CDCl3) δ 1,22 (d, J = 6,1 Hz5 6H), 2,35 (s, 3H), 2,83- 2,94 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 7,00 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,12 - 7,20 (m, 3H); MS(EI) m/z 244 (M+).
Exemplo 30:
Dissódio de ácido 2-isopropil-3-(2-metilfenil)metilmaleico
Da mesma maneira que no Exemplo 11, o composto do títulofoi obtido de anidrido 2-isopropil-3-(2-metilfenil)metilmaleico como umsólido (quantitativo).
1H-RMN (D2O) δ 0,89 (d, J = 7,1 Hz, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,54-2,65 (m, 1H), 3,48 (s, 2H), 7,00-7,15 (m, 4H); MS (FAB+) m/z 307[(M+H)+].
Exemplo 31 (Exemplo de Síntese):
Anidrido 2-ciclopentil-3-etilmaleico
Da mesma maneira que o Exemplo 21, o composto do títulofoi obtido de ciclopentilacetato de benzila e 2-cetobutirato de benzila comoum óleo (rendimento: 63%).
1H-RMN (CDCl3) δ 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,65 - 1,95 (m,8H), 2,49 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,92-3,03 (m, 1H); MS (EI) m/z 195 [(M+H)+].
Exemplo 32:
Dissódio do ácido 2-ciclopentil-3-etilmaleico
Da mesma maneira que no Exemplo 11, o composto do títulofoi obtido de anidrido 2-ciclopentil-3-etilmaleico como um sólido(quantitativo).
1H-RMN (D2O) δ 0,80 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,24 - 1,68 (m, 8H),2,10 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,57 - 2,67 (m, 1H); MS (FAB+) m/z 257 [(M+H)+].
Exemplo 33 (Exemplo de Síntese):Anidrido 2-ciclopentil-3-isopropilmaleico
Da mesma maneira que no Exemplo 21, o composto do títulofoi obtido de ciclopentilacetato de benzila e 3-metil-2-cetobutirato de benzilacomo um óleo (rendimento: 79%).
1H-RMN (CDCl3) δ 1,30 (d, J = 7,1 Hz, 6H), 1,65 - 1,95 (m,8H), 2,96 - 3,08 (m, 2H); MS (EI) m/z 208 (M+).
Exemplo 34:
Dissódio do ácido 2-ciclopentil-3-isopropilmaleico
Da mesma maneira que no Exemplo 11, o composto do títulofoi obtido de anidrido 2-ciclopentil-3-isopropilmaleico como um sólido(quantitativo).
1H-RMN (D2O) δ 0,92 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,26 - 1,70 (m,8H), 2,56 - 2,68 (m, 2H); MS (FAB+) m/z 271 [(M+H)+].
Exemplo 35 (Exemplo de Síntese):
2-ceto-2-ciclopentilacetato de benzila
a) Uma solução de bistrimetilsililamido-tolueno de potássio(67,2 ml, 33,6 mmol) foi adicionada a tetraidrofiirano anidro (30 ml) e amistura foi esfriada a -78 0C sob corrente de nitrogênio. A esta mistura foiadicionada em gotas uma solução de ciclopentilacetato de benzila (6,11 g, 28mmol) em tetraidrofurano anidro (30 ml) durante 1 h. Após a mistura foiagitada a -78 0C por 30 min, uma solução de reagente de oxaridina de Davis(8,78 g, 33,6 mmol) em tetraidrofurano anidro (30 ml) foi adicionada emgotas durante 1 hora. A mistura de reação, que tinha sido agitada a -78 0C por1 hora, foi diluída com uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada eextraída com dietil éter. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura,secada sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e o solvente orgânico dofiltrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido acromatografia de coluna de gel de sílica (hexano - acetato de etila 9:1) parafornecer 6,157 g de 2-ciclopentil-2-hidroxiacetato de benzila (rendimento:94%).
1H-RMN (CDCl3) δ 1,36 - 1,74 ((m, 8Η), 2,19 - 2,3 (m, 1Η),2,70 (d, J = 6,5 Hz, 1Η), 4,17 (dd, J = 4,9, 6,5 Hz, 1H), 5,19 ((d, J = 12,2 Hz,1H), 5,23 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 7,30 - 7,45 (m, 5H).
b) Em uma solução de 2-ciclopentil-2-hidroxiacetato debenzila (1,76 g, 7,5 mmol) em diclorometano (30 ml) foi adicionado reagenteDess-Martin (5 g, 11,8 mmol) e a mistura foi agitada em temperaturaambiente por 15 h. A mistura de reação foi diluída com 10% de tiossulfato desódio e extraída com dietil éter. A camada orgânica foi lavada com água,carbonato hidrogenado de sódio aquoso saturado e salmoura, secada sobresulfato de magnésio anidro, filtrada e o solvente orgânico do filtrado foievaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia decoluna de gel de sílica (hexano - acetato de etila 9:1) para fornecer 1,383 gdo composto do título como um óleo (rendimento: 79%).
1H-RMN (CDCl3) δ 1,58 - 1,92 (m, 8H), 3,44-3,53 (m, 1H),5,28 (s, 2H), 7,34-7,42 (m, 5H); MS (EI) m/z 232 (M+).Exemplo 36 (Exemplo de Síntese):Anidrido 3-benzil-2-ciclopentilmaleíco
Da mesma maneira que no Exemplo 21, o composto do títulofoi obtido de 3-fenilpropionato de benzila e 2-ciclopentil-2-cetoacetato debenzila como um óleo (rendimento: 42%).
1H-RMN (CDCl3) δ 1,60 - 1,95 (m, 8H), 3,00-3,10 (m, 1H),3,80 (s, 2H), 7,18-7,34 (m, 5H); MS (EI) m/z 256 (M+).Exemplo 27:
Dissódio de ácido 3-benzil-2-ciclopentilmaleico
Da mesma maneira que no Exemplo 11, o composto do títulofoi obtido de anidrido 3-benzil-2-ciclopentilmaleico como um sólido(quantitativo).
1H-RMN (D2O) δ 1,28-1,66 (m, 8H), 2,64-2,74 (m, 1H), 3,54(s, 2Η), 7,06-7,22 (m, 5H); MS (FAB+) m/z 319 [(M+H)4].Exemplo 38 (Exemplo de Síntese):Anidrido 2,3-diciclopentilmaleico
Da mesma maneira que no Exemplo 21, o composto do títulofoi obtido de ciclopentilacetato de benzila e 2-ciclopentil-2-cetoacetato debenzila como um sólido (rendimento: 60%).
1H-RMN (CDCl3) δ 1,60 - 1,90 (m, 16H), 2,97 - 3,07 (m, 2H);MS (EI) m/z 234 (M+).Exemplo 39:
Dissódio do ácido 2,3-Diciclopentilmaleico
Da mesma maneira que no Exemplo 11, o composto do títulofoi obtido de anidrido 2,3-diciclopentilmaleico como um sólido (quantitativo).
1H-RMN (D2O) δ 1,26-1,68 (m, 16H), 2,57-2,67 (m, 2H); MS(FAB+) m/z 297 [(M+H)+].Exemplo 40 (Exemplo de Síntese):
Anidrido 2-(2,3-diidro-lH-inden-2-il)-3-isopropilmaleico
Da mesma maneira que no Exemplo 21, o composto do títulofoi obtido de 2-(2,3-diidro-lH-inden-2-il)acetato de benzila e 3-metil-2-cetobutirato de benzila como um óleo (rendimento: 62%).
1H-RMN (CDCl3) δ 1,30 (d, J = 7,1 Hz, 6H), 2,98-3,08 (m,1H), 3,14 (dd, J = 8,6, 15,1 Hz, 2H), 3,33 (dd, J = 10,0, 15,1 Hz, 2H), 3,65-3,75 (m, 1H), 7,18-7,26 (m, 4H); MS (EI) m/z 256 (M+).Exemplo 41:
Dissódio do ácido 2-(2,3-diidro-lH-inden-2-il)-3-isopropilmaleico
Da mesma maneira que no Exemplo 11, o composto do títulofoi obtido de anidrido 2-(2,3-diidro-lH-inden-2-il)-3-isopropilmaleico comoum sólido (quantitativo).
1H-RMN (D2O) δ 0,95 (d, J = 7,1 Hz, 6H), 2,62 - 2,73 (m,1H), 2,84-2,96 (m, 4H), 3,26-3,37 (m, 1H), 7,02-7,07 (m, 2H), 7,12-7,16 (m,2H); MS (FAB+) m/z 319 [(M+H)+].
Exemplo 42 (Exemplo de Síntese):Anidrido 2-cicloexil-3-isopropilmaleico
Da mesma maneira que no Exemplo 21, o composto do títulofoi obtido de cicloexilacetato de benzila e 3-metil-2-cetobutirato de benzilacomo um óleo (rendimento: 57%).
1H-RMN (CDCl3) δ 1,30 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,60 - 1,90 (m,10H), 2,62-2,72 (m, 1H), 3,00-3,12 (m, 1H); MS (EI) m/z 222 (M+).
Exemplo 43:
Dissódio do ácido 2-cicloexil-3-isopropilmaleico
Da mesma maneira que no Exemplo 11, o composto do títulofoi obtido de anidrido 2-cicloexil-3-isopropilmaleico como um sólido(quantitativo).
1H-RMN (D2O) δ 0,91 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 0,96-1,28 (m, 5H),1,47-1,59 (m, 5H), 2,15-2,26 (m, 1H), 2,56-2,64 (m, 1H); MS (FAB+) m/z285 [(M+H)+].
Exemplo 44 (Exemplo de Síntese):
Trans-4-benziloxicarbonilmetil-l-t-butildimetilsililoxicíclohexano e eis-4-benziloxicarbonilmetil-l-t-butildimetilsililoxicicloexano
a) Em uma solução de 1,4-cicloexanodionomonoetilenoacetal(5,02 g, 32,1 mmol) em tolueno (150 ml) foram adicionados(trifenilfosfolanilideno)acetato de benzila (23,7 g, 57,8 mmol) e ácidobenzóico (832,5 mg, 6,82 mmol) em temperatura ambiente e a mistura foivigorosamente agitada a 95 0C por 2 dias. A mistura de reação foi diretamenteconcentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi diluído com hexano(300 ml) e dietil éter (150 ml) e vigorosamente agitado por 10 min. A misturade reação foi filtrada e o resíduo obtido concentrando-se o filtrado sob pressãoreduzida foi submetido a cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano -acetato de etila 6 : 1 —> 4 : 1) para fornecer 8,53 g de 4-benziloxicarbonilmetilidenocicloexano-etileno acetal como um óleo(rendimento: 92%).
b) Em uma solução de 4-benziloxicarbonilmetilidenocicloexano-etileno acetal (8,19 g, 28,4 mmol) emmetanol foram adicionados sulfeto de difenila (52 mg, 0,28 mmol) e 10% depaládio/carbono (1,74 g) e a mistura foi vigorosamente agitada sob atmosferade hidrogênio em temperatura ambiente por 40 h. A mistura de reação foifiltrada e o resíduo obtido concentrando-se o filtrado sob pressão reduzida foisubmetido a cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano - acetato de etila3:1) para fornecer 7,62 g de 4-benziloxicarbonilmetilcicloexanona etilenoacetal como um óleo (rendimento: 92%).
c) Em uma solução de 4-benziloxicarbonilmetilcicloexanonaetileno acetal (7,62 g, 26,2 mmol) em acetona (235 ml)-água (10 ml) foiadicionado monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (221 mg, 1,16 mmol) e amistura foi agitada a 55 0C por 10 h. A mistura de reação foi ajustada a pH 5com carbonato hidrogenado de sódio com agitação sob esfriamento com geloe concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido por destilaçãoazeotrópica com a adição de tolueno foi submetido a cromatografia de colunade gel de sílica (hexano - acetato de etila 4:1) para fornecer 5,57 g de 2-(4-oxocicloexil)acetato de benzila como um óleo (rendimento: 86%).
d) Em uma solução de 2-(4-oxocicloexil)acetato de benzila(2,64 g, 10,7 mmol) em metanol (50 ml) foi adicionado boroidreto de sódio(393 mg, 10,4 mmol) com agitação sob esfriamento com gelo. Após agitarneta mesma temperatura por 2 h, a mistura de reação foi ajustada a pH 4 comácido acético (1 ml). A mistura de reação foi concentrada sob pressãoreduzida e o resíduo assim obtido foi diluído com acetato de etila e água paraseparar as camadas. A camada aquosa foi extraída novamente com acetato deetila e a camada orgânica combinada foi concentrada sob pressão reduzida e oresíduo foi submetido a cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano -acetato de etila 3:1—»2:1—»1:1) para fornecer 2,20 g de trans-4-benziloxicarbonilmetil-l-hidroxicicloexano (rendimento: 82%) e 540 mg decis-4-benziloxicarbonilmetil-l-hidroxicicloexano (rendimento: 20%) comoum óleo.
e) Em uma solução de trans-4-benziloxicarbonilmetil-l-hidroxicicloexano (2,20 g, 8,86 mmol) em dimetilformamida (31 ml) foramadicionados imidazol (953 mg, 14,0 mmol) e cloreto de t-butildimetilsilila(1,60 g, 10,6 mmol) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada a 60 0Cpor 3 h. A mistura de reação foi diluída com água (70 ml) e hexano (200 ml)com agitação sob esfriamento com gelo para separar as fases. A camadaaquosa foi extraída novamente com hexano e a camada orgânica combinadafoi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo assim obtido foi submetido acromatografia de coluna de gel de sílica (hexano - acetato de etila 50 : 1) parafornecer 2,96 g de trans-4-benziloxicarbonilmetil-l-t-butildimetilsililoxiciclohexano como um óleo (rendimento: 92%)
1H-RMN (CDCl3) δ 0,04 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 1,01 (m, 2H),1,31 (m, 2H), 1,57-1,84 (m, 5H), 2,23 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,50 (m, 1H), 5,11(s, 2H), 7,30-7,38 (m, 5H).
f) Da mesma maneira que na etapa e), cis-4-benziloxicarbonilmetil-l-t-tubilmetilsililoxicicloexano como um óleo(rendimento: 89%) de cis-4-benziloxicarbonilmetil-l-hidroxicicloexano.
1H-RMN (CDCl3) δ 0,02 (s, 6H), 0,87 (s, 9H), 1,44-1,49 (m,6H), 1,52-1,62 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 2,28 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,92 (m, 1H),5,11 (s, 2H), 7,30-7,38 (m, 5H).
Exemplo 45 (Exemplo de Síntese):
Anidrido 2-(trans-4-hidroxicicloexil)-3-isopropilmaleico
a) Em uma solução de diisopropilamina (418 mg, 4,15 mmol)em tetraidrofurano anidro (6 ml) sob a atmosfera de argônio foi adicionadauma solução de n-butil lítio-hexano 1,58 M (2,5 ml, 5,4 mmol) com agitaçãosob esfriamento com gelo e a mistura foi agitada a 0 0C por 10 min e então a -78 0C por 5 min. Uma solução de trans-4-benziloxicarbonilmetil-l-t-butildimetilsililoxicicloexano (1,36 g, 3,76 mmol) em tetraidrofurano anidro(7 ml) foi adicionada em gotas, na mesma temperatura, durante 7 min e amistura de reação foi ainda agitada por 15 min. A solução de enolato friaassim preparada foi adicionada em gotas via cânula a uma solução de 3-metil-2-cetobutirato de benzila (776 mg, 3,76 mmol) em tetraidrofurano anidro (4ml) tendo sido esfriado a -78 0C. Após agitação a -78 0C por 1 h, a mistura dereação foi ajustada a pH 4 com ácido acético e a temperatura foi elevada àtemperatura ambiente. O solvente de reação foi evaporado sob pressãoreduzida e o resíduo foi diluído com acetato de etila e água para separar asfases para extração. A camada aquosa foi extraída novamente com acetato deetila e a camada orgânica combinada foi concentrada sob pressão reduzida e oresíduo assim obtido foi submetido a cromatografia de coluna de gel de sílica(hexano - acetato de etila 20 : 1) para fornecer 3-(trans-4-t-butildimetilsililoxicicloexil)-2-hidróxi-2-isopropilsuccinato de dibenzila comoum óleo em quantidades de 629 mg (diastereômero polar inferior, rendimento:29%) e 801 mg (diastereômero polar superior, rendimento: 37%),respectivamente.
b) Em uma solução de 3-(trans-4-t-
butildimetilsililoxicicloexil)-2-hidróxi-2-isopropilsuccinato (801 mg, 1,41mmol) em etanol (13 ml) foi adicionado 10% de paládio/carbono (251 mg,produto contendo 50% de água) e a mistura foi agitada sob corrente dehidrogênio em temperatura ambiente por 20 h. O catalisador foi removido porfiltragem e o filtrado foi concentrado à secura sob pressão reduzida parafornecer 514 mg de ácido 3-(trans-4-t-butildimetilsililóxi)-2-hidróxi-2-isopropilsuccínico como um óleo (rendimento: 94%).
c) Ácido 3 -(trans-4-t-butildimetilsililoxicicloexil)-2-hidróxi-2-isopropilsuccínico (510 mg, 1,31 mmol) foi dissolvido em anidrido acético(5,5 ml) e a solução foi agitada a 120°C por 18 h. O anidrido acético foievaporado sob pressão reduzida e o resíduo assim obtido foi submetido acromatografia de coluna de gel de sílica (hexano - acetato de etila 50 : 1) parafornecer 293 mg de anidrido 2-(trans-4-t-butildimetilsililoxicicloexil)-3-isopropilmaleico como um óleo (rendimento: 63%).
d) Em uma solução de anidrido 2-(trans-4-t-butildimetilsililoxicicloexil)-3-isopropilmaleico (263 mg, 0,745 mmol) emetanol (7 ml) foi adicionado concentrado ácido clorídrico (83 mg, 0,84 mmol)e a mistura foi deixada repousar a 50°C por 30 min. A mistura de reação foidiretamente concentrada e o resíduo assim obtido foi submetido acromatografia de coluna de gel de sílica (hexano - acetato de etila 1:1) parafornecer 179 mg (quantitativo) do composto do título como um sólido.
1H-RMN (CDCl3) δ 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,38 (m, 2H),1,55 (br.s, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 2,63 (m, 1H), 3,03(m, 1H), 3,71 (m, 1H).
Exemplo 46:
Dissódio do ácido 2-(trans-4-hidroxicicloexil)-3-isopropilmaleico
Da mesma maneira que no Exemplo 11, o composto do títulofoi obtido de anidrido 2-(trans-4-hidroxicicloexil)-3-isopropilmaleico comoum sólido (quantitativo).
1H-RMN (D2O) δ 0,93 (d, J = 7,1 Hz, 6H), 1,18 (m, 2H), 1,35(m, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,60 (septeto, J = 7,1 Hz,1H), 3,46 (m, 1H); MS (FAB+) m/z 301 [(M+H)+].
Exemplo 47 (Exemplo de Síntese):
Anidrido de 2-(cis-4-hidroxicicloexil)-3-isopropilmaleÍco
Da mesma maneira que no Exemplo 45, o composto do títulofoi obtido de cis-4-benziloxicarbonilmetil-l-t-butildimetilsililoxicicloexanocomo um sólido (rendimento: 42%).
1H-RMN (CDCl3) δ 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,40 (br s, 1H),1,48 (m, 2Η), 1,59 (m, 2Η), 1,92 (m, 2Η), 2,20 (m, 2Η), 2,70 (m, 1Η), 3,33(septeto, J = 6,8 Hz, 1 Η), 4,15 (m, 1Η).
Exemplo 48:
Dissódio do ácido 2-(cis-40hidroxicicloexil)-3-isopropilmaleico
Da mesma maneira que no Exemplo 11, o composto do títulofoi obtido de anidrido 2-(cis-4-hidroxicicloexil)-3-isopropilmaleico como umsólido (quantitativo).
1H-RMN (D2O) δ 0,92 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,32 (m, 1H), 1,42-1,60 (m, 4H), 1,65 (m, 1H), 1,28 (m, 1H), 2,61 (septeto, J = 7,0 Hz, 1H), 3,88(m, 1H); MS (FAB+) m/z 3 01 [(M+H)+].
Exemplo 49 (Exemplo de Síntese):
2-(tetraidropiran-4-il)acetato de benzila
Em uma solução de ácido 2-(tetraidropiran-4-il)acético (325mg, 2,26 mmol) em diclorometano anidro (10 ml) foram adicionados álcoolbenzílico (439 mg, 2,94 mmol), cloridreto de l-etil-3-(3-dimetilamoniopropil)carbodiimida (564 mg, 2,94 mmol) e trietilamina (297 mg, 2,94 mmol) emtemperatura ambiente e a mistura foi agitada por 12 h. A mistura de reação foidiluída com água (1 ml) para separar as fases e a concentração máxima deoxigênio foi ainda lavada com água (1 ml) e salmoura (1 ml). A camadaorgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo assim obtido foisubmetido a cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano - acetato de etila7 : 1) para fornecer 172 mg do composto do título como um óleo((rendimento: 32%).
1H-RMN (CDCl3) δ 1,34 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,02 (m, 1H),2,30 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 7,31-7,40(m, 5H).
Exemplo 50 (Exemplo de Síntese):
Aηidrido 3-isopropil-2- (tetraidropiran-4-il)maleico
a) Em uma solução de diisopropilamina (122 mg, 1,21 mmol)em tetraidrofurano anidro (2 ml) sob a atmosfera de argônio foi adicionadauma solução de n-butil lítio-hexano 1,58 M (703 μΐ, 1,11 mmol)) comagitação sob esfriamento com gelo e a mistura foi agitada a 0 0C por 10 min eentão a -78 0C por 5 min. Uma solução de 2-(tetraidropiran-4-il)acetato de5 benzila (250 mg, 1,07 mmol) em tetraidrofurano anidro (1 ml) foi adicionadaem gotas durante 6 min na mesma temperatura e a mistura de reação foi aindaagitada por 15 min. A solução de enolato fria assim preparada foi adicionadaem gotas via uma cânula a uma solução de 3-metil-2-cetobutirato de benzila(191 mg, 0,928 mmol) em solução de tetraidrofurano anidra (1 ml), tenso sido10 esfriada a -78 gc4. Após agitar a -78 0C por 1 h, a mistura de reação foiajustada a pH 4 com ácido acético e elevada à temperatura ambiente. Osolvente de reação foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluídocom acetato de etila e água, para separar as fases para extração. A camadaaquosa foi extraída novamente com acetato de etila e a camada orgânica15 combinada foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo assim obtido foisubmetido a cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano - acetato de etila7:1) para fornecer 2-hidróxi-2-isopropil-3-(tetraidro-2H-piran-4-il)succinatode dibenzila como um óleo em quantidades de 115 mg (diastereômero polarinferior, rendimento: 29%) e 158 mg (diastereômero polar superior,20 rendimento: 39%), respectivamente.
b) Em uma solução de 2-hidróxi-2-isopropil-3-(tetraidro-2H-piran-4-il)succinato de dibenzila (112 mg, 0,255 mmol) em etanol (2,8 ml)foram adicionados 10% de paládio/carbono (44 mg, 50% úmido) e a misturafoi agitada sob corrente de hidrogênio em temperatura ambiente por 2 h. O
25 catalisador foi removido por filtragem e o filtrado foi concentrado à seco sobpressão reduzida para fornecer 72 mg (quantitativo) de ácido 2-hidróxi-2-isopropil-3-tetraidropiran-4-il)succínico como uma espuma.
c) ácido 2-hidróxi-2-isopropil-3-(tetraidropiran-4-il)succínico(70 mg, 0,27 mmol) foi dissolvido em anidrido acético (1 ml) e a solução foideixada repousar a 120 0C por 10 h. O anidrido acético foi evaporado sobpressão reduzida e o resíduo assim obtido foi submetido a cromatografia decoluna de gel de sílica (hexano - acetato de etila 3:1) para fornecer 38 mg docomposto do título como um sólido (rendimento: 67%).
1H-RMN (CDCl3) δ 1,32 (d, J - 7,1 Hz, 6H), 1,54 (m, 2H),2,16 (m, 2H), 2,94 (m, 1H), 3,10 (septeto, J = 7,1 Hz, 1H), 3,45 (m, 2H), 4,08(m, 2H).
Exemplo 51:
Dissódio do ácido 3-isopropil-2-(tetraidropiran-4-il)maleico
Da mesma maneira que no Exemplo 11, o composto do títulofoi obtido de anidrido 3-isopropil-2-(tetraidropiran-4-il)maleico como umsólido (quantitativo).
1H-RMN (D2O) δ 0,93 (d, J = 7,1 Hz, 6H), 1,42 (m, 2H), 1,61(m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,62 (septeto, J = 7,1 Hz, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,84 (m,2H); MS (FAB+) m/z 287 [(M+H)+].
Exemplo 52 (Exemplo de Síntese):
Em uma suspensão de cloridreto do ácido 3-(3-piridil)propiônico (1,51 g, 10,0 mmol) em álcool benzílico (3,1 ml, 30 mmol) foiadicionado monoidrato do ácido p-toluenossulfônico (181,8 mg, 0,96 mmol) ea mistura foi agitada a 130 0C por 20 h. A mistura de reação foi diluída comacetato de etila e uma solução de carbonato hidrogenado de sódio aquosasaturada foi adicionada para separar as fases. A camada aquosa foi extraídanovamente com acetato de etila e a camada orgânica combinada foiconcentrada com pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografiade coluna de gel de sílica (hexano - acetato de etila : 1 -» 1 : 3) para fornecer1,69 g do composto do título como um óleo (rendimento: 70%).
Exemplo 53 (Exemplo de Síntese)
Anidrido de 2-isopropil-3-[(piridino-3-il)metil]maleico
Da mesma maneira que no Exemplo 50, o composto do títulofoi obtido de 3-(3-piridil)propionato de benzila e 3-metil-2-cetobutirato debenzila como um óleo, em uma quantidade de 122 mg (rendimento em 38%).
1H-RMN (CDCl3) δ 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 3,08 (septeto, J =6,8 Hz, 1H), 3,82 (s, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 8,53 (m, 2H).Exemplo 54:
Dissódio do ácido 2-isopropil-3-[(piridino-3-il)metil]maleico
Da mesma maneira que no Exemplo 11, o composto do títulofoi obtido de anidrido 2-isopropil-3-[(piridino-3-il)metil]maleico como umsólido (quantitativo).
1H-RMN (D2O) δ 0,90 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,68 (septeto, J =6,8 Hz, 1H), 3,55 (s, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,26 (m,1H); MS (FAB+) m/z 294 [(M+H)+].Exemplo 55:
3-metil-2-[(piperidin-l-il)metil]maleato de dimetila
a) Em uma solução de 2,3-dimetilmaleato de dimetila (500 mg,2,90 mmol) em tetracloreto de carbono (11 ml) foram adicionadas N-bromossuccinimida (803 mg, 4,51 mmol) e 2,2'-azobisisobutironitrila (3,2mg, 0,019 mmol) em temperatura ambiente e a mistura foi aquecida sobrefluxo com agitação por 4h. A mistura de reação foi diretamente filtrada e ofiltrado foi lavado com água e salmoura. O resíduo obtido concentrando-se acamada orgânica sob pressão reduzida foi submetido a cromatografia decoluna de gel de sílica (hexano - acetato de etila 20 : 1 —> 8 : 1) para fornecer191 mg de 2-bromometil-3-metilmaleato de dimetila (rendimento: 26%).
b) Em uma solução de 2-bromometil-3-metilmaleato dedimetila (32 mg, 0,13 mmol) em dimetilformamida anidra (450 μΐ) foiadicionado piperidina (21 mg, 0,25 mmol) em temperatura ambiente e amistura foi deixada repousar a 50 0C por 4 h. A mistura de reação foidiretamente concentrada sob pressão reduzida e o resíduo assim obtido foisubmetido a cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano - acetato de etila3 : 2) para fornecer 3 mg do composto do título como um óleo (rendimento: 39%).
1H-RMN (CDCl3) δ 1,39 (m, 2H), 1,51 (m, 4H), 1,99 (s, 3H),2,37 (m, 4H), 3,23 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,76 (s, 3H).
Exemplo 56:
Dissódio do ácido 3-metil-2-[(piperidin-l-il)metil]maleico
Da mesma maneira que no Exemplo 2, o composto do títulofoi obtido de 3-metil-2-[(piperidin-l-il)metil]maleato de dimetila como umsólido (quantitativo).
1H-RMN (D2O) δ 1,26 (m, 2H), 1,38 (m, 4H), 1,74 (s, 3H),2,33 (m, 4H), 3,10 (s, 2H); MS (FAB+) m/z 272 [(M+H)+].
Exemplo 57:
Dimetil éster do ácido 2-[(4-hidroxipiperidin-l-il)metil]-3-metilmaleico
Da mesma maneira que no Exemplo 55, o composto do títulofoi obtido de 2,3-dimetilmaleato de dimetila e 4-hidroxipiperidina como umóleo (rendimento: 43%).
1H-RMN (CDCl3) δ 1,35 (br s, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,84 (m,2H), 1,99 (s, 3H), 2,17 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 3,27 (s, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,76(s, 3H), 3,78 (s, 3H).
Exemplo 58:
Dissódio do ácido 2-[(4-hidroxipiperidin-l-il)metil]-3-metilmaleico
Da mesma maneira que no Exemplo 2, o composto do títulofoi obtido de dimetil éter do ácido 2-[(4-hidroxipipridin-l-il)metil]-3-metilmaleico como um sólido (quantitativo).
1H-RMN (D2O) δ 1,34 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,72 (s, 3H),2,13 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 3,13 (s, 2H), 3,54 (m, 1H); MS (FAB+) m/z 288[(M+H)+].
Exemplo 59 (Exemplo de Síntese):Anidrido 2-hidroximetil-3-metilmaleico
Em anidrido 2-bromometil-3-metilmaleico (1,25 g, 6,10mmol) foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquosa 5 M (4 ml) emtemperatura ambiente e a mistura foi agitada por 12 h. A mistura de reação foiajustada a pH 1 com ácido clorídrico 5M (5 ml), adicionada com cloreto desódio e extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânicacombinada foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo assim obtido foisubmetido a cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano - acetato de etila2:1) para fornecer 227 mg do composto do título como um óleo (rendimento:26%).
1H-RMN (CDCl3) δ 2,21 (t, J = 1,1 Hz, 3H), 4,63 (q, J = 1,1
Hz, 2H).Exemplo 60:
Dissódio do ácido 2-hidroximetil-3-metilmaleico
Da mesma maneira que o Exemplo 11, o composto do títulofoi obtido de anidrido 2-hidroximetil-3-metilmaleico como um sólido(quantitativo).
1H-RMN (D2O) δ 1,75 (s, 3H), 4,65 (s, 2H); MS (FAB+) m/z
205 [(M+H)+].
Exemplo 61 (Exemplo de Síntese):Anidrido 3-etil-2-metoximaleico
Da mesma maneira que no Exemplo 17, o composto do títulofoi obtido de 2-cetobutirato de etila e metoxiacetato de metila como um óleo(rendimento: 37%).
1H-RMN (CDCl3) δ 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,45 (q, J = 7,6Hz, 2H), 4,25 (s, 3H).Exemplo 62:
Dissódio do ácido 3-etilo-2-metoximaleico
Da mesma maneira que no Exemplo 11, o composto do títulofoi obtido de anidrido 3-etil-2-metoximaleico como um sólido (quantitativo).
1H-RMN (D2O) δ 0,82 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,13 (q, J = 7,5 Hz,2H), 3,3 (s, 3H); MS (FAB+) m/z 219 [(M+H)+].Exemplo 63 (Exemplo de Síntese):Anidrido 3-etil-2-metiltiomaleico
Da mesma maneira que no Exemplo 17, o composto do títulofoi obtido de 2-cetobutirato de etila e tioetilacetato de metila como um óleo(rendimento: 18%).
1H-RMN (CDCl3) δ 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,49 (q, J = - 7,5Hz, 2H), 2,77 (s, 3H).Exemplo 64:
Dissódio do ácido S-etil-2-metiltiomaleico
Da mesma maneira que no Exemplo 11, o composto do títulofoi obtido de anidrido 3-etil-2-metiltiomaleico como um sólido (quantitativo).
1H-RMN (D2O) δ 0,81 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,22(q, J = 7,5 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 235 [(M+H)+].Exemplo 65 (Exemplo de Síntese):Anidrido 3-etil-2-isopropütiomaleico
Da mesma maneira que no Exemplo 17, o composto do títulofoi obtido de 2-cetobutirato de etila e tioetilacetato de isopropila como umóleo (rendimento: 26%).
1H-RMN (CDCl3) δ 1,17 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,37 (d, J = 6,8Hz, 6H), 2,49 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 4,38 (septeto, J = 6,8 Hz, 1H).Exemplo 66:
Dissódio do ácido 3-etil-2-isopropiltiomaleico
Da mesma maneira que no Exemplo 11, o composto do títulofoi obtido de foi obtido de anidrido 3-etil-2-isopropiltiomaleico como umsólido (quantitativo).
1H-RMN (D2O) δ 1,17 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,37 (d, J = 6,8 Hz,6Η), 2,49 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 4,38 (septeto, J = 6,8 Hz, 1H); MS (FAB+) m/z263 [(M+H)+].
Exemplo 67 (Exemplo de Síntese):
3-{4-[(t-butildifenilsililoximetil)fenil]}propionato de etila
a) Em uma solução de 4-(t-butildifenilsililoximetil)benzaldeído (3,26 g, 8,71 mmol) em benzeno (80 ml) foram adicionados(trifenilfosfolanilideno)acetato de etila (3,19, 9,14 mmol) e ácido benzóico(116,0 mg, 0,950 mmol) em temperatura ambiente e a mistura foi aquecidasob refluxo com agitação por 2 h. A mistura de reação foi diretamenteconcentrada sob pressão reduzida e o resíduo assim obtido foi diluído comhexano (80 ml) e dietil éter (40 ml) e agitado por 8 h. Os sólidos precipitadosforam filtrados e o resíduo obtido concentrando-se o filtrado sob pressãoreduzida foi submetido a cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano -acetato de etila 25 : 1) para fornecer 13,47 g de (E)-3-{4-[(t-15 butildifenilsililóxi)metil]fenil}acrilato de etila como um óleo (rendimento:90%).
b) Em uma solução de (E)-3-{[(t-butildifenilsililóxi)metil]fenil}acrilato de etila (3,47 g, 7,80 mmol) em metanol (70 ml) foramadicionados sulfeto de difenila (14 mg, 0,078 mmol) e 10% paládio/carbono20 (1,06 g) e a mistura foi vigorosamente agitada em temperatura ambiente sobatmosfera de hidrogênio por 12 h. A mistura de reação foi filtrada e o resíduoobtido por concentração do filtrado sob pressão reduzida foi submetido acromatografia de coluna de gel de sílica (hexano - acetato de etila 25 : 1 —> 10:1) para fornecer 3,21 g do composto do título como um óleo (rendimento:25 92%).
1H-RMN (CDCl3) δ 1,09 (s, 9H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,62(t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 4,13 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,74 (s,2H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz,2H), 7,35-7,43 (m, 6H), 7,69 (m, 4H).Exemplo 68 (Exemplo de Síntese):
Anidrido 2-[4-(hidroximetil)benzil]-3-isopropilmaleico
a) Em diisopropilamina (1,06 g, 0,763 mmol) dissolvida emtetraidrofurano anidro (5 ml) sob atmosfera de argônio foi adicionada soluçãode n-butil lítio-hexano 1,60 m (4,5 ml, 7,16 mmol) com agitação sobesfriamento com gelo e a mistura foi agitada a 0 0C por 20 min e então a -780C por 5 min. À mistura, 3-{4-[(t-butildifenilsililoximetil)fenil]}propionato deetila (3,20 g, 7,16 mmol) dissolvido em tetraidrofurano anidro (20 ml) foiadicionado em gotas na mesma temperatura durante 15 min e a mistura dereação foi ainda agitada por 20 min. A solução fria do enolato assimpreparado foi adicionada em gotas via uma cânula a uma solução de 3-metil-2-cetobutirato de etila (1,14 g, 7,88 mmol) em tetraidrofurano anidro (5,5 ml)tendo sido esfriado a -78 0C. Após agitação a -78 0C por 1 h, a mistura dereação foi ajustada a pH 4 com ácido acético e elevada até a temperaturaambiente. O solvente de reação foi evaporado sob pressão reduzida e oresíduo foi diluído com acetato de etila e água para separar as fases. Após acamada orgânica ter sido lavada com salmoura, a mistura foi concentrada sobpressão reduzida e o resíduo assim obtido foi submetido a cromatografia decoluna de gel de sílica (hexano - acetato de etila 10:1) para fornecer 3-{4-[(t-butildifenilsililoximetil)fenil}-2-isopropil-2-hidroxissuccinato de dietila comoum óleo, em quantidades de 962 mg (diastereômero polar inferior,rendimento: 23%) e 999 mg (diastereômero polar superior, rendimento 24%),respectivamente.
b) Em uma solução de 3-{4-[(t-butildifenilsililoximetil)fenil]}-2-isopropil-2-hidroxissuccinato de dietila (1,32 g, 1,59 mmol) emtetraidrofurano (26 ml) foi adicionada uma solução de fluoreto detetrabutilamônio-tetraidrofurano 1 M (2,45 ml, 2,45 mmol) em temperaturaambiente e a mistura foi deixada repousando em temperatura ambiente por 2h. A mistura de reação foi diretamente concentrada sob pressão reduzida e oresíduo assim obtido foi submetido a cromatografia de coluna de gel de sílica(hexano - acetato de etila 2 : 1 —> 1 : 1), para fornecer 700 mg de 2-isopropil-3-{4-[(hidroximetil)fenil]}-2-hidroxissuccinato de dietila como um óleo(rendimento: 89%).
c) Em uma solução de 2-isopropil-3-{4-[(hidroximetil)fenil]}-2-hidroxissuccinato de dietila assim obtida (700 mg, 1,99 mmol) em 1,4-dioxano (6,0 ml) foi adicionada solução de hidróxido de lítio aquosa 1 M (4,0ml, 4,0 mmol) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada a 60°C por 16h. Além disso, solução de hidróxido de sódio aquosa 5M (16,5 ml, 82,5mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada a 90°C por 24 h. Apósa mistura de reação ter sido deixada esfriando e agitada sob esfriamento comgelo junto com ácido clorídrico 5N (19 ml), a mistura de reação foiconcentrada à secura para fornecer um ácido 2-isopropil-3-{4-[(hidroximetil)fenil]} -2-hidroxissuccínico.
d) No ácido 2-isopropil-3-{4-[(hidroximetil)fenil]}-2-hidrossuccínico bruto obtido na etapa c) descrita acima foi adicionadoanidrido acético (20 ml) e a mistura foi agitada a 140°C por 2 h. A mistura dereação foi diretamente filtrada e o resíduo obtido por concentração do filtradosob pressão reduzida foi submetido a cromatografia de coluna de gel de sílica(hexano - acetato de etila 6:1) para fornecer 302 mg de anidrido 2-isopropil-3-{4-[(hidroximetil)fenil]}-2-hidroxissuccínico (rendimento em 2 etapas: 50%).
e) Em uma solução de anidrido 2-isopropil-3-{4-[(hidroximetil)fenil]}-2-hidroxissuccínico (224 mg, 0,742 mmol) em metanol(9 ml) foi adicionado ácido sulfurico (18 mg, 0,18 mmol) e a mistura foiaquecida sob refluxo com agitação pro 12 h. A mistura de reação foidiretamente concentrada sob pressão reduzida e o resíduo assim obtido foisubmetido a cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano - dietil éter 1 :1) para fornecer 101 mg do composto do título como um óleo (rendimento:52%).
1H-RMN (CDCl3) δ 1,28 (d, J = 7,0 Hz, 6Η), 3,07 (septeto, J =7,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 2H), 4,68 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H),7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H).
Exemplo 69:
dimetil éster do ácido 2-(4-carboxibenzil)-3-isopropilmaleico
a) Em uma solução de anidrido 2-[4-(hidroximetil)benzil]-3-isopropilmaleico (101 mg, 0,388 mmol) em um solvente misto de metanol(1,0 ml) e tetraidrofurano (1,0 ml) foi adicionada uma solução de trimetilsilildiazometano-hexano 2,0 M (1,0 ml, 2,0 mmol) com agitação sob esfriamentocom gelo. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h ediretamente concentrada sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foisubmetido a cromatografia de coluna de gel de sílica (tolueno-acetato de etila4 : 1 -> 3 : 1) para fornecer 96 mg de 2-[4-(hidroximetil)benzil]-3-isopropilmaleato de dimetila como um óleo (rendimento: 81%).
b) Em uma solução de 2-[4-(hidroximetil)benzil]-3-isopropilmaleato de dimetila (96 mg, 0,31 mmol) em benzeno (2,0 ml) foiadicionado bióxido de manganês ativo (602 mg) e a mistura foivigorosamente agitada em temperatura ambiente por 3 h. Após a mistura dereação ter sido filtrada, o filtrado foi concentrado à secura para fornecer 79mg de dimetil éster do ácido 2-(4-formilbenzil)-3-isopropilmaleico como umóleo incolor (rendimento: 83%).
c) Em uma suspensão de dimetil éster do ácido 2-(4-formilbenzil)-3-isopropilmaleico (79 mg, 0,259 mmol) em um solvente mistode dioxano (3,0 ml) e água (3,0 ml) foram adicionados sulfato de amida (38mg, 0,39 mmol) e cloreto de sódio (35 mg, 0,39 mmol) com agitação sobesfriamento com gelo e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura de reaçãofoi diretamente concentrada e o resíduo assim obtido foi submetido acromatografia de coluna de gel de sílica (hexano- acetato de etila 1 : 2) parafornecer 80 mg do composto do título como um óleo (rendimento: 96%).
1H-RMN (CDCl3) δ 1,12 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,95 (septeto, J =6,8 Hz5 1H), 3,66 (s, 3H), 3,83 (s, 5H), 7,28 (m, 2H), 8,03 (m, 2H); MS (EI)m/z 321 [(M+H)4].Exemplo 70:
Trissódio do ácido 2-(4-carboxibenzil)-3-isopropilmaleico
Da mesma maneira do Exemplo 2, o composto do título foiobtido de dimetil éster do ácido 2-(4-carboxibenzil)-3-isopropilmaleico comoum sólido (quantitativo).
1H-RMN (D2O) δ 0,89 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,67 (septeto, J =6,8 Hz, 1H), 3,55 (s, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,61 (d, 2H); MS (FAB+) m/z 359[(M+H)+].
Exemplo 71:
dimetil éster do ácido 2-(4-carbamoilbenzil)-3-isopropilmaleico
Em uma solução de dimetil éster do ácido 2-(4-carboxibenzil)-3-isopropilmaleico (7,8 mg, 0,024 mmol) em tetraidrofurano (400 μΐ) foramadicionados uma solução de amônia-dioxano 0,5 M (600 μΐ) e cloreto de 4-(4,6-dimetóxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolínio (14,8 mg, 0,0535 mmol) ea mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. A mistura de reaçãofoi diretamente concentrada sob pressão reduzida e o resíduo assim obtido foisubmetido a cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano - etil acetato 1 :4) para fornecer 7,0 mg do composto do título como um sólido (rendimento:90%).
1H-RMN (CDCl3) δ 1,11 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,95 (septeto, J =6,8 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 5,54 (br s, 1H), 6,02 (brs, 1H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 2H); MS (EI) m/z 320[(M+H)+].
Exemplo 72:Dissódio do ácido 2-(4-carbamoilbenzil)-3-isopropilmaleico
Da mesma maneira do Exemplo 2, o composto do título foiobtido de dimetil éster do ácido 2-(4-carbamoilbenzil)-3-isopropilmaleicocomo um sólido (quantitativo).
1H-RMN (D2O) δ 0,87 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,66 (septeto, J =6,8 Hz, 1H), 3,57 (s, 2H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,2 Hz, 2H);MS (FAB+) m/z 336 [(M+H)+].
Exemplo 73:
dimetil éster do ácido 2-isopropil-3-[4-(morfolino-l-carbonil)benzil]-maleico
Em uma solução de dimetil éster do ácido 2-(4-carboxibenzil)-3-isopropilmaleico (9,7 mg, 0,030 mmol) em diclorometano (300 μΐ) foramadicionados 1-hidroxibenzotriazol (14,1 mg, 0,104 mmol), cloridreto de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (18,8 mg, 0,0981 mol) e morfolina(12,9 mg, 0,151 mmol) com agitação sob esfriamento com gelo. Após agitar15 sob esfriamento com gelo por 2 h e em temperatura ambiente por mais 1 h, amistura de reação foi diluída com água e clorofórmio para separar as fases. Acamada aquosa foi extraída novamente com acetato de etila e a camadaorgânica combinada foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo assimobtido foi submetido a cromatografia de coluna de gel de sílica (acetato de20 etila apenas) para fornecer 11,8 mg do composto do título como óleo(quantitativo).
1H-RMN (CDCl3) δ 1,12 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,95 (septeto, J =6,8 Hz, 1H), 3,35 - 3,82 (m, 8H), 3,66 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 7,22(m, 2H), 7,34 (m, 2H).25 Exemplo 74:
Dissódio do ácido 2-isopropÍl-3-[4-morfolino-l-carbonil)benzil]maleico
Da mesma maneira do Exemplo 2, o composto do título foiobtido de dimetil éster do ácido 2-isopropil-3-[4-(morfolino-l-carbonil)benzil]maleico (quantitativo).1H-RMN (D2O) δ 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 6Η), 2,65 (septeto, J =6,8 Hz, 1H), 3,34 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,64 (m,2H), 7,15-7,20 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 362 {[(M-2Na+2H)+H]+};
Exemplo 75:
Cloridreto de dimetil éster do ácido 2-isopropil-3-[4-(piperazino-l-carbonil)benzil]maleico
a) Da mesma maneira do Exemplo 73, dimetil éster do ácido2-{4-[4-(t-butoxicarbonil)piperazino-l-carbonil]benzil}-3-isopropilmaleicofoi obtido de dimetil éster do ácido 2-(4-carboxibenzil)-3-isopropilmaleico epiperazino-1 -carboxilato de t-butila (quantitativo).
b) Em uma solução de dimetil éster do ácido 2-{4-[4-(t-butoxicarbonil)piperazino-l-carbonil]benzil}-3-isopropilmaleico (11,8 mg,0,0302 mmol) em metanol (200 μΐ) foi adicionado ácido clorídrico 5M (200μΐ) em temperatura ambiente e a mistura foi deixada repousar por 5 h. Amistura de reação foi diretamente concentrada à secura para fornecer 10,2 mgdo composto do título como um sólido (quantitativo).
1H-RMN (CDCl3) δ 0,89 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,92 (septeto, J =7,0 Hz, 1H, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,81 (br s, 2H), 7,16 (d, J = 8,1Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 2H).
Exemplo 76:
Dissódio do ácido 2-isopropil-3-[4-(piperazino-l-carbonil)benzil] maleíco
Da mesma maneira do Exemplo 2, o composto do título foiobtido de dimetil éster do ácido 2-isopropil-3-[4-(piperazino-l-carbonil)benzil]maleico como um sólido (quantitativo).
1H-RMN (D2O) δ 0,87 (d, J = 7,0 Hz5 6H), 2,57-2,73 (m, 5H),3,27 (m, 1H), 3,50-3,53 (m, 3H), 7y,13-7,20 (m, 4H); MS (EI) m/z 359 {[(M-2Na+2H)-H]"}.
Exemplo 77:
Dimetil éster do ácido 2-[4-(4-acetoxipiperidin-l-carbonil)benzil]-3-isopropilmaleico
Em uma solução de dimetil éster do ácido 2-(4-carboxibenzil)-3-isopropilmaleico (10,3 mg, 0,0322 mmol) em diclorometano (500 μΐ) foramadicionados 1-hidroxibenzotriazol (13,3 mg, 0,0965 mmol), cloridreto de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (20,8 mg, 0,109 mol), cloridreto deacetato de piperidin-4-ila (28,8 mg, 0,161 mmol) e trietilamina (14,6 mg,0,145 mmol) com agitação sob esfriamento com gelo. Após agitar emtemperatura ambiente por 1 h, a mistura de reação foi diluída com água paraseparar as fases. A composto ativo foi extraída novamente com acetato deetila e a camada orgânica combinada foi concentrada sob pressão reduzida e oresíduo assim obtido foi submetido a cromatografia de coluna de gel de sílica(hexano - acetato de etila 1 : 2) para fornecer 11,1 mg do composto do títulocomo um sólido (rendimento: 78%).
1H-RMN(CDCl3) δ 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,61 (br s, 1H),1,74 (br s, 1H), 1,86 (br s, 1H), 1,96 (br s, 1H), 2,08 (br s, 3H), 2,96 (septeto,J = 7,0 Hz, 1H), 3,31 (br s, 1H), 3,53 (br s, 1H), 3,66 (br s, 1H), 3,66 (s, 3H),3,78 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,07 (br s, 1H), 5,01 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,33(m, 2H).
Exemplo 78:
Dissódio do ácido 2-[4-(4-hidroxipiperidin-l-carbonil)benzil]-3-isopropilmaleico
Da mesma maneira que no Exemplo 2, o composto do títulofoi obtido de dimetil éster do ácido 2-[4-(4-acetoxipiperidin-l-carbonil)benzil]-3-isopropilmaleico como um sólido (quantitativo).
1H-RMN (D2O) δ 0,89 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,28-1,44 (m, 2H),1,65-1,91 (m, 2H),2,69 (septeto, J = 7,0 Hz, 1H), 3,04-3,12 (m, 2H), 3,55 (m,1H), 3,56 (s, 2H), 3,82 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 7,15-7,23 (m, 4H); MS (EI)m/z 376 {[(M-2Na+2H)+H]+}.
Exemplo 79:Dimetil éster do ácido 2-[4-(2-amino-2-oxoetilcarbamoil) benzilJ-3-isopropilmaleico
Da mesma maneira que no Exemplo 77, o composto do títulofoi obtido de dimetil éster do ácido 2-(4-carboxibenzil)-3-isopropilmaleico ecloridreto de glicineamida como um sólido (rendimento: 84%).
1H-RMN (CD3OD) δ 1,08 (d, J = 6,8 hZ, 6h), 3,03 (septeto, J= 6,8 hZ, lh), 3,62 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 4,02 (s, 2H), 7,28 (d, J= 8,3 Hz, 2H),7,81 (d, J = 8,3 Hz, 2H).Exemplo 80:
Dissódio do ácido 2-[4-(2-amino-2-oxoetilcarbamoil)benzil]-3-isopropilmaleico
Da mesma maneira que no Exemplo 2, o composto do títulofoi obtido de dimetil éster do ácido 2-[4-(2-amino-2-oxoetilcarbamoil)benzil]-3-isopropilmaleico (quantitativo).
1H-RMN (D2O) δ 0,87 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,65 (septeto, J =6,8 Hz, 1H), 3,57 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,58 (d, J =8,3 Hz, 2H); MS (EI) m/z 349 {[(M-2Na+2H)+H]+};Exemplo 81 (Exemplo de Síntese):Anidrido 2-isopropil-3-(4-metoxibenzil)maleico
Da mesma maneira que no Exemplo 50, o composto do títulofoi obtido de 3-metil-2-cetobutirato de benzila e 3-(4-metoxifenil) propionatode benzila como um óleo (rendimento: 51%).
1H-RMN (CDCl3) δ 1,28 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 3,05 (septeto, J =7,0 Hz, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,14 (d, J =8,7 Hz, 2H).Exemplo 82:
Dissódio do ácido 2-isopropil-3-(4-metoxibenzil)maleico
Da mesma maneira que no Exemplo 11, o composto do títulofoi obtido de anidrido de 2-isopropil-3-(4-metoxibenzil)maleico como umsólido (quantitativo).
1H-RMN (D2O) δ 0,85 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,65 (septeto, J =7,0 Hz, 1H), 3,41 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 6,74 (m, 2H), 7,04 (m, 2H); MS (EI)m/z 323 [(M+H)+].
Exemplo 83 ((Exemplo de Síntese):3-[4-(t-butildimetilsililòxi)fenil]propionato de benzila
a) Em uma solução de ácido 3-(4-hidroxifenil)propiônico (1,49g, 8,96 mmol) em dimetilformamida (21,5 ml) foram adicionados carbonatode potássio (1,30 g, 9,41 mmol) e brometo de benzila (1,69 g, 9,86 mmol) e amistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. A mistura de reação foidiluída com tolueno e água para separar as fases. O resíduo obtidoconcentrando-se a camada orgânica sob pressão reduzida foi submetido acromatografia de coluna de gel de sílica (hexano - acetato de etila 5 : 1 —> 3 :1) para fornecer 2,16 g de 3-(4-hidroxifenil)propionato de benzila como umóleo (rendimento: 94%).
b) Da mesma maneira que no Exemplo 12, o composto dotítulo foi obtido de 3-(4-hidroxifenil)propionato de benzila como um óleo(rendimento: 93%).
1H-RMN (CDCl3) δ 0,18 (s, 6H), 0,98 (s, 9H), 2,65 (m, 2H),2,90 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 6,73 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 7,26-7,40 (m, 5H).
Exemplo 84 (Exemplo de Síntese):
Anidrido 2-[4-(t-butildimetilsililòxi)benzilJ-3-isopropilmaleico
Da mesma maneira que no Exemplo 50, o composto do títulofoi obtido de 3-metil-2-cetobutirato de benzila e 3-[4-(t-butildimetilsililóxi)fenil]propionato como um óleo (rendimento: 58%).
1H-RMN (CDCl3) δ 0,18 (s, 6H), 0,97 (s, 9H), 1,25 (d, J = 6,8Hz, 6H), 3,02 (septeto, J = 6,8 Hz, 1H), 3,72 (s, 2H), 6,78 (m, 2H), 7,06 (m,2H).
Exemplo 85:Dimetil éster do ácido 2-(4-hidroxibenzil)-3-isopropilmaleico
a) Em uma solução de anidrido 2-[4-(t-butildimetilsililóxi)benzil]-3- isopropilmaleico (823 mg, 2,28 mmol) em metanol (15 ml) foiadicionado uma solução de trimetilsilil diazometano-hexano 2,0 M (8,5 ml,17 mmol) com agitação em temperatura ambiente. Após agitar emtemperatura ambiente por 30 min, a mistura de reação foi concentrada sobpressão reduzida e o resíduo assim obtido foi submetido a cromatografia decoluna de gel de sílica (hexano - acetato de etila 10 : 1 -» 8 : 1) para fornecer913 mg de 2-[4-(t-butildimetilsililóxi)benzil]-3-isopropilmaleato de dimetilacomo um óleo (rendimento: 98%).
b) Em uma solução de 2-[4-(t-butildimetilsililóxi)benzil]-3-isopropilmaleato de dimetila (823 mg, 2,02 mmol) em tetraidrofurano (13 ml)foi adicionada uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio-tetraidrofurano 1M (2,1 ml, 2,1 mmol) em temperatura ambiente e a mistura foi deixadarepousar em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foidiretamente concentrada sob pressão reduzida e o resíduo assim obtido foisubmetido a cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano - acetato de etila2:1) para fornecer 592 mg de dimetil éster do ácido 2-(4-hidroxibenzil)-3-isopropilmaleico como um sólido (quantitativo).
1H-RMN (CDCl3) δ 1,11 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,98 (septeto, J =6,8 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,68 s24, 3,80 s34, 4,98 (br s, 1H), 6,74 (m, 2H),7,02 (m, 2H).Exemplo 86:
Trissódio do ácido 2-(4-oxidobenzil)-3-isopropilmaleico
Da mesma maneira que no Exemplo 2, o composto do títulofoi obtido de dimetil éster do ácido 2-(4-hidroxibenzil)-3-isopropilmaleicocomo um sólido (quantitativo).
1H-RMN (D2O) δ 0,90 (d, J = 7,0 Hz, 6H, 2,71 (septeto, J =7,0 Hz, 1H), 3,36 (s, 2H), 6,45 (m, J = 8,5 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 2H);MS (FAB+) m/z 331 [(M+H)+].
Exemplo 87:
Dimetil és ter do ácido 2-isopropil-3-[4-(2-metóxi-2-oxoetòxi)benzil] maleico
Em uma solução de dimetil éster do ácido 2-(4-hidroxibenzil)-3-isopropilmaleico (44,1 mg, 0,151 mmol) em (880 μΐ) foram adicionadoscarbonato de potássio (34,7 mg, 0,251 mmol) e bromoacetato de metila (138,4mg, 0,904 mmol) com agitação em temperatura ambiente. Após agitar emtemperatura ambiente por 20 h, a mistura de reação foi diluída com tolueno eágua para separar as fases.
A camada aquosa foi extraída novamente com tolueno e acamada orgânica combinada foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduoassim obtido foi submetido a cromatografia de coluna de gel de sílica(tolueno-acetato de etila 10:1) para fornecer 45,2 mg do composto do títulocomo um óleo (rendimento: 82%).
1H-RMN (CDCl3) δ 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,97 (septeto, J =7,0 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,61 (s, 2H),6,83 (m, 2H), 7,09 (m, 2H).
Exemplo 88:
Trissódio do ácido 2-[4-(carboxilatometòxi)benzil]-3-isopropilmaleico
Da mesma maneira que no Exemplo 2, o composto do títulofoi obtido de dimetil éster do ácido 2-isopropil-3-[4-(2-metóxi-2-oxoetóxi)benzil]maleico (quantitativo).
1H-RMN (D2O) δ 0,89 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,68 (septeto, J =7,0 Hz, 1H), 3,45 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,06 (d, J =25 8,5 Hz, 2H); MS (FAB+) m/z 389 [(M+H)+].
Exemplo 89:
Dimetil éster do ácido 2-[4-(2-amino-2-oxoetóxi)benzil]-3-isopropilmaleico
Da mesma maneira que no Exemplo 87, o composto do títulofoi obtido de dimetil éster do ácido 2-(4-hidroxibenzil)-3-isopropilmaleico ebromoacetamida como um óleo (rendimento: 80%).
1H-RMN (CDCl3) δ 1,12 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,98 (septeto, J =7,0 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 5,58 (br s,1H), 6,54 (br s, 1H), 6,84 (m, 2H), 7,12 (m, 2H); MS (FAB+) m/z 372[(M+Na)+].
Exemplo 90:
Dissódio do ácido 2-[4-(2-amino-2-oxoetóxi)benzil]-3-isopropilmaleico
Da mesma maneira que no Exemplo 2, o composto do títulofoi obtido de dimetil éster do ácido 2-[4-(2-amino-2-oxoetóxi)benzil]-3-isopropilmaleico como um sólido (quantitativo).
1H-RMN (D2O) δ 0,91 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,70 (septeto, J =6,8 Hz, 1H), 3,48 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 6,81 (d, J = 8,5 Hz5 2H), 7,11 (d, J =8,5 Hz, 2H); MS (FAB+) m/z 320 {[(M-2Na+2H)+H]+}.
Exemplo 91:
Dimetil éster do ácido 2-[4-(2-aminoetòxi)benzil]-3-isopropilmaleico
a) Em uma solução de dimetil éster do ácido 2-(4-hidroxibenzil)-3-isopropilmaleico (204,5 mg, 0,6996 mmol) em benzeno (6ml) foram adicionadas N-(t-butoxicarbonil)etanolamina (343 mg, 2,13 mol),tributilfosfina (853 mg, 4,20 mmol) e l,r-(azodicarbonil)dipiperidina (1,05g, 4,20 mmol) com agitação em temperatura ambiente. Após agitar emtemperatura ambiente por 1 h, a mistura de reação foi filtrada e o resíduoobtido por concentração do filtrado sob pressão reduzida foi submetido acromatografia de coluna de gel de sílica (hexano - acetato de etila 2:1) parafornecer 287 mg de 2-{4-[2-t-butoxicarbonilamino) etóxi]benzil}-3-isopropilmaleato de dimetila como um óleo (rendimento: 98%).
b) Em uma solução de 2-{4-[2-(t-butoxicarbonilamino)etóxi]benzil}-3-isopropilmaleato de dimetila (287 mg,0,659 mmol) em metanol (6 ml) foi adicionado ácido clorídrico 5 M (5,9 ml)em temperatura ambiente e a mistura foi deixada repousar em temperaturaambiente por 20 h. O resíduo obtido concentrando-se a mistura sob pressãoreduzida foi dissolvido em acetato de etila e uma solução de carbonatohidrogenado de sódio aquosa foi adicionada. Após separar as fases, a camadaorgânica foi concentrada e o resíduo assim obtido foi submetido a LH-20(diclorometano - metanol 1:1) para fornecer 222 mg do composto do títulocomo um óleo (quantitativo).
1H-RMN (CDCl3) δ 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,99 (septeto, J =7,0 Hz, 1H), 3,07 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 3,80 (s, 3H),3,96 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 6,82 (m, 2H), 7,08 (m, 2H).
Exemplo 92:
Dissódio do ácido 2-[4-(2-aminoetòxi)benzil]-3-isopropilmaleico
Da mesma maneira que no Exemplo 2, o composto do títulofoi obtido de dimetil éster do ácido 2-{4-(2-aminoetóxi)benzil]-3-isopropilmaleico (quantitativo).
1H-RMN (D2O) δ 0,89 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,68 (septeto, J =7,0 Hz, 1H), 2,82 (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,91 (m, 2H), 6,79 (m, 2H), 7,07 (m,2H); MS (FAB+) m/z 352 [(M+H)+].Exemplo 93:
Dimetil éster do ácido 2-{4-[2-(lH-imidazol-l-il)etóxi]benzil}-3-isopropilmaleico
Da mesma maneira que no Exemplo 91a, o composto do títulofoi obtido de dimetil éster do ácido 2-(4-hidroxibenzil)-3-isopropilmaleico el-(2-hidroxietil)imidazol como um óleo (rendimento: 52%)
1H-RMN (CDCl3) δ 1,11 ((d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,97 (septeto, J= 7,0 Hz, 1H), 3,01 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,18 (t, J = 5,0 Hz,2H), 4,32 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 6,78 ((m, 2H), 7,03-7,09 (m, 4H), 7,60 (m, 1H);MS (ESI+) m/z 387 [(M+H)+].
Exemplo 94:Dissódio do ácido 2-{4-[2-(lH-imidazol-l-il)etòxi]benzil}-3-isopropilmaleico
Da mesma maneira que no Exemplo 2, o composto do títulofoi obtido de dimetil éster do ácido 2-{4-[2-(lH-imidazol-l-il)etóxi]benzil}-3-isopropilmaleico como um sólido (quantitativo).
1H-RMN (D2O) δ 0,88 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,67 (septeto, J =7,0 Hz, 1H), 3,45 (s, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,24 (m, 2H), 6,72 (m, 2H), 6,85 (m,1H), 7,03-7,08 (m, 3H), 7,58 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 403 [(M+H)+].
Exemplo 95:
Dimetil éster do ácido 2-isopropil-3-[4-pirrolidino-3-ilòxi)benzil] maleico
Da mesma maneira que no Exemplo 91, o composto do títulofoi obtido de dimetil éster do ácido 2-(4-hidroxibenzil)-3-isopropilmaleico eN-(t-butoxicarbonil)-3-hidroxipirrolidina como um óleo (rendimento: 82%).
1H-RMN (CDCl3) δ 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,93 (m, 1H),2,07 (m, 1H), 2,84-3,02 (m, 3H), 3,15-3,20 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,69 (s,2H), 3,80 (s, 3H), 4,79 (m, 1H), 6,77 (m, 2H), 7,06 (m, 2H).
Exemplo 96:
Dissódio do ácido 2-isopropil-3-[4-(pirrolidino-3-ilòxi)benzÍl] maleico
Da mesma maneira que no Exemplo 2, o composto do títulofoi obtido de dimetil éster do ácido 2-isopropil-3-[4-(pirrolidino-3-ilóxi)benzil]maleico como um sólido (quantitativo).
1H-RMN (D2O) δ 0,90 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,84-1,98 (m, 2H),2,69 (septeto, J = 70 Hz, 1H), 2,70-3,05 (m, 4H), 3,45 (s, 2H), 4,85 (m, 1H),6,78 (m, 2H),7,08 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 334 {[(M-2Na+2H)+H]+}.
Exemplo 97:
Cloridreto de dimetil éster do ácido 2-[4-(2-guanidinoetòxi)benzil]-3-isopropilmaleico
a) Em uma solução de dimetil éster do ácido 2-[4-(2-aminoetóxi)benzil]-3-isopropilmaleico (30,2 mg, 0,0900 mmol) emtetraidrofurano (900 μΐ) foi adicionado N,N'-bis(t-butoxicarbonil)-l-guanilpirazol (35,2 mg, 0,113 mmol) em temperatura ambiente e a mistura foideixada repousar por 20 h. A mistura de reação foi diretamente concentradasob pressão reduzida e o resíduo obtido foi submetido a cromatografia decoluna de gel de sílica (hexano - acetato de etila 3:1) para fornecer47,6 mg de 2-[4-{2-[2,3-bis(t-butóxicarbonil)guanidino]etóxi}benzil]-3-isopropilmaleato de dimetila como um xarope (rendimento: 92%).
b) Em uma solução de 2-[4-{2-[2,3-bis(t-butoxicarbonil)guanidino] etóxi} benzil]-3-isopropilmaleato de dimetila (23,5 mg, 0,0407mmol) em metanol (470 μΐ) foi adicionado ácido clorídrico 5 M (407 μΐ) emtemperatura ambiente e a mistura foi deixada repousar por 4 h. A mistura dereação foi concentrada à secura para fornecer 17,6 mg do composto do títulocomo um óleo (quantitativo).
1H-RMN (D2O) δ 0,91 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,94 (septeto, J -7,0 Hz, 1H), 3,43 (t, J = 5,0 Hz, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 3,68 (s, 3H),4,02 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 6,80 (m, 2H), 7,01 (m, 2H).
Exemplo 98:
Dissódio do ácido 2-[4-(2-guanidinoetòxi)benzil]-3-isopropilmaleico
Da mesma maneira que no Exemplo 2, o composto do títulofoi obtido de cloridreto de dimetil éster do ácido 2-[4-(2-guanidinoetóxi)benzil]-3-isopropilmaleico como um sólido (quantitativo).
1H-RMN (D2O) δ 0,91 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,97 (m, 1H), 2,79(septeto, J = 6,8 Hz, 1H), 2,79 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 4,04 (m, 2H), 6,83 (m,2H),7,07 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 350 {[(M-2Na+2H)+H]+).
Os compostos preparados acima têm as estruturas mostradasnas seguintes tabelas:Tabela 1 - 1
<table>table see original document page 102</column></row><table>Tabela 1-2
<table>table see original document page 103</column></row><table>Tabela 1 - 3
<table>table see original document page 104</column></row><table>Tabela 1 - 4<table>table see original document page 105</column></row><table>Tabela 1 - 5
<table>table see original document page 106</column></row><table>
Atividade Inibitória
O comprimento total de IMP-I como uma metalo-P-lactamase foiamplificado por PCR com um gabarito padrão de blaiMp.i de Pseudomonasaeruginosa MSC15369, que possui IMP-1. O produto PCR foi integrado dentro dovetor TOPO pTrcHis2 (Invitrogen) e então introduzido dentro de E. coli DH5a(TOYOBO) para cultura sob a indução de isopropil-p-D-(-)-tiogalactopiranosida0,5 mM (Wako) a 37 0C por 3 h para expressar IMP-1. Após recuperação dascélulas bacterianas, a fração periplásmica foi extraída por choque osmótico comsacarose para refinar IMP-I por Ni-NTA Slurry (Quiagen) com His tag no término-C. Similarmente, o gene blaViM-2 de Pseudomonas putida MSC06534, que possuiVTM-I como uma metalo-P-lactamase, foi integrado e expresso em E. coli DH5ctpara refinar VTM-2.
A fim de determinar a atividade inibitória da metalo-P-lactamase,um tampão HEPES (ph 7,5) 50 mM (referido aqui antes como "tampão") foi usadoe nitrocefina (Oxoid), com a concentração final de 100 μτη, foi usada como umsubstrato. Um medicamento de teste (material a ser testado: composto tendo umNúmero de Exemplo mostrado na Tabela 2) foi adicionado a cada poço de umaplaca de 96 poços, dentro da qual nitrocefina foi adicionada e misturada. Emseguida, IMP-I ou V1M-2 foram adicionados em cada poço na concentração finalde 1 nM ou 1,5 nM, respectivamente, para reagir a mistura em temperaturaambiente por 20 min. Neste caso, ZnSO4 foi adicionado na concentração final de100 μΜ a fim de excluir o efeito inibitório pelo efeito do quelato. A enzimainibindo a atividade foi determinada medindo-se a atividade de hidrólise danitrocefina em um comprimento de onda de 490 nm, com leitora de microplacasARVOsx (Wallac). Uma solução de reação, sem metalo-P-lactamase, foi preparadacomo um controle e a concentração do medicamento de teste, que exibiu 50% deinibição, foi ajustada como IC50. Os resultados são mostrados na Tabela 2.
Atividade Inibitória
Tabela 2
IC50 de cada inibidor contra IMP-I e VIM-2
<table>table see original document page 107</column></row><table>
Efeito Combinatório
IMP-I produzindo a cepa Pseudomonas aeruginosaPA01/pMS363 (FEMS Microbiology Letters 1994, 121, 175) foi usado paraavaliar o efeito inibitório dos derivativos do ácido maleico sobre a resistênciacontra cabapenem pela metalo-P-lactamase das bactérias. A concentraçãoinibitória mínima (MIC) de imipenem, meropenem, biapenem, doripenem, CS-023 ,ceftriaxona, cftadizima e cefepima contra IMP-I produzindo Pseudomonasaeruginosa foi medida pelo método de diluição de microlíquido, que é o métodopadrão da Japanese Society of Chemotherapy (Chemotherapy 1981, 29, 76). Istoé, uma cepa que tinha sido cultivada durante a noite em uma calda Mueller-Hintonfoi ajustada a uma concentração de IO4 CFU/poço e adicionada ao mesmos meioscontendo as respectivas concentrações de imipenem (IPM), meropenem (MEPM),biapenem (BIPM), doripenem (DRPM) e CS-023. O composto da presenteinvenção foi adicionado em cada poço na concentração final de 50 μ^ηιΐ, paraconfirmar seu efeito com base na MIC de imipenem, meropenem, biapenem,doripenem e CS-023. Os resultados são mostrados na Tabela 3.
Efeito de Combinação
Tabela 3
Efeito de combinação dos compostos com uma variedade de medicamentos deβ-lactama contra Pseudomonas aeruginosa produtora da metalo-P-lactamase(combinação com 50 μg^ml de inibidor)
<table>table see original document page 108</column></row><table>Como mostrado na Tabela 2, descobriu-se que as atividadesinibitórias de enzima como os inibidores da metalo-P-lactamase sãoobservadas em derivativos do ácido maleico de fórmula geral (I), noscompostos da presente invenção, que inibem as enzimas tanto da série IMPcomo VIM. Embora alguns inibidores da metalo-P-lactamase, que exibem oefeito de combinação com medicamentos de β-lactama, tenham sidodescritos, foi verificado que os compostos da presente invenção, comomostrado na Tabela 3, têm o efeito de recuperar as atividade de Imipenem,pela combinação com imipenem, contra a Pseudomonas aeruginosa produtorada metalo-p-lactamase, cuja terapia tem sido até agora considerada difícil nocampo médico. Assim, o composto representado pela fórmula geral (I) é útilcomo inibidor da metalo-P-lactamase para a combinação com medicamentosde β-lactama e similares.

Claims (21)

1. Inibidor da metalo-P-lactamase, caracterizado pelo fato decompreender um composto representado pela seguinte fórmula (I) ou um salou seu solvato:em queR1 representa um grupo C2-C6 alquila, um grupo C3-C7cicloalquila, um grupo hidroximetila, um grupo -C1-C3 alquileno-fenila, um -C0-C1 alquileno-heterociclo, um grupo -O-Ci-C6 alquila ou um grupo -S-CrC6 alquila, todos podendo ser substituídos,R2 representa um grupo C1-C6 alquila, um grupo C3-C7cicloalquila, um grupo hidroximetila, um grupo -Ci-C3 alquileno-fenila, um -C0-C1 alquileno-heterociclo, um grupo -O-C1-C6 alquila ou um grupo -S-CrC6 alquila, todos podendo ser substituídos,cada M1 representa independentemente um átomo dehidrogênio, um cátion farmaceuticamente aceitável ou um grupofarmaceuticamente aceitável, que pode ser hidrolisado in vivo.
2. Inibidor da metalo-p-lactamase de acordo com areivindicação 1, caracterizado pelo fato deR1 ser um grupo C1-C6 alquila, um grupo C3-C7 cicloalquila,um grupo hidroximetila, um grupo benzila, um grupo fenetila, um -C0-C1alquileno-heterociclo, em que o heterociclo representa tetraidrofurano,piridina ou piperidina, um grupo -O-C1-C6 alquila ou um grupo -S-C1-C6alquila, todos podendo ser substituídos,cicloalquila, um grupo hidroximetila, um grupo benzila, um grupo fenetila,um -C0-C1 alquileno-heterociclo, em que o heterociclo representaR2 representar um grupo C1-C6 alquila, um grupo C3-C7tetraidropirano, piridina, ou piperidina, um grupo -O-CrC6 alquila, ou umgrupo -S-CrC6 alquila, todos podendo ser substituídos,os dois M1, que podem ser iguais ou diferentes, representaremum átomo de hidrogênio, um cátion farmaceuticamente aceitável, ou umgrupo farmaceuticamente aceitável, que pode ser hidrolisado in vivo.
3. Inibidor da metalo-P-lactamase de acordo com areivindicação 1, caracterizado pelo fato deR1 representarum grupo C2-C6 alquila,um grupo C3-C7 cicloalquila, em que dito ciclo pode sersubstituído por um grupo hidroxila ou fundido com uma arila,um grupo hidroximetila,um grupo -CrC3 alquileno-fenila, em que dito grupo fenilapode ser substituído porum grupo hidroxila,um grupo CrC6 alquila,um grupo hidroximetila,um grupo -COOM, em que M representa um átomo dehidrogênio ou um cátion farmaceuticamente aceitável,um grupo -CO-NR22R23, em que R22 e R23, que podem ser osmesmos ou diferentes, representa um átomo de hidrogênio ou um grupo CrC6alquila, em que dito grupo alquila pode ser ainda substituído por um grupoaminocarbonila, ou R22 e R23, juntos com o átomo de nitrogênio a que R eR23 são ligados, podem formar um anel heterocíclico saturado de cinco ou seismembros, compreendendo átomos de 1-2 oxigênio ou nitrogênio,preferivelmente um grupo morfonila, um grupo piperazila ou um grupopiperidila e o heterociclo pode ser substituído por um grupo hidroxila ou umgrupo CrC6 alcanoilóxi, um grupo -O-R24, em que R24 representa um grupoCrC6 alquila, em que o grupo alquila representa -COOM, em que Mrepresenta um átomo de hidrogênio, um grupo CrC6 alquila ou um cátionfarmaceuticamente aceitável, um grupo aminocarbonila, um grupo amino, umgrupo guanidino ou um heterociclo insaturado de cinco ou seis membros,tendo 1-2 átomos de nitrogênio, ou um heterociclo saturado de cinco ou seismembros, tendo 1-2 átomos de nitrogênio, preferivelmente pirrolidina,um -C0-I alquileno-heterociclo, em que dito heterociclorepresenta um heterociclo saturado ou insaturado de cinco ou seis membros,contendo um átomo de nitrogênio ou oxigênio e pode ser substituído por umgrupo hidroxila,um grupo -O-C1-C6 alquila, ouum grupo -S-C1-C6 alquila eR2 representaum grupo C1-C6 alquila,um grupo C3-C7 cicloalquila, em que dito ciclo pode sersubstituído por um grupo hidroxila ou pode ser fundido com uma arila,um grupo hidroximetila,um grupo -CrC3 alquileno-fenila, um grupo -CrC3 alquileno-fenila, em que dito grupo fenila pode ser substituído porum grupo hidroxila,um grupo CrC6 alquila,um grupo hidroximetila,um grupo -COOM, em que M representa um átomo dehidrogênio ou um cátion farmaceuticamente aceitável,um grupo -CO-NR22R23, em que R22 e R23, que podem seriguais ou diferentes, representa um átomo de hidrogênio ou um grupo CrC6alquila, em que dito grupo alquila pode ser ainda substituído por um grupoaminocarbonila, ou R22 e R23, juntos com o átomo de nitrogênio a que R22 eR23 são ligados, podem formar um anel heterocíclico saturado de cinco ou seismembros, compreendendo 1- 2 átomos de oxigênio ou nitrogênio,preferivelmente um grupo morfonila, um grupo piperazila, ou um grupopiperidila e o heterociclo pode ser substituído por um grupo hidroxila ou umgrupo C1-C6 alcanoilóxi, um grupo -O-R24, em que R24 representa um grupoC1-C6 alquila, em que o grupo alquila representa -COOM, em que Mrepresenta um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6 alquila ou um cátionfarmaceuticamente aceitável, um grupo aminocarbonila, um grupo amino, umgrupo guanidino, ou um heterociclo de cinco ou seis membros insaturado,tendo 1-2 átomos de nitrogênio, ou um heterociclo saturado de cinco ou seismembros, tendo 1-2 átomos de nitrogênio, preferivelmente pirrolidina,um -C0-C1 alquileno-heterociclo, em que dito heterociclorepresenta um heterociclo saturado ou insaturado de cinco ou seis membros,contendo um átomo de nitrogênio ou oxigênio e pode ser substituído por umgrupo hidroxila,um grupo -O-C1-C6 alquila ouum grupo-S-C1-C6 alquila.
4. Inibidor da metalo-p-lactamase de acordo com areivindicação 1, caracterizado pelo fato deR1 representarum grupo C2-C6 alquila,um grupo C3-C7 cicloalquila, em que dito ciclo pode sersubstituído por um grupo hidroxila ou fundido com uma arila,um grupo hidroximetila,um grupo -C1-C3 alquileno-fenila, em que dito grupo fenilapode ser substituído porum grupo hidroxila,um grupo C1-C6 alquila,um grupo hidroximetila,um grupo -COOM, em que M representa um átomo dehidrogênio ou um cátion farmaceuticamente aceitável,um grupo -CO-NR22R23, em que R22 e R23, que podem ser osmesmos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio ou um grupo Q-C6 alquila, preferivelmente um grupo CrC4 alquila, mais preferivelmente umgrupo C1-C2 alquila, em que o grupo alquila pode ser ainda substituído por umgrupo aminocarbonila, ou R22 e R23 , juntos com o átomo de nitrogênio a queR22 e R23 são ligados, podem formar um anel heterocíclico saturado de cincoou seis membros, compreendendo 1-2 átomos de oxigênio ou nitrogênio,preferivelmente um grupo morfonila, um grupo piperazila ou um grupopiperidila e o heterociclo pode ser substituído por um grupo hidroxila ou umgrupo CrC6 alcanoilóxi, um grupo -O-R24, em que R24 representa um grupoCrC6 alquila, em que o grupo alquila representa -COOM, em que Mrepresenta um átomo de hidrogênio, um grupo Ci-C6 alquila ou um cátionfarmaceuticamente aceitável, um grupo aminocarbonila, um grupo amino, umgrupo guanidino ou um heterociclo insaturado de cinco ou seis membros,tendo 1-2 átomos de nitrogênio, ou um heterociclo saturado de cinco ou seismembros, tendo 1-2 átomos de nitrogênio;um -C0-I alquileno-heterociclo, em que dito heterociclorepresenta um heterociclo saturado ou insaturado de cinco ou seis membros,contendo um átomo de nitrogênio ou oxigênio e pode ser substituído por umgrupo hidroxila;um grupo -O-CpC6 alquila, ouum grupo -S-CrC6 alquila.
5. Inibidor da metalo-P-lactamase de acordo com areivindicação 1, caracterizado pelo fato de R1 e R2 representarem um grupoC2-C4 alquila.
6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender um composto representado pela fórmula geral (I), definida nareivindicação 1, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6,caracterizada pelo fato de ser usada como um inibidor da metalo-P-lactamase.
8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6,caracterizada pelo fato de ser administrada concomitante ou seqüencialmentecom um antibiótico de β-lactama.
9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8,caracterizada pelo fato de ser administrada concomitante ou seqüencialmentecom inibidores da deidropeptidase e/ou β-lactamase que não o composto defórmula geral (I).
10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-6, caracterizada pelo fato de dito antibiótico de β-lactama ser um antibióticode carbapenem.
11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender um inibidor da metalo-β-lactamase como definido nareivindicação 1, um antibiótico de β-lactama e, opcionalmente, um veículofarmaceuticamente aceitável.
12. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 6 a 11, caracterizada pelo fato de ser usada como umantibiótico.
13. Processo para tratar infecções bacterianas, caracterizadopelo fato de compreender co-administrar um antibiótico de β-lactama e uminibidor da metalo-β-lactamase como definido na reivindicação 1.
14. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de dito antibiótico de β-lactama ser antibiótico de carbapenem.
15. Composto caracterizado pelo fato de ser da seguintefórmula geral ou um sal ou solvato:<formula>formula see original document page 115</formula>em queR3 representa um grupo C2-C6 alquila, um grupo C3-C7cicloalquila ou um grupo hidroximetila, todos podendo ser substituídosR4 representa um grupo CrC6 alquila ou um grupo C3-C7cicloalquila, todos podendo ser substituídos,cada M2 representa independentemente um átomo dehidrogênio, um cátion farmaceuticamente aceitável ou um grupofarmaceuticamente aceitável, que pode ser hidrolisado in vivo.
16. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pelaseguinte fórmula geral (III) ou um sal ou solvato do mesmo:<formula>formula see original document page 116</formula>em queR5 representa um grupo etila,R6 representa um grupo CrC3 alquila linear, os dois gruposM3, que podem ser iguais ou diferentes, representam um cátionfarmaceuticamente aceitável ou um grupo farmaceuticamente aceitável, que15 pode ser hidrolisado in vivo.
17. Composto caracterizado pelo fato de ser representado pelaseguinte fórmula geral (IV) ou um sal ou solvato do mesmo:<formula>formula see original document page 116</formula>em queR7 representa um grupo CrC6 alquila, um grupo C3-C7cicloalquila, um grupo -Ci-C3 alquileno-fenila, um -Ci alquileno-anel A, umgrupo -O-Ci-C6 alquila ou um grupo -S-CrC6 alquila, todos podendo sersubstituídos,R8 representa um grupo -Ci-C3 alquileno-fenila, um -C0-Cialquileno-anel A, um grupo -O-Ci-C6 alquila, ou um grupo -S-CrC6 alquila,todos podendo ser substituídos,o anel A representa um anel heterocíclico mono ou bicíclico de cinco a dez membros, tendo 1-4 hetero átomos selecionados de átomosnitrogênio, oxigênio e enxofre,cada M4 representa independentemente um átomo dehidrogênio, um cátion farmaceuticamente aceitável ou um grupofarmaceuticamente aceitável, que pode ser hidrolisado in vivo, desde que,quando R for um grupo CrC6 alquila, R exclua diidrofurano.
18. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizadopelo fato do anel A representar tetraidrofurano, furano, pirrolidina, piperidina,pirazolidina, imidazolidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, pirrol,tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, pirazol, piridina,piridazina, pirimidina, pirazina, triazol, tetrazol, tiadiazol, azetidina, tiazolina,quinuclidina, triazina, isobenzofurano, indol, indolizina, cromeno, quinolina,isoquinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, purina, pteridina ouum sal ou solvato do mesmo.
19. Composto caracterizado pelo fato de ser da seguinte fórmula geral (IV) ou um sal ou solvato do mesmo:<formula>formula see original document page 117</formula>em queR9 representa um grupo CrC6 alquila, um grupo C3-C7cicloalquila, um grupo -C1-C3 alquileno-fenila, um -C0-C1 alquileno-anel B,um grupo -O-C1-C6 alquila ou um grupo -S-C1-C6 alquila, todos podendo sersubstituídos,R10 representa um grupo -C1-C3 alquileno-fenila, um -C0-C1alquileno-anel Β, um grupo -O-CrC6 alquila ou um grupo -S-CrC6 alquila,todos podendo ser substituídos,o anel B representa piridina, piperidina ou tetraidropirano,cada M5 representa independentemente um átomo dehidrogênio, um cátion farmaceuticamente aceitável ou um grupofarmaceuticamente aceitável, que pode ser hidrolisado in vivo, desde que ocaso em que R9 e R10 representam piridínio seja excluído.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações15 a 19, caracterizado pelo fato de dito cátion farmaceuticamente aceitável serum cátion metálico ou um cátion amônio.
21. Uso do composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 5 e 15 a 20, caracterizado pelo fato de ser para prevenir outratar infecções bacterianas.
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